Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Клинико-нейрофизиологический анализ тяжелых форм дифтерийной полиневропатии

На правах рукописи

СУПОНЕВА НАТАЛЬЯ АЛЕКСАНДРОВНА

КЛИНИКО-НЕЙРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ТЯЖЕЛЫХ ФОРМ ДИФТЕРИЙНОЙ ПОЛИНЕВРОПАТИИ

14.00.13 - нервные болезни 14.00.16 - патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2005

Работа выполнена в Государственном учреждении Научно-исследовательском институте неврологии Российской Академии медицинских наук

НАУЧНЫЕ РУКОВОДИТЕЛИ:

Профессор, доктор медицинских наук М.А Пирадов Профессор, доктор медицинских наук С.С. Никитин

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

Профессор, доктор медицинских наук И.А.Завалишин Доктор медицинских наук Д.М.Меркулова

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ:

Московский областной научно-исследовательский клинический институт имени М.Ф.Владимирского

Защита диссертации состоится " 29 " ноября 2005 года в_часов на

заседании диссертационного совета Д 001.006.01 при Государственном учреждении Научно-исследовательском институте неврологии Российской академии медицинских наук по адресу: 125367, Москва, Волоколамское шоссе, 80.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного учреждения НИИ неврологии РАМН. Автореферат разослан " " октября 2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

С.Н. Иллариошкин

JUWjL

тшА

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

Эпидемиологическая ситуация по дифтерии в России до сих пор расценивается как напряженная. Среди 12 административных территорий, наиболее неблагополучных по этому заболеванию, Москва занимает пятое место после Санкт-Петербурга, Ленинградской, Тульской и Тверской областей (Эмироглу Н., 2004).

Дифтерия долгое время считалась заболеванием детского возраста. Однако в настоящее время ситуация изменилась. Основную группу риска составляют пенсионеры и инвалиды. Опасность дифтерии для жизни человека возрастает со степенью ее токсичности, поэтому токсические формы дифтерии Ш - IV степени у взрослых протекают, как правило, наиболее тяжело. Острый период заболевания обычно сопровождается развитием миокардита, полиневропатии, нередко нефроза. Дифтерийная полиневропатия (ДП) занимает особое место среди всех осложнений дифтерии, так как ее появление может значительно утяжелять состояние пациентов не только в острый, но и в отдаленный период. По данным разных авторов, частота ее варьирует от-8 до 66% (Апполонова И.В., 1994, McDonald and Koccn, 1995). Развитие ДП связано с угнетающим действием дифтерийного токсина на синтез миелина в шванновских клетках периферической нервной системы, что приводит к демиелинизации чувствительных, вегетативных и двигательных нервных волокон.

Клиническая картина генерализованной ДП, включая ее наиболее тяжелые формы, хорошо изучена. Во многом это было сделано в 1990-х годах (Piradov М.А. et al., 2001), когда в странах СНГ и Восточной Европы развилась эпидемия дифтерии, сопровождавшаяся высоким процентом возникновения тяжелых форм ДП с вялыми грубыми тетрапарезами/параличами мышц конечностей, туловища и дыхательной мускулатуры, что нередко требовало перевода пациентов на искусственную вентиляцию легких (ИВД), при этом смертность достигала 50% даже в условиях с ицинских

учреждений (Лобзин Ю.В. и соавт., 1996, ЯакЬтапоуа А.в. ег а!., 1996). Но пациенты, которые переживали этот трудный период, уже через несколько месяцев выписывались домой и возвращались к обычной жизни. Именно поэтому изучение особенностей течения тяжелых форм ДП бесспорно является актуальной проблемой современной неврологии.

Большой интерес в плане изучения особенностей развития и дальнейшего течения ДП, наряду с клиническими, вызывают нейрофизиологические исследования, так как до настоящего времени нет единой точки зрения о ведущем патологическом процессе в периферической нервной системе при ДП и основных причинах, определяющих тяжесть состояния пациентов. Окончательно не изучен вопрос о наличии поражения центральной нервной системы при данном заболевании.

Важной является и проблема развития ДП у лиц, злоупотребляющих алкоголем, что по мнению ряда исследователей (Чухловина М.Л. и соавт., 1995, Гинзбург Е.А., 2000) приводит к более тяжелому и длительному течению ДП вследствие наличия у них предшествующей алкогольной полиневропатии. Однако полной ясности в этом вопросе до сих пор нет, то есть не установлено, утяжеляет ли хронический алкоголизм, нередко встречающийся у лиц, заболевающих дифтерией, течение ДП. Нет единой точки зрения и об эффективности кортикостероидов, а иммуноглобулины класса в никогда в мире при этой патологии не применялись. Так же не ясно, являются ли процессы демиелинизации при ДП полностью обратимыми или нет; наблюдаются ли остаточные явления после перенесенных тяжелых форм ДП в отдаленном периоде, в чем они выражаются и каков их характер.

Целью настоящей работы явилось изучение клинико-нейрофизиологических особенностей течения и оценка эффективности проводимой терапии при тяжелых формах ДП.

Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:

1. Провести анализ нейрофизиологических феноменов при тяжелых формах ДП. Определить характер поражений двигательных нервов при тяжелых формах ДП.

2. Выявить нейрофизиологические критерии тяжести поражения периферических нервов у обследованных больных.

3. Оценить влияние хронического алкоголизма на тяжесть и течение ДП.

4. Оценить эффективность лечения тяжелых форм ДП кортикостероидами и иммуноглобулинами класса в.

5. Провести клинико-нейрофизиологический анализ последствий тяжелых форм ДП в отдаленном периоде.

Научная новизна.

Впервые проведено комплексное клинико-нейрофизиологическое исследование больных с тяжелыми формами ДП, в том числе находившихся на ИВЛ. Проанализированы нейрофизиологические особенности течения тяжелых форм ДП. Показано, что во всех случаях ДП обусловлена демиелинизацией, однако в большинстве случаев тяжелые формы также сопровождаются повреждением аксонов двигательных нервов, то есть ДП носит смешанный характер. Установлено, что тяжесть состояния пациентов с тяжелыми формами ДП обусловлена не столько величиной замедления скорости распространения возбуждения по двигательным нервам, сколько степенью выраженности моторных блоков проведения.

Показано, что хронический алкоголизм не утяжеляет течение ДП. Аксональная дегенерация двигательных нервов при алкогольной полиневропатии встречается только в 15% случаев, что не может рассматриваться в качестве основной причины выявленного аксонального компонента при тяжелых формах ДП.

Впервые проведено исследование акустических стволовых вызванных потенциалов (АСВП) при ДП. Показано, что поражение ЦНС при ДП

наблюдается только у лиц с сопутствующим хроническим алкоголизмом. При отсутствии хронической алкогольной интоксикации у пациентов с ДП патологический процесс ограничен исключительно периферической нервной системой.

Впервые проанализировано влияние малых доз иммуноглобулинов класса в на течение ДП. Показано отсутствие значимого эффекта этого вида терапии, равно как и корт икостероидов у больных с тяжелыми формами данного заболевания.

Впервые проведено катамнестическое клинико-нейрофизиологическое исследование пациентов, перенесших тяжелые формы ДП. Показана обратимость демиелинизации при ДП. Во всех случаях выявлены остаточные явления, связанные только с аксональным поражением периферической нервной системы.

Практическая значимость. Доказана важность проведения комплексного нейрофизиологического исследования при ДП, включая стимуляционную электронейрографию (ЭНГ) и игольчатую электромиографию (ЭМГ). Показана необходимость регистрации спонтанной активности мьшечных волокон в динамике. Установлен электрофизиологический прогностический признак развития крайне тяжелой формы ДП. Продемонстрировано отсутствие значимого эффекта кортикостероидов и малых доз иммуноглобулинов класса в при тяжелых формах ДП,

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Ведущим патологическим процессом при ДП является демиелинизация периферических нервов, которая является полностью обратимой. Тяжелые формы почти в 3/4 случаев сопровождаются повреждением аксонов двигательных нервов. Остаточные явления перепесенных тяжелых форм ДП характеризуются исключительно аксональным уровнем поражения чувствительных и, реже, двигательных нервов.

