Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Состояние гомеостаза и проблема адаптации у лиц, перенесших дифтерию

□□34/7811

На правах рукописи

Малюгина Татьяна Николаевна

СОСТОЯНИЕ ГОМЕОСТАЗА И ПРОБЛЕМА АДАПТАЦИИ У ЛИЦ, ПЕРЕНЕСШИХ ДИФТЕРИЮ

14.00.10 - инфекционные болезни 14.00.09 - педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва-2009

003477611

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Саратовский государственный медицинский университет имени В.И. Разумовского Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научные консультанты:

академик РАМН,

доктор медицинских наук, профессор член-корреспондент РАЕН, доктор медицинских наук, профессор

Малеев Виктор Васильевич; Зайцева Ирина Александровна.

Официальные оппоненты:

член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор Васильевна;

доктор медицинских наук, профессор Алексеевна.

Ведущая организация:

Государственное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия постдипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Защита диссертации состоится «13» ноября 2009г. в часов на заседании диссертационного совета Д208.114.01 при ФГУН «Центральный НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора» по адресу: 111123, г. Москва, ул. Новогиреевская, д. За.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУН «Центральный НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора».

Автореферат разослан « »¿¿^¿гфА. 2009г.

Богомолов Борис Павлович; Шабалииа Светлана

Харитонова Любовь

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, ,

профессор

Горелов А.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. Эпидемия дифтерии в конце XX века вновь доказала, что необходимо сохранять бдительность в отношении этой инфекции. В России в 30% случаев заболевание протекало в тяжелой форме, а количество летальных исходов от дифтерии достигло 6000 человек, что было внесено в книгу рекордов Гиннеса. Современные научные публикации вновь доказывают необходимость постоянной готовности к смене эпидемиологической ситуации в отношении дифтерии. Наблюдается занос кожной формы дифтерии из тропических стран [De Benoist А.С. at al., 2004], продолжается рост числа бактерионосителей токсигенных штаммов дифтерийной палочки, основных источников инфекции [Онищенко Г.Г., 2003; Батаева С.Е., 2007; Капустян В.А. с соавт., 2007]; сохраняется высокая устойчивость возбудителя во внешней среде [Гузева В.И. с соавт., 1995], установлен факт приобретения нетоксигенными коринебактериями tox-гена [Харсеева Г.Г. с соавт., 2006; Romney M.G. et al., 2006; Sharma N.C. et al., 2007]. Группы риска заражения дифтерией с низким уровнем антитоксина в крови составляют в XXI веке примерно 20 - 30% населения многих стран [Pimenta F.P. et al., 2006; Vôlzke H., 2006; Alp Cavus S. et al., 2007; Dinelli MI., 2007; Kamachi K., 2007]; существуют сведения о развитии дифтерии [Krumina A. et al., 2005; Ohuabunwo С. et al., 2005] и ее осложнений [Ревишвили Ам. А. с соавт, 2002; Krumina A. et al., 2005] на фоне вакцинации. Перечисленные факторы создают серьезные препятствия на пути ирадикации дифтерии и не исключают новый подъем заболеваемости инфекцией [Маркина С.С. с соавт., 2005]. Социальное значение дифтерии проявилось еще в годы эпидемии. Дифтерией поражалось в основном взрослое население (72% - 82,2%) [Ющук Н.Д. с соавт., 1995; Павлович Д.А., 1996; Чистякова Г.Г. с соавт., 2001], среди которого весомый удельный вес (10 - 21%) составляли асоциальная группа (лица, злоупотреблявшие алкоголем, инфицированные туберкулезом, цыгане, безработные, мигранты, переселенцы, бомжи) [Наркевич М.И. с соавт., 1996; Еремина О.Ф., 2004; Сергеева Т.Н., 2005] и 25,1% - группа повышенного риска

заражения (пенсионеры, домохозяйки, работники общественного питания, транспорта, торговли, медицинских учреждений, сельского населения, туристы [Чистякова Г Г. с соавт., 2001; Батаева С.Е., 2007; Ниязматов Б.И., 2009]. В Саратовской области данной инфекцией переболели 2513 человек; 76,3% приходилось на лиц старше 14 лет. Возраст и отсутствие профилактических прививок в анамнезе [Пеннер Я.Д. с соавт., 1992; Филатов Н.Н. с соавт., 1995; Quick M.L. et al., 2000] обусловливали тяжесть заболевания: чем старше был возраст пациентов, тем тяжелее протекала дифтерия и была выше летальность. Дискуссионным Стал вопрос о постдифтерийном гомеостазе. Данные литературы указывают на нарушение функций сердечно-сосудистой [Денисенко А.В, 2001; Лукушкина Е.Ф. с соавт., 2001; Филиппов П.Г., 2001] и периферической нервной систем [Лобзин Ю.В. с соавт., 1996; Е.А. Гинсбург, 2000] у лиц, перенесших дифтерию. Данная патология либо пролонгировалась после выписки из стационара, либо появлялась на фоне каких-либо триггеров [Зрячкин Н.И., 2000]. Наблюдения в основном ограничивались 1-3 годами. Данных о комплексном обследовании реконвалесцентов дифтерии на протяжении 10 лет в доступной нам литературе найти не удалось. Прошедшая эпидемия дифтерии активизировала научные исследования, связанные с различными аспектами данной инфекции. В то же время проблема диспансеризации и реабилитации лиц, переболевших дифтерией, осталась малоизученной. Имеются лишь единичные работы, посвященные этой проблеме [Харченко Г.А., 1995]; отсутствует и нормативно-правовая база по данному вопросу. Научно-обоснованный алгоритм диспансеризации реконвалесцентов дифтерии, с учетом стадий адаптационного синдрома, позволит своевременно диагностировать у них резидуальные осложнения, активно проводил, реабилитационные мероприятия и возвращать к полноценному образу жизни.

Цель исследования. Выявить функциональное состояние различных

*

органов и систем у лиц, перенесших дифтерию, в периоде адаптации с целью разработки оптимального режима диспансеризации.

Задачи исследования

1. Определить частоту и характер осложнений сердечно-сосудистой, периферической нервной, мочевыделительной систем в остром периоде дифтерии.

2. Исследовать в катамнезе частоту, характер и длительность нарушения деятельности сердечно-сосудистой системы у лиц, перенесших дифтерию, в зависимости от ее формы в остром периоде.

3. Выявить динамику и структуру поражения периферической нервной системы в катамнезе различных форм дифтерии с использованием клинических и электронейромиографических методов исследования.

4. Установить встречаемость, характер и сроки пролонгации патологических изменений мочевыделительной системы у лиц, переболевших дифтерией, в зависимости от формы перенесенного заболевания.

5. Определить состояние антитоксического противодифтерийного иммунитета, некоторых фракций интерферона, аутоантител к различным тканевым антигенам и характер их влияния на возникновение и течение постдифтерийных осложнений.

6. Исследовать у пациентов, переболевших различными по тяжести формами дифтерии, состояние нейрогормонального гомеостаза и на основании этого определить варианты и сроки их адаптации.

7. Выявить частоту и структуру летальных исходов лиц, перенесших различные формы дифтерии.

8. Разработать алгоритм диспансеризации лиц, перенесших дифтерию.

Научная новизна

При комплексном обследовании лиц, перенесших дифтерию, впервые выявлены вариашы патологии сфдечно-сосудастой, периферической нервной, мочевьвделигельной систем, тяжесть и частота которых зависит от формы дифтерии в остром периоде.

Впервые доказано, что весь комплекс изменений гомеостаза у реконвалесцентов дифтерии формируется в первые три года после выписки из стационара и в последующем пролонгируется и носит волнообразный характер.

Установлено, что у большинства реконвалесцентов дифтерии развиваются постмиокардитический кардиосклероз и полинейропатия, а почти у половины -хронический тубулоинтерстициальный нефрит.

Впервые выявлено, что примерно у половины лиц, перенесших дифтерию, через 5 лег после выписки из стационара отсутствует защитный уровень антитоксина, что может способствовать риску повторного заболевания дифтерией.

Впервые отмечена роль аутоиммунного процесса в патогенезе нарушений функционального состояния миокарда, периферических нервных волокон, почек, щитовидной и поджелудочной желез в периоде адаптации лиц, перенесших дифтерию.

Впервые установлено, что изменение гомеостаза у лиц, перенесших дифтерию, в процессе адаптации может проявляться как снижением, так и активацией гипофизарно-надпочечниковой и гипофизарно-тиреоидной систем.

Доказано, что у лиц, перенесших дифтерию, в первые 3 года после выписки из стационара показатели заболеваемости сердечно-сосудистой, периферической нервной, мочевыделительной систем в 2,5 раза, а показатель смертности в 3 раза превышают популяционные, что обосновывает необходимость создания алгоритма диспансеризации.

Практическая значимость работы

Для раннего выявления дисфункции сердечно-сосудистой системы у лиц, перенесших дифтерию, необходимо проводить детальное их обследование в течение первых трех лет после выписки из стационара с использованием элегарокардиографических, эхокардиографических и допплерэхокардиографических методов исследования с оценкой параметров систолы и диастолы левого желудочка и характеристик сердечного ритма. При этом необходимо учитывать форму тяжести дифтерии, перенесенной в остром периоде. Дополнительными критериями кардиальной патологии могут служить определение уровней креатинфосфокиназы и миоглобина сыворотки крови.

Своевременной диагностике полинейропатии у реконвалесцентов дифтерии будет способствовать периодическое электронейромиографическое обследование в первые три года после выписки из стационара. Изменение показателей данного исследования наблюдается даже при отсутствии у реконвалесцентов дифтерии соответствующих жалоб.

Целесообразно лицам, перенесшим дифтерию, в течение первых трех лет после выписки из стационара несмотря на отсутствие клинических проявлений проводить в динамике лабораторное и эхографическое исследования функционального состояния почек, что позволит своевременно выявить у них хроническую почечную недостаточность и начать реабилитационное лечение.

В профилактике дифтерии большую роль играет иммунизация населения. Отсутствие защитного уровня антитоксина у 47% лиц, перенесших дифтерию, через 5 лет после выписки из стационара обусловливает у них риск повторного заболевания, поэтому у реконвалесцентов дифтерии через 5 лет после перенесенного заболевания необходимо определять титр антитоксина с последующим решением вопроса о ревакцинации.

При разработке у реконвалесцентов дифтерии схемы терапии сердечнососудистых, невропатических и почечных осложнений, возникших после перенесенной инфекции, необходимо учитывать аутоиммунный компонент в их патогенезе.

В формировании полиорганных резидуальных осложнений у лиц, перенесших дифтерию, решающую роль играет течение адаптационного процесса. Повышение уровня ТТГ и АКТГ свидетельствует о высоких адаптационных возможностях организма; повышение уровня ТТГ и Т] - о подключении компенсаторных механизмов адаптации; снижение уровня ТТГ, Тз, кортизола, инсулина - о тенденции к истощению адаптационных ресурсов организма; повышение уровня АКТГ и кортизола - об адекватной реакции организма в ответ на непосредственное воздействие какого-либо стрессора Нормальные показатели исследуемых гормонов соответствуют восстановлению шмеосгаза организма Это необходимо учитывать при выборе тактки ведения реконвалесцентов дифтерии.

Результаты научных данных, полученных в проведенном исследовании, позволили разработать дизайн диспансеризации лиц, перенесших дифтерию, что поможет врачам поликлиник, стационаров, ВТЭК, узким специалистам своевременно выявлять у реконвалесцентов данного заболевания резидуальные осложнения и осуществлять реабилитационные мероприятия.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Лица, перенесшие дифтерию, на протяжении длительного времени страдают функциональными нарушениями различных органов и систем. Их формирование происходит в первые три года, а частота, продолжительность и выраженность зависят от наличия осложнений в остром периоде и тяжести перенесенной дифтерии. Доказано, что период адаптации может дшпься в течение 10 лег.

2. У лиц, перенесших дифтерию, через 3-5 лет после выписки из стационара нарушается специфический противодифтерийный иммунитет, что создает вероятность повторного заболевания дифтерией.

3. В патогенезе поражения исследуемых систем в катамнезе дифтерии определенную роль играет аутоиммунный процесс, что подтверждается нарастанием титра аутоантител к органам и тканям.

4. В нарушении адаптационных механизмов у лиц, перенесших дифтерию, ведущую роль играет гормональный статус.

5. Увеличение у лиц, перенесших дифтерию, в 2,5 раза показателя заболеваемости и в 3 раза - показателя смертности по сравнению с популяционными обосновывает необходимость создания алгоритма диспансеризации с целью осуществления ранней диагностики и профилактики возможных резидуальных осложнений.

Внедрение в практику

По материалам диссертации опубликовано 59 печатных работ, в том числе раздел «Дифтерия» в книге «Справочник педиатра» (М.: Дрофа, 2009).

Результаты исследования внедрены в практическую работу отделений и диспансерного кабинета МУЗ «5-я Детская инфекционная клиническая

больница» и инфекционного отделения 2-й городской больницы; клиники нервных и внутренних болезней Клинической больницы № 3 ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Росздрава; поликлиник г. Саратова. Полученные данные используются в учебном процессе на кафедрах терапии, педиатрии, детских инфекционных болезней, инфекционных болезней и эпидемиологии. Выпущены методические рекомендации для практических врачей «Диспансеризация лиц, перенесших дифтерию».

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на II Конгрессе педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей» (Москва, 2003); VI Российском съезде врачей-инфекционистов (Санкт-Петербург, 2003); III Конгрессе педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей. Инфекция и иммунитет» (Москва, 2004); Всероссийской научно-практической конференции «Инфекционные заболевания у детей: проблемы, поиски, решения» (Санкт-Петербург, 2004); IV Конгрессе педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей (диагностика и лечение)» (Москва, 2005); V Конгрессе детских инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей» (Москва, 2006); VII Российском съезде инфекционистов (Нижний Новгород, 2006); VI Конгрессе детских инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики» (Москва, 2007); научно-практической конференции с международным участием «Инфекции в практике инфекциониста. Аншбакгериальная и антивирусная терапия на догоспитальном и госпитальном этапах» (Харьков, 2008).

Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 352 страницах машинописного текста и состоит из введения, 7 глав, включающих обзор литературы, характеристику пациентов и методов исследования, собственных исследований, заключения; выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, списка

сокращений и приложения. Библиография содержит 631 источник (в том числе 429 отечественных и 202 зарубежных). Иллюстрационный материал представлен 96 таблицами и 53 рисунками.

