Клинико-морфологический и популяционный анализ рака желудка с оценкой критериев выживаемости

Данилова, Ирина Анатольевна

Диссертации по медицине → Патологическая анатомия

Автореферат и диссертация по медицине (14.03.02) на тему:Клинико-морфологический и популяционный анализ рака желудка с оценкой критериев выживаемости

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Данилова, Ирина Анатольевна Санкт-Петербург 2011 г.

Ученая степень: доктора медицинских наук

ВАК РФ: 14.03.02

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-морфологический и популяционный анализ рака желудка с оценкой критериев выживаемости

/г

На правах рукописи

ДАНИЛОВА Ирина Анатольевна

КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЙ И ПОПУЛЯЦИОННЫЙ АНАЛИЗ РАКА ЖЕЛУДКА С ОЦЕНКОЙ КРИТЕРИЕВ ВЫЖИВАЕМОСТИ

14.03.02 - патологическая анатомия 14.01.12 - онкология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

1 9 МАЙ 2011

Санкт-Петербург 2011

4846552

Работа выполнена на кафедре патологической анатомии ГОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Научные консультанты: чл.-корр. РАМН, з. д. н. РФ,

доктор медицинских наук, профессор Аничков Николай Мильевич доктор медицинских наук, профессор Мерабишвили Вахтанг Михайлович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Рыбакова Маргарита Григорьевна з. д. н. РФ, доктор медицинских наук, профессор Кветной Игорь Моисеевич доктор медицинских наук, профессор Забежинский Марк Абрамович

Ведущая организация: ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования» Росздрава

Защита диссертации состоится « Ю» иЮНСЛ 2011 г. в_часов на заседании

Совета по защите диссертаций Д 208.090.03 при ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (197022, г. Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, 6/8, зал заседаний Ученого Совета).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. академика И.П. Павлова

Автореферат разослан « 30» С* т>ч) р /\ | 2011 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета доктор медицинских наук, профессор

Митрейкин В.Ф.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Рак желудка (РЖ) характеризуется многофакторной природой возникновения, течения и исхода, стабильно высокой (второй по частоте) заболеваемостью, низкой (до 30%) 5-летней выживаемостью, крайне неблагоприятным прогнозом (Crew et al., 2006, Lochhead et al., 2008; Sant et al., 2009). Наметившаяся положительная динамика заболеваемости и смертности при РЖ неотчетлива, не распространяется на эндемические регионы и большинство стран Европы, Азии, Центральной и Южной Америки и относится лишь к прогностически благоприятным формам опухоли (Wu et al., 2007; Zhou et al., 2007; Fock et al., 2008; Bertuccio et al., 2009). Неудовлетворительные отечественные медико-демографические показатели по РЖ двукратно превышают общемировые: второе-третье место -по заболеваемости, первое-второе - по смертности (14,4% - у мужчин, 11,5 % -у женщин) (Мерабишвили, 2007). Северо-Западный федеральный округ (СЗФО), включая Санкт-Петербург, отличают наивысшие (второй/11,2%-четвертый/7,4%) и стабильные уровни онкологической заболеваемости: в 20072009 гг. у мужчин - 40,0, 36,8 и 36,7; у женщин - 30,4, 30,1 и 29,0 (Мерабишвили, 2010; Старинский и соавт., 2010). Спорны или имеют начальный (по Cervantes et al., 2007, «младенческий») уровень представления об этиологии, патогенезе, прогнозе РЖ (Данилова и соавт., 2009; Freedman et al., 2007). Недостаточно изучены современные клинико-морфологические (гендерные, возрастные, топографические, макро-, микроскопические, морфофункциональные, молекулярно-генетические) особенности опухоли (Калиновский и соавт., 2008; Mills et al., 2007; Nagel et al., 2007; Selser, 2007; Harris, 2009; Yang et al., 2009). Представления о преимущественно «мужских» группах риска (уровень заболеваемости - 37,3, для женщин - 18,3 на 100000) не соответствуют стремительному росту РЖ у молодых женщин (Brenner et al., 2009; Ihemelandu et al., 2009). Это подтверждается сходной половой структурой РЖ в 2009 г. по Санкт-Петербургу: 755 (50,64%) мужчин и 736 (49,36%) женщин из 1491 (8,1%) заболевших (Мерабишвили, Щербук, 2010 г.).

Положение об «омоложении», высокой биологической агрессии опухоли и целесообразности профилактической лапароскопической гастрэктомии (Hackenson et al., 2010) не поддерживается редкостью (4%-9%) «семейного» РЖ у лиц моложе 35 лет (Medina-Franco et al., 2007; Smith et al., 2009).

Низкая возможность излечения как диссеминированных, так и местно-регионарных и локализованных форм РЖ (соответственно 0%-21%-56%) доказывает прогностическую значимость не только критериев «p-TNM», но и биологических параметров опухолевого роста (Давыдов, 2008; Пальцев и соавт., 2009; Barbierei et al., 2007; Harris, 2007; Kato et al., 2007; Peter et al., 2007; Fock et al., 2008; Mantovani et al., 2008). Это соответствует «биологической модели» (Correa, 2004) карциногенеза на фоне хронических воспалительных, атрофических, метапластических, диспластических изменений слизистой оболочки желудка (СОЖ), доказательная предраковая сущность которых остается нераскрытой (Аруин, 1999; Мозговой и соавт., 2009; Chandrasoma et al., 2007; Nadrone et al., 2007). Послеоперационная прогностическая и клинико-морфологическая оценка вариабельного по гистологическому строению РЖ основана на субъективных, как правило, множественных и описательных признаках и является предметом дискуссий. Их основное направление определяет постулат о «прогностической безнадежности» гистологической классификации (ГК) РЖ (по Stout-AFIP, 1953). Между тем, еще в 50-х гг. XX столетия выдвигается положение о предпочтительности группового классификационного подхода с выделением базовых гистологических форм (ГФ) опухоли (Hamperl, 1956; Ackerman et al., 1962). В соответствии с этим классификационное выделение ГФ РЖ основывают на особенностях: гистогенеза, макро/микроскопической характеристики; направлений и уровней тканевой/клеточной дифференцировки; морфофункциональной активности; внутри- и внеорганного распространения; тканевых реакций (Краевский, 1979; Lauren, 1965; Nakamura et al.,1968; Kubo, 1971; Mulligan, 1972; Ming, 1977; Kato et al., 1981; Grundmann et al., 1982; Japanese Research Society for Gastric Cancer, 1985; Haot et al., 1989; Goseki et al., 1992; Martin et al., 1994; Carneiro et al., 1995; Demirkan et al., 2002). Из вышеперечисленного система ВОЗ (2000) включает

ГК РЖ, по P. Lauren (Lauren, 1965), распределяющую фенотипически гетерогенный РЖ на две, клинико-морфологические и прогностически значимые ГФ: кишечную (КРЖ) и диффузную (ДРЖ). При этом от 14% до 40% опухолей желудка относятся к разряду «неклассифицируемых» (НКРЖ). Существенными проблемами действующей ГК ВОЗ остаются: спорность трактовки РЖ как «железистой» опухоли при частоте диффузных и солидных форм роста; множественность и разнонаправленность принципов кодирования; субъективность оценки вариабельного пролиферата; отсутствие взаимосвязи с типовыми ГФ и р-ТТММ-критериями; сохранение группы НКРЖ с неясной диагностической, рубрикационной и предсказательной сущностью, что предопределяет описательно-формальную госпитальную и популяционную оценку РЖ (Данилова и соавт., 2008). Проблемы госпитального стандарта современного морфологического исследования РЖ снижают качество и значение комплексного гистологического исследования хирургического материала, что определяет актуальность, цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования: комплексное сравнительное исследование современных медико-демографических особенностей и критериев комплексной диагностической, клинико-морфологической (гистологической,

гистохимической, иммуногистохимической, прогностической) госпитальной и популяционной оценки РЖ.

Задачи исследования:

1. Популяционный анализ эпидемиологических, клинико-морфологических, прогностических особенностей и принципов госпитальной оценки РЖ у жителей Санкт-Петербурга (1994-2006 гг.).

2. Госпитальный клинико-морфологический и прогностический анализ РЖ (формы; показатели внутри-, внеорганного распространения-р-TNM; клиническая стадия) за период 1991-2006 гг.

стромальных взаимоотношений при основных (кишечной, диффузной) ГФ РЖ (ВОЗ - P. Lauren, 2000).

4. Сравнительное клинико-морфологическое и прогностическое изучение неклассифицируемой формы РЖ (ВОЗ, 2000) с выявлением комплекса гистологических, иммуногистохимических (ИГХ), прогностических критериев сходства и различия с типовыми классификационными формами.

5. Сравнительное ИГХ исследование пролиферативных (Ki67, PCNA), апоптотических (bcl-2), ферментативных (матриксные металлопротеиназы ММР-2, ММР-9; циклооксигеназа СОХ-2), ангиогенных (VEGF, CD31), иммунокомпетентных (CD3, CD4, CD8, CD 16, CD20, CD56, CD68) особенностей основных ГФ РЖ.

6. Комплексное клинико-морфологическое изучение ранних опухолевых изменений СОЖ.

7. Разработка дифференциально-диагностического классификационного, клинико-морфологического и предсказательного алгоритма выделения основных ГФ РЖ.

морфогенетические механизмы формирования внеклеточного опухолевого матрикса. Впервые при выделенных ГФ РЖ исследованы топографические, качественные и количественные особенности стромально-клеточных реакций (CD3, CD4, CD8, CD16, CD20, CD56, CD68) на этапах внутриорганного роста. Получены принципиально новые научные данные о комплексе биомолекулярных (Ki67-, PCNA-, bcl-2-, CD31-, VEGF-, ММР-2-, ММР-9-, COX-2-опосредованных) показателей параопухолевой СОЖ.

Практическая значимость работы. Данными об эпидемиологических особенностях РЖ обоснована необходимость разработки федеральных скрининг-программ. Внесением конкретных и новых предложений усовершенствована комплексная диагностическая клинико-морфологическая и прогностическая оценка РЖ на дооперационном (фиброгастроскопия), интраоперационном (биопсия) и послеоперационном (хирургический материал) госпитальных этапах. Применены и усовершенствованы критерии диагностики раннего (без узлообразования) РЖ (Murakami, 1979). Подтверждена эффективность широкой вырезки онкологического хирургического материала в выявлении основных и вариантных форм РЖ. Усовершенствован способ фиксации операционного материала (рационализаторское предложение «Модификация метода изготовления гистологических препаратов» № 1826 от 23.10.2009 г.; заявка на изобретение «Средство для фиксации биологического материала и способ его модификации» № 2009130547/17 от 10.08.2009 г.; в соавторстве). Разработаны критерии направленного морфологического исследования опухоли и фона с учетом групповых особенностей внутриорганного распространения РЖ. Обоснована возможность интраоперационной оценки микроскопических (горизонтальных, вертикальных) границ опухоли с коррекцией объема резекции при ИГХ исследовании экспрессии СОХ-2. Конкретизированы направления интраоперационной ревизии регионарного и отдаленного лимфатического русла с учетом особенностей лимфогенного распространения КРЖ, ДРЖ, СРЖ. Установлением клинико-морфологических и прогностических особенностей дополнительно выделенной смешанной формы ГФ РЖ обоснована

рациональность ее включения в ГК ВОЗ (2000). Представленными показателями выживаемости при КРЖ, ДРЖ, СРЖ оптимизирована диагностическая, клинико-морфологическая и предсказательная значимость гистологического исследования РЖ. Обоснована рациональность включения гистологической формы опухолевого роста в комплексную систему госпитальной оценки РЖ. Разработаны и рекомендованы к использованию в клинической морфологии рабочие «Алгоритмы диагностической, клинико-морфологической, прогностической верификационной оценки» основных ГФ РЖ (табл. 7, 8,9).

Внедрение результатов исследования в практику. Результаты диссертационной работы широко используются в учебном и лечебно-диагностическом процессе ряда федеральных ВУЗов и стационаров: г. Санкт-Петербурга (патологоанатомическое и хирургическое отделения больницы им. императора Петра Великого; кафедры патологической анатомии и хирургических болезней №1 СПбГМА им. И.И. Мечникова; лаборатория морфологических исследований Всероссийского центра экстренной и радиационной медицины им. A.M. Никифорова МЧС России); г. Уфы (патологоанатомическое отделение республиканской больницы, кафедры патологической анатомии и общей хирургии Башкирского медуниверситета); г. Смоленска (областной институт патологии, кафедра патологической анатомии медицинской академии); г. Челябинска (областное патологоанатомическое бюро, кафедра патологической анатомии с секционным курсом медицинской академии); г. Миасса (патологоанатомическое отделение городской больницы); г. Саранска, Республика Мордовия (кафедра патологии с курсом патологической физиологии Мордовского госуниверситета им. Н.П. Огарева); г. Витебска, Республика Беларусь (областное патологоанатомическое бюро, кафедры патологической анатомии и онкологии медицинской академии).

пособиях по патологической анатомии (общий, частный курс), секционно-биопсийному курсу и «Микроскопической технике» для студентов и врачей-патологоанатомов (1995; 1996; 2005; 2008).

Апробация работы. Основные положения исследования доложены и обсуждены на научно-практических конференциях: в СПбГМА им. И.И. Мечникова (1997; 2003; 2005-2008), 10-й Российской гастроэнтерологической неделе (2004); заседаниях Санкт-Петербургского научно-медицинского общества патологоанатомов (2008; 2009); юбилейном заседании кафедры биологии СПбГМА им. И.И. Мечникова (2009); на научных конференциях, съездах: Всероссийских конференциях с международным участием СПбМАПО (2005; 2007; 2009-2011); Всероссийских научно-практических конференциях ВМА им. С.М. Кирова (2007; 2009); Всероссийской научно-практической конференции онкологов «Аналитические информационные системы онкологической службы России» (СПб, 2008); Всероссийской научно-практической патологоанатомической конференции (Челябинск, 2008; Миасс, 2008); Всероссийской юбилейной научно-практической конференции патологоанатомов с международным участием (Красноярск, 2008); Ш-ем Съезде Российского общества патологоанатомов (Самара, 2009); Российско-Белорусской конференции «Роль коммуникативных систем в развитии опухолевых процессов» при поддержке РФФИ (проект № 09-04-99708) (Смоленск, 2009); Дальневосточной научно-практической конференции (Владивосток, 2011); на международных научных конференциях и конгрессах: SSMI (Iasi, Romania,2008;), AIMSC (Arkhangelsk,2008), ICMS (Sofia, Bulgaria, 2008), ERS (Berlin, 2008), 15th ISCOMS (Groningen, the Netherlands,2008).

Публикации по материалам исследования. По теме диссертации опубликованы 52 научные работы, в том числе в журналах, рецензируемых ВАК - 14. Изданы методические рекомендации для врачей-патологоанатомов по «Микроскопической технике» (1995). Подана заявка на изобретение «Средство для фиксации биологического материала и способ его модификации», регистрационный № 2009130547/17 от 10.08.2009 г.

Личный вклад автора. Автором лично осуществлены все этапы работы: определение объема, характера материала и методов изучения; разработка плана и программы исследования (вклад - 100%). Лично автором выполнено до 95% работы по: анализу и статистической обработке базы популяционных и госпитальных данных - 14636 наблюдений (Популяционный раковый регистр СПб/ПРР; прозектура больницы им. императора П. Великого; кафедра патологической анатомии СПбГМА им. И.И. Мечникова); вырезке и гистологическому исследованию 750 госпитальных операционных наблюдений; анализу результатов ИГХ исследования. Лично автором обобщены полученные данные и сформулированы выводы и практические рекомендации (вклад -100%). Личное участие в публикационной работе по теме диссертации - 95%. В целом, личный вклад автора превышает 95%.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Современная популяционная структура опухолей желудка характеризуется рядом существенных клинико-морфологических особенностей, требующих сравнительного комплексного изучения на госпитальном материале.

2. Классификационные критерии действующей системы ВОЗ (2000) снижают эффективность популяционной и госпитальной лечебно-диагностической, учетно-статистической, прогностической оценки РЖ.

3. Современная классификационная оценка с выделением кишечной, диффузной и неклассифицируемой форм РЖ требует дополнительного выделения из НКРЖ смешанной формы опухолевого роста.

4. Рекомендацию выделения и включения в ГК ВОЗ - P. Lauren смешанного РЖ определяет:

- значительное число опухолей с различным топографическим и качественно-количественным сочетанием структур КРЖ и ДРЖ;

- особенности внутри- и внеорганного опухолевого роста;

- наиболее неблагоприятный прогноз.

5. РЖ на разных этапах распространения, независимо от формы роста, характеризует сочетание широкой (в пределах нозологической формы и

отдельного наблюдения) морфологической вариабельности и топографического, количественно-качественного и морфогенетического постоянства паренхиматозно-стромальных взаимоотношений.

6. Морфологическая предоперационная, интраоперационная и послеоперационная диагностика ранних опухолевых изменений СОЖ (в том числе в краях резекции) оптимизируется рядом биомолекулярных (пролиферативпых/К1'67+, РСЫА+, апоптотических/Ьс1-2+, коллагенолитических/ММР-2+, ММР-9+, ангиогенных/С031+, УЕСР+, провоспалительных/СОХ-2+) паренхиматозно-стромальных показателей.

7. Биологические и прогностические групповые (в выделенных ГФ) особенности РЖ определяют рациональность включения микроскопических показателей в рабочий стандарт исследования опухоли, наряду с системой «р-ТЫМ», не учитывающей ее морфологический профиль.

Объем и структура диссертации. Основное содержание диссертации изложено на 356 страницах машинописного текста. Диссертация включает введение, характеристику современного состояния проблемы, описание материалов и методов исследования, 7 глав результатов собственных исследований, обсуждение, выводы, практические рекомендации, список использованной литературы (368 источников, из них 48 - отечественных, 320 -зарубежных). Иллюстративный материал представлен 81 таблицами, 176 рисунками и фотографиями.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

С 2003 по 2009 гг. изучено 14636 ретроспективных и текущих наблюдений РЖ: 13211 - популяционных, из них первичных поражений желудка - 13162, в том числе с РЖ - 13058/99,72% (ППР СПб; 1994-2006 гг.); 1425 - госпитальных (рис. 1 а, б).

■ Пер&ичные эпителиальные si Метастатические

■ Первичные неэпителиальные

«КРЖ «ДРЖ СРЖ

б - госпитальная (архив прозектуры больницы а - популяционная (ПРР СПБ, 1994-2006 гг) П.Великого, 1991-2006 гг.)

Рис. 1 а, б - Структура изученных наблюдений рака желудка

Качественно-количественную статистическую репрезентативность исследования определяли: план, программа, объем, единица исследования (целевой бесповторный отбор первичного случая заболевания/смерти от РЖ); основные (количественные, атрибутивные) показатели отчетов онкологических служб амбулаторно-поликлинических учреждений СПб (форма государственной отчетности №7, №35) (Мерабишвили и соавт., 2010) (табл. 1).

Таблица 1

Методические основы популяционного и госпитального изучения рака желудка

Методы/уровни Популяционный Госпитальный

Клинический/ эпидемиологический Пол, возраст, р-ТЫМ-критерии, динамика индекса накопления, численности радикально пролеченного контингента Пол, возраст; объем операции; внутриорганная локализация; р-"ШМ, р-11-критерии, клиническая стадия

Морфологический

Макроскопический Анатомические, топографические особенности; размер узла, форма роста

Микроскопический (гематоксилин и эозин; альциановый/толуидиновый синий; муцикармин; пикрофуксин -по Ван-Гизону; пикриновая кислота, метиленовый синий - по Herovici-Cook, метиловый зеленый-пиронин - по Унна; ШИК-реакция; импрегнация серебром - по Гордону-Свиту)

Светооптический Гистологический вариант/форма; p-TNM-критерии Гистологическая форма/вариант; тип роста, характер прогрессии; реактивные, фоновые процессы

Морфометрический Тканевые (клеточно-стромальные) реакции; топография опухоли

Иммуногистохимический (Ki-67, PCNA, bcl-2, РСК, ММР-2, ММР-9, VEGF, CD31, СОХ-2, CD3, CD4, CD8, CD 16, CD20, CD56, CD68)

Статистический

Прогностический (по Каплану-Мейеру) Одногодичная (наблюдаемая) выживаемость Одногодичная, средняя, пятилетняя выживаемость

Методы описательной и непараметрической статистики Критерий х2; метод Фишера; дисперсионный однофакторный и многофакторный анализ

Проанализирован комплекс динамических медико-демографических показателей заболеваемости, смертности, прогноза РЖ: возрастно-половая структура; численность, индекс накопления контингентов больных; доля морфологического учета; стадия; доля хирургического, в том числе радикального лечения; одногодичная летальность с комплексной оценкой параметров наблюдаемой, скорректированной, относительной выживаемости с учетом таблиц «дожития» Госкомстата.

На госпитальном этапе изучена рабочая документация: журналы учета госпитализации (65) и морфологического исследования (25); операционные журналы (28); истории болезни (1658). Морфологически исследовано 1041 (из 1425) операционное наблюдение: нативные/фиксированные ткани резецированного/экстирпированного желудка, сальника, смежных органов; 3702 лимфатических узла (залитые парафиновые и замороженные гистологические препараты); разработан комплекс клинико-морфологических показателей; сформирована база данных.

Применяли стандартную и усовершенствованную (40% полигексаметиленгуанидина гидрохлорид) фиксацию. Макроскопически исследовали: внутриорганную анатомическую локализацию; диаметр; форму первичного опухолевого узла; комплекс минимальных изменений СОЖ (Серов, 1970 г.; Пальцев, 2003; Murakami, 1979). При широкой вырезке (центр, периферия опухоли; края резекции, фон; лимфоузлы; сальник; смежные органы) исследовали не менее 7-10 залитых тканевых образцов с обзорной и элективной окраской (табл. 1) (Головин, 1981; Kubben et al., 2006). Морфометрически определяли масштаб типовых и сочетанных опухолевых структур; показатели тучно-, плазмоклеточной реакции (Takanami et al., 2000). С учетом ГФ РЖ изучали комплекс типовых и вариантных паренхиматозно-стромальных взаимоотношений; тип инвазивного роста (Ming, 1977); p-TNM-показатели; топографию, индекс лимфогенного поражения; клиническую стадию. ИГХ верифицировали: гистогенетические (РСК), пролиферативные (Ki-67, PCNA), апоптотические (bcl-2), ферментативные (ММР-2, ММР-9,

СОХ-2), ангиогеннные (VEGF, CD31); иммунокомпетентные (CD3, CD4, CD8, CD 16, CD20, CD56, CD68) особенности РЖ. Использовали оптические микроскопы «МС20», Nikon Eclipse Е400, компьютер на базе Intel Pentium 4 с программным обеспечением «Видеотест-Морфология 5.0» (Смирнова и соавт., 2010). Проводили мониторинг послеоперационной одногодичной, пятилетней, средней выживаемости с учетом комплекса критериев: 1. сроки жизни (не менее 2,5 месяцев); 2. стадия инвазивного роста (р-Т2-р-ТЗ); 3. хирургический (некомбинированный) метод лечения; 4. радикальность (p-RO) операции. Однофакторным и многофакторным регрессионным анализом (табл. 2) изучали прогностическую значимость группы признаков (пол, возраст; стадия; локализация, форма, диаметр опухоли; ГФ; p-TNR-показатели; внутриорганные эмболы).

Таблица 2

Параметры многофакторного регрессионного анализа

№ п/п Источник вариации Сумма квадратов Степени свободы (D0 Средний квадрат F- отношение Достигнутый уровень значимости

1. Межгрупповая вариация 44883,4 10 4488,34 3,02 0,0018

2. В нутригрупповая вариация 194843,0 131 1487,35

3. Обобщенное стандартное отклонение 239726,0 141

Послеоперационную выживаемость исследовали моментным методом Каплана-Мейера. Статистическую обработку и анализ полученных данных проводили с использованием собственной реляционной базы данных, пакета прикладных программ (Statgraphics Centurion XV Statistica 6.1; табличный процессор Excel) по методам описательной и непараметрической статистики (относительные и средние величины; показатели ошибки средней величины; критерий х2; метод Фишера; дисперсионный однофакторный и многофакторный анализ). Критерий уровня достоверности нулевой статистической гипотезы принимали равным 0,05.

Приношу искреннюю благодарность за помощь в проведении ИГХ исследований: профессору K.M. Пожарисскому - заведующему референтной

лабораторией иммуногистохимии ФГУ Российского научного центра радиологии и хирургических технологий Росмедтехнологий; доценту В.Н. Эллиниди - начальнику лаборатории морфологических исследований ВЦЭРМ им. A.M. Никифорова МЧС России; к.м.н. И.Н. Костючек - врачу патологоанатомического отделения ГУ НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта РАМН.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Впервые проведенным в Российской Федерации многоплановым популяционным эпидемиологическим и клинико-морфологическим изучением 13162 злокачественных опухолей желудка дополнен, уточнен и скорректирован ряд важнейших медико-демографических показателей РЖ. Популяционным исследованием структуры опухолевого поражения желудка установлено абсолютное преобладание рака - 13058 (99,2%) наблюдений. Показана относительная пропорциональность половой структуры: 7095 (54,4%) мужчин, 5955 (45,6%) женщин; соотношение по полу - 1,19, что не подтверждает устойчивых представлений о мужском поле как независимом факторе риска РЖ (De Stefani et al., 2004; Brenner et al., 2009). Тенденция «омоложения» РЖ (Parkin et al., 2005; Smith et al., 2009) не соответствует установленной нами строгой корреляции возраста и частоты опухоли: низкой - у молодых (до 44 лет), умеренной - у лиц 45-59 лет, максимальной - у пожилых (соответственно 697/5,3%, 3056/23,4%, 9297/71,2%). В отличие от мировых представлений (Barbierei et al., 2007; Mousavi et al., 2009) возрастно-половыми контингентами риска развития РЖ являются: мужчины моложе 59 лет (2287/61%; женщин -1466/39%; соотношение по полу - 1,56) и лица старше 60 лет обоего пола (4808/52% мужчин, 4489/48% женщин; соотношение по полу - 1,07). Анализом первичного материала обнаружены: неполная (без р-Т-рубрикации) клинико-морфологическая оценка РЖ в стационарах Санкт-Петербурга - в 1519 (11,64%) из 13050 (99,9%) наблюдений; крайняя редкость первичной диагностики неинвазивного (in situ) и раннего (интра-, субмукозального/р-Т1) инвазивного РЖ (только 8/0,06% и 373/3,23% случаев); заметное преобладание

опухолей с глубоким (р-Т2-р-Т4) интрамуральным, субсерозным, внеорганным ростом (соответственно 2807/24,34%, 4169/36,15%, 4182/36,27%). Установлением сопоставимой численности больных с первично учтенной IY-й клинической стадией в 2009 г. (23,9%) и в 1990 г. (26,9%) документирована стабильно неудовлетворительная динамика ранней диагностики РЖ в СЗФО с научно-практическим обоснованием перспективности федеральных скрининг-программ.

