Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Клинико-морфологическое обоснование медиастинальной лимфаденэктомии при немелкоклеточном раке легкого

На правах рукописи

Стукалов Михаил Александрович

КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ МЕДИАСТИНАЛЬНОЙ ЛИМФАДЕНЭКТОМИИ ПРИ НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНОМ РАКЕ ЛЕГКОГО

14.00.14 Онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2004

Работа выполнена в Московском научно-исследовательском онкологическом

институте им П.А.Герцена МЗ РФ

(директор - академик РАМН, профессор В.И.Чиссов)

Научные руководители:

Доктор медицинских наук, профессор А.Х.Трахтенберг Доктор медицинских наук Н.Н.Волченко

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Б.Е. Полоцкий Доктор медицинских наук, профессор А.А. Вишневский

Ведущее научное учреждение:

Российский научный центр рентгенорадиологии МЗ РФ

Защита диссертации состоится « июня 2004г.

в часов на заседании диссертационного совета Д 208.047.01 при

Московском научно-исследовательском онкологическом институте им.П.А.Герцена МЗ РФ.

Адрес: 125284, Москва, 2-й Боткинский проезд, д.З.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке МНИОИ им. П.А.Герцена.

Автореферат разослан

«го

» мая 2004г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

И.А.Максимов

Общая характеристика работы

Актуальность темы. Рак легкого является ведущей локализацией в структуре заболеваемости населения злокачественными новообразованиями. Ежегодно в России выявляют более 60.000 больных с впервые диагностируемым злокачественным новообразованием трахеи, бронхов и легкого. Доля больных, которым удается провести хирургическое и комбинированное лечение, составляет около 18,0% (Чиссов В.И. и соавт., 2001).

За последние десятилетия произошли существенные изменения в хирургическом лечении больных раком легкого, пересматриваются сложившиеся взгляды относительно объема оперативного вмешательства и медиастинальной лимфаденэктомии в зависимости от важнейших клинико-морфологических параметров (Давыдов М.И., Полоцкий Б.Е., 1994; Бисенков Л. Н. и соавт., 1998; Трахтенберг А.Х., Чиссов В.И., 2000; Graham A.NJ. et al., 1999; Keller S.M. et al., 2000).

В литературе недостаточно освещены закономерность и этапность регионарного метастазирования рака легкого при локализации опухоли в различных долях. Сведения о частоте и уровне поражения внутригрудных лимфатических узлов в зависимости от величины, клинико-анатомической формы и гистологической структуры опухоли разноречивы (Акопов А.Л., 2001; Курчин В.П., 2003; Watanabe Y. et al., 1999; Rens M.Th. et al., 2000). Неоднозначны данные литературы о «скачущем» варианте и ретроградном метастазировании рака легкого (Колесников И.С. и соавт., 1975; Аллахвердиев А.К., 2003; Asamura H. et al. 1999; Ichinose Y. et al. 2001).

Одни торакальные хирурги считают необходимым выполнять независимо от состояния регионарного лимфатического барьера ипсилатеральную расширенную медиастииальную лимфаденэктомию (Давыдов М.И. и соавт., 2001; Ginsberg R. et al., 1998), билатеральную со стернотомическим доступом (Sakao Y. et al., 1997) и надключичную лимфодиссекцию (Hata E. et al., 1997). В то же время, при отсутствии

3

х рШШШнМЯВЙЮ» ^спаривают

БИБЛИОТЕКА I СПстср 09

ау&щ

целесообразность расширенных операций по «принципиальным соображениям» и производят их только «вынужденно» т.е. при метастатическом поражении хотя бы одной группы средостенных (N2) лимфатических узлов (Харченко В.П., Кузьмин И.В., 1994; Акопов А.Л., 2001; Okada M. et al., 1999).

В последние годы едино мнение большинства торакальных хирургов, что оценка истинного характера и распространенности опухолевого процесса, особенно поражение средостенных лимфатических узлов и вовлечение соседних органов, возможна только во время операции. Тщательная ревизия и срочное интраоперационное морфологическое исследование удаленных внутригрудных лимфатических узлов с окружающей клетчаткой является завершающим этапом уточняющей диагностики, стадирования опухолевого процесса и гарантом правильно выбранного объема лимфаденэктомии (Вагнер Р.И. и соавт., 1986; Харченко В.П. и соавт., 2000; Naruke Т. et al., 1999; Keller S.M.etal.,2000)

В отечественной литературе мы не нашли сведений о так называемых «сторожевых» («сигнальных») средостенных лимфатических узлах при раке легкого, диагностическую роль которых отмечают зарубежные хирурги. Существует мнение, что отсутствие метастазов в «сторожевых» лимфатических узлах позволяет предположить, что средостенные лимфатические узлы следующего барьера регионарного метастазирования также интактны (Cabanac R., 1977; Asamura H. et al., 1999). Это дает возможность избежать для ряда больных «превентивную» расширенную медиастинальную лимфаденэктомию (Bollen Е.С. et al., 1993). Только интраоперационно морфологически подтвержденные метастазы в «сигнальных» лимфатических узлах являются показанием к расширенной медиастинальной лимфаденэктомии (Izbicki J.R. et al., 1998; Liptay MJ. et al., 2002; Nomori H. et al., 2002).

Существует также мнение, что множественное поражение всех групп средостенных лимфатических узлов в виде конгломератов, прорастающих в

окружающую клетчатку, ставит под сомнение целесообразность оперативного вмешательства, даже с расширенной медиастинальной лимфаденэктомией, поскольку почти у половины таких больных уже имеются нераспознаваемые современными методами исследования метастазы в отдаленных органах (Трахтенберг А.Х. и соавт., 2003; Ginsberg R., 1998; Robinson L.A. et al., 2003).

Таким образом, многие вопросы лимфогенного метатазирования и адекватного объема лимфаденэктомии у больных немелколеточным раком легкого остаются дискутабельными и нерешенными, что обуславливает целесообразность проведения данного научного исследования.

Цель и задачи исследования

Целью исследования является обоснование объема медиастинальной лимфаденэктомии при немелкоклеточном раке легкого на основе изучения особенностей и вариантов регионарного метастазирования.

Для реализации указанной цели были поставлены следующие основные задачи:

1) Изучить частоту и характер регионарного метастазирования немелкоклеточного рака легкого в зависимости от важнейших клинико-морфологических параметров.

2) Определить частоту «скачущего» и ретроградного вариантов метастазирования немелкоклеточного рака легкого.

3) Выявить и оценить значимость «сторожевых» («сигнальных») лимфатических узлов при локализации опухоли в разных долях легких.

4) Изучить возможности и выявить роль срочного интраоперационного цитологического исследования удаленных лимфатических узлов в оценке степени распространенности опухолевого процесса.

5) Обосновать оптимальный объем, стандартизировать методологию и технику медиастинальной лимфаденэктомии при немелкоклеточным раке легкого.

6) Изучить непосредственные и отдаленные результаты лечения больных при выполнении применяемого объема медиастинальной лимфаденэктомии.

Научная новизна. На основании ретроспективного и проспективного многофакторного клинико-морфологического анализа результатов хирургического лечения репрезентативного числа больных немелкоклеточным раком легкого с выполнением медиастинальной лимфаденэктомии определены особенности и частота метастатического поражения внутригрудных лимфатических узлов с учетом важнейших параметров: клинико-анатомическая форма, размеры и гистологический тип опухоли, локализация ее по долям.

Уточнена частота «скачущего» и ретроградного вариантов регионарного метастазирования немелкоклеточного рака легкого.

Впервые обозначены «сторожевые» средостенные лимфатические узлы при разных локализациях опухоли в легких, оценена их роль в определении особенностей лимфогенного метастазирования и выборе объема медиастинальной лимфаденэктомии.

Изучена возможность и роль срочного интраоперационного цитологического исследования удаленных лимфатических узлов в оценке степени внутригрудной распространенности опухолевого процесса.