Содержание работы

Пациенты и методы исследования

Для решения поставленных задач провели катамнестическое наблюдение 722 пациентов, переболевших дифтерией с 1992 по 2003 год, лечившихся в 5-й детской инфекционной больнице города Саратова (главный врач - В.Ф. Харитонова). Из них 36 человек умерли в катамнестическом периоде, что составило 4,99% и превысило общий показатель летальности в Саратове за этот период в 3,06 раза (1,63% - 1627,5 на 100000 населения). Остальным 686 реконвалесцентам дифтерии (47 из них перенесли дифтерийную инфекцию в детском возрасте) было проведено комплексное юшнико-лабораторно-инспрумешальное обследование. Охбор пациентов проводился методом сплошной выборки.

Критериями включения в обследование являлись:

1.Пациенты в возрасте от 14 до 65 лет, перенесшие дифтерию.

Критериями исключения из обследования были:

1. Пациенты в возрасте старше 65 лет.

2. Наличие у обследуемых эндокринной патологии, диффузных заболеваний соединительной ткани, ревматической патологии, психических и поведенческих расстройств, острой коронарной недостаточности, инфаркта миокарда и стенокардии, хронической почечной патологии, наследственных заболеваний периферической нервной системы, заболеваний крови, алкоголизма до заболевания дифтерией.

Диагноз дифтерии соответствовал критериям Международной классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем (10-й пересмотр) [ВОЗ, Женева, 1995] и был подтвержден бактериологически: у 661 (96,36%) пациента выделен токсигенный штамм С. Gravis; у 25 (3,64 %) - токсигенный штамм С. Mitis. Помимо опроса, осмотра и анализа результатов собственных

лабораторно-инструментальных исследований были изучены амбулаторные карты пациентов. К осмотру пациентов и постановке диагноза привлекались узкие специалисты: невролог, отоларинголог, офтальмолог, кардиолог, нефролог.

Первая группа включала 236 пациентов (взрослых - 217, детей - 19), обследованных в первые 3 года после выписки из стационара. Из них 76 (32,2%) человек перенесли локализованную форму дифтерии, 74 (31,4%) -распространенную и 86 (36,4%) - токсическую. Вторую группу составили 233 пациента (взрослых - 219, детей - 14), обследованных в период с 4-го по 6-й годы катамнеза. В острый период дифтерии локализованная форма была диагностирована у 80 (34,3%) больных, распространенная - у 79 (33,9%) и токсическая - у 74 (31,8%). В третью группу включили 217 пациентов (взрослых - 203, детей - 14), обследованных с 7-го по 10-й года после выписки из стационара. Из них 74 (34Д%) человека перенесли локализованную форму дифтерии, 74 (34,1%)-распространенную и 69 (31,8%)-токеическую.

Группу контроля составили 1900 пациентов соответствующего возраста и пола из разных районов города, не болевших дифтерией, прошедших профилактический осмотр в поликлинике №19 г. Саратова в 2000 году. Среди них с патологией сердечно-сосудистой системы были выявлены 373 человека (19,63%); с поражением периферической нервной системы - 38 пациентов (2,0%); с заболеваниями почек - 168 человек (8,84%). Полученные данные не имели достоверных различий (р>0,05) со статистическими данными Министерства здравоохранения г. Саратова. Популяционная заболеваемость в городе Саратове в 2000 году составила: сердечно-сосудистой системы - 19,83% (198,3 на 1000 населения); нервной системы - 1,93% (19,3 на 1000 населения); мочеполовой системы - 8,62% (86,2 на 1000 населения).

В работе использовались клинические, биохимические, иммунологические и инструментальные методы диагностики.

Исследование биохимических показателей проводилось с помощью «аЯзгоэ FS (Германия) на биохимическом анализаторе COBAS е Mira. В объем

исследования входило определение уровня ACT, AJIT, глюкозы крови, мочевины крови, креатинина крови и мочи.

Наличие тропонина и миоглобина в сыворотке крови выявляли с применением наборов TROPONIN I - СНЕСК-1 и MGL-CHECK-1 (фирма ALENCON CEDEX, Франция) полуколичесгвенным методом на лагексных носителях.

Состояние антитоксического иммунитета оценивали по результатам РИГА с дифтерийным диагностикумом с применением планшетного набора. Уровень а- и у-интерферона определяли с использованием набора реагентов <<гамма-Ингерферон-ИФА-БЕСГ>> и «алы^-Итерферон-ИФА-БЕСГ» (фирма «Векгор-Бесг», Новосибирск, Россия) на анализаторе Stat Fax для иммуноферментного анализа.

Содержание аугоантител к различньш органам и тканям определяли микрометодом РПГА (step-test) со стандартным эритроцитарным диагностикумом [Шанина JI.H., 1985]. Диагностически значимым считался титр 1: 8 и более.

Для исследования уровней АКТГ, кортизола, тиреотропного гормона (ТТГ), трийодтиронина (ТЗ), тетрайодтиронина (Т4), инсулина и С-пептида, аутоантител к тиреоглобулину использовался метод радиоиммунологического анализа на автоматическом сменщике проб фирмы WALLAC (Финляндия).

Для диагностики деятельности сердечно-сосудистой системы помимо осмотра 425 пациентам проводились электрокардиографическое, 441 -эхокардиографическое и 383 - допплер-эхокардиографическое исследования. Электрокардиография осуществлялась на одноканальном аппарате ЭК1Т-ОЗМ2 по общепринятой методике в 12 отведениях.

Ультразвуковое исследование выполнялось в одномерном (М-ЭхоКГ) и двухмерном (2Д-ЭхоКГ) режимах на аппарате «Siemens-650» по общепринятым методикам с помощью датчика с частотой 2,5 мГц. Исследование трансмитрального диастолического потока проводилось в импульсном режиме

(PW) с расположением «контрольного объема» на уровне митрального кольца.

*

Для выявления патологии со стороны нервной системы проведены следующие исследования:

1) осмотр неврологом; 2) осмотр отоларингологом; 3) осмотр офтальмологом. 4) Для выявления уровня и характера поражения периферических нервов проводилась электронейромиография (ЭНМГ) [Гехт Б.М., 1990; Николаев С.Г., Банникова И.Б., 1998]. Был использован аппарат Keypoint Porteibl EMG/EP фирмы Medtronic (USA), серийный номер 1669. ЭНМГ- исследование проводилось по ортодромной методике. Стимуляция нервных стволов осуществлялась с помощью стимуляционных поверхностных электродов фирмы Metronic 90132036 с межэлектродным расстоянием 36 мм и площадью 15x25 мм. Для регистрации амплитуды М-ответа применялись поверхностные отводящие электроды 13L01 фирмы Metronic площадью 15x25 мм [Бадалян Л.О., 1986]. Для оценки функционального состояния почек помимо лабораторных исследований были проведены расчетные методы определения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и реабсорбции. При расчете СКФ использовали формулу Кокрофта-Гоулта, популярную в настоящее время у большинства врачей [Шилов Е.М., 2008]:

умужчин -(140-возраст)'т:(72-Р); уженшин-(140-вазрасг)-т-0,85:(72-Р), где ш - масса тела, Р - концентрация креатинина в плазме крови. Коэффициент реабсорбции в почечных канальцах рассчитывался по формуле: (СКФ - мин. диурез) : СКФ • 100% [Шабалов Н.П., 2002]. Ультразвуковое обследование почек выполнено на аппарате Sonoline G-20 (Siemens) с использованием 2 конвексных датчиков: 3-5 МГц, 2-4 МГц. Для оценки состояния почечной паренхимы рассчитывался лоханочно-паренхиматозный индекс (ЛПИ) [Митьков В.В., 1996; Петров Д.А., 1999].

Статистическая обработка полученных данных проведена с использованием пакетов прикладных программ (ППП) STATISTICS 7 и STATGRAPHICS Plus for Windows.

Применялись метод описательной статистики, параметрический дисперсионный анализ ANOVA; при нарушении закона нормальности распределения - дисггерсиошсьж анализ Крускала-Уаллиеа и медианного теста, а также метод

линейной и нелинейной логистической регрессии со статистическим критерием Хи-квадрат Пирсона рКижин К.С., 2007; Каримов Р.Н., Шварц Ю.Г, 2007; Петри А., Сэбин К, 2003].

Результаты исследования

В соответствии с поставленными целью и задачами проведено обследование больных в острый период дифтерии. Из 686 пациентов 47 болели дифтерией в детском возрасте - от 14 до 18 лет, поэтому их выделили в отдельную группу. В результате исследования больных в зависимости от возрастных групп были выявлены следующие осложнения: миокардит встречался у взрослых в 35,52% случаев, у детей - 21,28%, полинейропатия развивались у 35,93% взрослых и у 8,51% детей, нефрит диагностирован у 30,05% взрослых и у 10,34% детей. Сравнение показало, что осложнения формировались чаще у взрослых, но в обеих возрастных группах их частота возрастала параллельно степени тяжести дифтерии (таблица 1). Было отмечено, что осложнения при локализованной форме встречались чаще у детей, чем у взрослых. Это объяснялось либо отсутствием введения сыворотки (60%), либо поздним ее назначением в связи с поступлением на 4-5-й день от момента заболевания (40%). При других формах дифтерии осложнения встречались чаще у взрослых, чем у детей.

Таблица 1

Частота осложнений в остром периоде дифтерии

Осложнения Форма Взрослые Дети

Миокардит, % локал. 2,97 10,71

распр. 28,44 25

токсич. 71,24 100

Полинейро локал. 4,88 7,14

патия, % распр. 26,54 12,5

токсич. 72,57 0

Нефрит, % локал. 3,9 10,71

распр. 17,06 12,5

токсич. 65,49 0

Для выполнения задач, связанных с изучением особенностей катамнестического периода лиц, перенесших дифтерию, был проведен анализ клинико-лабораторных и инструментальных параметров деятельности различных органов и систем. Данные, полученные при исследовании сердечнососудистой системы в различные сроки после заболевания, свидетельствовали, что у 51,6% лиц, переболевших дифтерией, имелась дисфункция сердечнососудистой системы (у взрослых - в 52,74%, у детей - 36,17% случаев).

Пациенты жаловались на обшую слабость (53,94%), тошноту (22,89%), сердцебиение (43,73%), чувство замирания (17,78%) и боли (21,57%) в области сердца, нарушение сердечного ритма (21,57%), головокружение (18,18%).

При осмотре выявлялась тахикардия у 12,39% лиц, брадикардия - у 4,66%, глухость сердечных тонов - у 45,38%, ослабление первого тона - у 33,24%, наличие систолического шума на верхушке сердца - у 20,26%, а также расширение границ сердца за счет увеличения размеров левого (37,54%) иправого (1,46%) желудочков.

Незначительная часть лиц (4,96%) имела признаки сердечной недостаточности: отечность стоп (42,42%), кистей (16,18%), зябкость нижних конечностей (18,08%), одышку (38,63%), в том числе в 4,66% случаев в покое, нарушение гемодинамики в виде бледности кожных покровов (14,73%), периорбитального цианоза (6,85%), акроцианоза (4,81%), увеличения размеров печени (13%).

По результатам электрокардиографии нарушение сердечного ритма в виде синусовой тахикардии наблюдалось в 20,71%, синусовой брадикардии - в 8,71%, синусовой аритмии - в 8,47% случаев. Нарушение возбудимости проявлялось экстрасистолией: предсердной - у 2,59% наблюдаемых: атриовентрикулярной - у 2,35%, желудочковой - у 0,71%. Нарушение функции проводимости регистрировалось у 27,53% пациентов и проявлялось в основном внутрижелудочковыми блокадами. У 22,46% пациентов определялась гипертрофия левого желудочка, у 30,43% - нарушение процессов реполяризации. Удлинение электрической систолы желудочков,

свидетельствующее о нарушении сократительной функции миокарда, встречалось в 10,59% случаев.

Ранними признаками поражения миокарда считаются нарушение систолической и диастолической функций левого желудочка. По результатам нашего исследования нарушение систолической функции левого желудочка установлено у 51, 47% пациентов (у взрослых - в 49,43%, у детей - в 19,15% случаев). Анализ полученных данных выявил, что у лиц, перенесших локализованную дифтерию, центральная гемодинамика не изменялась. Линейные показатели свидетельствовали об увеличении размеров межжелудочковой перегородки до 8,49±0,17 мм и задней стенки левого желудочка до - 9,03±0,19 мм. Нарушение сократительной способности миокарда характеризовалось увеличением конечно-систолического размера (33,03±0,68 мм) и снижением степени укорочения передне-заднего размера левого желудочка (36,08±0,41%). Нарушение диастолической функции было обнаружено у 1 пациента, оно характеризовалось незначительным преобладанием раннего диастолического наполнения над пресистолическим.

У реконвалесцентов распространенной дифтерии нарушалась центральная гемодинамика: увеличивался конечно-систолический объем левого желудочка (36,44±0,96 мл), уменьшалась фракция выброса (65,11±0,54%). Размеры левого желудочка увеличивались за счет утолщения межжелудочковой перегородки (8,57±0,16 мм) и задней стенки левого желудочка (9,14±0,34 мм). Сократительная функция миокарда левого желудочка снижалась, о чем свидетельствовали увеличение конечно-систолического размера (33,07±0,77 мм) и снижение степени укорочения передне-заднего размера левого желудочка (34,35±0,46%). Нарушение насосной функции наблюдалось у 2 пациентов: у одного незначительно преобладало раннее даасгалическое наполнение левого желудочка, у другого— пресисгалическое.

У пациентов, перенесших токсическую дифтерию, регистрировалось более

«

значительное нарушение центральной гемодинамики. Оно выражалось в увеличении как конечно-систолического (46,62±1,58 мл), так и конечно-

диасголического (113,0±2,44 мл) объемов, уменьшении фракции выброса (58,73±0,31%), а также снижении ударного (66,37±0,98 мл) и минутного (4,84±0,07 л/мин) объемов. Увеличение размеров левого желудочка сопровождалось нарушением его сократимости: увеличением конечно-систолического размера (34,39±0,63 мм) и уменьшением степени укорочения передне-заднего размера левого желудочка (32,93±0,54%). Диастолическая дисфункция у 40% реконвалесцентов выражалась в незначительном преобладании раннего диастолического наполнения над пресистолическим, у 14% - релаксационным вариантом трансмитрального кровотока с перераспределением интегральных скоростей в сторону увеличения скорости пресискшического наполнения. У 4% пациентов бьи выявлен псевдонорматьный вариант трансмигрального кровотока.

В последующие годы наблюдения частота систолической дисфункции практически не изменялась, но выраженность ее прогрессировала. У пациентов, перенесших локализованную дифтерию, к 7-10-му году наблюдения увеличивались конечно-систолический (38,25±0,39 мл) и конечно-диастолический (108,84±0,6 мл) объемы и уменьшалась фракция выброса (64,77± 0,34 %).

У реконвалесцентов распространенной и токсической дифтерии уже к 4-6-му годам наблюдалось увеличение размеров правого желудочка (20,86±0,39 и 20,98±0,46 мм соответственно) и конечно-диастолического размера левого желудочка (51,37±0,45 и 52,74±0,53 мм соответственно). В то же время диастолическая дисфункция в этом периоде наблюдения претерпевала регрессию: исчезал псевдонормальный вариант кровотока, у 8% - релаксационный, у 25% пациентов восстанавливалось преобладание раннего диасголического наполнения над пресистолическим.

