Автореферат и диссертация по медицине (14.00.15) на тему:Клинико-морфологическое обоснование и оценка эффективности двусторонней лимфаденэндоктомии при хирургическом лечении рака легких

БУБОЧКИН АЛЕКСАНДР БОРИСОВИЧ

КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ И ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ДВУСТОРОННЕЙ ЛИМФАДЕНЭКТОМИИ ПРИ ХИРУРГИЧЕСКОМ ЛЕЧЕНИИ РАКА ЛЕГКИХ

14.00.15 - патологическая анатомия 14.00.27-хирургия

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Челябинск - 2004

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации на кафедре патологической анатомии

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук

Казачков Евгений Леонидович Гиллер Дмитрий Борисович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Гиниатуллин Равиль Усманович Цейликман Эдуард Гаврилович

Ведущее учреждение: Научно-исследовательский институт морфологии человека РАМН (Москва).

Защита состоится 2004 г. в_часов на заседании Дис-

сертационного совета Д 208.117.01 в Государственном образовательном учреждении Высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: 454092, г. Челябинск, ул. Воровского,64.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения Высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Автореферат разослан «Л£~» 2004 г.

Учёный секретарь Диссертационного Совета доктор медицинских наук,

профессор Долгушина Валентина Федоровна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ i

АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Показатели заболеваемости раком легких и смертности больных этого профиля в последние годы неуклонно нарастают (Харченко В.В., Кузьмин И.В., 1994; Бисенков Л.Н. и др., 1998; Трах-тенберг А.Х., Чиссов В.Н., 2000). Это связано, в первую очередь, с быстрым метастазированием злокачественных эпителиальных новообразований органов дыхания во внутригрудные лимфатические узлы.

Рак лёгких отличается от эпителиальных злокачественных опухолей иной локализации чрезвычайным многообразием клинических форм, морфологических типов и склонностью к раннему лимфогенному метастазированию (Трахтенберг А.Х., 1987). Последнее обстоятельство объясняется развитием в органах дыхания богатой сети лимфатических капилляров, близким их расположением к бронхиальному эпителию, а также отсутствием в их стенке непрерывной базальной мембраны (Колесников И.С., Лыткин М.И., 1988; Пальцев М.А., Аничков Н.М., 2001).

Метастазирование рака легких в лимфатические узлы является сложным многостадийным процессом. Большая глубина залегания медиастиналь-ных лимфатических узлов, слабая их доступность для исследования, несовершенство стандартных методов определения опухолевых метастазов, особенно микрометастазов, зачастую затрудняют суждение о распространенности метастатического процесса на этапах лимфооттока, а, следовательно, усложняют принятие решения об объеме оперативного вмешательства (Долгих В.Т., 2001; Nicolson G.L., Loten К., 1986; Sanchez J. et al, 1986).

Общеизвестно, что выявление метастазов рака легких, прежде всего, в регионарных лимфоузлах, является одним из основополагающих моментов, на которых базируется хирургическая тактика и от которых зависит радикальность операции. В связи с этим становится очевидной необходимость привлечения к поиску лимфогенных метастазов и микрометастазов рака легких современных высокочувствительных морфологических методов (Петров СВ., РайхлинН.Т.,2000).

Данные о степени вовлечения внутригрудных лимфоузлов в метастатический процесс в зависимости от гистологического типа первичной опухоли, о закономерностях и особенностях метастаз и рования рака легких при наличии сочетанной патологии органов дыхания малочисленны и противоречивы (Петерсон Б.Е., 1980; Шимичек Ц., Бруга Ф., 1980; Самсонов ВА, 1995). Вместе с тем, зачастую именно эти сведения о пациенте, полученные до операции, обусловливают объем лимфаденэктомии при хирургическом удалении первичной опухоли легких.

Техника медиастинальной лимфаденэктомии при раке лёгких, описанная разными авторами, во многом различна. Общим для большинства описаний этого вмешательства является уверенность в метастазировании рака исключительно по восходящему ипсилатеральному средостенному пути (Роди-

онов В.В., 1970; Литтман И., 1982; Трахтенберг АХ, 1987; Колесников И.С., Лыткин М.И., 1988; Рукосуев А.А., 1991; Николаев А.В. и др., 1997; Герасимов С.С., 1998; Asaph J. et al., 2000). Лишь в единичных публикациях последних лет говорится о целесообразности биопсии и возможности широкого удаления контрлатеральных прикорневых и средостенных лимфоузлов (Давыдов М.И. и др., 1998;ПархановВ.А. HAp.,2000;NarukeT. etal., 1988;NakaharaK. etal., 1993; Hata E. et al., 1994) и крайне редко приводятся данные о результатах этих операций, особенно при N3 поражении.

Подавляющее большинство авторов при раке легких выполняли расширенные операции при отсутствии подозрения на поражение медиастиналь-ных лимфоузлов, считая выявление медиастинальных метастазов до операции противопоказанием к хирургическому лечению (Рукосуев А.А., 1991; Pearson F. et al., 1982; Regnard J. et al., 1991). В отечественной литературе нами не найдено ни одной публикации, приводящей данные о 5-летней выживаемости после двусторонней медиастинальной лимфаденэктомии при хирургическом лечении рака лёгких с поражением контрлатеральных медиастиналь-ных и прикорневых лимфоузлов.

Всё вышеизложенное предопределило выбор цели и задач нашего исследования.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ - обосновать способ и оценить эффективность двусторонней лимфаденэктомии при хирургическом лечении рака легких на основе анализа клинико-операционных материалов, а также изучения ближайших и отдаленных результатов операций.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Установить пути и особенности лимфогенного метастазирования рака легких в зависимости от локализации, анатомической формы роста и гистологического типа первичной опухоли.

2. Изучить особенности лимфогенного метастазирования рака легких, сочетающегося с другой легочной патологией.

3. Оценить возможности и степень информативности различных морфологических методов выявления метастазов во внутригрудные лимфоузлы на операционном материале.

4. Определить показания к выполнению двусторонней медиастиналь-ной лимфаденэктомии.

5. Проанализировать ближайшие и отдаленные результаты хирургического лечения больных раком легких, оперированных с применением двусторонней медиастинальной лимфаденэктомии.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

На большом клинико-операционном материале установлены закономерности лимфогенного метастазирования рака легких с учетом локализации, анатомической формы роста и гистологического строения первичной опухо-

ли Подтвержден факт и впервые установлен характер микрометастазирова-ния рака легких по этапам лимфооттока после тотальной медиастинальной лимфаденэктомии При раке III стадии микрометастазы захватывают большинство лимфоузлов всех трех этапов лимфооттока.

Изучены особенности распространения опухолевых метастазов в меди-астинальные лимфоузлы при раке легких, сочетающемся с воспалительной и поствоспалительной патологией органов дыхания (туберкулез, силикотубер-кулез, силикоз и хронический бронхит). При этом показана высокая частота вовлечения в метастатический процесс контрлатеральных групп лимфоузлов средостения, что является обоснованием выполнения двусторонней медиас-тинальной лимфаденэктомии.

Установлено, что традиционные гистологические методы окраски депа-рафинированных срезов не дают исчерпывающей информации о наличии элементов опухоли в лимфоузле. Для выявления мелких скоплений и единичных клеток новообразования (микрометастазов) необходимо применение иммуногистохимических методик.

В результате проведенного анализа ближайших и отдаленных результатов хирургических операций с двусторонней медиастинальной лимфаденэк-томией, выполненных по поводу рака легких, получены данные, свидетельствующие о высокой эффективности хирургических вмешательств в указанном объеме и значительном увеличении (в сравнении с данными литературы) выживаемости пациентов, имевших метастазы в лимфоузлы средостения (№-N3)

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Показано, что для установления распространенности метастатического процесса при раке легких на внутригрудные лимфоузлы необходим комплекс морфологических методов с обязательным применением иммуногистохими-ческих реакций, что позволяет обнаружить микрометастазы опухоли.

Тотальная медиастинальная лимфаденэктомия существенно повышает радикальность операции при метастатическом раке легких, способствует увеличению продолжительности жизни пациентов после операции.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Результативность выявления метастазов в регионарных лимфоузлах при злокачественных опухолях легкого зависит от полноты дооперационного рентгенологического и эндоскопического обследования, исчерпывающей ин-траоперационной ревизии, объема лимфаденэктомии, а также чувствительности и специфичности методов, использованных для морфологического исследования лимфатических узлов

2. Тотальная медиастинальная лимфаденэктомия при хирургическом лечении рака легких показана в большинстве случаев в связи с частым вовлечением в метастатический процесс контрлатеральных лимфоузлов, а также, по-

скольку позволяет уточнить клиническую стадию заболевания и правильно спланировать характер и объем послеоперационной терапии.

