Клинико-нейрофизиологический анализ медикаментозно-резистентной парциальной эпилепсии

Теплышова, Анна Михайловна

Диссертации по медицине → Нервные болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Клинико-нейрофизиологический анализ медикаментозно-резистентной парциальной эпилепсии

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Теплышова, Анна Михайловна Москва 2004 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.13

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-нейрофизиологический анализ медикаментозно-резистентной парциальной эпилепсии

На правах рукописи

УДК 616.831.31-009. 24.085.213: 614.2

Теплышова Анна Михайловна

Клинико-нейрофизиологический анализ медикаментозно-резистентной парциальной эпилепсии

14.00.13 - «Нервные болезни»

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2004

Работа выполнена

в ГОСУДАРСТВЕННОМ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОМ УЧРЕЖДЕНИИ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ «МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИКО-СТОМАТОЛОГИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ» МИНИСТЕРСТВА

ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ЮССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ (ГОУ ВПО МГМСУ МЗ РФ)

Научный руководитель:

Член-корр. РАМН, Карлов Владимир Алексеевич

заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор

Научный консультант:

Доктор биологических наук, Гнездицкий Виктор Васильевич

профессор

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Лобов Михаил Александрович Доктор медицинских наук, профессор Степанченко Алексей Васильевич

Ведущая организация:

Российский государственный медицинский университет

Защита состоится «_» июня 2004 года в_часов на

заседании диссертационного совета (Д 208.041.04) при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» МЗ РФ (127006 Москва, ул. Долгоруковская, д. 20/1).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета (127206, Москва, ул. Вучетича, д. 10а).

Автореферат разослан « » мая 2004 год.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук, доцент

Т. Ю. Хохлова

Актуальность темы исследования

Медикаментозно-резистентная эпилепсия (МРЭ) является не только актуальной проблемой современной эпилептологии, но и важной социальной проблемой. Многолетнее течение тяжелого хронического заболевания, отсутствие эффекта от проводимой противоэпилептической терапии, во многих случаях инвалидизация и социальная изоляция, все это в значительной степени снижает качество жизни пациентов (Карлов В.А., 1990; 1999; Bjornaes H., 1995; Jahnukainen Н., 1995; Beghi E. et al., 2000; Perucca E., 2002; Kwan P., Brodie MJ., 2002).

Ранняя идентификация эпилепсии с неблагоприятным прогнозом расширяет терапевтические возможности, позволяет избежать тяжелых осложнений, при необходимости прибегнуть к нейрохирургическому вмешательству. В настоящее время не существует точных критериев для постановки, с полной уверенностью диагнозаМРЭ в дебюте заболевания (Chadwick D., 1995; Arroyo S. et а1„ 2002). В литературе имеются указания на ряд клинических проявлений и ЭЭГ паттернов, свидетельствующих о неблагоприятном прогнозе на ранних стадиях заболевания, однако оценивать их следует с учетом формы эпилепсии, возраста пациентов и ряда других данных (Карлов ВА, 1990; Медведев М.И., 1998; Shafer S.Q. et al., 1988; DreifussF.E.,1992; Forsgren LS.etal., 1995; Ко T.S., Holine G.L., 1999; Arts W.F. et al., 1999; Kwan M.D., Brodie M.J., 2000; 2001; Arroyo S.et al,2002; Brodie MJ., 2004; Wolf P., 2004).

При постановке диагноза "фармакорезистентная эпилепсия" необходимо выявить и исключить все возможные причины, способствующие устойчивости к терапии. Следует учитывать, что неэффективность медикаментозной терапии может быть обусловлена ятрогенными факторами и / или причинами, связанными с несогласованностью между врачом и пациентом (non-compliance)

ГОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ БИБЛИОТЕКА

S*ä№o(

псевдорезистентность (Карлов В.А., 1998; 1999; Вольф К., 1997; Schmidt D., Leppik I.E., 1988: Tomson T., 1995; Perucca. E, 1998). При нивелировании вышеперечисленных факторов, возможен перевод некурабельного пациента в разряд курабельных, а в части случаев вообще избавление пациента от неправильного диагноза эпилепсия. Таким образом, чрезвычайно важно выяснить причины, обуславливающие резистентность припадков к лечению и разработать методы их контроля.

Остается нерешенным вопрос о патофизиологических механизмах развития медикаментозно-резистентной эпилепсии. В связи с этим появляется необходимость использования современных методов компьютерной ЭЭГ, с применением метода многошаговой дипольной локализации (МДЛ) (Гнездицкий В.В., 2000; Lantz G., 1997; Lantz G. et al., 1996).

Таким образом, большинство вопросов, касающихся проблемы МРЭ остаются открытыми, и проведение данного клинического исследования представляется целесообразным.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: клинико-нейрофизиологический анализ

медикаментозно - резистентных форм парциальной эпилепсии.

Для достижения намеченной цели были поставлены следующие ЗАДАЧИ:

1. Изучить клинические, нейрофизиологические и нейровизуализационные особенности МРЭ.

2. Выявить и определить роль клинических и нейрофизиологических предикторов некурабельности с целью ранней диагностики МРЭ.

3. Определить факторы, влияющие на прогноз заболевания у пациентов с парциальной эпилепсией.

4. Проанализировать особенности представленности и локализации медленноволновой активности у пациентов с МРЭ.

5. Оценить адекватность применения метода дипольной локализации в выявлении независимых эпилептиформных фокусов, а также других нейрофизиологических особенностей у больных с резистентной эпилепсией.

6. Проанализировать возможные причины недостаточной эффективности противоэпилептической терапии у больных эпилепсией.

7. Определить оптимальные варианты коррекционной терапии.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ

Новизна данного исследования состоит в том, что впервые проведен комплексный анализ фармакорезистентной парциальной эпилепсии, включающий всестороннюю клиническую и электроэнцефалографическую характеристику с использованием метода многошаговой дипольной локализации. Впервые представлена количественная оценка значимости предикторов некурабельности в виде "индекса резистентности". Выявлены и описаны нейрофизиологические особенности медикаментозно-резистентной парциальной эпилепсии. Предложен ряд подходов к терапии, позволяющих добиться лучших результатов при труднокурабельной эпилепсии. ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Проведенное исследование выявило ряд клинических и нейрофизиологических факторов, позволяющих прогнозировать неблагоприятное течение эпилепсии, определить стадию заболевания. Метод многошаговой дипольной локализации зарекомендовал себя как важный дополнительный метод при МРЭ. Проведен анализ наиболее часто встречающихся терапевтических ошибок у пациентов с парциальной эпилепсией. Определены оптимальные варианты коррекционной терапии.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. МРЭ не является абсолютным диагнозом. Резистентность может быть определена относительно проводимой терапии. Это свидетельствует о важной роли тщательной диагностики пациентов с целью выявления ятрогенных причин резистентности и корректного подбора противоэпилептической терапии.

2. На основании клинических и электроэнцефалографических предикторов резистентности, а также данных о локализации эпилептического очага возможно прогнозирование течения эпилепсии,

3. Метод многошаговой дипольной локализации адекватен для анализа эпилептиформной активности с целью дополнительной диагностики при МРЭ. Метод может быть рекомендован для использования с целью уточнения локализации эпилептогенных очагов, расположенных в глубинных отделах мозга и при наличии независимых очагов.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Работа апробирована на научной конференции кафедры нервных болезней Московского государственного медико-стоматологического университета 24 декабря 2003.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ

Диссертация изложена на 180 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, 4 глав содержащих данные собственных исследований, заключения, выводов, библиографического указателя, включающего 57 отечественных и 199 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 12 рисунками, 25 таблицами и 5 диаграммами.

ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, 1 -находится в печати.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

Материалы исследования.

Исследование проводилось в ГКБ №6 г. Москвы, являющейся клинической базой кафедры нервных болезней Московского государственного медико-стоматологического университета.

Обследовано 93 пациента, направленных к нам с диагнозом медикаментозно-резистентная эпилепсия. Средний возраст больных составил 27,9+10, колебался от 11 до 65 лет. Мужчин - 43 (средний возраст 25,5+7,9), женщин - 50 человек (средний возраст 30,1 + 11,2). Пациенты наблюдались от 1 года до 4 лет. Всем больным проводился подбор антиэпилептической терапии. Критериями отбора пациентов служили следующие показатели: предварительный диагноз медикаментозно-резистентная эпилепсия; длительность заболевания не менее 2-х лет; парциальный тип эпилепсии.

В ходе исследования в зависимости от устойчивости к проводимому лечению было выделено три группы пациентов. Эффективность проводимой противоэпилептической терапии (следовательно, и устойчивость к антиэпилептическим препаратам (АЭП)) определялась согласно общепринятым критериям: отсутствие эффекта - отсутствие достоверных различий в частоте приступов до и после назначения лечения; умеренный эффект - уменьшение

частоты, либо интенсивности приступов на 50% и более; ремиссия оценивалась, как полное купирование приступов у пациента.

В первую группу вошли 48 пациентов с абсолютной резистентностью, у которых эффект от проводимой АЭП отсутствовал или был выражен незначительно. Средний возраст составил 28,5+12,3.

Вторая группа включала 22 больных эпилепсией с относительной резистентностью, у которых при подборе АЭП отмечалось снижение интенсивности и частоты приступов на 50% и более и улучшение качества жизни пациентов. Однако добиться полного устранения приступов не удалось. Средний возраст 30,2+8,3.

Третью группу составили 23 пациента, как правило, с резистентностью, вызванной ятрогенными факторами, у которых в результате подбора терапии была достигнута медикаментозная ремиссия. Средний возраст составил Методы исследования.

Проводилось общеклиническое и неврологическое обследование, клинические и биохимические анализы, крови, ЭЭГ, КТ и/или МРТ головного мозга. В ходе терапии определялись концентрации получаемых АЭП в плазме крови.

Клиническое обследование включало опрос с акцентом внимания на возможные этиологические факторы, уточнение клинических особенностей течения заболевания, а также формы эпилепсии и типа припадков. В работе использовалась классификация припадков, принятая Международной лигой по борьбе с эпилепсией (Kyoto) в 1981 году; классификация эпилепсии и эпилептических синдромов, предложенная Международной лигой в 1989 году (ILAE 1989).

Особое внимание уделялось предполагаемым клиническим предикторам некурабельности и факторам, способствующим развитию- медикаментозной -резистентной эпилепсии и усугубляющим течение заболевания.

Для установления диагностического веса выявленных в ходе исследования клинических предикторов некурабельности проводились последовательные сопоставления клинических признаков в исследуемых группах. Веса соответствуют статистической надежности отличия групп по каждому признаку: при достоверности различий для р<0,05 принят диагностический вес 1, для р<0,001-15, остальные значения линейно распределялись между этими величинами. В

зависимости от этого устанавливалась роль данного признака для риска развития

фармакорезистентной эпилепсии.

Таблица 1.

ВЕС 1 2 3 4 5 6 7

Р 0,05 0,04 0,03 0,02 0,01 0,009 0,008

ВЕС 8 9 10 11 12 13 14

Р 0,007 0,006 0.005 0,004 0,003 0,002 0,001

Регистрация < ЭЭГ.

Регистрация ЭЭГ осуществлялась на 19-канальном цифровом безбумажном элекгроэнцефалографе ("Нейрокартограф" фирмы МБН, Москва). Электроды накладывались по Международной системе (10-20%) (Jasper H.,1957). Частотная полоса составляла от 0,5 до 75 Гц. В качестве референтных использовались ипсилатеральные ушные электроды.

Применение цифровой безбумажной регистрации ЭЭГ на приборе "Нейрокартограф" дало возможность сравнительного анализа различных участков записей, используя ремонтаж отведений, выбор адекватного усиления, иногда частотную фильтрацию и др.

В работе использовался метод многошаговой дипольной локализации. Компьютерная обработка проводилась на приборе "Нейрокартограф" при помощи программ BrainLoc (версия В1-5) (Гнездицкий, 1990). Методмногошаговой дипольнойлокализации.

Программа BrainLoc на основании анализа распределения разностей потенциалов на поверхности головы позволяет решить обратную задачу электроэнцефалографии - определение трехмерной локализации источников биоэлектрической активности мозга. В данной программе используется трехслойная модель головы, учитывающая разность плотностей скальпа, костей черепа и мозга. Источник активности представлен в виде диполя в трехмерном пространстве (декартова система координат), где ось X проходит по линии инион-назион, ось У -параллельно линии, соединяющей слуховые проходы, ось Z - от базиса к вертексу. Возможности программы позволяют отображать результаты дипольной локализации на реальных и стандартизированных КТ или МРТ срезах. Последние и были использованы в нашей работе.

