Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Клинико-морфологические параллели при изучении лечебного патоморфоза плоскоклеточного рака шейки матки
- Ученая степень
- кандидата биологических наук
- ВАК РФ
- 14.00.14
Оглавление диссертации Гудцкова, Татьяна Николаевна :: 2000 :: Ростов-на-Дону
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР
ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
ГЛАВА 3 ИЗМЕНЕНИЕ СТРУКТУРЫ ПЛОСКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ШЕЙКИ МАТКИ ПОД ВЛИЯНИЕМ РАЗЛИЧНЫХ МЕТОДОВ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ ТЕРАПИИ.
3.1 Сочетанная лучевая терапия
3.2 Химиолучевая терапия
3.3 Сравнительная характеристика морфологических изменений плоскоклеточного рака шейки матки при различных методах противоопухолевой терапии
ГЛАВА 4 СОПОСТАВЛЕНИЕ МОРФОМЕТРИЧЕСКИХ ДАННЫХ ИЗМЕНЕНИЯ СТРУКТУРЫ РАКА ШЕЙКИ МАТКИ ПОД ВЛИЯНИЕМ ЛЕЧЕНИЯ
С ОТДАЛЕННЫМИ РЕЗУЛЬТАТАМИ
4.1 Сочетаная лучевая терапия
4.1.1 Данные морфометрических исследований опухолей больных, проживших 5-летний срок
4.1.2 Данные морфометрических исследований опухолей больных,проживших менее 5 лет
4.2 Химиолучевая терапия
4.2.1 Данные морфометрических исследований опухолей больных проживших 5-летний срок.
4.2.2 Данные морфометрических исследований опухолей больных, проживших менее 5 лет.
4.3 Сравнительный анализ морфометрических данных больных, проживших 5 лет и менее 5 лет после окончания сочетанного лучевого или химиолучевого лечения.
ГЛАВА 5 ИЗМЕНЕНИЕ МИТОТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ПЛОСКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ШЕЙКИ МАТКИ, ДИСТРОФИЧЕСКИХ ИЗМЕНЕНИЙ ЕГО КЛЕТОК И ВАСКУЛЯРИЗАЦИИ СТРОМЫ ПОД ВЛИЯНИЕМ
СОЧЕТАННОЙ ЛУЧЕВОЙ И ХИМИОЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ.
ГЛАВА 6 НЕКОТОРЫЕ ГИСТОЛОГИЧЕСКИЕ И ЭЛЕКТРОННОМИКРОСКО-ПИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ ПЛОСКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ШЕЙКИ
МАТКИ ПОД ВЛИЯНИЕМ ЛЕЧЕНИЯ.
Введение диссертации по теме "Онкология", Гудцкова, Татьяна Николаевна, автореферат
Проблема оценки эффективности противоопухолевого лечения, а также поиск дополнительных факторов, с помощью которых можно прогнозировать дальнейшее течение заболевания, всегда актуальны (Колесников А.Г. и соавт., 1998; Smales. F. et al., 1987; Brand S.F. et al., 1989).
В оценке эффективности противоопухолевого лечения важное место принадлежит морфологическим методам исследования. Изучение структурных проявлений терапевтического патоморфоза позволяет оценить чувствительность различных компонентов ткани опухоли к лечению, определить распространенность и обратимость происходящих в ней перестроек, установить функциональную сущность изменений, отражающих эффект терапии.
Этой теме посвящено большое количество работ, однако исследователи часто описывают непосредственные результаты лечения без сопоставления их с отдаленными результатами, которые являются наиболее достоверным критерием его эффективности (Лушников Е.Ф., 1988).
Интерес к проблеме патоморфоза в настоящее время приобрел сугубо практическую направленность. Он важен и для прогнозирования, и для оценки проводимой терапии, его можно рассматривать как один из важных критериев сравнительной оценки эффективности различных схем лечения.