3. Тотальная медиастинальная лимфаденэктомия при хирургическом лечении рака легких способствует радикализму вмешательства и существенно увеличивает выживаемость оперированных больных.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Результаты исследования внедрены в работу П-го хирургического и централизованного патологоанатомического отделений Челябинского областного противотуберкулезного диспансера (ЧОПТД), Челябинского областного па-тологоанатомического бюро, в учебный процесс на кафедре патологической анатомии Челябинской государственной медицинской академии.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ И ПУБЛИКАЦИИ

Основные положения и результаты диссертации доложены и обсуждены на научно-практической конференции «Хирургическое лечение туберкулеза и других заболеваний легких», посвященной 50-летию хирургической службы Областного противотуберкулезного диспансера (Челябинск, 2001), на юбилейной научно-практической конференции, посвященной 100-летию П.М. Тарасова (Челябинск, 2001), на ^й межрегиональной научно-практической конференции патологоанатомов Урала и Западной Сибири (Челябинск, 2001), на 12-м Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2002), на VII Российском съезде фтизиатров (Москва, 2003).

ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано 5 научных работ.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Работа изложена на 161 странице машинописного текста (собственно текста 145 страниц), состоит из введения, обзора литературы, 6 глав собственных исследований, главы обсуждения результатов собственных исследований и заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Список литературы включает 158 источников, из них 69 отечественных и 89 иностранных авторов. Диссертация иллюстрирована 14 рисунками, 46 микрофотографиями, содержит 34 таблицы.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Настоящая работа представляет собой комплексное клинико-морфоло-гическое исследование рака легких у пациентов, оперированных во Н-ом хирургическом отделении ЧОПТД.

Работа проведена в два этапа На первом этапе исследования проанализированы данные медицинской документации, морфологического изучения биопсийно-операцион-ного материала и непосредственные результаты хирургического лечения 108 пациентов (группа А), оперированных по поводу рака легких в 2002-2003 гг.

На втором этапе работы проведен анализ результатов лечения 1092 больных раком легких (группа В), которым были выполнены резекции легких или пневмонэктомии за период с 1986 по 2001 гг Для формирования суждения об эффективности анализируемой в диссертации тактики и техники медиасти-нальной лимфаденэктомии с учетом исследованных нами особенностей лим-фогенного метастазирования рака легких изучены отдаленные результаты хирургического лечения 859 (78,7%) радикально оперированных больных, выписанных из ЧОПТД до 30 декабря 2001 года

- Выкопировка данных историй болезни фиксировалась в специально разработанной карте При анализе результатов обследования нами учитывались пол, возраст, жалобы пациентов, профессиональный маршрут, длительность заболевания, объективные признаки болезни, результаты эндоскопического, рентгенологического и томографического исследований, локализация и размеры первичной опухоли, сторона поражения, клинический диагноз, характер хирургического вмешательства и объем резецированного легкого, размеры регионарных лимфоузлов по протоколу операции, поражение лимфоузлов метастазами согласно этапам лимфооттока, клинико-анатомическая форма рака легких (Самсонов В А, 1995), стадия опухолевого процесса по системе TNM, гистологический вариант и степень дифференцировки опухоли (Кра-евский НА и др , 1993, Travis WD et al, 1999), легочные осложнения, соче-танные заболевания органов дыхания

У всех больных были изучены частота и характер, распространенность и локализация лимфогенных метастазов рака легких при различных анатомических, гистологических формах и топике первичного новообразования Группы внутригрудных лимфоузлов именовали согласно этапам регионарного метастазирования (Трахтенберг А X, Чиссов В И, 2000), положений Международной анатомической номенклатуры (Михайлов С С , 1980) и схеме N Martini, P Me Cormack (1993)

При анализе характера метастазирования, выявленного традиционными клиническими и морфологическими методами на операционных материалах установлено, что метастазы определялись не во всех лимфатических коллекторах на этапах лимфооттока В связи с этим, в группе А выделено две подгруппы В 1-ю из них включены 12 больных, у которых в операционном материале обнаружены метастазы на всех этапах лимфооттока Остальные 96 пациентов, у которых имелись иные варианты лимфогенного метастазирова-ния рака легких, объединены во 2-ю подгруппу

В группе В выделена 1-я подгруппа радикально оперированных пациентов (933 человека) и 2-я подгруппа - 159 больных, которым выполнено паллиативное хирургическое вмешательство Критериями оценки операции как паллиативной были манифистация в период нахождения в стационаре не выявленных до операции отдаленных метастазов (Ml), обнаружение внутри-легочных метастазов в соседней доле или легком (Ml), наличие опухолевой

инвазии по линии резекции при плановом гистологическом исследовании (не выявленной при срочном исследовании); оставление неудалимой опухолевой инвазии в соседние органы; наличие метастазов (в том числе и удалённых) в контрлатеральные средостенные и/или прикорневые лимфоузлы (N3).

Для установления выживаемости пациентов была разработана специальная анкета, содержащая программированные адаптированные вопросы и ответы, которые позволили проследить ближайшие и отдаленные результаты хирургического лечения рака легких в течение 15 лет у 859 больных группы В.

С учетом градации опухоли по системе pTNM рак лёгких стадии без метастазов в лимфатические узлы определялся у 468 человек (50,2%) группы В. У остальных 465 (49,8%) пациентов новообразование соответствовало разным клиническим стадиям, но при этом сопровождалось метастазами во внут-ригрудные и средостенные лимфоузлы, из них у 288 (24,4%) человек метаста-зировал рак Ш-^ стадии.

В группе радикально оперированных было 793 мужчины и 140 женщин в возрасте от 16 до 75 лет. Наиболее часто (80,2%) рак легких регистрировался в возрастном интервале 41-70 лет, 63,0% оперированных находились в трудоспособном возрасте. Немелкоклеточный рак выявлен у 884 больных (плоскоклеточный - у 590, железистый - у 242, крупноклеточный - у 50), а мелкоклеточный вариант опухоли - у 49 человек.

Пациентам этой группы были произведены 468 пневмонэктомий и 465 резекций лёгких (лоб- или билобэктомий). Правосторонние вмешательства были предприняты у 513 больных, левосторонние - у 420 человек.

В группе паллиативно оперированных было 138 мужчин и 21 женщина в возрасте от 21 до 82 лет. Рак лёгких как у мужчин, так и у женщин, наиболее часто встречался в возрастном интервале от 41 до 60 лет. Было выполнено 112 пневмонэктомий и 47 резекций лёгких. Правосторонними были 88, левосторонними - 71 вмешательство. Немелкоклеточный рак зарегистрирован у 137 больных (плоскоклеточный — у 106, железистый — у 31), а мелкоклеточный — у 22.

Половина операций, выполненных в обеих группах, были комбинированными. Так, резекцией соседних органов и структур сопровождалось 343 из 580 (59,1%) пневмонэктомий, частичным удалением соседних органов, доли или бронхов и лёгочной арлерии - 200 из 512 (39,4%) резекций лёгкого. При этом бифуркация трахеи резецировалась у 148 пациентов, пищевод - у 66, перикард - у 213, предсердия - у 19, верхняя полая вена - у 12, аорта - у 7, лёгочная артерия - у 13, лёгочный ствол - у 4, позвоночник - у 2, дуга непарной вены - у 76, диафрагма - у 3, грудная стенка - у 72. В 17 случаях при лоб- или билобэктомий резецировалась соседняя доля, а в 162 наблюдениях выполнялась резекция бронхов.

Медиастинальная лимфаденэктомия выполнялась у всех радикально оперированных больных. При этом у подавляющего большинства применялась разработанная Д.Б. Гиллером (1995) тактика и техника этой операции.

При работе с операционным материалом (лёгкие, их фрагменты, группы лимфоузлов) пользовались топографо-анатомическими характеристиками 4-х клетчаточных пространств средостения (Гиллер Д.Б. и др., 1995): переднее, среднее, ретротрахеальное и заднее медиастинальное фасциально-клет-чаточное ложе. В переднем медиастинальном ложе расположены За, 5, 6 группы лимфоузлов по N. Martini, P. Me Coimack (1993), в клетчатке среднего ложа находятся лимфоузлы 1, 2, 3, 4, 7, 8, 9 групп, в ретротрахеальном ложе иногда встречаются 1-3 мелких лимфоузла (Зр по N.Maitini, P. Me Coimack, 1993). В заднем медиастинальном ложе располагаются превертебральные и задние параэзофагеальные лимфоузлы, нерегионарные для лёгких.