2. Хронический алкоголизм встречается у трети больных с тяжелыми формами ДП, но не влияет на ее течение. Центральный уровень поражения слухового анализатора, по данным акустических стволовых вызванных потенциалов, зарегистрирован у пациентов с ДП только при наличии у них хронической алкогольной интоксикации.

3. Кортикостероиды и малые дозы иммуноглобулинов класса в не показали своей клинической эффективности при тяжелых формах ДП.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на научных конференциях НИИ неврологии РАМН (2004, 2005), XI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2004), Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы современной неврологии, психиатрии и нейрохирургии» (Санкт-Петербург, 2003), Конференции молодых ученых под эгидой Европейской Федерации Неврологических Обществ (Стары Сплавы, Чехия, 2002), клинической конференции для врачей-инфекционистов (Москва, 1-я клиническая инфекционная больница, 2005). Диссертация апробирована и рекомендована к защите на совместном заседании сотрудников реанимационного, нейроинфекционного, 1-го, 2-го и 3-го сосудистых, нейрогенетического, нейрохирургического отделений, лабораторий клинической нейрофизиологии, патологической анатомии, экспериментальной нервной системы НИИ неврологии РАМН 26 октября 2005 г.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 105 страницах машинописного текста, содержит 22 таблицы и 7 рисунков. Состоит из введения, обзора литературы, глав с изложением материалов, методов и результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, включающего 139 источников, из них 84 зарубежных.

Автор выражает искреннюю благодарность сотрудникам отделения реанимации и интенсивной терапии и лаборатории клинической нейрофизиологии ГУ НИИ неврологии РАМН, а также сотрудникам Клинической инфекционной больницы №2 г.Москвы и Центрального клинического военного госпиталя ВВС № 5 (г.Красногорск).

ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Проведено обследование 56 больных с генерализованной формой ДП. Основную группу составили 35 человек (21 мужчина и 14 женщин в возрасте от 20 до 60 лет [медиана 46, нижний квартиль (Ъ(5)_43, верхний квартиль (иС?)=48 лет]), находившихся на лечении в отделении реанимации и интенсивной терапии НИИ неврологии РАМН в период с 1992 по 2004 гг. С целью сопоставления нейрофизиологических данных и проведения катамнестических исследований дополнительно проанализирован 21 пациент группы сравнения (10 мужчин и 11 женщин в возрасте от 17 до 63 лет [медиана 44,3, 1,0=38, и(2=50 лет]) с генерализованной ДП, находившиеся на лечении во Клинической инфекционной больнице №2 г.Москвы в период с 1994 по 1997 г.г. (совместно с к.м.н. Т.Э.Мигмановым) и по своим главным клинико-анамнестическим характеристикам не отличавшихся от основной группы. Методики проведения электрофизиологических исследований в обеих группах были идентичны. Основная часть клинико-нейрофизиологических исследований проведена в НИИ неврологии РАМН.

Из 35 человек основной группы 23 (66%) находились на ИВ Л (V стадия), 7 (20%) были прикованы к постели (IV стадия), 5 (14%) пациентов передвигались с опорой (П1 стадия). Двое пациентов (5%) умерли. Один из них от острой сердечно-сосудистой недостаточности, а другой вследствие абсцедирующей пневмонии с пиопневмотораксом. Остальные больные были выписаны домой или переведены в неврологические отделения городских стационаров для продолжения реабилитациотшых мероприятий. Тяжесть состояния больных

оценивалась по традиционной Североамериканской шкале двигательного дефицита (табл.1).

Таблица 1.

Североамериканская шкала двигательного дефицита.

Стадия Клиническая характеристика

0 двигательный дефицит отсутствует

I минимальные изменения в двигательном статусе

II пациент способен самостоятельно проходить 5 метров

Ш пациент проходит 5 метров с поддержкой или опорой

IV невозможность пройти 5 метров с поддержкой или опорой

V необходимость в проведении ИВЛ

Стимуляционная электронейрография (ЭНГ) двигательных аксонов срединного, локтевого и малоберцового нервов проведена 27 пациентам основной группы и 21 пациенту группы сравнения. Игольчатая электромиография (ЭМГ) выполнена 24 больным основной группы. АСВП проведены 18 пациентам основной группы. В отдаленный период, длительность которого составила от 6 до 12 лет (в среднем 7,7+1-,4 лет) обследованы 15 человек (3 женщины, 12 мужчин), перенесших тяжелые формы ДП. Исследованы неврологический статус, ЭНГ двигательных аксонов срединного, локтевого и малоберцового нервов, чувствительных аксонов срединного, локтевого, икроножного и поверхностного малоберцового нервов.

У одной трети пациентов основной группы в анамнезе отмечалось злоупотребление алкоголем. С целью выявления возможного влияния хронической алкогольной интоксикации в полученные результаты при нейрофизиологических исследованиях, в качестве дополнительной группы обследовано 26 пациентов (2 женщины и 24 мужчины в возрасте от 20 до 63 лет [медиана 45,5, Ь0=40, 110=49 лет], р—1,0), имевших II стадию хронического алкоголизма и находившихся на лечении в неврологическом и психиатрическом отделениях Центрального военного клинического госпиталя

ВВС №5 (г. Красногорск) в период с 2004 по 2005 г. Длительность П стадии алкоголизма составила от 2 до 7 лет. У всех этих больных нами так же было проведено изучение неврологического статуса, АСВП, ЭНГ исследование функции двигательных аксонов срединного, локтевого и малоберцового нервов, чувствительных аксонов срединного, локтевого, поверхностного малоберцового и икроножного нервов. С целью уточнения характера повреждения периферической нервной системы выполнялась игольчатая ЭМГ передней болыпеберцовой мышцы (табл. 2).

ЭНМГ-исследование проводилось на электромиографах Viking IV (EMS-Nicolet Biomedical), «Сапфир 4МЕ» («Medelec», Великобритания), «Нейро-МВП 4» (Нейрософт, г.Иваново, Россия). При оценке состояния двигательных и чувствительных аксонов периферических нервов использовались стандартные методы стимуляционной ЭНГ с отведением вызванных потенциалов накожными электродами (Гехт Б.М. с соавт., 1997, Bluthardt М.,1993) по общепринятой методике. У каждого пациента определялись дистальная латентность, амплитуда мышечного потенциала (М-ответа) в дистальной и проксимальной точках стимуляции, скорость распространения возбуждения. Во всех случаях оценивалось наличие моторного блока проведения, который считался достоверным при соотношении падения амплитуды не менее 20% и увеличении площади вызванного двигательного потенциала не более 15% в проксимальной точке по отношению к этим же параметрам в дистальной точке, относительно места блока (Feasby Т.Е. et al.,1985). Регистрация суммарного чувствительного потенциала выполнялась по антидромной методике (Cohen H.,Brumlik J., 1975).

Наличие денервационных изменений (спонтанной активности мышечных волокон) определялось стандартными концентрическими игольчатыми электродами с отводящей поверхностью 0,75 мм у 24 пациентов основной и 26 пациентов дополнительной групп. У каждого больного обследовались 3 мышцы (приводящая большой палец кисти, отводящая мизинец и передняя большеберцовая). Проводилась запись потенциалов фибрилляций (ПФ) и

положительных острых волн (ПОВ), свидетельствующих об остроте процесса. Выраженность спонтанной активности мышечных волокон оценивалась по стандартной шкале Kimura (1989) и обозначалась в условных единицах (баллах): 1-спонтанной активности нет или регистрируются единичные патологические потенциалы, 2-спонтанная активность малой выраженности, 3 - выраженная и 4 - бурная спонтанная активность.