При сравнении показателей разных периодов наблюдения выявлено, что регрессия систолической дисфункции отмечалась только в 3% случаев: в 1-й группе наблюдения у 53,37%, во 2-й - у 50,34%, в 3-й - у 50,39% пациентов. В зависимости от формы перенесенной дифтерии патология встречалась после

локализованной дифтерии - в 29,73%, распространенной - в 47,27%, токсической - в 70,42% случаев. Диастолическая дисфункция развивалась реже и только у взрослых: в 1-й группе наблюдения у 25,6%, во 2-й - у 10,08%, в 3-й

- у 7,75% пациентов. В зависимости от формы перенесенной дифтерии она встречалась после локализованной дифтерии в 0,87%, распространенной - в 4,1%, токсической - в 34,69% случаев.

Эхографическое исследование свидетельствовало о том, что дисфункция миокарда левого желудочка формировалась в первые три года после выписки из стационара, пролонгировалась до 10-го года наблюдения и косвенно свидетельствовала о развитии склеротических изменений в миокарде.

Результаты биохимических исследований динамики кардиальных ферментов в катамнестическом периоде дифтерии оказались малоинформативными. Достоверно повышенными оказались лишь уровень креатинфосфокиназы и миоглобина в сыворотке крови, что, по мнению E.H. Панковойссоавт. [2008г.], может свидетельствовать о деструкции миокардиоцитов.

На основании анализа всех полученных данных у реконвалесцентов дифтерии был диагностирован постмиокардитический кардиосклероз, протекавший в аритмическом варианте (16,94%) или с развитием сердечной недостаточности (51,6%): после локализованной - в 31,3% случаев (у взрослых

- в 31,68%, у детей - 28,57%); распространенной - в 53,3% (у взрослых - в 54,02%, детей - 43,75%), токсической - в 70,3% (у взрослых в 70,79%, у детей -в 66,67%). Он формировался в первые три года после выписки из стационара и однозначно зависел от перенесенной формы дифтерии. У лиц контрольной группы расстройства сердечной деятельности встречались в 19,83% случаев. Наличие у реконвалесцентов дифтерии более высоких показателей кардиальной патологии позволяет связать ее с перенесенной дифтерией.

Изучение функции периферической нервной системы в катамнезе

дифтерии проводили с помощью клинико-инструментальных методов.

»

Полученные результаты свидетельствовали о том, что период реконвалесценции у 69,53% пациентов (у взрослых в 71,52%, у детей - в

42,55% случаев) протекал с неврологическими осложнениями в виде дистальной, преимущественно сенсомоторной полинейропатии конечностей в 54,55% и моно- или сочетанных поражений краниальных нервов в 41,35% случаев. Об этом свидетельствовали жалобы обследуемых на боли (21,72%), онемение (55,69%), покалывание (46,65%), жжение (23,47%) и чувство зябкости (29,45%) в пальцах рук и ног, беспокойство (3,06%) и судороги в ногах (20,0%), снижение зрения (38,48%) и слуха (20,41%), лицевые боли (0,87%), асимметричность лица (17,2%) и поперхивание (31,78%). При осмотре выявлялись чувствительные расстройства в виде снижения болевой чувствительности по полиневритическому типу (21,16%) и глубокой чувствительности с нарушением мышечно-суставного чувства (18,22%) и снижением вибрационной чувствительности (52,62%-в ногах, 29,01%-в руках).

Двигательные нарушения проявлялись вялыми тетра- (20,1%) и парапарезами (30,3%) различной степени выраженности, что сопровождалось снижением силы в руках (29,2%) и ногах (30,3%), быстрой утомляемостью ног при физической нагрузке (13,6%) и трудностью ходьбы на пятках и носках (7,9%). В тяжелых случаях наступала частичная (7,1%) или полная (2,4%) обездвиженность конечностей. Параличи развивались в течение первого года после выписки из стационара и длились в среднем 5,07±1,24 месяца, в одном случае - до 2,5 года. У пяти наблюдаемых тетраплегия сохранялась на протяжении всего периода наблюдения. У остальных отмечалось частичное восстановление движшийв конечностях.

Объективно двигательные нарушения характеризовались снижением мышечной силы рук (6,41%) и ног (10,93%) до 3-4 баллов, тонуса в руках (40,38%) и ногах (43,44%), атрофиями мышц в основном в дистальных отделах конечностей, чаще нижних (24,40%), чем верхних (7,66%).

Депрессия глубоких рефлексов нарастала в каждой последующей группе: 47,87% - 56,74% - 64,18%. Сильнее страдали нижние конечности (56,1%), чем верхние (31,4%); сочетанное поражение рефлекторной сферы рук и ног установлено в 30,30% случаев.

О поражении вегетативных волокон свидетельствовали следующие клинические симптомы: ломкость ногтей (10,8%), гиперкератоз (14,3%) и гипергидроз (17,9%>) кожи стоп и ладоней.

Динамика неврологических осложнений у пациентов, перенесших локализованную форму, характеризовалась волнообразным течением: в первые 3 года патология выявлялась у 47,4% пациентов, в следующие 3 года возникала еще у 13,8%, а затем в 1,7% случаев купировалась. У реконвалесцентов распространенной дифтерии наблюдалась аналогичная динамика: в первые 3 года нарушения функции периферических нервов формировались у 62,2% лиц, с 4-го по 6-й годы еще у 7,4%, а к 7-10-му годам в 3,4% случаев регрессировали. После перенесенной токсической дифтерии неврологическая патолошя все время незначительно нарастала, составляя в первые 3 года 82,6%, с 4-го по 6-й годы - 87,8%, с 7-го по 10-й годы - 89,9%

Выявленные нарушения свидетельствовали о развитии полинейропатии. В 51,31% случаев они проявлялись поражением краниальных нервов, в 54,52% -периферических. Наиболее тяжело протекала полинейропатия с одновременным поражением черепно-мозговых нервов и нервов конечностей. Ее динамика характеризовалась временным улучшением с 4-го по 6-й годы с последующим рецидивированием и выявлялась в 1-й группе у 17,8% обследуемых, во 2-й - у 9,4%, в 3-й - у 18,4%. Значительное страдание доставляло сочетанное поражение нервов верхних и нижних конечностей. Оно регистрировалось в 1-й группе у 24,6%, во 2-й - у 20,2%, в 3-й - у 24,4% лиц. Полинейропатия развивалась в основном у пациентов, перенесших распространенную и токсическую дифтерию. Мононейропатия была характерна больше для лиц, перенесших локализованную форму заболевания. Она встречалась в 1-й группе у 23,3%, во 2-й - у 25,3%, в 3-й - у 20,7% пациентов. Чаще всего поражались краниальные нервы (55,31%), несколько реже - нервы нижних конечностей (48,3%), еще реже - верхних (30,6%). По данным ЭНМГ,

поражение периферических нервов носило в основном аксональный характер и

»

характеризовалось снижением амплитуды мышечного ответа (до 4,41±0,27 м/мин при раздражении большеберцового нерва в дистальной точке) и

удлинением терминальной латенции (4,59±0,12 при раздражении болыпеберцового нерва). Реже обнаруживалась аксонально-демиелинизирующая нейропатия, когда дополнительно регистрировалось снижение скорости проведения импульса. В большинстве случаев поражались дистальные участки нервов, однако у некоторого количества обследуемых выявлено страдание нерва по всей длине: в 1-й группе - в 7%, во 2-й - 11,8%, в 3-й - в 12,3% случаев. Патология периферической нервной системы у 64,8% пациентов возникала в первые 3 года, хотя в целом процесс длился 6 лет, так как с 4-го по 6-й год патология появлялась еще у 6,6%.

Таким образом, полинейропатия формировалась после локализованной дифтерии - у 56,09% пациентов (у взрослых - в 58,91%, у детей - 35,71% случаев); распространенной - у 66,08% (у взрослых - в 67,29, у детей - в 50% случаев); токсической - у 86,46% (у взрослых - в 86,73%, у детей - в 66,67% случаев). В контрольной группе поражения НС были выявлены у 2% обследованных. Наличие высоких показателей частоты полинейропатии у реконвалесценгов дифтерии позволяет связать ее возникновение с перенесенной дифтерией.

В катамнестическом периоде соответственно задачам было исследовано состояние мочевыделительной системы. Анализ клинико-лабораторных и инструментальных показателей выявил у 43,3% пациентов (у 44,44% взрослых и у 29,79% детей) нарушение работы почек различной степени выраженности.

В 17,78% случаев выявлялась полиурия часто в сочетании с никтурией, в 5,54% - олигурия; учащенное мочеиспускание отмечалось у 9,18%, болезненное - у 5,1%, боли в пояснице - у 53,35% пациентов. Отеки наблюдались у 57,43%. Наиболее часто они локализовались под глазами, реже -на стопах и кистях. Указанные симптомы у всех больных (64,43%) протекали на фоне астении. Положительный симптом Пастернацкого определялся у 22% пациентов. Нарушение концентрационной функции канальцев проявлялось гипостепурией у 20,58% наблюдаемых, фильтрационной функции клубочков - протеипурией у 15,74% пациентов. Прогеинурия не достигала 1 г/л и чаще встречалась у лиц, перенесших тоготчетдто дифтерита.

О хронической почечной недостаточности свидетельствовало значимое (р<0,05) снижение показателей скорости клубочковой фильтрации (коэффициента Кокрофта-Гоулта) и канальцевой реабсорбции (таблица 2). У 8,32% пациентов хроническая почечная недостаточность достигала II степени.

Таблица 2

Показатели функционального состояния почек у пациентов со стороны

мочевыделительной системы в катамнезе дифтерии

Группы 1-я группа 2-я группа 3-я группа

Формы контр. локал. распр. токсич. локал. распр. токсич. локал. распр. ТОКСИЧ.

дифтерии п= 25 п-64 п = 44 п = 30 п = 62 п = 51 п = 57 п = 63 п = 49 п = 49

СКФ, 114,58 103,04 105,72 102,03 101,47 101,53 101,33 94,29 96,17 97,81

мл/мин ±2,34 ±3,68 ±4,17 ±3,08 ±4,35 ±5,98 ±4,35 ±4,12 ±4,53 ±5,19

* * * * * * * * *

Процент 98,60 96,04* 96,58* 97,12* 95,20* 95,67* 96,69* 94,93* 95,68 96,13*

реабсорб- ±0,12 ±0,32 ±0,34 ±0,27 ±0,43 ±0,29 ±0,33 ±0,28 ±0,30 ±0,43

ции, % •• ••• •• ввв *авв ••• ввв

* - значимость различий (р<0,05) с контролем

• - значимость различий (р<0,05) между показателями при локализованной и распространенной дифтерии внутри групп

*• - значимость различий (р<0,05) между показателями при распространенной и токсической дифтерии внутри групп

••• - значимость различий (р<0,05) между показателями при локализованной и токсической дифтерии внутри групп

■ - значимость различий (р<0,05) между одноименными показателями 1-й и 2-й групп ■а - значимость различий (р<0,05) между одноименными показателями 2-й и 3-й групп ввв - значимость различий (р<0,05) между одноименными показателями 1-й и 3-й групп

Ультразвуковое исследование выявило уменьшение суммарного объема почек, повышение эхогенности паренхимы до 1-И степени. Лоханочно-паренхиматозный индекс достоверно снижался по сравнению с показателями контрольной группы (р<0,05). Это косвенно свидетельствовало в пользу склеротических процессов в почках (таблица 3). Частота патологии нарастала в течение всего периода наблюдения и составляла: в 1-й группе - 36,86% (у взрослых - 37,79%, у детей - 31,57%), во 2-й - 43,78% (у взрослых - 44,75%, у детей - 28,57%), в 3-й - 49,77% (у взрослых - 51,23%, у детей - 28,57%). Обнаруженные изменения со стороны мочевыделительной системы в совокупности свидетельствовали о наличии у 43,3% пациентов хронического тубулоинтерстициального нефрита. В контрольной группе его частота

составила 8,62%, что позволяет связать развитие почечной патологии с перенесенной дифтерией.

Таблица 3

Показатели ЛПИ у рекоивалесцентов дифтерии в катамнезе

Группы 1-я группа 2-я группа 3-я группа

Формы контр локал распр токе локал распр п токе локал распр токе

дифте- п = 25 п = 33 п = 32 п = 37 п = 36 = 31 п = 47 п = 41 п = 37 п = 39

рии

Лоха- справа 1,60 1,44 1,06 1,47 1,42 1,20 1,43 1,50 1,23

ночно- 1,79 ±0,08 ±0,07 ±0,04 ±,06 ±0,07 ±0,05 ±0,07 ±0,07 ±0,06

парен- ±0,09 * * *

хима- слева 1,94 1,48 1,15 1,55 1,46 1,29 1,45 1,54 1,29

тозный 1,80 ±0,96 ±,07 ±,06 ±0,07 ±0,07 ±0,06 ±0,07 ±0,07 ±0,07

индекс ±0,06 * * * *

* - значимость различий (р<0,05) с контролем

• - значимость различий (р<0,05) между показателями при локализованной и распространенной дифтерии

значимость различий (р<0,05) между показателями при распространенной и токсической дифтерии ••• - значимость различий (р<0,05) между показателями при локализованной и токсической дифтерии в — значимость различий (р<0,05) между одноименными показателями 1-й и 2-й групп яш- значимость различий (р<0,05) между одноименными показателями 2-й и 3-й групп ■ ■■ - значимость различий (р<0,05) между одноименными показателями 1-й и 3-й групп

При проведении сравнительного анализа частоты возникновения патологии в катамнезе было выявлено, что наиболее страдала периферическая нервная система (69,53%), несколько менее - сердечно-сосудистая (51,60%) и еще меньше - мочевыделительная (43,29%). Частота поражения органов и систем после токсической дифтерии в катамнезе практически совпадала с таковой в остром периоде, что вновь подтверждает взаимосвязь возникновения патологии с инфекцией.

Поражение всех систем наблюдалось у 115 (16,76%) человек, после локализованной дифтерии - у 17 (7,39%), после распространенной - у 37 (16,3%), после токсической — у 61 (26,64%). Изменение деятельности двух систем выявлено у 199 (29,01%) лиц; чаще встречались кардиосклероз и нейропатия. Они наблюдались у 102 (14,87%) человек: после локализованной дифтерии у 14 (6,09%), после распространенной - у 32 (14,1%), после токсической - у 56 (24,45%). Дисфункция какой-либо одной системы выявлена

у 228 (33,24%) реконвалесцентов. Преобладало поражение сердца. Кардиосклероз зарегистрирован у 105 (15,31%) человек: после локализованной дифтерии - у 37 (16,09%), после распространенной - у 36 (15,86%), после токсической -у32 (13,97%).