Хирургические вмешательства выполнены под интубационным наркозом. Применялись три варианта лимфаденэктомии (Гиллер Д.Б. и др., 1995): 1) селективный, 2) субтотальный (ипсилатеральный), 3) тотальный.

При селективной лимфаденэктомии удалялась клетчатка с лимфоузлами средостения в объёме, указанным в таблице 1.

Таблица 1

Выполняемый объём селективной лимфаденэктомии при различной локализации опухоли

Локализация опухоли Группы удалённых лимфоузлов*

Верхняя доля левого легкого 4,5,6,7

Нижняя доля левого лёгкого 4,5,7,8,9

Левый главный бронх 4,5,6,7,8,9

Верхняя доля правого легкого 2,4,7

Средняя доля правого легкого 2,4,7,8

Нижняя доля правого лёгкого 4,7,8,9

Правый главный и промежуточный бронх 2,4,7,8,9

* - наименование лимфоузлов N. Martini, P. Me Coimack (1993).

Показанием для селективной лимфаденэктомии являлась I клиническая стадия рака. Осуществлялось срочное цито- и гистологическое исследование удалённых лимфоузлов. При обнаружении лимфогенных метастазов ,(N1) объём операции расширяли до субтотальной лимфаденэктомии. Независимо от локализации опухоли удалялась клетчатка с ипсилатеральными лимфоузлами справа - среднего медиастинального ложа (2,3,4,7,8,9), слева - среднего и переднего ложа (2,4,5,6,7,8,9,3а).

В случае обнаружения метастазов в любом из лимфоузлов средостения или подозрения на них производили тотальную двухстороннюю лимфаденэк-томию. При правостороннем вмешательстве из боковой торакотомии в 5-м межреберье производили линейное рассечение медиастинальной плевры со

средостенным фасциальным листком от купола до диафрагмы кпереди от блуждающего нерва с обхватом корня легкого (рис, а) и пересечением дуги непарной вены

Рис. Линии рассечения медиастинальной плевры при средостенной лимфаденэктомии а - при операции справа, б - при операции слева Доступ и этапы медиастинальной лимфаденэктомии справа в - первый этап - проекция удаленных лимфоузлов нижнего клетчаточного блока, г - второй этап - удаление верхнего клетчаточного блока, д, е -третий этап -мануальная мобилизация переднего клетчаточного блока

Клетчатка с лимфоузлами удалялась отдельными блоками Сначала иссекали нижний блок, состоящий из клетчатки среднего ложа ниже карины После полного отделения фасциального футляра пищевода от удаляемой клетчатки задний медиастинальный листок плевры с подплевральной фасцией и ветвями левого вагуса сдвигался с элементов корня левого легкого до легочной ткани, при этом частично расслаивалась и контрлатеральная легочно-диафрагмальная связка, лимфоузлы которой, как и прикорневые лимфоузлы противоположного легкого, становились доступными (рис, в)

При затруднении удаления лимфоузлов дополнительно рассекали с порционным лигированием контрлатеральный медиастинальный плеврофасци-альный листок (пунктирная линия на рис, в) Вскрытие ретротрахеального ложа производилось лишь в проекции бифуркации трахеи для удаление верх-

него блока, для чего пересекались сосуды лёгкого, а бифуркация трахеи отводилась за держалки (рис., г), осуществлялся визуальный контроль за удалением контрлатеральных средостенных лимфоузлов и сохранностью левого возвратного нерва. Удаление переднего блока производилось после пересечения боталловой связки (рис., д) из двух доступов - под дугой аорты и кпереди от неё. Мануально за дугой аорты без вскрытия контрлатеральной плевры формировали туннель (рис., е), затем тупо мобилизовали передний блок За, 5, 6 лимфоузлов и вывихивали в один из медиастинальных доступов.

Тотальная лимфаденэктомия слева производилась также тремя блоками (рис., б), наиболее рациональной здесь была эктомия из трансстернального доступа.

Объектом морфологического исследования были парафиновые блоки лёгких и внутригрудных лимфоузлов, резецированных у 108 больных группы А. Всего проанализировано 2100 микропрепаратов, большая часть из которых оценивалась ретроспективно, в ряде случаев проводилась дополнительная дорезка материала с парафиновых блоков.

Обзорное микроскопическое исследование операционных материалов проводилось после окраски тканевых срезов гематоксилином и эозином (1600 микропрепаратов) с использованием алгоритма гистологического анализа лимфоузлов (Белянин В.Л., Цыплаков Д.Э., 1999). Для идентификации клеточных и стромальных мукополисахаридов использовалась ШИК-реакция (80 микропрепаратов), кислых мукополисахаридов - окраска альциановым голубым (80 микропрепаратов), коллагеновых волокон - окраска по ван Гизону (80 микропрепаратов).

Углубленные иммуногистохимические исследования для определения микрометастазов проведены на операционном материале от 12 больных, у которых определялся «скачущий» характер метастазирования на этапах лим-фооттока с применением стрептавидин-биотинового пероксидазного метода ("Novocastra", Великобритания). После депарафинирования проводилась демаскировка антител путем нагревания срезов в 0,01М цитратном буфере (рН 6,0) в микроволновой печи при мощности 800 W в течение 10 минут. Затем срезы охлаждали при комнатной температуре, в течение 30 минут и троекратно промывали в фосфатно-солевом буфере (рН 7,4) по 5 минут. В качестве первичных антител использовали мышиные моноклональные антитела к пан-цитокератинам человека (RTU-PAN-CK 5,6,8 and 18), эпителиально-мембранному антигену (RTU-EMA), цитокератину (NCL-CK 10), которые наносили на срезы и инкубировали один час во влажной камере при температуре 37°С. Вторичные биотинилированные антитела и конъюгат стрептавидина, меченый пероксидазой, входили в систему детекции ("Novocastra", Великобритания). В завершении на срезы наносили хромоген, в качестве которого использовался 3,3-диаминобензидин тетрахлорид, который также входил в вышеуказанный коммерческий набор визуализации. Дополнительно слабо докраши-

вали ядра клеток гематоксилином в течение 0,5 минут, дегидратировали и просветляли материал, проводя гистологические срезы через спирты, карбол-ксилол, ксилол и заключали в полистирол. Во всех случаях иммуногистохими-ческого исследования проводили отрицательный и положительный контроли достоверности реакций.

Достоверность разницы между двумя относительными величинами рассчитывалась с применением доверительных границ этих величин — при п>30, где за статистически достоверную разницу принимали величину t, которая должна быть равна или больше 2. Только в этом случае с вероятностью безошибочного прогноза, равной 95 %, можно утверждать, что имеются существенные различия между сравниваемыми относительными величинами (Лисицын Ю.П., Копыт Н.Я., 1984). Расчёты выполнялись с помощью персонального компьютера с использованием программы «Биостатистика» и пакета программ «Microsoft Excel-97» для операционной системы «Windows-98».

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Нами проанализированы данные медицинской документации, морфологического изучения биопсийно-операционного материала и непосредственные результаты хирургического лечения 108 пациентов (группа А), оперированных по поводу рака лёгких в 2002-2003 гг. в ЧОПТД, а также результаты лечения 1092 больных раком лёгких (группа В), которым были выполнены резекции лёгких или пневмонэктомии за период с 1986 по 2001 гг.

Установлено, что у больных раком лёгких ША и ШВ стадии, опухолевый процесс, как правило, сочетался с другими заболеваниями, причем зачастую - с болезнями органов дыхания. Так, у пациентов группы А в 88,9% наблюдений диагностировали хронический необструктивный бронхит, часто - с плоскоклеточной метаплазией покровного эпителия, который предшествовал развитию рака лёгких. Различные формы вторичного туберкулёза лёгких, силико-туберкулёз и пневмокониозы выявлены у 33,3% больных.