Предложена систематизация объемов медиастинальной

лимфаденэктомии при немелкоклеточном раке легкого и обоснован минимальный объем, заключающийся в обязательном удалении клетчатки с ипсилатеральными лимфатическими узлами как верхнего, так и нижнего средостения, показана необходимость признания такого объема стандартным.

При изучении отдаленных результатов лечения уточнены основные факторы прогноза. Показана неоднородность группы больных с символом Т1 по частоте и характеру регионарного метастазирования в зависимости от уровня поражения бронхов при центральном и размеров опухоли при периферическом раке. Отражена также неоднородность групп больных с

метастазами в средостенных лимфатических узлах ^N2), отличающихся разным прогнозом.

Практическая значимость. Выявленные особенности регионарного метастазирования определяют объем медиастинальной лимфаденэктомии при немелкоклеточном раке легкого независимо от размера, гистологического типа и локализации опухоли: удаление клетчатки с ипсилатеральными лимфатическими узлами как верхнего, так и нижнего средостения. Данный объем медиастинальной лимфаденэктомии является стандартным, повышает радикализм, улучшает отдаленные результаты лечения, не увеличивая частоту послеоперационных осложнений и летальности.

Определены «сторожевые» («сигнальные») лимфатические узлы средостения в зависимости от локализации опухоли в долях легких: для рака нижних долей обоих легких - нижние трахеобронхиальные (бифуркационные), а рака верхних долей - верхние трахеобронхиальные, включая справа узлы дуги непарной вены и слева парааортальные и субаортальные. «Сторожевые» лимфатические узлы поражены в 90% среди больных с метастазами в средостенных лимфатических узлах ^N2).

Частота «скачущего» (8,6%) и ретроградного (7,4%) вариантов метастазирования подтверждает необходимость выполнения предложенного объема медиастинальной лимфаденэктомии.

Различный прогноз у больных с Т1 и N2 отражает неоднородность групп больных с этими символами.

Внедрение результатов работы. Результаты работы внедрены в практику торакального отделения МНИОИ им.П.А.Герцена, цикл лекций на кафедре торакальной хирургии Российской медицинской академии постдипломного образования.

Апробация работы.

Диссертационная работа апробировна 16 апреля 2004 года на межклинической конференции Московского научно-исследовательского онкологического института им.П.А.Герцена.

Основные положения и частные аспекты диссертации доложены и представлены на:

• Расширенном научно-исследовательском международном семинаре «Научно-обоснованное лечение рака легкого» (Краснодарский край, п.Ольгинка, 2002);

• Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы онкопульмонологии» (Мурманск, 2002);

• IX Республиканской онкологической конференции «Клиника, диагностика и лечение новообразований легких, средостения и плевры» (Казань, 2002);

• 12 European Cancer Conference (Copenhagen, 2003);

• 500 заседании Московского онкологического общества (Москва, 2003);

• III съезде онкологов стран СНГ (Минск, 2004).

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 157 страницах машинописного текста, написана на русском языке, состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 56 рисунками и 20 таблицами. Библиографический указатель включает 81 отечественных и 158 зарубежных источников.

Публикации. Материалы диссертации опубликованы в 9 научных работах.

КЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯ И МЕТОДЫ

В основу работы положен анализ результатов изучения особенностей и вариантов внутригрудного метастазирования немелкоклеточного рака легкого у 336 больных, оперированных в торакальном отделении МНИОИ им.П.А.Герцена за период с января 1990 по декабрь 2001 года. Всем больным было выполнено оперативное вмешательство с медиастинальной лимфаденэктомией, включающей удаление клетчатки с ипсилатеральными лимфатическими узлами верхнего и нижнего средостения, независимо от величины, гистологического типа и локализации первичной опухоли.

Возраст больных - от 27 до 74 лет, средний возраст составил 56,0 лет. Мужчин было 307 (91,4%), женщин - 29 (8,6%). Значительное число больных (38,7%) было в возрасте 60 и более лет, из них каждый десятый (4 %) - старше 70 лет.

Метастатическое поражение внутригрудных лимфатических узлов (pN+) выявлено у 218 (64,9%) пациентов, из них у 131 (39,0%) метастазы обнаружены в ипсилатеральных средостенных ^N2) лимфатических узлах.

У 45 (13,4%) больных диагностирована ]Л стадия, у 40 (11,9%) - Ш, у 13 (3,9%) - ИЛ, у 63 (18,8%) - ИВ, у 137 (40,8%)- ША и у 34 (10,1%) - ШВ стадия.

Преобладал плоскоклеточный рак (72,3%), реже установлены аденокарцинома (14,6%), крупноклеточный (2,1%) и мукоэпидермоидный рак (1,2%). У каждого десятого больного (9,8%) опухоль была полиморфной, в основном диморфным аденоплоскоклеточным раком (7,7%).

Пневмонэктомия и ее варианты были выполнены у 195 (58,0%), лоб/билоб/эктомия - у 141 (42,0%) больного, из них у 45 (31,9%) с резекцией и пластикой бронхов. Комбинированные операции с резекцией смежных органов и структур выполнены у каждого третьего пациента (36,0%), при пневмонэктомии - у 42,1%, лобэктомии - у 27,7% больных.

Чаще выполняли комбинированные операции сосудисто-предсердного типа: резекция перикарда - у 90 (26,8%), резекция предсердия - у 13 (3,9%), адвентиции аорты - у 10 (3,0%); реже - трахеопищеводного типа: у 20 (12,1%) -циркулярная резекция бифуркации трахеи, резекция трахеобронхиального угла или карины, мышечной стенки пищевода и париетально-диафрагмального типа: у 13 (7,9%) - резекция грудной стенки, грудины и диафрагмы.

При метастазах во внутригрудных лимфатических узлах 174 (51,8%) больным проведена адъювантная лучевая терапия укрупненными фракциями (3,6Гр) с трехкратным дневным дроблением дозы, СОД - 46,8Гр, что эквивалентно 60 Гр при классическом фракционировании.

При обследовании больных были использованы методы исследования согласно алгоритму, принятому в МНИОИ им.П.А.Герцена (Трахтенберг А.Х., Чиссов В.И. 2000) и включающему обязательные и дополнительные методы.

При срочном интраоперационном цитологическом исследовании лимфатические узлы окрашивали по Паппенгейму азур-эозиновой смесью. Перед окраской удаленных лимфатических узлов их разрезали по длиннику на нескольких уровнях и делали соскобы со всей поверхности разрезанного лимфатического узла.

Независимо от клинико-анатомической формы, размеров и локализации опухоли по долям, морфологической ее структуры, удаляемого объема легочной паренхимы (лоб/билоб/эктомия, пневмонэктомия и их варианты) у всех больных раком правого легкого, помимо внутрилегочных (пульмональных, бронхопульмональных и корневых) лимфатических узлов ф^, производили широкую переднюю и заднюю медиастинотомию от верхней апертуры до легочной связки, медиастинальную лимфаденэктомию с моноблочным удалением клетчатки с ипсилатеральными лимфатическими узлами верхнего средостения (верхние трахеобронхиальные, включая узлы дуги непарной вены, ретро- и претрахеальные, паратрахеальные, переднего средостения -предаортокаротидные, преперикардиальные, превенозные) и нижнего средостения (бифуркационные, параэзофагеальные и узлы легочной связки), т.е. D II. (рис.1).

При интраоперационных микроскопических признаках метастатического поражения перечисленных лимфатических узлов средостения удаляли также клетчатку с высокими средостенными узлами зоны верхней апертуры фШ), а в ряде наблюдений - с контралатеральными паратрахеальными и трахеобронхиальными узлами фГУ), нередко производя резекцию дуги непарной вены и диафрагмального нерва.