Сам процесс дипольной локализации сводился к следующим моментам:

1) Выбор одномоментных сечений определялся точками максимального проявления эпилептической активности. 2) Анализ потенциальных карт выбранного сечения, который сводится к оценке возможности адекватного применения дипольной модели, числа действующих источников и примерной ориентации диполя. 3) Определение расположения и ориентации диполя в трехмерном пространстве и на идеализированных КТ/МРТ срезах. 4) Оценка коэффициента сходимости между измеренными и вычисленными потенциалами. Статистическая обработка результатов

Статистическая обработка результатов проводилась с использованием программы STATISTICA. Для оценки относительных величин применялся классический критерий х2 по Пирсону, а так же х2 с поправкой Йетса. Для анализа связи двух признаков проводился непараметрический корреляционный анализ.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ. 1.Клиническая характеристика больных с оценкой роли предикторов резистентности.

Продолжительность заболевания составила 19+15; 19,5+9,3; 9+4 лет, соответственно по группам. Очевидно, что большая продолжительность заболевания оказывает негативное влияние на прогноз при эпилепсии. В нашем исследовании на примере группы пациентов с относительной резистентностью было продемонстрировано, что этот фактор не является определяющим, так как при коррекции антиэпилептической терапии отмечалось снижение частоты приступов более чем на 50% и улучшение качества жизни пациентов.

При анализе типа течения заболевания, прогредиентное течение выявлено в 79,2% у пациентов с абсолютной резистентностью, в 40,9% - с относительной. В третьей группе заболевание приобрело прогредиентное течение лишь у 2 пациентов (8,7%) в связи со срывом медикаментозной ремиссии, что указывает на выраженное негативное влияние данного фактора на течение заболевания.

Было отмечено, что симптоматическая форма эпилепсии достоверно чаще встречалась у пациентов с абсолютной (81%) и относительной (77%) резистентностью, чем у пациентов, достигших медикаментозной ремиссии (8,7%)

(р<0,001). Наше исследование продемонстрировало, что в данной ситуации необходимо учитывать характеристику этиологического фактора, особенности и выраженность структурного поражения. Достоверно чаще у пациентов с абсолютной резистентностью регистрировались выраженные, чаще локальные структурные поражения головного мозга в виде: кист (14,6%), атрофических изменений больших полушарий (10,4%), мезиального темпорального склероза (8,3%), дизгенезий (6,2%), поражений ишемического происхождения (4,2%). Полученные результаты расходятся с данными ряда авторов, утверждающих, что наиболее частой находкой среди структурных повреждений у больных с резистентной эпилепсией является мезиальный темпоральный склероз и дизгенезии мозга (Semah F. et al., 1998; Kobayashi E. et al, 2001; Kim W.J. et al., 1999).

Диаграмма 1.

Представленность форм эпилепсии в исследуемых группах

Возраст дебюта заболевания у пациентов с абсолютной и относительной резистентностью был значительно ниже, чем у больных эпилепсией, в последующем достигших медикаментозной ремиссии, и пришелся почти в половине наблюдений на детский и младенческий (р<0,001). При этом дебют в младенчестве составил 10,4% в первой группе и 13,6% во второй. Полученные результаты свидетельствуют о том, что ранний дебют может быть значим для неблагоприятного течения эпилепсии. В третьей группе дебют эпилепсии в детском возрасте был всего у одного человека, отмечалось явное преобладание начала заболевания в пубертате и взрослом возрасте. Это может предопределять более доброкачественное течение при более позднем начале заболевания. Диаграмма 2.

Достоверно чаще встречающиеся у пациентов с абсолютной резистентностью такие признаки, как высокая частота приступов на момент обследования (р<0,001), сочетание нескольких видов приступов (р<0,001), асинхронность (р<0,001), как правило, присоединились с течением заболевания и, вероятно, являются результатом повторяющихся припадков. Это подтверждает гипотезу Gowers и поддерживает мнение других авторов (Chadwick, 1991; Kwan P, Brodi M.J., 2002 и др.), что "приступы порождают другие приступы". При этом выдвигается несколько концепций, объясняющих данный феномен: во-первых, селективная нейрональная потеря, аномальный спрутинг, создание новой нейрональной сети, которая является функционально гипервозбудимой и, как следствие, снижение порога восприимчивости к эпилептическим приступам (Sutula T.P. et al., 1989; Cavazos J.E., Sutula T.P., 1990; Cavazos J.E., Das I., Sutula T.P., 1994); во-вторых, ишемия нейрональной ткани во время приступа способствует активации системы возбуждающих аминокислот (Meldrum В., 1985; Choi D.W.,1990; Graham S.H. et al., 1990; Granger D.N., Korthuis R.J., 1995). Кроме того, имеются данные о дистантном действии эпилептической активности, в том числе с образованием вторичных эпилептогенных очагов (Карлов В.А., Шелихов В.М., 1967; Morrell F., 1989; 1991) и, как следствие - присоединение других видов приступов, атипизм эпилептических проявлений (р<0,02).

Наше исследование продемонстрировало прогредиентность течения эпилепсии не только по признаку числа приступов, но и по хронофактору. Так, в дебюте заболевания у пациентов с абсолютной резистентностью в 58,3% случаев имелись приступы бодрствования, в 14,6% - сна, в 4,2% - пробуждения и только у 22,9% - асинхронные припадки. На момент обследования в нашей клинике асинхронные приступы выявлены в 95% случаев. Выявлена корреляция между распределением приступов по хронотипу и прогрессированием эпилепсии (г=0,41, р=0,003).

Наличие эпилептического статуса в анамнезе было зарегистрировано только у пациентов 1 и 2 группы в 16,6%; 9,1% соответственно (р<0,05). Данный признак был расценен не только как предиктор некурабельности, но и как фактор, отягощающий течение заболевания.

У пациентов с абсолютной резистентностью достоверно чаще встречались непароксизмальные нарушения психики (р<0,001). Выделен ряд факторов, усугубляющих психические расстройства у больных эпилепсией. Это -преморбидные изменения психики, органическое поражение мозга, большая продолжительность заболевания (более 10 лет), нерациональное использование противоэпилептической терапии. Кроме того отмечена корреляция у пациентов 1 группы наследственной отягощенности по нервно - психическим заболевания и непароксизмальным нарушениям психики (г=0,45; р=0,009). Расстройства пограничного уровня в виде аффективных колебаний (с преобладанием депрессии и субдепрессии с явлениями аффективной тревоги и адинамии) встречались во всех исследуемых группах с преобладанием в первой. В таблице 2 представлены анализируемые в ходе исследования клинические проявления, выделенные как предикторы МРЭ. Таблица 2.

Предполагаемые клинические предикторы резистентности у больных парциальной эпилепсией.

Признак I группа (п=48) 2 группа (п=22) 3 группа (п= 23) Всего (п=93)

N % N % N % N %

Ранний дебют 21 43,7% 10 45,4% 1 4,3% 32 34,2%

Симптоматическая форма 39 81,1% 17 77,2% 2 8,7% 58 62,1%

Высокая частота приступов в дебюте 14 29,1% 2 9,1% 0 0 20 21,4%

Высокая частота приступов на момент обследования 36 74,9% 6 27,2% 5 21,7% 47 50,3%

Серийность приступов 38 79% 8 36,3% 1 4,3% 47 50,3%

Наличие нескольких видов приступов 46 95,7% 12 54,5% 10 43,4% 68 72,8%

Атипизм 10 20,8% 2 9,1% 0 0 12 12,8%

Асинхронность 46 95,7% 12 54,5% 2 8,7% 60 64,2%

Наличие эпилептического статуса в анамнезе 8 16,6% 2 9,1% 0 0 10 10,7%

Психические расстройства 22 45,8% 2 9.1% 1 4,3% 25 26,8%

Задержка развития 17 35,4% 1 4,5% 0 0 18 19,3%

Органическое поражение мозга 23 47,8% 7 31,5% 2 8,7% 32 34,2%

В таблице 3 представлены индексы риска развития МРЭ при четырех сопоставлениях (1 со 2; 1 с 3; 2 с 3; 1 со 2 и 3), а также среднее значение,

показывающие какой фактор является ведущим для установления прогноза заболевания. Превышение граничных индексов резистентности является определяющим в установлении уровня риска развития МРЭ.

Таблица 3.

Индексы риска резистентности

Клинические признаки Индекс риска резистентности

I И 111 IV V

Ранний дебют - 15 11 1 7

Симптоматическая форма - 15 15 15 И

Высокая частота приступов в дебюте 11 - 13 6

Высокая частота приступов на момент обследования 15 15 - 15 11

Серийность приступов 15 15 8 15 13

Сочетание нескольких видов приступов 15 15 - 15 И

Атипизм - - - 4 1

Асинхронность 15 15 6 15 13

Наличие эпилептического статуса в анамнезе - 3 - 1 1

Психические расстройства 12 15 - 15 10

Задержка развития 9 15 - 15 10

Органическое поражение мозга - 14 - 10 6

Очевидно, большее значение имеет сочетание нескольких предикторов резистентности, и риск развития МРЭ возрастает прямо пропорционально их количеству. Кроме того, диагностический вес индексов резистентности отражает вероятность развития неблагоприятного прогноза. Однако следует учитывать, что некоторые из представленных нами клинических предикторов приобретают значимость в зависимости от характера и выраженности проявлений, т.е. характера органического поражения, психических расстройств и т.д.

Анализ- потенциально эпилептогенных факторов показал, что более неблагоприятный прогноз отмечался у больных с выраженным органическим поражением мозга, при этом достоверно чаще у пациентов с абсолютной резистентностью встречалась тяжелая перинатальная патология, нейроинфекционное поражение, повторные черепно-мозговые травмы.

В 25% случаев у пациентов 1 группы отмечалось сочетание наследственной отягощенности по эпилепсии с органическим поражением мозга. Выявлена корреляция между сочетанием наследственной отягощенности с экзогенным поражением мозга, и неблагоприятным течением эпилепсии (г=0,79;

р=0,008). В 8,3% случаев у пациентов с абсолютной резистентностью отмечалась наследственная отягощенность по нескольким нервно-психическим заболеваниям.

Кроме того, были выявлены особенности этиологических факторов и клинических проявлений, свидетельствующие о неблагоприятном прогнозе эпилепсии - это нейроинфекционное поражение (энцефалит, менингит) в период младенчества, сопровождающееся судорожными приступами с дебютом заболевания в детском возрасте.

Таким образом, полученные результаты подтверждают сведенья ряда авторов о мультифакторной природе резистентности у больных эпилепсией ^Шапраа М., 1993; 1995; Ктоап Р, БгоШ МХ, 2002 и др.). 2. Компьютерная ЭЭГ в исследуемых группах. 2.1 Исследование прогностическойроли ЭЭГ-паттернов.

Анализу подвергались данные компьютерного ЭЭГ исследования 93 обследуемых пациентов. Исследование проводилось неоднократно в процессе подбора терапии, а так же у 23 пациентов на фоне медикаментозной ремиссии. Проводился анализ материалов ЭЭГ исследования проводимых ранее, в том числе и в дебюте заболевания. Сравнивались электроэнцефалографические данные в зависимости от реакции на медикаментозную терапию. Особое значение уделялось ЭЭГ - паттернам и характеристикам ЭЭГ, известным из литературных источников, как индикаторы резистентной эпилепсии и/или прогредиентного течения заболевания.

При анализе фоновой активности пациентов выявлены статистически значимые различия с преобладанием у пациентов с абсолютной резистентностью следующих показателей: дезорганизация основной ритмики (р<0,001), нерегулярный по частоте альфа ритм (р<0,02), гиперсинхронный альфа ритм (р<0,03). В 12% наблюдений у пациентов 1 группы альфа ритм был не выражен и представлен в виде групп волн, на ЭЭГ преобладала полиморфная диффузная медленноволновая активность.

Выявлено достоверное преобладание выраженных диффузных изменений у пациентов с абсолютной резистентностью, как на момент первого обследования (р<0,001), так и после назначения адекватной терапии (р<0,004). При сопоставлении клинических и ЭЭГ данных было отмечено, что у пациентов с одинаковой

продолжительностью заболевания, диффузные изменения были более выражены при раннем дебюте эпилепсии и наличии структурного поражения.