Преимущественная локализация опухолевого процесса оказалась правосторонней (55,6%). При этом у 65,7% пациентов группы А первичная опухоль регистрировалась в верхних долях легких: в правой - у 34,3%, в левой — у 31,4%. В целом, на долю немелкоклеточного рака пришлось 91,7% наблюдений. Среди гистологических вариантов превалировал плоскоклеточный рак (61,1%). У 52,7% больных опухоль этого гистологического типа имела узловато-разветвленную форму и центральный характер роста. Недифференцированные типы новообразований зарегистрированы всего у 9 человек

Градация материала по критерию «Т» системы TNM (Travis W.D. et al., 1999) показала превалирование опухолевых узлов больших размеров и распространенности процесса на окружающие ткани. Так, критерию Т2 и ТЗ соответствовало по 35,2% наблюдений, Т4 - 27,7%, а Т1 - лишь 1,9%.

При анализе материала по критерию «N» оказалось, что преобладали варианты болезни с вовлечением в процесс распространенных групп лимфо-

узлов. Установлено, что критерию N2 соответствовало 46,3% наблюдений, N3 - 30,6%, а N1 - всего 23,1%. В процессе предоперационного обследования отдалённые метастазы не были выявлены ни в одном случае.

Таким образом, при анализе наблюдений с учетом параметров системы pTNM распределение материала по клиническим стадиям в зависимости от распространённости опухолевого процесса было следующим: 16,6% больных относились ко II в клинической стадии, 34,3% - к Ша стадии, 53,1% - к Шв стадии. Следовательно, 87,4% пациентов имели распространенную клиническую стадию опухолевого поражения.

Опухолевые метастазы у больных группы А чаще всего (55,0%) определялись на II этапе лимфооттока. При локализации опухоли в верхних долях лёгких наиболее часто обнаруживали метастазы в бронхопульмональных лимфоузлах (I этап), в корневых, трахеобронхиальных и бифуркационных лимфоузлах (II этап). Однако при левостороннем поражении верхней доли метастазы довольно часто выявлялись и на III этапе лимфооттока. В целом количество пораженных метастазами опухоли лимфоузлов III этапа (31,9%) было в 1,7 раз меньшим, чем на II этапе. Наиболее редко метастазы регистрировались в группах лимфоузлов, относящихся к I этапу лимфооттока (13,0%).

Ц. Шимичек, Ф. Бруга (1980), В.А. Самсонов (1995) показали, что рак верхней доли правого лёгкого и первых трёх сегментов левого обычно мета-стазирует в лимфоузлы на своей стороне, а рак лёгкого другой локализации (средняя и нижняя доля правого лёгкого, язычковые сегменты, нижняя доля левого лёгкого) одинаково часто поражает лимфоузлы обеих сторон. Это согласуется с нашими материалами, однако метастазирование первичной опухоли, локализующейся в нижних долях легких, по нашим данным, было невыраженным.

Наибольшее количество поражённых лимфоузлов регистрировалось при центральных раках с узловато-разветвлённой формой (217). При периферических раках с узловатой формой роста их было гораздо меньше (50). Однако независимо от макроскопической формы опухоли чаще поражались метастазами лимфоузлы II этапа лимфооттока. Интенсивность метастазирования зависела также от гистологического строения опухоли, при этом, наблюдалось преимущественное поражение лимфоузлов II этапа лимфооттока, где чаще всего метастазы выявлялись в прикорневых лимфоузлах: при плоскоклеточном раке - в 71,2% случаев, при железистом - в 60%, при железисто-плоскоклеточном — у всех пациентов.

В лимфоузлах III коллектора более поражаемыми были паратрахеаль-ные, параэзофагеальные и преаортокаротидные узлы (при плоскоклеточном раке - у 25,8%, 19,7% и 13,6% больных соответственно, при железистом раке -у 23,3%, 23,3% и 20% пациентов). В то же время, Р.И. Вагнер и др. (1986) считают, что мелкоклеточный рак и другие низкодифференцированные карциномы лёгкого (крупноклеточный, светлоклеточный, гигантоклеточный вариан-

ты опухоли) метастазируют в лимфоузлы наиболее часто (в 90,4% случаев) по сравнению с высокодифференцированной аденокарциномой и плоскоклеточным ороговевающем раком, которые дают метастазы в 51,1% наблюдений.

С учётом этапов лимфооттока от долей и сегментов лёгких и зависимости поражения метастатическим процессом различных групп лимфоузлов на этих этапах нами выделены 5 вариантов метастазирования рака лёгких. У 12 больных опухолевые метастазы выявлены в лимфоузлах всех трёх этапов (1-й вариант), из них у 9 пациентов - при верхнедолевой локализации новообразования различного гистологического типа (чаще — плоскоклеточный рак и аде-нокарцинома).

Зачастую регистрировалась ситуация, когда метастазы обнаруживались только на одном этапе лимфооттока (2-й вариант метастазирования). Наибольшее количество пораженных метастазами лимфоузлов было только на II этапе (29 наблюдений), только на I этапе - у 10 больных, наконец, только на Ш этапе - у 4 пациентов. На I этапе чаще других (6 наблюдений) метастазы давала аденокарцинома. При поражении только II этапа в 21 случае метастазировал плоскоклеточный рак и лишь в 7 - опухоль железистого строения.

Одновременно на I и II этапах метастазы выявлены у 7 больных (3-й вариант метастазирования). У 5 пациентов они обнаружены на I и III этапах лимфооттока (4-й вариант метастазирования). Следует отметить, что 5-й вариант метастазирования, характеризующийся наличием метастазов опухоли в лимфоузлах II и III этапов лимфооттока, встречался наиболее часто - в 41 наблюдении.

С целью установления клинических и структурных особенностей лим-фогенного метастазирования предпринято глубокое клинико-морфологичес-кое исследование наблюдений, когда в операционном материале метастазы выявлялись на всех этапах лимфооттока (подгруппа 1-я группы А), а затем у пациентов, где имела место комбинация рака лёгких с другими болезнями органов дыхания (подгруппа 2-я группы А).

Первую подгруппу составили 12 человек, у которых опухоль одинаково часто поражала правое и левое лёгкое с преобладанием верхнедолевой локализации. При клинико-рентгенологическом обследовании наиболее часто диагностировали центральную форму рака. У 9 пациентов произведена пнев-монэктомия, у 3 - лоб(билоб)эктомия с двухсторонней лимфаденэктомией.

Наиболее часто в операционном материале определялась картина плоскоклеточного рака и аденокарциномы различной степени дифференцировки. При аденокарциноме было поражено большее количество лимфоузлов, чем при плоскоклеточном раке. Следует отметить, что аденокарцинома представлялась более «агрессивной» опухолью, так как ее метастазы поражали все без исключения группы лимфоузлов на всех этапах лимфооттока, а в 4 случаях выявлялись и в контрлатеральных лимфоузлах. При плоскоклеточном раке свободными от метастазов опухоли оставались лимфоузлы превенозной и

параэзофагеальной групп. При распределении материала по клиническим стадиям и системе pTNM у всех больных оказалась III стадия, чаще - ШВ.

Таким образом, особенностями метастатического процесса рака легких у больных 1-й подгруппы группы А с отсутствием неопухолевой патологии органов дыхания является обширное метастазирование с вовлечением лимфоузлов всех групп лимфооттока, включая и контрлатеральные. При наличии клинической стадии ША и ШВ рака лёгких следует ожидать подобный характер процесса метастазирования и для повышения радикальности хирургического вмешательства целесообразно выполнять наряду с пневмонэктомией или лобэктомией двухстороннюю лимфаденэктомию.

Вторая подгруппа группы А была представлена 96 пациентами, у которых имела место комбинация рака лёгких с другими болезнями органов дыхания. Из них у 68,8% больных рак развивался на фоне первичного хронического бронхита, у 15,6% были диагностированы деструктивные формы туберкулёза, у 4% - силикотуберкулёз, у 11,6% - узелковая форма силикоза. У этих пациентов наблюдались II-V варианты лимфогенного метастазирования рака легких.

Известно, что длительное течение воспалительных заболеваний органов дыхания и поствоспалительные изменения ведут к выраженной перестройке бронхоангиоархитектоники легких, в том числе, и путей лимфооттока (Колесников И.С., Лыткин М.И., 1988; Бисенков Л.Н. и др., 1998). Полагаем, что эти изменения могут существенно влиять и на характер метастазирования рака лёгких. Проведено углублённое морфологическое исследование операционного материала от 15 больных туберкулёзом, 11 - с силикозом, 4 - с силикату-' беркулёзом легких и 8 - с первичным хроническим бронхитом (всего 38 пациентов).