N1

N2

N3

Внутрилегочные

•Пульмональные •Бронхопульмональные

•Корневые (верхние и нижние, передние и задние)

N2

Высокие средостенные (в верхней апертуре)

Контралатеральные паратрахеальные или корневые

Надключичные (ипсилатеральные)

>

Л

Г Средостенные верхние

•Верхние трахеобронхиальные, включая узлы у.агу£оз (справа), парааортальные и субаортальные (слева) •Паратрахеальные (верхние) •Паратрахеальные (нижние) •Ретротрахеальные и претрахеальные (ретрокавальные)

•Передние средостенные (превенозные, преперикардальные, предаортокаротидные)

Средостенные нижние •Нижние трахеобронхиальные (бифуркационные) •Параэзофагеальные (нижние) V. «Узлы легочной связки У

О

н »

н

>Б II

J

в

чэ н

3 м а

> }

>•0

65 Г)

Е

'■а

8 >

м г

У

За я <-<; п

■з о

Рис. 1. Объем медиастиналъной лгшфаденэктомии 01-й1У при немелкоклеточном раке легкого

При раке левого легкого выполняли аналогичную медиастинальную лимфаденэктомию, обязательно удаляя клетчатку с парааортальными и субаортальными лимфатическими узлами, нередко с пересечением артериальной связки.

Всего удалено, промаркировано и исследовано при плановом гистологическом исследовании 5242 лимфатических узла. Количество удаленных лимфатических узлов у одного больного колебалось от 12 до 32, в среднем - 15,6.

Статистическую обработку проводили по критерию Стьюдента. Показатели выживаемости рассчитывали актуриальным методом по 8.Сийег-ЕЕёегег.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Частота регионарного метастазирования (pN+) коррелирует с величиной первичной опухоли: при Т1 составила 32,8%, Т2 - 68,0%, ТЗ - 73,8% и Т4 -88,2%. Аналогичная зависимость установлена при изучении частоты поражения средостенных ^N2) лимфатических узлов: при Т1 - у 13,4%, Т2 — у 40,6%, ТЗ -у 46,7% и Т4 -у 58,8% больных (р<0,05).

Нами не установлены отличия в частоте лимфогенного метастазирования немелкоклеточного рака легкого при первичной опухоли Т2 или ТЗ, в связи с чем при дальнейшем анализе особенностей внутригрудного лимфогенного метастазирования мы сочли целесообразным объединить обе группы больных в одну (Т2-3) (рис.2).

Всего Т1 Т2-3 Т4

Рис. 2. Частота внутригрудного метастазирования немелкоклеточного рака легкого.

При изучении характера лимфогенного метастазирования у 218 больных с метастазами во внутригрудных лимфатических узлах выявлена важная

особенность - одинаковая относительная частота поражения внутрилегочных ф№+) лимфатических узлов, не зависящая от размера первичной опухоли: при Т1 - в 90,9%, Т2-3 - в 86,1% и Т4 - в 86,7%.

При локализации опухоли в правом легком метастазы во внутригрудных лимфатических узлах обнаружены в 61,2%, в левом - в 69,0%, локализация

опухоли в легких не сказывается также на частоту поражения средостенных лимфатических узлов ^N2+), которые выявлены соответственно в 40,5% и 37,3%.

Изучение частоты и характера внутригрудного метастазирования выявило тенденцию к более частому поражению при центральном раке (68,4%), по сравнению с периферическим (58,7%) (р>0,05). Статистически достоверная разница показателей наблюдается при метастазах только во внутрилегочных лимфатических узлах - 32,1% при центральном и 14,9% при периферическом раке (р<0,05).

Следует отметить, что первичная опухоль в пределах Т1 одинаково часто метастазирует во внутригрудные лимфатические узлы при обеих клинико-анатомических формах НМРЛ - соответственно у 31,4% и 37,5% при центральном и периферическом раке. При первичной опухоли Т2-3 больные центральным раком статистически чаще имели метастазы во внутригрудных лимфатических узлах (pN+), чем периферическим - 77,5% и 60,8% (р<0,05), что обусловлено более частым выявлением метастазов только во внутрилегочных ф№) лимфатических узлах - 36,2% и 14,4% (р<0,05).

Частота и характер метастазирования также не зависел от гистологической структуры опухоли: при плоскоклеточном раке метастазы во внутрилегочных фМ+) узлах обнаружены у 58,0%, по сравнению с 53,1% при аденокарциноме, в средостенных ^N2) узлах - 37,5% и 38,8% соответственно.

Выявлена прямая корреляционная зависимость частоты метастазирования немелкоклеточного рака легкого с первичной опухолью Т1 от гистологической ее структуры. Метастазы во внутригрудных лимфатических узлах обнаружены статистически достоверно чаще (почти в 2 раза) при аденокарциноме, чем при плоскоклеточном раке -у 54,6%± 10,8 и 30,6%±6,6 соответственно (р<0,05).

Возраст пациентов также не влияет на частоту и характер внутригрудного лимфогенного метастазирования немелкоклеточного рака легкого: у пациентов в возрасте до 60 лет обнаружено в 64,6%, старше 60 лет - в 65,4%.

В последние годы удельный вес сублобарных резекций легкого при периферическом раке легкого с первичной опухолью Т1 возрос, что во многом связано с внедрением видеоторакоскопических операций, при которых медиастинальную лимфаденэктомию не всегда производят. Поэтому мы сочли целесообразным изучить частоту и характер внутригрудного метастазирования рака легкого у больных с первичной опухолью Т1, которым была выполнена радикальная операция с удалением внутрилегочных лимфатических узлов, клетчатки средостения с ипсилатеральными средостенными узлами.

При размерах опухоли до 1 см регионарные метастазы отсутствовали, 1,1-2,0 см они обнаружены у 25,0%, 2,1-3,0 см - у 55,6% больных. Частота лимфогенного метастазирования при аденокарциноме статистически достоверно больше, чем при плоскоклеточном раке - 62,5% и 14,3% соответственно (р<0,05).

Заслуживают особого внимания результаты изучения регионарного метастазирования центрального рака легкого с первичной опухолью в пределах Т1. При плоскоклеточном раке сегментарного бронха метастазы во внутригрудных лимфатических узлах обнаружены у 20,8%, долевого бронха - у 36,4% и более одного долевого бронха-у 71,4% больных. Иными словами, при распространении опухоли за пределы долевого бронха метастазы в регионарных лимфатических узлах наблюдается в 1,8 раза чаще, чем при поражении только долевого бронха, и в 3,4 раза чаще, чем при поражении сегментарного бронха (рис. 3).

Частота поражения внутригрудных лимфатических узлов (pN+) в целом составила 32,8%: при центральном раке - 31,4% и периферическом - 37,5% (р>0,05). При аденокарциноме метастазы во внутригрудных лимфатических узлах обнаружены почти в 2 раза чаще, чем при плоскоклеточном раке — у 54,6% и 30,6% соответственно (р<0,05). При обоих гистологических типах выявлена зависимость регионарного метастазирования от степени дифференцировки опухолевых клеток. Так, при высокодифференцированном раке метастазы во внутригрудных узлах в 6 раз, умеренодифференцированном раке в 2 раза меньше, чем при малодифференцированном — в 9,1 %±9,1, 28,6%±8,7 и 57,1%± 11,1 соответственно (р<0,05).

В наших наблюдениях при гистологическом исследовании операционных препаратов 336 больных метастатическое поражение средостенных лимфатических узлов (N2+) при отсутствии метастазов во внутрилегочных фМ-) выявлено у 29 больных, т.е. «скачущий» вариант метастазирования составил 8,6%± 1,5. Этот вариант чаще встречается при раке верхней доли правого легкого (13,4%), реже - при нижнедолевой локализации справа (5,4%) (р>0,05). Установлена прямая зависимость данною варианта метастазирования от величины первичной опухоли: при Т1 - у 3,0%, Т2-3 - у 9,8% и Т4 - у 11,8% больных. Частота «скачущего» варианта метастазирования среди больных с поражением средостенных лимфатических узлов (N2+), составила 22,1% (29 из 131), т.е. у каждого пятого больного с метастазами в средостенных узлах были интактны внутрилегочные лимфатические узлы.