Регистрация АСВП проводилась на приборах Viking IV (EMS-Nicolet Biomedical), «Нейро-МВП 4» (Нейрософт, г.Иваново, Россия) совместно с к.м.н. П.А. Фединым и к.б.н. О.С. Корепиной по стандартной методике (Terkildsen, Osterhammel, 1975, Гнездицкий В.В., 2003). Принимались во внимание латентности основных компонентов ответа и межпиковые интервалы, а также их асимметрия. Определение амплитуд пиков и амплитудных соотношений не проводилось из-за большой вариабельности.

Таблица 2.

Число обследованных больных (%) с тяжелой ДП и хроническим алкоголизмом

Методы обследования Дифтерийная полиневропатия Дополнительная группа (хр.алкоголизм) п=26 (100%)

Основная группа п=35 (100%) Группа сравнения п=21 (100%)

энг двигательные аксоны чувствительные аксоны 27 (77%) 21 (100%) 26 (100%) 26 (100%)

ЭМГ 24 (68%) - 26 (100%)

АСВП 18(51%) - 26 (100%)

Катамнестические исследования 10 (28%) 5 (23%)

Эффективность кортикостероидов и малых доз препаратов иммуноглобулинов класса G при тяжелых и крайне тяжелых формах ДП оценивалась на основании клинических характеристик течения заболевания.

Статистическая обработка полученных результатов осуществлялась с использованием пакета прикладных программ STATISTICA 6,0 (StatSoft Inc.,США) для персонального компьютера. Применялись критерии Манна-

Уитни, Краскела-Уоллиса, знаков, корреляционный анализ по Спирмену, критерий х2 с вычислением коэффициента корреляции II.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ОБСУЖДЕНИЕ Оценка клинического состояния пациентов с ДП

Течение заболевания у 23 пациентов основной группы осложнилось развитием слабости дыхательной мускулатуры, потребовавшей проведения ИВЛ (V стадия по Североамериканской шкале). Продолжительность ИВЛ варьировала от 14 до 68 суток [медиана 42, 1X2=35, 1X2=55 суток]. Эти наиболее тяжелые больные составили I подгруппу основной группы. Во время болезни не потеряли способности к передвижению 5 больных (1П стадия), а 7 пациентов на пике заболевания достигли IV стадии. Эти 12 пациентов сформировали II подгруппу (табл.3).

Появление первых признаков, свидетельствующих о развитии генерализованной ДП у наших больных, наблюдалось на 17 - 56-е сутки дифтерии [медиана 32, ЬС2=28, иО=39 суток]. В I подгруппе (на ИВЛ) первые неврологические симптомы возникали в среднем на 30-е сутки [Ь(2=27,1X2=37 сутки]. Во П подгруппе начало заболевания приходилось в среднем на 42-е сутки [Ь<3=32, 110=48 сутки], то есть достоверно позже, чем при крайне тяжелом течении на ИВЛ (р=0,03). Длительность периода дисфагии, сопровождавшейся кормлением через назогастральный зонд, составила в основной группе в целом от 3 до 113 суток [медиана 62,11(2=45, и(2=74 суток]. В I подгруппе она варьировала от 41 до 113 суток [медиана 69, Ь(2=57, иС2=89 суток], тогда как во II подгруппе - от 3 до 74 суток [медиана 35,5, Ь0=24, 1X2=50 суток], что оказалось достоверно короче, чем в I подгруппе (р=0,0006) (табл. 3).

Таким образом, крайне тяжелые формы ДП, сопровождающиеся проведением ИВЛ, характеризовались более ранними сроками возникновения первых неврологических симптомов и большей длительностью периода дисфагии.

Таблица 3.

Клинические характеристики 35 больных с тяжелой ДП.

Клинические признаки* Подгруппа I (на ИВЛ) п=23 Подгруппа П (без ИВЛ) п=12 Р

Сроки появления первых признаков ДП, сутки от начала дифтерии 30 [27;37] 42 [32;48] 0,03

Длительность ИВЛ, сутки 42 Г35;551 - -

Длительность дисфагии, сутки 69 [67;891 31,5 [24; 5 01 0,0006

Встречаемость хронического алкоголизма в анамнезе (%) 10(43%) 2 (16%) >0,05

* - медиана [Ь<3; и<3]

Половина пациентов (10 человек) I подгруппы страдали хроническим алкоголизмом, однако статистически значимого влияния хронического алкоголизма на сроки возникновения первых признаков генерализованной ДП (р=0,27,11=0), длительность периода дисфагии (р=0,13,11=0), а также наличие и длительность ИВЛ найдено не было (р=0,06,11=0).

Нейрофизиологические особенности тяжелых форм ДП Методом стимуляционной ЭНГ обследовано 48' пациентов с ДП: 27 из основной и 21 из дополнительной группы. В зависимости от тяжести ДП в I подгруппу (на ИВЛ) вошло 29 человек, во II подгруппу (без ИВЛ) - 19 больных.

У всех пациентов с ДП обнаружены различные изменения во всех трех исследованных нервах согласно описанной ранее методике. В целом увеличение дистальной латентности М-ответа хотя бы в одном нерве было выявлено у 86% пациентов. Дистальная латентность при исследовании срединного нерва была увеличена у 85% больных, локтевого - у 85%, малоберцового - у 89% человек. Снижение амплитуды М-ответа в дистальной точке наблюдалось в 78% случаев. Амплитуда М-ответа в дистальной точке при исследовании срединного нерва была снижена у 52% больных, локтевого - у

96% пациентов, малоберцового - в 85% случаев. Замедление СРВ на

и

дистальном отрезке исследованного двигательного нерва было зафиксировано в 90% случаев. Для срединного нерва этот показатель был снижен в 89% случаев, для локтевого - в 96% случаев, для малоберцового - в 85% случаев.

Анализ нейрофизиологических показателей в зависимости от тяжести ДП показал (табл. 4), что в I подгруппе по сравнению с П подгруппой достоверно больше была дистальная латентность М-ответа при стимуляции срединного (р=0,04) и малоберцового нервов (р=0,003), амплитуда М-ответа при стимуляции в дистальной точке была ниже для локтевого (р=0,05) и малоберцового нервов (р=0,01), дистальная СРВ оказалась ниже также для малоберцового нерва (р=0,045).

Таким образом, по данным стимуляционной ЭНГ, при крайне тяжелых формах ДП, "сопровождающихся ИВЛ, по сравнению с тяжелыми формами наблюдается наибольшая степень поражения малоберцового нерва (изменены все изучаемые параметры), в меньшей степени - локтевого и в самой малой -срединного нервов.

Моторные блоки проведения зарегистрированы в целом у 75% пациентов, причем у 23% из них блок проведения был полным. При исследовании срединного нерва моторный блок проведения наблюдался в 74% случаев, при исследовании локтевого - у 70% больных, малоберцового - у 82% человек. Полный блок проведения наблюдался примерно у одинакового числа пациентов для всех трех исследованных нервов (20%, 21% и 27% соответственно), но досюверно чаще в I подгруппе (70%), чем во II (10%) (р=0,001).

Моторные блоки проведения в подгруппе П наблюдались в 11 из 27 исследованных нервов (41%), то есть достоверно реже, чем в подгруппе I - в 42 из 46 исследованных нервов (91%) (р=0,000003). Степень снижения амплитуды М-ответа в проксимальной точке относительно дистальной для всех трех исследованных нервов во II подгруппе составила в среднем 16% [LQ=11; UQ=33%] и была достоверно меньше, чем в подгруппе I - 62% [LQ=27,6; UQ=100%] (р=0,00009). Степень падения амплитуды М-ответа при стимуляции в проксимальной точке относительно дистальной в I подгруппе по сравнению

со II подгруппой была больше для всех трех исследованных нервов: малоберцового (р=0,009), срединного (р=0,02) и локтевого (р=0,05). Выявлена достоверная корреляция между наличием моторных блоков проведения больше 50% и крайне тяжелым течением ДП (р=0,01,11=0,4).