Регистрационный учет гистологической структуры РЖ предельно низкий: преобладают наблюдения без рубрикации ГФ опухоли, по ВОЗ, с использованием формы «рак БДХ (без дополнительной характеристики)» -10744 (82,3%). Низкий уровень классификационной гистологической оценки опухоли по клинически, морфологически и прогностически неясной категории «РЖ БДХ» распространяется на все исследованные нами половые и возрастные контингенты: мужчин - 5938 (45,5%), женщин - 4806 (36,82%); лиц моложе 59 лет - 2865 (21,95%), старше 60 - 7879 (60,37%). Таким образом, распространение гистологической рубрикации лишь на 2306 (17,7%) из 13050 изученных популяционных наблюдений свидетельствует о резком преобладании гистогенетического, а не гистологического учетного принципа, формализации индивидуальной послеоперационной оценки РЖ и проблемах федерального стандарта морфологического исследования онкологического материала. При этом оценка РЖ по классификационным критериям ВОЗ (1931/14,80%) основана на множественных (до 10), разнонаправленных, описательных и трудно сопоставимых признаках (375/2,87%): биологических, макроскопических, гистогенетических, архитектонических, цитологических, морфофункциональных. Следовательно, преобладает (1905/98,65%) описательный многовариантный подход к определению микроскопической формы с учетом уровней и направлений гистологической дифференцировки (тубулярной, папиллярной, муцинозной, плоскоклеточной); формообразования; морфофункциональной активности с выделением железистого (239/1,83%), низкодифференцированного (553/4,24%), перстневидноклеточного (1113/8,53%) РЖ. Групповая верификация РЖ, по ВОЗ - P. Lauren, за 12-летний

период изучения применялась лишь в 26 (0,20%) наблюдениях. В целом, критериям ГК ВОЗ не соответствует подавляющая часть изученных наблюдений РЖ - 1119 (85,20%), что свидетельствует о субъективных и объективных (методических) трудностях классификационной оценки РЖ (табл. 3). Однако даже малочисленная популяционная выборка с выделенной ГФ указывает на преобладание (1691/73,3%) прогностически неблагоприятного перстневидноклеточного и недифференцированного (анапластического, плеоморфного, гигантоклеточного, крупно/ мелкоклеточного) РЖ - 1113 (48,3%) и 578 (25,1%).

Таблица 3

Классификационная популяционная оценка рака желудка (ПРР СПб, 1994-2006 гг.)

Рубрикационный признак Число наблюдений (аосолют^относит., %)

Не соответствуют критериям ВОЗ 11119/85,20

РЖ «БДХ» (без указания гистологического варианта/формы) 10744/82,33

РЖ с субъективной гистологической оценкой: 375/2,87

- гистогенеза - «малигнорированная аденома» 38/0,29

уровня прогрессии - «поверхностно растущая аденокарцинома» 12/0,09

- выраженности десмопластической реакции - «скиррозная аденокарцинома (рак)» 105/0,80

- морфофункциональной активности - «слизеобразующая аденокарцинома» 142/1,09

- различных уровней, направлений дифференцировки 78/0,60

Соответствуют критериям ВОЗ 1931 (14,80%)

Гистологический вариант - аденокарцинома

- направление дифференцировки - тубулярная, папиллярная, плоскоклеточная 147/1,13

направление дифференцировки, морфофункциональная активность: муцинозная, перстневидноклеточная 92/0,70 1113/8,53

- уровень дифференцировки - низко/недифференцированая 553/4,24

Гистологическая форма 26/0,20

Кишечная 1/0,008

Диффузная 25/0,19

Итого 13050/100

Собственными данными подтверждена нарастающая (с 0,3 до 1,8 на 100000) частота перстневидноклеточных форм в различных (половых, возрастных, этнических) популяционных контингентах (НепБОП е1 а1., 2004), что делает спорным положение ВОЗ о РЖ как опухоли с «железистой

дифференцировкой», выявленной лишь в 479 (20,77%) собственных наблюдениях.

Установленные исследованием масштаб и характер трудностей популяционной оценки ГФ РЖ не исключают возможности выявления важных возрастно-половых корреляций. Во всех (возрастных, половых) изученных группах преобладает перстневидноклеточный и низкодифференцированный РЖ: до 44 лет - 131 (5,68%) и 39 (1,69%); в 45-59 лет - 350 (15,17%) и 152 (6,59%); старше 60 лет - 632 (27,40%) и 387 (16,78%). Скиррозный РЖ имеет обратную возрастную зависимость: третье (17/0,73%) по частоте место - у лиц до 44 лет; пятое (33/1,43%) - в 45-59 лет; только шестое (55/2,38%) - у пожилых.

Субъективная (вариантная) оценка РЖ обусловливает предельный количественный (26,8%-100%) разброс показателей послеоперационного прогноза. По собственным данным, популяционные показатели выживаемости коррелируют не только с уровнем инвазивного (р-Т) роста, но и рядом клинико-морфологических (половых, возрастных, гистологических) параметров. Наихудшая выживаемость характеризует мужчин с диагнозами: «РЖ «БДХ», перстневидноклеточный, солидный, сложной дифференцировки» (43,85%, 43,2%, 40,7%, 33,2%); женщин - с формулировками: «РЖ «БДХ», редкой дифференцировки, солидный, низкодифференцированный» (41,85%, 40,4%, 35%, 33,3%) (рис. 2 а). Низкая одногодичная выживаемость (62,1 %-60,5% для мужчин, 58,8%-55% для женщин) при низкодифференцированном скиррозном и муцинозном РЖ не подтверждает распространенную оптимальную прогностическую оценку последнего (Leteurtre et al., 2006) Наши результаты расходятся с данными Smith et al. (2009) о потенциально низкой курабельности рака «молодых» и устанавливают четкую обратную взаимосвязь послеоперационного прогноза, возраста и ГФ РЖ (рис. 2 б). У пациентов моложе 44 лет оптимальная (до 100%) одногодичная выживаемость связана с муцинозным РЖ, удовлетворительная (81,25%, 63,8%, 60,0%) - со скиррозным, перстневидноклеточный, редкой дифференцировки.

Лдекоклрфшомл pn-t.nincnon дифференхсгсрокки

< 'чаидагя яденоклрщшом;) БДХ Перетневпдноието1 t>fi.ui j>;«к Рак БДХ

Редкие гистологические дпфферентшровки

<"'т1Г1ео01->пчуь>одг«яс аденс»кг|рщисома

Ни чкол?гфферен1С"1>овоню.т рак < оеч перс iнев11Дноклец11ш».>г о t

t.'Kiiррочная аденокарщ тома N [\"Ц1шо'жая аденокарщшома Машагапироваяная аденомн

Поверхносrao рас ггространжющаяся аденокаршсномя

О lo 20 ЗО 40 SO GO 70 SO ОО lOOllO

□ Женщины М Мужчины

а - с учетом пола

Редкие гпстолопгческне дифференщировки

Перстневидно клеточный рак

Н1ко дх 1ф ф е р е нцнр о в anuí Jit р аы (без перстневидноклеточного )

Солндная аденокарцпнома БДХ Слтеобраэующая аденокарцгшома

Мущщозная аденокарцинома

Аденокарцпнома различной дпфференщфовкн

Скнррозная аденокарцпнома

Поверхностно распространяющаяся адено карцинома

Малнггатфованная аденома Рак БДХ

О 20 40 бО 80 ЮО 120

О бО и старше В 45-59 лет о /до лет

б - с учетом возраста

Рис. 2 а, б - Одногодичная наблюдаемая выживаемость при вариантной гистологической оценке рака желудка (ПРР СПб, %; 1994-2006 гг.)

У лиц 45-59 лет оптимальные (100%-е) показатели одногодичной выживаемости не только отсутствуют, но и существенно снижены при РЖ: низкодифференцированном (50,67%), солидном «БДХ» (50%), перстневидноклеточном (48,9%), редкой дифференцировки (26,88%). У лиц старше 60 лет показатели оптимальной (100%) и удовлетворительной (90,9%-

75%) выживаемости коррелируют не с ГФ, а с поверхностным (р-Т1) уровнем роста, что подчеркивает значимость ранней диагностики (7ее й а1., 2009). Наихудший групповой прогноз связан с большинством ГФ РЖ: слизеобразующей (44,7%), скиррозной (44,06%), сложной «БДХ» (40,9%), перстневидноклеточной (40,7%), редкой (36,53%), солидной «БДХ» (33,3%).

Госпитальным клинкко-морфологическим исследованием 1041 операционного наблюдения изучен комплекс показателей РЖ: клинических (контингента больных; р-ТЫМ, клиническая стадия; объем операции); морфологических (внутриорганная анатомическая, топографическая, макроскопическая характеристика; паренхиматозно-стромально-клеточные отношения); молекулярно-биологических; прогностических. Соответствие половой госпитальной и популяционной структуры РЖ подтверждено сопоставимым распределением по полу (1,14 и 1,19) и относительно однородным контингентом больных: 555 (53,3%) мужчин, 486 (46,7%) женщин. Сходство возрастной госпитальной и популяционной структуры опухоли подтверждено редкостью РЖ в молодом (до 50 лет), приоритетностью - в пожилом, невысокой частотой - в старческом возрасте (соответственно 167/16,1%, 824/79,2% и 50/4,8%). Анатомическая структура РЖ свидетельствует о сопоставимо частом поражении средней, нижней и верхней трети желудка (соответственно 321/30,8%, 293/28,1%, 270/26%), что не подтверждает данные о преобладании «проксимального» РЖ (\Уи й а1., 2007). В валовом операционном материале част эндофитный макроскопический (749/71,9%) рост при редком экзофитном (177/17%), субтотальном (126/12,1%), многофокусном (18/1,7%), рецидивном (13/1,2%). На момент операции, как правило, имеются четкие макроскопические признаки опухоли, что не противоречит неспецифическому минимальному (без узлообразования) опухолевому поражению СОЖ - 834 (80,1%) и 67 (6,4%) наблюдений. Аналогично популяционному материалу в госпитальной выборке преобладает глубокий (р-Т2-р-Т4) вертикальный опухолевый рост (530/50,91%). Нередки (203/19,5%) сочетания инвазивного и аппозиционного, горизонтального опухолевого роста, не соответствующие клинической оценке радикальности

операции. Относительная частота (190/18,25%) опухолевого роста в краях резекции, в том числе в обоих (21/2,02%), определяет целесообразность срочного (интраоперационного) исследования. Крайняя редкость (17/1,6%) пери-, интраневрального роста служит морфологическим обоснованием позднего болевого синдрома. Преобладает лимфогенное внутриорганное, внеорганное регионарное (р-Ы) распространение РЖ: нередко (99/9,5%) обширное (р-Ш) и топографически распространенное (132/12,7% и 473/45,4%). Гематогенный (М) рост клинически верифицирован лишь в 39 (3,7%) случаях РЖ. Частота прогрессирующего РЖ на собственном госпитальном материале объективно характеризует позднюю диагностику, однако определяет возможность направленного количественно-качественного исследования опухоли с позиций уровней, направлений гистологической дифференцировки, топографической, качественной, количественной характеристики паренхиматозно-стромально-клеточных взаимоотношений.

Классификационные критерии ВОЗ распространяются лишь на 289/27,76% (из 1041) госпитальных операционных наблюдений РЖ. Рубрикацию остальных 752 (72,24%) случаев объективно затрудняет морфологическое разнообразие паренхимы: топографическое (многофокусный рост), качественное, количественное: 2-5 направлений гистологической дифференцировки в пределах одной опухоли; 778 - в пределах группы. Отсюда, методика ВОЗ по оценке ГФ в эпицентре опухолевого узла не учитывает органоспецифические особенности РЖ, чем снижает диагностическую, классификационную и прогностическую значимость исследования хирургического материала. Нами впервые установлена значимость распределения наблюдений РЖ, в том числе не классифицируемых ВОЗ, по типу роста паренхимы: тканевому, нетканевому, смешанному. При тканевом типе (214/28,46%) пределы одной опухоли содержат вариантную железистую дифференцировку паренхимы: тубулярную, железисто-солидную, железисто-сосочковую, коллоидную, железисто-плоскоклеточную. С учетом формообразовательных особенностей такие опухоли целесообразно отнести к кишечному типу РЖ (рис. 3).

Железисто-плоскоклеточная 0(5%_

Сосочковая 4%_

Коллоидная 5% _

Плоскоклеточная

Тубулярная / (сосочковая)+

коллоидная 24%_

Коллоидная + железисто-плоско-_клеточная 1%

Тубулярная 34% ■

¿Другой 56%

Железисто-_солидная 31%

Рис. 3 - Многокомпонентная гистологическая структура кишечного РЖ (ВОЗ, 2000; собственные рекомендации)

Нетканевой (диффузный) тип роста (152/20,21%) в пределах одной опухоли представлен как собственно диффузными (перстневидноклеточными, ана-пластическими, мелкоклеточными лимфоцитоподобными, анапластическими, гистиоцитоподобными, эозинофильноподобными) и низкодифференцированными железистыми (микроацинарными), так и сочетанными пролифератами. По типу роста эти опухоли целесообразно отнести к диффузному типу РЖ (рис. 4).

ш Недифференцированная (21%) Перстневидноклеточная (27%) ш Железисто-солидная (5%)

■ Железистая (низкодифференцированная) -ьмелкоклеточная лиг\лфоцитоподобная (3%) ш Железистая (низкодифференцированная) +анапластичекая (6%)

Железистая (низкодифференцированная) +перстнееидноклеточная (9%) ш Железистая (низкодифференцированная) (29%)

Рис. 4 - Многокомпонентная гистологическая структура диффузного РЖ (ВОЗ, 2000; собственные рекомендации)

Смешанный (тканевой, нетканевой) тип опухолевого роста как наиболее част (386/51,33% из 752 наблюдений), так и крайне сложен для классификационной оценки. Его основополагающий признак - различное топографическое и количественное представительство вышеперечисленных паренхиматозных структур КРЖ и ДРЖ без/с наличием морфологических переходов (стыковых зон) между ними в зависимости от уровня прогрессии. Проведенная систематизация РЖ подчеркивает многообразие гистологической дифференцировки и типа роста паренхимы в пределах единой онконозологической формы и свидетельствует о преимуществах группового рубрикационного выделения. Классификационная оценка собственного материала подтверждает необходимость унификации многочисленных ГК, альтернативных системе ВОЗ, и разработки единого методического подхода. Его отсутствием, по сути, узаконена современная послеоперационная прогностическая оценка органоспецифически вариабельного РЖ с основой на критерии внутри- и внеорганного распространения (p-TNM), но не гистологические особенности опухолевого роста (Аруин, 1999; Данилова, 2005, 2008; Gurbuz et al., 2005). Принципиальным отличием собственного исследования является выделение и многоплановое комплексное (клинико-морфологическое, прогностическое) изучение не только основных (кишечной, диффузной) (ГК ВОЗ - P. Lauren, 2000), но и «неклассифицируемой» ГФ РЖ. Следует подчеркнуть, что НКРЖ составляет от 7,5% (Baressi et al., 2006), 14% (Lauren, 1965), 26% (Matsuda et al, 2007) до 31% (Almeida et al, 2010), 38,5% (Carneiro et al, 1995) и даже 40% (Han et al, 2009) операционных наблюдений. Приоритетность и рациональность проведенного сравнительного (группового, индивидуального) исследования РЖ документирует ряд существенных дифференциально-диагностических клинико-морфологических и

прогностических особенностей КРЖ (383/36,79% случая), ДРЖ (272/26,13%), СРЖ (386/37,08%) (табл. 4).

Установлено, что незначительное превышение численности мужчин на общем материале (563/54,08%; женщин - 478/45,92%, соотношение по полу -

1,17) коррелирует с кишечной (210/20,17%) и смешанной (209/20,08%) ГФ (соотношение по полу - 1,21 и 1,18).

Таблица 4

Клинико-морфологические нозологические и групповые особенности рака желудка

Гистологическая форма РЖ

Клинико-морфологический абсолютные/относительные показатели (%)

признак РЖ(п=1041) КРЖ(п=383) ДРЖ(п=272) СРЖ (п=386)

Пол: мужчины 563 (54,08) 210(20,17) 144 (13,83)' 209 (20,08)

женщины 478 (45,92) 173 (16,63) 128 (12.29)2 177(17,0)

соотношение по полу 1.17 1.21 1,13 1.18

Возраст (средний): мужчины/ женщины 60,95±0,83: 58,94±1,16/ 62,96±1,38 61,9±0,82: 59,82±1,09/ 63,98±1,2 60,21 ±0,99: 57,32±1,29/ 63,10±1,46 60,75±0,91: 59,69*1,1/ 61,80±1,48

Возрастно-половое соотношение: до 1,1 (66/6,34)/ 1.52(16/1,54)/ 0,81 (28/2,69)/ 1,13(22/2,11)/

50 (в т.ч- моложе 40) / после 50 лет 1,19 1,17 1,23 1,19

Возрастно-половой пик опухолевого «1-70: 51-«0; 61-70: 61-70:

роста: всего 366(35,16) «1-70: по 114 (29,76)' 94 (34,55)' 158(40,93)

мужчины 201(19,31) 51-60: 74 (19,32) 51-40:57(20,96) 61-70: 83 (21,50)

женщины 165(15,85) 71-80: 31 (8,09) 61-70:41 (15,07)' 61-70: 75 (19,43)

Первичная опухоль

Локализация (треть): - верхняя 270 (26,0) 106(27,68)' 50(18,38)' 85 (22,02)

- средняя 321 (30,8) 130 (33,93)" 87 (31,99) 97(25,13)

- нижняя 293(28,1) 100(26,11)' 70 (25,74)' 128(33,16)

Опухолевый узел: ~ отсутствует 71 (6,82) 35(9,14) 15(5,51) 21 (5,44)

- крупный (более 5 см) 647(62,15) 206 (53,78)' 170(62,5)' 271 (70,21)

Макроскопическая форма:

- эндофигная 741 (71,18) 253 (66,06) 208 (76,47)3 280 (72,54)

- экзофитная 131(12,58) 58(15,14)' 24 (8,82)' 49(12,69)

- экзо-эндофитная 98 (9,41) 37(9,66) 25(9,19) 36(9,33)

Уровень инвазивного роста: р-Т1; 195 (18,73) 81(21,15)' 52(19,11) 62 (16,06)

р-Т2-р-Т4 846(81,27) 302 (78,85) 220 (80,88)' 324 (83,9)

Опухолевый рост в краях резекции (р-Ш), в т.ч. в двух 190(18,25) 21 (2,02) 60(15,67) 2 (0,52)'' 80(29,41)' 8 (2,94) 50 (26,88) 11(5,91)

Внутриорганный лимфогенный рост 45 (11,75)' 25(9,19)' 39(10,10)

Внеорганная прогрессия

Лимфогенная: р-ЬП; 407 (39,09) 76(7,3) 133(34,73)''' 35(9,14)' 95 (34,93)' 8 (2,94)' 179(46,37) 33 (8,55)

р-№ 2(0,19) 2 (0,52) 0 0

Гематогенная (М) 46 (4,42) 18(4,69)' 7 (2.57)' 21 (5,44)

Примечание: - критерий х2; 1р<0,05,2/'<0 05 (в сравнении с СРЖ); 3/т<0,05 (в сравнении с ДРЖ)

Средневозрастной параметр - 58,94±1,16 лет - снижается при ДРЖ (57,32±1,29) и возрастает при СРЖ (59,69±1,1) и КРЖ (59,82±1,09). Наиболее наглядна вариабельность частоты РЖ с учетом ГФ и пола у лиц моложе 50 лет: пропорциональное (1,1) общее соотношение снижается до 0,81 - при ДРЖ

(преимущественно за счет женщин), но возрастает до 1, 13-1,52 - при СРЖ и КРЖ (преимущественно за счет мужчин). В старшей (свыше 50 лет) возрастной группе частота РЖ не зависит ни от пола пациента, ни от ГФ опухоли: общее соотношение - 1,19; при выделенных ГФ - 1,17-1,23. Возрастной пик РЖ на общем материале - 61-70 лет (мужчин — 201/19,31%, женщин — 165/15,85%) — соотносится только с СРЖ (мужчин - 83/21,50%, женщин - 75/19,43%). При КРЖ и ДРЖ имеется его 20-летняя протяженность: 51-60 лет (соответственно 114/29,76% и 74/27,21%) и 61-70 лет (114/29,76% и 94/34,55%). При сходной общей внутриорганной топографии РЖ в верхней, средней и нижней трети органа (соответственно 270/26,0%, 321/30,8% и 293/28,1% наблюдений) частота опухоли в теле желудка коррелирует с КРЖ и ДРЖ (130/33,93% и 87/31,99%), в нижней трети - с СРЖ (58/35,58%). Опухоли без визуально определяемого узла (71/6,82%) чаще соотносятся с КРЖ (35/9,14%), в то время как крупные (более 5 см) размеры узла более характеризуют ДРЖ и СРЖ (170/62,5% и 271/70,21%). В целом, редкий (131/12,58%) экзофитный опухолевый рост чаще соответствует КРЖ и СРЖ (58/15,14% и 49/12,69%).

В пределах выделенных групп определяются практически значимые взаимосвязи внутри- и внеорганного распространения РЖ. Глубокий (р-Т2-р-Т4) вертикальный рост (846/81,27%) коррелирует с КРЖ и ДРЖ (81/21,15% и 52/19,11%), тогда как аппозиционный рост - с ДРЖ и СРЖ (80/29,41% и 50/26,88%). Внутриорганное (эмболия, метастазы) и местно-регионарное лимфогенное (р-Ы) распространение более характерно для КРЖ (45/41,28%; 170/44,39%) и СРЖ (39/35,78%; 212/54,92%). КРЖ и СРЖ также характеризуются обширными (р-Ы2-р-Ю) лимфогенными поражениями (соответственно 35/9,14% и 2/0,52%; 33/8,55%). Это согласуется с данными о наибольшей (11,1%) частоте метастазирования поверхностного умереннодифференцированного РЖ в сравнении с низкодифференцированным (0,9%) (\Уи е1 а1., 2009). Групповые различия частоты и масштаба лимфогенных метастазов дополняются их топографической избирательностью. КРЖ и СРЖ характеризуются обширностью поражения лимфоузлов малой/большой кривизны: 61 (15,93%) и 1И (28,76%), в том числе р-Ш-уровня - 9 (2,35%) и 16

(4,15%) и отдаленных 59 (15,40%) и 54 (13,99%), в том числе р-Ы2 - 21 (5,48%) и 13 (3,37%), р-Ш - 2 (0,52%). В 12 (3,13%) наблюдениях КРЖ лимфогенные метастазы сопровождали ранние (р-Т1) этапы прорастания стенки желудка; при СРЖ - только в 3 (0,78%). При ДРЖ чаще поражались лимфоузлы малой/большой кривизны и большого сальника (61/22,43% и 23/8,46%, в т.ч. р-N2 - 5/1,84% и 3/1,10%), что редко (4/1,47%) сочеталось с ранними (р-Т1) этапами роста. Установление взаимосвязи ГФ РЖ с расчетными показателями (индекс, «р-Ш-р-Ю») подчеркивает важность обширной интраоперационной ревизии регионарных и отдаленных лимфатических коллекторов, особо значимой с учетом перехода с международного «топографического» критерия «р-Ы» на его «количественный» аналог (классификация ТЫМ, 2009). Гематогенная генерализация при СРЖ (21/5,44%) ассоциируется с относительно неглубоким р-Т2-уровнем (15/71,42%), частым внутрипеченочным ростом (5/71,43%), обширными (обе стороны диафрагмы) органными поражениями (7/33,33%). Тот же показатель при КРЖ (18/4,69%) связан с: широким (14/77,78%) вовлечением органов брюшной полости, чаще (8/44,44%) печени, обширным (р-Ш) лимфогенным (16/88,89%) и глубоким (р-Т2-р-ТЗ) внутриорганным (10/55,56%) ростом. При ДРЖ гематогенные поражения при р-Т2-р-ТЗ-уровне инвазии редки (7/2,57%) и не коррелируют с лимфогенным ростом (2/28,57%). Сравнительными результатами клинико-морфологических и прогностических особенностей трех изученных ГФ объективно подтверждено предсказательное значение групповой оценки РЖ (табл. 5).

Очевидно, что относительно невысокая доля ранних (1-2) клинических стадий РЖ соотносится со смешанной и диффузной ГФ в отличие от кишечной - 237 (76,94%), 156 (79,18%) и 268 (85,89%). Однофакторным анализом определена независимая (р<0,05) прогностическая значимость группы важнейших клинико-морфологических признаков РЖ: ГФ; клинической стадии; внутриорганного (эмболического, инвазивного вертикального/р-Т, горизонтального, в краях резекции/р-Я) и внеорганного лимфогенного/р-Ы роста.