Клинико-анатомическая форма и гистологическая структура опухоли не влияют на частоту «скачущего» варианта метастазирования. Однако, относительно низкий показатель нарушенной последовательности и этапности лимфогенного метастазирования, безусловно, не исключает необходимость скрупулезной ревизии всех зон возможного поражения внутригрудных лимфатических узлов и удаления клетчатки с узлами верхнего и нижнего средостения. Вместе с тем, малая частота «скачущего» варианта

метастазирования при первичной опухоли в пределах Т1 не всегда оправдывает выполнение у данной группы больных расширенной медиастинальной лимфаденэктомии «по принципиальным соображениям».

При обширном поражении метастазами нескольких зон ипсилатеральных лимфатических узлов верхнего средостения развивается лимфостаз, наступает ретроградный ток лимфы по обходным коллатералям и соответственно распространение внутригрудных метастазов - ретроградное метастазирование. Данный вариант метастазирования, выявленный нами у 25 (7,4%±1,4) пациентов, находится в прямой зависимости от величины первичной опухоли: от 0% при Т1, 8,1% при Т2-3 до 17,7% при Т4. Гистологическая структура опухоли не влияет на частоту ретроградного метастазирования: при плоскоклеточном раке оно обнаружено у 7,0%, аденокарциноме - у 8,2%, диморфном (аденоплоскоклеточном) раке - у 9,1%.

При немелкоклеточном раке легкого «сторожевыми» («сигнальными») называют группу средостенных лимфатических узлов, которые наиболее часто поражаются метастазами в зависимости от локализации первичной опухоли по долям легкого. При локализации опухоли в верхних долях легких «сторожевыми», по нашим данным, являются верхние трахеобронхиальные, включая узлы дуги непарной вены справа и парааортальные и субаортальные узлы слева. Для рака нижних долей обоих легких «сторожевыми» являются нижние трахеобронхиальные (бифуркационные) узлы. Так, при раке верхней доли правого легкого верхние трахеобронхиальные лимфатические узлы были поражены у 40 из 97 больных (41,2%), из них у 12 (12,4%) одновременно и нижние трахеобронхиальные (бифуркационные) — ретроградное метастазирование (рис.4). Но крайне важно, что при отсутствии метастазов во внутрилегочных и верхних трахеобронхиальных узлах, в 100% наблюдений были интактными и бифуркационные узлы.

1 Верхние трахеобронхиальные справа

2. Парааортальные, субаортальные и верхние трахеобронхиальные слева

3 Нижние трахеобронхиальные (бифуркационные)

Рис. 4. Частота поражения средостенных лимфатических узлов в зависимости от локализации опухоли по долям

Практически аналогичны показатели частоты метастазирования в средостенные лимфатические узлы рака верхней доли левого легкого. Метастазы в парааортальных, субаортальных и верхних трахеобронхиальных узлах были обнаружены у 35 из 101 больного (34,6%), из них одновременно у 12(11,9%) и в нижних трахеобронхиальных (бифуркационных) узлах. Лишь у одного (1,0%) больного констатировано метастатическое поражение бифуркационных лимфатических узлов при интактности узлов верхнего средостения.

При раке нижней доли правого легкого метастазы в средостенных лимфатических узлах обнаружены у 31 из 74 больных (41,9%), из них в нижних средостенных (бифуркационных) лимфатических узлах - у 37,8% и одновременно у 9 (12,2%) и в верхних средостенных узлах. Следует отметить, что при отсутствии метастазов во внутрилегочных (N1) и бифуркационных лихмфатических узлах (N2) в 4,1% наблюдений диагностированы метастазы в узлах верхнего средостения («скачущий» вариант).

Аналогичны показатели при раке нижней доли левого легкого. Метастазы в средостенных лимфатических узлах выявлены у 23 из 57 (40,4%) пациентов, при этом поражение нижних трахеобронхиальных

(бифуркационных) лимфатических узлов - у 21 (36,8%), а у 7 (12,3%) -одновременно и верхних трахеобронхиальных узлов. Из 34 больных без метастазов в бифуркационных лимфатических узлах у двух (3,5%) метастазы обнаружены в парааоратальных, субаортальных и верхних трахеобронхиальных узлах («скачущий» вариант).

Следовательно, при раке нижних долей отсутствие метастазов во внутрилегочных и бифуркационных лимфатических узлах не исключает возможность поражения верхних средостенных узлов.

Нами установлено, что при раке нижней доли правого легкого из числа больных с метастазами в средостенных лимфатических узлах (р№) доля пациентов с поражением бифуркационных («сторожевых») составила 90,3%, а при раке нижней доли слева - 87,0%. Аналогично при раке верхних долей легких: справа среди больных с метастатическим поражением средостенных узлов (N2) удельный вес вовлеченных верхних трахеобронхиальных лимфатических узлов, включая узлы дуги непарной вены, составил 87,5%, а слева-91,7%.

Приводим возможные варианты внутригрудного регионарного метастазирования немелкоклеточного рака легкого и их частоту (табл.1).

1. Физиологический (последовательный) вариант

2. Нефизиологические варианты (девиация лихмфотока)

a. «Скачущий»

b. Ретроградное метастазирование

Таблица 1.

Варианты и частота енутригрудного метастазирования НМРЛ в зависимости от

чокализации первичной опухоли

Локализация Состояние лимфатических узлов (в %) Вариант метастазирования

первичной опухоли верхнего средостения нижнего средостения

Верхняя доля N2+ 41,2 N2+ 12,4 Ретроградный

правого легкого N2- 58,8 N2- 100,0 Физиологический

Верхняя доля N2+ 34,6 N2+ 11,9 Ретроградный

левого легкого N2- 65,4 N2+ 1,0 Скачущий

Нижняя доля | N2+ 12,2 N2+ 37,8 Физиологический

правого легкого N2+ 4,1 N2- 62,2 Скачущий

Нижняя доля N2+ 12,3 N2+ 36,8 Физиологический

левого легкого N2+ 3,5 N2- 63,2 Скачущий

Для установления возможностей интраоперационной срочной цитологической диагностики состояния внутригрудных лимфатических узлов проведено сравнительное изучение ее результатов и данных послеоперационного планового гистологического исследования 1192 удаленных во время операции лимфатических узлов. В среднем у одного больного цитологически исследованы 3,5 лимфатических узла. Совпадение срочного цитологического и планового гистологического заключений было в 1167 случаях, т.е. достоверность срочной цитологической диагностики составляет 97,9%. В целом ложноотрицательные заключения (гиподиагностика) при срочном интраоперационном цитологическом исследовании имели место в 1,4% (17 из 1192), а ложноположительные, т.е. гипердиагностика метастатического поражения - в 0,7% (8 из 1192). Чувствительность метода составляет 92,2%, специфичность - 99,2%.

Следовательно, срочное интраоперационное цитологическое исследование удаленных лимфатических узлов следует признать объективным и выокоинформативным методом оценки их состояния, позволяющим уточнить в процессе операции стадию заболевания и объем медиастинальной лимфаденэктомии. Метод сравнительно дешевый, простой и общедоступный, дает возможность за короткий период времени изучить достаточно большое количество лимфатических узлов.

Совершенствование оперативной техники и анестезиологического обеспечения, а также проведение комплексной и патогенетически обоснованной интенсивной терапии до и в раннем периоде после операции способствовали снижению частоты послеоперационных осложнений. В ведущих торакальных клиниках мира частота послеоперационных осложнений за последнее десятилетие составляет от 20,2 до 30,0%.