Протокол обследования также включал проведение игольчатой ЭМГ. Спонтанная активность мышечных волокон анализировалась у 24 пациентов основной группы (из под1руппы 1-14 человек, из подгруппы II - 10). У 17 из них (70,8%) были зарегистрированы денервационные феномены - потенциалы фибрилляций (ПФ) и положительные острые волны (ПОВ).

Таблица 4. Результаты ЭНГ при ДП.

Параметр медиана [ЬС); и(3] Подгруппа I (на ИВ Л) Подгруппа II (без ИВЛ) Р

п=29 п=19

Срединный нерв

Дистальная латентность М-ответа, мс (N<4,5) 8,2 [6,9; 9,8]* 5,3 [4,4; 6,7]* 0,04

Амплитуда М-ответа, мВ (N>3,5) 2,9 [2,1; 3,9] 3,9 [3,5; 4,6] >0,05

% падения амплитуды М-ответа 56 [24; 100] 15,8 [12,6; 22,5] 0,02

СРВ дистальная, м/с (N>50) 34 [22; 42] 42 Г35; 47,5] 0,05

Локтевой нерв

Дистальная латентность М-ответа, мс (N<4,5) 6,8 [5,4; 9,8] 5,5 [4,9; 7,5] >0,05

Амплитуда М-ответа, мВ (N>3,5) 3,7 [2,8; 4,0] 4,3 [4; 4,9] 0,05

% падения амплитуды М-ответа 55,4 [31; 71] 15,4 [14,6; 25] 0,05

СРВ дистальная, м/с (N>50) 38 [22; 421 41 [32; 47] >0,05

Малоберцовый нерв

Дистальная латентность М-ответа, мсК<5,0 8,8 [6,3; 11,2] 5,7 [4,6; 6] 0,003

Амплитуда М-ответа, мВ N>3,0 1,2 [0,6; 1,91 2,6 [2; 3,9] 0.01

% падения амплитуды М-ответа 79 [50; 1001 17,9 [9,6; 33,3] 0,09

СРВ дистальная, м/с N>40 19,5 [0; 271 28 [26; 36] 0,045

Всего была исследована 71 мышца и в 39 из них (55%) наблюдалась спонтанная активность мышечных волокон. В I подгруппе денервационные изменения регистрировались в большем количестве мышц, чем во II подгруппе: в 29 (69%) из 42 исследованных мышц против 10 (34%) из 29 (р=0,0042). В I под1руипе в 26 из 42 исследованных мышц регистрировались ПФ (62%), в 22 мышцах - ПОВ (52%), тогда как во II подгруппе в 9 из 29 исследованных мыпгц (31%) - ПФ и в 7 мышцах - ПОВ (24%). Количество мышц, в которых регистрировались ПФ (р=0,006) и ПОВ (р=0,01) в I подгруппе было достоверно больше, чем во И. Сумма баллов выраженности спонтанной активности по стандартной шкале Клтига (1989) для каждого пациента в подгруппе II составила в среднем 2 балла [Ь0=0, и0~6 баллов] и была достоверно меньше, чем в подгруппе 1-9 баллов [Ь0=2, и<3=13 баллов] (р=0,04).

Сопоставление наличия и выраженности спонтанной активности с рядом клинических параметров показало отсутствие зависимости этих нейрофизиологических показателей от длительности периода дисфагии (р=0,053, 11=0 и р=0,56, 11=0 соответственно), продолжительности периода от появления первых признаков ДП до III стадии по Североамериканской шкале на этапе восстановления (р=0,42, Я=0 л р=0,083, 11=0). В I подгруппе факт регистрации спонтанной активности не влиял на длительность ИВЛ (р=0,095), однако чем дольше была длительность V стадии, тем больше была выраженность спонтанной активности (р=0,048,11=0,51). При этом спонтанная активность больше 6 баллов по шкале Клтига (1989) в сумме для трех исследованных дистальных мышц (одной на нижней и двух на верхней конечности) четко коррелировала с длительностью ИВЛ (р=0,01,11=0,4).

При рассмотрении вопроса зависимости наличия денервационных изменений от степени процессов демиелипизации в двигательных нервных волокнах, анализ результатов стимуляционной ЭНГ и игольчатой ЭМГ показал, что в 35% случаев признаки аксонопатии могли выявляться в тех нервах, в которых моторные блоки проведения вообще не наблюдались, то есть демиелинизация была умеренной. С другой стороны, в тех нервах, в которых

блоки проведения были выражены в наибольшей степени (процент снижения амплитуды М-ответа в проксимальной точке относительно дистальной составлял от 80 до 100%), признаков аксонопатии не наблюдалось.

Наибольший процент вовлечения аксонального стержня (по данным ЭМГ) был обнаружен не в нервах с грубыми блоками проведения - в 66% волокон, а в нервах с умеренной их выраженностью, где спонтанная активность отмечались в 87% соответствующих мышц.

Таким образом, прямой зависимости между тяжестью демиелинизации и вовлечением в патологический процесс аксональных стержней не наблюдалось. Это свидетельствует о том, что процессы аксонального повреждения периферических нервов при ДП могут протекать параллельно с процессами демиелинизации, причем как в подгруппе больных с тяжелым течением заболевания, так и с крайне тяжелым (на ИВЛ). При этом у всех исследованных больных с тяжелым и крайне тяжелым течением ДП по данным стимуляционной ЭНГ был подтвержден преимущественно демиелинизирующий характер процесса. Но, несмотря на это, дополнительное вовлечение аксонального стержня (смешанный тип поражения периферических нервов) наблюдалось в 71% случаев.

Следует отметить, что у трети (12 человек) пациентов с ДП в анамнезе были указания на хронический алкоголизм, и, следовательно, они могли страдать алкогольной полиневропатией. Вовлечение аксонов двигательных нервов в патологический процесс при ДП у этого контингента больных наблюдалось в 57% случаев. С целью изучения возможного вклада алкогольной полиневропатии в полученные данные при изучении ДП, проведено ЭНМГ-исследование 26 пациентов дополнительной группы, страдающих хроническим алкоголизмом. При выполнении поставленной задачи оценивалась не только частота и тип (аксональный, демиелинизирующий, смешанный) моторной и сенсорной полиневропатии, но также ее выраженность с особым акцентом на выявление депервационных изменений.

Среди всех пациентов дополнительной группы около половины (12 пациентов) предъявляли жалобы на онемение, покалывания, жжение, чувство отекания в стопах и/или кистях. При объективном неврологическом обследовании выявлены те или иные изменения у еще большего количества больных - 15 человек (58%). Основные изменения касались чувствительных нарушений. В 38% случаев при осмотре выявлялась гипо- или гипералгезия в дистальных отделах конечностей Снижение вибрационной чувствительности на ногах наблюдалось у 8%, сухожильные рефлексы были угнетены у 19% больных. Изменений мышечной силы при рутинном осмотре не выявлено.