Прогностическая характеристика кишечной, диффузной, смешанной гистологических форм рака желудка

Л"! Клинико- Гистологическая форма РЖ/

п/п морфологическин абсолютные/относительные показатели (%)

показатель

Число наблюдений КРЖ(п=312) ДРЖ (п=197) СРЖ (п=308)

1 Раиние (1-2)

клинические стадии: 268/85,89' 156/79,18* 237/76,94

1.1 1, в т.ч.: 175/56.091 58/21,32= 124/32,12

1.1.1 1 а 56/7,95 14/7,10 45/14,61

1.1.2 1 6 119/38,14 44/22,34 79/25,65

1.2 2 93/29,81 98/49,75 113/36,68

2 Послеоперационная

выживаемость (мес.)

2.1 Однолетняя 110 (76,39%) 118(57,28%) 94 (52,80%)

2.2 Отдаленная (60) 52(36,11%)' 46 (22,33%)" 16 (8,98%)

2.3 Сверхотдаленная (60-120) 38 (26,39%) 42 (20,38%) 10 (5,62%)

2.4 Средняя 49,17±2,64''> 28,32±1,1 23,25±1,61

Примечание: - критерий х\ '/»<0,05, 2р<0,05 (в сравнении с СРЖ); 3/т<0,05 (в сравнении с ДРЖ)

Возрастно-половые и анатомические (локализация, макроскопическая форма, диаметр узла) признаки опухоли достоверной прогностической значимости не имели. Многофакторным регрессионным анализом установлена комплексная прогностическая значимость: ГФ РЖ (с учетом КРЖ, ДРЖ, СРЖ), макроскопической формы, эмболического, инвазивного (р-Т), аппозиционного (p-R), лимфогенного (p-N) роста, клинической стадии (р=0,0018). Исследованием катамнеза 758 (72,81%) и последующим мониторингом 528 (50,72%) наблюдений РЖ, из них с КРЖ - 144 (27,27%), ДРЖ - 206 (39,01%), СРЖ - 178 (33,71%), определен различный прогноз изученных ГФ. В течение года после операции оставались живы: 110 (76,39%) пациентов с КРЖ, 118 (57,28%) - с ДРЖ, 94 (52,80%) - с СРЖ; 36 месяцев - соответственно: 78 (54,17%), 76 (36,89%) и 48 (26,96%); 60 месяцев - только 52 (36,11%), 46 (22,33%) и 16 (8,98%) пациентов. Сверхотдаленные (60-120 месяцев) сроки пережили: при КРЖ - всего 38 больных, из них 26 (18,06%) - 84 месяца, 12 (8,33%) - 120 месяцев; при ДРЖ - 42 пациента, соответственно срокам - 32 (15,53%) и 10 (4,85%); при СРЖ - 10 пациентов, соответственно срокам - 8 (4,49%) и 2 (1,12 %). Обнаруженные прогностические закономерности ГФ РЖ подтверждены показателями средней послеоперационной выживаемости:

оптимальной (49,17±2,64 месяцев) - при КРЖ, существенно меньшей (28,32±1,1) - при ДРЖ, наименьшей (23,25±1,61) - при СРЖ, а также методикой Каплана-Мейера, что подчеркивает прикладное значение выделения базовых форм опухолевого роста (КРЖ, ДРЖ, СРЖ) в оценке прогноза (рис. 5).

Рис. 5 - Послеоперационная выживаемость пациентов при выделенных ГФ рака желудка: I - КРЖ, II - ДРЖ, III - СРЖ (по методу Каплана-Мейера)

В целом, групповой подход к оценке опухоли не только не исключает многовариантную гистологическую дифференцировку паренхимы РЖ, но и впервые логически соотносит ее с гистологической формой роста (табл. 6). Теоретическим и практическим обоснованием рекомендованных дополнений действующей ГК ВОЗ, среди прочего, являются наихудший прогноз СРЖ, по собственным данным, и частота генерализованных неклассифицируемых опухолей, по данным литературы (Калиновский и соавт., 2008; Ма1зис1а е1 а!., 2007; Кигоёа е1 а1., 2008; Нап е1 а1., 2009).

Таблица 6

Соответствие основных гистологических форм и вариантов рака желудка

Гистологическая форма/внутри групповой вариант РЖ

КРЖ ДРЖ СРЖ

Аденокарцииома (высоко/ умереннодифферен ц ирован пая)/ Аденокарцииома (низкодифференцированная)/ КРЖ/ДРЖ

Макроальвеолярный Микроальвеолярный Различное топографическое и качественно-количественное сочетание гистологических дифференцировок, присущих КРЖ и ДРЖ

Сосочковый Перстневидноклеточный

Цистаденопапилло матозный Гистиоцитоподобны й

Ворсинчатый Лимфоцитоподобный

Коллоидный Анапластический

Железисто-солидный (солидный) Эозинофильно подобный

Желез исто-пл ос ко клеточный (плоско клеточный)

Госпитальным гистологическим, гистохимическим,

иммуногистохимическим исследованием впервые установлен комплекс типовых (для РЖ) и групповых (для КРЖ, ДРЖ, СРЖ) диагностических, классификационных и морфогенетических закономерностей. Кишечная форма РЖ (383/36,79% случая) характеризуется: железистым типом формообразования с преобладанием темноклеточной

умеренно/высокодифференцированной аденокарциномы при менее характерной низкодифференцированной солидно-криброзной, а также их сочетаниями (соответственно 169/44,13%, 120/31,33% и 94/24,54%). Основная клеточная форма КРЖ - темноклеточный эпителиоцит с полярно расположенным цилиндрическим ядром, четким апикальным краем, интенсивным клеточным обновлением (Ьс1-2/1+), выраженной пролиферативной (Кл67/4+; РСЫА/3+) и вариабельной морфофункциональной активностью с устойчивой «просветной» топографией слизи смешанного гистохимического состава. Диффузную форму РЖ (272/26,13%) определяет выраженная цитологическая вариабельность паренхимы

(перстневидноклеточная, мелкоклеточная лимфоцитоподобная,

анапластическая, гистиоцитоподобная, реже - эозинофильноподобная, гигантоклеточная) при диффузном, низкодифференцированном железистом или сочетанном типах роста (соответственно 120/44,12%, 85/31,25% и 67/24,63%). Установленная исследованием клеточная «пестрота» ДРЖ не противоречит преобладанию перстневидноклеточной дифференцировки (83/38,24%), что подтверждает постулат ВОЗ о ее полипатентном гистогенетическом потенциале. ИГХ исследованием паренхимы ДРЖ установлен: низкий (К167+/25%/2+), умеренный (РСЫА+/50%/3+) пролиферативный и низкий (Ьс1-2+/50%/3+) апоптотический потенциал. Даже при значительном снижении гистологической дифференцировки сохраняется внутриклеточное слизеобразование со смешанным гистохимическим составом секреторного продукта. Смешанную форму РЖ (386/37,08%) определяет целый ряд гистологических особенностей при различном топографическом, качественном

и количественном сочетании высоко/умереннодифференцированных и диффузных гистологических структур, характерных для КРЖ и ДРЖ (соответственно 56/48,70% и 59/51,30%; соотношение - 0,94). Преобладает (36/31,30%) перстневидноклеточная дифференцировка при менее частых: коллоидной, высоко/умеренно/низкодифференцированной железистой, железисто-солидно-криброзной, диффузной (соответственно 22/19,13%, 20/17,39%, 17/14,78%, 14/12,17%, 6/5,22%). Поздние этапы инвазивного роста характеризуются значительным тканевым разнообразием и преобладанием диффузных структур (соотношение - 0,79): низкодифференцированных железистых (130/16,71%), перстневидноклеточных (124/15,94%), диффузных, в том числе анапластических (181/23,26%), а также высоко/умереннодифференцированных железистых и коллоидных (по 119/15,30%), железисто-солидно-криброзных (90/11,57%). В СРЖ рационально выделять три топографических типа роста паренхимы: многофокусный (без топографической связи очагов друг с другом) - 45 (72,58%); сочетанный (без стыковых зон - морфологических переходов между структурами КРЖ и ДРЖ)

- 12 (19,35%); сочетанный, с многочисленными морфологическими переходами

- 5 (8,06%) наблюдений. ИГХ особенности паренхимы СРЖ: устойчивая (8/80%) К1б7+/3+-экспрессия и постоянство (10/100%) Ьс1-2+-, РС^+-реакций, коррелирующих как с кишечным (2+/3+), так и с диффузным (4+) компонентами роста.

Паренхиматозно-стромальные отношения при РЖ соответствуют общим закономерностям прогрессии эпителиальных опухолей, установленным в основном отечественными авторами (Гаршин, 1939; Журавлева и соавт., 1986; Журавлева, 1988; Бе \Vever ег а1., 2003). Независимо от этапа прогрессии, РЖ характеризуется устойчивым морфогенезом стромообразования: стадийным аргирофильным, пикринофильным, ШИК-позитивным, метилен-положительным волокнообразованием, последующей коллагенизацией и изменением тинкториальных и импрегнационных свойств. Нами установлена морфогенетическая особенность стромообразования при РЖ: постоянство сочетания коллагенопластики и ферментативной (ММР-2-, ММР-9-

обусловленной) деструкции коллагена, что определяет разнообразную гистологическую характеристику опухолевой стромы и сосудов в участках усиленного ангиогенеза. При этом общие особенности стромообразования не противоречат четким межгрупповым диагностическим и рубрикационным топографическим качественно-количественным паренхиматозно-стромально-клеточным, в том числе ангиогенным различиям РЖ. Дифференциально-диагностическими критериями паренхиматозно-стромальных отношений при кишечной форме РЖ являются: перигландулярный (базально-мембранный) «групповой» ограничительный характер стромообразования; экспансивный (формирующий опухолевый «фронт») тип роста паренхимы, количественно преобладающей над стромой; редкость скиррозной трансформации (17/4,44%%); четкая «органоидная» (Коган, 2003) топографическая взаимосвязь инвазивных клеточно-стромальных структур. К дифференциально-диагностическим признакам диффузной формы РЖ относятся: раннее (р-Т1) межклеточное «индивидуальное» стромообразование; инфильтративный (без формирования опухолевого «фронта») тип роста паренхимы; «гистиоидная» топографическая взаимосвязь инвазивных клеточно-стромальных структур с их условным разграничением; количественное преобладание стромального компонента с частой (183/67,28%) скиррозной трансформацией, наиболее характерной для диффузного (102/37,5%), в том числе перстневидноклеточного (94/34,56%) варианта; относительная частота пери-, интраневрального (13/4,78%) и аппозиционного (в краях резекции) роста (80/29,41%), что опровергает представления о барьерной роли скиррозной трансформации (Сарога1е, 2005). Смешанную (сочетанную) форму РЖ, выделенную из группы НКРЖ (ГК ВОЗ), характеризует значительная фенотипическая гетерогенность паренхиматозного, стромального компонентов и их взаимоотношений, что определяет объективные трудности морфологической верификации. Впервые структурная вариабельность (тканевая «анархия») СРЖ объективно обоснована представительством и внутригрупповыми особенностями роста паренхиматозно-стромальных структур, свойственных КРЖ и ДРЖ. СРЖ, очевидно, типовая, но наименее устойчивая форма РЖ с наибольшей широтой

потенциала направлений и уровней гистологической дифференцировки, реализуемых на этапах опухолевой прогрессии. Таким образом, выделение СРЖ как дополнения к ГК ВОЗ - P. Lauren имеет диагностическое, терминологическое, смысловое и прогностическое значение.

Представляют теоретическую, практическую и классификационную значимость результаты изучения активности матриксных металлопротеиназ (ММР-2, ММР-9) при КРЖ, ДРЖ, СРЖ, что имеет прямое отношение к метаболизму внеклеточного, в частности, базально-мембранного матрикса (Безуглова и соавт., 2008; Большакова, 2008; Сагиндикова и соавт., 2008; Seo et al., 2007; Shim et al., 2007). Паренхима КРЖ характеризуется постоянством высокой/умеренной протеолитической активности (ММР-2 - 18/69,23%; ММР-9 - 11/50,0% наблюдений), паренхима ДРЖ - постоянством преимущественно низкой (ММР-2 - 17/65,38%; ММР-9 - 22/95,65%) реакции. При СРЖ ММР-2-, MMP-9-экспрессия наблюдается преимущественно в зонах роста кишечных паренхиматозных структур: 44,03% ММР-2- и 52,79% MMP-9-позитивных клеток; показатель произведения доли иммуноспецифических клеток и оптической плотности - 22,04 и 25,73. Аналогичные параметры в зонах роста диффузных паренхиматозных структур значительно ниже: 13,74% и 26,06%; 6,70 и 12,8. Таким образом, биологическими особенностями паренхимы кишечного типа при КРЖ и СРЖ являются высокая протеолитическая активность с преобладанием процессов деградации и нестабильность базально-мембранного, ангиогенного компонентов опухолевого матрикса. Установленные нами ИГХ показатели, очевидно, определяют особенности внутриорганного и внеорганного распространения выделенных форм. В то же время, биологическим свойством паренхимы диффузного типа при ДРЖ и СРЖ является низкая ММР-2-, MMP-9-активность с преобладанием процессов синтеза ангиогенного, базально-мембранного компонентов опухолевого матрикса и частотой скиррозной трансформации. Показатели экспрессии ММР-2, ММР-9 взаимосвязаны с показателями VEGF- и CD31 -реакций, наиболее высокими в КРЖ (до 50% клеток/3+; свыше 50% клеток/4+) и кишечном компоненте СРЖ (50%/3+; 5%-25%, в среднем, 14,5±1,26%/2+), и параметрами

внутри- и внеорганного сосудистого роста (45/11,75% и 170/44,39%), в том числе на р-Т1-этапе (28/62,22% и 12/3,85%). ДРЖ в отличие от КРЖ характеризуют: слабо выраженная (до 25%/2+), непостоянная (только на р-Т1-уровне) УБвР- и умеренная (до 50%/3+) С031+-реакция. ИГХ отличиями диффузного компонента СРЖ являются стабильный УЕОР-иммунонегативный, но высокий С031+-иммунопозитивный профиль (10,0%-75,0%, в среднем -28,78±2,68%/3+), свидетельствующий о непостоянстве, избирательности и низкой ангиогенной активности. Собственные результаты согласуются с данными о корреляции внутриопухолевого ангиогенеза с уровнем опухолевой дифференцировки (Ьагаг е1 а1., 2008) и структурными различиями внутриопухолевого сосудистого русла (Ыакауаша е1 а1., 2004): при низкодифференцированных опухолях - адвентициапьно-

фибробластического/С034-положительного; при

высоко/умереннодифференцированных - эндотелиоцитарного/С031-положительного. В соответствии с этим предположительны различные механизмы внутриопухолевого неоангиогенеза при РЖ: при КРЖ - с преобладанием собственно неоангиогенеза (СОЗ1+/4+), при ДРЖ - не столько с новообразованием, сколько с рекрутированием предсуществующих сосудов стромы (С031+/3+). С учетом ангиогенной, провоспалительной, проопухолевой биологической сущности циклооксигеназы (СОХ)-2-го типа (ЬауаНе е1 а!., 2009) и крайней редкости ее исследования при РЖ (Ып(1Ыа<1 е1 а!., 2005) метаболизм фермента изучен в выделенных ГФ РЖ. Установлением высокой экспрессии СОХ-2 как в первичной опухоли, так и во внутриорганных эмболах и метастазах определены перспективы выявления опухолевых структур за пределами основного узла. КРЖ отличает постоянство и выраженность (2+/4+) СОХ-2-реакции при отрицательной (до 1+/2+) динамике на этапах инвазивного (р-Т) роста; кишечный компонент СРЖ - преимущественно низкие (менее 10) и редкие умеренные уровни (9/75,0% и 3/25,0%). ДРЖ, независимо от уровня инвазивного роста, характеризуют: низкая оптическая плотность, непостоянство и невысокая экспрессия маркера; диффузный компонент СРЖ -устойчивая, но низкая реакция, динамически снижающаяся на этапах роста: р-

TI - 3,87; p-T2-p-T3 - 0,84. Впервые установленным постоянством умеренной (1+/2+) многофокусной COX-2-иммунопозитивности параопухолевой СОЖ определена условность границ опухолевого узла на светооптическом уровне и подчеркнута важность их ИГХ детализации. Обнаруженной СОХ-2-иммунопозитивностью нераковой СОЖ намечены предпосылки выявления неинвазивных и ранних (р-Т1) инвазивных форм РЖ, что согласуется с данными об устойчивой экспрессии маркера в аденоматозных (50%) и раковых пролифератах (53,1%) и ее корреляции с высоким неоангиогенезом (Honjo et al, 2004). Особенности метаболизма СОХ-2 документируют перспективность прикладного использования фермента в решении диагностических и прогностических задач, в частности, идентификации опухолевых (инвазивных, аппозиционных, внутрисосудистых, метастатических) структур. Теоретическую и практическую значимость имеет и установленное нами постоянство сочетания высокой экспрессии СОХ-2 с интра-, периопухолевой и фоновой реакцией иммунокомпетентных свободных клеток стромы (CD68+, CD4+, CD8+, CD3+, CD20+) при независимом от ГФ РЖ преобладании CD8+-лимфоцитов, прямой корреляции с уровнем инвазивного роста и обратной - со скиррозной трансформацией стромы. Определена топографическая и качественно-количественная взаимосвязь клеточных реакций с выделенными ГФ РЖ. КРЖ ассоциируется с преимущественно интра-, периопухолевой, ограничительной, умеренной/резко выраженной (р-Т1) и/или вариабельной (р-Т2-р-ТЗ) диффузной и/или очаговой лимфогистиоцитарной, тучиокл сточной инфильтрацией, что подтверждает электронно-микроскопические данные об активации тучных клеток при РЖ (Caruso et al, 2007; Piazuelo et al, 2008). ДРЖ отличается слабо/умеренно выраженной, чаще диффузной, преимущественно интраопухолевой лимфогистиоцитарной реакцией, что согласуется с данными о скудной клеточно-стромальной реакции при низкодифференцированном (полиморфно-, перстневидноклеточном) РЖ (Дикштейн и соавт, 1988; Евтушенко и соавт, 2008) и соответствует выявленным нами различиям метастатического потенциала КРЖ и ДРЖ. При СРЖ максимальная вариабельность клеточной реакции подтверждена, в том числе, редчайшей (6

мировых сообщений) макрофагапьно-гигантоклеточной (СЭ68+) пролиферацией (единичное собственное наблюдение), что с учетом крайне неблагоприятного прогноза этой формы согласуется с представлениями об амбивалентности внутриопухолевого реактивного инфильтрата (81уееп й а!., 2009).

Таким образом, сравнительным комплексным популяционным и госпитальным клинико-морфологическим (гистологическим, гистохимическим, иммуногистохимическим) и прогностическим исследованием установлены общие и частные закономерности опухолевого роста при РЖ, свидетельствующие о целесообразности и существенном прикладном (клинико-диагностическом, прогностическом) значении выделения основных (базовых) ГФ - кишечной, диффузной, смешанной. Проведенной комплексной групповой клинико-морфологической оценкой органоспецифически вариабельного РЖ значительно сужены рамки сборной группы опухолей, не классифицируемых системой ВОЗ. Получены новые научные данные о гистологических и биомолекулярных особенностях паренхиматозного, стромального компонентов, их взаимоотношений при основных и дополнительно выделенной формах опухолевого роста, что может оптимизировать современный федеральный стандарт госпитального и популяционного исследования РЖ.

ВЫВОДЫ

1. На основании комплексного сравнительного исследования 14203 наблюдений (13162 - популяционных, 1041 - госпитального) нами впервые установлен ряд важных клинико-морфологических, иммуногистохимических, классификационных и прогностических особенностей рака желудка.

2. В популяционной нозологической структуре злокачественных новообразований желудка в Северо-Западном федеральном округе, главным образом в Санкт-Петербурге, преобладает рак (13058/99,2% из 13162 наблюдений за 1994-2006 гг.). В контингент высокого возрастно-полового риска входят лица старше 60 лет (9297/71,2%), а также мужчины моложе 59 лет (2287/61%; соотношение по половому признаку - 1,56).

3. В популяционной клинико-морфологической структуре первично диагностированного рака желудка преобладают формы с глубоким (р-ТЗ/р-Т4) инвазивным ростом (10308/78,94%). Это свидетельствует о недостаточно эффективной ранней диагностике изученной опухоли в Северо-Западном федеральном округе.

4. При популяционном анализе гистологическая форма опухоли далеко не всегда учитывается на уровне первичного онкологического звена. Происходит замена этой формы на категорию «рак БДХ (без дополнительной характеристики)» - 10744 (82,3%) наблюдений, не соответствующую гистологической классификации ВОЗ (2000). Это снижает лечебно-диагностическое, прогностическое и статистическое значение послеоперационной морфологической оценки опухоли.

5. Окончательная классификационная гистологическая рубрикация форм рака желудка связана с субъективными и объективными различиями в качестве госпитальной диагностики (разные термины, разные методики, разная оснащенность патологоанатомических отделений). Из изученных нами 13050 популяционных наблюдений гистологическая форма учтена лишь в 2306 (17,67%), а критериям ВОЗ из них соответствовало только 1931 (14,80%).

6. При комплексном клинико-морфологическом исследовании (1041 операционное наблюдение) мы установили общие для всех форм рака желудка особенности:

- широкое органоспецифическое сочетание направлений и уровней гистологической дифференцировки паренхиматозного компонента с различным формообразованием железистых и низкодифференцированных структур с нередкими морфологическими переходами между ними;

- наличие трех основных гистологических типов роста - тканевого (169/16,23%), диффузного (120/11,52%), смешанного (752/72,24%);

- морфогенетическое постоянство стромообразования с сочетанием коллагенопластики, коллагенолиза (ММР-2-, ММР-9-опосредованного), а также ангиогенных (СЭ31-, УЕСР-опосредованных) и провоспалительных (СОХ-2-опосредованных) паренхиматозных и стромальных реакций;

постоянство изученных топографических, количественных и качественных паренхиматозно-стромальных показателей, коррелирующих с направлениями и уровнями гистологической дифференцировки опухолевой паренхимы, а также p-TNM-показателями.

7. Комплекс изученных морфофункциональных показателей рака желудка соответствует групповому разделению на три классификационные гистологические формы: кишечную - 383 (36,79%), диффузную - 272 (26,13%), смешанную - 386 (37,08%) наблюдений. Рациональность и актуальность собственных предложений к гистологической классификации P. Lauren - ВОЗ (2000) подтверждается корреляцией прогностических показателей среднемесячной послеоперационной выживаемости больных: при смешанной форме - 23,25±1,61, при диффузной - 28,32±1,1, при кишечной - 49,17±2,64 месяцев.

8. Кишечная форма рака желудка характеризуется:

железистым экспансивным типом роста с преобладанием паренхиматозного компонента, перигландулярным стромообразованием, наличием четкого инвазивного фронта опухоли;

- внутригрупповыми (вариантными) сочетаниями направлений и уровней гистологической дифференцировки паренхимы (железистой, железисто-сосочковой, солидно-криброзной, коллоидной, цистаденопапилломатозной, железисто-плоскоклеточной) с преобладанием темноклеточной умеренно/высокодифференцированной аденокарциномы (169/44,13%), постоянством слизеобразования и внеклеточной топографией секреторного продукта;

умеренной/высокой пролиферативной (PCNA/3+; Ki67/4+) и апоптотической (bcl-2/l+) активностью паренхимы; умеренной/высокой экспрессией матриксных металлопротеиназ - ММР-2 (18/69,23%), ММР-9 (11/50,0%), определяющей протеолитические механизмы разрушения и нестабильность новообразованного внеклеточного матрикса.

9. Диффузная форма рака желудка характеризуется:

- диффузным инфильтративным типом роста (120/44,12%), а также редкой «примитивной» железистой (85/31,25%) и/или сочетанной (67/24,63%) разновидностью, межклеточным (перицеллюлярным) стромообразованием, отсутствием четко выраженного инвазивного фронта;

- внутригрупповым разнообразием цитологической дифференцировки паренхимы (преобладающей перстневидноклеточной - 104/38,24%, а также мелкоклеточной лимфоцитоподобной, анапластической, гистиоцитоподобной, эозинофильноподобной, гигантоклеточной), различной (внутриклеточной, стромальной) топографией секреторного продукта, определяемой строением опухолевых структур;

низкой/умеренной пролиферативной (К167/2+; РСЫА/3+) и апоптотической (Ьс1-2-/3+) активностью, низкой экспрессией ММР-2 (17/65,38%) и ММР-9 (22/95,65%) при стабильности новообразованного внеклеточного матрикса и частоте (122/44,85%) скиррозной трансформации.

10. Смешанную форму рака желудка характеризует:

- значительное топографическое разнообразие направлений и уровней гистологической дифференцировки с почти одинаковой частотой высоко/умереннодифференцированных (56/48,70%) и диффузных (59/51,30%) форм на ранних (р-Т1) этапах роста и увеличением частоты наблюдений диффузных структур - на поздних (р-Т2) этапах роста;

- три основных типа роста - многоочаговый (без топографической связи очагов) - 45 (72,58%), сочетанный, без морфологических переходов (стыковых зон) - 12 (19,35%), сочетанный, с морфологическими переходами - 5 (8,06%) наблюдений.

11. Иммуногистохимические показатели смешанной формы рака желудка коррелируют с гистологическим строением опухоли: выраженная экспрессия Кл67 (3+), РСЫА (3+) и умеренный апоптоз (Ьс1-2/2+) - с зонами структур кишечного типа; выраженная/резко выраженная экспрессия К¡67 (3+), РСЫА (4+), Ьс1-2(4+) - с зонами структур диффузного типа. Это указывает на морфологическое и клеточно-молекулярное своеобразие смешанной формы опухоли.

12. Рациональность выделения предлагаемых нами трех основных гистологических форм рака желудка подтверждается показателями внутриорганного и внеорганного распространения опухоли (p-TNM; р-К).

• Кишечная форма характеризуется: высокой частотой внутриорганной и внеорганной лимфогенной генерализации процесса (45/11,75% и 170/44,39%), нередко на ранних (р-Т1) этапах инвазивного роста (28/62,22% и 12/3,85%) при высокой ангиопластической (УЕСР/3+; СВЗ1/4+) и протеолитической (ММР-опосредованной) активности паренхимы.