Особый интерес представили особенности эпилептиформных проявлений. При анализе локализации эпилептиформных фокусов были получены следующие данные: у пациентов с абсолютной резистентностью в 81,1% случаев эпилептиформная активность регистрировалась в височных и височно-лобных областях, в 16,6% - в лобных; у больных, достигших в последующем-медикаментозной ремиссии соответственно в 56,4% и в 21,7%.

Для оценки интенсивности эпилептиформных проявлений использовался индекс эпилептиформной активности (индекс пароксизмальности). Данный показатель представляет собой период времени, в течение которого регистрируется эпилептиформная активность. Были использованы 3 минуты фоновой записи и 3 первые минуты ГВ. Проводился сравнительный анализ индекса пароксизмальности на момент первого обследования и в динамике.

В первую очередь, обращал внимание высокий процент регистрации эпилептиформной активности в фоновой записи ЭЭГ у пациентов с абсолютной резистентностью, что было достоверно выше, чем у больных с относительной резистентностью и достигших медикаментозной ремиссии (р<0,001). Отмечено, что у большинства пациентов с абсолютной резистентностью при гипервентиляционной пробе индекс эпилептиформной активности существенно не изменялся, но проявления были билатеральные, чаще регионально акцентуированные в височных и височно-лобных отделах или проявлялись в виде очаговой эпилептиформной активности с последующей генерализацией. У пациентов, достигших в последующем медикаментозной ремиссии, эпилептиформные проявления в фоне не отмечались или индекс пароксизмальности был существенно ниже, тогда как при пробе с ГВ проявлялась большая реактивность. Данная особенность может свидетельствовать, о том, что у пациентов с меньшей длительностью заболевания и лучшим - ответом на АЭП эпилептический очаг имеет меньшую активность в межприступный период в фоне, но большую реактивность на ГВ. После подбора адекватной терапии наблюдалось снижение индекса пароксизмальности, в том числе у пациентов с сохраняющимися приступами.

У пациентов с абсолютной резистентностью достоверно чаще зарегистрированы следующие ЭЭГ - паттерны: локальные проявления с последующей генерализацией (р<0,05), в том числе с феноменом рекрутирования (р<0,02); полиморфизм эпилептиформных проявлений (р<0,001); наличие двух и более независимых эпилептиформных фокусов. Таким образом, наличие в ЭЭГ данных паттернов может свидетельствовать о неблагоприятном прогнозе заболевания.

При анализе латерализации фокусов эпилептиформной активности было выявлено, что у пациентов с абсолютной резистентностью преобладала левосторонняя локализация очагов (р<0,001). Полученные данные согласуются со сведениями других исследователей о неблагоприятном течении эпилепсии при левосторонней латерализации, а так же подтверждают гипотезу о большей «эпилептичности» левополушарных очагов по сравнению с правополушарными (Карлов В.А., 1974; 2000; Карлов В.А., Селицкий Г.В., Свидерская Н.Е., 1992 и др.). 2.2 Анализ особенностей представленности и локализации медленноволновой активности в исследуемых группах.

Периодическое замедление (ПЗ) регистрировалось в фоновой записи в 31,2%; 18,2%; 8,7% случаев по группам соответственно, с преобладанием у пациентов I группы (р<0,03), при гипервентиляции в 50%; 31,8%; 13%. Статистически значимые различия выявлены при сопоставлении 1 группы со 2 и 3 (р<0,005), а также при сравнении группы пациентов с абсолютной резистентностью и достигших медикаментозной ремиссии (р<0,003). ПЗ преимущественно локализовалось в лобных, лобно-височных и лобно-центральных отделах полушарий. Полученные данные дают основание предположить, что наличие паттерна периодического замедления может свидетельствовать о неблагоприятном течении эпилепсии.

В литературе дается различная интерпретация происхождения фронтального ПЗ у больных эпилепсией (как следствие приема АЭП, эпилептической энцефалопатии, наличия структурного поражения мозга (Luders H.O., Lesser P., 1987; Luders H. О., NoachtarS., 2000). В то же время показано, что медленноволновая активность (МВА) может отражать механизм влияния антиэпилептической защиты (Карлов В.А., 1990; 2000; Gastaut Н, 1959) в связи, с чем приведенные данные также

косвенно указывают на действие системы противоэпилептической защиты в условиях ее крайнего напряжения.

3. Метод картирования и дипольной локализации в исследуемых группах.

Метод многошаговой дипольной локализации (МДЛ) был применен с целью уточнения локализации эпилептогенных очагов, а также регионально акцентуированной медленноволновой активности у исследуемых пациентов. В работе преимущественно использовалась однодипольная модель источников. При применении двухдипольной модели наблюдался широкий разброс источников по всему объему мозга, который трудно было интерпретировать. Однако, в случаях наличия независимых очагов чаще использовалась двухдипольная модель. При многоочаговом поражении проводился анализ последовательных сечений, и выделялись зоны их локализаций. Для анализа потенциальных карт и дипольной локализации выбирались сечения с максимальным отношением сигнала к шуму. В качестве критериев правильной сходимости и адекватной локализации использовались следующие параметры: дипольная структура потенциальных карт (наличие одного или двух экстремумов противоположного знака), а также коэффициент сходства измеренных и вычисленных карт больше 90-95%. В процессе работы выделено несколько вариантов потенциальных карт и расположения источников. Основные из них: 1) Карты, имеющие дипольную структуру, т.е. один или два экстремума противоположного знака. Как правило, источники такой активности локализовались в пределах определенного целостного структурно-функционального образования головного мозга, например, в медиобазальных отделах лобных или височных долей, отдельных зонах коры. 2) Сложная структура потенциальных карт с наличием нескольких (больше 2) экстремумов, хаотично мигрирующих от сечения к сечению. В подобных случаях дипольная локализация не проводилась.

3.1 Анализ эпилептиформной активности методом картирования и дипольной локализации в исследуемых группах.

При анализе эпилептиформной активности устойчивая дипольная структура с наличием одного или двух экстремумов потенциальных карт была выявлена у 38 больных (79%) первой группы; 15 пациентов (68%) второй группы; 12 человек (52%) третьей группы.

Результаты, полученные при локализации фокусов эпилептиформной активности методом МДЛ, представлены в таблице 4.

Таблица 4.

Локализация очагов эпилептической активности в исследуемых группах

I II III Всег 0

Медиальные отделы височной доли - 18 4 2 24

Медиальные отделы лобной доли 3 4 11

Медиальные отделы лобно-височной доли 2 - - 2

Латеральные отделы лобных и височных долей 2 1 1 4

Латеральные отделы височной доли - 2 2 4

Обл. таламуса, мозолистого тела и мед. отд. лобной доли 15 4 3 22

Теменно - затылочная область 2 - - 2

Всего фокусов эпилептиформной активности 42 15 12 69

У пациентов с абсолютной резистентностью очаги эпилептической активности (ОЭА) в 36,8% случаев выявлялись в медиальных отделах височной доли левого полушария, во 2 и 3 группах подобной локализации не отмечалось (р<0,001). Таким образом, при наличии ОЭА в медиальных отделах левой височной доли отмечается высокая степень риска для развития МРЭ. В медиальных отделах правой височной доли ОЭА локализовались в 10,5%, 26,6%; 16,7% соответственно по группам.

На рисунке 1. Дана иллюстрация локализации ОЭА в медиальных отделах правой височной доли у пациента Я., 22 лет, с диагнозом: симптоматическая эпилепсия, СПП и ПП приступы высокой частоты, бодрствования и сна. Резистентная к медикаментозной терапии форма.

Рис.1.

Рис. 1. Пример картирования и дипольной локализации у пациентаЯ., 22 лет.

А. Локализация фокуса эпилептиформной активности в височно-лобных отделах правого полушария. Б. Потенциальные карты для спайка (вверху - для измеренных потенциалов, ниже для найденного дипольного источника). В. Локализация для последовательных сечений в ортогональных проекциях. Г. Локализация эпилептического очага в медиобазальных отделах височной доли (обл. гиппокампа, амигдалы и парагиппокампальной извилины) правого полушария, представленная на идеализированных срезах МРТ.

Латеральные отделы височных и височно-лобных долей в большей степени были заинтересованы у пациентов 2 и 3 групп, 20%; 25% по группам соответственно, против 5,3% в первой группе (р<0,05).

В медиальных отделах лобных долей с вовлечением таламуса и мозолистого тела ОЭА выявлены в 36%; 26,6%; 25% соответственно по группам.

У 2 пациентов 1 группы ОЭА локализовались в теменно-затылочной области. При этом у одного из них при МРТ исследовании выявлена киста данной области, что объясняет стойкость эпилептической активности.

При анализе латерализации выявлено статистически значимое преобладание левосторонней локализации очагов у пациентов с абсолютной резистентностью (р<0,001), что совпало с результатами, полученными при скальповой ЭЭГ.

У 4 пациентов 1 группы с использованием метода МДЛ были локализованы несколько независимых очагов ЭА, в том числе в 2 случаях выявлены зеркальные ОЭА, расположенные в височных долях. Это охарактеризовало метод трехмерной локализации, как важный и информативный метод для уточнения наличия и локализации независимых ОЭА.

При сопоставлении данных, полученных при использовании метода трехмерной локализации и клинических особенностей, было отмечено, что у пациентов с наличием медиальных височных очагов преобладал ранний дебют заболевания (младший детский и дошкольный), ведущими потенциально-эпилептогенными факторами являлись перинатальное и нейроинфекционное поражение, в ряде наблюдений в сочетании с наследственной отягощенностью. У пациентов с латеральными ОЭА дебют заболевания приходился на пубертат и взрослый возраст, ведущим этиологическим фактором, в большинстве случаев, было ишемическое поражение мозга или перинатальная патология. 3.2 Анализ медленноволновой активности методом МДЛ.

У 20,8% пациентов 1 группы и 18,2% пациентов 2 группы проводилась локализация паттерна периодического замедления методом МДЛ. Было выявлено, что во всех случаях очаг генерации МВА локализовался в медиобазальных отделах лобной доли (область орбитофронтальной коры) (рис 2). Таким образом, на основании нашего исследования можно думать об обоснованности концепции роли префронтальной коры, как ключевого звена системы противоэпилептической защиты (Карлов В.А., 1990; 2000).

На рис 2. дана иллюстрация локализации ПЗ у пациента М, 26 лет, с диагнозом: симптоматическая эпилепсия, ВГСП, ПП и СПП, высокой частоты, сна и бодрствования. Резистентная к медикаментозной терапии форма.

Рис.2. Пример картирования и дипольной локализации у пациента М., 26 лет.

А. При ЭЭГ исследовании регистрируются высокоамплитудные медленные волны дельта диапазона (ПЗ) в лобных отделах. Б. Потенциальные карты для высокоамплитудной медленной волны (вверху - для измеренных потенциалов, ниже для найденного дипольного источника). В. Локализация для последовательных сечений в ортогональных проекциях. Г. Тоже на идеальных срезах. Очаг медленной активности локализован в медиобазальных отделах лобной доли (вдоль прямой извилины - орбитофронтальная кора).

4. Особенности подбора противоэпилептической терапии и анализ ятрогенных причин резистентности у исследуемых пациентов.

4.1 Анализ ятрогенных причин резистентности.

На момент первого обращения 90 больных (96,3%) получали противоэпилептическую терапию, 3 пациента (3,2%) не принимали АЭП, но получали АЭП ранее. У 35 пациентов (37,5%) было отмечено некорректное

использование антиэпилептических препаратов. Таким образом, эти пациенты не получали адекватной терапии.

При анализе анамнестических данных были получены сведенья об адекватности терапии в дебюте заболевания. Поздно начатое лечение было выявлено у 10 пациентов (10,7 %) (в связи с поздним обращением больных и несвоевременно поставленным диагнозом), неадекватная терапия в дебюте у 10 (10,7%), необоснованное назначение политерапии уже в начале заболевания в 5 случаях (5,4%). Было выявлено, что отсутствие эффекта или кратковременный эффект от приема первого АЭП наблюдались достоверно чаще у пациентов с абсолютной резистентностью (р<0,001). Полученные результаты совпадают с данными ряда исследователей, указывающих на то, что данный предиктор с большой вероятностью может предсказывать неблагоприятное течение эпилепсии (Foisgren L S. et al., 1995; Kwan M.D., Brodie M.J., 2000; 2001; Douglos DJ. et al., 2002; Camfield P.R. et al., 1997). Однако следует отметить, что при выявлении вышеуказанного фактора имелись сложности в методологии, так как данные, в ряде случаев, получены со слов пациентов, длительность заболевания у которых была: более Шлет.