При проведении стимуляционной ЭНГ у 20 (77%) пациентов дополнительной группы выявлены различные изменения в двух и более исследованных нервах (табл. 5). ЭНГ-признаки поражения только чувствительных нервов наблюдались у трети пациентов, сочетание поражения чувствительных и двигательных - у 70%) (14 больных). Поражение периферических нервов только нижних конечностей наблюдалось у более чем половины пациентов (11 человек), сочетание поражения нервов верхних и нижних конечностей - у 45% (9 больных). Отсутствие корреляций клинических и нейрофизиологических данных у лиц, страдающих хроническим алкоголизмом, объясняется тем, что обнаруженные «скрытые» изменения дистальной латентности, амплитуды М-ответа и СРВ были незначительными и клинически не реализовывались. Особо следует отметить, что «чисто» аксональный тип патологии по данным ЭНГ не был зарегистрирован ни у одного больного. У трети пациентов изменения носили исключительно демиелинизирующий характер: отмечалось снижение СРВ (моторной и сенсорной) по исследованным нервам при сохранной амплитуде М-ответа и/или суммарного чувствительного потенциала. У 70% пациентов наблюдался смешанный, аксонально-демиелинизирующий, тип поражения периферических нервов. При этом ни в одном случае моторного блока проведения по исследованным двигательным нервам как верхних, так и нижних конечностей зарегистрировано не было. При сравнении обнаруженных двигательных и

чувствительных изменений наибольшие отклонения от нормы у больных, страдающих II стадией алкоголизма, касались преимущественно сенсорных волокон. Отмечено преобладание чувствительных нарушений над двигательными, а также процессов демиелинизиации над аксонопатией.

Таблица 5.

Сопоставление нейрофизиологических изменений

при тяжелой форме ДП и хроническом алкоголизме.

Анализируемый параметр Хр. алкоголизм п=26 ДП п=18 ДП + хр.алкоголизм п=7

Полиневропатия сенсорная сенсо-моторная 70% 30% 100% 100%

Тип полиневропатии демиелинизирующая смешанная 30% 70% 28% 72% 27% 73%

Наличие моторных блоков проведения НЕТ 100% 100%

Встречаемость поражения моторных аксонов 15% 72% 73%

Встречаемость изменений в группе при ЭНМГ 77% 100% 100%

Преимущественно демиелинизирутощий характер поражения двигательных аксонов подтверждается отсутствием денервационных изменений в мышцах рук и ног, иннервируемых исследуемыми нервами. Исключение составили только 4 пациента, у которых по данным игольчатой ЭМГ регистрировалась спонтанная активность мышечных волокон в дистальных мышцах ног. Но и в этих случаях ее выраженность не превышала 2 баллов. Сопоставление длительности хронического алкоголизма и наличия клинических и нейрофизиологических признаков поражения периферической нервной системы в виде полиневропатии не выявило статистически значимой зависимости.

Таким образом, по данным ЭНМГ-исследования, у больных с хроническим алкоголизмом лишь в 15% случаев выявляется аксонопатия двигательных

нервов, причем только нижних конечностей. В остальных случаях наблюдается демиелинизирующий тип поражения, либо повреждение только чувствительных волокон аксонально-демиелинизирующего характера, то есть при хроническом алкоголизме в первую очередь страдают чувствительные аксональные стержни, а вовлечение аксонов двигательных нервных волокон возникает значительно реже. Полученные данные ставят под сомнение возможность ранее высказанного предположения об алкогольной полиневропатии как об одном из факторов, влияющих на тяжесть течения ДП.

Поражение центральной нервной системы у больных сДП по данным исследования акустических стволовых ВП

Исследование АСВП проведено 18 пациентам основной группы на 19-103 сутки от появления первых симптомов генерализованной полиневропатии [медиана 57, LQ=29, UQ=67 суток]. На момент исследования 10 пациентов находились на V стадии по Североамериканской шкале (ИВЛ), четверо - на IV стадии, 4 пациента - на 1П стадии двигательного дефицита. За весь период заболевания никто из больных жалоб на изменение слуха не предъявлял.

Результаты исследования латентностей и межпиковых интервалов АСВП у больных показали, что практически все изучаемые параметры отличались от нормы. В целом изменения латентностей и/или межпиковых интервалов АСВП наблюдались у 13 (72%) из 18 больных ДП (рис.1). Так, латентность I пика, характеризующая проведение по слуховому нерву, была увеличена в среднем до 1,67 мс [LQ=1,58, UQ=1,8mc] (р=0,005), латентность III пика - до 3,88 мс [медиана, LQ=3,76, UQ=4,06 мс] (р=0,002), V пика - до 5,97 мс [медиана, L Q=5,67, UQ=6,1 мс] (0,00001). Межпиковый интервал III-V, демонстрирующий проведение по основной части центрального звена слухового анализатора, был увеличен до 2,03 мс [медиана, LQ=1,84, UQ=2,1 мс] (р=0,0066), I-V - до 4,18 мс [медиана, LQ=4,07, UQ=4,32 мс] (р=0,0014). Исключение составил лишь межпиковый интервал I-ITI, характеризующий проведение слуховой афферентации на участке от слухового нерва до верхних

олив варолиева моста, и соответствующий, у обследованных больных ДП, нормальным значениям, полученным при исследовании 40 здоровых испытуемых (р=0,103).

Изолированное поражение центрального звена слухового анализатора выявлено только у 2 больных (рис. 1). Чаще встречалась комбинация поражения как центрального, так и периферического звеньев слухового анализатора - у трети больных (6 человек) и с такой же частотой наблюдалось поражение только периферического участка слухового анализатора (5 больных). При этом у трети всех обследованных больных вообще не регистрировались признаки поражения слухового анализатора.

Для уточнения возможного влияния поражения ТЩС на течение основного заболевания, все пациенты с ДП были разделены на две сопоставимые по возрасту подгруппы. В подгруппу А вошли 8 больных, у которых выявлялся центральный уровень поражения (изолированный или в сочетании с периферическим). Подгруппу Б составили 10 пациентов с изолированным периферическим уровнем поражения либо нормальными показателями АСВП (10 человек). Анализ клинической картины показал, что необходимость в ИВЛ возникала одинаково часто как в подгруппе А, так и в подгруппе Б. Статистически значимых различий по длительности ИВЛ, продолжительности дисфагии и длительности периода, включающего этапы нарастания неврологической симптоматики от момента ее появления до достижения III стадии по Североамериканской шкале двигательного дефицита на этапе восстановления, обнаружено не было (табл. 6).

Выявленные изменения слухового анализатора у больных с ДП ставят вопрос об их специфичности и связи с непосредственным влиянием дифтерийного токсина на ЦНС. Клинический анализ показал, что случаи обнаружения изменений АСВП у больных с ДП на центральном уровне всегда совпадали с установлением факта хронической алкоголизации у этих больных в анамнезе.

Рисунок 1.

АСВП при тяжелых формах ДП

норма 28% п=5

- подгруппа А

(п=8)

- подгруппа Б

(п=10)

Ц - центральный уровень поражения, П - периферический уровен поражения, Ц + П - сочетание центрального и периферического уровне! поражения

Таблица 6. Клиническая характеристика больных ДП в зависимости от уровня поражения по данным АСВП.

Параметр Подгруппа А* п=8 Подгруппа Б* п=10 Р

Длительность ИВЛ, сутки 55 Г21;591 39 [32;541 >0,05

Длительность дисфагии, 50[34;74] 68 [48;77] >0,05

сутки

Длительность заболевания от начала до III САШ, 92[80;103] 90 [76;94] >0,05

сутки

Наличие хронического

алкоголизма в анамнезе, 8 0

человек

* - медиана [LQ; UQ]

С целью выяснения возможной связи поражения ЦНС у больных ДП с хронической алкоголизацией обследовано 26 пациентов дополни :ельной группы, страдающих II стадией алкоголизма. Для исключения влияния острой

интоксикации алкоголя на ТЩС в исследование взяты только пациенты с продолжительностью периода абстиненции не менее 3 недель. Полученные результаты АСВП сравнивались с данными обследования 40 здоровых лиц сопоставимого возраста.

Рисунок 2.