Рак лёгких чаще регистрировался в верхних долях (у 26 из 38). У 29 больных выявлен центральный и у 9 - периферический рак, по поводу которых 26 пациентам выполнены пневмонэктомии, 12 - резекции легких (лоб- и било-бэктомии). При микроскопическом исследовании операционного материала плоскоклеточный рак верифицирован у 73,3% больных, железистый вариант опухоли - у 21,1%, опухоли другого гистологического строения - у 5,6% обследованных.

Наибольшее количество метастазов было выявлено в случаях сочетания рака и туберкулёза лёгких (у 15 больных в 40 лимфоузлах различных групп лимфооттока). При этом почти у половины пациентов метастазы определялись также и в контрлатеральных лимфоузлах. При комбинации рака и силикоза лёгких контрлатеральные лимфоузлы поражались в 3 случаях, в комбинации рака лёгких с хроническим бронхитом — в 4 наблюдениях.

Таким образом, у больных раком легких в сочетании с другой легочной патологией в 34,2% случаев имеет место поражение метастазами контрлатеральных групп лимфоузлов (у 13 из 38). Л.Н. Бисенков и др. (1998) установили,

что поражение метастазами опухоли регионарных лимфоузлов приводит к лимфрстазу, блокаде традиционного коллектора лимфооттока и сбросу лимфы по коллатеральным путям с последующей блокадой и этих путей. Это обусловливает формирование новых обходных лимфатических путей с включением в лимфоток поперечных лимфатических сосудов, соединяющих лимфатические узлы правой и левой стороны средостения. При сравнении картин метастазирования у больных 1-й и 2-й подгрупп группы А, их характер оказался схожим, но во 2-й подгруппе чаще поражались контралатеральные лимфоузлы, что позволяет наряду с полным или частичным удалением легко -го обоснованно выполнять двустороннюю лимфаденэктомию.

В зарубежной научной литературе отражены факты выявления микро-метастазирования (Mott G., 1989; Chen Z.L. et al., 1993; Maniwa Y. et al., 1998; Wu L. et al., 1999; Guinebretiere J.M., Contesso G., 2001; Liang W.C. et al., 2001), но характер и особенности этого процесса при раке легких изучены еще недостаточно. Нами проведено патогистологическое, гистохимическое и иммуно-гистохимическое исследование операционного материала от 10 пациентов с раком лёгких. У 8 больных диагностирована центральная, у 2 — периферическая форма опухоли. У абсолютного большинства (8 человек из 10) рак протекал на фоне хронического бронхита, а у двух больных имела место комбинация новообразования с силикозом и силикотуберкулёзом легких.

Изучено 83 внутригрудных лимфоузла, забранных в ходе тотальной двусторонней лимфаденэктомии при хирургическом удалении легкого или его фрагментов. При традиционной окраске материала гематоксилином и эозином у всех пациентов зарегистрирован «скачущий» характер метастазирования, опухолевые клетки определялись в 24 лимфоузлах различных групп лимфооттока: в 5 случаях - на I этапе, в 18 - на II, в 1 - на III этапе. В 3 случаях метастазы обнаруживали и в контрлатеральных лимфоузлах.

При выявлении метастазов опухоли иммуногистохимическими методами картина существенно отличалась от той, которую мы наблюдали при выявлении метастазов с помощью традиционных окрасок. Микрометастазы диагностированы в 47 лимфоузлах всех трёх этапов лимфооттока, причем обнаруживались наиболее часто в лимфоузлах Ш этапа (28), в том числе, по 8 поражённых лимфоузлов было в паратрахеальной и параэзофагеальной группах, реже - в лимфоузлах нижней лёгочной связки (5), преаортокаротидных (4) и превенозных (3).

У 7 больных с плоскоклеточным вариантом опухоли микрометастазы выявлены в 38 лимфоузлах различных групп и этапов лимфооттока, у 1 больного с железисто-плоскоклеточным раком - в 4 лимфоузлах, у 2 пациентов с аденокарциномой — в 5. Контрлатеральные лимфоузлы поражались в 2 случаях. На II этапе лимфооттока наиболее часто микрометастазы определялись в бифуркационных (8), реже - в прикорневых (6) и предтрахеобронхиальных (5) лимфоузлах. Однако на II этапе чаще, чем на III, поражались контрлатераль-

ные лимфоузлы (у 6 из 19 больных): в прикорневых - у 4 из 6, в предтрахеоб-ронхиальных - у 2 из 5. Следует отметить, что опухолевые клетки выявлялись в тех лимфоузлах, в которых при традиционной окраске (гематоксилином и эозином) метастазы не были найдены.

Полагаем, что поражение контрлатеральных лимфоузлов объясняется наличием достаточно хорошо функционирующих анастомозов лимфатических сосудов, особенно у больных с многолетним течением хронического бронхита, у которых выявлялись выраженные фиброзные изменения в строме и паренхиме лимфоузлов. Вероятно, коллатерали более интенсивно функционируют на уровне лимфоузлов II этапа, где наиболее часто поражаются контрлатеральные лимфоузлы. При этом метастатический процесс на III этапе лимфооттока не угасает, а имеет не меньшую степень интенсивности.

Таким образом, использование иммуногистохимических методов выявления метастазов даёт более полное представление о процессе метастази-ро.вания и о характере распределения микрометастазов по группам лимфоузлов и этапам лимфооттока, чем традиционные методы окраски материала. Проведенный анализ данных по выявлению метастазов рака легких во внутри-грудные и средостенные лимфоузлы традиционными морфологическими методами подтвердил существование феномена так называемого «скачущего» метастазирования (Харченко В.П., Кузьмин ИВ., 1994). Полагаем, что так называемое «скачущее» метастазирование в ряде случаев действительно может иметь место, но зачастую этот феномен есть результат применения неэффективных методов выявления метастазов.

Результаты проведенного нами исследования особенностей лимфоген-ного метастазирования злокачественных опухолей лёгких свидетельствуют, что распространённое представление о закономерном метастазировании рака лёгкого по восходящему ипсилатеральному средостенному пути (Колесников И.С., Лыткин М.И., 1988) является не достаточно обоснованным. Полагаем, что зачастую неудовлетворительные результаты хирургического лечения рака легких в стадии N2 в значительной степени связаны с большой частотой метастазов, не выявляемых в ходе предоперационного обследования и интраопе-рационного изучения лимфоузлов с помощью традиционных методов окраски материала, особенно в группе контрлатеральных прикорневых и средос-тенных лимфоузлов.

Применение предложенной Д.Б. Гиллером и др. (1995) тактики и техники лимфаденэктомии позволяет выделить группу больных, подозрительных на метастатическое поражение медиастинальных лимфоузлов и провести в необходимых случаях двустороннюю медиастинальную лимфаденэктомию. Детализированный в зависимости от локализации опухоли и её характеристики объём лимфаденэктомии позволяет ограничивать излишнюю хирургическую агрессию в одних случаях и доводить её до предела в случае обоснованной необходимости. - ..

Считаем принципиальными следующие положения:

1. Медиастинальная лимфаденэктомия должна производится во всех случаях радикального лечения злокачественных опухолей легких не только с лечебной и профилактической целью, но и с целью уточнения распространенности процессадля последующего возможного проведения лучевой терапии.

2. Объем лимфаденэктомии должен быть дифференцированным и контролироваться срочным морфологическим исследованием лимфоузлов.

3. При подозрении на метастазы в лимфоузлы средостения любой группы (морфологическом или визуальном макроскопическом в ходе интраопе-рационной ревизии) показана двухсторонняя медиастинальная лимфаденэк-томия.

Технические особенности предлагаемой двухсторонней медиастиналь-ной лимфаденэктомии позволяют избежать излишней агрессии в отношении непоражённых опухолью соседних органов и структур (иссечение блуждающего и диафрагмального нервов, обширное или тотальное иссечение медиа-стинальной плевры), рекомендуемой большинством хирургов (Павлов А С. и др., 1979, Бежан Л., Зити Е., 1981; Петерсон Б Е. и др, 1987; Трахтенберг А.Х, 1987; Рукосуев А. А., 1991; Naruke Т. et al., 1988).