Данные, полученные при анализе ятрогенных причин по группам, представлены в таблице 4. В ряде случаев было совпадение нескольких факторов.

Таблица 5.

Анализ ятрогенных факторов

1 группа (N=48) 2 группа (N=22) 3 группа (N=23) Всего (N=93)

Низкие дозы АЭП в плазме крови при монотерапии1 0 1 (4,5%) 6 (30,3%) 7 (7,5%)

Низкие дозы АЭП в плазме крови при политерапии 4 (8,3%) 2 (9,1%) 1 (4,3%) 7 (7,5%)

Несоответствие АЭП форме эпилепсии или типу приступов 2 (4,2%) 3 (13,6%) 7 (30,4%) 12 (12,9 %)

Всего наблюдений (в связи с неадекватной терапией) 6 (12,5%) 6 (27,2%) 14 (65%) 26 (27,9%)

Несоблюдение пациентом режима 15 (31,2%) 5 (22,7 %) 5 (21,7%) 25 26,8 %)

Из таблицы видно, у пациентов, достигших впоследствии ремиссии, устойчивость к терапии была обусловлена преимущественно некорректным

лечением. Однако ошибки терапии были выявлены также и у пациентов 1 и 2 группы.

Анализ получаемой терапии на момент первого осмотра показал, что самой распространенной терапевтической ошибкой было применение АЭП в недостаточной дозе - 14 (15%). 6 пациентов достигли медикаментозной ремиссии только после коррекции дозы АЭП. В ряде случаев применение АЭП в низкой дозе было вызвано самостоятельным решением пациентов из-за боязни побочных эффектов. Это указывает на трудности или неумелое сотрудничество врача и пациента (non-compliance).

У 12 пациентов (12,8%) отсутствие эффекта от проводимой терапии было обусловлено несоответствием применяемых АЭП форме эпилепсии или типу приступов. В наших наблюдениях чаще встречались сложные ситуации, требующие тщательного обследования больного. В частности, «разсогласованность» в клинических и ЭЭГ - проявлений.

4.2 Особенности подбора противоэпилептической терапии.

Положительный эффект был достигнут в 26,6% случаев при применении монотерапии и 19,3% случаев - политерапии. Таким образом, отмечалось некоторое преимущество монотерапии над политерапией. Во всех случаях положительной политерапии было достаточно использования двух противоэпилептических препаратов. Комбинации АЭП подбирались с учетом индивидуальной сенситивности пациентов.

Провозглашение, что механизм действия - один из основополагающих критериев для процесса выбора АЭП - это концепция, которая в настоящее время клинически мало употребима (Schmidt D., 2002). Причины: поливалентность действия всех АЭП, в том числе, наличие дополнительных неизученных механизмов; отсутствие конкретных данных о клеточных эффектах, задействованных в клинике индивидуальных АЭП. В результате, фактически основным является эмпирический опыт врача.

При подборе терапии учитывалось как уменьшение количества приступов, так и влияние проводимого лечения на качество жизни пациентов. Основными факторами, которые учитывались при выборе АЭП, были: форма эпилепсии, тип приступов, индивидуальная сенситивность к АЭП, особенности клиники и ЭЭГ -

проявлений, возраст, пол, этиология, данные об эффективности предшествующей противоэпилептической терапии, психические расстройства, сопутствующие соматические заболевания, психологические особенности, и экономические возможности пациентов.

Таким образом, у пациентов, достигших медикаментозной ремиссии, диагноз фармакорезистентная эпилепсия был поставлен необоснованно, так как устойчивость к терапии была обусловлена в основном ятрогенными факторами.

У 48% пациентов, обратившихся к нам с диагнозом МРЭ, частота приступов снизилась более чем на 50% или была достигнута медикаментозная ремиссия. Это подчеркивает тот факт, что ситуация при МРЭ эпилепсии не является безнадежной и при исключении ятрогенных факторов и коррекции схемы лечения, некурабельная форма эпилепсии у значительной части больных может быть переведена в разряд курабельных. Выводы

1. Диагноз медикаментозно — резистентной эпилепсии не всегда является необратимым. У 48% больных, направленных с диагнозом "фармакорезистентная эпилепсия", удалось достичь медикаментозной ремиссии или снизить частоту приступов более чем на 50% при назначении адекватной терапии.

2. О неблагоприятном прогнозе при парциальной эпилепсии могут свидетельствовать следующие клинические предикторы: симптоматическая форма эпилепсии; сочетание нескольких типов припадков; асинхронность приступов; серийность приступов; психические расстройства; задержка психомоторного развития; высокая частота приступов, как в дебюте заболевания, так и на других стадиях; наличие эпилептического статуса в анамнезе; органическое поражение мозга; ранний дебют заболевания; отсутствие ответа на применение первого антиэпилептического препарата; срыв медикаментозной ремиссии. Установлен индекс резистентности, характеризующий значимость каждого предиктора для развития медикаментозно - резистентной эпилепсии.

3. Сочетание у больного наследственной отягощенности по эпилепсии с выраженным органическим поражением мозга (перинатальной и нейроинфекционной этиологии) является отягощающим фактором, способствующим развитию неблагоприятного течения заболевания.

4. Нейроинфекционное поражение (энцефалит, менингит) в период младенчества, сопровождающееся судорожными приступами с дебютом заболевания в детском возрасте, является факторами риска развития медикаментозно - резистентной эпилепсии.

5. Дебют заболевания в период пубертата и во взрослом возрасте, криптогенная форма эпилепсии, отсутствие психических нарушений - предикторы более благоприятного прогноза.

6. О неблагоприятном прогнозе свидетельствуют следующие ЭЭГ - паттерны: выраженные диффузные изменения, высокий индекс эпилептиформных проявлений в фоновой записи, очаговая эпилептиформная активность с последующей генерализацией в фоне и/или при ГВ, полиморфизм эпилептиформных проявлений, наличие нескольких независимых очагов эпилептиформной активности. Ухудшение прогноза отмечается при сочетании нескольких данных паттернов.

7. Метод дипольной локализации создает дополнительные возможности для уточнения локализации эпилептических очагов. Подтверждено значение медиальной височной эпилепсии с левосторонней локализацией очага в развитии медикаментозно - резистентной эпилепсии и прогредиентного течения заболевания. Практические рекомендации

1. Для своевременного прогнозирования неблагоприятного течения эпилепсии следует учитывать клинические и нейрофизиологические предикторы некурабельности, представленные в данном исследовании.

2. Для уточнения локализации, латерализации и количества эпилептических очагов рекомендуется использование метода МДЛ.

3. У больных эпилепсией необходимо тщательное соблюдение международных стандартов диагностики и лечения. При постановке диагноза фармакорезистентная эпилепсия, необходимо исключить все ятрогенные факторы и факторы, вызванные несогласованностью действий врача и пациента (non-compliance).

Работы, опубликованные по теме диссертации: 1. Теплышова A.M., Карлов В.А., Гнездицкий В.В. Особенности ЭЭГ и дипольной локализации у больных с медикаментозно - резистентной формой парциальной эпилепсии. В сб.УШ IX Международная конференция «Новые информационные технологии в медицине и экологии». Украина, Гурзуф 2000: 198-199.

2. Теплышова A.M., Карлов В.Л. Применением современных методов анализа ЭЭГ при формах эпилепсии резистентных к медикаментозной терапии. В сб. IX Международная конференция «Новые информационные технологии в клинической нейрофизиологии, неврологи и нейрохирургии». Украина, Гурзуф 2001:273-274.

3. Теплышова A.M. Магнитное поле, мозг, эпилепсия. XLIV Итоговая студенческая научная конференция ММСИ. М. 1996: 35.

4. Теплышова A.M. Сопоставление клинических и электроэнцефалографических данных с использованием метода дипольной локализации у больных с медикаментозно - резистентной формой парциальной эпилепсии. Сб. тезисов XXIII Итоговой межвузовской научной конференции молодых ученых и межфакультетской тематической конференции по проблеме «Новые технологии в медицине». М. 2001:63-64.

5. Теплышова A.M. Анализ факторов, ведущих к резистентности у больных с медикаментозно резистентной формой парциальной эпилепсии. Сб. тезисов XXIII Итоговой межвузовской научной конференции молодых ученых и межфакультетской тематической конференции по проблеме «Новые технологии в медицине». М. 2001:64-65.

6. Теплышова A.M., Карлов В.А. Сравнительный анализ факторов, предрасполагающих к развитию медикаментозно-резистентной эпилепсии. В сб. IX Российский Национальный конгресс «Человек и лекарство». М. 2002:449., 1

7. Теплышова A.M., Карлов В.А. Анализ прогностической роли клинических предикторов «некурабельности» у больных с медикаментозно-резистентной парциальной эпилепсией. В сб. V Восточно - Европейская конференция «Эпилепсия и клиническая нейрофизиология». Украина, Гурзуф 2003: 209-211.

8. Теплышова A.M., Карлов В.А., Андреева О.В. Возможности ранней идентификации медикаментозно-резистентной эпилепсии. Вестник неврологии. Казань 2004. (В печати).

Список условных сокращений:

АЭП - антиэпилептические препараты

К Т - компьютерная томография

МВА - медленноволновая активность

МДЛ - метод многошаговой дипольной локализации

МРТ - магнитно-резонансная томография

МРЭ - медикаментозно-резистентная эпилепсия

ОЭА - очаг эпилептической активности

ПЗ - периодическое замедление

ЭЭГ - электроэнцефалография

»10027

Тираж 100 шт. Типография цифровой печати

ООО «КОСФИ» Тел. (095) 157-7839 157-3262

Оглавление диссертации Теплышова, Анна Михайловна :: 2004 :: Москва

Список сокращений.

Введение.

Глава I Обзор литературы.

1.1.Дефиниция медикаментозно - резистентной эпилепсии.

1.2.Причины, детерминирующие псевдорезистентность.

1.3.Клинико-электроэнцефалографические аспекты МРЭ.

1.4.Ранняя идентификация рефрактерной эпилепсии.

1.5.0собенности эпилептогенеза и морфопатологии у пациентов с

1.6 Метод дипольной локализации.

Глава II Материалы и методы исследования.

2.1 .Материалы исследования.

2.2.Методы исследования.

2.2.1.Регистрация ЭЭГ.

2.2.2.Метод многошаговой дипольной локализации.

2.2.3 .Статистическая обработка результатов.

Глава III Клиническая характеристика исследованных групп.

3.1 .Группа больных с абсолютной резистентностью.

3.2.Группа больных с относительной резистентностью.

3.3.Группа пациентов достигших медикаментозной ремиссии в результате подбора терапии.

3.4. Оценка прогностической роли клинических предикторов некурабельности.

3.5. Обсуждение.

Глава IV Компьютерная ЭЭГ в исследуемых группах.

4.1. Визуальный анализ ЭЭГ в исследуемых группах на момент первого обследования.

4.2. Визуальный анализ ЭЭГ в динамике в исследуемых группах.

4.3 Обсуждение.

Глава V Анализ эпилептиформной и медленноволновой активности методами картирования и дипольной локализации в исследуемых группах.

5.1. Анализ эпилептиформной активности в группе больных с абсолютной резистентностью.

5.2. Анализ эпилептиформной активности в труппе больных с относительной резистентностью.

5.3. Анализ эпилептиформной активности в группе больных достигших медикаментозной ремиссии в результате подбора АЭП.

5.4. Локализация медленноволновой активности в паттерне периодического замедления у пациентов с абсолютной резистентностью.

5.5. Влияние монтажа отведений на локализацию фокуса эпилептиформной активности при скальповой ЭЭГ.

5.6. Обсуждение.

Глава VI Особенности подбора противоэпилептической терапии и анализ ятрогенных причин резистентности у исследуемых пациентов.

6.1. Анализ ятрогенных причин резистентности.

6.2. Особенности подбора противоэпилептической терапии.

6.3. Обсуждение.