Поражение центрального и периферического уровней слухового анализатора по данным АСВП у больных с хроническим алкоголизмом

Изменения АСВП были обнаружены у большинства страдающих •н алкоголизмом пациентов - в 92% случаев (24 человека). Оказалось, что

изолированное нарушение проведения слуховой афферентации на периферическом уровне наблюдалось только у 2 больных (8%). У 22 человек (84%) выявлена патология АСВП центрального уровня слухового анализатора, причем у 9 (35%) - в сочетании с периферическим (рис. 2).

Сопоставление обнаруженных изменений АСВП и длительности хронического алкоголизма не выявило достоверной корреляции (р=0,3, 11=0). Результаты обследования лиц с ДП в сравнении с данными, полученными у

больных с хроническим алкоголизмом, позволяют предположить, что выявленное по данным АСВП поражение ЦНС скорее всего является не следствием самой ДП, а результатом сопутствующего хронического алкоголизма, что исключает специфичность выявленных изменений.

Оценка эффективности лечения тяжелых форм ДП

35 пациентов основной группы, страдающих тяжелой и крайне тяжелой формами ДП, были разделены на три подгруппы в зависимости от вида получаемого лечения. По тяжести состояния эти подгруппы между собой не различались (р-0,49). В первую подгруппу вошли 13 человек, находившихся исключительно на симптоматической терапии. Вторую подгруппу составили 12 пациентов, которые принимали кортикостероиные препараты. Доза преднизолона (метилпреднизолона) составила от 0,35 до 1,2 мг/кг/сут через день, продолжительность лечения - от 22 до 95 дней. Пациенты третьей подгруппы в количестве 10 человек получали препараты иммуноглобулинов класса в (Интраглобин Б, ВЫея^ Германия) в малых дозах. Курсовая доза составила от 0,3 до 1 г/кг веса.

Таблица 7.

Характеристика больных с тяжелыми формами ДП, получавших разное лечение.

Вид терапии Р

Параметр Симптома- Кортико- Иммуноглобу-

тическая* стероиды* лины класса О*

Продолжительность 32,5 43 37 >0,05

ИВЛ, сутки [21; 551 [35; 581 Г32; 541

Продолжительность 46 72,5 55

дисфагии, сутки [35; 741 [58; 91] [50; 68] >0,05

Длительность периода

«начало ДП - III

стадия по 90 91,5 87 >0,05

Североамериканской [76; 103] [85; 107] [76; 94]

шкале», сутки*

* - медиана [LQ; UQ]

Продолжительность заболевания от момента появления первых симптомов ДП до достижения ИГ стадии по Североамериканской шкале двигательного дефицита на этапе восстановления, когда пациент приобретал способность проходить 5 метров с поддержкой или опорой, в подгруппе больных, получавших симптоматическую терапию, статистически значимо не отличалась от таковой в подгруппах пациентов, принимавших кортикостероиды и малые дозы иммуноглобулинов класса в (р=0,24) (табл. 7). Аналогично, длительность периода дисфагии, сопровождавшегося кормлением через назогастральный зонд, в подгруппах пациентов, получавших кортикостероиды и малые дозы иммуноглобулинов класса С, статистически не отличалась от подгруппы больных, находившихся на симптоматической терапии (р~0,08). Такие же результаты были получены и при анализе крайне тяжелых форм ДП, сопровождавшихся развитием дыхательной недостаточности: различий по длительности ИВЛ между подгруппами найдено не было (р=0,07).

Таким образом, специфическая иммунотерапия кортикостероидами и малыми дозами препаратов иммуноглобулинов класса в какого-либо значимого клинического эффекта на течение тяжелой и крайне тяжелой форм ДП не оказала.

Катамнестические исследования

Из 15 лиц, перенесших тяжелую и крайне тяжелую формы ДП от 6 до 12 лет назад, только пятая часть больных (3 человека) не предъявляла никаких жалоб на самочувствие и считала себя полностью здоровыми. При клиническом осмотре этих лиц каких-либо остаточных явлений перенесенной ранее ДП выявлено не было.

Те или иные неврологические симптомы были обнаружены у 80% пациентов (12 человек). В основном они касались чувствительной сферы. Онемение, парестезии в дистальных отделах конечностей отмечались у всех этих больных, равно как и гипо- или гипералгезия в кистях и стопах. Снижение

вибрационной чувствительности на ногах и угнетение сухожильных рефлексов наблюдалось у половины из них. Подобных изменений при осмотре верхних конечностей не наблюдалось. Только 3 больных (20%), перенесших крайне тяжелую форму ДП, жаловались на слабость в ногах. При осмотре у них выявлялся парез в дистальных отделах конечностей со снижением мышечной силы до 4 баллов. Эти пациенты получили II группу инвалидности и не возвратились к работе. Однако большая часть осмотренных больных после перенесенной ДП вернулись к выполнению своей прежней работы в полном объеме. В то же время нейрофизиологические исследования, проведенные у больных в различные сроки ДП, всегда выявляли те или иные нарушения. При этом наши пациенты не страдали другой сопутствующей патологией, которая могла бы внести вклад в полученные данные (хронический алкоголизм, сахарный диабет, патология щитовидной железы, почек, печени и др.).

При проведении стимуляционной ЭНГ оказалось, что в 100% случаев все параметры проводящей функции двигательных волокон срединного и локтевого нервов, а также скорость распространения возбуждения по двигательным волокнам малоберцового нерва не отличались от нормы. Моторные блоки проведения, которые в остром периоде заболевания были обнаружены у 75% больных, в катамнестическом исследовании не регистрировались ни в одном случае, что указывает на их полную обратимость. Только у одной пятой пациентов, у которых клинически выявлялся парез в стопах, отмечалось изолированное снижение амплитуды М-ответа при исследовании малоберцового нерва, что подтверждает аксональный характер его повреждения.

В наибольшей степени нейрофизиологические нарушения касались чувствительных нервных волокон. Эти изменения проявлялись только снижением амплитуды суммарного чувствительного потенциала, что также указывает на аксональный тип поражения. Ни в одном случае признаков поражения срединного нерва выявлено не было. У трети пациентов (5 человек) была снижена амплитуда суммарного чувствительного потенциала при

исследовании локтевого нерва. Чувствительные волокна нижних конечностей были поражены чаще, чем на руках. Амплитуда суммарного чувствительного потенциала при исследовании поверхностного малоберцового нерва была снижена в 60% случаев (9 пациентов), а при исследовании икроножного нерва у 87% больных (13 человек).

Таким образом, по данным клинических и нейрофизиологических исследований остаточные явления ДП по прошествии длительного периода времени (6-12 лет) наблюдались у всех обследованных лиц. Только одна пятая часть больных не предъявляла никаких жалоб и считала себя практически здоровыми. Такое же количество пациентов полностью не восстановились и при осмотре у них наблюдались легкие двигательные дисфункции.

Большинство нарушений было выявлено в чувствительных нервных волокнах. Особенности зарегистрированных изменений указывали на исключительно аксональный характер повреждения исследованных нервов. При этом остаточных признаков демиелинизации обнаружено не было.

Проведенное нами клинико-нейрофизиологическое исследование тяжелых и крайне тяжелых форм ДП дает основание утверждать, что в патологический процесс при этом заболевании вовлекается только периферическая нервная система. Ведущим является нарушение функции миелиновой оболочки нервных волокон, что проявляется замедлением проведения возбуждения к мышце, крайним проявлением которого является блок проведения по двигательным нервам, определяющий тяжесть состояния пациентов. Аксональные нарушения сопутствуют демиелинизации, не влияя на течение ДП, однако в наибольшей степени проявляются при крайне тяжелых формах, у лиц, находящихся на длительной ИВЛ. Катамнестическое исследование доказывает полную эффективность процессов ремиелинизации и недостаточное восстановление функции аксонов чувствительных и, реже, двигательных нервных волокон. Проведенное изучение контингента больных, страдающих хроническим алкоголизмом, позволяет утверждать, что данная патология существенно не влияет на течение ДП и не может рассматриваться в

качестве неблагоприятного фактора в отношении развития тяжелых форм. Клинический анализ эффективности кортикостероидов и малых доз иммуноглобулинов класса в дает основание предполагать, что при тяжелых формах ДП эти виды терапии не оказывают существенного влияния на течение заболевания.