Таким образом, можно констатировать, что чаще возникала дисфункция какой-либо одной системы, она наблюдалась в основном у лиц, перенесших локализованную дифтерию, при этом, наиболее страдала сердечно-сосудистая система. Нарушение после дифтерии деятельности нескольких систем преобладало у лиц, перенесших токсическую дифтерию.

Регулятором адаптационного процесса организма является гормональная система. Изменение показателей гормонального гомеостаза отражено в таблицах 4,5,6. В целом почти во всех группах реконвалесцентов дифтерии наблюдалось снижение показателей АКТГ, ТТГ и кортизола по сравнению с контрольными, что свидетельствовало о недостаточной функции нейрогипофиза и надпочечников, в то же время, отмечалось повышение значений Т3 и Т4, характеризующее активацию деятельности щитовидной железы. Однако при индивидуальном рассмотрении изменений данных показателей у одних лиц, перенесших дифтерию, было отмечено их повышение, у других - понижение относительно контрольных значений, а у части пациентов соответствовало им. На основании анализа полученных данных гормонального статуса у реконвалесцентов дифтерии были выделены 5 вариантов процесса адаптации.

Первый вариант характеризовался нормальными показателями гипофизарно-надпочечниковой и гипофизарно-тиреоидной систем. Он выявлялся у 41,06% пациентов, переболевших дифтерией: после локализованной дифтерии - в 53,37%, распространенной - 17,36%, токсической - 15,33%. У них в процессе трехлетней адаптации полностью восстанавливалась кардиальная, неврологическая и почечная деятельность или незначительно страдала одна из них, что свидетельствовало о гомеостатической адаптационной реакции.

Изменение уровня кортизола, АКТГ, ТЗ, Т4, ТТГ у пациентов после перенесенной дифтерии ротоглотки локализованной формы

Гормоны Конгроль Выписка 1-я группа 2-я группа 3-я группа

Кортизол, нмоль/л п = 26 п = 20 п = 44 11 = 39 п = 40

484,50 ±25,11 988,72* ±91,40 463,74« ± 24,40** 408,33* ±20,16** 382,52*«ши ± 20,08**

АКТГ, пг/мл п = 26 п = 20 п = 36 п = 46 п = 47

24,92 ±2,41 29,73 ±2,92 *** 9,59* ± 1,13** 11,78*вш ±1,31** 15,86*м«в ± 1,86**

ТЗ, нмоль/л п = 26 п= 17 п = 34 п = 35 п = 33

2,32 ±0,13 1,92 ±0,32 2,89* ±0,14** 2,79* ±0,14** 2,91* ± 0,20**

Т4, нмоль/л п = 26 п = 17 п = 36 п = 37 п = 35

103,93 ±4,12 106,84 ±8,23 137,09* ±6,19** 143,66* ± 7,08** *** 146,97* ±7,13** ***

ТТГ, мхед/л п = 26 п = 17 п= 11 п = 24 п=16

2,91 ±0,26 2,92 ±0,40 1,74* ±0,31** 2,06* ±0,22** *** 1,68* ± 0,25** ***

*- значимые (р<0,05) различия с показателями контрольной группы

** - значимые (р<0,05) различия с показателями при выписке

*** - значимые (р<0,05) различия с показателями после токсической формы

я - значимые (р<0,05) различия с показателями 2-й группы

■■ - значимые (р<0,05) различия с показателями 3-й группы

■ ■■ - значимые (р<0,05) различия с показателями 1-й группы

Второй вариант характеризовался повышением функции гипофиза при нормальной деятельности периферических эндокринных желез и встречался в 11% случаев: после перенесенной локализованной дифтерии—у 8,99%, распространенной - у 10,74%, токсической - у 13,87% пациентов. Он наблюдался у реконвалесценгов, имевших в катамнезе функциональные расстройства одной или двух исследуемых систем.

При третьем варианте адаптации установлено повышение функции гипофизарно-тиреоидной системы и нормальное состояние . гипофизарно-надпочечниковой. Этот вариант адаптации был выявлен у 13% пациентов с выраженным нарушением функции одновременно двух систем, чаще -сердечно-сосудистой и периферической нервной. Данная адаптационная

реакция была выявлена у реконвалесцентов локализованной дифтерии в 8,43%, распространенной — в 14,05%, токсической — в 18,25% случаев.

Таблица 5

Изменение уровня кортизола, АКТГ, ТЗ, Т4, ТТГ у пациентов после перенесенной дифтерии ротоглотки распространенной формы

Гормоны Контроль Выписка 1-я группа 2-я группа 3-я группа

п = 26 п= 17 п = 30 п = 33 п = 30

Кортизол, 484,51 906,92* 432,36* 387,95* 361,81*вав

нмоль/л ±25,11 ±110,60 ±25,91 ±25,40 ±27,19

АКТГ, п = 26 п= 17 п = 28 п = 34 п = 32

24,92 25,42 13,33* 15,64* 16,78*и«ш

пг/мл ±2,41 ±3,20 ± 1,50** ± 1,54** ± 1,61**

ТЗ, п = 26 п=16 п=11 п=13 п= 13

нмль/л

2,32 1,91 2,99* 2,80* 3,18*

±0,13 ±0,30 ±0,15** ±0,15** ±0,13**

Т4, п = 26 п= 16 п= 19 п = 27 п = 24

103,93 96,43 105,54 124,07* 133,47*мв

нмоль/л ±4,12 ±8,60 ±9,98 ± 8,45** ±9,57**

*** ***

п = 26 п=16 п= 12 п = 21 п= 15

ТТГ, 2,91 2,52 2,64 2,24* 2,72

мкед/л ±0,26 ±0,80 ±0,25 ±0,19 ±0,23

*** *♦*

* - значимые (р<0,05) различия с показателями контрольной группы

** - значимые (р<0,05) различия с показателями при выписке

*** - значимые (р<0,05) различия с показателями после локализованной формы

■ - значимые (р<0,05) различия с показателями 2-й группы

ша - значимые (р<0,05) различия с показателями 3-й группы

•шщ - значимые (р<0,05) различия с показателями 1 -й группы

Четвертый вариант адаптации характеризовался резким снижением функций как гипофизарно-надпочечниковой, так и гипофизарно-тиреоидной систем. Он диагностирован у 18% лиц, перенесших дифтерию: после локализованной формы - в 11,24%, распространенной - в 20,66%, токсической - в 24,09% случаев. Этот вариант обнаруживался у пациентов, имевших в катамнезе патологию либо всех исследуемых систем, либо двух из них, но с выраженной функциональной недостаточностью с явлениями декомпенсации.

Изменение уровня кортизола, АКТГ, ТЗ, Т4, ТТГ у пациентов после перенесенной дифтерии ротоглотки токсической формы

Гормоны Контроль Выписка 1-я группа 2-я группа 3-я группа

Кортизол, нмоль/л п = 26 п = 16 п = 38 п = 35 11 = 29

484,51 ±25,11 590,91* ±90,50*** 411,34* ±27,18** 352,53* ±30,51** 335,78*«мш ± 32,20**

АКТГ, пг/мл п = 26 п= 19 п = 35 п = 39 п = 30

24,92 ±2,41 10,90* ±0,62*** 15,07* ± 1,60** 19,59 ±2,50** 20,54иши ± 2,86**

ТЗ, нмоль/л п= 26 п= 19 п= 18 п= 16 п = 11

2,32 ±0,13 2,01 ±0,22 3,28* ± 0,23** 2,98* ±0,26** 2,78* ± 0,28**

Т4, нмоль/л п = 26 п= 18 п = 26 п = 30 п = 25

103,93 ±4,12 106,62 ±5,81 132,92* ± 8,49** 124,02* ±5,51** 125,67* ± 6,04**

ТТГ, мкед/л п = 26 п= 12 п= 17 п = 22 п = 21

2,91 ±0,26 2,83 ±0,62 2,26* ±0,32 2,86 ±0,39 2,61 ±0,27

* - значимые (рс0,05) различия с показателями контрольной группы

** - значимые (р<0,05) различия с показателями при выписке

*** - значимые (р<0,05) различия с показателями после распространенной формы

■ - значимые (р<0,05) различия с показателями 2-й группы

аа - значимые (р<0,05) различия с показателями 3-й группы

ява - значимые (р<0,05) различия с показателями 1-й группы

Пятый вариант адаптационного процесса характеризовался повышением функции гипофизарно-надпочечниковой системы. Он проявлялся у 17% лиц, в катамнезе которых на фоне резидуальных осложнений возникали какие-либо стрессорные ситуации: ОРЗ, ангины, травмы, операции или психоэмоциональные нарушения. Данный вариант одинаково часто встречался у рекоивалесцентов независимо от формы перенесенной дифтерии: после локализованной - у 17,98%, распространенной - у 17,36%, токсической - у 15,33% пациентов.

У пациентов, переболевших дифтерией, наряду с изучением функций гипофизарно-надпочечниковой и гипофизарно-тиреоидной систем исследовали углеводный обмен. Были выявлены повышение уровня глюкозы во всех

группах и снижение уровня инсулина и С-пептида во 2-й и 3-й группах, однако, инсулинорезистентность присутствоваа только у 14% пациентов.

Исследование уровня антитоксического иммунитета у лиц, перенесших дифтерию, позволило установить, что в катамнезе, с 4-го по 6-й год реконвалесценции у 46,8% пациентов (у взрослых - 42,54% , у детей - 4,26%) имело место снижение или отсутствие защитного уровня антитоксина в крови. Частота серонегативности зависела от формы перенесенного заболевания: после локализованной дифтерии у 7,89%, распространенной - у 34%, токсической - у 42,67% пациентов. Отсутствие антитоксина наблюдалось в том числе у лиц, получивших профилактическую прививку через 6 месяцев после заболевания, в 4,98% случаев: после локализованной дифтерии у 3,95%, распространенной - у 4%, токсической - у 8% реконвалесцентов. Низкий защитный уровень антитоксина у реконвалесцентов дифтерии может способствовать риску повторного заболевания. Это обусловливает необходимость проведения повторной диагностики титра антитоксина через 5 лет после заболевания с решением вопроса о последующей вакцинации. Своевременная ревакцинация позволит уменьшить серонегативную прослойку населения и снизить риск заболеваемости дифтерией.

У реконвалесцентов дифтерии в катамнестическом периоде наблюдалось повышение тканевых аутоантител в 8-10 раз и более, что не исключало возможности участия аутоиммунного компонента в патогенезе нарушения функции миокарда, периферических нервных волокон, почек, щитовидной и поджелудочной желез.

За время наблюдения умерли 36 человек (5%). Детей среди них не было. Более всего летальных исходов - 63,9% (23 человека) - зарегистрировано в первые 3 года после распространенных(44,4%) и токсических (41,7%) форм заболевания. Смерть от сердечно-сосудистой патологии у лиц, перенесших дифтерию, наступила в 55,6%; от онкологических заболеваний - в 44,4% случаев. Средний возраст в этой группе составил 44,3±2,8 года. Летальность у реконвалсспеотов дифтерии превысила популяционные показатели в 3 раза.

Выводы

1. Острый период дифтерии при неадекватной и запоздалой диагностике и лечении характеризуется рядом осложнений: развиваются миокардит, полииейропатия и острый тубулоинтерстициальный нефрит. Их частота и тяжесть зависят от формы дифтерии.

2. В кагамнезе дифтерии у ряда лиц выявляются кардиальные расстройства, которые характеризуются развишем посшиокардипиеского кардиосклероза

3. После перенесенной дифтерийной инфекции у большинства реконвалесцентов развивается полинейропатия акеовдльного или аксопально-демиелинширующего характера

4. В катамнезе дифтерии почти у половины лиц, переболевших дифтерией, диагностируется хронический тубулоинтерстициальный нефрит.

5. Выявленная патология формируется в течение первых 3 лет катамнеза и зависит от формы перенесенной дифтерии.

5. Установлено, что у лиц, перенесших дифтерию, гормональная адаптация характеризуется как снижением, так и активацией гипофизарно-надпочечниковой и гипофизарно-тиреоидной систем.

6. У ряда лиц, перенесших дифтерию, через 5 лет отмечается снижение или отсутствие защитных титров антитоксических антител, что требует их повторного определения через 5 лет для решения вопроса о дальнейшей иммунизации. У реконвалесцентов дифтерии в кахамнесшческом периоде наблюдается повышение тканевых аугоашигел в 8-10 раз и более, что не исключает возможности участия аутоиммунного процесса в патогенезе нарушения функции миокарда, периферических нервных волокон, почек, щиговццной и поджелудочной желез.

7. В течение 3 лет катамнестического периода летальные исходы наступают у 5% лиц, что намного превосходит летальность в популяции (1,63%) и свидетельствует о необходимости проведения своевременной д испансеризации.

8. Увеличение у лиц, перенесших дифтерию, в 2,5 раза показателя заболеваемости и в 3 - показателя смертности по сравнению с популяционными обосновывает необходимость создания алгоритма

диспансеризации с целью осуществления ранней диагностики и профилактики возможных резидуальных осложнений. Практические рекомендации

1. Для раннего выявления в катамнезе патологии сердечно-сосудистой системы у лиц, перенесших дифтерию, рекомендуется помимо ЭКГ проводить эхокардио- и допплерэхокардиографию. Увеличение показателя конечно-систолического размера, снижение показателя степени укорочения передне - заднего размера и уменьшение фракции выброса позволят диагностировать систолическую дисфункцию левого желудочка. Увеличение индекса соотношений максимальных скоростей пресистолического и раннего диастолического наполнения и снижение показателя общей интегральной скорости наполнения левого желудочка помогут распознать диастолическую дисфункцию. В качестве дополнительных методов исследования миокардиальной деструкции могут выступать повышенный уровень креазинфосфокиназы и миоглобина. При выявлении патологии у лиц, перенесших дифтерию, рекомендуется наблюдение кардиолога.

2. Своевременной диагностике полинейропатии в катамнезе у лиц, переболевших дифтерией, поможет проведение ЭНМГ. Снижение показателя амплитуды мышечного ответа в дистальных отделах нервов и увеличение показателя терминальной латенции будут свидетельствовать об аксональном характере полинейропатии, а при дополнительным снижении скорости проведения импульса - аксонально-демиелинизирующем. Лечение полинейропатии у лиц, перенесших дифтерию, следует проводить под наблюдением невропатолога.

3. У реконвалесценгов дифтерии для проведения диагностики поражений мочевьзделшелшой системы в катамнезе рекомендуется использовал» эхографическое исследование с определением лоханочно-паренхиматозного иццеюса Его снижение будет свидетельствовать о развитии склеротических процессов в паренхиме. Дополнительное применение формулы Кокрофга-Гоулга и коэффициента реабсорбции (их показатели снижаются) позволят своевременно выявил, у реконвалесценгов дафтери! хпогагческую

почечную недостаточность и начал, реабилитационное лечение с привлечением нефролога.