• Диффузная форма характеризуется: высокой частотой глубокого вертикального (р-Т) и горизонтального (в краях резекции) аппозиционного (р-Я) роста опухоли при относительной редкости пери-, интраневрального, внутрисосудистого внутриорганного и местно-регионарного распространения (соответственно 80/29,41%, 13/4,78%, 25/9,19% и 103/37,87%), невысокой (2+), непостоянной (исключительно при р-Т 1-уровне) УЕОР-экспрессии, умеренной (3+) С031+-реакции, низкой ММР-опосредованной активности.

• Смешанную форму характеризуют: сочетанные формы прогрессии с внутриорганным (внутрисосудистым, аппозиционным) и внеорганным лимфогенным распространением (соответственно 39/10,10%, 50/26,88% и 212/54,92%) при высокой активности матриксных металлопротеиназ-2, 9 и избирательном проангиогенном профиле кишечного (УЕСР/3+-, С031/2+-) и диффузного (УЕйР/О-, СОЗ 1/3+-реакция) компонентов.

показателей, связанный со строением паренхимы опухоли; преобладание низкой (9/75,0% при средней - 7,94), редко - умеренной (3/25,0%) экспрессии -в зонах роста кишечных структур и низкой (12/100%), прогрессивно снижающейся (с 3,87/р-Т1 до 0,84/р-Т2-р-ТЗ) экспрессии - в зонах роста диффузных структур.

14. Предлагаемое нами выделение кишечной, диффузной и смешанной форм рака желудка определяет возможность как более точной классификационной, так и прогностической оценки опухоли. Относительная редкость выявления ранних (Ш) клинических стадий (237/76,94% и 156/79,18%) при низких показателях одногодичной, отдаленной и средней послеоперационной выживаемости ассоциируется со смешанной и диффузной формами (соответственно 94/52,80%, 16/8,98%, 23,25±1,61 и 118/57,28%, 46/22,33%, 28,32±1,1), наиболее оптимальные показатели - с кишечной формой опухоли (110/76,39%, 52/36,11%, 49,17±2,64).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Результаты проведенного исследования могут улучшить дооперационную (фиброгастроскопия), интраоперационную (биопсия) и послеоперационную (хирургический материал) диагностическую и прогностическую оценку рака желудка.

1. При диагностике относительно редких (71/6,82%) ранних форм рака с минимальными изменениями слизистой оболочки желудка следует применять мало используемую в отечественной гистологической практике классификацию Т. Murakami (1979) с собственными дополнениями.

2. Для адекватного распознавания трех выделенных гистологических форм рака желудка - кишечной, диффузной и смешанной - необходимо выполнение полноценной гистологической вырезки хирургического материала с изучением центральных и периферических отделов опухоли, а также краев резекции и внешне не измененной слизистой оболочки желудка.

3. Особенно важно направленное (с учетом гистологической формы) изучение краев резекции, что связано с относительной частотой выявления

аппозиционного роста (190/18,25%) и сочетанных (инвазивная, периневральная, внутрисосудистая внутриорганная и метастатическая, имплантационная) форм распространения опухоли.

4. Интраоперационное определение гистологической формы рака желудка, в том числе в краях резекции, важно для уточнения объема оперативного вмешательства.

5. Рекомендованное нами исследование экспрессии СОХ-2 в фоновой слизистой оболочке желудка служит предпосылкой эффективного выявления ранних форм рака на эндоскопическом биопсийном материале.

6. По результатам исследования, рекомендован учет гистологической формы опухоли и топографических (регионарных, отдаленных) особенностей метастазирования при ревизии лимфатического русла.

7. В целях повышения эффективности диагностической и прогностической работы клиницистов и патологов предложен алгоритм комплексной оценки рака желудка с учетом кишечной (КРЖ), диффузной (ДРЖ) и смешанной (СРЖ) форм опухолевого роста (табл. 7, 8, 9).

Таблица 7

Рабочий протокол исследования операционного материала

ФИО, пол, дата рождения пациента Оперативное вмешательство: павильон; дата; характер (первичное, по поводу рецидива); наличие предоперационной биопсии

1 2

1 Макроскопическая характеристика

1.1 Характер материала (резецированный, экстирпиро ванный): 1.1.1 Частичная (парциальная) гастрэктомия 1.1.2 Субтотальная гастрэктомия 1.1.3 Тотальная гастрэктомия 1.1.4 Эзофагогастрэктомия

1.2. Длина образца (малая кривизна), мм 1.С16.0.С16.1 2. С16.2 3. С16.3.С16.4 (МКБХ, 1995)

1.3. Длина образца (большая кривизна), мм

1.4. Резекция смежных органов/размеры: - сальник (малый, большой); - селезенка ', • поджелудочная железа; - 12-перстная кишка; - пищевод Да/нет

1.5 Анатомическая внутриорганная локализация опухоли (отдел): 1.5.1 Пилорический 1.5.2 Антральный 1.5.3 Тело 1.5.4 Гастроэзофагеальный стык

1.6 Топографическая внутриорганная локализация опухоли: 1.6.1 Малая кривизна 1.6.2 Большая кривизна 1.6.3 Передняя стенка 1.6.4 Задняя стенка

1.7 Макроскопическая форма роста (см. описание в тексте): 1.7.1 По классификации Т. Murakami (1979); 1.7.2 По классификации В В. Серова-М А. Пальцева (1970 г.; 2003) 1.7.3 По классификации Р. Боррманн (Borrmann R., 1926)

1 2

1.8 Размеры опухолевого узла (длина, ширина, глубина - толщина): мм

1.9 Мультицентрический рост: Да/нет/характер

110 Расстояние от края опухолевого узла до дистального края резекции: мм

1.11 Расстояние от края опухолевого узла до проксимального края резекции: мм

2 Микроскопическая характеристика

2.1 Гистологический тип опухоли (по классификации P. Lauren-ВОЗ, 2000 г.).

2.2 Гистологический вариант опухоли (по классификации ВОЗ, 2000 г.):

2.3 Гистологическая дифференцировка эпицентра опухоли на разных уровнях прорастания: 23.1 p-Tla, б 2.3.2 р-Т2 2.3.3 р-ТЗ 2.3.4 р-Т4

2.4 Гистологическая дифференцировка инвазивного края опухоли (в сравнении со структурами, преобладающими в эпицентре): 2.4.1 Аналогичная 2.4.2 Более высокая 2.4.3 Менее высокая 2.4.4 Другое

2.5 Тип опухолевого роста (по S-C. Ming, с собственными добавлениями): 2.5.1 Экспансивный 2.5.2 Инфильтративный 2.5.3 Преимущественно экспансивный 2.5.4 Преимущественно инфильтративный

3 Формы внутриорганной и внеоргаиной прогрессии опухоли

3.1 Внутриорганная профессия

3.1.1 Уровень инвазивного роста - р-Т (по классификации ВОЗ, 2000 г.): 3.1.1.1 р-Т1а (внутрислизистый) 3.1.1.2 р-Т 1 б (внутрислизистый/подслизистый) 3.1.1.3 р-Т2 (интрамуральный рост) 3 .1.1.4 р-Т2а-р-ТЗ (интрамуральный/субсерозный) 3.1.1.5 р-Т4 (перигастральный)

3 Л .2 Опухолевый рост в краях резекции (р-Я): • локализация (дистальный, проксимальный, оба); характер (подрастание, эмболия, внутриорганнын метастаз); - вид исследования (залитой/замороженный материал) 3.1.2.1 р-Я-О (отсутствие) 3.1.2.2 р-Я-1 (микроскопические структуры) 3.1.2.3 р-Л-2 (макроскопические структуры опухоли)

3.1.3 Другие формы внутриорганной прогрессии: • внутрисосудистая; - пери-, интраневральная; - внутриорганные метастазы

3.2 Внеорганная прогрессия

3.2.1 Лимфогенная (р-И): - число исследованных лимфатических узлов; - число пораженных лимфатических узлов; - локализация лимфатических узлов; - характер материала (обнаружены при вырезке; доставлены отдельно) р-И0 (отсутствие поражения) р-Ы1 (1-6 вовлеченных лимфатических узлов) р-К2 (7-15) р-№>15

3.2.2 Гематогенная (М) - по клиническим/ морфологическим данным (гистологически подтвержденные метастазы) р-М

4 Фоновые патологические изменения СОЖ

4.1 Хронический гастрит (топография, морфологический вариант, степень выраженности)

4.2 Атрофические, метапластические изменения

4.3 Язвенные поражения

4.4 Другие изменения (эктопия, порок развития)

5 Гистопатологическое и клиническое стадирование

5.1 р-Т 5.2 p-N

5.3 р-М 5.4 p-R (радикальность операции)

5.5 Клиническая стадия

Алгоритм диагностической верификационной оценки КРЖ, ДРЖ, СРЖ

Морфологический признак Гистологическая форма роста

КРЖ (11=383) ДРЖ (п=272) СРЖ (п=386)

1 2 3 4

Паренхима

Внугригрупповые гистологические варианты: - сосочковый (цистаденопа-пилломатозный), - ворсинчатый, - коллоидный, - солидный; - плоскоклеточный - перстне в идноклеточный, - гистиоцитоподобный, - лимфоцитоподобный, - анапластический, - эозинофильный, - железистый - сочетанные структуры КРЖ и ДРЖ; соотношение (р-Т 1) 0,94, р-Т2 - 0,79

Преобладаю щий гистологический вариант: • высоко/умеренно дифференцированная аденокарцинома - 169 (44,13%) - перстне видноклеточный (в т ч сочетанный) - 104 (38,24%) р-ТЗ -коллоидная - 22 (19,13%)/ перстневидно клеточная - 36 (31,30%)*; р-Т2- железистая, коллоидная - по 119(15,30%)*/, перстневидно клеточная - 130 (16,71%)

Эпителий

Цитологические особенности: - темноклеточный, цилиндрический, полярный - мономорфный, л и мфогистиоцитар ный, те мно кл еточ ный - определяется тканевым (кишечным, диффузным) компонентом

Ядерные: - «сигарообразные», ги-перхромные, базально расположенные ядра округлые гипо/ гиперхромные, центральные (эксцентричные) - определяется тканевым (кишечным, диффузным) компонентом

Ядерно- цитоплазматический индекс: - низкий - высокий - определяется тканевым (кишечным, диффузным) компонентом

Клеточный агнпизм и полиморфизм: - резко/умеренно выраженный (163/42,56%) - умеренно/слабо выраженный (82/30,15%) - определяется тканевым (кишечным, диффузным) компонентом

Митотическая активность: - высокая/умеренная (160/41,78%) - умеренная/низкая (88/32,35%) - определяется тканевым (кишечным, диффузным) компонентом

Слизеобразование:

Топография: - преимущественно внеклеточная («лросветная») - преимущественно внутриклеточная («индивидуальная»}' «стромальная» - определяется тканевым (кишечным, диффузным) компонентом

Количество: - варьирует - варьирует - варьирует

Качество: - смешанный гистохимический состав (57,6%) чаше нейтральный состав (58,82%) - определяется тканевым (кишечным, диффузным) компонентом

Внутриопухолевые некрозы 80 (20,89%) 33 (12,13%) 20 (6,17%)

Стромалшый компонент

Морфогенез Стадийный Стадийный Стадийный

Тип Групповой (пер игландулярный) Индивидуальный (перицеллюлярный) - определяется тканевым (кишечным, диффузным) компонентом

Топография Базально- ме мбранная Стромальная - определяется тканевым (кишечным, диффузным) компонентом

Количество Преобладает паренхима Преобладает строма - определяется тканевым (кишечным, диффузным) компонентом

Скиррозная трансформация Нехарактерна (17/4,44%%) Характерна (183/67,28%) Постоянна (306/94,44%)

2 3 4

Паренхиматозно стромалъные отношения

Разграничение паренхимы и стромы Четкое Нечеткое - определяется тканевым (кишечным, диффузным) компонентом

Тип инвазивного роста Экспансивный Инфильтративный - определяется тканевым (кишечным, диффузным) компонентом

Наличие опухолевого «фронта» Характерно Нехарактерно - определяется тканевым (кишечным, диффузным) компонентом

Атрофия параопухолевых тканей Характерна Нехарактерна - определяется тканевым (кишечным, диффузным) компонентом

Клеточно- стромальный инфильтрат Л имфогистиоцитар ная, тучноклеточная Л имфогистиоцитар ная Лимфогистиоцитарно-макрофагальная (гига нто клеточ ная)

Количественная характеристика р-Т1 - умеренно/резко выраженная; р-Т2-р-ТЗ -вариабельная р-Т1-р-ТЗ - слабо/ умеренно выраженная (13/4,78%) - определяется тканевым (кишечным, диффузным) компонентом

Качественный состав Л имфогистиоцитар ны й (тучно-, плазмоклеточный) Л имфогистиоцитар ный - определяется тканевым (кишечным, диффузным) компонентом

Тип тканевой реакции Диффузный, очаговый (с формированием лимфоидных фолликулов); смешанный Диффузный; редко очаговый и смешанный - определяется тканевым (кишечным, диффузным) компонентом

Топография Периопухол е вая (ограничител ьная); внутр иопухолевая; смешанная Внутриопухолевая - определяется тханевым (кишечным, диффузным) компонентом

Коррелятивная связь с уровнем опухолевой дифференцировки Прямая Прямая - определяется тканевым (кишечным, диффузным) компонентом

Коррелятивная связь со скиррозной трансформацией Обратная (9/2,35%) Обратная (5/1,84%) - определяется тканевым (кишечным, диффузным) компонентом

Примечание: * - суммарная частота встречаемости тканевого компонента.

Таблица 9

Клинико-морфологические особенности КРЖ, ДРЖ, СРЖ

Клинико-морфологический признак Гистологическая форма роста

Воз растно- половая структура КРЖ ДРЖ СРЖ

Соотношение по полу: м/ж 1,21 1,13 1,18

Соотношение по возрасту, до 50 лет/свыше 50 лет 1,52/1,11 0,81/1,23 1,13/1,19

Средний возраст 61,9±0,82 60,21±0,99 60,75±0,91

Внутрнорганная прогрессия

Опухолевый рост в краях резекции (р-Ю) 60(15,67%) 80 (29,41) 50(26,88)

Лимфогенная прогрессия 45 (11,75%)" 25 (9,19) 39(10,10)

Перииевральный рост Не выявлен 13 (4,78)* 4(2,15)

1 2 3 4

Виеоргаиная прогрессия

р-ЫО 142/37,07'-> 94/34,55 96/24,87

133/34,73" 95/34,93' 179/46,37

р-Ш/р-Ш 37/9,66' 8/2,94' 33/8,55

Число Лимфоузлов /ИЗ НИ! с «5/42,66 (из 1465) ¿«/39,72 (из 861) /«27/74,64 (из 1376)

метастазами

Локализация лимфоузлов

Малая / большая кривизна 536'(36,59)/ 497' (57,72)/ 728 (52,91)/

210(39.18) 218(43,86) 555(76.24)

Малый сальник 152" (10,37)/ 64' (7,43)/ 118(8,58)/

38(25,0) 13(20,31) 104(88.13)

Большой сальник 324" (22,12)/ 184(21,37)/ 164(11,92)/

115(35,5) 80(43,48) 96(58.54)

Отдаленные 453"' (30,92)/ 116'(13,47)/ 366(26,59)/

262 (57.83) 31(26,72) 272(74,32)

Выживаемость (мес.)

Однолетняя 110 (76,39%) 118(57,28%) 94 (52,80%)

Отдаленная (60) 52 (36,11%)' 46 (22,33%)' 16 (8,98%)

Средняя 49,17±2,64"> 28,32±1,1 23.2Stt.6I

Примечание: - критерий Хг; 'р<0,05,р<0,05 (в сравнении с С РЖ); 'р<0,05 (в сравнении с ДРЖ).

СПИСОК НАИБОЛЕЕ ЗНАЧИМЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Данилова И.А. К вопросу о лимфогенном метасгазировании рака желудка/Я.А. Данилова, Т.Х. Гамзатов//Патоморфологические особенности некоторых заболеваний: сб. науч. тр. -СПб - Киров, 1998. - С. 76-77.

2. Данилова И.А. Современные представления об этиопатогенезе карциномы желудка/И.А. Данилова//Новые данные о редких и распространенных заболеваниях: сб. науч. тр. Росс, отделения межд. акад. патологии - СПб, 2003. - С. 12-18.

3. Данилова И.А. Морфологические аспекты лимфогенного метастазирования рака желудка/И.А Данилова, Т.Х. Гамзатов//Вест. СПбГМА им. И.И. Мечникова. - 2003. - № 1. - С. 59.

4. Данилова И.А. Клинико-морфологические варианты рака желудка/ЯЛ. Данилова, И.В. Аникина, O.A. Тянутова//Вест. СПбГМА им. И.И. Мечникова. - 2003. - № 1. - С. 20.

5. Данилова И.А. К вопросу о прогрессии проксимального рака желудка/ЯЛ. Данилова, И.В. Антонова//Росс. журн. гастроэнт., гепатол., колопрокт., 2004. - Т. 14, № 5. - Приложение № 23. - С. 27.

6. Данилова И.А. К вопросу о клннико-морфологическнх вариантах рака желудка///./!. Данилова/IАрх. патол. - 200S. - Т. 67, № 5. - С. 32-34.

7. Данилова И.А. Опухоли желудка//Атлас патологии опухолей человека: руководство/М.А. Пальцев, Н.М. Аничков. - М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2005. - Гл. 9. - С. 199-211.

8. Данилова И.А. К вопросу о морфологической характеристике гистогенетических форм проксимального рака желудка/Я.Л. Данилова!/Современные проблемы клинической морфологии: материалы Всеросс. конф. с междунар. участием СПбМАПО. - СПб, 2005. - С. 55-56.

9. Данилова И.А. Ретроспективный клинико-морфологический анализ проксимального рака желудка1И.А. Данилова, A.M. Аграновская, А.И. Кулаковская//Человек и его здоровье: сб. науч. тр. СПбГМА им. И.И. Мечникова. - СПб, 2005. - С. 69.

10. Данилова И.А. Клинико-морфологическая характеристика рака желудка на ранних этапах прогрессии/Я.Л. Данилова//Вест. СПбГМА им. И.И. Мечникова. - 2006. - № 3 (7). -С. 111-115.

11. Данилова И.А. К вопросу о гистологических классификациях рака желудка и их прогностическом значении///.//. Данилова!'/Состояние окружающей среды и здоровье населения Северо-Западного региона: сб. науч. тр. СПбГМА им. И.И. Мечникова. - СПб, 2006.-С. 61-62.

12. Данилова И.А. Редкие гистологические формы рака желудка/Я.А Данилова, Е.Ю. Калинина, А.Н.Петровский, А.И. Кулаковская//Состояние окружающей среды и здоровье населения Северо-Западного региона: сб.науч. тр. СПбГМА им. И.И. Мечникова. - СПб, 2006. - С. 84-85.

13. Данилова И.А. Гистологическая верификация рака желудка и ее прогностическое значение/И.А. Данилова//Современные проблемы клинической цитоморфологии: материалы Всеросс. конф. с междунар. участием СПбМАПО. - СПб, 2007. - С. 27-29.

14. Данилова И.А. Морфологическая оценка краев резекции при операциях по поводу рака желудка/И.А. Данилова!/Состояние здоровья населения и факторы риска: материалы науч. -практ. конф., поев. 100-летию СПбГМА им. И.И. Мечникова. - СПб, 2007. - С. 186-188.

15. Данилова И.А. Первичная остеосаркома легкого, симулирующая рак желудка/Я.Л. Данилова, A.C. Горделадзе, И.В. Антонова//Арх. патол. - 2007. - Т. 69, № 3. - С. 50-53.

16. Данилова И.А. Рак желудка - клинико-морфологические особенности ранних этапов прогрессии/Я./}. Данилова!/Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении: материалы Всеросс. науч. - практ. конф. BMA им. С.М. Кирова - Вест. Росс. Военно-мед. академии (Приложение). - 2007. - № 1 (17. Ч. 2). - С. 603.

17. Данилова И.А., Анализ современного патоморфоза рака желудка на популяционном уровне / ИЛ. Данилова, В.М. Мерабишвили, Н.М. Аничков, О.Ф. Чепик // Мед. акад. журн. - 2008. - Т. 8, № 3. - С. 35-45.

18. Данилова И.А. Состояние вопроса и перспективы развития прогностической оценки рака желудкаШ.А. Данилова, Н.М. Аничков/УАктуальные проблемы патологоанатомической службы муниципальных учреждений здравоохранения. Вопросы экологической патологии. Современные методы морфологической диагностики в патологоанатомической практике: материалы Всеросс. науч. - практ. патологоанатом, конф. - Челябинск, 2008. - С. 142-145.

19. Данилова И.А. Клинико-морфологические критерии госпитальной выживаемости при оперативном лечении рака желудкаШ.А. Данилова, В.М. Мерабишвшш, Н.М. Аничков, О.Ф. Чепик//Аналитические информационные системы онкологической службы России: материалы Всеросс. науч. - практ. конф. онкологов. - СПб, 2008. - С. 121-123.

20. Данилова И.А. Многофакторный анализ прогностической значимости клинико-морфологических критериев рака желудка/Я./í. Данилова, Р. Пандит//Исследования и разработки по приоритетным направлениям в медицине: сб. науч. тр. СПбГМА им. И.И. Мечникова. - СПб, 2008. - С. 178-179.

21. Данилова И.А. Десмопластика при различных гистологических формах рака желудка/Я.^. Данилова, Р. Пандит//Исследования и разработки по приоритетным направлениям в медицине: сб. науч. тр. СПбГМА им. И.И. Мечникова. - СПб, 2008. - С. 8082.

22. Данилова И.А. К вопросу о прогностическом значении морфологической верификации рака желудка/Я.Л. Данмлова//Актуальные вопросы патологической и нормальной морфологии: межрег. сб. науч. тр., поев. 80-летию патологоанатом, службы Рязанской области,- Рязань, 2008. - С. 17-20.

23. Данилова И.А. Популяционный эпидемиологический мониторинг гистологических форм рака желудка с оценкой выживаемости в системе противораковых мероприятий/Я.Л. Данилова, В.М. Мерабишвили, Н.М. Аничков, О.Ф. Чепик//Аналитические информационные системы онкологической службы России: материалы Всеросс. науч. - практ. конф. онкологов. - СПб, 2008. - С. 123-126.

24. Аничков Н.М. Прогностическое значение гистологической формы рака желудка/Н.М.Аничков, И.А. Данилова//Актуальные вопросы патологической анатомии: материалы HI-го съезда Росс, общества патологоанатомов. - Самара, 2009. Т. 2. - С. 18-20.

25. Аничков Н.М. Основные морфологические формы рака желудка в связи с показателями их прогностической оценки/Н.М.Аничков, H.A. Данилова!IMе.ц. акад. жури. - 2009. - Т. 9, № 4. - С. 27-30.

26. Васильев О.Д. Заявка на изобретение «Средство для фиксации биологического материала и способ его модификации» № 2009130547/17 от 10.08. 2009 г./ О.Д. Васильев, И.А. Рябинин, Д.А. Светлов, И.А.Данилова.

27. Данилова И.А. Факторы группового прогноза при клинико-морфологическом исследовании рака желудкаШ.А. Данилова!УВестн. Росс. Военно-мед. акад. - 2009. -Приложение 1 (25). Часть II. - С. 677.

28. Данилова И.А. Стромообразование и матриксные металлопротеиназы-2, 9 в основных гистологических формах рака желудка/Я.А Данилова!/Вести. СПбГМА им. И.И. Мечникова. - 2009. - № 4. - С. 157-159.

29. Данилова И.А. Иммуногистохимическая (ИГХ) оценка экспрессии фермента циклооксигеназы (СОХ)-2 при раке желудкаШ.А. Данилова, Н.И. Геращенко, Н.В. Лелявин//Исследования по приоритетным направлениям в медицине и биологии: сб. науч. тр. СПбГМА им. И.И. Мечникова. - СПб, 2009. - С. 312-313.

30. Данилова И.А. Клинико-морфологический анализ рака желудка с местно-регионарной и отдаленной прогрессией///./! Данилова!!Современные проблемы общей и частной патологической анатомии: материалы Всеросс. науч. конф., поев. 150-летию кафедры патологической анатомии BMA им. С.М. Кирова. - СПб, 2009. - С. 41-42.

31. Данилова И.А. К вопросу об особенностях микроокружения при основных гистологических формах рака желудка/Я.Л. Данилова!!Роль коммуникативных систем в развитии опухолевых процессов: материалы Росс. - Белорусе, конф. при поддержке РФФИ (проект № 09-04-99708). - Смоленск, 2009. - С. 31.

32. Данилова U.A. Комплексное изучение основных морфологических форм рака желудка в связи с показателями их прогностической оценки/И.А. Данилова, Н.М. Аничков//Арх. патол. - 2009. - Т. 71, № 5. - С. 27-31.

33. Костючек И.Н. Экспрессия фермента циклооксигеназы (СОХ)-2 фоновым эпителием при раке желудка/И.Н. Костючек, И.А. Данилова /IИсследования по приоритетным направлениям в медицине и биологии: сб. науч. тр. СПбГМА им. И И. Мечникова. - СПб, 2009. - С. 307308.

34. Аничков Н.М. Применение раствора полигуанидина для фиксации биологических и анатомических объектов/Н.М. Аничков, И.А. Данилова, И.А. Рябинин, О.Д. Васильев, А.В. Кипенко//Морфология. - 2010. - № 1. - С. 58-61.

35. Данилова 11.А. Состояние и перспективы современной клипико-морфологической популяционной оценки рака желудка///./!. Данилова//Росс. мед. - биол. вести, им. И.П. Павлова. - 2010. - №4. - С. 15-23.

36. Данилова И.А. Особенности регионарного лимфогенного метастазирования при различных гистологических формах рака желудка/И.А. Данилова, Н.В. Лелявин//Актуальные проблемы медицины и биологии: сб. науч. тр. СПбГМА им. И.И. Мечникова. - СПб, 2010. -С. 343-344.