Среди наблюдаемых нами пациентов, у которых все оперативные вмешательства сопровождались удалением клетчатки с лимфатическими узлами верхнего и нижнего средостения, послеоперационные осложнения зарегистрированы у 75 (22,3%) больных, из них «хирургические» - у 9,2% и «нехирургические» - у 13,1%. Последние обусловлены выполнением сложных травматичных операций у лиц пожилого возраста с сопутствующими заболеваниями, выраженными нарушениями гемодинамики и газообмена. После пневмонэктомии и ее вариантов осложнения констатированы у 23,2%, после лобэктомии и ее вариантов - у 16,0% (р<0,05).

Основными «хирургическими» осложнениями были нагноение послеоперационной раны (2,4%), бронхиальный свищ (2,1%) и внутриплевральное кровотечение (2,1%). Другие осложнения (ателектаз оставшейся доли, хилоторакс, негерметичность паренхимы легкого) развились у 1,5% больных. Они преобладали при пневмонэктомии (10,3%), по сравнению с лобэктомией - (7,8%) (р>0,05).

Среди «нехирургических» осложнений наиболее частыми были пневмония - у 3,0%, нарушения сердечного ритма - у 2,7%, сердечно-легочная недостаточность - у 2,4% и тромбоэмболия легочной артерии или других сосудов - у 1,2%. Острое нарушение мозгового кровообращения и стрессовая язва желудка были диагностированы у 2 (0,6%) больных.

Послеоперационная летальность, как один из основных критериев оценки непосредственных результатов хирургического лечения, составила 3,9% (13 из 336 больных): после комбинированной пневмонэктомии - 6,3%, пневмонэктомии - 2,9%, лоб/билоб/эктомии - 2,1% (р>0,05)

Таким образом, медиастинальная лимфаденэктомия с моноблочным удалением клетчатки с ипсилатеральными лимфатическими узлами верхнего и нижнего средостения не сопровождалась увеличением частоты послеоперационных осложнений и летальности.

Продолжительность жизни больных - главный критерий оценки эффективности хирургического лечения больных немелкоклеточным раком легкого. Выживаемость больных по методу S Cutler-F.Ederer оценена у 314 больных, прослеженость составила 88,3%.

Общая 3'* и 5"™-летняя кумулятивная выживаемость больных после радикальных операций составила 50,2%±3,0 и 39,7%±2,4 соответственно (табл 2.)

При I стадии (T1-2N0M0) 3"х и 5ти-летняя выживаемость составила 73,0%±5,4 и 61,0%±5,8, а при T1N0M0 эти сроки пережили соответственно 79,7%±8,2 и 70,0%±7,1; при II стадии (T1-2N1M0, T3N0M0) - 57,9%±6,2 и 48,5%±4,8, а при Ш стадии (T1-2N2M0, T3N1-2M0) -33,4%±4,2 и 22,1%±3,1.

Таблица 2.

Следовательно, одним из реальных путей улучшения отдаленных результатов хирургического лечения больных немелколеточным раком легкого

остается совершенствование организационных мероприятий по активному выявлению заболевания в ранних стадиях.

Основным прогностическим фактором, влияющим на отдаленные результаты хирургического лечения больных немелкоклеточным раком легкого, является состояние регионарных лимфатических узлов - наличие и степень их метастатического поражения (рис.5). При отсутствии регионарных метастазов (pNO) 3"" И 5"ти-летняя выживаемость составила 71,7%±4,5 и 54,1%±4,9, при метастазах во внутрилегочных лимфатических узлах ф№) 46,1%±6,3 И 34,6%±5,0, а при поражении средостенных лимфатических узлов фШ) - 33,3%±4,7 и 25,7%±3,0 (рис.5). Следовательно, 5ти-летняя выживаемость больных без метастазов в регионарных лимфатических узлах (N0) в 1,6 раза выше, чем при N1, и в 2,1 раза, чем при N2. Разница показателей

статистически достоверна (р<0,05). %

0 I-1-1-р-1 I

О 1 2 3 4 5 6

Годы

Рис. 5. Выживаемость больных в зависимости от состояния внутригрудных чимфатических узлов

В группах больных с одинаковой локо-регионарной распространенностью опухолевого процесса установлено, что гистологическая структура опухоли и клинико-анатомическая ее форма не влияют на отдаленные результаты.

При метастазах во внутрилегочных лимфатических узлах (N1) пятилетняя выживаемость больных одинаковая после комбинированного с адьювантной лучевой терапией или хирургического лечения - 31,3%±4,1 и 32,5%±9,1 соответственно (р>0,05). Однако, при метастазах в средостенных лимфатических узлах ^N2) 5"™-летняя выживаемость больных после комбинированного лечения в 2 раза больше, чем при только хирургическом -29,5%±4,5 и 15,8%±9,5 (р>0,05).

Пятилетняя выживаемость больных без метастазов во внутригруных лимфатических узлах уменьшается по мере увеличения распространенности первичной опухоли. При Т1 она в 1,5 раза больше, чем при ТЗ, и в 2,8 раза, чем при Т4 (р<0,05): при T1N0M0 составила 70,0%±7,1, T2N0M0 - 54,0%±8,7, T3N0M0 - 47,2%±8,9 и T4N0M0 - 25,3%±15,3 (рис.6). Следовательно, при отсутствии метастазов во внутригрудных лимфатических узлах символ «Т» становится существенным фактором прогноза.

Рис. 6. Пятилетняя выживаемость больных НМРЛ без регионарных метастазов (pNO) взависимости отраспространенности первичной опухоли

При pNl также сохраняется влияние величины первичной опухоли на отдаленные результаты хирургического лечения, разница показателей 5-летней выживаемости статистически достоверна лишь при Т1 и ТЗ-4. При метастазах в средостенных лимфатических узлах фШ) символ Т не влияет на отдаленные

результаты: 5"ти-летняя выживаемость при T1N2M0 составила 25,7%±16,4, T2N2M0 - 27,5%±6,5, T3N2M0 - 25,6%±6,5 и T4N2M0 - ПД%±5,1.

При метастазах в средостенных лимфатических узлах (pN2) велика прогностическая значимость характера и этапности их поражения. В связи с этим больные с pN2 нами разделены на две группы: первая - с поражением только одного узла или одной зоны; вторая - с поражением двух и более зон средостенных лимфатических узлов. При «одногрупном» поражении средостенных лимфатических узлов -летняя выживаемость составила 31,6%±3,4, а при поражении двух и более зон средостенных узлов - 16,2%±4,3 (р<0,05). Следовательно, характер или уровень метастазирования в средостенные лимфатические узлы сам по себе является фактором прогноза. Комбинированное лечение не имеет преимуществ перед только хирургическим при «одногрупном» поражении средостенных лимфатических узлов, пятилетняя выживаемость равнялась 32,5%±6,1 и 31,3%± 17,5 соответственно. Между тем, в случае метастатического поражения двух и более зон средостенных лимфатических узлов этот срок после комбинированного лечения пережили в 4,5 раза больше больных, чем при хирургическом,

составляя 27,7%±6,3 и 6,2%±6,2 соответственно (рис.7). %

• N2 комбинированное {л * 51)

• ■ - N2 хирургическое (п • 9)

Чбв.Г'Ч»-0 АП

* 4 ч24,9 27,7

' -1«5. 6,2 6,2 ' " •»---4

О 1 2 3 4 5 ^6

Годы

Рис. 7. Выживаемость больных НМРЛ с метастазами в двух и более зонах средостенных лимфатических узлов при комбинированном и хирургическом лечении.

Нами также изучены отдаленные результаты лечения больных раком верхних долей легких с метастазами в лимфатических узлах только верхнего

средостения или верхнего и нижнего средостения. Пятилетняя выживаемость больных при поражении только верхне-средостенных узлов составила 45,0%±5,1, верхнего и нижнего средостения - 7,2%±6,2 (р<0,05) (рис.8).