Введение диссертации по теме "Нервные болезни", Теплышова, Анна Михайловна, автореферат

В последние годы благодаря успехам в области клинической фармакологии, нейрогенетики и нейрофизиологии, внедрению в практику цифровой ЭЭГ с компьютерными методами обработки и современных методов нейровизуализации, изучение эпилепсии вышло на качественно иной уровень. Эпилептология выделена в самостоятельную клиническую дисциплину. Существенно возросло количество препаратов, применяемых для лечения эпилепсии. Но проблема еще не решена, и внимание к ней обусловлено, во-первых, большой распространенностью болезни и достаточно серьезными проблемами терапии. Последнее, в значительной степени связано с уровнем знаний по вопросам этиологии и патогенеза эпилепсии. Во-вторых, это достигнутые результаты и перспективы исследований для изучения деятельности мозга, его структурно-функциональной организации. Поэтому эпилепсия - это болезнь, но одновременно и модель для решения теоретических и практических задач в области нейрофизиологии, неврологии и психиатрии [3; 13; 16; 21-23; 30; 35; 42; 55; 123; 128;162-165].

Применение современных высокоэффективных антиэпилептических препаратов (АЭП) позволяет в большинстве случаев успешно контролировать припадки. Тем не менее, ежегодно примерно 20-30% пациентов со вновь диагностируемой эпилепсией оказываются резистентными к медикаментозной терапии [60; 62; 66; 79; 80; 82; 192; 224].

Причины фармакорезистентности все еще далеко не понятны, и большинство важных вопросов, все еще не решены: свойственна ли фармакорезистентность пациентам с эпилепсией с самого начала и, возможно, генетически детерминирована, или она приобретена вследствие длительной неадекватной терапии [10]. устойчивости к терапии. Неэффективность медикаментозной терапии может быть обусловлена ятрогенными факторами и / или причинами, связанными с несогласованностью между врачом и пациентом (noncompliance) - псевдорезистентность [8; 16; 25 - 27; 29; 30; 201; 227; 247].

При исключении вышеперечисленных факторов, возможен перевод некурабельного пациента в разряд курабельных, а в части случаев вообще избавление пациента от неправильного диагноза эпилепсия. Первоначально правильно установленный диагноз и адекватная терапия в подавляющем большинстве случаев приводят к стойкой ремиссии и благоприятному прогнозу.

Таким образом, чрезвычайно важно выяснить причины резистентности припадков к лечению и разработать методы их контроля.

Остается нерешенным вопрос о патофизиологических механизмах развития резистентной эпилепсии. В связи с этим появляется необходимость использования современных методов компьютерной ЭЭГ, с применением метода многошаговой дипольной локализации [12; 13;17;158; 159].

Таким образом, большинство вопросов, касающихся проблемы МРЭ, остаются открытыми, и представляется целесообразным проведение данного клинического исследования и определение его цели.

Цель исследования: клинико-нейрофизиологический анализ медикаментозно-резистентных форм парциальной эпилепсии. Залами исследования:

1. Изучить клинические, нейрофизиологические и нейровизуализационные особенности МРЭ.

3. Проанализировать особенности представленности и локализации медленноволновой активности у пациентов с МРЭ.

4. Определить факторы, влияющие на прогноз заболевания у пациентов с парциальной эпилепсией.

7. Определить оптимальные варианты коррекционной терапии.

Научная новизна:

Практическая значимость:

Основные положения, выносимые на защиту:

1. МРЭ не является абсолютным диагнозом. У 48% больных, направленных с диагнозом "фармакорезистентная эпилепсия", была достигнута медикаментозная ремиссия, или частота и интенсивность приступов уменьшились более чем на 50% при коррекции противоэпилептической терапии. Это свидетельствует о важной роли тщательной диагностики пациентов с целью выявления ятрогенных причин резистентности и корректного подбора противоэпилептической терапии.

Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-нейрофизиологический анализ медикаментозно-резистентной парциальной эпилепсии"

Выводы

1. Диагноз медикаментозно - резистентной эпилепсии не всегда является необратимым. У 48% больных, направленных с диагнозом "фармакорезистентная эпилепсия", удалось достичь медикаментозной ремиссии или снизить частоту приступов более чем на 50% при назначении адекватной терапии.

6. О неблагоприятном прогнозе свидетельствуют следующие ЭЭГ -паттерны: выраженные диффузные изменения, высокий индекс эпилептиформных проявлений в фоновой записи, очаговая эпилептиформная активность с последующей генерализацией в фоне и/или при ГВ, полиморфизм эпилептиформных проявлений, наличие нескольких независимых очагов эпилептиформной активности. Ухудшение прогноза отмечается при сочетании нескольких данных паттернов.

7. Метод диполыюй локализации создает дополнительные возможности для уточнения локализации эпилептических очагов. Подтверждено значение медиальной височной эпилепсии с левосторонней локализацией очага в развитии медикаментозно — резистентной эпилепсии и прогредиентного течения заболевания.

Практические рекомендации

3. У больных эпилепсией необходимо тщательное соблюдение международных стандартов диагностики и лечения. При постановке диагноза фармакорезистентная эпилепсия необходимо исключить все ятрогенные факторы и факторы non-compliance.

4. Основные факторы, которые следует учитывать при выборе АЭП: форма эпилепсии, тип приступов, индивидуальная сенситивность к АЭП, особенности клиники и ЭЭГ — проявлений, возраст, пол, этиология заболевания, данные об эффективности предшествующей проти воэпилептической терапии, психические расстройства, сопутствующие соматические заболевания, психологические особенности, и экономические возможности пациентов.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Теплышова, Анна Михайловна

1. Алиханов А.А., Методы нейровизуализации в диагностике эпилепсии у детей. Эпилептология детского возраста. Под ред. А.С. Петрухина. М. Медицина, 2000: 407 494.

2. Бехтерева Н.П., Камбарова Д.К., Поздеев В.К. Устойчивое патологическое состояние при болезнях мозга. М.: 1978.

3. Биниауришвили Р.Г., Вейн A.M., Гафуров Б.Г. Эпилепсия и функциональное состояние мозга. Ташкент. 1986: 239.

4. Болдырев А.И. Психические особенности больных эпилепсией. М.: Медицина, 2000: 384.

5. Броди М. Международная конференция «Эпилепсия — медико-социальные аспекты, диагностика и лечение». Под редакцией Е.И. Гусева, А.Б. Гехт. Москва, 2004:62-74.

6. Бродткорб Э. Эпилепсия и умственная отсталость. Диагностика и лечение эпилепсии у детей. Под ред. П.А. Темина, М.Ю. Никаноровой. М.: Можайск Терра, 1997: 427-449.

7. Бурд Г.С. Международная классификация эпилепсии и основные направления её лечения. Журн. невропатол. и психиатр. 1995; Т 95 (№3): 4-12.

8. Вольф К. Медикаментозное лечение эпилепсии. Диагностика и лечение эпилепсии у детей. Под ред. П.А. Темина, М.Ю. Никаноровой. М.: Можайск — Терра, 1997: 581-631.

9. Вольф П. Клиническая интерпретация концентраций антиконвульсантов. Журн. неврол. и психиатр., 1993. Т. 93(№ 1): 36-38.

10. Вольф П. Международная конференция «Эпилепсия — медико-социальные аспекты, диагностика и лечение». Под редакцией Е.И. Гусева, А.Б. Гехт. Москва, 2004:107-112.

11. И.Гасто А. Терминологический словарь по эпилепсии. — Всемирная организация здравоохранения. — Женева. — 1975.

12. Гнездицкий В.В, Анализ потенциальных полей и трехмерная локализация источников электрической активности мозга человека. Автореферат. Дис. док биол. Наук; Москва 1990.

13. Гнездицкий В.В. Обратная задача ЭЭГ и клиническая электроэнцефалография (картирование и локализация источников электрической активности мозга). Таганрог: Издательство ТРТУ, 2000: 640.

14. Громов С.А., Смирнов Д.П., Хорошев С.К. Совершенствование фармакотерапии эпилепсии с различной степенью резистентности к лекарственному лечению. Журнал неврология и психиатр. 1998; Т 98; том 4 (№ 2): 25-28.

15. Карлов В.А. Предложения Международной противоэпилептической лиги по новой классификации и терминологии эпилепсии. Неврол. журнал, 2002; № 5: 52-54.

16. Карлов В.А. Эпилептический статус. М.: Медицина 1974.

17. Карлов В,А. Судорожный эпилептический статус. М.: МЕДпресс-информ 2003.

18. Карлов В.А. Эпилепсия. М.: Медицина, 1990: 336.

19. Карлов В.А. Эпилепсия. В кн. болезни нервной системы в 2 тт. Под редакцией Н.Н. Яхно, Д.Р. Штульмана, П.В. Мельничука, М.: Медицина, 1995; Т 2: 280-315.

20. Карлов В.А. Терапия нервных болезней. 2-е изд., М.: «Шаг», 1996: 437-505.

21. Карлов В.А. Основные принципы лечения эпилептических припадков. Современная психиатрия, 1998. Специальный выпуск: 28-32.

22. Карлов В.А. Современная концепция лечения эпилепсии. Журнал неврол. и психиатр., 1999; Т 99(№ 5): 4-7.

23. Карлов В.А, Эпилепсия как клиническая и нейрофизиологическая проблема. Журнал неврол. и психиатр. 2000 (№9): 7-15.

24. Карлов В.А. Эпилептические припадки. Эпилепсия. В кн. Неврология: руководство для врачей. М.: Медицинское информационное агентство, 1999: 234-251.

25. Карлов В.А. Стратегия и тактика лечения эпилепсии «старое и новое». Лекция, 2003.

26. Карлов В.А., Жидкова И.А., Карахан В.Б., Селицкий Г.В. Префронтальная эпилепсия. Журнал невропат, и психиатр. 1997;(Т 97): 8-12.

27. Карлов В.А. Петренко С.Е. Значение функционального состояния орбито-фронтальной коры и хвостатого ядра в эпилептогенезе. Нейрофизиологические механизмы эпилепсии. Тбилиси, 1980: 221228.

28. Карлов В.А., Селицкий Г.В., Свидерская Н.Е. Триггерная роль левого полушария головного мозга в генерализацииэпилептической активности. Журн. невропатол. и психиатр., 1992;(Т 92); №3: 49-57.

29. Коротких М.Ю. Анализ случаев и терапии "некурабельных" эпилепсий. Украина, Крым, Ялта-Гурзуф, 28сентября-1 октября 2002 г.: 30.

30. Крыжановский Г.Н. Детерминантные структуры в патологи нервной системы. М.: Медицина 1980: 359.

31. Максутова A.JI. Психопатология при эпилепсии. Современная психиатрия, 1998: Специальный выпуск: 4-9.

32. Медведев М.И. Резистентные эпилептические синдромы раннего детства. Автореферат д.м.н. М. 1998.

33. Мухин К.Ю. Височная эпилепсия. Лекция. Журн. неврол и психиатр., 2000; № 9: 48-57.

34. Мухин К.Ю., Петрухин А.С. Идиопатические формы эпилепсии М., 2000.

35. Мухин К.Ю., Петрухин А.С., Алиханов А.А. и др. Диагностика и лечение парциальных форм эпилепсии. М., 2002.

36. Никанорова М.Ю. Симптоматические парциальные эпилепсии. Диагностика и лечение эпилепсии у детей. Под ред. П.А. Темина, М.Ю. Никаноровой. М.: Можайск Терра, 1997: 225-249.

37. Пенфильд В., Джаспер Г. Эпилепсия и функциональная анатомия головного мозга человека. М., 1958.

38. Перунова Н.Ю. Анализ формирования терапевтической резистентности при идиопатической генерализованной эпилепсии у взрослых. Украина, Крым, Ялта-Гурзуф, 28сентября 1 октября 2002: 26.

39. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Медиа Сфера. М. 2002: 305.

40. Сараджишвили П.М., Геладзе Т.Ш. Эпилепсия. М.: Медицина. 197"

41. Сахлхолдт Л., Альвинг Й. Псевдоэпилептические приступы у детей. Вольф К. Медикаментозное лечение эпилепсии. Диагностика и лечение эпилепсии у детей. Под ред. П.А. Темина, М.Ю. Никаноровой. М.: Можайск Терра, 1997: 498 -511.