Дифференцированное применение оперативного доступа (боковой то-ракотомии и стернотомии) при опухоли левосторонней локализации с предварительной медиастиноскопией, биопсией и интраоперационным исследованием средостенных лимфоузлов также способствует уменьшению травматизма операции. Технические особенности применения двусторонней меди-астинальной лимфаденэктомии из трансстернального доступа (отказ от вскрытия перикарда, вскрытия контрлатеральной плевральной полости, дополнительного шейного воротникообразного разреза) способствуют снижению хирургического риска этого самого травматичного вмешательства в ряду онкологических операций на легких

Проведено исследование эффективности применения в комплексном хирургическом лечении двусторонней лимфаденэктомии по Д.Б- Гиллеру и др. (1995) Для этого изучены непосредственные результаты онкологических операций, произведенных в ЧОПТД. Так, 30-дневная летальность после 933 операций составила 2,7% (25 случаев), причем в течение последних 8 лет не погиб ни один из радикально оперированных больных.

По данным отечественной и зарубежной литературы последнего десятилетия 30-ти дневная послеоперационная летальность в большинстве онкологических клиник колеблется в пределах от 3 до 7%. РВ. Bach et al. (2001), анализируя сводную статистику 76 клиник США за 1985-1996 гг., показали, что 30-дневная летальность после радикальных операций по поводу рака легких составляла от 3 до 6% в зависимости от опыта соответствующей клиники. А. Spiliopoulos et al. (2000), характеризуя 40-летний опыт Центрального универ-

ситетского госпиталя Женевы, отмечал снижение 30-дневной летальности в последние годы с 10% (период 1967-1976 гг.) до 4% (период 1987-1996 гг.). Мы также отметили снижение послеоперационной летальности в последнее десятилетие, причём за последние 8 лет в ЧОПТД её не было совсем.

Для определения эффективности рекомендуемой тактики и техники ме-диастинальной лимфаденэктомии нами проанализированы литературные данные последних лет о выживаемости радикально оперированных по поводу нем ел ко клеточного рака легких и проведено их сравнение с собственными. данными (таблица 2).

Таблица2

Отдалённые результаты радикальных операций по поводу немелкоклеточного рака лёгкого

Авторы Год публикации Пятилетняя выживаемость, % (количество операций)

I стадия II стадия Ша стадия В целом t

Adebonojo S. et al. 1999 1а-77 IB-62 IIa - 57 Ib-47 28 58(552) -3,2

Briccoh A. et al. 1999 16,9(150) Нет данных -

Ikonen J. et al. 1999 49 6 20,8 (24) 33(141) 1

Koike T. et al. 1999 73,2 la - 79,6 1в-62,4 46,8 IIa -62,2 Пв-42 26,9 58,5(1062) -4

Massard G. et al. 1999 69,7 (30) 37,1 (21) 8,3(12) -

OUaro A. et al. 1999 73,6 23 8,9 Нет данных -

De Perrot M et al. 1999 la-61 IB-43 IIa-37 IIB-19 14 36(1079) 5,5

RegnardJ etal. 1999 51 42 18 36 (63) 2

Van Rens M et el. 2000 Ia- 63(404) IB-46(797) IIa -52(83) UB-33(642) 19(337) 41,4(2263) 3,5

Naruke T. et al. 2001 Ia-79(610) IB-59,7(506) Ila-56,9(114) IIb-45(432) 23,6 (702) Her данных -

Данные ЧОГД 2003 65,1 (272) 47,5(101) 33,5 (278) 48,8 (651) -

* - хирургическое лечение; ** - комбинированное с предоперационным облучением; *** - комбинированное с послеоперационным облучением; **** - все операции - лобэктомии с резекцией бронха;

I - достоверная разница между двумя относительными величинами, которая должна быть равна или больше 2.

В Ш клинической стадии выживаемость по данным большинства авторов остаётся низкой (от 8,3 до 28%). В сравнении с приведенными литературными данными результаты операций, выполненных в ЧОПТД с применением медиастинальной лимфаденэктомии по Д.Б. Гиллеру и др. (1995) у больных немелкоклеточным раком III стадии (5-летняя выживаемость 33,5%) являются высокими.

Наиболее информативным для оценки эффективности лимфаденэкто-мии является сравнение 5-летней выживаемости радикально оперированных больных при поражении внутригрудных лимфоузлов (таблица 3)

Таблица3

Отдалённые результаты радикальных операций по поводу немелкоклеточного рака легких в зависимости от поражения внутригрудных

лимфоузлов

Авторы Год публикации Пятитетняя выживаемость, % («отечество операций)

N0 1 N1 N2 1 Всего 1

ТагккаМ «а1 1988 61 - 20 - 9 - 36(205) 2.6

5оЬг К. Е1 а1 1991 39,7 - 23 - 10 - 25,9 (405) 8,1

КогакяС с! я1 1994 65,8 - 38.1 - 16,3 - (1221) .

Тгопс К Е( а| 2000 63 (97) -0,02 48 (68) -0,3 8(19) 3 -

М^сЬеН ; с| а1 2001 51 - 32 12 - - -

ЧОПТД 2003 62,5 (301) - 45,4 (174) - 29,0 (176) - 48,8 (651) -

*- хирургическое лечение, **- комбинированное с предоперационным облучением, ***- комбинированное с послеоперационным облучением.

I - достоверная разница между двумя относительными величинами, которая должна быть равна или больше 2.

Как видно из данных таблицы, 5-летняя выживаемость пациентов с поражением лимфоузлов корня легкого колебалась в различных центрах от 20 до 48%, а при поражении лимфоузлов средостения от 8% до 16,3%. По материалам ЧОПТД, 5-летняя выживаемость составила соответственно 45,5% при N1 и 29,0% при N2 поражении лимфоузлов.

Таким образом, сравнение полученных в ЧОПТД непосредственных и отдаленных результатов радикальных операций, выполненных по поводу рака легких, с литературными данными последних лет свидетельствует о высокой эффективности предлагаемой ДБ Гиллером и др (1995) тактики и техники медиастинальной лимфаденэктомии.

ВЫВОДЫ

1. При раке легких с лимфогенными метастазами на I этапе лимфоотто-ка опухолевые метастазы в лимфоузлах определяются у 13,0% больных, на II этапе - у 55%, на Ш этапе - у 32%. При локализации первичного новообразования в верхних долях легких наиболее часто метастазы выявляются в бронхо-пульмональных (I этап), прикорневых, трахеобронхиальных и бифуркационных лимфоузлах (II этап).

2. Наиболее массивное метастатическое поражение лимфоузлов различных этапов лимфооттока (чаще - II этапа) регистрируется при центральном раке легких с узловато-разветвленной формой роста опухоли. При пери-

ферическом раке с узловатой формой роста частота метастазов в лимфоузлы средостения в 4 раза меньше.

3. Плоскоклеточный рак легких метастазирует чаще и поражает большее количество лимфоузлов, чем железистый рак: страдают преимущественно лимфоузлы II этапа лимфооттока, закономерно - прикорневые (при плоскоклеточном раке - в 71,2% случаев, при железистом - в 60%). Среди лимфоузлов III.этапа лимфооттока более поражаемыми являются паратрахеальные, параэзофагеальные и преаортокаротидные (при плоскоклеточном раке - у 25,8%, 19,7% и 13,6% больных соответственно, при железистом раке -у 23,3%, 23,3% и 20% пациентов). Мелкоклеточный рак дает лимфогенные метастазы в 90,4% случаев.

4. При сочетании рака легких с другой патологией органов дыхания регистрируется феномен так называемого «скачущего» метастазирования с поражением контрлатеральных групп лимфоузлов у 34,2% пациентов. Наибольшее количество метастазов выявляется в случаях сочетания рака и туберкулёза легких, причем почти у половины пациентов этой группы метастазы опухоли определяются и в контрлатеральных лимфоузлах.

5. Использование иммуногистохимических методов идентификации лим-фогенных метастазов рака легких даёт наиболее полное представление о характере распределения микрометастазов по группам лимфоузлов и этапам лимфооттока, которые выявляются в два раза чаще, чем при традиционных гистологических окрасках.

6. Распространённое представление о закономерном метастазировании рака лёгких по восходящему ипсилатеральному средостенному пути является недостаточно обоснованным. Неудовлетворительные результаты хирургического лечения рака легких в значительной степени связаны с неэффективным выявлением микрометастазов в лимфоузлах с помощью традиционных методов окраски операционного материала, особенно в группе контрлатеральных прикорневых и средостенных лимфоузлов.

7. Медиастинальная лимфаденэктомия должна производиться во всех случаях радикального лечения рака легких не только с лечебной и профилактической целью, но и для уточнения распространённости процесса для последующего возможного проведения лучевой терапии. Объем лимфаденэкто-мии должен быть дифференцирован и контролироваться срочным морфологическим исследованием лимфоузлов. Двусторонняя медиастинальная лим-фаденэктомия показана при выявлении опухолевых метастазов или подозрении на метастазы в лимфоузлы средостения любой группы (морфологическом или визуальном макроскопическом в ходе интраоперационной ревизии).