37. Данилова И.А. Гистологические и клеточно-молекулярные особенности формирования внеклеточного соединительнотканного матрикса при раке желудка/И.А. Данилова//Тихоокеанский медицинский журнал (приложение). - 2011. - № 1. - С. 47(

38. Данилова И.А. Морфологические особенности паренхиматозного компонента основных гистологических форм рака желудка///./!. Данилова//Росс. мед.-биол. вести, им. И.П. Павлова. - 2011. - №1. - С. 8-13.

39. Данилова И.А. К проблеме классификационной госпитальной и популяционной оценки рака желудка1ИЛ. Данылова//Профилактическая и клиническая медицина -2011.-№1(38).-С. 48-52.

40. Данилова И.А. Инновационные подходы в клинико-морфологической оценке рака желудка/И.А. Данилова, Н.М. Аничков//Развитие идей академика А.И. Струкова в современной патологической анатомии: материалы науч. - практ. конф. - М, 2011. - С. 51,

41. Данилова И.А. Качественно-количественная и топографическая характеристика лимфогенных метастазов при основных гистологических формах рака желудка/Я.Л. Данилова11Х\рофилактическая и клиническая медицина - 2011. - №1 (38). - С. 303.

42. Данилова И.А. Паренхиматозно-стромальные взаимоотношения при раке желудка кишечного типа /ИЛ. Данилова, Н.М. Аничков//Арх. патол. - 2011. - № 3. - С.18-22.

43. Anichkov N.M. Use of a polyguanidine solution for fixing biological and anatomical specimen/N.M. Anichkov, I.A. Danilova, O.D. Vasiliev, LA. Ryabinin, A.V. Kipenko//Neurosci Behav Physiol (PubMed). - 2011. - Vol. 41, N. 1. - P. 18-21.

44. Irina A. Danilova. Inter-relation between histological type, tumor desmoplasia and survival in gastric carcinoma patients//n>ia A. Danilova, R. Pandit//"Fundamental sciences": Congressis SSMI. - lasi, Romania, 2008. - P. 48.

45. Irina A. Danilova. Mixed Type Of Gastric Carcinoma - A Forgotten Histological Variant Of Gastric Cancer / Irina A. Danilova, R. Pandit II Science up the world: 15th ISCOMS. - Groningen, the Netherlands, 2008. - P. 99.

46. Irina A. Danilova Prognostic factors for lymphogenic progression in gastric carcinoma/fri'na A. Danilova, R. Pandit//AicryanbHbie вопросы современной патологии: материалы Всеросс. юбилейной науч.-практ. конф. патологоанатомов с междунар. участием. - Красноярск, 2008. -С. 29-31.

47. Rahul Pandit. A Case of Atypical Gastric Carcinoma With Osteoclast Like Giant Cells/Rahul Pandit, Irina A. Danilova//Mcgill J Med (PubMed). - 2008. - Vol. 11, N. 2.-P.152-155.

Список использованных сокращений

БДХ - без дополнительной характеристики

ВСМ - внеклеточный соединительнотканный матрикс

ГК - гистологическая классификация

ГФ - гистологические формы

ДРЖ - диффузный рак желудка

ЗНО - злокачественные новообразования

ИГХ - иммуногистохимический

КРЖ - кишечный рак желудка

ММР - матриксные металлопротеиназы

НКРЖ - неклассифицируемый рак желудка

НПП - нестероидные противовоспалительные препараты

ПРР СПб - Популяционный раковый регистр Санкт-Петербурга

РЖ - рак желудка

СОЖ - слизистая оболочка желудка

СОХ - циклооксигеназа

СРЖ - смешанный (сочетанный) рак желудка

Подписано в печать 27.04.2011г. Заказ № 27/04-1 Формат бумаги 60x84/16. Тираж 100 экз. Усл.п.л. 3,0

Санкт- Петербургская государственная медицинская Академия им. И.И.Мечникова

Оглавление диссертации Данилова, Ирина Анатольевна :: 2011 :: Санкт-Петербург

Введение.

1 Современное состояние проблемы.

1.1 Медико-демографические особенности рака желудка.

1.1.1 Современные медико-демографические показатели, контингенты и факторы риска.

1.1.2 Проблемы оптимизации клинико-морфологической и прогностической оценки рака желудка.

1.1.3 Групповая (по P. Lauren) и современная международная по ВОЗ) гистологические классификации рака желудка.

1.2 Инновационные подходы к комплексной диагностике рака желудка.

1.2.1 Матриксные металлопротеиназы в морфологической диагностике рака желудка.

1.2.2 Особенности и перспективы изучения метаболизма фермента циклооксигеназы.

2 Материалы и методы.

2.1 Материалы.

2.2 Методы.

2.2.1 Макроскопическое исследование.

2.2.2 Микроскопическое исследование.

2.2.3 Морфометрическое исследование.

2.2.4 Прогностическое исследование.

3 Комплексный анализ рака желудка на популяционном уровне.

3.1 Клинико-морфологическая характеристика.

3.2 Гистологическая характеристика.

3.3 Прогностическая характеристика популяционного материала.

4 Комплексный анализ рака желудка на госпитальном уровне.

4.1 Клинико-морфологическая и прогностическая характеристика.

4.2 Гистологическая характеристика.

5 Клинико-морф о логические и иммуногистохимические особенности гистологических классификационных форм рака желудка.

5.1 Кишечный рак желудка.

5.1.1. Клинико-морфологические особенности кишечной формы рака желудка.

5.1.2. Гистологические особенности паренхиматозного и стромального компонентов кишечной формы рака желудка.

5.1.3 Иммуногистохимические особенности кишечной формы рака желудка.

5.2 Диффузный рак желудка.

5.2.1 Клинико-морфологические особенности диффузной формы рака желудка.

5.2.2 Гистологические особенности паренхиматозного и стромального компонентов диффузной формы рака желудка.

5.2.3 Иммуногистохимические особенности диффузной формы рака желудка.

5.3 Неклассифицируемый рак желудка.

5.3.1 Клинико-морфологические особенности неклассифицируемого рака желудка.

5.3.2 Гистологические особенности паренхиматозного и стромального компонентов неклассифицируемого рака желудка.

5.3.3 Иммуногистохимические особенности неклассифицируемого (смешанного) рака желудка.

6 Сравнительная клинико-морфологическая гистологическая, иммуногистохимическая характеристика кишечной, диффузной, смешанной форм рака желудка.

6.1 Сравнительная клинико-морфологическая характеристика.

6.2 Сравнительная гистологическая, гистохимическая, иммуногистохимическая характеристика.

7 Обсуждение результатов собственных исследований.

7.1 Клинико-морфологические особенности популяционных наблюдений рака желудка.

7.2 Клинико-морфологические особенности госпитальных наблюдений рака желудка.

7.3 Комплексное гистологическое, гистохимическое, иммуногистохимическое исследование классификационных форм рака желудка.

Выводы.

Введение диссертации по теме "Патологическая анатомия", Данилова, Ирина Анатольевна, автореферат

Рак желудка (РЖ) остается актуальной проблемой современной медицины, определяемой стабильно неудовлетворительными мировыми и федеральными медико-демографическими показателями [20, 47, 183]. Остаются предметом дискуссий современные клинико-морфологические особенности опухолевого роста: тендерные, возрастные, топографические, макроскопические, микроскопические, морфофункциональные, молекулярно-генетические [21, 32, 47, 259, 324]. Устойчиво высокая заболеваемость и смертность, поздняя диагностика и неблагоприятный прогноз РЖ сочетаются с отсутствием государственных профилактических скрининг - программ, эффективно выявляющих за рубежом ранние, клинически латентные формы опухоли [91, 110, 156, 239, 308]. По-прежнему невысока (21% - 56%) возможность излечения не только местно-регионарных, но и локализованных форм РЖ, что определяет необходимость дополнения международных прогностических критериев «р-ТЫМ» гистологическими биомолекулярными показателями опухолевого роста [1, 14, 17, 44,86].

Сохраняются проблемы прикладной классификационной гистологической оценки РЖ по системе ВОЗ (2000 г.), в частности: отсутствуют четкие критерии выделения гистологического варианта и гистологической формы опухоли; неоднозначны и преимущественно описательны принципы кодирования; не определена биологическая, рубрикационная и предсказательная сущность группы неклассифицируемых опухолей [1, 17]. Субъективные трудности классификационной оценки дополняются объективными органоспецифическими особенностями РЖ, в частности, фенотипической гетерогенностью опухолевого пролиферата [4, 12, 15, 26, 40, 225]. Такое положение не исключает субъективный подход к клинико-морфологической диагностической, лечебно-тактической, учетно-статистической госпитальной и популяционной оценке РЖ, свидетельствует о существенных проблемах современного стандарта исследования с необходимостью как его анализа, так и рациональной коррекции и определяет актуальность, цель и задачи настоящего исследования.

Цель работы: комплексное сравнительное исследование современных медико-демографических особенностей и критериев комплексной диагностической, клинико-морфологической (гистологической, гистохимической, иммуногистохимической), прогностической госпитальной и популяционной оценки РЖ.

Задачи исследования:

1. Популяционный анализ эпидемиологических клинико-морфологических, прогностических особенностей и принципов госпитальной оценки РЖ у жителей Санкт-Петербурга (1994 - 2006 гг.).

2. Госпитальный клинико-морфологический и прогностический анализ РЖ (формы; показатели внутриорганного и внеорганного распространения опухоли - критерии «р-ТММ»; клиническая стадия) за период 1991 - 2006 гг.

3. Комплексная сравнительная клинико-морфологическая (топографическая, макроскопическая, гистологическая, морфофункциональная, гистохимическая) и прогностическая характеристика паренхиматозно-стромальных взаимоотношений при типовых — кишечной (КРЖ), диффузной (ДРЖ) - гистологических формах (ГФ) РЖ (классификация ВОЗ - РХаигеп, 2000).

5. Сравнительное ИГХ изучение пролиферативных (Кл67, РСИА), апоптотических (Ьс1-2), ферментативных (матриксные металлопротеиназы ММР-2, ММР-9; циклооксигеназа СОХ-2), ангиогенных (УЕОР, СБ31) особенностей основных ГФ РЖ.

6. Комплексное клинико-морфологическое изучение ранних опухолевых изменений СОЖ.

7. Разработка дифференииальнсьдиагаостического классификационного, клинико-морфологического и предсказательного алгоритма выделения типовых ГФ РЖ.

Научная новизна исследования. Впервые проведено многоуровневое (популяционное, госпитальное) и многоплановое (клинико-морфологическое, ИГХ, прогностическое) исследование РЖ. Научно обоснованы современные медико-демографические клинико-морфологические и прогностические особенности РЖ: возрастно-половая, с установлением контингентов риска, и морфологическая структура; показатели выживаемости; методологические основы госпитальной морфологической и учетно-статистической верификации. Впервые обоснована клинико-морфологическая и прогностическая рациональность выделения из категории НКРЖ (ГК ВОЗ, 2000) смешанной (сочетанной) ГФ РЖ (СРЖ). Получены новые научные данные о гистогенетических, морфогенетических, клинико-морфологических, гистохимических, ИГХ (РСК-, Ki67-, PCNA-, bcl-2-, CD3 l-,VEGF-o6yсловленных) особенностях паренхиматозного, стромального компонентов РЖ и их взаимоотношениях. В выделенных ГФ РЖ впервые изучен метаболизм ферментов, циклооксигеназы (СОХ)-2, матриксных металлопротеиназ (ММР-2, ММР-9) с обоснованием морфогенетических механизмов формирования внеклеточного опухолевого матрикса. Впервые в выделенных ГФ РЖ исследованы топографические, качественные и количественные особенности стромально-клеточных реакций (CD3, CD4, CD8, CD 16, CD20, CD56, CD68) на разных этапах инвазивного роста. Получены принципиально новые научные данные о комплексе биомолекулярных (Ki67, PCNA, bcl-2, CD31, VEGF, ММР-2, ММР-9, СОХ-2-опосредованных) показателей параопухолевой СОЖ.

Практическая значимость исследования. Данными об эпидемиологических особенностях РЖ обоснована необходимость разработки федеральных скрининг - программ. Внесением конкретных и новых предложений усовершенствована комплексная диагностическая клинико-морфологическая и прогностическая оценка РЖ на дооперационном (фиброгастроскопия), интраоперационном (биопсия) и послеоперационном (хирургический материал) госпитальных этапах. Впервые применены и усовершенствованы критерии диагностики раннего (без узлообразования) РЖ (Murakami Т., 1979). Подтверждена эффективность широкой вырезки онкологического хирургического материала для выявления основных и вариантных форм РЖ. Усовершенствован способ фиксации операционного материала (рационализаторское предложение «Модификация метода изготовления гистологических препаратов» № 1826 от 23.10.2009 г.; заявка на изобретение «Средство для фиксации биологического материала и способ его модификации» № 2009130547/17 от 10.08. 2009 г.; в соавторстве). Разработаны критерии направленного морфологического исследования опухоли и фона с учетом групповых особенностей внутриорганного распространения РЖ. Обоснована возможность интраоперационной оценки микроскопических (горизонтальных, вертикальных) границ опухоли с коррекцией объема резекции при ИГХ исследовании экспрессии СОХ-2. Конкретизированы направления интраоперационной ревизии регионарного и отдаленного лимфатического русла с учетом особенностей лимфогенного распространения КРЖ, ДРЖ, СРЖ. Установленными клинико-морфологическими и прогностическими особенностями дополнительно выделенной смешанной формы ГФ РЖ обоснована рациональность ее включения в ГК ВОЗ (2000 г.). Представленными показателями выживаемости при КРЖ, ДРЖ, СРЖ оптимизирована диагностическая, клинико-морфологическая и предсказательная значимость гистологического исследования РЖ. Обоснована рациональность включения гистологической формы опухолевого роста в комплексную систему госпитальной оценки РЖ. Разработаны и рекомендованы к использованию в клинической морфологии «Рабочий протокол исследования операционного материала» и «Алгоритмы диагностической, клинико-морфологической, прогностической оценки основных ГФ РЖ» (табл. 2.6, 9.1, 9.2.).

Положения, выносимые на защиту:

1. Современная популяционная структура опухолей желудка характеризуется рядом существенных кпинико-морфологических особенностей, что требует сравнительного комплексного изучения на госпитальном материале.

2. Классификационные критерии действующей системы ВОЗ (2000 г.) снижают эффективность популяционной и госпитальной лечебно-диагностической, учетно-статистической, прогностической оценки РЖ.

3. Современная классификационная оценка РЖ с выделением кишечной (КРЖ), диффузной (ДРЖ) и неклассифицируемой (НКРЖ) форм требует дополнительного выделения из НКРЖ смешанной формы опухолевого роста.

4. Рекомендацию выделения и включения в ГК ВОЗ - РХаигеп смешанного РЖ (СРЖ) определяет:

- особенности внутриорганного и внеорганного опухолевого роста;

- наиболее неблагоприятный прогноз.

5. РЖ на разных этапах распространения, независимо от формы роста, характеризует сочетание широкой (в пределах нозологической формы и отдельного наблюдения) морфологической вариабельности и топографического, количественно-качественного и морфогенегического постоянства паренхиматозно-стромальных взаимоотношений.

6. Морфологическая предоперационная, интраоперационная и послеоперационная диагностика ранних опухолевых изменений СОЖ (в том числе в краях резекции) оптимизируется рядом биомолекулярных (пролиферативных/Ю67+, РСЫА+, апоптотических/Ьс1-2+, коллагенолитических/ММР-2+, ММР-9+, ангиогенных/СБ31+, УЕСР+, провоспалительных/СОХ-2+) паренхиматозно-стромальных показателей.

7. Биологические и прогностические групповые (в выделенных ГФ) особенности РЖ определяют рациональность включения микроскопических показателей в рабочий стандарт исследования опухоли, наряду с системой «р-TN, М», не учитывающей ее морфологический профиль.

Внедрение результатов исследования в практику. Результаты диссертационной работы широко используются в учебном и лечебно-диагностическом процессе ряда федеральных ВУЗов и стационаров: г.Санкт-Петербурга (патологоанатомическое, хирургическое отделения больницы им. императора Петра Великого; кафедры патологической анатомии и хирургических болезней №1 СПбГМА им. И.И. Мечникова; лаборатория морфологических исследований Всероссийского центра экстренной и радиационной медицины им. A.M. Никифорова МЧС России); г.Уфы (патологоанатомическое отделение республиканской больницы, кафедры патологической анатомии и общей хирургии Башкирского медуниверситета); г.Смоленска (областной институт патологии, кафедра патологической анатомии медицинской академии); г. Челябинска (областное патологоанатомическое бюро, кафедра патологической анатомии с секционным курсом медицинской академии); г.Миасса (патологоанатомическое отделение городской больницы); г.Саранска, Республика Мордовия (кафедра патологии с курсом патологической физиологии Мордовского госуниверситета им. Н.П. Огарева); г.Витебска, Республика Беларусь (областное патологоанатомическое бюро, кафедры патологической анатомии и онкологии медицинской академии).

Результаты диссертационной работы отражены в 2 главах «Атласа патологии опухолей человека» (учебное пособие для системы послевузовского профессионального образования врачей, 2005 г.); 9 учебно-методических пособиях по патологической анатомии (общий, частный курс), секционно-биопсийному курсу, пособии «Микроскопическая техника» для студентов и врачей-патологоанатомов (1995 г.; 1996 г.; 2005 г.; 2008 г.).

Апробация работы. Основные положения исследования доложены и обсуждены на научно-практических конференциях: в СПбГМА им. И.И. Мечникова (1997 г.; 2003 г.; 2005-2008 гг.), 10-й Российской гастроэнтерологической неделе (2004 г.); заседаниях Санкт-Петербургского научно-медицинского общества патологоанатомов (2008 г.; 2009 г.); юбилейном заседании кафедры биологии СПбГМА им. И.И. Мечникова (2009); на научных конференциях, съездах: Всероссийских конференциях с международным участием СПбМАПО (2005 г.; 2007 г.; 2009-2011 гг.); Всероссийских научно-практических конференциях ВМА им. С.М. Кирова (г. СПб, 2007 г.; 2009 г.); Всероссийской научно-практической конференции онкологов «Аналитические информационные системы онкологической службы России» (г. СПб, 2008 г.); Всероссийской научно-практической патологоанатомической конференции (г. Челябинск, 2008 г.; г. Миасс, 2008; г.); Всероссийской юбилейной научно-практической конференции патологоанатомов с международным участием (г. Красноярск, 2008 г.); Ill-ем Съезде Российского общества патологоанатомов (г. Самара, 2009 г.); Российско-Белорусской конференции «Роль коммуникативных систем в развитии опухолевых процессов» при поддержке РФФИ (проект № 09 - 04 -99708) (г. Смоленск, 2009 г.); Дальневосточной юбилейной научно-практической конференции (г. Владивосток, 2011 г.); научно-практической конференции к 110-летию со дня рождения акад. А.И. Струкова (г. Москва, 2011 г); на международных научных конференциях и конгрессах SSMI (Iasi, Romania, 2008 г.), AIMS С (Arkhangelsk, 2008 г.), ICMS (Sofia, Bulgaria, 2008 г.), ERS (Berlin, 2008 г.), 15th ISCOMS (Groningen, the Netherlands, 2008 г.).

Публикации по материалам исследования. По теме диссертации опубликованы 52 научные работы, в том числе в журналах, рецензируемых ВАК - 14. Изданы методические рекомендации для врачей-патологоанатомов «Микроскопическая техника» (1995 г.). Подана заявка на изобретение «Средство для фиксации биологического материала и способ его модификации», регистрационный № 2009130547/17 от 10. 08. 2009 г.

Личный вклад автора. Автором осуществлялись все этапы работы: определение объема, характера материала, методов исследований; сбор, анализ, статистическая обработка полученных данных. Лично автором выполнено до 95% работы по: анализу базы популяционных и госпитальных данных - 14636 наблюдений (Раковый регистр СПб; прозектура больницы им. императора П. Великого; кафедра патологической анатомии СПбГМА им. И.И. Мечникова); вырезке и гистологическому исследованию 750 госпитальных операционных наблюдений; анализу результатов ИГХ исследования. Личное участие в публикационной работе по теме диссертации - 95%.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 356 страницах машинописного текста, состоит из введения, характеристики современного состояния проблемы, описания материалов и методов исследования, 7 глав результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы (368 источников, из них 48 - отечественных, 320 - зарубежных). Иллюстративный материал представлен 81 таблицами, 176 рисунками и фотографиями.

Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-морфологический и популяционный анализ рака желудка с оценкой критериев выживаемости"

Выводы

1. На основании комплексного сравнительного исследования 14203 наблюдений (13162 — популяционных, 1041 — госпитального) нами впервые установлен ряд важных клинико-морфологических, иммуногистохимических, классификационных и прогностических особенностей рака желудка.

2. В популяционной нозологической структуре злокачественных новообразований желудка в Северо-Западном федеральном округе, главным образом в Санкт-Петербурге, преобладает рак (13058/99,2% из 13162 наблюдений за 1994-2006 гг.). В контингент высокого возрастно-полового риска входят лица старше 60 лет (9297/71,2%), а также мужчины моложе 59 лет (2287/61%>; соотношение по половому признаку - 1,56).

4. При популяционном анализе гистологическая форма опухоли далеко не всегда учитывается на уровне первичного онкологического звена. Происходит замена этой формы на категорию «рак БДХ (без дополнительной характеристики)» - 10744 (82,3%) наблюдения, не соответствующую гистологической классификации ВОЗ (2000). Это снижает лечебно-диагностическое, прогностическое и статистическое значение послеоперационной морфологической оценки опухоли.

- наличие трех основных гистологических типов роста - тканевого (169/16,23%), диффузного (120/11,52%), смешанного (752/72,24%);

- морфогенетическое постоянство стромообразования с сочетанием коллагенопластики, коллагенолиза (ММР-2-, MMP-9-опосредованного), а также ангиогенных (CD31-, VEGF-опосредованных) и провоспалительных (COX-2-опосредованных) паренхиматозных и стромальных реакций; постоянство изученных топографических, количественных и качественных паренхиматозно-стромальных показателей, коррелирующих с направлениями и уровнями гистологической дифференцировки опухолевой паренхимы, а также p-TNM-показателями.

7. Комплекс изученных морфофункциональных показателей рака желудка соответствует групповому разделению на три классификационные гистологические формы: кишечную - 383 (36,79%), диффузную - 272 (26,13%), смешанную - 386 (37,08%) наблюдений. Рациональность и актуальность собственных предложений к гистологической классификации Р. Lauren - ВОЗ (2000) подтверждается корреляцией прогностических показателей среднемесячной послеоперационной выживаемости больных: при смешанной форме - 23,25±1,61, при диффузной - 28,32±1,1, при кишечной - 49,17±2,64.

8. Кишечная форма рака желудка характеризуется: железистым экспансивным типом роста с преобладанием паренхиматозного компонента, перигландулярным стромообразованием, наличием четкого инвазивного фронта опухоли;

- внутригрупповыми (вариантными) сочетаниями направлений и уровней гистологической дифференцировки паренхимы (тубулярной, сосочковой, солидно-криброзной, коллоидной, цистаденопапилломатозной, железисто-плоскоклеточной) с преобладанием темноклеточной умеренно/высокодифференцированной аденокарциномы (169/44,13%), постоянством слизеобразования и внеклеточной топографией секреторного продукта; умеренной/высокой пролиферативной (РСМА/3+; Кл67/4+) и апоптотической (Ьс1-2/1+) активностью паренхимы; умеренной/высокой экспрессией матриксных металлопротеиназ - ММР-2 (18/69,23%), ММР-9 (11/50,0%), что определяет протеолитические механизмы разрушения и нестабильность новообразованного внеклеточного матрикса.

9. Диффузная форма рака желудка характеризуется:

17/65,38%) и ММР-9 (22/95,65%) при стабильности новообразованного внеклеточного матрикса и частоте (122/44,85%) скиррозной трансформации.

10. Смешанную форму рака желудка характеризует:

- три основных типа инвазивного (р-Т1—р-Т2) роста — многоочаговый (без топографической связи очагов) - 45 (72,58%) и 28 (8,64%) наблюдений, сочетанный, без морфологических переходов (стыковых зон) - 12 (19,35%) и 115 (35,49%), сочетанный, с морфологическими переходами - 5 (8,06%) и 181 (55,86%).

11. Иммуногистохимические показатели смешанной формы рака желудка коррелируют с гистологическим строением опухоли: выраженная экспрессия К167 (3+), PCNA (3+) и умеренный апоптоз (Ьс1-2/2+) - с зонами структур кишечного типа; выраженная/резко выраженная экспрессия Кл67 (3+), PCNA (4+), Ьс1-2(4+) - с зонами структур диффузного типа. Это указывает на морфологическое и клеточно-молекулярное своеобразие смешанной формы опухоли.

• Кишечная форма характеризуется: высокой частотой внутриорганной и внеорганной лимфогенной генерализации процесса (45/11,75% и 170/44,39%), нередко на ранних (р-Т1) этапах инвазивного роста (28/62,22% и 12/3,85%) при высокой ангиопластической (УЕОБ/3+; С031/4+) и протеолитической (ММР-опосредованной) активности паренхимы.

• Диффузная форма характеризуется: высокой частотой глубокого вертикального (р-Т) и горизонтального (в краях резекции) аппозиционного р-Я) роста опухоли при относительной редкости пери-, интраневрального, внутрисосудистого внутриорганного и местно-регионарного распространения (соответственно 80/29,41%, 13/4,78%), 25/9,19%) и 103/37,87%), невысокой (2+), непостоянной (исключительно при р-Т1-уровне) УЕОР-экспрессии, умеренной (3+) С031+-реакции, низкой ММР-опосредованной активности.