42. Спирин АЛ., Аничков А.Д., Можаев С.В. и др. Диагностика и лечение резистентных височных эпилепсий. Журн. неврол. и психиатр., 2001; №6:15-19.

43. Тёмин П.А., Никанорова М.Ю. Эпидемиология и вопросы этиологии эпилепсий и эпилептических синдромов. Диагностика и лечение эпилепсии у детей. Под ред. П.А. Темина, М.Ю. Никаноровой. М.: Можайск — Терра, 1997: 21-37.

44. Тойтман JI.J1., Тойтман O.JI. Некоторые факторы прогредиентности течения эпилепсии (по данным эпидемиологического обследования). Журнал неврологии и психиатрии, 2002; № 6: 43-45.

45. Черняк З.В. Методы нейровизуализации в диагностике эпилепсии: Обозрение по материалам журнала "EPILEPSIA" за 1998-2000. Неврол. журнал, 2001; № 4: 59-63.

46. Чубинидзе А.И., Чубинидзе М.А. О морфогенезе эпилептических припадков. Журн. невропат, и психиатр. 1982; Т82 (№ 6): 6-9.

47. Чхенкели С.А. Нейрофизиологические основы и результаты стереотоксического комбинирования хирургического лечения сложных форм эпилептических припадков. Журн. неврол. и психиатр., 1982; №6:91-101.

48. Шандра А.А., Годлевский JI.C., Брусенцов А.И. Киндлинг и эпилептическая активность. АстроПринт, Одесса 1999: 274.

49. Шефер Д.Г., Бейн Б.Н., Борейко В.Б. и др. Показания к хирургическому лечению резистентных форм височной эпилепсии. Вопр. нейрохирургии, 1972; № 6: 48-53.

50. Шрамка М., Чхенкели С.А. Эпилепсия и ее хирургическое лечение. Братислава: «Веда». 1993: 12-13.

51. Ahmad S., Laidlaw J. Houghton G.W., et al. Involuntary movements caused by phenitoin intoxication in epileptic patients. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1975; 38: 225-31.

52. Aldenkamp AP. Overweg-Plandsoen W.C., Arends J, An open, nonrandomized clinical comparative study evaluating the effect of epilepsy on learning. J Child Neurol. 1999; 14: 795-800.

53. Alving J. What is Intractable Epilepsy? In: Intractable epilepsy (Ed. Johannessen S. et al). Petersfield. Wrightson Biomedical Publishing LTD. 1995: 1-12.

54. Andermann E. Multifactorial inheritance of generalized and focal epilepsy- In: Anderson V.E. et al (eds) Genetic Basis of the Epilepsies -New York: Raven Press, 1982-P.355-374.

55. Arroyo S., Brodie M, Giuliano A. et al. Is refractory epilepsy preventable? Epilepsia, 2002; 43(4): 437-444.

56. Arteaga C., Morera F., Rodrigues Rivera L. et al. Study of prognostic factors in epileptic out patients. Epilepsia 1995; Vol. 36, Suppl. 3:21.

57. Arts W.F., Geerts A.T., Brouwer O.F. et al. The early prognosis of epilepsy in childhood: the prediction of a poor outcome: the Dutch study of epilepsy in childhood. Epilepsia, 1999; 40: 726-734.

58. Beardsley R.S., Freeman J.M., Appel F.A. Anticonvulsant serum levels are useful only if the physician appropriately uses them: an assessement of the impact of providing serum level data to physicians, Epilepsia, 1993. vol.24: 330-335.

59. Beghi E., Perucca E. The management of epilepsy in the 1990s: acquisitions, uncertainties, and perspectives for future research. Drugs 1995; 49: 680-94.

60. Ben-Ari Y. Limbic seizure and brain damage produced by kainic acid: mechanisms and relevance to human temporal lobe epilepsy. Neurosci. 1985; vol.14 (№ 3): 375 - 403.

61. Ben-Ari Y. Tremblay., Ottersen O.P., Meldrum B.S. The role of epileptic activity in hippocampal and "remote" cerebral lesions induced by kainic acid. Brain Res. 1980; vol. 191(№ 1): 79-97.

62. Berg A.T., Shinnar S., Levy S.R. et al. Early development of intractable epilepsy in children: a prospective study. Neurology 2001; 56 : 1445-52.

63. Berg А.Т., Shinnar S., Levy S.R. et al. Newly diagnosed epilepsy in children: presentation at diagnosis. Epilepsia 1999; 40: 445-52

64. Berg А.Т., Levy S.R., Novotny E.J., et al. Predictors of intractable epilepsy in childhood: a case-control study. Epilepsia 1996; 37: 24-30.

65. Berkovic S. F., Newton M. R., Rowe С. C. Localization of epileptic foci using SPECT. In: Epilepsy surgery (Ed. Luders H. O.) New York: Raven Press, 1991.

66. Berkovic S.F., Howell R.A., Hopper J.L. Familial temporal lobe epilepsy: a new syndrome with adolescent/adult onset and a benigncourse In: Wolf P. (Ed.) Epileptic seizures and syndromes - London: John Libbey. 1994 - P.257-264

67. Bertran E.H., Zhang D. Thalamic excitations of hippocampus CA3 neurons: a comparison with the effect of CA3 stimulations. Neuroscience 1999;92:15-26.

68. Bjornaes H. Psychosocial Factors Contributing to Intractable Epilepsy. In: Intractable epilepsy (Ed. Johannessen S. et al). Petersfield. Wrightson Biomedical Publishing LTD. 1995: 73-92.

69. Blumcke I., Beck H., Lie A.A., et al. Molecular neuropathology of human mesial temporal lobe epilepsy. Epilepsy Res 1999; 36: 205-23.

70. Bolwing T.G., Trimble M.R. The Clinical Relevevance of Kindling. Chichester: John Wiley & Sons, 1989: 350.

71. Bourgeois B. Establishment of pharmacoresistancy. In: Epileptic seizures and syndromes. (Ed. Wolf P.) London: John Libbey. 1994: 591 -598.

72. Brodie M.J., Dichter M.A. Established antiepileptic drugs. Seizure, 1997; 6: 159-174.

73. Brodie M.J., Dichter M.A. Antiepileptic drugs. N. Engl. J. Med., 1996; 334: 168-75.

74. Brodie M.J., French J.A. Management of epilepsy in adolescents and adults. Lancet 2000;356:323-9.

75. Brodie M.J., Shorvon S.D., Ganger R. et al. Commission on European Affairs: appropriate standards of epilepsy care across Europe: ILEA. Epilepsia, 1997; 38: 1245-1250.

76. Caldecott Hazard S., Engel J. Limbic postictal events: anatomical substrate and opioid receptors involvement. Prog. Neuro - Psychopharmacol. Biol. Psychiatry. 1987; vol. 11: 389-418.

77. Camfield C., Camfield P., Gordon K., Dooley J. Does the number of seizures before treatment influence ease of control orremission of child-hood epilepsy? Not if the number is 10 or less. Neurology 1996:46:41.

78. Camfield P.R., Camfield C.S., Gordon K. et al. If a first antiepileptic drug fails to control a child1 s epilepsy, what are the chances of success with the next drug? J. Pediatr. 1997; 131:821 -4.

79. Camfield P.R., Camfield C.S., Gordon K. et al. When a firs: medication fails to control a child's epilepsy, what are the chaces of success with the next drug? Epilepsia 1997; 38 Suppl. 8:191.

80. Casetta I., Granieri E., Monetti V.C. et al. Early predictors of intractability in childhood epilepsy: a community-based case-control study in Copparo. Italy. Acta Neurol Scand 1999; 99: 32933.

81. Cavazos J.E., Das I., Sutula T.P. Neuronal loss induced in limbik pathways by kindling: evidence for induction of hippocampal sclerosis by repeated brief seizures. J Neurosci. 1994:14:3106-21.

82. Cavazos J.E., Sutula T.P. Progressive neuronal loss induced by kindling: a possible mechanism for mossy fiber synaptic reorganization and hippocampal sclerosis. Brain Res 1990:527:1-6.

83. Cendes F., Andermann F., Dubeau F. et al. Normalization of neuronal metabolic dysfunction after surgery for temporal lobe epilepsy evidence from proton MR spectroscopic imaging. Neurology, 1997; 49: 1525-1533.

84. Chadwick D. Is intractable epilepsy preventable? In: Intractable epilepsy (Ed. Johannessen S. et al). Petersfield. Wrightson Biomedical Publishing LTD. 1995: 255 260.

85. Chauvel P., Bancaud J. The spectrum of frontal lobe seizures: with a note on frontal lobe symptomatology. In: Epileptic seizures and syndromes. (Ed. Wolf P.) London: John Libbey, 1994 P. 331 - 334.

86. Chauvel P. et al. Somatomotor seizures of frontal lobe origin. Adv. Neurol., 1992; vol.57: 185-232.

87. Chiron C., Marchand M.C., Tran A. et al. Stiripentol in severe myoclonic epilepsy in infancy a randomised placebo controlled syndrome-dedicated trial: STICLO study group. Lancet 2000; 356: 1638-42.

88. Choi D.W. Methods of antagonizing glutamate neurotoxicity. Cerebrovasc. Brain Metab. Rev. 1990. Vol.2, №1. - P.105 - 147.

89. Cockerell O.C., Johnson A.L., Josemir W.A., Yvonne M.H. el al. Remission of epilepsy: result from the national general practice study of epilepsy. Lancet 1995; 346:140-44.

90. Cockerell O.C., Johnson A.L., Sandler J.W., et al. Remission of epilepsy: result from the national general practice study of epilepsy. Lancet 1995; 346: 140-4.

91. Cramer J.A. Quality of life and compliance. In: Epilepsy and Quality of Life (Ed. Trimble M.R., Dodson W.E.). New York: Raven Press. -1994.

92. Cramer J. A. et. al. A bref questionairre to screen for quality of life in epilepsy // The QOLIE 10 // Epilepsia, 1996; vol. 37: 577-582.

93. Dasheiff R.M., McNamara D., Dickinson L.V. Efficacy of second line antiepileptic drugs in the treatment of patients with medically refractive complex partial seizures. Epilepsia, 1986: vol. 27:124 127.

94. Deckers C. Overtreatment in adults with epilepsy. Epilepsy Research, 2002: vol. 52: 43-52.

95. Degen R., Hilthausen H., Wolf P. The genetics of localisation-related symptomatic epilepsy: risk of a family history with seizures in patients who have undergone surgery. J-Neurol., 1997 Jul; 244(7): 43945.

96. De Silva M., MacArdle В., McGowan M., et al. Randomised comparatie monotherapy trial of phenobarbitone, phenitoin, carbamazepine, or sodium valproate for newly diagnosed childhood epilepsy. Lancet 1996; 347: 709-13.

97. Dravet C. Bureau M., Guemni R. et al . Severe myoclonic epilepsy in infants. In: Epileptic syndromes in infancy, childhood and adolescence. (Ed. Roaer J., Bureau M., Dreifuss F.E.) London: JohnLibbey. 1992:75-88.

98. Doose H. Primary generalized myoclonic astatic epilepsy - Eds. R. Cfnger, F. Angeleri & J.K. Penry - New York, 1980 - P. 289 - 296.

99. Douglos D.J., Sammel MD, Strom BL. et al. Response to first dru£ trial predicts outcome in childhood temporal lobe epilepsv. Neurology 2002-57: 2259-64.

100. Dreifuss F. E. The patient with refractory seizures.In: Rezor S. R., Kutt H. (eds) The Medical Treatment of Epilepsy. Marcel Decker, 1992.

101. Dreifuss F. E, Prognosis of childhood seizure disorders: preset and future. Epilepsia, 1994, - vol.35 - suppl.2 - p. 30-34.

102. Dulac O. Rasmussen's syndrome. Curr. Opin. Neurol., 1996;9:75-7.

103. Duncan J.S. Neiroimaging of epilepsy. In: Intractable epilepsy (Ed. Johannessen S. et al). Petersfield. Wrightson Biomedical Publishing LTD. 1995: 125 154.

104. Ebersole J.S. Non-invasive localisation of the epileptogenic focus by EEG dipole modeling. Acta Neurol. Scand.,1994; vol. 152: 20 8.

105. Ebersole J.S. Wade P.B. Spike voltage topography and equivalent dipole localisation in complex partial epilepsy. Brain Topogr. 1990. Fall.; vol. 3 (№1): 21-34.