^N»78,8 % ^^^ - ■ • Верхнее и нижнее средостения (п • 24)

63,6 * * , 52,7 49,1

* ■ 41,5 1 —»45,0

28,7 14,4 • -Я7,2

О 1 2 3 4 5 _ 6

Годы-

Рис. 8. Выживаемость бояьныхраком верхней доли с метастазами только в верхних средостенных или верхних и нижних средостенных лимфатических узлах

Аналогичная зависимость отдаленных результатов при раке нижних долей легких. Пятилетняя выживаемость больных с метастазами в лимфатических узлах только нижнего средостения составила 17,4%±5,2, а нижнего и верхнего средостения - 5,1%±3,2 .

Следовательно, больные раком легкого с метастазами в средостенных лимфатических узлах (р№) - неоднородная группа с разным прогнозом. При хирургическом лечении, медиастинальной лимфаденэктомии с удалением клетчатки и ипсилатеральных лимфатических узлов верхнего и нижнего

5ти

-летние результаты

достигаются при метастазах только в одной зоне узлов, в одноименных с локализацией опухоли долях, чем при поражении лимфатических узлов верхнего и нижнего средостения.

Высокий процент поражения средостенных лимфатических узлов и «нефизиологические» варианты метастазирования («скачущего» и ретроградного) диктуют необходимость выполнения при немелколеточном раке легкого, вне зависимости от размеров, гистологической структуры, клинико-анатомической формы и локализации опухоли в долях, медиастинальной

лимфадиссекции с удалением ипсилатеральных лимфатических узлов верхнего и нижнего средостения. Данный объем медиастинальной лимфаденэктомии является стандартом в хирургии рака легкого. Факторами прогноза отдаленных результатов при этом являются величина первичной опухоли (символ Т), состояние регионарных лимфатических узлов (символ при рЮ - характер и уровень вовлечения средостенных узлов и метод лечения.

ВЫВОДЫ

1. При немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ) существует закономерная последовательность и этапность лимфотока и регионарного метастазирования, которое определяется, прежде всего, размерами первичной опухоли: при Т1 метастазы во внутрилегочных узлах (р№) выявляются в 32,8% и средостенных (р№) - в 13,4%, при Т2-3 - в 70,6% и 43,4%, Т4 - в 88,2% и 58,8% (р<0,05).

2. «Скачущий» и ретроградный варианты внутригрудного метастазирования диагностируют у 8,6% и 7,4% больных. Частота обоих вариантов коррелирует с величиной первичной опухоли: «скачущие» метастазы - от 3,0% при Т1 до 11,8% при Т4, а ретроградное метастазирование - от 8,1% при Т2-3 до 17,7% при Т4.

3. Стандартным оперативным вмешательством при немелкоклеточном раке легкого независимо от величины, гистологического типа и локализации первичной опухоли, должно быть удаление легкого или его резекция в пределах здоровых тканей и ипсилатеральная медиастинальная лимфаденэктомия с удалением клетчатки с лимфатическими узлами верхнего и нижнего средостения. Данный объем операции позволяет добиться 40,0% общей пятилетней выживаемости без увеличения частоты послеоперационных осложнений и летальности.

4. «Сторожевыми» («сигнальными») лимфатическими узлами средостенного этапа метастазирования для рака верхних долей легких

являются верхние трахеобронхиальные, включая узлы дуги непарной вены справа, пара- и субаортальные слева, а для рака нижних долей - нижние трахеобронхиальные (бифуркационные). При раке верхних долей легких и отсутствии метастазов в верхних «сторожевых» средостенных лимфатических узлах нижние средостенные узлы в 99% интактны, а при раке нижних долей и отсутствии метастазов в нижних средостениых «сторожевых» узлах метастазирование в верхние средостенные узлы диагностируют в 4,1% справа и 3,5% слева.

5. Срочное интраоперационное цитологическое исследование внутригрудных лимфатических узлов - объективный и высокорезультативный метод оценки их состояния. Оно уточняет стадию заболевания и объем медиастинальной лимфаденэктоми при органосохраняющих операциях. Достоверность метода составляет 97,9%, специфичность - 99,2%.

6. Состояние В1гугригрудных лимфатических узлов является основным фактором прогноза отдаленных результатов хирургического лечения больных НМРЛ: при pNO пятилетняя выживаемость в 1,6 раза выше, чем при р№, и в 2,1 больше, чем при р№, составляя соответственно 58,1%, 34,6% и 26,0% (р<0,05). При отсутствии метастазов во внутригрудных лимфатических узлах ^N0) величина первичной опухоли (Т) становится существенным прогностическим фактором: пятилетняя выживаемость при ТШ0М0 составляет 70,0%, Т2ШМ0 - 54,0% и Т3ШМ0 - 47,2%.

7. Больные раком легкого с метастазами в средостенных лимфатических узлах (р№) - неоднородная группа с разным прогнозом. У больных раком верхних долей и поражении только верхних средостенных лимфатических узлов прогноз более благоприятный, чем при метастазах в узлах верхнего и нижнего средостения: -летняя выживаемость - 45,0% и 7,2% соответственно. Адьювантная лучевая терапия улучшает пятилетние результаты лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

• При немелкоклеточном раке легкого независимо от размеров, локализации и гистологической структуры опухоли при пневмонэктомии и лобэктомии в разных модификациях всем больным необходимо выполнять медиастинальную лимфаденэктомию с удалением клетчатки с ипсилатеральными лимфатическими узлами верхнего и нижнего средостения. Такой объем медиастинальной лимфаденэктомии, учитывая особенности и варианты регионарного метастазирования, является стандартным, позволяющим добиться удовлетворительных отдаленных результатов.

• Объективным и высокорезультативным методом оценки состояния внутригрудных лимфатических узлов является срочное интраоперационное цитологическое исследование отпечатков с поверхности разреза удаленных узлов. Оно позволяет уточнить внутригрудную распространенность опухолевого процесса и объем медиастинальной лимфаденэктомии при органосохраняющих операциях (Т1-2). Метод сравнительно дешевый,

. простой и общедоступный.

• «Сторожевыми» («сигнальными») лимфатическими узлами средостенного этапа метастазирования для рака верхних долей легких являются верхние трахеобронхиальные, а для нижних долей - нижние трахеобронхиальные (бифуркационные). При локализации опухоли в верхних долях, отсутствии метастазов в верхних средостенных «сторожевых» узлах, нижние средостенные узлы также в 99% интактны.

• При подтверждении метастатического поражения средостенных лимфатических узлов (рШ) показано послеоперационное консервативное противоопухолевое лечение, способствующее статистически достоверному повышению показателей выживаемости.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Оптимальный объем медиастинальной лимфаденэктомии при немелкоклеточном раке легкого. // Тезисы Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы онкопульмонологии», 18-19 сентября 2002г., Мурманск, с.114-116. (соавт. Трахтенберг А.Х., Франк Г.А., Волченко Н.Н., Колбанов К.И.)

2. Особенности регионарного метастазирования немелкоклеточного рака легкого. // Материалы IX Республиканской онкологической конференции «Клиника, диагностика и лечение новообразований легких, средостения и плевры», Казань, 2002, с. 120-122. (соавт. Трахтенберг А.Х., Франк ГА, Волченко Н.Н., Колбанов К.И.)

3. Закономерности регионарного метастазирования немелкоклеточного рака легкого. // Материалы IV Всероссийской конференции молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной онкологии», Москва, 2003, с. 147-148.

4. «Медиастинальная лимфаденэктомия при немелкоклеточном раке легкого». Пособие для врачей. Москва, 2003г., 24с. (соавт. Трахтенберг А.Х., Франк ГА, Волченко Н.Н., Колбанов К.И.)

5. Комбинированные операции при немелкоклеточном раке легкого III стадии. // Вестник Российского онкологического научного центра им. Н.Н.Блохина РАМН, № 1, 2003, 50-54. (соавт. Трахтенберг А.Х., Франк Г.А., Колбанов К.И.)