8. Операция тотальная двусторонняя лимфаденэктомия при хирургическом лечении рака легких с лимфогенными метастазами существенно повышает выживаемость больных в послеоперационном периоде.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Предложена система оптимизации диагностики метастазов на путях лим-фооттока и оперативного лечения больных злокачественными заболеваниями легких, которая предполагает:

- более совершенный алгоритм определения метастазов: он должен включать как традиционные клинические и морфологические методы, так и им-мунногистохимические методики, позволяющие выявить микрометастазы в тех лимфоузлах, где обычными методами они не определялись;

- оптимальные подходы к хирургической тактике и оценке необходимого объёма вмешательства на основе установленных наиболее часто поражаемых комбинаций групп лимфоузлов, имеющих зависимость от локализации первичной опухоли;

- тотальную лимфаденэктомию во всех случаях подозрения на метастазы в лимфатических узлах средостения.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Казачков ЕЛЬ Клинико-анатомический анализ некоторых факторов, влияющих на особенности метастазирования рака легкого / Е.Л. Казачков, Д.Б. Гиллер, А.Б. Бубочкин // Хирургическое лечение туберкулеза и других заболеваний лёгких: Матер, науч.-практ. конф.- Челябинск, 2001.- С.6-9.

2. Коваленко В.Л. Актуальные вопросы морфогенеза и патологической анатомии важнейших заболеваний легких и плевры / В.Л. Коваленко, Е.Л. Казачков, П.А. Самохин, И.В. Фоминых, В.Б. Патрушева, И.В Еловских, С.А. Фрисс, А.Б. Бубочкин, О.Н. Егоров, М.В. Белоусов // Юбилейный сб. науч. работ к 100-летию П. М. Тарасова.- Челябинск, 2001.- С.83-85.

3. Казачков Е Л. Особенности метастазирования рака легкого по операционным материалам фтизиопульмонологической прозектуры / Е.Л. Казачков, Д.Б. Гиллер, Б П. Бубочкин, А Б. Бубочкин // Матер. У-й межрегион, науч.-практ. конф. патологоанатомов Урала и Западной Сибири.- Челябинск, 2001.-С.305-310.

4. Казачков Е.Л. Структурные особенности лимфогенного метастазирова-ния рака легкого / Е.Л. Казачков, А.Б. Бубочкин // 12-й Национальный конгресс по болезням органов дыхания: Сб. резюме- М., 2002- С. 189 (№ XXXII, 7)

5. Бубочкин А.Б. Туберкулёз и рак легких, особенности метастазирова-ния / А.Б. Бубочкин // Матер. VII Российского съезда фтизиатров- М., 2003.-С.232-233.

На правах рукописи

БУБОЧКИН АЛЕКСАНДР БОРИСОВИЧ

КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ И ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ДВУСТОРОННЕЙ ЛИМФАДЕНЭКТОМИИ ПРИ ХИРУРГИЧЕСКОМ ЛЕЧЕНИИРАКАЛЕГКИХ

14.00.15 -патологическая анатомия 14.00.27 - хирургия

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Челябинск - 2004

Отпечатано в издательстве «Челябинская государственная медицинская

академия». Лицензия № 01906. Подписано к печати 05.04.04 г. Объем 1 п.л. Формат 64x84. Гарнитура «Times New Roman суг». Бумага для офисной техники, 80 мг/м2. Тираж 100 экз.

0 4"14048

АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Показатели заболеваемости раком легких и смертности больных этого профиля в последние годы неуклонно нарастают (Харченко В.П., Кузьмин И.В., 1994; Бисенков Л.Н. и др., 1998; Трахтенберг А.Х., Чиссов В.И., 2000). Это связано, в первую очередь, с быстрым метастазированием злокачественных эпителиальных новообразований органов дыхания во внутригрудные лимфатические узлы.

Рак лёгких отличается от эпителиальных злокачественных опухолей иной локализации чрезвычайным многообразием клинических форм, морфологических типов и склонностью к раннему лимфогенному метастазирова-нию (Трахтенберг А.Х., 1987). Последнее обстоятельство объясняется развитием в органах дыхания богатой сети лимфатических капилляров, близким их расположением к бронхиальному эпителию, а также отсутствием в их стенке непрерывной базальной мембраны (Колесников И.С., Лыткин М.И., 1988; Пальцев М.А., Аничков Н.М., 2001).

Метастазирование рака легких в лимфатические узлы является сложным многостадийным процессом. Большая глубина залегания медиастинальных лимфатических узлов, слабая их доступность для исследования, несовершенство стандартных методов определения опухолевых депозитов, особенно микрометастазов, зачастую затрудняют суждение о распространённости метастатического процесса на этапах лимфооттока, а, следовательно, усложняют принятие решения об объеме оперативного вмешательства (Долгих В.Т., 2001; Nicolson G.L., Loten К., 1986; Sanchez J. et al, 1986).

Общеизвестно, что выявление метастазов рака легких, прежде всего, в регионарных лимфоузлах является одним из основополагающих моментов, на которых базируется хирургическая тактика и от которых зависит радикальность операции. В связи с этим становится очевидной необходимость привлечения к поиску лимфогенных метастазов и микрометастазов рака легких современных высокочувствительных морфологических методов (Петров С.В., Райхлин Н.Т., 2000).

Данные о степени вовлечения внутригрудных лимфоузлов в метастатический процесс в зависимости от гистологического типа первичной опухоли, о закономерностях и особенностях метастазирования рака легких при наличии сочетанной патологии органов дыхания малочисленны и противоречивы (Шимичек Ц., Бруга Ф., 1980; Самсонов В.А., 1995). Вместе с тем, зачастую именно эти сведения о пациенте, полученные до операции, обусловливают объем лимфаденэктомии при хирургическом удалении первичной опухоли легких.

Техника медиастинальной лимфаденэктомии при раке лёгких, описанная разными авторами, во многом различна. Общим для большинства описаний этого вмешательства является уверенность в метастазировании рака исключительно по восходящему ипсилатеральному средостенному пути (Родионов

B.В., 1970; Литтман И., 1982; Трахтенберг А.Х., 1987; Колесников И.С., Лыт-кин М.И., 1988; Рукосуев А.А., 1991; Николаев А.В. и др., 1997; Герасимов

C.С., 1998; Asaph J. et al., 2000). Лишь в единичных публикациях последних лет говорится о целесообразности биопсии и возможности широкого удаления контрлатеральных средостенных и прикорневых лимфоузлов (Давыдов М.И. и др., 1998; Порханов В.А. и др., 2000; Naruke Т. et al., 1988; Nakahara К. et al., 1993; Hata E. et al., 1994) и казуистически редко приводятся данные о результатах этих операций, особенно при N3 поражении.

Подавляющее большинство авторов при раке легких выполняют расширенные операции при отсутствии подозрения на поражение медиастинальных лимфоузлов, считая выявление медиастинальных метастазов до операции противопоказанием к хирургическому лечению (Рукосуев А.А., 1991; Pearson F. et al., 1982; Regnard J. et al., 1991). В отечественной литературе нами не найдено ни одной публикации, приводящей данные о 5-летней выживаемости после двусторонней медиастинальной лимфаденэктомии при хирургическом лечении рака лёгких с поражением контрлатеральных медиастинальных и прикорневых лимфоузлов.

Всё вышеизложенное предопределило выбор цели и задач нашего исследования.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Обосновать способ и оценить эффективность двусторонней медиасти-нальной лимфаденэктомии при хирургическом лечении рака легких на основе анализа клинико-операционных материалов, а также изучения ближайших и отдаленных результатов операций.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Установить пути и особенности лимфогенного метастазирования рака легких в зависимости от локализации, анатомической формы роста и гистологического типа первичной опухоли.

2. Изучить особенности лимфогенного метастазирования рака легких, сочетающегося с другой легочной патологией.

3. Оценить возможности и степень информативности различных морфологических методов выявления метастазов в медиастинальные лимфоузлы на операционном материале.

4. Определить показания к выполнению двусторонней медиастинальной лимфаденэктомии.