4. Рекомендуется у лиц, перенесших дифтерию, через 5 лет после выписки из стационара определять титр антитоксина и при его отрицательном результате проводить иммунизацию против дифтерии.

5. Лицам, перенесшим дифтерию и имеющим периодические рецвдивы тех или иных соматических заболеваний, необходимо определять уровень аугоантшш к поврежденным тканям. При положительном результате проводить коррекцию схемы лечения.

6. Для оценки адаптационного состояния организма рекомендуется контролировать уровень гормонов. При изменении гормонального гомеосгаза следует привлекать эццокринслога для уточнения диагноза и коррекции гормональных нарушений.

7. Учитывая различные варианты процесса адаптации у лиц, перенесших дифтерию, с целью своевременного выявления у них резидуальных осложнений и осуществления реабилитационных мероприятий врачам поликлиник, стационаров, ВТЭК, узким специалистам в своей работе предлагается использовать следующий дизайн диспансеризации:

Сроки наблюдения Форма дифтерии

Локализованная Распространенная Токсическая

1 2 3 4

1-й месяц Осмотр врачом Инфекционист Кардиолог Нефролог Отоларинголог Невролог Инфекционист Кардиолог Нефролог Отоларинголог Невролог Инфекционист Кардиолог Нефролог Отоларинголог Невролог

Обследования ЭКГ, УЗИ сердца, КФК. ЭНМГ УЗИ почек, ОАМ Проба Зимницкого СКФ,% реабсорбции Инсулин, глюкоза крови Посев из зева на ВЬ ЭКГ, УЗИ сердца, КФК ЭНМГ УЗИ почек, ОАМ Проба Зимницкого СКФ,% реабсорбции Инсулин, глюкоза крови Посев из зева на ВЬ ЭКГ, УЗИ сердца, КФК ЭНМГ УЗИ почек, ОАМ Проба Зимницкого СКФ,% реабсорбции Инсулин, глюкоза крови Посев из зева на ВЬ

2-й месяц Осмотр врачом Инфекционист Инфекционист Инфекционист

3-й месяц Осмотр врачом Инфекционист Инфекционист Инфекционист

1 2 3 4

6-й месяц Осмотр врачом Инфекционист Кардиолог Нефролог Невролог Окулист Сурдолог Эндокринолог Инфекционист Кардиолог Нефролог Невролог Окулист Сурдолог Эндокринолог Инфекционист Кардиолог Нефролог Невролог Окулист Сурдолог Эндокринолог

Обследования ЭКГ, УЗИ сердца, КФК. ЭНМГ УЗИ почек, О AM Проба Зимницкого СКФ,% реабсорбции УЗИ поджелудочной и щитовидной желез АКТГ, корпшл, ТГГ, Т3 Инсулин, глюкоза крови РПГА с дифтерийным даагаосшкумом РПГА с протавоорган-ными эртрощпарными диагаосгакумами ЭКГ, УЗИ сердц а, КФК ЭНМГ УЗИ почек, ОАМ Проба Зимницкого СКФ,% реабсорбции УЗИ поджелудочной и щитовидной желез АКТГ, коргизод, ТГГ, Т3 Инсулицглюкоза крови РПГА с дифтерийным диагностикумом РПГАс прсгшвоорган-ными эртроцкпарнымр диашосшкумами ЭКГ,УЗИ сердца, КФК. ЭНМГ УЗИ почек, ОАМ Проба Зимницкого СКФ,%реабссрбции УЗИ поджелудочно и щитовидной желез АКТГ, коргазел, ТГГ, Т3 Инсулиндлюкоза крови РПГА с дифтерийным диагностикумом РПГАс прогивоорган-ными эртроцитарными даагаоешкумами

9-й месяц Осмотр врачом Инфекционист Инфекционист Инфекционист

1-й год Осмотр врачом Инфекционист Кардиолог Нефролог Невролог Окулист Сурдолог Эндокринолог Инфекционист Кардиолог Нефролог Невролог Окулист Сурдолог Эндокринолог Инфекционист Кардиолог Нефролог Невролог Окулист Сурдолог Эндокринолог

Обследования ЭКГ, УЗИ сердца, КФК ЭНМГ УЗИ почек, ОАМ Проба Зимницкого СКФ,% реабсорбции УЗИ поджелудочной и щитовидной желез АКТГ, корпсол, ИТ, Т3 Инсулин, глюкоза крови РПГАс противоорган-ными эртроцитарными диагносликумами ЭКГ, УЗИ сердца, КФК ЭНМГ УЗИ почек, ОАМ Проба Зимницкого СКФ,% реабсорбции УЗИ поджелудочной и щитовидной желез АКТГ, кортиюл, ТГГ, Т3 Инсулин, глюкоза крови РПГАс прогавоорган-ными эртроцитарными диагносликумами ЭКГ, УЗИ сердца, КФК ЭНМГ УЗИ почек, ОАМ Проба Зимницкого СКФ,% реабсорбции УЗИ поджелудочной и щиповвднойжелез АКТГ,коргазал, ТГГ, Т3 Инсулин,глюкоза крови РПГАс прошвоорган-ными эршрощпарными диашосшкумами

1,5 1 года Осмотр врачом Инфекционист Инфекционист Инфекционист

1 2 3 4

2 года Осмотр врачом Инфекционист Кардиолог Нефролог Невролог Окулист Сурдолог Эндокринолог Инфекционист Кардиолог Нефролог Невролог Окулист Сурдолог Эндокринолог Инфекционист Кардиолог Нефролог Невролог Окулист Сурдолог Эндокринолог

Обследования ЭКГ, УЗИ сердца, КФК. ЭНМГ УЗИ почек, ОАМ Проба Зимницкого СКФ,% реабсорбции УЗИ поджелудочной и щитовидной желез АКГГ, кортазол, ТТГ, Т3 Инсулин, глюкоза крови РПГАс пронивоорган-ными эригроцигарными диагносшкумами ЭКГ, УЗИ сердца, КФК ЭНМГ УЗИ почек, ОАМ Проба Зимницкого СКФ,% реабсорбции УЗИ поджелудочной и щитовидной желез АКТГ, корпшл, ТТГ, Т3 Инсулин, глюкоза крови РПГАс прошвоорган-ными эригроцигарными диагностикумами ЭКГ, УЗИ сердца, КФК ЭНМГ УЗИ почек, ОАМ Проба Зимницкого СКФ,% реабсорбции УЗИ поджелудочной и щитовидной желез АКТГ^оршзол, ТТГ, Тз Инсулиндпокоза крови РПГАс протавоорган-ными эригроцигарными диагаостикумами

2,5 года Осмотр врачом Инфекционист Инфекционист Инфекционист

Згода Осмотр врачом Инфекционист Кардиолог Нефролог Невролог Окулист Сурдолог Эндокринолог Инфекционист Кардиолог Нефролог Невролог Окулист Сурдолог Эндокринолог Инфекционист Кардиолог Нефролог Невролог Окулист Сурдолог Эндокринолог

Обследования ЭКГ, УЗИ сердца, КФК ЭНМГ УЗИ почек, ОАМ Проба Зимницкого СКФ,% реабсорбции УЗИ поджелудочной и щитовидной желез АКГГ, корпшл, ТГГДз Инсулин, глюкоза крови РПГАс прояивоорган-ными эрюроцигарными диагностикумами ЭКГ, УЗИ сердца, КФК ЭНМГ УЗИ почек, ОАМ Проба Зимницкого СКФ,% реабсорбции УЗИ поджелудочной и пи ловвдной желез АКТГ, корпсол, ТГГ, Т3 Инсулин, глюкоза 1фови РПГАс противооргап-ными эригроц игарными диагносшкумами ЭКГ, УЗИ сердца, КФК ЭНМГ УЗИ почек, ОАМ Проба Зимницкого СКФ,% реабсорбции УЗИ поджелудочной и щитовидной желез АКТГ,кортизол, ПТ, Т3 Инсулгацлюкоза крови РПГАс прогавосрган-ными эригроцигарными диагаостикумами

5 лет РПГА с дифтерийным диагностикумом

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Клинико-лабораторная характеристика функции почек в катамнезе у лиц, перенесших тяжелую форму дифтерии ротоглотки / Т.Н. Малюгина, И.А. Зайцева, Н.И. Зрячкин, Е.В. Окунькова // Успехи современного естествознания. - 2003. - №12. - С. 53-54.

2 Ультразвуковая диагностика структурных изменений почек у переболевших дифтерией ротоглотки в катамнезе / Т.Н. Малюпша, Е.В. Окунькова, И А Зайцева, НИ. Зрячкин // Успехи современного етесгвознания. -2003. - №12. - С. 54.

3. Изменение уровня корггизола и С-пегтгида сыворотки крови у переболевших дифтерией ротоглотки в катамнезе / Т.Н. Малюгана, ИА. Зайцева, Н.И. Зрячкин, Ю.С. Цека // Успехи современного естес1возюния.-2003.-№12.-С.54.

4. Клиника полинейропатий в катамнезе у перенесших дифтерию ротоглотки / Т.Н. Малюгина, Т.А. Янина, И.А. Зайцева, Н.И. Зрячкин // Успехи современного естествознания. - 2003. - № 12. - С. 55

5. Клинико-лабораторные показатели состояния сердца у лиц, перенесших дифтерию ротоглотки / Т.Н. Малюгина, И.А. Зайцева, Н.И. Зрячкин и др. // Матер. VI Российского съезда ^ичей-инфекционистов. - СПб., 2003. - С. 233.

6. Исследование уровня кортизола и С-пептида в сыворотке крови у переболевших дифтерией ротоглотки / Т.Н. Малюгина, И.А. Зайцева, Н.И. Зрячкин и др. // Матер. VI Российского съезда врачей-инфекционистов. - СПб., 2003. - С. 233.

7. Метод электронейромиографии (ЭНМГ) в диагностике полинейропатий (ПНП) у перенесших дифтерию ротоглотки / Т.Н. Малюгина, Т.А. Янина, О.Н. Воскресенская, И.А. Зайцева // Матер. VI Российского съезда врачей-инфекционистов. - СПб., 2003. - С. 233-234.

8. Астенический симптомокомплекс (АС) в катамнезе у переболевших дифтерией ротоглотки различными формами / Т.Н. Малюгина, Т.А. Янина, О.Н. Воскресенская и др. // Матер. VI Российского съезда врачей-инфекционистов. - СПб., 2003. - С. 451.

9. Нарушите копшшвных функций (КФ) в катамнезе у перенесших дифтерию ротоглотки / Т.Н. Малюгина, ТА Янина, ИА. Зайцева, НИ. Зрячкин // Матер. VI Российского съезда врачей-инфекционистов. - СПб., 2003. - С 451.

Ю.Клинико-лабораторная характеристика функции почек в катамнезе у лиц, перенесших дифтерию ротоглотки тяжелой формы / Т.Н. Малюгина, И. А. Зайцева, Н.И. Зрячкин и др. // Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей: Матер. II конгресса педиатров-инфекционистов России. - М., 2003. - С. 109 - 110.

11.Состояние функции сердца, нервной системы и почек у переболевших дифтерией ротоглотки / Т.Н. Малюгина, И.А. Зайцева, Н.И. Зрячкин и др. // Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей: Матер. II конгресса педиатров-инфекционистов России. - М., 2003. - С. 110.

12.Клиника неврологических нарушений у пациентов, перенесших дифтерию ротоглотки / Т.Н. Малюгина, Т.А. Янина, Н.И. Зрячкин, И.А. Зайцева // Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей: Матер. II конгресса педиатров-инфекционистов России. - М., 2003. - С. 111.

13.Клиника подинейропатий в катамнезе у переболевших дифтерией ротоглотки / Т.Н. Малюгина, Т.А. Янина, Н.И. Зрячкин, И.А. Зайцева // Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей: Матер. II конгресса педиатров-инфекционистов России. - М., 2003. - С. 111 -112.

14. Ультразвуковая диагностика струюурных изменений почек у переболевших дифтерией ротоглотки / Т.Н Малюгина, ЕВ. Окунькова, Н.И. Зрячкин, ИА Зайцева /У Агауальные вопросы инфекционной патологии у детей: Матер. П конгресса педиафов-инфекилонистов России. - М., 2003. - С. 112.

15.Содержание кортизола и С-пептида в сыворотке крови у переболевших дифтерией ротоглотки токсическими формами И-Ш степени / Т.Н. Малюгина, Н.И. Зрячкин, И.А. Зайцева, Ю.С. Цека // Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей: Матер. II конгресса педиатров-инфекционистов России. - М., 2003. - С. 113.

16.Комплексная диагностика изменений состояния почек в катамнезе у переболевших дифтерией ротоглотки / Т.Н. Малюгина, Е.В. Окунькова, Н.И. Зрячкин, И.А. Зайцева // Матер. VI Российского съезда врачей-инфекционистов. - СПб., 2003. - С. 284.

17.Диастолическая дисфункция левого желудочка в катамнезе у переболевших дифтерией ротоглотки в тяжелой форме / Т.Н. Малюгина, A.A. Шульдяков, М.А. Мягкова, И.А. Зайцева // Инфекционные болезни. - 2004. - Т.2. - № 2. - С. 40-43.

18.Малюгина, Т.Н. Анализ причин смерти лиц, перенесших дифтерию ротоглотки / Т.Н. Малюгина, И.А. Зайцева // Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей. Инфекция и иммунитет: Матер. III конгресса педиатров-инфекционистов России. - М., 2004. - С.143 - 144.

19. Малюгана, Т.Н. Дштамика а- и 7-интерферотов у лиц, перенесших дифтерию ротоглотки / Т.Н. Малюгина, ИА Зайцева, НИ. Зрячкин // Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей. Инфекция и иммунитет: Матер. Ж конгресса педиатров-инфекционистов России, - М., 2004.-С. 144.

20. Исследование функции щитовидной железы у лиц, перенесших дифтерию ротоглотки / Т.Н. Малюгина, И.А. Зайцева, Н.И. Зрячкин, Е.В. Окунькова // Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей. Инфекция и иммунитет: Матер. III конгресса педиатров-инфекционистов России. М., -2004.-С. 144- 145.

21.Нарушение систолической функции левого желудочка в катамнезе у переболевших дифтерией ротоглотки в тяжелой форме / Т.Н. Малюгина, A.A. Шульдяков, М.А. Мягкова, И.А. Зайцева // Инфекционные болезни. -2004. -Т.2. - № 1. - С. 51-54.

22.Малюгина, Т.Н. Причины летальных исходов у лиц, перенесших дифтерию ротоглотки / Т.Н. Малюгина, И.А. Зайцева // Узловые вопросы борьбы с инфекцией: Матер. Российской научно-практической конференции. - СПб., 2004. - С. 154.