ВЫВОДЫ

1. Впервые проведено комплексное клинико-нейрофизиологическое исследование тяжелых форм дифтерийной полиневропатии, позволившее выявить особенности поражения нервной системы при этом заболевании.

2. Тяжелые формы дифтерийной полиневропатии характеризуются демиелинизацией периферических нервов, которая в трех четвертях случаев сопровождается признаками повреждения аксонов двигательных нервов. Электронейромиографическими критериями тяжести клинического состояния являются наличие блоков проведения больше 50%, а также появление спонтанной активности (6 и более баллов по шкале Кнпига).

3. Впервые доказано, что хроническая алкогольная интоксикация не усугубляет течение дифтерийной полиневропатии. Однако именно сопутствующий хронический алкоголизм объясняет электрофизиологические признаки вовлечения структур ствола головного мозга, зарегистрированные у больных с тяжелыми формами дифтерийной полиневропатии.

4. Применение кортикостероидов в качестве специфической терапии при дифтерийной полиневропатии не оказывает какого-либо положительного влияния на ее течение.

5. Тяжелые формы дифтерийной полиневропатии но результатам многолетних катамнестических наблюдений всегда сопровождаются моторными и/или сенсорными изменениями разной степени выраженности, которые клинически могут проявляться легким парезом и

снижением болевой и вибрационной чувствительности в дистальных отделах нижних конечностей.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При дифтерийной полиневропатии рекомендуется проводить ЭНМГ-исследование в динамике с обязательной регистрацией моторных блоков проведения и денервационных феноменов. Спонтанная активность мышечных волокон больше 6 баллов по шкале Кшшга (1989) в сумме по данным исследования трех дистальных мышц (двух на верхней и одной на нижней конечности) и моторные блоки проведение больше 50% свидетельствуют о развитии крайне тяжелой формы дифтерийной полиневропатии.

2. Основные лечебные мероприятия при тяжелых формах дифтерийной полиневропатии должны быть направлены на симптоматическую терапию, направленную на поддержание жизненно важных функций организма. Кортикостероиды и малые дозы иммуноглобулинов класса в (0,3-1 г/кг веса за курс) применять в лечении дифтерийной полиневропатии не целесообразно.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Первый опыт исследования вызванных потенциалов при тяжелом течении дифтерийной полинейропатии. // Сборник медицинских научных работ «Актуальные вопросы неврологии и нейрохирургии». Ростов-на-Дону, 2002; с.79 (соавт.: П.А.Федин, М.А.Пирадов, И.А.Авдюнина, Э.В.Павлов).

2. Ретроспективный анализ эффективности симптоматической, иммуносупрессорной и иммуномодулирующей терапии при тяжелых формах дифтерийной полинейропатии. // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы современной неврологии, психиатрии и нейрохирургии». Санкт-Петербург, 2003:

с.216-217 (соавт.: С.С.Никитин, М.А.Пирадов, В.Н.Пирогов, И.А.Авдюнина, Э.В.Павлов).

3. Тяжелые острые демиелинизирующие полиневропатии: некоторые аспекты клиники, диагностики и лечения. // Российский медицинский журнал, 2003; 25 (197): с. 1377-1380 (соавт.: С.С.Никитин, М.А.Пирадов).

4. Эффективность малых доз иммуноглобулинов класса в и кортикостероидов при дифтерийной полиневропатии. // Материалы XII Российского национального конгресса «Человек и лекарство», Москва, 2005: с.121-122 (соавт.: М.А.Пирадов, С.С.Никитин, Э.В.Павлов, В.Н.Пирогов, ИЛ.Авдюнина).

5. Кпинико-нейрофизиологическое исследование дифтерийной полиневропатии. // Журнал неврологии и психиатрии им.Корсакова, 2005; 11: с.35-38. (соавт.: С.С.Никитин, Н.Г.Савицкая, А.В.Остафийчук, Э.В.Павлов, Т.Э.Мигманов, М.А.Пирадов).

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АСВП - акустические стволовые вызванные потенциалы

ДП - дифтерийная полиневропатия

ИВЛ - искусственная вентиляция легких

ПОВ - положительные острые волны

ПФ - потенциалы фибрилляций

САШ - Североамериканская шкала двигательного дефицита ЦНС - центральная нервная система ЭМГ - электромиография ЭНГ - электронейрография

Ь<3, и(2 - нижний (25%-ный) и верхний (75%-ный) квартили

№ 2 1 -61 РНБ Русский фонд

2006-4 19465

Эпидемиологическая ситуация по дифтерии в России до сих пор расценивается как напряженная. Среди 12 административных территорий, наиболее неблагополучных по этому заболеванию, Москва занимает пятое место после Санкт-Петербурга, Ленинградской, Тульской и Тверской областей [21,33,55].

Долгое время дифтерия считалась заболеванием детского возраста. Однако в настоящее время ситуация изменилась. Основную группу риска составляют люди пенсионного возраста и инвалиды [33, 34, 134]. Это связано с тем, что дети находятся под контролем медиков, особенно в организованных коллективах. Редкие случаи заболевания дифтерией у детей в наше время обусловлены недостаточной эффективностью или погрешностями иммунизации, а также неблагоприятными социально-экономическими условиями жизни [33]. После 16 лет медицинский контроль над людьми значительно ослабляется, а большая часть населения не информирована о том, что каждые 10 лет необходима ревакцинация. Такое положение привело к тому, что за последние 5 лет темпы иммунизации взрослых сократились: ежегодно в Москве прививается всего 200-300 тысяч человек. В настоящее время в возрастной группе 30-39 лет около 50% людей не охвачены иммунизацией, а среди лиц 50 лет и старше - около 70%.

Опасность дифтерии для жизни человека возрастает со степенью ее токсичности, поэтому токсические формы дифтерии III-IV степени у взрослых протекают, как правило, наиболее тяжело. Острый период заболевания обычно сопровождается развитием миокардита, полиневропатии, нередко нефроза. Дифтерийная полиневропатия занимает особое место среди всех осложнений дифтерии. В остром периоде заболевания она проявляется дисфагией, что нередко приводит к развитию аспирационных осложнений. Развитие генерализованного поражения периферической нервной системы в отдаленном периоде, наряду с возобновлением нарушения функции глотания, приводит к развитию параличей и чувствительных расстройств, что приносит дополнительные страдания пациентам.

Клиническая картина генерализованной дифтерийной полиневропатии, включая ее наиболее тяжелые формы, хорошо изучена. Во многом это было сделано в 1990-х годах [12, 117], когда в странах СНГ и Восточной Европы развилась эпидемия дифтерии, сопровождавшаяся высоким процентом возникновения тяжелых форм дифтерийной полиневропатии с вялыми грубыми тетрапарезами/параличами мышц конечностей, туловища и дыхательной мускулатуры, что нередко требовало перевода пациентов на искусственную вентиляцию легких (ИВЛ). При этом больше половины больных погибали даже в условиях специализированных медицинских учреждений [26, 67, 121]. Но те пациенты, которые переживали этот трудный период, уже через несколько месяцев выписывались домой и возвращались к обычной жизни. Именно поэтому изучение особенностей течения тяжелых форм дифтерийной полиневропатии бесспорно является актуальной проблемой современной неврологии.