• Смешанную форму характеризуют: сочетанные формы прогрессии с внутриорганным (внутрисосудистым, аппозиционным) и внеорганным лимфогенным распространением (соответственно 39/10,10%, 50/26,88% и 212/54,92%) при высокой активности матриксных металлопротеиназ-2, 9 и избирательном проангиогенном профиле кишечного (УЕвР/3+-, СБЗ1/2+-) и диффузного (УЕОБ/О-, СБ31/3+-реакция) компонентов.

13. С помощью впервые проведенного при раке желудка изучения метаболизма циклооксигеназы (СОХ)-2 нами установлено диагностически важное для всех гистологических форм постоянство (3+/4+) экспрессии маркера как в первичном узле, так и за его пределами (десквамированные клетки опухоли, эмболы, метастазы). Групповые особенности метаболизма фермента: при кишечной форме — постоянство, выраженность (2+/4+), обратная корреляция с уровнем инвазивного роста (1+/2+); при диффузной форме - преимущественно низкая/умеренная (1+/2+) реакция, отсутствие корреляции с уровнем инвазивного роста; при смешанной форме -наибольший разброс показателей, связанный со строением паренхимы опухоли; преобладание низкой (9/75,0% при средней - 7,94±1,03), редко -умеренной (3/25,0%) экспрессии - в зонах роста кишечных структур и низкой (12/100%), прогрессивно снижающейся (с 3,87/р-Т1 до 0,84/р-Т2-р-ТЗ) экспрессии — в зонах роста диффузных структур.

156/79,18%) при низких показателях одногодичной, отдаленной и средней послеоперационной выживаемости ассоциируется со смешанной и диффузной формами (соответственно 94/52,80%, 16/8,98% и 23,25±1,61; 118/57,28%, 46/22,33% и 28,32±1,1), наиболее оптимальные показатели - с кишечной формой опухоли (110/76,39%, 52/36,11% и 49,17±2,64).

Практические рекомендации

3. Особенно важно направленное (с учетом гистологической формы) изучение краев резекции, что связано с относительной частотой выявления аппозиционного роста (190/18,25%)) и сочетанных (инвазивная, периневральная, внутрисосудистая внутриорганная и метастатическая, имплантационная) форм распространения опухоли.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Данилова, Ирина Анатольевна

1. Анализ современного патоморфоза рака желудка на популяционном уровне / И.А. Данилова и др. // Мед. акад. журн. 2008. - Т. 8, № 3. - С. 35 -45.

2. Аничков, Н.М. Биология опухолевого роста (молекулярно-медицинские аспекты) / Н.М. Аничков, И.М. Кветной, С.С. Коновалов. — СПб.: «Издательство "ПРАЙМ-ЕВРОЗНАК"», 2004. 224 с.

3. Аничков, Н.М. Новое в учении об инвазии опухолевых клеток / Н.М. Аничков // Арх. патол. 2004. - № 1. С. 59 - 62.

4. Аруин, Л.И. Рак желудка / Л.И. Аруин // Росс. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1999. - Т. 9, № 1. - С. 72-78.

5. Безуглова, Т.В. Роль иммуногистохимического исследования компонентов внеклеточного матрикса в оценке злокачественного потенциала надпочечниковых феохромоцитом / Т.В. Безуглова, Г.А. Полякова, И.А. Казанцева // Арх. патол. 2008. - № 6. - С. 19 - 21.

6. Большакова, Г.Б. Молекулярные механизмы репарации в пренатальном периоде / Г.Б. Большакова // Арх. патол. — 2008. — № 6. С. 53 -56.

7. Василенко, И.В. Изменения слизистой оболочки желудка при диффузном и кишечном раке / И. В. Василенко, Н. Н. Сургай, Ю. Д. Сидорова // Арх. патол. 2001. - № 4. С. 26 - 29.

8. Василенко, И.В. Паренхиматозно-стромальные взаимоотношения в опухолях и их особенности при раке желудка кишечного и диффузного типа / И.В. Василенко, Р.Б. Кондратюк // Онкология. 2006. - Т. 8, № 1. - С. 7 - 12.

9. Гаршин, В.Г. Воспалительные разрастания эпителия, их биологическое значение и отношение к проблеме рака / В.Г. Гаршин. — М. -Л.: Медгиз, 1939.-129 с.

10. Головин, Д.И. Техника вскрытия трупов методом полной эвисцерации / Д.И. Головин. — Ленинград: ЛСГМИ, 1981. — 69 с.

11. Головин, Д.И. Ошибки и трудности гистологической диагностики опухолей / Д.И. Головин. Л.: «Медицина», 1982. - 304 с.

12. Данилова, И.А. Опухоли желудка / М.А. Пальцев, Н.М. Аничков // Атлас патологии опухолей человека. М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2005.-Гл. 9.-С. 199-212.

13. Данилова И.А. Клинико-морфологическая характеристика рака желудка на ранних этапах прогрессии / И.А. Данилова // Вест. СПбГМА им. И.И. Мечникова. 2006.-№ 3 (7). - С. 111-115.

14. Данилова, И.А. Комплексное изучение основных морфологических форм рака желудка в связи с показателями их прогностической оценки / И.А. Данилова, Н.М. Аничков //Арх. патол. 2009. - № 5. - С. 27 - 31.

15. Журавлева, Т.Б. Система «эпителий соединительная ткань» и межструктурная кооперация при воспалении / Т.Б. Журавлева // Общие и частные вопросы воспаления и иммунитета: сб. науч.тр. - СПб, 1988. - С. 16 -21.

16. Журавлева, Т.Б. Межструктурная кооперация при различных видах патологической пролиферации эпителия / Т.Б. Журавлева, М.Г. Рыбакова // Актуальные вопросы онкоморфологии: сб. науч.тр. — С.-Пб. — Киров, 1996. — С. 37-42.

17. Заболеваемость населения России злокачественными новообразованиями в 2000 году / В.В. Старинский и др. // Росс, онкол. журн. 2002. - № з. с. 39 - 44.

18. Калиновский, В.П. Рак желудка: факторы риска, меры профилактики / В.П. Калиновский, А.Р. Шумаков, Е.И. Ткаченко // Мед. академ. журн. -2008. Т. 8, № 4. - С. 86 - 96.

19. Коган, Е.А. Опухолевый рост (Биомолекулярные маркеры опухолей) / Е.А. Коган // Лекции по общей патологической анатомии (учебное пособие) / под ред. М.А. Пальцева. М.: ООО «Издательский дом «Русский врач», 2003.-С. 231 -253.

20. Количественная иммуногистохимия: оптимизация анализа экспрессии сигнальных молекул в миометрии / М.Ю. Смирнова и др. // Арх. патол. 2010. - № 1.-С. 51-55.

21. Комяков, Б.К. Иммуногистохимический анализ карцином верхних мочевых путей (обзор литературы) / Б.К. Комяков, Н.М. Аничков, А.И. Маковская // Мед. акад. журн. 2010. - Т. 10, № 1. - С. 3 - 10.

22. Краевский, H.A. Руководство по патологоанатомической диагностике опухолей человека / H.A. Краевский. М.: Медицина, 1986. -529 с.

23. Матриксные металлопротеиназы, их ингибиторы и ангиогенез при различных морфологических вариантах предрака легкого у жителей радиоактивно-загрязненных территорий Семипалатинской области

24. Казахстана / Г.Е. Сагиндикова и др. // Арх. патол. 2008. - № 2. - С. 21 -25.

25. Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем (МКБ-10). Десятый пересмотр: сборник. Т. 1 (часть 1). - М.: Изд-во «Медицина», 1995 - с. 698.

26. Мерабишвили, В.М. Выживаемость онкологических больных / В.М. Мерабишвили. СПб: «Издательско-полиграфическая компания «КОСТА» 2006.-430 с.

27. Мерабишвили, В.М. Злокачественные новообразования в мире, России, Санкт-Петербурге / В.М. Мерабишвили СПБ: ООО «Издательско-полиграфическая компания «КОСТА», 2007. - 424 с.

28. Мерабишвили, В.М. Онкологическая служба в Санкт-Петербурге и районах города в 2008 году (заболеваемость, смертность, выживаемость). Ежегодник ПРР / В.М. Мерабишвили, Ю.А. Щербук. СПб: ООО «Издательско-полиграфическая компания «КОСТА», 2009. — 240 с.

29. Мерабишвили, В.М. Онкологическая служба в Санкт-Петербурге и районах города в 2009 году. Ежегодник Популяционного ракового регистра (№ 16) / В.М. Мерабишвили, Ю.А. Щербук. СПб: ООО «А-ВИР», ООО «ИПК «КОСТА», 2010. - 224 с.

30. Морфологическая оценка эффективности местных иммунных реакций при раке желудка / Е.А. Дикштейн и др. // Арх. патол. 1988. - Т. 50, № 12.-С. 24-30.

31. Москвина, JI.B. Современные представления о молекулярных механизмах прогрессии рака желудка / JI.B. Москвина, П.Г. Мальков // Арх. патол.-2010.-№4.-С. 58-61.

32. Опухоли пищеварительной системы. Желудок / К. Виттекинд и др. // TNM Атлас. Иллюстр. руководство по TNM классификации злокачественных опухолей. 5-е издание / под. ред. Ш.Х. Ганцева. - М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2007. С. 84-95.

33. Пайкова, JI.B. Рак желудка на почве хронической язвы (вопросы гистологии и гистогенеза) / JI.B. Пайкова // Арх. патол. 1982. - Т. 44, № 9. — С. 13-19.

34. Пальцев, М.А. Патологическая анатомия и молекулярная диагностика / М.А. Пальцев, Е.С. Северин, A.A. Иванов // Арх. патол. — 2006.- №4. С. 3 - 7.

35. Пальцев, М.А. Патология человека: Учебник. В 2 томах. Том.2. Частный курс, ч. 1 / М.А. Пальцев, Н.М. Аничков, П.Ф. Литвицкий. М.: ОАО « «Издательство "Медицина"», 2009. - 576 с.

36. Патология: Руководство / под ред. М.А. Пальцева, B.C. Паукова, Э.Г. Улумбекова. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002. - 960 с.

37. Петров, С.В. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека. Изд. 3-е, дополн. и перераб. / С.В. Петров, Н.Т. Райхлин.- Казань, 2004. 456 с.

38. Применение раствора полигуанидина для фиксации биологических и анатомических объектов / Н.М. Аничков и др. // Морфология. 2010. - Т. 137, №1. С. 58-61.

39. Серов, В.В. Клиническая морфология и прогноз рака желудка / В.В. Серов. -М.: Медицина, 1970. 159 с.

40. Системы генетических и эпигенетических маркеров в диагностике онкологических заболеваний / под ред. М.А. Пальцева, Д.В. Залетаева. М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2009. - 384 с.

41. Склянская, O.A. Болезни органов пищеварительной системы / O.A. Склянская // Курс лекций по патологической анатомии. Частный курс / под ред. М.А. Пальцева. М.: М.: ООО «Издательский дом «Русский врач», 2003.- Часть II (книга 1). С. 4 43.

42. Характеристика воспалительного инфильтрата слизистой оболочки желудка у больных с дисплазией П-Ш степени и раком желудка / В.А. Евтушенко и др. // Клин. мед. 2008. - Т. 86, № 11. - С. 48 - 53.

43. Чиссов, В.И. Злокачественные новообразования в России в 2008 году (заболеваемость, смертность) / В.И. Чиссов, В.В. Старинский, Г.В. Петрова. -М.: ФГУ «МНИОИ им. П.А. Герцена Росмедтехнологий», 2010. 256 с.

44. Экспрессия KI-67 и Р53 при дисплазии и раке желудка / А.Ф. Лазарев и др. // Арх. патол. 2006. - № 3. - С. 6 - 10.

45. Ackerman, L.V. Cancer. Diagnosis, treatment, and prognosis / L.V. Ackerman, del Regato. Saint Louis: J.A. The C.V. Mosby Company, 1962.

46. A comparison of proliferation markers (BrdUrd, Ki-67, PCNA) determined at each cell position in the crypts of normal human colonic mucosa / M. Bromley et al. //- Eur. J. Histochem. 1996. - Vol. 40. - P. 89 - 100.

47. Activation of pro-MMP-2 mediated by MT1-MMP in human salivary gland carcinomas: possible regulation of pro-MMP-2 activation by TIMP-2 / K. Kayano et al. // J Pathol. 2004. - Vol. 202. - P. 403 - 411.

48. Adipocyte produces matrix metalloproteinases 2 and 9: involvement in adipose differentiation / A. Bouloumie et al. // Diabetes 2001. - Vol. 50. - P. 2080-2086.

49. A functional overlap of plasminogen and MMPs regulates vascularization during placental development / H. Solberg et al. // Development. 2003. - Vol. 130.-P. 4439-4450.

50. Ajisaka, H. Correlation of lymph node metastases and expression of matrix metalloproteinase-7 in patients with gastric cancer / H. Ajisaka, Y. Yonemura, K. Miwa // Hepatogastroenterology. 2004. - Vol. 51. P. 900 - 905.

51. Akslen, L.A. Prognostic significance of histologic grading compared with subclassification of papillary thyroid carcinoma / L.A. Akslen., V.A. LiVolsi // Cancer. 2000. - Vol. 88, 8. - P. 1902 - 1908.

52. Alteration in urinary matrix metalloproteinase-9 to tissue inhibitor of metalloproteinase-1 ratio predicts recurrence in nonmuscle-invasive bladder cancer / G.C. Durkan et al. // Clin. Cancer Res. 2003. - Vol. 9. - P. 2576 - 2582.

53. Analysis of cyclooxygenase-2 expression in human breast cancer: high throughput tissue microarray analysis / P. Wulfing et al. // J Cancer Res Clin Oncol. 2003. - Vol. 129, N. 7. - P. 375 - 382.

54. Androgen receptor expression in breast cancer: Relationship with clinico-pathological characteristics of the tumors, prognosis, and expression of metallo-proteases and their inhibitors / L. O. Gonzalez et al. // BMC Cancer 2008. -Vol. 8. - P. 149.

55. A novel function for tissue inhibitor of metalloproteinases-3 (TIMP3): inhibition of angiogenesis by blockage of VEGF binding to VEGF receptor-2 / J. H. Qi et al. // Nat. Med. 2003. - Vol. 9. - P. 407 - 415.

56. A novel role of metalloproteinase in cancer-mediated immunosuppression / B.C. Sheu et al. // Cancer Res. 2001. - Vol. 61. - P. 237 - 242.

57. A prospective study of dietary salt intake and gastric cancer incidence in a defined Japanese population: the Hisayama study / K. Shikata et al. // Int. J. Cancer.-2006.-Vol. 119.-P. 196-201.

58. A prospective study of tobacco, alcohol, and the risk of esophageal and gastric cancer subtypes / N.D. Freedman et al. // Am. J. Epidemiol. 2007. -Vol. 165.-P. 1424-1433.

59. Arachidonic acid causes cell death through the mitochondrial permeability transition. Implications for tumor necrosis factor-alpha aopototic signaling / L. Scorrano et al. // J Biol Chem. 2001. - Vol. 276, N. 15. - P. 12035 - 12040.

60. Asia-Pacific consensus guidelines on gastric cancer prevention / K.M. Fock et al. // J Gastroenterol Hepatol. 2008. - Vol. 23, N. 3. - P. 351 - 365.

61. Baker, A.H. Metalloproteinase inhibitors: biological actions and therapeutic opportunities / A.H. Baker, D.R. Edwards, G. Murphy // Journal of Cell Science. 2002. - Vol. 115. - P. 3719 - 3727.

62. Biochemistry and molecular biology of gelatinase B or matrix metallo-proteinase-9 (MMP-9) / Van Den Steen et al. // Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. -2002. Vol. 37. - P. 375 - 536.

63. Biological phenotype determination with ex vivo model in gastric cancer for matrix-metalloproteinase inhibitor treatment / S.Y. Rha et al. // Int. J. Mol. Med. 2002. - Vol. 10, N. 3. - P. 251 - 256.

64. Body size and composition and the risk of gastric and oesophageal adenocar-cinoma / R.J. Maclnnis et al. // Int. J. Cancer. 2006. - Vol. 119. - P. 2628-2631.

65. Borrmann, R. Geschwulste des Magens und Duodenums / R. Borrmann // Der speziellen pathologischen Anatomie und Histologie: Handbuch / v. Henke-Lubarsch. Berlin.: Julius Springer, 1926. - Bd. IY, N. 1.

66. Brenner, H. Epidemiology of stomach cancer / H. Brenner, D. Rothenbacher, V. Arndt // Methods Mol Biol. 2009. - Vol. 472. - P. 467 - 477.

67. Brew, K. Tissue inhibitors of metalloproteinases: evolution, structure and function / K Brew, D. Dinakarpandian, H. Nagase // Biochim Biophys Acta. -2000. Vol. 1477. - P. 267 - 283.

68. Brinckerhoff, C. E. Matrix metalloproteinases: a tail of a frog that became a prince / C.E. Brinckerhoff, L.M. Matrisian // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2002. -Vol. 3.-P. 207-214.

69. Carneiro, F. New Elements for an Updated Classification of the Carcinoma of the Stomach / F. Carneiro, M. Sexas, M. Sobrinho-Simoes // Path. Res. Pract. 1995. - Vol. 191. - P. 571-584.

70. Catalytic activities of membrane-type 6 matrix metalloproteinase (MMP25) / W.R. English et al. // FEBS Lett 2001. - Vol. 491. - P. 137 - 142.

71. Cervello, M. Cyclooxygenases in hepatocellular carcinoma / M. Cervello, G. Montalto // World J Gastroenterol. 2006. - Vol. 12, N. 32. - P. 5113 - 5121.

72. Changes in the histologic types of gastric carcinoma in Japan / Y. Kato et al. // Cancer. -1981. -Vol. 48, N. 9. P. 2084 - 2087.

73. Characteristics of lymph node metastasis and prognostic analysis in 157 early gastric cancer patients / Z.M. Wu et al. // Zhonghua Wei Chang Wai Ke Za Zhi. 2009. - Vol. 12, N. 4. - P. 350 - 353.

74. Classification of lymph node metastases from gastric cancer: comparison between N-site and N-number systems. Our experience and review of the literature / P. Aurello et al. // Am. Surg. 2007. - Vol. 73, N. 4. - P. 359 - 366.

75. Clinical implications of expression of cyclooxygenase-2 related to angiogenesis in uterine endometrial cancers / H. Toyoki et al. // Ann Oncol. -2005.-Vol. 16, N. l.-P. 51-55.

76. Clinical significance of expression of membrane type 1 matrix metalloproteinase and matrix metalloproteinase-2 in human head and neck squamous cell carcinoma / Y. Imanishi et al. // Hum. Pathol. 2000. - Vol. 31.-P. 895 - 904.

77. Clinical significance of tissue levels of matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases in gastric cancer / K.N. Shim et al. // J. Gastro-enterol. 2007. - Vol. 42, N. 2. - P. 120 - 128.

78. Clinicopathological correlations of cyclooxygenase-2, MDM2, and p53 expressions in surgically resectable pancreatic invasive ductal adenocarcinoma / M. Hermanova et al. // Pancreas. 2009. - Vol. 38, N. 5. - P. 565 - 571.

79. Clinicopathological features and overexpression of matrix metalloproteinases in intramucosal gastric carcinoma with lymph node metastasis / A. Kabashima et al. // Clin Cancer Res. 2000. - Vol. 6. - P. 3581-3584

80. Clinicopathological features associated with lymph node metastasis in early gastric cancer: analysis of a single-institution experience in China / L. Shen et al. // Can J Gastroenterol. 2009. - Vol. 23, N. 5. - P. 353 - 356.

81. Clinicopathologic association of cyclooxygenase 1 and cyclooxygenase 2 expression in gastric adenocarcinoma / C.N. Chen et al. // Ann. Surg. 2001. -Vol. 233, N. 2.-P. 183- 188.

82. Collagenase-3 expression in breast myofibroblasts as a molecular marker of transition of ductal carcinoma in situ lesions to invasive ductal carcinomas / B.S. Nielsen et al. // Cancer Res. 2001. - Vol. 61. - P. 7091 - 7100.

83. Collagenase 2 (MMP-8) expression in murine tissue-remodeling processes. Analysis of its potential role in postpartum involution of the uterus / M. Balbin et al. // J Biol Chem. 1998. - Vol. 273, N. 37. - P. 23959 - 23968.

84. Colorectal carcinoma susceptibility and metastases are associated with matrix metalloproteinase-7 promoter polymorphisms / G. Ghilardi et al. // Clin. Chem. 2003. - Vol. 49. - P. 1940 - 1942.

85. Comparison in pathological behaviours and prognosis of gastric cancers from general hospitals between China and Japan / M. Yu et al. // Indian J Med Res. -2010. Vol. 132. - P. 295 - 302.

86. Comparison of cyclooxygenase 2 expression in adenocarcinomas of the gastric cardia and distal oesophagus / C.J. Buslcens et al. // Gut. 2003. - Vol. 52,N. 12.-P. 1678- 1683.

87. Contributions of stromal metalloproteinase-9 to angiogenesis and growth of human ovarian carcinoma in mice / S. Huang et al. // J. Natl. Cancer Inst. -2002. Vol. 94. - P. 1134 - 1142.

88. Cook, H.C. Manual of Histological Demonstration / H.C. Cook. -London: Butterworths, 1974.

89. Coordinate expression of matrix metalloproteinase family members in the uterus of normal, matrilysin-deficient, and stromelysin-1- deficient mice / L.A. Rudolph-Owen et al. // Endocrinology. 1997. - Vol. 138. - P. 4902 - 4911.

90. Corley, D.A. Influence of site classification on cancer incidence rates: an analysis of gastric cardia carcinomas / D.A. Corley, A. Kubo // J. Natl. Cancer Inst. -2004.-Vol. 15, N. 96 (18).-P. 1383- 1387.

91. Correa, P. The biological model of gastric carcinogenesis / P. Correa // IARC Sci Publ. 2004. - Vol. 157. - P. 301 - 310.

92. Correa, P. Etiology of gastric cancer: what is new? / P. Correa, B.G. Schneider // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2005. - Vol. 14, N. 8. - P. 1865- 1868.

93. Correlation between cyclooxygenase-2 expression and angiogenesis in human breast cancer / G. Davies et al. // Clin Cancer Res. 2003. - Vol. 9, N. 7. -P. 2651 -2656.

94. Correlation of COX-2 and Ep-CAM overexpression in human invasive breast cancer and its impact on survival / G. Spizzo et al. // Br J Cancer. 2003. -Vol. 88, N. 4.-P. 574-578.

95. Correlation of histological classifications of gastric carcinomas with location and prognosis / C.N. Demirkan et al. // Gastroenterol. Clin. Biol. 2002. - Vol. 26, N. 6 - 7. - P. 610 - 615.

96. Coussens, L. M. Inflammation and cancer / L.M. Coussens, Z. Werb // Nature. 2002. -Vol. 420. - P. 860 - 867.

97. COX-2 expression in canine mammary carcinomas: correlation with angio-genesis and overall survival / G.E. Lavalle et al. // Vet. Pathol. 2009. -Vol. 46.-P. 1275-1280.

98. COX-2 expression in gastric cancer and its relationship with angiogenesis using tissue microarray / X.Y. Mao et al. // World J Gastroenterol. -2007. Vol. 13, N. 25. - P. 3466 - 3471.

99. COX-2 expression in malignant melanoma: a novel prognostic marker? / M. R. Becker et al. // Melanoma Res. 2009. - Vol. 19, N. 1. - P. 8 - 16.

100. Cox-2 expression on tissue microarray of breast cancer / K. Park et al. // Eur J Surg Oncol. 2006. - Vol. 32, N. 10. - P. 1093 - 1096.

101. COX-2 overexpression increases motility and invasion of breast cancer cells / B. Singh et al. // Int J Oncol. 2005. - Vol. 26, N. 5. - P. 1393 - 1399.

102. Crew, K.D. Epidemiology of upper gastrointestinal malignancies / K.D. Crew, A.I. Neugut // Semin Oncol. 2004. - Vol. 31.-P. 450- 464.

103. Crew, K.D. Epidemiology of gastric cancer / K.D. Crew, A.I. Neugut // World J. Gastroenterol. 2006. - Vol. 12. - P. 354 - 362.

104. Curcuminoids inhibit the angiogenic response stimulated by fibroblast growth factor-2, including expression of matrix metalloproteinase gelatinase B / R. Mohan et al. // J Biol Chem. 2000. - Vol. 275, N. 14. - P. 10405 - 10412.

105. Curry, T. E. JR. The matrix metalloproteinase system: changes, regulation, and impact throughout the ovarian and uterine reproductive cycle / T.E. JR. Curry, K. G. Osteen // Endocr. Rev. 2003. - Vol. 24. - P. 428 - 465.

106. Cyclooxygenase-2 and p53 Expressions in Endometrial Cancer / Y.-T. Jeon et al. // Cancer Epidemiology Biomarkers &Prevention. 2004. - Vol. 13. -P. 1538-1542.

107. Cyclo-oxygenase-2 (COX-2) mRNA expression and hormone receptor status in breast hormone receptor status in breast cancer / K. McCarthy et al. // Eur J Surg Oncol. 2006. - Vol. 32, N. 7. - P. 707 - 709.

108. Cyclooxygenase-2 expression correlates with angiogenesis and apoptosis In gastric cancer tissue / A. Tatsuguchi et al. // Hum Pathol. 2004. - Vol. 35, N. 4.-P. 488-495.

109. Cyclooxygenase-2 expression correlates with diminished survival in Invasive breast cancer treated with mastectomy and radiotherapy / J.K. O'Connor et al. // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004. - Vol. 58, N. 4. - P. 1034 - 1040.

110. Cyclooxygenase-2 expression during carcinogenesis in the human stomach / B.P. van Rees et al. // J Pathol. 2002. - Vol. 196, N. 2. - P. 171 -179.

111. Cyclooxygenase 2 expression in cervical intraepithelial neoplasia and vulvar cancer / A. Mitchell et al. // J Low Genit Tract Dis. 2007. - Vol. 11, N 2. -P. 80-85.