23.Малюгина, Т.Н. Изменение показателей кортизола и у-интерферона у лиц, перенесших дифтерию ротоглотки / Т.Н. Малюгина, И.А. Зайцева, Н.И. Зрячкин // Узловые вопросы борьбы с инфекцией: Матер. Российской научно-практической конференции. - СПб., 2004. - С. 154.

24.Исследование функции щитовидной железы у лиц, перенесших дифтерию ротоглотки / Т.Н. Малюгина, И.А. Зайцева, Н.И. Зрячкин, Е.В. Окунькова // Узловые вопросы борьбы с инфекцией: Матер. Российской научно-практической конференции. - СПб., 2004. - С. 154 - 155.

25.Эхографические изменения верхнего отдела мочевыделительной системы в катамнезе у переболевших дифтерией ротоглотки / Т.Н. Малюгина, И.А. Зайцева, Н.И. Зрячкин, Е.В. Окунькова // Инфекционные заболевания у детей: проблемы, поиски, решения: Матер. Всероссийской научно-практической конференции. - СПб., 2004. - С.96.

26.Функциональное состояние гипофизарно-надпочечниковой и тиреоидной систем у переболевших дифтерией / Т.Н. Малюгина, И.А. Зайцева, Н.И. Зрячкин, Ю.С. Цека // Инфекционные заболевания у детей: проблемы, поиски, решения: Матер. Всероссийской научно-практической конференции. - СПб., 2004. - С.97.

27.Состояние специфического противодифтерийного антитоксичекого иммунитета у переболевших дифтерией ротоглотки / Т.Н. Малюгина, И.А. Зайцева, Н.И. Зрячкин, Ю.С. Цека // Инфекционные заболевания у детей: проблемы, поиски, решения: Матер. Всероссийской научно-практической конференции. - СПб., 2004. - С. 98.

28.Клиника неврологических нарушений в катамнезе у пациентов, перенесших дифтерию ротоглотки локализованной формы / Т.Н. Малюгина, И.А. Зайцева, Н.И. Зрячкин, Т.А. Янина // Инфекционные заболевания у детей: проблемы, поиски, решения: Матер. Всероссийской научно-практической конференции. - СПб., 2004. - С. 99.

29.Малюгина, Т.Н. Поражение периферической нервной системы у лиц, перенесших локализованную форму дифтерии ротоглотки / Т.Н.

Малюгина, Т.А. Янина, Е.А. Григорьева // Современные аспекты диагностики и лечения заболеваний периферической нервной системы: Матер. Всероссийской конференции, посвященной 80-летию со дня рождения Е.И. Бабиченко. - Саратов: Изд-во СГМУ, 2004. - С. 269-270.

30. Малюгина, Т.Н. Изучение клинических проявлений и некоторых показателей гормонального гомеосгаза в кагамнезе у лиц, перенесших дифтерию ротоглотки / Т.Н. Малюгина, ИА Зайцева, Н.И. Зрячкин // Актуальные вопросы инфекщюнной патологии у детей (диагностика и лечение): Матер. IV конгресса псдиатров-инфекционисгов России. -М, 2005. - С. 112-113.

31. Исследование функции почек в катамнезе у лиц, переболевших дифтерией ротоглотки / Т.Н. Малюгина, И.А. Зайцева, Н.И. Зрячкин, Е.В. Окунькова // Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей (диагностика и лечение): Матер. IV конгресса педиатров-инфекционистов России.-М„ 2005.- С. 113.

32.Состояние периферической нервной системы у переболевших дифтерией ротоглотки (катамнестическое исследование) / Т.Н. Малюгина, Т.А. Янина, О.Н. Воскресенская, Н.И. Зрячкин // Инфекционные болезни. -2006. - Т.4. - № 3. - С. 35-38.

33.Клиническое исследование функции периферической нервной системы в катамнезе дифтерии / Т.Н. Малюгина, И.А. Зайцева, Н.И. Зрячкин, Т.А. Янина // Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей: Матер. V Российского конгресса детских инфекционистов. - М., 2006. - С. 100.

34. Лаборагорпо-шгструменгальнью исследования ПНС в кагамнезе дифтерии / Т.Н. Малюгина, ИА Зайцева, НИ. Зрячкин, ТА Янина // Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофипшешки у детей: Матер. V Российского конгросса детских инфекционистов. - М, 2006. - С. 101.

35.Малюгина, Т.Н. Поражение почек в катамнезе после перенесенных инфекционных заболеваний / Т.Н. Малюгина, Е.В. Окунькова, Н.И. Зрячкин // Инфекционные болезни. - 2006. - Т. 4. - № 1. — С. 63-66.

36.Малюгина, Т.Н. Изменения в почках в острый период инфекционных заболеваний / Т.Н. Малюгина, Е.В. Окунькова, Н.И. Зрячкин // Инфекционные болезни. - 2006. - Т.4 . - № 4. - С. 50 - 56.

37.Динамика уровней аутоантителогенеза к тканевым антигенам почек в катамнезе у перенесших дифтерию ротоглотки / Т.Н. Малюгина, Е.В. Окунькова, Н.И. Зрячкин, И.А. Зайцева // Новые технологии в диагностике и лечении инфекционных болезней: Тез. докл. VII Российского съезда инфекционистов. - Н.- Новгород, 2006. - С.63.

38.Катамнестическое исследование состояния систолической функции левого желудочка после дифтерии тяжелой формы / Т.Н. Малюгина, И. А. Зайцева, Н.И. Зрячкин, A.A. Шульдяков // Новые технологии в диагностике и лечении инфекционных болезней: Тез. докл. VII Российского съезда инфекционистов. - Н.- Новгород, 2006. - С.63-64.

39.Нарушение диастолического наполнения левого желудочка в катамнезе переболевших дифтерией ротоглотки тяжелой формы / Т.Н. Малюгина, И.А. Зайцева, Н.И. Зрячкин, A.A. Шульдяков // Новые технологии в диагностике и лечении инфекционных болезней: Тез. докл. VII Российского съезда инфекционистов. - Н.-Новгород, 2006. - С. 64.

40.Малюгина, Т.Н. К вопросу о диспансеризации лиц, перенесших дифтерию ротоглотки / Т.Н. Малюгина, И.А. Зайцева, Н.И. Зрячкин // Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики: Матер. VI Конгресса детских инфекционистов России. - М. - Детские инфекции.-2007.-Приложение.-С. 100-101.

41. Малюгина, Т.Н. Неврологическая симптоматика в катамнезе у лиц, перенесших дифтерию ротоглотки локализованной фермы / Т.Н. Малюшна, ИА Зайцева, НИ Зрячкин // Актуальные вопросы инфекционной патологии и ващинопрофилакшки: Матер. VI Конгресса детских инфекционистов России. - М. - Детские инфекции. -2007. - Приложение. - С. 101.

42.Малюгина, Т.Н. Некоторые проявления гипоталамического синдрома в катамнезе у лиц, перенесших дифтерию ротоглотки / Т.Н. Малюгина,

И.А. Зайцева, Н.И. Зрячкин // Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики: Матер. VI Конгресса детских инфекционистов России. - М. - Детские инфекции. - 2007. - Приложение. -С. 101-102.

43.Малюгина, Т.Н. Состояние сердечно-сосудистой системы в катамнезе у лиц, перенесших дифтерию ротоглотки локализованной формы / Т.Н. Малюгина, И.А. Зайцева, Н.И. Зрячкин // Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики: Матер. VI Конгресса детских инфекционистов России. - М. - Детские инфекции. - 2007. -Приложение. - С. 102.

44.Малюгина, Т.Н. Адаптационные способности мочевыделительной системы после дифтерии / Малюгина Т.Н. // Человек и лекарство: Матер. XV Российского национального конгресса. - М., 2008. - С. 213.

45.Малюгина, Т.Н. Адаптационные способности сердечно-сосудистой системы после дифтерии / Т.Н. Малюгина // Человек и лекарство: Матер. XV Российского национального конгресса. - М., 2008. - С. 213.

46. Малюгина, Т.Н. Фармакозхография почек у переболевших дифтерией ротоглотки / ТН. Малюгина, ЕВ. Окунькова, НИ. Зрячкин // Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики: Матер, конгресса. - Детские инфекции. -Приложение. -2008. - С. 106-107.

47.Малюгина, Т.Н. Показатели клиренса креатинина у лиц, перенесших дифтерию ротоглотки / Т.Н. Малюгина, Е.В. Окунькова, Н.И. Зрячкин // Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики: Матер, конгресса. - Детские инфекции. - Приложение. - 2008. - С. 107.

48. Малютина, ТН. Логарифмически линейные регрессионные модели кардиосклероза после дифтерии в катамнезе / Т.Н. Малюгина, АА Большаков // Матемагаческие методы в технике и технологиях: Сб. науч. тр. XXI Международной конференции. -Саратов: Изд-во Сарат. гос. техн. ун-та, 2008. - Т. 9. - С. 5 - 7.

49.Малюгина, Т.Н. Модели экспертного предпочтения исходов поражения нервной системы в катамнезе дифтерии / Т.Н. Малюгина, Р.Н. Каримов //

Математические методы в технике и технологиях: Сб. науч. тр. XXI Международной конференции. - Саратов: Изд-во Сарат. гос. техн. ун-та, 2008.-Т. 9.-С. 7-9.

50.Адаптационные способности мочевыделительной и сердечно-сосудистой систем после дифтерии / Т.Н. Малюгина, В.В. Малеев, И.А. Зайцева, Н.И. Зрячкин // Инфекции в практике клинициста. Антибактериальная и антивирусная терапия на догоспитальном и госпитальном этапах: Матер, науч.-практич. конф. - Харьков, 2008. - С.212.

5¡.Адаптационные способности эндокринной системы после дифтерии / Т.Н. Малюгина, В.В. Малеев, И.А. Зайцева, Н.И. Зрячкин // Инфекции в практике клинициста. Антибактериальная и антивирусная терапия на догоспитальном и госпитальном этапах: Матер, науч.-практич. конф. -Харьков, 2008.-С.213.

52.Изменения показателей гормонального статуса в процессе адаптации после дифтерии / Т.Н. Малюгина, В.В. Малеев, И.А. Зайцева, Н.И. Зрячкин U Инфекционные болезни. - 2008. - Т.6. - №3. - С.45 - 51.

53.Адаптационные возможности мочевыделительной системы у пациентов после перенесенной дифтерии / Т.Н. Малюгина, В.В. Малеев, И.А. Зайцева, Н.И. Зрячкин // Матер. I ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням. - Инфекционные болезни. - М., 2009. — Т.7. - Приложение № 1. - С. 130.

54.Малюгина, Т.Н. Адаптационные возможности нервной системы у пациентов после перенесенной дифтерии / Т.Н. Малюгина, В.В. Малеев, И.А. Зайцева // Матер. I ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням - М - Инфекционные болезни. - 2009. - Т.7. -Приложение. № 1.-С. 128.

55. Малюгина, Т.Н. Адаптационные возможности сердечно-сосудистой системы у пациентов после перенесенной дифтерии / Т.Н. Малюгина, В.В. Малеев, И.А. Зайцева // Матер. I ежегодного Всероссийского

Конгресса по инфекционным болезням. -М.-Инфекционные болезни. -2009. -Т.7.-Приложение № 1.-С. 128-129.

56.Адаптационные возможности гормональной системы у пациентов после перенесенной дифтерии / Т.Н. Малюгина, В.В. Малеев, И.А. Зайцева, Н.И. Зрячкин П Матер. I ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням. - М. - Инфекционные болезни. - 2009. — Т.7. -Приложение № 1. - С. 129.

57. Нарушение деягельносш мочевыцелигельной системы в каггамиезе больных, перенесших дифтерию ротоглотки / ТЛ Малюгина, ВВ. Малеев, ИА. Зайцева, НИ. Зрячкин //Инфащишныеболезна-2009.-Т.8.-№2.-С. 43-49.

58. Малюгина, Т.Н Применение многшходовых таблиц сопряженности признаков в исследованиях катамнеза дифтерии / ТН. Малюгина, РН. Каримов, ЛЮ. Богданов // Математические методы и задачи в медицине и биофизике: Сб. тр. ХХП международной научной конференции ММГТ-22. -2009. - Т.6. -С. 128 -130.

59. Малюгина, ТЛ. Дифтерия / ТН. Малюгина // Справочник педиатра: справочное пособие/Под ред. проф. НИ Зрячкга и. - М.: Дрофа - 2009.-Гл. 26. -С. 742-747.

Список принятых сокращений

ЛПИ - лоханочно-паренхиматозный индекс

ТТГ- тиреотропный гормон

АКТГ - адрено-кортикотропный гормон

Тз -трийодтиронин

Т4 - тетрайодтиронин

АЛТ - аланинаминотрансфераза

ACT - аспартатаминотрансфераза

ЭНМГ - электронейромиография

КСФ - скорость клубочковой фильтрации

НС - нервная система

Подписано в печать 09.09.2009г. Объем - 2 печ. л. Тираж 100 экз. Заказ № 73-Т

Отпечатано в типографии Саратовского государственного университета имени Н.Г. Чернышевского по адресу: 410012 г. Саратов, ул. Большая Казачья, д. 112 а Тел.: (8452) 27-33-85