6. Современные аспекты хирургии первичных злокачественных и метастатических опухолей легких. // В кн.: 40 лет торакальной хирургии РНЦХ РАМН, материалы 2-ой международной конференции по торакальной хирургии, М., 2003, с.288-303. (соавт. Трахтенберг А.Х., Франк Г.А., Колбанов К.И.)

7. Варианты регионарного метастазирования немелкоклеточного рака легкого и выбор объема медиастинальной лимфаденэктомии. // Росс, онкол. журн., 2, 2003, с.4-10. (соавт. Чиссов В.И., Трахтенберг А.Х., Франк Г.А., Волченко Н.Н., Колбанов К.И.)

8. Варианты лимфогенного метастазирования и объем медиастинальной лимфаденэктомии. // Вестник Московского онкологического общества, №9, 2003, с.4. (соавт. Чиссов В.И., Трахтенберг А.Х., Франк Г.А., Волченко Н.Н., Колбанов К.И.)

9. The optimal extent of mediastinal lymphadenectomy in patients with NSCLC. // EJC supplement 12 European Cancer Conference, p. S 322, Copenhagen 2003. (соавт. Трахтенберг А.Х., Франк ГА, Волченко Н.Н., Колбанов К.И., Пикин О.В.)

Принято к исполнению 19/05/2004 Исполнено 20/05/2004

Заказ № 219 Тираж: 100 экз.

ООО «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 Москва, Балаклавский пр-т, 20-2-93 (095)747-64-70 (095)318-40-68 www.autoreferat.ru

»101 10

I. Актуальность темы

Рак легкого является ведущей локализацией в структуре заболеваемости населения злокачественными новообразованиями. Ежегодно в России выявляют более 60.000 больных с впервые диагностируемым злокачественным новообразованием трахеи, бронхов и легкого. Доля больных, которым удается провести хирургическое и комбинированное лечение, составляет около 18,0% (Чиссов В.И. и соавт., 2001).

За последние десятилетия произошли существенные изменения в хирургическом лечении больных раком легкого, пересматриваются сложившиеся взгляды относительно объема оперативного вмешательства и медиастинальной лимфаденэктомии в зависимости от важнейших клинико-морфологических параметров (Давыдов М.И., Полоцкий Б.Е., 1994; Бисенков JI. Н. и соавт., 1998; Трахтенберг А.Х., Чиссов В.И., 2000; Graham A.N.J, et al., 1999; Keller S.M. et al., 2000).

В литературе недостаточно освещены закономерность и этапность регионарного метастазирования рака легкого при локализации опухоли в различных долях. Сведения о частоте и уровне поражения внутригрудных лимфатических узлов в зависимости от величины, клинико-анатомической формы и гистологической структуры опухоли разноречивы (Акопов A.JL, 2001; Курчин В.П., 2003; Watanabe Y. et al., 1999; Rens M.Th. et al., 2000). Неоднозначны данные литературы о «скачущем» варианте и ретроградном метастазировании рака легкого (Колесников И.С. и соавт., 1975; Аллахвердиев А.К., 2003; Asamura Н. et al. 1999; Ichinose Y. et al. 2001).

Одни торакальные хирурги считают необходимым выполнять независимо от состояния регионарного лимфатического барьера ипсилатеральную расширенную медиастинальную лимфаденэктомию (Давыдов М.И. и соавт., 2001; Ginsberg R. et al., 1998), билатеральную со стернотомическим доступом (Sakao Y. et al., 1997) и надключичную лимфодиссекцию (Hata Е. et al., 1997). В то же время, при отсутствии внутригрудных метастазов многие оспаривают целесообразность расширенных операций по «принципиальным соображениям» и производят их только «вынужденно» т.е. при метастатическом поражении хотя бы одной группы средостенных (N2) лимфатических узлов (Харченко В.П., Кузьмин И.В., 1994; Акопов A.JL, 2001; Okada М. et al., 1999).

В последние годы едино мнение большинства торакальных хирургов, что оценка истинного характера и распространенности опухолевого процесса, особенно поражение средостенных лимфатических узлов и вовлечение соседних органов, возможна только во время операции. Тщательная ревизия и срочное интраоперационное морфологическое исследование удаленных внутригрудных лимфатических узлов с окружающей клетчаткой является завершающим этапом уточняющей диагностики, стадирования опухолевого процесса и гарантом правильно выбранного объема лимфаденэктомии (Вагнер Р.И. и соавт., 1986; Харченко В.П. и соавт., 2000; Naruke Т. et al., 1999; Keller S.M. et al., 2000)

В отечественной литературе мы не нашли сведений о так называемых «сторожевых» («сигнальных») средостенных лимфатических узлах при раке легкого, диагностическую роль которых отмечают зарубежные хирурги. Существует мнение, что отсутствие метастазов в «сторожевых» лимфатических узлах позволяет предположить, что средостенные лимфатические узлы следующего барьера регионарного метастазирования также интактны (Cabanac R., 1977; Asamura Н. et al., 1999). Это дает возможность избежать для ряда больных «превентивную» расширенную медиастинальную лимфаденэктомию (Bollen Е.С. et al., 1993). Только интраоперационно морфологически подтвержденные метастазы в «сигнальных» лимфатических узлах являются показанием к расширенной медиастинальной лимфаденэктомии (Izbicki J.R. et al., 1998; Liptay M.J. et al., 2002; Nomori H. et al., 2002).

Существует также мнение, что множественное поражение всех групп средостенных лимфатических узлов в виде конгломератов, прорастающих в окружающую клетчатку, ставит под сомнение целесообразность оперативного вмешательства, даже с расширенной медиастинальной лимфаденэктомией, поскольку почти у половины таких больных уже имеются нераспознаваемые современными методами исследования метастазы в отдаленных органах (Трахтенберг А.Х. и соавт., 2003; Ginsberg R., 1998; Robinson L.A. et al., 2003).

Таким образом, многие вопросы лимфогенного метатазирования и адекватного объема лимфаденэктомии у больных немелколеточным раком легкого остаются дискутабельными и нерешенными, что обуславливает целесообразность проведения данного научного исследования.

II. Цель и задачи исследования

Целью исследования является обоснование объема медиастинальной лимфаденэктомии при немелкоклеточном раке легкого на основе изучения особенностей и вариантов регионарного метастазирования.

Для реализации указанной цели были поставлены следующие основные задачи:

1) Изучить частоту и характер регионарного метастазирования немелкоклеточного рака легкого в зависимости от важнейших клинико-морфологических параметров.

2) Определить частоту «скачущего» и ретроградного вариантов метастазирования немелкоклеточного рака легкого.

3) Выявить и оценить значимость «сторожевых» («сигнальных») лимфатических узлов при локализации опухоли в разных долях легких.

4) Изучить возможности и выявить роль срочного интраоперационного цитологического исследования удаленных лимфатических узлов в оценке степени распространенности опухолевого процесса.

5) Обосновать оптимальный объем, стандартизировать методологию и технику медиастинальной лимфаденэктомии при немелкоклеточным раке легкого.

6) Изучить непосредственные и отдаленные результаты лечения больных при выполнении применяемого объема медиастинальной лимфаденэктомии.

III. Научная новизна

На основании ретроспективного и проспективного многофакторного клинико-морфологического анализа результатов хирургического лечения репрезентативного числа больных немелкоклеточным раком легкого с выполнением медиастинальной лимфаденэктомии определены особенности и частота метастатического поражения внутригрудных лимфатических узлов с учетом важнейших параметров: клинико-анатомическая форма, размеры и гистологический тип опухоли, локализация ее по долям.

Уточнена частота «скачущего» и ретроградного вариантов регионарного метастазирования немелкоклеточного рака легкого.