Большой интерес в плане изучения особенностей развития и дальнейшего течения дифтерийной полиневропатии, наряду с клиническими, вызывают нейрофизиологические исследования, так как до настоящего времени нет единой точки зрения о ведущем патологическом процессе в периферической нервной системе при дифтерийной полиневропатии и основных причинах, определяющих тяжесть состояния пациентов. Окончательно не изучен вопрос о наличии поражения центральной нервной системы при данном заболевании.

Важной является и проблема развития дифтерийной полиневропатии у лиц, злоупотребляющих алкоголем, что, по мнению ряда исследователей [12, 51] приводит к более тяжелому и длительному течению этого осложнения дифтерии вследствие наличия у них предшествующей алкогольной полиневропатии. Однако полной ясности в этом вопросе до сих пор нет, то есть не установлено, утяжеляет ли хронический алкоголизм, нередко встречающийся у лиц, заболевающих дифтерий, течение дифтерийной полиневропатии. Нет единой точки зрения и об эффективности кортикостероидов, а иммуноглобулины класса G никогда в мире при этой патологии не применялись. Также неясно, являются ли процессы демиелинизации при дифтерийной полиневропатии полностью обратимыми или нет; и наблюдаются ли остаточные явления после перенесенных тяжелых форм дифтерийной полиневропатии в отдаленном периоде, в чем они выражаются и каков их характер.

ЦЕЛЬЮ настоящей работы явилось установление клинико-нейрофизиологических особенностей течения и оценка эффективности проводимой терапии при тяжелых формах дифтерийной полиневропатии.

Для достижения этой цели были поставлены следующие ЗАДАЧИ:

1. Провести анализ нейрофизиологических феноменов при тяжелых формах дифтерийной полиневропатии. Определить характер поражений двигательных нервов при тяжелых формах дифтерийной полиневропатии.

2. Выявить нейрофизиологические критерии тяжести поражения периферических нервов у обследованных больных.

3. Оценить влияние хронического алкоголизма на тяжесть и течение дифтерийной полиневропатии.

4. Оценить эффективность лечения тяжелых форм дифтерийной полиневропатии кортикостероидами и иммуноглобулинами класса G.

5. Провести клинико-нейрофизиологический анализ последствий дифтерийной полиневропатии в отдаленном периоде.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые проведено комплексное клинико-нейрофизиологическое исследование больных с тяжелыми формами дифтерийной полиневропатии, в том числе находившихся на ИВЛ. Проанализированы нейрофизиологические особенности их течения. Показано, что во всех случаях дифтерийная полиневропатия обусловлена демиелинизацией, однако в большинстве случаев тяжелые формы сопровождаются также повреждением аксонов двигательных нервов, то есть дифтерийная полиневропатия носит смешанный характер. Установлено, что тяжесть состояния пациентов с тяжелыми формами дифтерийной полиневропатии обусловлена не столько величиной замедления скорости распространения возбуждения по двигательным нервам, сколько степенью выраженности моторных блоков проведения.

Впервые показано, что хронический алкоголизм не утяжеляет течение дифтерийной полиневропатии., Аксональная дегенерация двигательных нервов при алкогольной полиневропатии встречается только в 15% случаев, что не может рассматриваться в качестве основной причины выявленного аксонального компонента при тяжелых формах дифтерийной полиневропатии.

Впервые проведено исследование акустических стволовых вызванных потенциалов при дифтерийной полиневропатии. Показано, что поражение центральной нервной системы при этом заболевании наблюдается только у лиц с сопутствующим хроническим алкоголизмом. При отсутствии хронической алкогольной интоксикации у пациентов с дифтерийной полиневропатией патологический процесс ограничен исключительно периферической нервной системой.

Впервые проанализировано влияние малых доз иммуноглобулинов класса G на течение дифтерийной полиневропатии. Продемонстрировано отсутствие значимого эффекта этого вида терапии, равно как и кортикостероидов у больных с тяжелыми формами данного заболевания.

Впервые проведено катамнестическое клинико-нейрофизиологическое исследование пациентов, перенесших тяжелые формы дифтерийной полиневропатии. Показана обратимость демиелинизации при этом осложнении дифтерии. Во всех случаях выявлены остаточные явления, связанные только с аксональным поражением периферической нервной системы.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Доказана важность проведения комплексного нейрофизиологического исследования при дифтерийной полиневропатии, включая электронейрографию и игольчатую электромиографию. Показана необходимость выявления моторных блоков проведения и регистрации денервационных феноменов в динамике. Установлен электрофизиологический прогностический признак развития крайне тяжелой формы дифтерийной полиневропатии. Продемонстрировано отсутствие эффекта иммуносупрессивной терапии при тяжелых формах дифтерийной полиневропатии.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Ведущим патологическим процессом при дифтерийной полиневропатии является демиелинизация периферических нервов, которая является полностью обратимой. Тяжелые формы почти в % случаев сопровождаются повреждением аксонов двигательных нервов. Остаточные явления перенесенных тяжелых форм дифтерийной полиневропатии характеризуются исключительно аксональным уровнем поражения чувствительных и, реже, двигательных нервов.

2. Хронический алкоголизм встречается у трети больных с тяжелыми формами дифтерийной полиневропатии, но не влияет на ее течение. Центральный уровень поражения слухового анализатора, по данным исследования акустических стволовых вызванных потенциалов, зарегистрирован у пациентов с дифтерийной полиневропатией только при наличии у них хронической алкогольной интоксикации.

3. Кортикостероиды и иммуноглобулины класса G не показали своей клинической эффективности при тяжелых и крайне тяжелых формах дифтерийной полиневропатии.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ

Диссертация изложена на 105 страницах машинописного текста, содержит 22 таблицы и 7 рисунков. Работа состоит из введения, обзора литературы, глав с изложением материалов, методов и результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, включающего 139 источника, из них 84 зарубежных.

выводы

1. Впервые проведено комплексное клинико-нейрофизиологическое исследование тяжелых форм дифтерийной полиневропатии, позволившее выявить особенности поражения нервной системы при этом заболевании.

2. Тяжелые формы дифтерийной полиневропатии характеризуются демиелинизацией периферических нервов, которая в трех четвертях случаев сопровождается признаками повреждения аксонов двигательных нервов. Электронейромиографическими критериями тяжести клинического состояния являются наличие блоков проведения больше 50%, а также появление спонтанной активности (6 и более баллов по шкале Kimura).

3. Впервые доказано, что хроническая алкогольная интоксикация не усугубляет течение дифтерийной полиневропатии. Однако именно сопутствующий хронический алкоголизм объясняет электрофизиологические признаки вовлечения структур ствола головного мозга, зарегистрированные у больных с тяжелыми формами дифтерийной полиневропатии.

4. Применение кортикостероидов в качестве специфической терапии при дифтерийной полиневропатии не оказывает какого-либо положительного влияния на ее течение.

5. Тяжелые формы дифтерийной полиневропатии по результатам многолетних катамнестических наблюдений всегда сопровождаются моторными и/или сенсорными изменениями разной степени выраженности, которые клинически могут проявляться легким парезом и снижением болевой и вибрационной чувствительности в дистальных отделах нижних конечностей.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При дифтерийной полиневропатии рекомендуется проводить ЭНМГ-исследование в динамике с обязательной регистрацией моторных блоков проведения и денервационных феноменов. Спонтанная активность мышечных волокон больше 6 баллов по шкале Kimura (1989) в сумме по данным исследования трех дистальных мышц (двух на верхней и одной на нижней конечности) и моторные блоки проведения больше 50% свидетельствуют о развитии крайне тяжелой формы дифтерийной полиневропатии.

2. Основные лечебные мероприятия при тяжелых формах дифтерийной полиневропатии должны быть направлены на симптоматическую терапию, направленную на поддержание жизненно важных функций организма. Кортикостероиды и малые дозы иммуноглобулинов класса G (0,3-1 г/кг веса за курс) применять в лечении дифтерийной полиневропатии не целесообразно.