Актуальность проблемы. Эпидемия дифтерии конца XX века вновь доказала, что надо сохранять бдительность в отношении этой инфекции. Современные научные публикации свидетельствуют об ее эпидемиологической нестабильности. Наблюдается занос кожной формы дифтерии из тропических стран [469], продолжается рост числа бактерионосителей токсигенных штаммов дифтерийной палочки - основных источников инфекции [2, 23, 46, 131, 163, 201, 242, 250], сохраняется высокая устойчивость возбудителя во внешней среде [71]. Установлен факт перехода нетоксигенных коринебактерий при приобретении tox-гена в токсигенные, вызывающие заболевание [79, 200, 378, 401, 429, 442, 471, 473, 528, 585, 596, 627, 628]. Группы риска заражения дифтерией с низким уровнем антитоксина в крови составляют в XXI веке примерно 20 - 30% населения многих стран [435, 474, 478, 488, 507, 521, 559, 566, 578, 618, 623], существуют сведения о развитии дифтерии [522, 562] и ее осложнений [15, 289, 293, 329, 522] на фоне вакцинации. Перечисленные факторы создают серьезные препятствия на пути ирадикации дифтерии, провоцируют новый подъем заболеваемости инфекцией [210] и определяют актуальность проблемы ее профилактики на современном этапе. Социальное значение дифтерии проявилось еще в годы эпидемии. Дифтерией поражалось в основном взрослое население (72% -82,2%) [23, 88, 94, 95, 122, 171, 235, 242, 260, 289, 295, 315, 344, 353, 385, 391, 392, 419, 440, 458, 463, 484, 512, 535, 590, 613, 621]. В Саратовской области переболело данной инфекцией 2513 человек, 76,3% приходилось на лиц старше 14 лет. Возраст и отсутствие профилактических прививок в анамнезе [267, 360, 392, 576] обусловливали тяжесть заболевания: чем старше был возраст пациентов, тем тяжелее протекала дифтерия и выше была летальность (в 82,3% случаев - у лиц старше 14 лет) [111]. Известно, что на внедрение возбудителя организм отвечает сложной системой защитно-приспособительных реакций, направленных на ограничение, элиминацию возбудителя и, в конечном итоге, на полное восстановление структурно-функциональных нарушений, возникших в ходе инфекционного процесса. Возрастные и социальные особенности в какой-то степени предопределили различные исходы заболевания. Дискуссионным стал вопрос о постдифтерийном гомеостазе. По данным литературы, среди реконвалесцентов дифтерии был установлен значительный рост соматической патологии, которая либо пролонгировалась после выписки из стационара либо появлялась на фоне каких-либо триггеров [111]. Следовательно, клиническое выздоровление не всегда заканчивалось восстановлением функции тех или иных органов и систем. Неврологическая и сердечно — сосудистая патология, развившаяся после токсических, распространенных и даже локализованных форм дифтерии, подчас была причиной инвалидизации, а в ряде случаев и летальных исходов. Изменения со стороны мочевыделительной, эндокринной систем, психоэмоционального статуса в дальнейшем способствовали формированию, как у взрослых, так и детей, хронических процессов, ограничивающих жизнедеятельность, работоспособность, и нередко приводящих к госпитализации [75, 203, 204, 205]. Существуют данные, что у лиц, переболевших дифтерией, отмечался рост случаев сахарного диабета, ожирения, новообразований [207, 208], которые, возможно, были связаны с перенесенным ранее заболеванием. В большинстве случаев длительное и неблагоприятное течение адаптационного периода было обусловлено отсутствием диспансеризации и реабилитации лиц, перенесших дифтерию [206]. В литературе имеются публикации, в которых указывается на нарушение функции сердечно-сосудистой [81, 193, 234, 361, 413] и периферической нервной систем [188, 427] у лиц, перенесших дифтерию, и рекомедуется их диспансерзация. Однако эти сведения почти всегда касаются патологии какой-либо одной системы, преимущественно после токсической дифтерии, а наблюдения ограничиваются 1-3 годами. Данных о комплексном обследовании реконвалесцентов дифтерии на протяжении 10 лет в доступной нам литературе найти не удалось. Недостаточно освещенной остается и проблема диспансеризации и реабилитации лиц, перенесших дифтерию. Только в одном из существующих методических пособий по дифтерии обнаружен

раздел, посвященный этим вопросам [380]. Однако методические рекомендации разрабатывались в 1995 году, в разгар эпидемии, когда еще не были изучены отдаленные исходы дифтерии, поэтому ряд положений, представленных в них, требует доработки. Схема диспансеризации детей, используемая в Санкт-Петербурге, учитывает только осложнения со стороны сердечно-сосудистой и периферической нервной системы [86]. Отсутствует раздел о диспансеризации и реабилитации лиц, перенесших дифтерию, и в основных законодательных в отношении дифтерии документах - Приказе № 36 от 03.02.1997 Министерства здравоохранения РФ [245] и в Санитарно-эпидемиологических правилах «Профилактика дифтерии» [285]. В большинстве учебников по инфекционным болезням также не освещены данные вопросы, что свидетельствует о существенном пробеле в изучении такой тяжелой инфекции, как дифтерия. Научно-обоснованный дизайн диспансеризации реконвалесцентов дифтерии, с учетом стадий адаптационного синдрома, позволит своевременно диагностировать у них резидуальные осложнения, активно проводить реабилитационные мероприятия и возвращать к полноценному образу жизни.

Цель исследования. Выявить нарушения функционального состояния различных органов и систем у лиц, перенесших дифтерию, в периоде адаптации с целью разработки оптимального режима диспансеризации.

Задачи исследования.

1. Определить частоту и характер осложнений сердечно-сосудистой, периферической нервной, мочевыделительной систем в остром периоде дифтерии.

2. Исследовать в катамнезе частоту, характер и длительность нарушения деятельности сердечно-сосудистой системы у лиц, перенесших дифтерию, в зависимости от ее формы в остром периоде.

3. Выявить динамику и структуру поражения периферической нервной системы в катамнезе различных форм дифтерии с использованием клинических и электронейромиографических методов исследования.

4. Установить встречаемость, характер и сроки . пролонгации патологических изменений мочевыделительной системы у лиц, переболевших дифтерией, в зависимости от формы перенесенного заболевания.

5. Определить состояние антитоксического противодифтерийного иммунитета, уровень некоторых фракций интерферона и аутоантител к различным тканевым антигенам и установить степень их влияния в зависимости от формы перенесенной дифтерии на возникновение и течение постдифтерийных осложнений.

6. Исследовать в катамнезе пациентов, переболевших различными по тяжести формами дифтерии, состояние нейрогормонального гомеостаза и на основании этого определить варианты и сроки их адаптации.

7. Выявить в катамнезе дифтерии частоту и структуру летальных исходов у лиц, перенесших различные формы болезни.

8. Разработать алгоритм диспансеризации реконвалесцентов дифтерии.

Научная новизна.

Установлено, что нарушение методов введения противодифтерийной сыворотки влияет на развитие осложнений в остром периоде дифтерии.

Впервые у реконвалесцентов дифтерии в катамнезе выявлены варианты патологии сердечно-сосудистой, периферической нервной, мочевыделительной систем, тяжесть и частота которых зависит от наличия осложнений и формы дифтерии в остром периоде.

Доказано, что весь комплекс изменений гомеостаза у реконвалесцентов дифтерии формируется в первые три года после выписки из стационара и в последующем пролонгируется и носит волнообразный характер.

Впервые установлено, что у большинства реконвалесцентов дифтерии в катамнезе развиваются постмиокардитический кардиосклероз и аксональная полинейропатия, а почти у половины - хронический тубулоинтерстициальный нефрит.

Впервые выявлено, что примерно у половины лиц, перенесших дифтерию, через 5 лет после выписки из стационара отсутствует защитный уровень антитоксина, что может способствовать риску повторного заболевания дифтерией.

Отмечена роль аутоиммунного процесса в патогенезе нарушений функционального состояния миокарда, периферических нервных волокон, почек, щитовидной и поджелудочной желез в периоде адаптации лиц, перенесших дифтерию.

Впервые установлено, что изменение гомеостаза у лиц, перенесших дифтерию, в процессе адаптации может характеризоваться различными вариантами и проявляться как снижением, так и активацией гипофизарно-надпочечниковой и гипофизарно-тиреоидной систем.

Доказано, что у лиц, перенесших дифтерию, в первые 3 года после выписки из стационара показатели заболеваемости сердечно-сосудистой, периферической нервной, мочевыделительной систем в 2,5 раза, а показатель смертности в 3 раза превышают популяционные, что обосновывает необходимость создания алгоритма диспансеризации.

Практическая значимость работы.

Показана необходимость проведения у реконвалесцентов дифтерии в первые 3 года после выписки из стационара эхо- и допплерэхографического исследования сердца для раннего выявления кардиальной патологии. В качестве дополнительных критериев диагностики дисфункции сердечнососудистой системы в катамнезе дифтерии предложено определение уровней креатинфосфокиназы и миоглобина сыворотки крови.

Доказана эффективность использования у лиц, перенесших дифтерию, электронейромиографического обследования в первые 3 года после выписки из стационара с целью своевременной диагностики полинейропатии, так как изменение показателей данного исследования наблюдается даже при отсутствии у реконвалесцентов дифтерии соответствующих жалоб.

Впервые установлена целесообразность проведения в динамике лабораторного и эхографического исследования почек у лиц, перенесших дифтерию, что позволит, несмотря на отсутствие клинических проявлений, своевременно выявлять почечную патологию и начинать реабилитационное лечение.

Показана необходимость у реконвалесцентов дифтерии через 5 лет после перенесенного заболевания определять титр антитоксина с последующим решением вопроса о ревакцинации, так как у 47% лиц, перенесших дифтерию, антитела отсутствуют.

Доказана целесообразность у реконвалесцентов дифтерии исследовать в катамнезе титр аутоантител к тканям сердца, нервов, почки, эндокринных желез при рецидиве сердечно-сосудистых, неврологических, почечных и эндокринных нарушений с целью диагностики аутоиммунного процесса и коррекции проводимой терапии.

Установлена необходимость у лиц, перенесших дифтерию, учитывать изменения гормонального статуса для оценки процесса адаптации и выбора адекватных методов реабилитации.

Доказана необходимость использования врачами поликлиник, стационаров, ВТЭК, узкими специалистами разработанного алгоритма диспансеризации лиц, перенесших дифтерию, для своевременного выявления у реконвалесцентов данного заболевания резидуальных осложнений и проведения реабилитационных мероприятий.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Лица, перенесшие дифтерию, на протяжении длительного времени страдают функциональными нарушениями различных органов и систем. Их формирование происходит в первые 3 года, а частота, продолжительность и выраженность зависят от наличия осложнений в остром периоде и тяжести перенесенной дифтерии. Доказано, что период адаптации может длиться в течение 10 лег.

2. У лиц, перенесших дифтерию, через 3-5 лет после выписки из стационара отсутствует специфический противодифтерийный иммунитет, что создает вероятность повторного заболевания дифтерией.

3. В патогенезе поражения исследуемых систем в катамнезе дифтерии определенную роль играет аутоиммунный процесс, что подтверждается нарастанием титра аутоантител к тканевым антигенам.

4. В нарушении адаптационных механизмов у лиц, перенесших дифтерию, ведущую роль играет гормональный статус.

5. Увеличение у лиц, перенесших дифтерию, в 2,5 раза показателя заболеваемости и в 3 раза - показателя смертности по сравнению с популяционными обосновывает необходимость создания алгоритма диспансеризации с целью осуществления ранней диагностики и профилактики возможных резидуальных осложнений.

Апробация работы.

Материалы диссертации доложены на II Конгрессе педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей» (Москва, 2003); VI Российском съезде врачей-инфекционистов (Санкт-Петербург, 2003); III Конгрессе педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей. Инфекция и иммунитет» (Москва, 2004); Всероссийской научно-практической конференции «Инфекционные заболевания у детей: проблемы, поиски, решения» (Санкт-Петербург, 2004); IV Конгрессе педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей (диагностика и лечение)» (Москва, 2005); V Конгрессе детских инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей» (Москва, 2006); VII Российском съезде инфекционистов (Нижний Новгород, 2006); VI Конгрессе детских инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики» (Москва, 2007); научно-практической конференции с международным участием «Инфекции в практике инфекциониста. Антибактериальная и антивирусная терапия на догоспитальном и госпитальном этапах» (Харьков, 2008).

Апробация работы состоялась на Ученом совете ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Росздрава»; проблемной комиссии по внутренним болезням; научной конференции кафедры детских инфекционных болезней; межкафедральной конференции кафедр детских инфекционных болезней педиатрического факультета, инфекционных болезней и эпидемиологии терапевтического факультета, педиатрии ФПК и ППС, госпитальной педиатрии, факультетской терапии; микробиологии, вирусологии и иммунологии.

Внедрение в практику.

По материалам диссертации опубликовано 59 печатных работ, в том числе 7 журнальных статей в журналах из списка ВАК РФ. Изданы методические рекомендации «Диспансеризация лиц, перенесших дифтерию» для врачей всех специальностей, врачей-курсантов ФПК ППС, врачей-интернов, ординаторов. Опубликован раздел «Дифтерия» в книге «Справочник педиатра» (М: Дрофа, 2009).

Результаты исследования внедрены в практическую работу отделений и диспансерного кабинета МУЗ «5-я Детская инфекционная клиническая больница», инфекционного отделения 2 городской больницы, клиники нервных и внутренних болезней Клинической больницы № 3 ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Росздрава», поликлиник г. Саратова. Полученные данные используются в учебном процессе на кафедрах терапии, педиатрии, детских инфекционных болезней, инфекционных болезней и эпидемиологии, кафедре детских болезней ФПК ППС.

ВЫВОДЫ

1. Острый период дифтерии при запоздалой диагностике и неадекватной терапии характеризуется развитием ряда осложнений: миокардит, полинейропатия и острый тубулоинтерстициальный нефрит. Их частота и тяжесть зависят от формы дифтерии.

2. В катамнезе дифтерии у ряда лиц выявляются кардиальные расстройства, которые характеризуются формированием постмиокардитического кардиосклероза.

3. После перенесенной дифтерийной инфекции, в катамнезе, у большинства реконвалесцентов развивается полинейропатия аксонального или аксонально-демиелинизирующего характера.

4. В катамнезе дифтерии почти у половины лиц, переболевших дифтерией, диагностируется хронический тубулоинтерстициальный нефрит.

5. Выявленная патология формируется в течение первых 3 лет катамнеза и зависит от формы перенесенной дифтерии.

6. У ряда лиц, перенесших дифтерию, через 5 лет отмечается отсутствие защитных титров антитоксических антител, что требует их повторного определения через 5 лет для решения вопроса о дальнейшей иммунизации. У реконвалесцентов дифтерии в катамнестическом периоде наблюдается повышение тканевых аутоантител в 8-10 раз и более, что не исключает возможности участия аутоиммунного процесса в патогенезе нарушения функции миокарда, периферических нервных волокон, почек, щитовидной и поджелудочной желез.

7. Установлено, что у лиц, перенесших дифтерию, гормональная дизадаптация характеризуется как снижением, так и активацией гипофизарно-надпочечниковой и гипофизарно-тиреоидной систем, у 14% инсулинрезистентностью.

8. В течение 3 лет катамнестического периода летальные исходы наступают у 5% лиц, перенёсших дифтерию, что намного превосходит летальность в популяции (1,63%) и свидетельствует о дезадаптации организма.