112. Cyclooxygenase-2 expression in chronic gastritis and gastric carcinoma, correlation with prognostic parameters / R.M. Samaka et al. // J Egypt Natl Cane.- 2006. Vol. 18, N. 4. - P. 363 - 374.

113. Cyclooxygenase-2 expression in endometrial cancer: correlation with microvessel count and expression of vascular endothelial growth factor and thymidine Phosphorylase / R. Fujiwaki et al. // Hum Pathol. 2002. - Vol. 33, N. 2.-P. 213-219.

114. Cyclooxygenase-2 expression in endometrial carcinoma: correlation with clinicopathologic parameters and clinical outcome / G. Ferrandina et al. // Cancer. 2002. - Vol. 95, N. 4. - P. 801 - 807.

115. Cyclooxygenase-2 expression in human breast cancers and adjacent ductal carcinoma in situ / E. Half et al. // Cancer Res. 2002. - Vol. 62, N. 6. -P. 1676- 1681.

116. Cyclooxygenase-2 expression in human gastric tubular adenomas and carcinomas; correlation with intratumoral microvessel density and apoptotic index / S. Honjo et al. // Anticancer Res. 2004. - Vol. 24, N. 3a. - P. 1439 - 1444.

117. Cyclooxygenase 2 expression is increased in the stroma of colon carcinomas from IL-10(-/-) mice / R.L. Shattuck-Brandt et al. // Gastroenterology. 2000. - Vol. 118, N. 2. - P. 337 - 345.

118. Cyclooxygenase-2 in cervical neoplasia: a review / J.L. Young et al. // Gynecol Oncol.-2008.-Vol. 109, N. l.-P. 140-145.

119. Cyclooxygenase-2 is up-regulated in proliferative inflammatory atrophy of the prostate, but not in prostate carcinoma / Sh. Zha et al. // Cancer Research.- 2001. Vol. 61. - P. 8617 - 8623.

120. Cyclooxygenase-2 overexpression enhances lymphatic invasion and metastasis in human gastric carcinoma / H. Murata et al. // Am J Gastroenterol. -1999. Vol. 94, N. 2. - P. 451 - 455.

121. Cyclooxygenase-2 overexpression predicts poor survival in patients with high-grade extremity osteosarcoma: a pilot study / H. Urakawa et al. // Clin Exp Metastasis. 2009. - Vol. 26, N. 8. - P. 1005 - 1012.

122. Cyclooxygenase-1 signaling is required for vascular tube formation during development / YI. Cha et al. // Dev Biol. 2005. - Vol. 282, N. 1. - P. 274-283.

123. Depth of invasion parallels increased cyclooxygenase-2 levels in patients with gastric carcinoma / R. Ohno et al. // Cancer. 2001. - Vol. 91, N. 10. - P. 1876- 1881.

124. Deryugina, E. I. Pleiotropic roles of matrix metalloproteinases in tumor angiogenesis: Contrasting, overlapping and compensatory functions / E.I. Deryugina, J. P. Quigley // Biochim Biophys Acta. 2010. - Vol. 1803, N. 1. - P. 103- 120.

125. Developmental expression of functional cyclooxygenases in zebrafish / T. Grosser et al. // Proc Natl Acad Sci USA.- 2002 Vol. 99, N. 12. - P. 8418 - 8423.

126. Developmental expression of latent transforming growth factor beta binding protein 2 and its requirement early in mouse development / J.M. Shipley et al. // Mol Cell Biol. 2000. - Vol. 20, N. 13. - P. 4879 - 4887.

127. De Wever, O. Role of tissue stroma in cancer cell invasion. / O. De Wever, M. Mareel // J. Pathol. 2003. - Vol. 200, N. 4. - P. 429 - 447.

128. Dietary patterns and risk of gastric cancer: a case-control study in Uruguay / E. De Stefani et al. // Gastric Cancer. 2004. - Vol. 7, N. 4. - P. 211 -220.

129. Differences between scirrhous and non-scirrhous human gastric carcinomas from the aspect of proMMP-2 activation regulated by TIMP-3 / T. Yokoyama et al. // Clin Exp Metast. 2004. - Vol. 21. - P. 223 - 233.

130. Differential regulation of cyclooxygenase-2 expression by phytosphingosine derivatives, NAPS and TAPS, and its role in the NAPS or

131. TAPS-mediated apoptosis / HJ. Kim et al. // J Invest Dermatol. 2003. - Vol. 121, N. 5. - P. 1126- 1134.

132. Differential trends in the intestinal and diffuse types of gastric carcinomain the United States, 1973-2000: increase in the signet ring cell type / D.E. Henson et al. // Arch Pathol Lab Med. 2004. - Vol. 128, N. 7. - P. 765 -770.

133. Dml-MMP, a matrix metalloproteinase from Drosophila with a potential role in extracellular matrix remodeling during neural development / E. Llano et al. // J. Biol. Chem. 2000. - Vol. 275. - P. 35978 - 35985.

134. Drosophila matrix metalloproteinases are required for tissue remodeling, but not embryonic development / A. Page-McCaw et al. // Dev. Cell. 2003. -Vol. 4.-P. 95- 106.

135. Dual stromelysin-3 function during natural mouse mammary tumor virus-ras tumor progression / K.L. Andarawewa et al. // Cancer Res. 2003. -Vol. 63, N. 18. - P. 5844 - 5849.

136. Early expression of cyclo-oxygenase-2 during sporadic colorectal carcinogenesis / X. Hao et al. // J Pathol. 1999. - Vol. 187, N. 3. - P. 295 -301.

137. Early onset gastric cancer: on the road to unraveling gastric carcinogenesis / A. N. Milne et al. // Curr. Mol. Med. 2007. - Vol. 7, N. 1. - P. 15-28.

138. E-cadherin germline mutations in familial gastric cancer / P. Guilford et al. // Nature. 1998. - Vol. 392, N. 6674. - P. 402 - 405.

139. E-cadherin immunoexpression patterns in the characterization of gastric carcinoma histotypes / P.R. Almeida et al. // J. Clin. Pathol. 2010. - Vol. 63, N. 7.-P. 635-9.

140. Egeblad, M. New functions for the matrix metalloproteinases in cancer progression / M. Egeblad, Z. Werb // Nat. Rev. Cancer. 2002. - Vol. 2. - P. 161 - 174.

141. Elevated expression of cyclooxygenase-2 in breast cancer and ductal carcinoma in situ has no correlation with established prognostic markers / G. S. Ranger et al. // J Surg Oncol. 2004. - Vol. 88, N. 2. - P. 100 - 103.

142. Endoscopic mucosal resection for treatment of early gastric cancer / H. Ono et al. // Gut. 2001. - Vol. 48, N. 2. - P. 225 - 229.

143. Endostatin binds to the catalytic domain of matrix metalloproteinase-2 / S. J. Lee et al. // FEBS Lett. 2002. - Vol. 519. - P. 147 - 152.

144. Endostatin inhibits endothelial and tumor cellular invasion by blocking the activation and catalytic activity of matrix metalloproteinase / Y. M. Kim et al. // Cancer Res. 2000. - Vol. 60. - P. 5410 - 5413.

145. Endostatin inhibits human tongue carcinoma cell invasion and intra-vasation and blocks the activation of matrix metalloprotease-2, -9, and -13 / P. Nyberg et al. // J. Biol. Chem. 2003. - Vol. 278. - P. 22404 - 22411.

146. Eosinophils and mast cells in chronic gastritis: possible implications in carcinogenesis / B. G. Schneider et al. // Hum. Pathol. 2008. - Vol. 39, N. 9. -P. 1360- 1369.

147. Epidemiology of gastric cancer / M. B. Piazuelo et al. // IARC Sci Publ. 2004. - Vol. 157. - P. 311 - 326.

148. Eurocare-4. Survival of Cancer patients diagnosed in 1995-1999. Results and commentary / M. Sant et al. // European Journal of Cancer. 2009. - Vol. 45, N. 6.-P. 931 -991.

149. Evans, J.F. Cancer and cyclooxygenase-2 (COX-2) inhibition / J.F. Evans, S.L. Kargman // Curr Pharm Des. 2004. - Vol. 10, N. 6. - P. 627 - 634.

150. Ewing, J. The public and the cancer problem / J. Ewing // Science. -1938. Vol. 87, N. 2262. - P. 399 - 407.

151. Expression of COX-2 in stomach carcinogenesis / N.M. Forones et al. // J Gastrointest Cancer. 2008. - Vol. 39, N. 1 - 4. - P. 4 - 10.

152. Expression of cyclooxygenase-1 and -2 associated with expression of VEGF in primary cervical cancer and at metastatic lymph nodes / M. H. Kim et al. // Gynecol Oncol. 2003. - Vol. 90, N. 1. - P. 83 - 90.

153. Expression of cyclooxygenase-2 and EP4 receptor in transitional cell carcinoma of the upper urinary tract / Y. Miyata et al. // J Urol. 2005. - Vol. 173, N. l.-P. 56-60.

154. Expression of cyclooxygenase-2 and matrix metalloproteinase-9 in gastric carcinoma and its correlation with angiogenesis / Sun W. H. et al. // Jpn J Clin Oncol. 2005. - Vol. 35, N. 12. - P. 707 - 713.

155. Expression of cyclooxygenase-2 and urokinase plasminogen activator in gastric carcinoma and the clinical significance thereof / F. H. Zhang et al. // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2008. - Vol. 88, N. 46. - P. 3279 - 3282.

156. Expression of cyclooxygenase-2 (COX-2) in human invasive transitional cell carcinoma (TCC) of the urinary bladder / S. I. Mohammed et al. // Cancer Res. 1999. - Vol. 59, N. 22. - P. 5647 - 5650.

157. Expression of cyclooxygenase-2 in association with clinicopatholo-gical prognostic factors and molecular markers in epithelial ovarian cancer / S. S. Seo et al. // Gynecol Oncol. 2004. - Vol. 92, N. 3. - P. 927 - 935.

158. Expression of cyclooxygenase-2 in colonic polyps / M.P. Wasilewicz et al. // Pol Arch Med Wewn. 2010. - Vol. 120, N. 9. - P. 313 - 320.

159. Expression of cyclooxygenase-2 in malignant and benign breast tumors / O. Watanabe et al. // Anticancer Res. 2003. - Vol. 23, N. 4. - P. 3215 - 3221.

160. Expression of latent matrix metalloproteinase 9 (MMP-9) predicts survival in advanced ovarian cancer / E. Lengyel et al. // Gynecol Oncol. 2001. - Vol. 82, N. 2. - P. 291 - 298.

161. Expression of VEGF, VEGFR, EGFR, COX-2 and MVD in cervical carcinoma, in relation with the response to radio-chemotherapy / V.M. Nagy et al. // Rom J Morphol Embryol. 2011. - Vol. 52, N. 1. - P. 53 - 59.

162. Expressions of matrix metalloproteinases in early-stage oral squamous cell carcinoma as predictive indicators for tumor metastases and prognosis / A. Katayama et al. // Clin Cancer Res. 2004. - Vol. 10. - P. 634 - 640.

163. Expressions of MMP-2, MMP-9 and VEGF are closely linked to growth, invasion, metastasis and angiogenesis of gastric carcinoma / H. Zheng et al. // Anticancer Res. 2006. - Vol. 26, N. 5 (A). - P. 3579 - 3583.

164. Functional role of beta-adrenergic receptors in the mitogenic action of nicotine on gastric cancer cells / V.Y. Shin et al. // Toxicol Sci. 2007. - Vol. 96, N. 1.-P.21 -9.

165. Gastric and intestinal claudin expression at the invasive front of gastric carcinoma / Y. Matsuda et al. // Cancer Sci. 2007. - Vol. 98, N. 7. - P. 1014 -1019.

166. Gastric cancer: new genetic developments / H.T. Lynch et al. // J. Surg. Oncol. 2005. - Vol. 90. - P. 114 - 133.

167. Gastric Cancer: surgical treatment and prognostic score / F. Guida et al. // Minerva Chir. 2008. - Vol. 63, N. 2. - P. 93 - 99.

168. Gastric Cancer treatment guidelines. Japanese Gastric Cancer Association: 2nd edn. Tokyo.: Kanehara, 2004.

169. Gastric carcinoma with osteoclast-like giant cells: a case report and review of the literature / L.-D. Zheng et al. // J of Zhejiang University Science (B). 2009. - Vol. 10, N. 3. - P. 237 - 241.

170. Gastric micropapillary carcinoma: A distinct subtype with a significantly worse prognosis in TNM stages I and II / D.W. Eom et al. // Am J Surg Pathol. -2011.-Vol. 35, N. l.-P. 84-91.

171. Generation and degradation of human endostatin proteins by various proteinases / M. Ferreras et al. // FEBS Lett. 2000. - Vol. 486, N. 3. P. 247 -251.

172. Gilroy, D.W. New insights into the role of COX 2 in inflammation / D.W. Gilroy, P.R. Colville-Nash // J Mol Med. 2000. - Vol. 78, N. 3. - P. 121 -129.

173. Global cancer statistics / D.M. Parkin et al. // C.A. Cancer J Clin. -2005 Vol. 55, N. 2. - P. 74 - 108.

174. Goldman, H. Gastrointestinal Pathology / H. Goldman, H.D. Appelman, N. Kaufman. Baltimore: Williams & Wilkins, 1990. - 386 p.

175. Goseki histological grading of gastric cancer is an important predictor of outcome / I.G. Martin et al. // Gut. 1994. Vol. 35. - P. 758 - 763.

176. Goseki, N. Differences in the mode of the extension of gastric cancer classified by histological type: new histological classification of gastric carcinoma / N. Goseki, T. Takizawa, M. Koike // Gut 1992. - Vol. 33. - P. 606 - 612.

177. Green tea polyphenol (-)-epigallocatechin 3- gallate inhibits MMP-2 secretion and MTl-MMP-driven migration in glioblastoma cells / B. Annabi et al. // Biochim. Biophys. Acta. 2002. - Vol. 1542. - P. 209 - 220.

178. Gross, J. Collagenolytic activity in amphibian tissues: a tissue culture assay / J. Gross, C. M. Lapiere // Proc Natl Acad Sci USA.- 1962. Vol. 48. - P. 1014- 1022.

179. Growth stimulation of COX-2-negative pancreatic cancer by a selective COX-2-inhibitor / G. Eibl et al. // Cancer Res. 2005.- Vol. 65, N. 3. - P. 982 -990.

180. Grundmann, E. Histological classification of gastric cancer from initial to advanced stages / E. Grundmann, W. Schlake // Path. Res. Pract. 1982. - Vol. 173, N. 3.-P. 260-274.

181. Guarino, M. Epithelial-mesenchymal transition and tumour invasion / M. Guarino // Int J Biochem Cell Biol. 2007. - Vol. 39, N. 12. - P. 2153 - 2160.

182. Guo, G.L. The clinical significance of expression of cyclooxygenase-2 gene in breast cancer / G.L. Guo, Z.X. Yao, J. Wu // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. -2003. Vol. 83, N. 19. - P. 1661 - 1664.

183. Gurbuz, Y. Comparison of pathological features of gastric carcinoma in Turkey and Germany / Y. Gurbuz, G. Klöppel // J Environ Pathol Toxicol Oncol. -2005. Vol. 24, N. 4. - P. 271 - 280.

184. Hamilton, S. R. Pathology and Genetics of Tumours of the Digestive System / S. R. Hamilton, L. A. Aaltonen // World health classification of tumours: International Agency for Research on Cancer (IARC). Lyon.: IARC Press, 2000. - Chapter 3.-P. 38-44.

185. Hamperl, H. Die Morphologie der Tumoren / H. Hamperl // Buchner: Handbuch der allgemeinen Pathologie. Berlin-Gottingen-Heidelberg.: Springer, 1956. - Bd YI, 3.

186. Haot, J. Anatomo-pathological classification of gastric tumors / J. Haot, P. Michel // Acta Gastroenterol. Belg. 1989. - Vol. 52, N. 3 - 4. - P. 340 - 352.

187. Harris, R.E. Cyclooxygenase-2 (cox-2) and the inflammogenesis of cancer / R.E. Harris // Subcell Biochem. 2007. - Vol. 42. - P. 93 - 126.

188. Harris, R.E. Cyclooxygenase-2 (cox-2) blockade in the chemoprevention of cancers of the colon, breast, prostate, and lung / R.E. Harris // Inflammophar-macology. 2009. - Vol. 17, N. 2. - P. 55 - 67.

189. Helicobacter pylori and gastric cancer. The incidence of infection in personal experience / S. Caputo et al. // Minerva Chir. 2002. - Vol. 57, N. 5. -P. 649-655.

190. Helicobacter pylori infection-negative gastric cancer in Japanese hospital patients: incidence and pathological characteristics / S. Kato et al. // Cancer Sci. -2007. Vol. 98, N. 6. - P. 790 - 794.

191. Helicobacter pylori up-regulates cyclooxygenase-2 mRNA expression and prostaglandin E2 synthesis in MKN 28 gastric mucosal cells in vitro / M. Romano et al. // Biol Chem. 1998. - Vol. 273, N. 44. - P. 28560 - 28563.

192. Hermanek, P. The Pathologist and the Residual (R) Tumor Classification / P. Hermanek, Ch. Wittekind // Path. Res. Pract. 1994. - Vol. 190. - P. 115 -123.

193. Herovici, C. Picropolychrome: histological staining technic intended for the study of normal and pathological connective tissue / C. Herovici // Rev Fr Etud Clin Biol 1963. - Vol. 8. - P. 88 - 89.

194. HIV protease inhibitors are potent antiangiogenic molecules and promote regression of Kaposi sarcoma / C. Sgadari et al. // Nat. Med. 2002. - Vol. 8, N. 3.-P. 225-232.

195. Hojilla, C. V. Matrix metalloproteinases and their tissue inhibitors direct cell fate during cancer development / C. V. Hojilla, F. F. Mohammed, R. Khokha // Br. J. Cancer.-2003.-Vol. 89.-P. 1817- 1821.

196. Housekeeping genes as internal standards in cancer research / N. Janssens et al. // Mol Diagn. 2004. - Vol. 8, N. 2. - P. 107 - 113.

197. Hulboy, D.L. Matrix metalloproteinases as mediators of reproductive function / D.L. Hulboy, L. A. Rudolph, L. M. Matrisian // Mol. Hum. Reprod. -1997.-Vol. 3.-P. 27-45.

198. Hutchison, R. COX-2-selective NSAIDs / R. Hutchison // Am J Nurs. -2004. Vol. 104, N. 3. - P. 52-55.

199. Immunohistochemical detection of ras p21 and c-myc p62 in colonic adenomas and carcinomas / N. J. Agnantis et al. // Hepatogastroenterology. -1991. Vol. 38, N. 3. - P. 239 - 242.

200. Immunohistochemical expression of the cyclooxygenase-2 (COX-2) in gastric cancer. The correlations with the tumor angiogenesis and patients' survival /

201. D. Lazar et al. // Rom J Morphol Embryol. 2008. - Vol. 49, N. 3. - P. 371 -379.

202. Immunohistochemical expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) in intestinal type gastric carcinoma / M. Raica et al. // Rom. J. Morphol. Embryol. 2008. - Vol. 49, N. 1. - P. 37 - 42.

203. Incidence of esophageal and gastric cancers among Hispanics, non-Hispanics whites and non-Hispanics blacks in the United States: subsite and histology differences / X. Wu et al. // Cancer Causes Control. 2007. - Vol. 18. -P. 585-593.

204. Increased cyclooxygenase-2 expression in human pancreatic carcinomas and cell lines: growth inhibition by nonsteroidal anti-inflammatory drugs / M. A. Molina et al. // Cancer Res. 1999. - Vol. 59, N. 17. - P. 4356 - 4362.

205. Increased expression of inducible nitric oxide synthase and cyclooxygenase-2 in pancreatic cancer / L. Franco et al. // Prostaglandins Others Lipid Mediat. 2004. - Vol. 73, N. 1 - 2. - P. 51 - 58.

206. Increased prevalence of precancerous changes in relatives of gastric cancer patients: critical role of H. pylori / EM. El-Omar et al. // Gastroenterology. 2000. - Vol. 118, N. 1. - P. 22 - 30.

207. Induction of Cyclooxygenase-2 Expression by Hepatitis B Virus Depends on Demethylation-associated Recruitment of Transcription Factors to the Promoter / X. Yue et al. // Virol J. 2011. - Vol. 8. - P. 118.

208. Intestinal metaplasia is the probable common precursor of adenocarcinoma in barrett esophagus and adenocarcinoma of the gastric cardia / A. Ruol et al. // Cancer. 2000. - Vol. 88. - P. 2520 - 2528.

209. Ip, Y. C. Atypical localization of membrane type 1-matrix metalloproteinase in the nucleus is associated with aggressive features of hepatocellular carcinoma / Y.C. Ip, S.T. Cheung, S.T. Fan // Mol Carcinog. 2007. -Vol. 46, N. 3. - P. 225-230.

210. Is desmoplasia a protective factor for survival in patients with colorectal carcinoma? / A. Caporale et al. // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2005. - Vol. 3, N. 4.-P. 370-375.

211. Is screening for and surveillance of atrophic gastritis advisable / G. Nadrone et al. // Dig. Dis. 2007. - Vol. 25. - P. 214 - 217.

212. Jakszyn, P. Nitrosamine and related food intake and gastric and oesophageal risk: a systematic review of the epidemiological evidence / P. Jakszyn, C. A. Gonzalez // World J. Gastroenterol. 2006. - Vol. 12. - P. 4296 - 4303.

213. Jarvi, O. On the role of heterotopias of the intestinal epithelium in the pathogenesis of gastric cancer / O. Jarvi, P. Lauren // Acta pathol. microbiol. scand. 1951. - Vol. 29. - P. 26 - 44.

214. Jiang, Y. Complex roles of tissue inhibitors of metalloproteinases in cancer / Y. Jiang, I.D. Goldberg, Y.E. Shi // Oncogene. 2002. - Vol. 21. - P. 2245 - 2252.

215. Kaminishi, M. The Diversity of Gastric Carcinoma. Pathogenesis, Diagnosis, and Treatment / M. Kaminishi, K. Takubo, K. Mafune. Tokyo.: Springer - Verlag, 2005. - 353 p.

216. Kang, C.H. Correlation of COX-2 expression in stromal cells with high stage, high grade, and poor prognosis in urothelial carcinoma of upper urinarytracts / C.H. Kang, P.H. Chiang, S.C. Huang // Urology. 2008. - Vol. 72, N. 1. - P. 153- 157.

217. Kato, Y. Relationship between expression of matrix metalloproteinase-2 and matrix metalloproteinase-9 and invasion ability of cervical cancer cells / Y. Kato, T. Yamashita, M. Ishilcawa // Oncol Rep. 2002. - Vol. 9, N. 3. - P. 565 -569.

218. Kawai, N. Cyclooxygenases and colon cancer / N. Kawai, M. Tsujii, S. Tsuji // Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2002. - Vol. 68 - 69. - P. 187 - 196.

219. Kerkela, E. Matrix metalloproteinases in tumor progression: focus on basal and squamous cell skin cancer / E. Kerkela, U. Saarialho-Kere // Exp Dermatol.-2003.-Vol. 12.-P. 109-125.

220. Kohrmann, A. Expression of matrix metalloproteinases (MMPs) in primary human breast cancer and breast cancer cell lines: New findings and review of the literature / A. Kohrmann // BMC Cancer. 2009. - Vol. 9. - P. 188.

221. Kubo, A. Marked multi-ethnic variation of variation of esophageal and gastric cardia carcinomas within the United States / A. Kubo, D. A. Corley // Am J Gastroenterol. 2004. - Vol. 99, N. 4. - P. 582 - 588.

222. Kubo, T. Histologic appearance of gastric carcinoma in high and low mortality countries: comparison between Kyushu, Japan and Minnesota, USA / T. Kubo // Cancer. 1971. - Vol. 28, N. 3. - P. 726 - 734.

223. Lack of prognostic effect of Cox-2 expression in primary breast cancer on short-term follow-up / L.M. Kelly et al. // Eur J Surg Oncol. 2003. - Vol. 29, N. 9.-P. 707-710.

224. Larsson, S.C. Processed meat consumption, dietary nitrosamines and stomach cancer risk in a cohort of Swedish women / S.C. Larsson, L. Berkvist, A. Wolk // Int. J. Cancer. 2006. - Vol. 119. - P. 915 - 919.

225. Lauren, P. The two histological main types of gastric carcinoma: diffuse and so-called intestinal-type carcinoma. An attempt at a Histo-Clinical Classification / P. Lauren // Acta path, et microbial, scandinav. 1965. - Vol. 64. -P. 31-49.

226. Li, L. Mast cell and immune inhibitory receptors / L. Li, Z. Yao // Cell Mol Immunol. 2004. - Vol. 1, N. 6. - P. 408 - 415.

227. Lim, S.C. Fas-related apoptosis in gastric adenocarcinoma / S. C. Lim // Oncol Rep. 2003. - Vol. 10, N. 1. - P. 57 - 63.

228. Lindblad, M. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and risk of esophageal and gastric cancer / M. Lindblad, J. Lagergren, L.A. Garcia Rodriguez // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2005. - Vol. 14. - P. 444 - 450.

229. Lochhead, P. Gastric cancer / P. Lochhead, E.M. El-Omar // Br. Med Bull. 2008. - Vol. 85. - P. 87 - 100.

230. Loss of collagenase-2 confers increased skin tumor susceptibility to male mice / M. Balbin et al. // Nat Genet. 2003. - Vol. 35, N. 3. - P. 252 - 257.

231. Malfertheiner, P. Can gastric cancer be prevented by Helicobacter pylori eradication? / P. Malfertheiner, L. C. Fry, K. Monkemuller // Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2006. - Vol. 20, N. 4. - P. 709 - 719.

232. Marimastat as maintenance therapy for patients with advanced gastric cancer: a randomised trial / S.R. Bramhall et al. // Br J Cancer . - 2002. - Vol. 86.-P. 1864-1870.

233. Marnett, L. J. The COXIB experience: a look in the rearview mirror / L.J. Marnett // Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2009. - Vol. 49. - P. 265 - 290.