5. Проанализировать ближайшие и отдаленные результаты хирургического лечения больных раком легких, оперированных с применением двусторонней медиастинальной лимфаденэктомии.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

На большом клинико-операционном материале установлены закономерности метастазирования лимфогенного рака легких с учетом локализации, анатомической формы роста и гистологического строения первичной опухоли. Подтверждён факт и впервые установлен характер микрометастазирова-ния рака лёгких по этапам лимфооттока после тотальной медиастинальной лимфаденэктомии. При раке III стадии микрометастазы захватывают большинство лимфоузлов всех трёх этапов лимфооттока.

Изучены особенности распространения метастазов опухоли в медиасти-нальные лимфоузлы при раке легких, сочетающемся с воспалительной и поствоспалительной патологией органов дыхания (туберкулез, силикотуберку-лез, силикоз и хронический бронхит). При этом показана высокая частота вовлечения в метастатический процесс контрлатеральных групп лимфоузлов средостения, что является обоснованием выполнения двусторонней медиа-стинальной лимфаденэктомии.

Установлено, что традиционные гистологические методы окраски депа-рафинированных срезов не дают исчерпывающей информации о наличии элементов опухоли в лимфоузле. Для выявления мелких скоплений и единичных клеток новообразования необходимо применение иммуногистохими-ческих методик.

В результате проведенного анализа ближайших и отдаленных результатов хирургических операций с двусторонней медиастинальной лимфаденэк-томией, выполненных по поводу рака легких, получены данные, свидетельствующие о высокой эффективности хирургических вмешательств в указанном объеме и значительном увеличении (в сравнении с данными литературы) выживаемости пациентов, имевших метастазы в лимфоузлы средостения (N2-N3).

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Показано, что для установления распространенности метастатического процесса при раке легких на внутригрудные лимфоузлы необходим комплекс морфологических методов с обязательным применением иммуногистохими-ческих реакций, что позволяет обнаружить микрометастазы опухоли.

Тотальная медиастинальная лимфаденэктомия существенно повышает радикальность операции при метастатическом раке лёгких, способствует увеличению продолжительности жизни пациентов после операции.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Результативность выявления метастазов в регионарных лимфоузлах при злокачественных опухолях лёгкого зависит от полноты дооперационного рентгенологического и эндоскопического обследования, исчерпывающей ин-траоперационной ревизии, объёма лимфаденэктомии, а также чувствительности и специфичности методов, использованных для морфологического исследования лимфатических узлов.

2. Тотальная медиастинальная лимфаденэктомия при хирургическом лечении рака легких показана в большинстве случаев в связи с частым вовлечением в метастатический процесс контрлатеральных лимфоузлов, а также поскольку позволяет уточнить клиническую стадию заболевания и правильно спланировать характер и объём послеоперационной терапии.

3. Тотальная медиастинальная лимфаденэктомия при хирургическом лечении рака легких способствует радикализму вмешательства и существенно увеличивает выживаемость оперированных больных.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Результаты исследования внедрены в работу Н-го хирургического и централизованного патологоанатомического отделений Челябинского областного противотуберкулезного диспансера (ЧОПТД), Челябинского областного патологоанатомического бюро, в учебный процесс на кафедре патологической анатомии Челябинской государственной медицинской академии.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ И ПУБЛИКАЦИИ

Основные положения и результаты диссертации доложены и обсуждены на научно-практической конференции «Хирургическое лечение туберкулёза и других заболеваний лёгких», посвящённой 50-летию хирургической службы Областного противотуберкулёзного диспансера (Челябинск, 2001), на юбилейной научно-практической конференции, посвящённой 100-летию

Петра Михайловича Тарасова (Челябинск, 2001), на пятой межрегиональной научно-практической конференции патологоанатомов Урала и Западной Сибири (Челябинск, 2001), на 12-ом национальном научном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2002), на VII Российском съезде фтизиатров (Москва, 2003).

По теме диссертации опубликовано пять научных работ.

СТРУКТУРА И ОБЪЁМ ДИССЕРТАЦИИ

Работа изложена на 161 странице машинописного текста (собственно текста 145 страниц), состоит из введения, обзора литературы, 6 глав собственных исследований, главы обсуждения результатов собственных исследований и заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Список литературы включает 158 источников, из них 69 отечественных и 89 иностранных авторов. Диссертация иллюстрирована 14 рисунками, 46 микрофотографиями, содержит 34 таблицы.

- 143 -ВЫВОДЫ

1. При раке легких с лимфогеиными метастазами на I этапе лимфооттока опухолевые метастазы в лимфоузлах определяются у 13,0% больных, на II этапе — у 55%, на Ш этапе - у 32%. При локализации первичного новообразования в верхних долях лёгких наиболее часто метастазы выявляются в бронхопульмональных (I этап), прикорневых, трахеобронхиальных и бифуркационных лимфоузлах (II этап). Рак средней и нижней доли правого лёгкого, язычковых сегментов и нижней доли левого лёгкого одинаково часто метастазирует в лимфоузлы обеих сторон средостения.

2. Наиболее массивное метастатическое поражение лимфоузлов различных этапов лимфооттока (чаще - II этапа) регистрируется при центральном раке легких с узловато-разветвлённой формой роста опухоли. При периферическом раке с узловатой формой роста частота метастазов в лимфоузлы средостения в 4 раза меньше.

3. Плоскоклеточный рак легких метастазирует чаще и поражает большее количество лимфоузлов, чем железистый рак: страдают преимущественно лимфоузлы II этапа лимфооттока, закономерно — прикорневые (при плоскоклеточном раке - в 71,2% случаев, при железистом - в 60%). Среди лимфоузлов III этапа лимфооттока более поражаемыми являются паратрахеальные, параэзофагеальные и преаортокаротидные (при плоскоклеточном раке - у 25,8%, 19,7% и 13,6% больных соответственно, при железистом раке - у 23,3%, 23,3% и 20% пациентов). Мелкоклеточный рак дает лимфогенные метастазы в 90,4% случаев.

4. При сочетании рака легких с другой патологией органов дыхания регистрируется феномен так называемого «скачущего» метастазирования с поражением контрлатеральных групп лимфоузлов у 34,2% пациентов. Наибольшее количество метастазов выявляется в случаях сочетания рака и туберкулёза легких, причем почти у половины пациентов этой группы метастазы опухоли определяются и в контрлатеральных лимфоузлах.

- 1445. Использование иммуногистохимических методов идентификации лимфогенных метастазов рака легких даёт наиболее полное представление о характере распределения микрометастазов по группам лимфоузлов и этапам лимфооттока, которые выявляются в два раза чаще, чем при традиционных гистологических окрасках.

6. Распространённое представление о закономерном метастазировании рака лёгких по восходящему ипсилатеральному средостенному пути является недостаточно обоснованным. Неудовлетворительные результаты хирургического лечения рака легких в значительной степени связаны с неэффективным выявлением микрометастазов в лимфоузлах с помощью традиционных методов окраски операционного материала, особенно в группе контрлатеральных прикорневых и средостенных лимфоузлов.

7. Медиастинальная лимфаденэктомия должна производиться во всех случаях радикального лечения рака легких не только с лечебной и профилактической целью, но и для уточнения распространённости процесса для последующего возможного проведения лучевой терапии. Объем лимфаденэктомии должен быть дифференцирован и контролироваться срочным морфологическим исследованием лимфоузлов. Двусторонняя медиастинальная лимфаденэктомия показана при выявлении опухолевых метастазов или подозрении на метастазы в лимфоузлы средостения любой группы (морфологическом или визуальном макроскопическом в ходе интраоперационной ревизии).

8. Операция тотальная двусторонняя лимфаденэктомия при хирургическом лечении рака легких с лимфогенными метастазами существенно повышает выживаемость больных в послеоперационном периоде.

- 145

Практические рекомендации

1. Алгоритм идентификации лимфогенных метастазов рака легких должен базироваться на традиционных клинико-рентгенологических и морфологических методах, обязательно включающих иммуногистохимические методики, позволяющие выявить микрометастазы в тех лимфоузлах, где обычными гистологическими методами они не определялись.

2. Оптимальные подходы к хирургической тактике и оценке необходимого объёма вмешательства должны осуществляться на основе установленных особенностей метастазирования рака легких и наиболее часто поражаемых групп лимфоузлов.

3. Двусторонняя медиастинальная лимфаденэктомия показана при подозрении на метастазы в лимфоузлы средостения любой группы (морфологическом или визуальном макроскопическом в ходе интраоперационной ревизии). Подобная тактика существенно увеличивает выживаемость и продолжительность жизни данной категории пациентов в послеоперационном периоде.