9. Увеличение у лиц, перенесших дифтерию, в 2,5 раза показателя заболеваемости и в 3 - показателя смертности по сравнению с популяционными обосновывает необходимость создания алгоритма диспансеризации с целью осуществления ранней диагностики и профилактики возможных резидуальных осложнений.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Диспансеризация должна преследовать цель восстановления первичного гомеостаза организма. Однако нельзя забывать, что выполнение первых задач в этом направлении должно осуществляться еще в стационаре, так как именно там появляется первоначальное звено патогенеза различных болезней адаптации. Это касается рациональной терапии. В первую очередь необходимо строго соблюдать сроки и дозы введения как первой, так и курсовой дозы сыворотки, а также следовать правилам инструкции по длительности ее применения, так как чужеродный белок причастен к запуску аутоиммунных механизмов. Введение необходимо сопровождать назначением антигистаминных средств, независимо от формы дифтерии. Гормонотерапия должна иметь четкие показания, так как необоснованное введение глюкокортикоидов приводит к снижению или утрате адкватного иммунного ответа, утяжелению и пролонгированию основных синдромов заболевания. Существуют следующие критерии гормонотерапии [111]. Гормональные препараты больным токсической дифтерией I степени не применяются, показанием к их назначению является переход токсической дифтерии II степени в III степень. Расчет проводится по преднизолону — 1мг/кг в сутки, курс

- для больных токсической дифтерией II степени не более 3-4 дней, III степени

5-7 дней (курсовая доза не должна превышать 500 мг по преднизолну). Гормоны в комплексную терапию поздних осложнений острого периода дифтерии не включаются, так как приводят к увеличению длительности их течения. При выявлении у больных в остром периоде дифтерии нарушения функций сердечно-сосудистой, нервной, мочевыделительной, эндокринной систем, органов зрения или слуха необходимо оганизовывать консультативный осмотр соответствующим узким специалистом и дополнительную диагностку -УЗИ и ЭНМГ. При наличии симптомов поражения вышеуказанных систем в остром периоде дифтерии необходимо выделить группу риска реконвалесцентов данной инфекции по развитию соответствующих отдаленных последствий и сообщить об этом в поликлинику по месту жительства врачуинфекционисту. Именно он должен руководить диспансеризацией всех пациентов, перенесших дифтерию, после выписки из стационара и способствовать проведению реабилитационных мероприятий, направленных на укорочение и облегчение периода адаптации у лиц данной категории населения. Для этого инфекционист должен выполнять следующие задачи:

1) осуществлять наблюдение за реконвалесцентами дифтерии до полной их адаптации;

2) своевременно выявлять больных с функциональными расстройствами после перенесенной дифтерии и проводить терапию, направленную на их купирование;

3) применять современные методы диагностики и профилактического лечения резидуальных осложнений дифтерийной инфекции;

4) начинать проведение реабилитационных мероприятий лиц с пролонгированными синдромами поражения различных органов и систем непосредственно после выписки из стационара: при тяжелом их течении — в профильном стационаре, при легком — у специалиста в поликлинике под своим контролем;

5) больным с хроническими рецидивирующими осложнениями осуществлять лечение по схеме - стационар — поликлиника — курортно-санаторное лечение — поликлиника;

6) при длительном сохранении резидуальных осложнений дифтерии или появлении декомпенсации в деятельности органов и систем направлять реконвалесцентов дифтерии на ВТЭК для оформления группы инвалидности.

Реализация этих задач, то есть диспансеризация, должна осуществляться в поликлинике с привлечением узких специалистов и проведением комплексного лабораторно-инструментального обследования. Руководить диспансеризацией и контролировать все ее этапы должен врач-инфекционист. Суммируя полученные от специалистов результаты, врач-инфекционист сможет оценивать течение адаптационного процесса. Диспансеризации должны подлежать все лица, перенесшие дифтерию, независимо от ее формы. При отсутствии жалоб - минимальный период наблюдения — 3 года, при наличии патологии - пролонгированная диспансеризация. Реконвалесцент дифтерии осматривается неврологом, кардиологом, нефрологом через 1, 6 месяцев, 1, 2 и 3 года после выписки из стационара с обязятельным проведением лабораторных (ОАМ, определение СКФ, % реабсорбции, проба Зимницкого, определение уровня гормонов, глюкозы крови) и инструментальных исследований (ЭКГ, УЗИ сердца и почек, ЭНМГ). Помимо этого пациенты дожны быть осмотрены окулистом для определения остроты зрения, сурдологом для выявления снижения слуха, гастроэнтерологом после УЗИ органов брюшной полости для диагностики патологии поджелудочной железы и эндокринологом после обязательного проведения УЗИ щитовидной железы и исследования уровня АКТГ, ТТГ, Тз, Т4. Независимо от пролонгации, рецидива, первоначального появления или отсутствия какой-либо патологии больные осматриваются инфекционистом сразу после выписки из стационара. Далее осмотры производятся - 1 раз в месяц — в течение первых трех месяцев, в последующем 1 раз в 3 месяца — до 1 года и 1 раз в 6 месяцев на 2 - 3 году диспансеризации (1-2-3-6-9 месяцы; 1-1,5-2-2,5-3 года). Помимо этого, больной направляется к соответствующим узким специалистам, у которых находится под наблюдением и лечится согласно стандартам, соответствующим его диагнозу. При наличии рецидивирующего течения отдаленных осложнений необходима консультация иммунолога с обязательным назначением иммунограммы и диагностикой аутоиммунных нарушений.

Иммунизация пациента, переболевшего дифтерией, проводится не ранее, чем через 6 месяцев после заболевания. Подход к данному вопросу должен быть индивидуальным с учетом уровня антитоксического иммунитета. При серонегативном результате необходимо провести реабилитационные мероприятия иммунной системы, после чего проводить вакцинацию. Повторное определение уровня антитоксина в крови необходимо исследовать через 5 лет после иммунизации. При отсутствии защитного титра антитоксических антител, проводится повторная вакцинация против дифтерии.

При проведении диспансеризации необходимо учитывать следующие рекомендации.

1. Для раннего выявления в катамнезе патологии сердечно-сосудистой системы у лиц, перенесших дифтерию, рекомендуется помимо ЭКГ проводить эхокардио- и допплерэхокардиографию. Увеличение показатедя конечно-систолического размера, снижение показателя степени укорочения переднезаднего размера и уменьшение фракции выброса позволят диагностировать систолическую дисфункцию левого желудочка. Увеличение индекса соотношений максимальных скоростей пресистолического и раннего диастолического наполнения и снижение показателя общей интегральной скорости наполнения левого желудочка помогут распознать диастолическую дисфункцию. В качестве дополнительных методов исследования миокардиальной деструкции могут выступать повышенный уровень креатинфосфокиназы и миоглобина. При выявлении патологии у лиц, перенесших дифтерию, рекомендуется наблюдение кардиолога.

2. Своевременной диагностике полинейропатии в катамнезе у лиц, переболевших дифтерией, поможет проведение ЭНМГ. Снижение показателя амплитуды мышечного ответа в дистальных отделах нервов и увеличение показателя терминальной латенции будут свидетельствовать об аксональном характере полинейропатии, а при дополнительном снижении скорости проведения импульса - аксонально-демиелинизирующем. Лечение полинейропатии у лиц, перенесших дифтерию, следует проводить под наблюдением невропатолога.

3. У реконвалесцентов дифтерии для проведения диагностики поражений мочевыделительной системы в катамнезе рекомендуется использовать эхографическое исследование с определением лоханочно-паренхиматозного индекса. Его снижение будет свидетельствовать о развитии склеротических процессов в паренхиме. Дополнительное применение формулы Кокрофта-Гоулта и коэффициента реабсорбции (их показатели снижаются) позволят своевременно выявить у реконвалесцентов дифтерии хроническую почечную недостаточность и начать реабилитационное лечение с привлечением нефролога

4. Рекомендуется у лиц, перенесших дифтерию, через 5 лет после выписки из стационара определять титр антитоксина и при его отрицательном результате проводить иммунизацию против дифтерии.

5. Лицам, перенесшим дифтерию и имеющим периодические рецидивы тех или иных соматических заболеваний, необходимо определять уровень ауюанштел к поврежденным тканям. При положительном результате привлекать иммунолога для коррекции лечения.

6. Для оценки адаптационного состояния организма рекомендуется контролировать уровень гормонов При изменении гормонального гомеосгаза следует привлекать эцдокринолога для уточнения диагноза и коррекции гормональных нарушений.

7. Учитывая различные варианты процесса адаптации у лиц, перенесших дифтерию, с целью своевременного выявления у них резидуальных осложнений и осуществления реабилитационных мероприятий врачам поликлиник, стационаров, ВТЭК, узким специалистам в своей работе предлагается использовать следующий алгоритм диспансеризации:

Сроки наблюдения Форма дифтерии

Локализованная Распространенная Токсическая

1 2 3 4

1-й месяц Осмотр врачом Инфекционист Кардиолог Нефролог Отоларинголог Невролог Инфекционист Кардиолог Нефролог Отоларинголог Невролог Инфекционист Кардиолог Нефролог Отоларинголог Невролог

Обследования ЭКГ, УЗИ сердца, КФК ЭНМГ УЗИ почек, О AM Проба Зимницкого СКФ,% реабсорбции Инсулин, глюксва крови Посев из зева на BL ЭКГ, УЗИ сердца, КФК. ЭНМГ УЗИ почек, О AM Проба Зимницкого СКФ,% реабсорбции Инсулин, глюкоза крови Посев из зева на BL ЭКГ, УЗИ сердца, КФК. ЭНМГ УЗИ почек, ОАМ Проба Зимницкого СКФ,% реабсорбции Инсулин, глюкоза крови Посев из зева на BL

2-й месяц Осмотр врачом Инфекционист Инфекционист Инфекционист

3-й месяц Осмотр врачом Инфекционист Инфекционист Инфекционист

1 2 3 4

6-й месяц Осмотр врачом Инфекционист Кардиолог Нефролог Невролог Окулист Сурдолог Эндокринолог Инфекционист Кардиолог Нефролог Невролог Окулист Сурдолог Эндокринолог Инфекционист Кардиолог Нефролог Невролог Окулист Сурдолог Эндокринолог

Обследования ЭКГ, УЗИ сердца, КФК ЭНМГ УЗИ почек, ОАМ Проба Зимницкого СКФ,% реабсорбции УЗИ поджелудочной и щитовидной желез АКТГ, коршзол, I'll', Т3 Инсулин, глюкоза крови РПГА с дифтерийным диагносшкумом РПГА с прогивоорган-ными эритроцитарнымЕ диагаосгакумами ЭКГ, УЗИ сердца, КФК ЭНМГ УЗИ почек, ОАМ Проба Зимницкого СКФ,% реабсорбции УЗИ поджелудочной и щитовидной желез АК1Г, коршзол, '111', Т3 Инсулин, глюкоза крови РПГА с дифтерийным диагностикумом РПГА с противосрган-ными эритроцигарнымЕ диагаосгакумами ЭКГ,УЗИ сердца, КФК ЭНМГ УЗИ почек, ОАМ Проба Зимницкого СКФ,% реабсорбции УЗИ поджелудочно и щитовидной желез АКТГ, коргазол, Т11; Т3 Инсулин,глкжоза крови РПГА с дифтерийным диагносшкумом РПГА с прогавоорган-ными эритроцитарными диагаосгакумами

9-й месяц Осмотр врачом Инфекционист Инфекционист Инфекционист

1-й год Осмотр врачом Инфекционист Кардиолог Нефролог Невролог Окулист Сурдолог Эндокринолог Инфекционист Кардиолог Нефролог Невролог Окулист Сурдолог Эндокринолог Инфекционист Кардиолог Нефролог Невролог Окулист Сурдолог Эндокринолог

Обследования ЭКГ, УЗИ сердца, КФК ЭНМГ УЗИ почек, ОАМ Проба Зимницкого СКФ,% реабсорбции УЗИ поджелудочной и щитовидной желез АКТГ, коршзо^ "I'll', Т3 Инсулин, глюкоза крови РПГА с прошвоорган-ными эритроцитарными диагаосшкумами ЭКГ, УЗИ сердца, КФК ЭНМГ УЗИ почек, ОАМ Проба Зимницкого СКФ,% реабсорбции УЗИ поджелудочной и щитовидной желез АКТГ, коршзол, ТТГ, Т3 Инсулин, глюкоза крови РПГА с противоорган-ными эритроцитарными диагаосгакумами ЭКГ, УЗИ сердца, КФК ЭНМГ УЗИ почек, ОАМ Проба Зимницкого СКФ,% реабсорбции УЗИподжелудочнойи щитовидной желез АКГГдсоргазол, 111 ,Т3 Инсулигужокоза крови РПГА с прошвоорган-ными эритроцитарными диагаосшкумами

1,5 года Осмотр врачом Инфекционист Инфекционист Инфекционист

1 2 3 4

2 года Осмотр врачом Инфекционист Кардиолог Нефролог Невролог Окулист Сурдолог Эндокринолог Инфекционист Кардиолог Нефролог Невролог Окулист Сурдолог Эндокринолог Инфекционист Кардиолог Нефролог Невролог Окулист Сурдолог Эндокринолог

Обследования ЭКГ, УЗИ сердца, КФК ЭНМГ УЗИ почек, ОАМ Проба Зимницкого СКФ,% реабсорбции УЗИ поджелудочной и щшовццной желез АКТГ, коршзол, '1 '11', Т3 Инсулин, глюкоза крови РПГА с противоорган-ными эритроцитарными диапюсшкумами ЭКГ, УЗИ сердца, КФК ЭНМГ УЗИ почек, ОАМ Проба Зимницкого СКФ,% реабсорбции УЗИ поджелудочной и щитовидной желез АКТГ, коршзол, Т11', Т3 Инсулин, глюкоза крови РПГА с противоорган-ными эритроцитарными диагносшкумами ЭКГ, УЗИ сердца, КФК ЭНМГ УЗИ почек, ОАМ Проба Зимницкого СКФ,% реабсорбции УЗИ поджелудочной и щитовидной желез АКТГ,кортзол,ТП ',Т3 Инсулиндпокоза крови РПГА с противоорган-ными эритроцитарными диагносшкумами

2,5 года Осмотр врачом Инфекционист Инфекционист Инфекционист

Згода Осмотр врачом Инфекционист Кардиолог Нефролог Невролог Окулист Сурдолог Эндокринолог Инфекционист Кардиолог Нефролог Невролог Окулист Сурдолог Эндокринолог Инфекционист Кардиолог Нефролог Невролог Окулист Сурдолог Эндокринолог

Обследования ЭКГ, УЗИ сердца, КФК ЭНМГ УЗИ почек, ОАМ Проба Зимницкого СКФ,% реабсорбции УЗИ поджелудочной и щитовидной желез АКТГ, коршзол, TI1', Т3 Инсулин, глюкоза крови РПГА с прошвоорган-ными эритроцитарными диагносгикумами ЭКГ, УЗИ сердца, КФК ЭНМГ УЗИ почек, ОАМ Проба Зимницкого СКФ,% реабсорбции УЗИподжелудочной и щитовидной желез АКТГ, шршзол, Til', Т3 Инсулин, глюкоза крови РПГА с противоорган-ными эритроц итарными диагносшкумами ЭКГ, УЗИ сердца, КФК ЭНМГ УЗИ почек, ОАМ Проба Зимницкого СКФ,% реабсорбции УЗИ поджелудочной и щитовидной желез АКЩкоргизол, ТТГ, Т3 Инсулищшюкоза крови РПГА с прошвоорган-ными эритроцитарными диагносшкумами

5 лет РПГА с дифтерийным диагностикумом