106. Ebert U., Loscher W. Characterization of phenytoin-resistant kindled rats a new model of drug resistant partial epilepsy influence of genetic factors. Epilepsy Res. 1999: 33: 217-226.

107. Ebner A. Epileptic seizures and syndromes. Ed. P.Wolf. London 1994:375-382.

108. Ebner A. Lateral (neocortical) temporal lobe epilepsy. In: Epileptic seizures and syndromes (Ed .Wolf P.) London: John Libbey, 1994: 331 -334.

109. Elwes R.D., Johnson AL. Remolds EH. The course of untreated epilepsy. Br. Med. J., 1988; 297: 948-950.

110. Engel J. Jr., MD, PhD. Etiology as risk factor for medically refractory epilepsy. Neurology. 1998; 51: 1234 1244.

111. Epilepsy: Electroclinical syndromes (Ed. by: H. Liiders and P. Lesser). Springer — Verlay. London Berlin — New York — Paris — Tokyo. 1987.

112. Evans V.E., Relling M. Pharmacogenomics translatin functional genomics into rational therapeutics Science, 1999; 286: 487-91

113. Ferruer C.H., Engelsman J., Alarcon C., et al. Prognostic factors in presurgical assessment of frontal lobe epilepsy. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1999; 66: 350-356.

114. ForsgrenL. Epidemiology of intractable epilepsy in adults. In: Intractable epilepsy (Ed. Johannessen S. et al). Petersfield. Wrightson Biomedical Publishing LTD. 1995: 25 40.

115. Fuerst D., Shah J., Kupsky W.J. et al. Volumetric MRI pathological, and neuropsychological progression in hippocampal sclerosis. Neurology 2001; 57: 184- 188.

116. Gastaut H., Fisher-Willams M Handbook ofNeurophysiology. Washington 1959; 1: 329-363.

117. Gastaut H. The Lennox — Gastaut syndrome EEG Clin. Neurophisiol. -1982—(suppl. 3 5) - S71 -84.

118. Gastaut H., Roger J., Soulayrol R. et al. Childhood epileptic encephalopathy with diffuse slow spike-waves (otherwise known as "petit mal variant") or Lennox syndrome—Epilepsia, -1966—vol. 7 -139 — 179.

119. Gates, J.R., Leppik, I.E., Yap , J. , and Gumnit, RJ. (1984): Corpus callosotomy: Clinical and electroencephalographic effects. Epilepsia, 25: 308316.

120. Goddard G.V., Mclnture D.C., Leech C.K. A permanent change stimulation at low intensity. Nature 1967; vol. 214(№ 5092): 1020 -1021.

121. Gowers H.R. Epilepsy and other Chronice Convulsive Diaseases. London 1981.

122. Graham S.H., Shimizu H., Newman A. et al. Opioid receptor antagonist nalmefene stereospecifically inhibits glutamate release during global cerebral ischemia // Soc. Neurosci. Abstr. — 1990. — Vol. 16.-P. 935.

123. Granger D.N., Korthuis R.J., Physiologic mechanisms of postischemic tissue injury // Ann. Rev. Physiol. 1995. - vol. 53. - P. 311-332.

124. Gram L. Basic principles of antiepileptic drug therapy. In: Intractable epilepsy (Ed. Johannessen S. et al). Petersfield. Wrightson Biomedical Publishing LTD. 1995: 183 190.

125. Guldvog В., Loyning Y., Hauglie-Hanssen E. et al. Predictore factors for success in surgical treatment for partial epilepsy a multivariate analysis. Epilepsia, 1994; 35: 566-578.

126. Hakkarainen H., Carbamazepine vs diphenylhydatoin vs their combination in adult epilepsy. Neurology 1980; 30: 354.

127. Hart Y.M., Sandler J.W., Shorvon S.D. National General Practice Study of Epilepsy and Epileptic Seizures: objectives and study methodology of the largest reported prospective cohort study of epilepsy. Neuroepidemiology 1989; 8: 221-7.

128. Hauser A., Hersdoffer D.H. Epilepsy: frequency, causes and consequences New York: Demos Press, 1990 — 245p.

129. Hauser W.A. Recent developments in the epidemiology of epilepsy — Acta Neurol. Scand. 1995 - vol.92, suppl. - P. 17-21.

130. Heller A.J. et al. Phenobarbitone, phenytoin, carbamazepine or sodium valproate for newly diagnosed adult epilepsy: a randomized comparative monoterapy trial. J. of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry, 1995; vol. 58 (№ 1): 44-50.

131. Henshall D.C., Adelson P.D. et al. Alterations in bcl-2 and caspase gene family protein expression in human temporal lobe epilepsy Neurology 2000; 55: 250-257.

132. Hermans G., Noachtar S, Tuxhorn I., et al. Systematic testing of medical intractability for carbamazepine, phenytoin, and phenobarbital or primidone in monotherapy for patients considered for epilepsy surgery. Epilepsia 1996; 37: 675 — 9.

133. Holthaisen H. Epileptic seizures and syndromes. Ed. by P. Wolf 1994: 449-467.

134. Hugg J. W., Laxer K. D., Matson G. B. et al Neuron loss localizes human temporal lobe epilepsy by in vivo proton magnetic resonance spectroscopic imaging. Ann. Neurol., 1993; vol. 34:788 794.

135. Jaillon P., Despland P.A. Les epilepsies pharmaco-resistentes: epidemiologic, facteus de risque . Med Hyg 1996; 54: 1784-6.

136. Johannessen S.I. New drugs for intractable epilepsy. In: Intractable epilepsy (Ed. Johannessen S. et al). Petersfield. Wrightson Biomedical Publishing LTD. 1995: 191-210.

137. Juhasz С., Nagy F., Watson C., et al. Glucose and (C 11) flumazenil positron emission tomography abnormalities thalami nuclei in temporal lobe epilepsy. Neurology 1999; 53: 2037 - 2045.

138. Juul-Jensen P. Epidemiology of intractable epilepsy. In: Schmidt D., Morselli P.L., editors. Intractable epilepsy, experimental and clinical aspects. New York: Raven Press, 1986: 5-11.

139. Kale R. Bringing epilepsy out of the shadows. BMJ 1997; 315: 2-3.

140. Kalviainen R., Salmenpera Т., Partanen K. et al. Recurrent seizures may cause hippocampal damage in temporal lobe epilepsy. Neurology 1998; 50: 1377-1382.

141. Kaminska A., Ickowicz A., Ploum P. et al. Delineation of cryptogenie Lennox-Gastaut syndrome and myoclonic astatic epilepsy using multiple correspondence analysis. Epilepsy, 1999; 36: 15-29.

142. Kim W.J., Park S.C., Lee S.J., et al. The prognosis for control of seizures with medications in patients with MRI evidence for mesial temporal sclerosis. Epilepsia 1999:40:290-3.

143. Ко T.S., Holmes G.L. EFG and clinical predictors of medically intractable childnood epilepsy Clin Neurophisiol., 1999; 110: 1245-1251.

144. Kobayashi E., Lopes-Cendes I., Guerreiro C.A. et al. Seizure Outcome and hippocampal atrophy in familial mesial temporal lobe epilepsy. Neurology 2001.

145. Kramer G. The limitations of antiepileptic drug monotherapy. Epilepsia 1997; 38:Suppl.5:9-13.

146. Kupferberg H. Mechanisms based versus empirical approaches. Epilepsia 1993; vol. 34 (suppl.2): 142-143.

147. Kwan M.D., Brodie M.J. Early identification of refractory epilepsy. NEJM, 2000; 341: 314-9.

148. Kwan P., Brodie M. J. Effectiveness of first antiepileptic drug. Epilepsia, 2001; 42: 1255-1260.

149. Kwan P. Brodie M.J. Refractory epilepsy: a progressive, intractable but preventable condition? Seizure (in press).

150. Landau W.M., Kleffner F.R. Syndrome of aquired aphasia with convulsive disorder in children Neurology - 1957 - vol.-P,523-530.

151. Lantz G. Source localisation of epileptiform activity in epilepsy of temporal lobe origin. Doctoral Dissert., Lund, 1997.

152. Lennox W.G. & Davis J.P. Clinical correlates of the fast and slow spike wave electroencephalogram—pediatrics. -1950—vol.46—P. 624-644.

153. Leppik I.E. Intractable epilepsy in adults. In: Theodore W.H., editor. Surgical treatment of epilepsy. Amsterdam: Elsevier, 1992: 7-13.

154. Loscher W. Genetic models of epilepsy as a unique resource for the evaluation of antiepileptic drugs. A review. Methods Find. Exp. Clin. Pharmacol. 1984; vol. 6: 531-547.

155. Loscher W., Honack D., Rundfeld C. Antiepileptogenic effects of the novel anticonvulsant levetiracetam (LCB L059) in the kindling model of temporal lobe epilepsy. J Phannacol Exp Ther 1998:284:474-9

156. Loscher W., Reissmuller E., Ebert U. Anticonvulsant efficacy of gabapentin and levetiracetam in phenytoin-resistant kindled rats. Epilepsy Res 2000: 40: 63-77.

157. Loscher W., Rundfeld C. Kindling as a model of drug resistant partial epilepsy: selection of phenytoin resistant and non - resistant rats. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1991; vol. 258: 483-489.

158. Loscher W., Rundfeld C., Honack D. Pharmacological characterization of phenytoin — resistant amygdala kindled rats, a new model of drug - resistant partial epilepsy. Epilepsy Res. 1993.; vol. 15(№ 1): 207-219.

159. Loscher W., Schmidt D. New drugs for the treatment of epilepsy. Curr. Opin. Invest. Drugs, 1993; Vol. 2: 1067 1095.

160. Lothman E., Williamson J. Closely spaced recurrent hippocampal seizures elicit two types of heightened epileptogenesis: a rapidly developing, transient kindling and a slowly developing, enduring kindling. Brain Res. 1994; vol. 649(№ 1-2): 71-84.

161. Ltiders H. O., Awad I., Munari C. et al. General principles. In: Surgical treatment of the epilepsies. (Ed. Luders H. O.) New York: Raven Press, 1993.

162. Luders H. O., Noachtar S. Atlas and Classification of electroencephalography.

163. MacDonald B.K., Johnson A.L., Goodridge D.M. et al. Factors predicting prognosis of epilepsy after presentation with seizures. Ann Neurol, 2000 Dec; 48(6): 833-41.

164. Manford M. Frontal lobe epilepsy. In: Lecture notes. British branch of the International League against epilepsy. (Ed. Duncan J. S., Gill J. Q.)Oxford: Keble College, 1995: 81 -83.

165. Martin D., McNamara J.O., Nadler J.V. Kindling enchances sensitivity of CA3 hippocampal pyramidal cells to NMDA . J. Neurosci. 1992; vol. 12: 1928- 1935.

166. Mathem G.W., Mendoza D., Lozada A. et al. Hippocampal GABA and glutamate transporter immunoreactivity in patients with temporal lobe epilepsis. Neurology 1999:52:453-472.

167. Mathem G.W., Giza C.C., Yudovin S. et al. Postoperative seizure control and antiepileptic drug use in pediatric epilepsy surgery patients the LCLA experience, 1986-1997. Epilepsia 1999; 40:1740-9.

168. McNamara J.O. Development of new pharmacological agents for epilepsy: lessons from the kindling model. Epilepsia 1989; vol. 30 (suppl.l): 13-18.

169. McNamara J.O. Pursuit of the mechanisms of kindling. Trends Neurosci. 1988; vol. 11 (№1): 33-36,

170. Meldrum B.S. Pathophysiology of chronic epilepsy. Chronic epilepsy, its prognosis and management.(Ed. Trimble M.R.). Chichester: John Willey & Sons, 1989: 1-11.

171. Miller S.P., Li L.M., Cendes F. et al. Medial temporal lobe neuronal damage in temporal and extratemporal lesional epilepsy. Neurology 2000; 54: 465-470.

172. Miller J.W., Ferrendelli J.A. Characterization of GABAergic seizure regulation in the midline thalamus. Neuropharmacology 1990; 29: 649 -655.