234. Martin, M.D. The other side of MMPs: protective roles in tumor progression / M.D. Martin, L.M. Matrisian // Cancer Metastasis Rev. 2007. -Vol. 26, N. 3 - 4. - P. 717 - 724.

235. Mast cell and eosinophil interaction in gastric carcinomas: ultrastructural observations / Caruso R.A. et al. // Anticancer Res. 2007. - Vol. 27, N. 1 A.-P. 391-394.

236. Matrilysin shedding of syndecan-1 regulates chemokine mobilization and transepithelial efflux of neutrophils in acute lung injury / Q. Li et al. // Cell. -2002.- 111.-P. 635-46.

237. Matrix metalloproteinase inhibitors and cancer: trials and tribulations / L. M. Coussens et al. // Science. 2002. - Vol. 295. - P. 2387 - 2392.

238. Matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) immunoreactive protein has modest prognostic value in locally advanced breast carcinoma patients treated with an adjuvant antiestrogen therapy / E. Rahko et al. // Anticancer Res. 2004. -Vol. 24, N. 6.4247-4253.

239. Matrix metalloproteinase-2 is a consistent prognostic factor in gastric cancer / F.J.G.M. Kubben et al. // British Journal of Cancer. 2006. - Vol. 94. -P. 1035-1040.

240. Matrix metalloproteinase processing of monocyte chemoattractant proteins generates CC chemokine receptor antagonists with anti-inflammatory properties in vivo / G.A. McQuibban et al. // Blood. 2002. - Vol. 100. - P. 1160- 1167.

241. Matrix metalloproteinases in cancer: from new functions to improved inhibition strategies / A.R. Folgueras et al. // Int J Dev Biol 2004. - Vol. 48, N. 5 - 6. - P. 411 - 424.

242. McCawley, L.J. Matrix metalloproteinases: they're not just for matrix anymore! / L.J. McCawley, L.M. Matrisian // Curr Opin Cell Biol. 2001 - Vol. 13.-P. 534-540.

243. Medina-Franco, H. Preemptive total gastrectomy for hereditary gastric cancer / H. Medina-Franco, R. Barreto-Zuniga, M.N. Garcia-Alvarez // J. Gastrointest. Surg. 2007. - Vol. 11. - P. 314 - 317.

244. Membrane type-1 matrix metalloproteinase and TIMP-2 in tumor angiogenesis / N.E. Sounni et al. // Matrix Biol. 2003. - Vol. 22. - P. 55 - 61.

245. Membrane type 1-matrix metalloproteinase is activated during migration of human endothelial cells and modulates endothelial motility and matrix remodeling / B.G. Galvez et al. // J. Biol. Chem. 2001. - Vol. 276. - P. 37491 -37500.

246. Membrane type I matrix metalloproteinase usurps tumor growth control imposed by the three-dimensional extracellular matrix / K.B. Hotary // Cell. -2003.-Vol. 114.-P. 33-45.

247. Metalloproteinases-1 in the prognostic evaluation of primary breast cancer patients / S.O. Wiirtz et al. // Mol Cell Proteomics. 2005. - Vol. 4 (a). -P. 483-491.

248. Mills, P.K. Agricultural exposures and gastric cancer risk in Hispanic farm workers in California / P.K. Mills, R.C. Yang // Environ. Res. 2007. - Vol. 104.-P. 282-289.

249. Ming, Si-Chun. Gastric carcinoma. A pathobiological classification / SiCh. Ming // Cancer. 1977. - Vol. 39. - P. 2475 - 2485.

250. MMP-2 and MMP-9 synergize in promoting choroidal neovascularization / V. Lambert et al. // FASEB J. 2003. - Vol. 17, N. 15. - P. 2290 - 2292.

251. MMP-9 supplied by bone marrow-derived cells contributes to skin carcino-genesis / L. M. Coussens et al. // Cell. 2000. - Vol. 103. - P. 481 -490.

252. Molecular biology of gastric cancer / Cervantes A. et al. // Clin. Transl. Oncol. 2007. - Vol. 9, 4. - P. 208 - 215.

253. Morson, B.C. Carcinoma arising from areas of intestinal metaplasia in the gastric mucosa / B.C. Morson // Brit. J. Cancer. 1955. - Vol. 9. - P. 377 -385.

254. Mousavi, S.M. Gastric cancer in Iran 1966 2006 / S.M. Mousavi, M.H. Somi // Asian Pac. J. Cancer Prev. - 2009. - Vol. 10, N. 3. - P. 407 - 412.

255. Miiller, G. General guidelines for surgery and pathology of the Japanese Research Society for Gastric Cancer / G. Muller // Chirurg. 1985 - Vol. - 56, N. 8.-P. 539-552.

256. Mulligan, R.M. Histogenesis and biologic behavior of gastric carcinoma: study of one hundred thirty-eight cases / R.M. Mulligan, R.R. Rember // A.M.A. Arch Pathol. 1954. - Vol. 58, N. 1. - P. 1 - 25.

257. Mulligan, R.M. Histogenesis and biologic behavior of gastric carcinoma / R.M. Mulligan // Pathol Annu. 1972. - Vol. 7. - P. 349 - 415.

258. Murakami, T. Early cancer of the stomach / T. Murakami // World J Surg. 1979. - Vol. 3, N. 6. - P. 685 - 692.

259. Mutation of mitochondrial 12S rRNA in gastric carcinomas and its significance / C.B. Han et al. // Zhonghua Zhong Liu Za Zhi. 2005. -Vol. 27, N. 5.-P. 260-264.

260. Nagase, H. Structure and function of matrix metalloproteinases and TIMPs / H. Nagase, R. Visse, G. Murphy // Cardiovasc Res. 2006. - Vol. 69, N. 3.-P. 562-573.

261. Nakamura, K. Carcinoma of the stomach in incipient phase: its histogenesis and histological appearances / K. Nakamura, H. Sugano, K. Takagi // Gann. 1968. - Vol. 59, N. 3. - P. 251 - 258.

262. Nassar, H. Carcinomas with micropapillary morphology: clinical significance and current concepts / H. Nassar // Adv. Anat. Pathol. 2004. - Vol. 11, N. 6.-P. 297-303.

263. Ny, T.G. Matrix remodeling in the ovary: regulation and functional role of the plasminogen activator and matrix metalloproteinase systems / T.G. Ny, P. Wahlberg, I. Brandstrom // J. Mol. Cell. Endocrinol. 2002. - Vol. 187. - P. 29 -38.

264. Occupational exposures and risk of esophageal and gastric cardia cancers among male Swedish construction workers / C. Jansson et al. // Cancer Causes Control. 2005. - Vol. 16. - P. 755 - 764.

265. Opposing risk of gastric cardia and noncardia gastric adenocarcinomas associated with Helicobacter pylori seropositivity / F. Kamangar et al. // J. Natl. Cancer Inst. 2006. - Vol. 98. - P. 1445 - 1452.

266. Ouban, A. Claudins in human cancer: a review / A. Ouban, A.A. Ahmed // Histol. Histopathol. 2010. - Vol. 25, N. 1. - P. 83 - 90.

267. Overall, C.M. Strategies for MMP inhibition in cancer: innovations for the post-trial era / C.M. Overall, C. Lopez-Otin // Nat. Rev. Cancer. 2002. - Vol. 2.-P. 657-672.

268. Overexpression of cyclooxygenase-2 is associated with a favorable Prognostic phenotype in breast carcinoma / L. Nakopoulou et al. // Pathobiology. 2005. - Vol. 72, N. 5. - P. 241 - 249.

269. Page-McCaw, A. Matrix metalloproteinases and the regulation of tissue remodelling / A. Page-McCaw, A. J. Ewald, Z. Werb // Nat Rev Mol Cell Biol. -2007.-Vol. 8.-P. 211 -233.

270. Peskar, B.M. Role of cyclooxygenase isoforms in gastric mucosal / defence B. M. Peskar // J Physiol Paris. 2001. - Vol. 95, N. 1 - 6. - P. 3 - 9.

271. Peter, S. Helicobacter pylori and gastric cancer: the causal relationship / S. Peter, C. Beglinger // Digestion. 2007. - Vol. 75, N. 1. - P. 25 - 35.

272. Phase II trial of temozolomide plus the matrix metalloproteinase inhibitor, marimastat, in recurrent and progressive glioblastoma multiforme / M.D. Groves et al. // J Clin Oncol. 2002. - Vol. 20, N. 5. - P. 1383 - 1388.

273. Phenotypic classification of gastric signet ring cell carcinoma and its relationship with clinicopathologic parameters and prognosis / M.M. Tian et al. // World J Gastroenterol. 2007. - Vol. 13, N. 23. - P. 3189 - 3198.

274. Polymorphisms of the promoter regions of matrix metalloproteinases genes MMP-1 and MMP-9 in breast cancer / K. Przybylowska et al. // Breast Cancer Res Treat. 2006. - Vol. 95. - P. 65 - 72.

275. P 53 polymorphism and gastric cancer: a meta-analysis of the literature / Y. Zhou et al. // Int. J. Cancer. 2007. - Vol. 121. - P. 1481 - 1486.

276. Pozzi, A. Low plasma levels of matrix metalloproteinase 9 permit increased tumor angiogenesis / A. Pozzi, W.F. Levine, H.A. Gardner // Oncogene.- 2002. Vol. 21. - P. 272 - 281.

277. Prabhu, S.R. Role of Helicobacter pylori in gastric carcinoma / S.R. Prabhu, A.D. Amrapurkar, D.N. Amrapurkar // Natl. Med. J. India. 1995. - Vol. 8.-P. 58-60.

278. Presence of poorly differentiated component correlated with submucosal invasion in the early diffuse-type gastric cancer / T. Kuroda et al. // Hepatogastroenterology. 2008. - Vol. 55, N. 88. - P. 2264 - 2268.

279. Presence of vascular adventitial fibroblastic cells in diffuse-type gastric carcinomas / H. Nakayamaet al. // J Clin Pathol. 2004. - Vol. 57, N. 9. - P. 970 - 972.

280. Prevalence of Helicobacter pylori infection and intestinal metaplasia in subjects who had undergone surgery for gastric adenocarcinoma in Northwest Italy / G. Palestro et al. // World J Gastroenterol. 2005. - Vol. 11, N. 45. - P. 7131 -7135.

281. Prinz, C.H pylori and gastric cancer: shifting the global burden / C.Prinz, S. Schwendy, P. Voland // World J Gastroenterol. 2006. - Vol. 12, N. 34. - P. 5458 - 5464.

282. Prognostic significance of elevated cyclooxygenase-2 expression in breast cancer / A. Ristimaki et al. // Cancer Res. 2002. - Vol. 62, N. 3. - P. 632 -635.

283. Prophylactic laparoscopic gastrectomy for hereditary diffuse gastric cancer: a case series in a single family / D. Hackenson et al. // JSLS. 2010. -Vol. 14, N. 3. - P. 348-352.

284. Proteolysis in human breast cancer / E. A. Garbett et al. // Mol Pathol.- 2000. Vol. 53, N. 2. - P. 99 - 106.

285. Rainsford, K.D. Anti-inflammatory drugs in the 21st century / K.D. Rainsford // Subcell Biochem. 2007. - Vol. 42. - P. 3 - 27.

286. Raj, A. Occupation and gastric cancer / A. Raj, J.F. Mayberry, T. Podas 11 Postgrad. Med. J. 2003. - Vol. 79. - P. 252 - 258.

287. Recent patterns in gastric cancer: a global overview / P. Bertuccio et al. // Int. J Cancer. 2009. - Vol. 125, N. 3. - P. 666 - 673.

288. Reduced angiogenesis and tumor progression in gelatinase A-deficient mice/T. Itoh et al.//Cancer Res. 1998. - Vol. 58.-P. 1048-1051.

289. Regulation and localization of matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases in the mouse ovary during gonadotropin-induced ovulation / A.C. Hagglund et al. // Endocrinology 1999. - Vol. 140. - P. 4351 -4358.

290. Relationship between expression of matrix metalloproteinase-2 and matrix metalloproteinase-9 and invasion ability of cervical cancer cells / M. Iwasaki et al. // Oncol Rep. 2002. - Vol. 9. - P. 565 - 569.

291. Relationship between immunoexpression of mucin peptide cores MUC1 and MUC2 and Lauren's histologic subtypes of gastric carcinomas / V. Baressi et al. // Eur. J. Histochem. 2006. - Vol. 50, N. 4. - P. 301 - 309.

292. Relationship of expression unbalance of matrix metalloproteinase and tissue inhibitor of metalloproteinase to invasiveness and metastasis in gastric carcinomas / L. Li et al. // Ai Zheng. 2002. - Vol. 21, N. 3. - P. 305 - 310.

293. Relationships between mucinous gastric carcinoma, MUC2 expression and survival / E. Leteurtre et al. // World J. Gastroenterol. 2006. - Vol. 12, N. 921.-P. 3324-3331.

294. Risk factors for lymph node metastasis from gastric cancers with submucosal invasion / Y. Tajima et al. // Ann Surg Oncol. 2010. - Vol. 17, N. 6.-P. 1597- 1604.

295. Rivera, F. Chemotherapy of advanced gastric cancer / F. Rivera, M.E. Vega Villegas, M.F. Lopez -Brea // Cancer Treat Rev. - 2007. - Vol. 33. - P. 315-324.

296. Role of cyclooxygenase-2 in immunomodulation and prognosis of endometrial carcinoma / Y. Ohno et al. // Int J Cancer. 2005. - Vol. 114, N. 5. -P. 696-701.

297. Roles of Matrix Metalloproteinases in tumor metastasis and angiogenesis / S.O. Yoon et al. // Journal of Biochemistry and Molecular Biology. 2003. -Vol. 36, No. l.-P. 128- 137.

298. Rouzer, C.A. Cyclooxygenases: structural and functional insights / C.A. Rouzer, L.J. Marnett // J Lipid Res. 2009. - Suppl: S. P. 29 - 34.

299. Safety of extended endoscopic mucosal resection and endoscopic submucosal dissection following the Japanese Gastric Cancer Association treatment guidelines / Y.S. Jee et al. // Br. J. Surg. 2009. - Vol. 96, N. 10. - P. 1157 -1161.

300. Seiki, M. Membrane-type 1 matrix metalloproteinase: a key enzyme for tumor invasion / M. Seiki // Cancer Lett. 2003. - Vol. 194. - P. 1 - 11.

301. Selective inhibition of cyclooxygenase (COX)-2 inhibits endothelial cell proliferation by induction of cell cycle arrest / K. Yazawa et al. // Int J Cancer. -2005. Vol. 113, N. 4. - P. 541 - 548.

302. Selser, J.M. Stress-related mucosal disease in the intensive care unit: an update on prophylaxis / J.M. Selser // AACN Adv. Crit. Care. 2007. - Vol. 18. -P. 119-126.

303. Severely impaired wound healing in the collagenase-resistant mouse / A.H. Beare et al. // J Invest Dermatol. 2003. - Vol. 120, N. 1. - P. 153 - 163.

304. Shikata, K. Effect of dietary factors on gastric cancer / K. Shikata, Y. Kiyohara, M. Iida // Nippon Shokakibyo Gakkai Zasshi. 2006. - Vol. 103, N. 5. -P. 501 -507.

305. Sinicrope, F.A. Role of cyclooxygenase-2 in colorectal cancer / F.A. Sinicrope, S. Gill // Cancer Metastasis Rev. 2004. - Vol. 23, N. 1. - P. 63 - 75.

306. Site-specific inductive and inhibitory activities of MMP-2 and MMP-3 orchestrate mammary gland branching morphogenesis / B.S. Wiseman et al. // J. Cell Biol.-2003.-Vol. 162.-P. 1123-1133.

307. Siveen, K.S. Role of macrophages in tumour progression / K.S. Siveen, G. Kuttan // Immunol. Lett. 2009. - Vol. 123, N. 2. - P. 97 - 102.

308. Smith, B.R. Extreme aggressiveness and lethality of gastric adenocarcinoma in the very young / B.R. Smith, B.E. Stabile // Arch. Surg. 2009. -Vol. 144, N. 6.-P. 506-510.

309. Smith, W.L. Cyclooxygenases: structural, cellular, and molecular biology / W.L. Smith, D.L. DeWitt, R.M. Garavito // Annu Rev Biochem. 2000. -Vol. 69.-P. 145-82.

310. Snoek-van Beurden, P.A. Zymographic techniques for the analysis of matrix metalloproteinases and their inhibitors / P.A. Snoek-van Beurden, J.W. Von den Hoff// Biotechniques. 2005. - Vol. 38. - P. 73 - 83.

311. Socioeconomic position and the risk of gastric and oesophageal cancer in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC -EURGAST) / G. Nagel et al. // Int J of Epidemiol. 2007. - Vol. 36, N. 1. - P. 66-76.

312. Stamenkovic, I. Matrix metalloproteinases in tumor invasion and metastasis / I. Stamenkovic // Semin Cancer Biol. 2000. - Vol. 10. - P. 415 -433.

313. Sternlicht, M.D. How matrix metalloproteinases regulate cell behaviour / M.D. Sternlicht, Z. Werb // Annu Rev Cell Dev Biol. 2001. - Vol. 17. - P. 463 -516.

314. Stimulation of mammary tumorigenesis by systemic tissue inhibitor of matrix metalloproteinase 4 gene delivery / Y. Jiang et al. // Cancer Res. 2001. -Vol. 61.-P. 2365-2370.

315. Stout, A.P. Tumors of the stomach / A.P. Stout // Atlas of tumor pathology. Washington, D.C.: Armed Forces Inst. Path., 1959. - Vol. XX.

316. Strategies for gastric cancer in the modern era / S. Takayama et al. // World J. Gastrointest. Oncol. 2010. - Vol. 2, N. 9. - P. 335 - 341.

317. Structure and function of matrix metalloproteinases and TIMPs / H.C. Li et al. // Cardiovasc Res. 2006. - Vol. 69, N. 3. - P. 562 - 573.

318. Study of matrix metalloproteinases and their inhibitors in breast cancer / F.J. Vizoso et al. // B J Cancer. 2007. - Vol. 96. - P. 903 - 911.

319. Subbaramaiah, K. Cyclooxygenase 2: a molecular target for cancer prevention and treatment / K. Subbaramaiah, A.J. Dannenberg // Trends Pharmacol Sci. 2003. - Vol. 24, N. 2. - P. 96 - 102.

320. Sugano, H. Pathologic studies of human gastric cancer / H. Sugano, K. Nakamura, Y. Kato // Acta Pathol. Jpn. 1982. - Vol. 32, Suppl. 2. - P. 329 - 347.

321. Suppression of membrane-type 1 matrix metalloproteinase (MMP)-mediated MMP-2 activation and tumor invasion by testican 3 and its splicing variant gene product, N-Tes / M. Nakada et al. // Cancer Res. 2001. - Vol. 61. -P. 8896-8902.

322. Survival effects of cyclooxygenase-2 and 12-lipooxygenase in Egyptian women with operable breast cancer / A.A. Zeeneldinet al. // Indian J Cancer. -2009. Vol. 46, N. 1. - P. 54 - 60.

323. Takanami, I. M. Mast cell density is associated with angiogenesis and poor prognosis in pulmonary adenocarcinoma / I. Takanami, K. Takeuchi, M. Naruke // Cancer. 2000. - Vol. 88. - P. 2686 - 2692.

324. Taking cell-matrix adhesions to the third dimension / E. Cukierman et al. // Science. 2001. - Vol. 294. - P. 1708 - 1712.

325. Tan, Y.K. Early diagnosis of early gastric cancer I Y.K. Tan, J.W. Fielding 11 Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2006. - Vol. 18. - P. 821 - 829.

326. The classification of gastric carcinoma / R. Schindler et al. // Surg. Gynec. Obstet. 1941. - Vol. 73. - P. 30 - 39.

327. The histogenesis and biologic behavior of primary human malignant melanomas of the skin / W.H. Jr. Clark et al. // Cancer. Res. 1969. - Vol. 29, N. 3.-P. 705-727.

328. Therapeutic microRNA strategies in human cancer / C. Li et al. // AAPS J. 2009. - Vol. 11, N. 4. - P. 747 - 757.

329. The relationship of MMP-9, VEGF and PCNA expressions and their clinical significance in gastric adenocarcinoma / F.J. Zhao et al. // Zhonghua Nei Ke Za Zhi. 2009. - Vol. 48, N. 2. - P. 114 - 117.

330. The role of E-cadherin expression in non-small cell lung cancer / S.C. Urn et al. // J Korean Med Sci. 2000. - Vol. 15, N. 5. - P. 501 - 506.

331. The role of TNF genetic variants and the interaction with cigarette smoking for gastric cancer risk: a nested case-control study / J.J. Yang et al. // BMC Cancer.-2009.-Vol. 17.-P. 9-238.

332. The Symposium on the Geographical Pathology of Gastro-Intestinal Cancer. Acta Un. Int. Cancer, 1961. Vol. 17. - P. 283 - 286.

333. TIMP-2 mediated inhibition of angiogenesis: an MMP-independent mechanism/D.W. Seo et al.//Cell.-2003.-Vol. 114.-P. 171-180.

334. Tissue inhibitor of metalloproteinase 1 is an independent predictor of prognosis in patients with non-small cell lung carcinoma who undergo resection with curative intent / V. Gouyer et al. // Cancer. 2005. - Vol. 103. - P. 1676 -1684.

335. Tissue inhibitor of metalloproteinases-1 in breast cancer / S.O. Wiirtz et al. // Endocr Relat Cancer. 2005. - Vol. 12 (b). - P. 215 - 227.

336. Trends in clinicopathologic characteristics and prognostic predictors of survival outcome in black patients with gastric carcinoma: a single institution's experience / C.U. Ihemelandu et al. // J Surg Res. 2009. - Vol. 156, N. 2. - P. 325-332.

337. Tumors of the Mammary Gland: Atlas of Tumor Pathology / edited by P.P. Rosen, H.A. Oberman. Maryland.: Armed Forces Institute of Pathology, Washington, D.C., 1993. - Fascicle 7.-390 p.

338. Tumour invasion and matrix metalloproteinases / M. Polette et al. 11 Crit Rev Oncol Hematol. 2004. - Vol. 49. - P. 179 - 186.

339. Two distinct aethiologies of cardia cancer; evidence from premorbid serological markers of gastric atrophy and Helicobacter pylori status / S. Hansen et al. // Gut. 2007. - Vol. 56. - P. 918 - 925.

340. Uefuji, K. Cyclooxygenase-2 expression is related to prostaglandin biosynthesis and angiogenesis in human gastric cancer / K. Uefuji, T. Ichikura, H. Mochizuki // Clin Cancer Res. 2000. - Vol. 6, N. 1. - P. 135 - 138.

341. Uefuji, K. Expression of cyclooxygenase-2 in human gastric adenomas and adenocarcinomas / K. Uefuji, T. Ichikura, H. Mochizuki // J Surg Oncol. -2001. Vol. 76, N. 1. -P. 26 - 30.

342. Unclassified mucin phenotype of gastric adenocarcinoma exhibits the highest invasiveness / H.S. Han et al. // J. Gastroenterol. Hepatol. 2009. - Vol. 24, N. 4.-P. 658-666.

343. Up-regulation of VEGF, c-fms and COX-2 expression correlates with severity of cervical cancer precursor (CIN) lesions and invasive disease / L.S. Hammes et al. // Gynecol Oncol. 2008. - Vol. 110, N. 3. - P. 445 - 451.

344. Urinary release of 72 and 92 kDa gelatinases, TIMPs, N-GAL and conventional prognostic factors in urothelial carcinomas / F. Monier et al. // Eur Urol. 2002. - Vol. 42. - P. 356 - 363.

345. Usefulness of MMP-9/TIMP-1 in predicting tumor recurrence in patients undergoing curative surgical resection for gastric carcinoma / Y. S. Seo et al. // Dig. Dis. Sci. 2007. - Vol. 52, N. 3. - P. 753 - 759.

346. Vascular invasion and potential for tumor angiogenesis and metastasis in gastric carcinoma / Y. Maehara et al. // Surgery. 2000. - Vol. 128, N. 3. - P. 408-416.

347. Verstappen, J. Tissue Inhibitors of Metalloproteinases (TIMPs): Their Biological Functions and Involvement in Oral Disease / J. Verstappen and J.W. Von den Hoff// Journal of Dental Research. 2006. - Vol. 85, No. 12. - P. 1074 -1084.

348. Vihinen, P. Matrix metalloproteinases in cancer: prognostic markers and therapeutic targets / P. Vihinen, V.M. Kahari // Int. J. Cancer. 2002. - Vol. 99. -P. 157-166.

349. Vu, T. H. Matrix metalloproteinases: effectors of development and normal physiology / T.H. Vu, Z. Werb // Genes Dev. 2000. - Vol. 14. - P. 2123 -2133.

350. Wattenberg, L.W. Histochemical study of aminopeptidase in metaplasia and carcinoma of the stomach / L.W. Wattenberg // A.M.A. Arch. Path. 1959. -Vol. 67.-P. 281-286.

351. WSX-1 is required for resistance to Trypanosoma cruzi infection by regulation of proinflammatory cytokine production / S. Hamano et al. // Immunity. 2003. - Vol. 19, N. 5. - P. 657 - 667.

352. Yang, Z. Extracellular matrix metalloproteinase 2 levels are regulated by the low density lipoprotein-related scavenger receptor and thrombospondin 2 / Z. Yang, D.K. Strickland, P. Bornstein // J. Biol. Chem. 2001. - Vol. 276, N. 11. -P. 8403 - 8408.

353. Yu, Q. Cell surface-localized matrix metalloproteinase-9 proteolytically activates TGF-beta and promotes tumor invasion and angiogenesis / Q. Yu, I. Stamenkovic // Genes Dev. 2000. - Vol. 14. - P. 163 - 176.

354. Zucker, S. Critical appraisal of the use of matrix metalloproteinase inhibitors in cancer treatment / S. Zucker, J. Cao, W.T. Chen // Oncogene. 2000. -Vol. 9.-P. 6642-6650.