Впервые обозначены «сторожевые» средостенные лимфатические узлы при разных локализациях опухоли в легких, оценена их роль в определении особенностей лимфогенного метастазирования и выборе объема медиастинальной лимфаденэктомии.

Изучена возможность и роль срочного интраоперационного цитологического исследования удаленных лимфатических узлов в оценке степени внутригрудной распространенности опухолевого процесса.

Предложена систематизация объемов медиастинальной лимфаденэктомии при немелкоклеточном раке легкого и обоснован минимальный объем, заключающийся в обязательном удалении клетчатки с ипсилатеральными лимфатическими узлами как верхнего, так и нижнего средостения, показана необходимость признания такого объема стандартным.

При изучении отдаленных результатов лечения уточнены основные факторы прогноза. Показана неоднородность группы больных с символом Т1 по частоте и характеру регионарного метастазирования в зависимости от уровня поражения бронхов при центральном и размеров опухоли при периферическом раке. Отражена также неоднородность групп больных с метастазами в средостенных лимфатических узлах (рИ2), отличающихся разным прогнозом.

IV. Практическая значимость исследования

Выявленные особенности регионарного метастазирования определяют объем медиастинальной лимфаденэктомии при немелкоклеточном раке легкого независимо от размера, гистологического типа и локализации опухоли: удаление клетчатки с ипсилатеральными лимфатическими узлами как верхнего, так и нижнего средостения. Данный объем медиастинальной лимфаденэктомии является стандартным, повышает радикализм, улучшает отдаленные результаты лечения, не увеличивая частоту послеоперационных осложнений и летальности.

Определены «сторожевые» («сигнальные») лимфатические узлы средостения в зависимости от локализации опухоли в долях легких: для рака нижних долей обоих легких - нижние трахеобронхиальные (бифуркационные), а рака верхних долей -верхние трахеобронхиальные, включая справа узлы дуги непарной вены и слева парааортальные и субаортальные. «Сторожевые» лимфатические узлы поражены в 90% среди больных с метастазами в средостенных лимфатических узлах (рИ2).

Частота «скачущего» (8,6%) и ретроградного (7,4%) вариантов метастазирования подтверждает необходимость выполнения предложенного объема медиастинальной лимфаденэктомии.

Различный прогноз у больных с Т1 и N2 отражает неоднородность групп больных с этими символами.

Апробация работы.

Диссертационная работа апробировна 16 апреля 2004 года на межклинической конференции Московского научно-исследовательского онкологического института им.П.А.Герцена.

Основные положения и частные аспекты диссертации доложены и представлены на:

• Расширенном научно-исследовательском международном семинаре «Научно-обоснованное лечение рака легкого» (Краснодарский край, п.Ольгинка, 2002);

• Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы онкопульмонологии» (Мурманск, 2002);

• IX Республиканской онкологической конференции «Клиника, диагностика и лечение новообразований легких, средостения и плевры» (Казань, 2002);

• 12 European Cancer Conference (Copenhagen, 2003);

• 500 заседании Московского онкологического общества (Москва, 2003);

• П1 съезде онкологов стран СНГ (Минск, 2004).

V. Публикации

По теме диссертации опубликовано 9 научных работ.

VI. Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 157 страницах машинописного текста, написана на русском языке, состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных

выводы

1. При немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ) существует закономерная последовательность и этапность лимфотока и регионарного метастазирования, которое определяется, прежде всего, размерами первичной опухоли: при Т1 метастазы во внутрилегочных узлах (рМ1) выявляются в 32,8% и средостенных (рЫ2) - в 13,4%, при Т2-3 - в 70,6% и 43,4%, Т4 - в 88,2% и 58,8% (р<0,05).

2. «Скачущий» и ретроградный варианты внутригрудного метастазирования диагностируют у 8,6% и 7,4% больных. Частота обоих вариантов коррелирует с величиной первичной опухоли: «скачущие» метастазы - от 3,0% при Т1 до 11,8% при Т4, а ретроградное метастазирование - от 8,1% при Т2-3 до 17,7% при Т4.

3. Стандартным оперативным вмешательством при немелкоклеточном раке легкого независимо от величины, гистологического типа и локализации первичной опухоли, должно быть удаление легкого или его резекция в пределах здоровых тканей и ипсилатеральная медиастинальная лимфаденэктомия с удалением клетчатки с лимфатическими узлами верхнего и нижнего средостения. Данный объем операции позволяет добиться 40,0% общей пятилетней выживаемости без увеличения частоты послеоперационных осложнений и летальности.

4. «Сторожевыми» («сигнальными») лимфатическими узлами средостенного этапа метастазирования для рака верхних долей легких являются верхние трахеобронхиальные, включая узлы дуги непарной вены справа, пара- и субаортальные слева, а для рака нижних долей — нижние трахеобронхиальные (бифуркационные). При раке верхних долей легких и отсутствии метастазов в верхних «сторожевых» средостенных лимфатических узлах нижние средостенные узлы в 99% интактны, а при раке нижних долей и отсутствии метастазов в нижних средостенных «сторожевых» узлах метастазирование в верхние средостенные узлы диагностируют в 4,1% справа и 3,5% слева.

Срочное интраоперационное цитологическое исследование внутригрудных лимфатических узлов - объективный и высокорезультативный метод оценки их состояния. Оно уточняет стадию заболевания и объем медиастинальной лимфаденэктоми при органосохраняющих операциях. Достоверность метода составляет 97,9%, специфичность - 99,2%.

Состояние внутригрудных лимфатических узлов является основным фактором прогноза отдаленных результатов хирургического лечения больных HMPJI: при pNO пятилетняя выживаемость в 1,6 раза выше, чем при pNl, и в 2,1 больше, чем при pN2, составляя соответственно 58,1%, 34,6% и 26,0% (р<0,05). При отсутствии метастазов во внутригрудных лимфатических узлах (pNO) величина первичной опухоли (Т) становится существенным прогностическим фактором: пятилетняя выживаемость при T1N0M0 составляет 70,0%, T2N0M0 - 54,0% и T3N0M0 - 47,2%.

Больные раком легкого с метастазами в средостенных лимфатических узлах (pN2) - неоднородная группа с разным прогнозом. У больных раком верхних долей и поражении только верхних средостенных лимфатических узлов прогноз более благоприятный, чем при метастазах в узлах верхнего и нижнего средостения: 5™-летняя выживаемость - 45,0% и 7,2% соответственно. Адыовантная лучевая терапия улучшает пятилетние результаты лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

При немелкоклеточном раке легкого независимо от размеров, локализации и гистологической структуры опухоли при пневмонэктомии и лобэктомии в разных модификациях всем больным необходимо выполнять медиастинальную лимфаденэктомию с удалением клетчатки с ипсилатеральными лимфатическими узлами верхнего и нижнего средостения. Такой объем медиастинальной лимфаденэктомии, учитывая особенности и варианты регионарного метастазирования, является стандартным, позволяющим добиться удовлетворительных отдаленных результатов.

Объективным и высокорезультативным методом оценки состояния внутригрудных лимфатических узлов является срочное интраоперационное цитологическое исследование отпечатков с поверхности разреза удаленных узлов. Оно позволяет уточнить внутригрудную распространенность опухолевого процесса и объем медиастинальной лимфаденэктомии при органосохраняющих операциях (Т1-2). Метод сравнительно дешевый, простой и общедоступный.

Сторожевыми» («сигнальными») лимфатическими узлами средостенного этапа метастазирования для рака верхних долей легких являются верхние трахеобронхиальные, а для нижних долей - нижние трахеобронхиальные (бифуркационные). При локализации опухоли в верхних долях, отсутствии метастазов в верхних средостенных «сторожевых» узлах, нижние средостенные узлы также в 99% интактны.

При подтверждении метастатического поражения средостенных лимфатических узлов (рИ2) показано послеоперационное консервативное противоопухолевое лечение, способствующее статистически достоверному повышению показателей выживаемости.