173. Mohanraj R, Brodie M.J. Predicting outcomes in newly diagnosed epilepsy. Epilepsia 2003; 44 (suppl.9): 15-16.

174. Morrell F. The role of secondary epileptogenesis in human epilepsy. ArchNeurof 1991: 48: 1224-4.

175. Morrell F. Varieties of human secondary epileptoaenesis. J Clin Neurophysiol 1989; 6: 227-275.

176. Morrel M.Y., Hanndy C.F., Seale C.Y. et al. Self repeted repeoductive in hictory of women with epilepsy: puberty enset and effect menarene and menstrual cycle on seizures. Neurol. 1989; 50: A. 448.

177. Moser D.J., Bauer R.M., Gilmore R.L., Dede D.E. et al. Electoencephalographic, volumetric and neuropsychological indicators of seizure ficus lateralization in temporal lobe epilepsy. Arch, neurol. 2000 May; 57(7): 707-12.

178. Motte J., Trevathan E., Arvidsson J.F. et al. Lamotrigine for generalized seizures associated with the Lennox Gastaut syndrome: Lamictal Lennox - Gastaut Study group, published erratum appears.N. Engl. J.Med. 1998; 339: 851-852

179. Mutani R., Cantello R., Gianelli M., Betticcu D. Rational basis for the development of new antiepileptic drugs. Epilepsy Res. 1991; vol.19 (suppl. 3): 23-28.

180. Mutani R., Cantello R., Gianelli M., Civardi K. Animal models of epilepsy . Epileptogenic and Exitotoxic Mechanisms.(Ed. Avanzini G., Fariello R., Heineman U., Mutani R.) London: John Libbey, 1993: 5-15.

181. Nakken K.O. Medical risks in intractable epilepsy. In: Intractable epilepsy (Ed. Johannessen S. et al). Petersfield. Wrightson Biomedical Publishing LTD. 1995: 171-182.

182. NashefL., Shorvon S.D. Mortality in epilepsy. Epilepsia 1997; 38: 1059-61.

183. National Institutes of Health Consensus Conference. Surgery for epilepsy. JAMA 1990; 264: 729-33.

184. Niedermeyer E. Dipole theory and electroencephalograchy. Clin. Electroencephalog., 1996 Jul; 27(3): 121-131.

185. Nichio S., Morioka T.,Hisada K. JFukui M. Temporal lobe epilepsy: a clinicopatholodical study with spetial reference to temporal neocortical changes. Neurosurgery Rev., 2000 Jun; 23(2): 84-95.

186. Ohtahara S. et al. On the specific age dependent epileptic syndrome. The early infantile epileptic encephalopathy with suppression -burst-NO-TO-Hattatsu: Tokyo, 1976-vol.9-P. 2-21.

187. Patsalos P.N. Antiepileptic drug pharmacogenetics. Ther Drug Momy 2000: 22: 127-30.

188. Pauli E., Eberhardt K., Schater I et al. Chemical shift imaging spectroscopy and memory function in temporal lobe epilepsy Epilepsia 2000:41:282-289.

189. Pedley T.A. The challenge of intractable epilepsy. In: Chadwick D., editors. New frends in epilepsy management: the role of gabapentin. London: Royal Society of Medicine, 1993: 3-12.

190. Perucca E. Pharmacological principles as a basis for politherapy. Acta Neurol. Scand., 1995; Vol.92: 31-34.

191. Perucca E. Pharmacoresistance in epilepsy: how should it be defined?. CNS Drugs 1998 Sep: 171-179.

192. Perucca E. Principles of drug treatment. In: Shorvon S., Dreifuss F., Fish D., et al. editors. The treatment of epilepsy. Oxford: Blackwell Science, 1996: 152-68.

193. Perucca E., Gram L., Avanzini G., et al. Antiepileptic drugs as a cause of worsening of seizures. Epilepsia 1998; 39: 5-17.

194. Perucca E. Pharmacologic advantages of antiepileptic drugs monotherapy. Epilepsia 1997; 38: Suppl.5:6-8.

195. Perucca E. Definition of pharmacological intractability (drug resistance). Epilepsia 1997; 38: Suppl. 3: 102.

196. Perucca E., Richens A. Antiepileptic drugs: clinical aspects. In: Richens A., Marks V. editors. Therapeutic drug monitoring. Edinburg: Churrchill Livingstone. 1981: 320-48.

197. Rasmussen Т., Olszewski J., Lloyd-Smith D. Focal seizures due to chronic localized encephalitis -Neurology-1958-voL8.-435-445.

198. Reissmuller E., Ebert U., Loscher W. Anticonvulsant efficacy oftopiramate in phenytoin-resistant kindled rats. Epilepsia 2000; 41: 372-9.

199. Regesta G., Tanganelli P. Clinical aspects and biological bases of drug resistant epilepsies. Epilepsy Res 1999:34:109-22.

200. Richens A., Davidson DLW, Cartridge NEF, et al. A multicentre trial of sodium valproate and carbamazepine in adult-onset epilepsy. J. Neurol Neurosurg Psychiatry 1994; 57: 682-7.

201. Ried S. Therapeutic approaches in Adults. Munchener Medizinishe Wochenscrift.1998: 21.

202. Riva R., Albani F., Ambrossetto G., et al. Diurnal fluctuations in free and total steady-state plasma level of carbamazepine and correlation with intermittent side effect. Epilepsia 1984; 25: 476-81.

203. Rodin E., Rodin M., Boyer R. et al. Displaying electrencephalographic dipole sources on magnetic resonanse images. Neuroimaging. 1997, apr.; vol. 7 (№ 2): 106-110.

204. Sander J WAS. Some aspects of prognosis in the epilepsies: a review. Epilepsia 1993; 34: 1007- 16.

205. Sander J WAS. Long-term use of new antiepileptic drugs, lamotrigine and vigabatrin: an audit of outcome. BMJ 1996; 313: 1184-5.

206. Seegers U., Potschka R, Loscher W. Expression of the Multidrug Transporter P-glycoprotein in Brain Capillaiy Endothelial Cells and Brain Parenchyma of Amygdala-kindled Rats. Epilepsia 2002.43 (7): 75-684.

207. Semah F., Picot M.C., Adam C. et al. Is the underlying cause of epilepsy a major prognostic factor for recurrence? Neurology 1998;51:1256- 1262.

208. Shafer, S.Q., Hauser, W.A., Annegers, J J7, and Klass, D. W. EEG and other early predictors of epilepsy remission: a community study. Epilepsia, 1988; 29: 590-600.

209. Shields W.D. Catastrophic epilepsy in childhood. Epilepsia 2000: 41 (Suppl 2):52-6. .

210. Shinnar S., Berg A.T., O'Dell C. et al. Predictors of multiple seizures in a cohort of children prospectively followed from the time of their first unprovoked seizure. Ann Neurol 2000:48:140-7.

211. Shinnar S., Moshe S.L. Age specificity of seizure expression in genetic epilepsies Epilepsy Res. — 1991 — vol.4/suppl. - P. 69-85.

212. Shorvon S.D., Chadwick D., Galbraith A.W., et al. One drug for epilepsy. BMJ 1978; 1: 474-6.

213. Shorvon S.D. Medical assessment and treatment of chronic epilepsy. Br. Med. J., 1991: 302: 363 366.

214. Shorvon S.D. The epidemiology and treatment of chronic and refractory epilepsy. Epilepsia 1996; 37: Suppl. 2: 1-3.

215. Schachter S.C. Advances in the assessment of refractory epilepsy. Epilepsia 1993; 34 Suppl. 5: 24-30.

216. Schmidt D., Leppik IL. Compliance in epilepsy. Amsterdam: Elsevier, 1988.

217. Schmidt D., Bourgeois B. A risk- benefit assessment of therapies for Lennox-Gastaut syndrome. Drug Saf., 2000; 22: 467-77.

218. Schmidt D. Morselli P.L. Intractable Epilepsy: Experimental and Clinical Aspects. N.Y.: Raven Press, 1986:946.

219. Schmidt D., Diagnostic and therapeutic management of intractable epilepsy. In: Schmidt., Morselli P.L. editors. Intractable epilepsy: experimental and clinical aspects. New York: Raven Press, 1986:237-57.

220. Schmidt D. Strategies to prevent overtreatment with antiepileptic drugs in patients with epilepsy. Epilepsy Research 52 (2002) 61-69.

221. Schmutz M. Relevance of kindling to human epileptogenesis // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatr. 1987; vol. 11:505 525.

222. Schmutz M., Brugger F., Burki H. et al. Antiepileptics and the hippocampus. The Temporal Lobes and the Limbic System / Ed. by M.R. Trimble and T.G. Bolwing/. -Petersfield: Wrighston Biomedical Publishing Ltd, 1992:91-99.

223. Sillanpaa M. Carbamazepine. In: The Treatment of Epilepsy. Principles and Practice. (Ed. Wyllie E.) Williams & Wilkins, Second Edition, 1997: 808-824.

224. Sillanpaa M. Remission of seizures and predictors of intractability in long-term follow-up. Epilepsia, 1993; 34: 930 936.

225. Sillanpaa M. Jalava M., Shinnar S. Epilepsy syndromes in patients with childhood-onset seizures in Finland. Pediatr. Neurol. 1999;21:533-7.

226. Sizoni V.A., Ravagnati L., Cabrini G.P., et. al. Antiepileptic drug monitoring in selecting epileptic patients for surgery. Acta Neurol. (Napoli), 1981; Vol.36 (№ 6); 735 742.

227. Spencer S.S., Spencer D.D., Williamson P.D., and Mattson R.H.1985: Effect of corpus callosum section on secondary bilaterally synchronous interictal EEG discharges. Neurology, 35: 1689-1694.

228. Stephen LJ. Kwan P. Brodie MJ. Does the cause of localisation related epilepsy influence the response to antiepileptic drug treatment? Epilepsia, 2001; 42: 357-62.

229. Sutula T, Cascino G, Cavazos J, Parada I, Ramires L. Mossy fiber synaptic reorganization in epileptic human temporal lobe. Ann. Neurol. 1989;26; 321-330.

230. Sutula T.P., Hermann B. Progression in mesial temporal lobe epilepsy. Ann Neural 1999:45:553 6.

231. Sutula T.P., He X.X., Cavazos J., Scott G. Synaptic reorganization in the hippocampus induced by abnormal functional activity. Science 1988; vol. 239:1147-1150.

232. Tanganelli P., Regesta G. Vigabatrin versus carbamazepine monotherapy in newly diagnosed epileptics: a randomized responce condition cross-over study. Epilepsy Res 1996; 25: 257-62.

233. Tasch E, Cendes F. Li LM. et al. Neiroimaging evidence of progressive neuronal loss and dysfunction in temporal lobe epilepsy. Ann Neurol 1999; 45:568-76.

234. Tishler D.M., Wemberg K.I., Hinton D.R. et al. MDR1 gene expression in brain of patients with medically intractable epilepsy Epilepsia 1995: 36: 1-6.

235. Tomson T. Non-compliance and intractability of epilepsy. In: Intractable epilepsy (Ed. Johannessen S. et al). Petersfield. Wrightson Biomedical Publishing LTD. 1995: 93 104.

236. Tukel К., Jasper H.H. The electroencephalogram in parasagittal lesions. Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. 1952; 4: 481-494.

237. Van Luijtelaar G., Coenen A. M. L. The behavioral pharmacology of sleep. Methods in behavioral pharmacology. (Ed. Haaren F.) Amsterdam: Elsevier Science Publishers, 1993: 575 — 602.

238. Van Luijtelaar G., Drinkenburg P., Coenen A. Ratten met absences. Epilepsie Bulletin 1995; vol. 23 (№ 1): 13 -17.

239. Verity C.M., Hosking G., Easter D.J., et al. A multiecentre comparative trial of sodium valproate and carbamazepine in pediatric epilepsy. Dev Med Child Neurol 1995; 37: 97-108.

240. Walker M.C., Sander JWAS. The impact of the new antiepileptic drugs on the prognosis of epilepsy: seizure freedom should be the ultimate goal. Neurology 1996; 46: 912-4.

241. West W.J. On a peculiar form of infantile convulsions Lancet — 1841 -P.724-725.

242. Wieser H.G., Williamson Peter D. Surgical Treatment of the epilepsies, second edition. (Ed. J. Engel) Jr. Raven Press, Ltd., New York, 1993: 161-171.

243. Wolf P. New antiepileptic drugs already registered. Epilepsia 1994; 35 Suppl. 5: 22-4.

244. Wyllie E. The treatment of epilepsy. Principles and practice Philadelphia: Lea & Febiger, 1993-1238 p.