Одним из проявлений лечебного патоморфоза опухолей является как бы "вызревание" ее в процессе лечения. Это явление отмечалось в опухолях различного гистогенеза: в раках гортани, пищевода. желудка, кишечника, легкого, молочной железы, шейки матки, остеогенной саркоме, то есть там, где имеется видимый маркер клеточной дифференцировки (Кобозева С.А., 1972; Князева Г.Д. и соавт., 1974; Загребин В.М., 1974; Гош Т.Е., 1976; Лушников Е.Ф., 1977; Паньшин Г.А. и соавт., 1991; Brereton Н. P. et all, 1978 и др.).
В культуре тканей и ряде экспериментальных работ доказано, что дифференцировка опухолевых клеток влечет за собой снижение или полную утрату ими злокачественности (Аль-Рубей А.К., Швем-бергер И.Н., 1982; Швембергер И. Н., 1976, 1980, 1982, 1987; Piers G.B., 1972; Mintz В.,1978, ; Steward Т.A., Mintz В. 1981; Bredley A. et al, 1984; Maruyma Т. et al, 1996). Учитывая эти данные мы предположили, что в тех случаях, когда под влиянием лечения наблюдается "вызревание" опухоли, отдаленные результаты лечения могут быть более благоприятными, т.к. клетки в сохранившейся опухоли - дифференцированны.
Рак шейки матки входит в число пяти наиболее распространенных форм злокачественных опухолей. Лечение этого заболевания представляет собой трудную задачу ( Чиссов В.И. и соавт., 1996).
Отсутствие надежных критериев прогноза рака шейки матки до начала лечения и непосредственно в процессе его проведения является одной из причин, тормозящих повышение эффективности лучевой терапии больных (Холин В.В. и соавт., 1982; Колесников А.Г. и соавт., 1998).
Это делает актуальной разработку методов объективной оценки эффективности противоопухолевой терапии, которые могли бы быть использованы непосредственно в процессе лечения этого заболевания. перабельности таких больных особую важность приобретает изучение лечебного патоморфоза опухоли по биопсийному материалу для оценки эффективности проводимой терапии с попыткой прогнозирования ее отдаленных результатов.
Все вышесказанное определило цель и задачи исследования.
Цель исследования.
Изучить патоморфоз плоскоклеточного рака шейки матки Ш стадии с учетом исходной дифференцировки опухоли при сочетанном лучевом и химиолучевом лечении и, сопоставив морфологические изменения с отдаленными результатами, определить значимость различных признаков лечебного патоморфоза в оценке эффективности проводимого лечения, а также их прогностическое значение.
Задачи исследования.
1. Используя морфометрические методы, изучить в динамике изменение структуры плоскоклеточного рака шейки матки в процессе сочетанной лучевой и химиолучевой терапии, дополнительно введя кроме традиционных показателей количественный показатель степени ороговения паренхимы.
2. Изучить митотическую активность плоскоклеточного рака шейки матки, дистрофические изменения в опухоли и васкуляризацию стромы опухоли в процессе различных методов противоопухолевой терапии.
3. Изучить на электронномикроскопическом уровне проявления лечебного патоморфоза плоскоклеточного рака шейки матки при сочетанном лучевом и химиолучевом лечении. ленными результатами с учетом метода терапии и степени дифферен-цировки опухоли до лечения, для определения прогностических морфологических критериев лечения.
Научная новизна исследования.
В диссертационной работе впервые:
- доказано, что существует взаимосвязь между динамикой количественных показателей ороговения плоскоклеточного рака шейки матки в процессе противоопухолевой терапии и отдаленными результатами лечения;
- для больных плоскоклеточным раком шейки матки Ш стадии определены количественные показатели изменения ороговения паренхимы под влиянием лечения, которые позволяют морфологическими методами оценивать эффективность противоопухолевой терапии в период ее проведения и прогнозировать отдаленные результаты лечения;
- проведен многофакторный морфометрический анализ лечебного патоморфоза плоскоклеточного рака шейки матки с использованием автоматизированного морфометрического комплекса "САГА" на базе ПЭВМ, что позволило исследовать большой биопсийный материал с высокой точностью и статистическим анализом.
Практическая значимость исследования.
Определен и обоснован новый количественный морфологический критерий для больных плоскоклеточным раком шейки матки Ш стадии. Его применение позволяет, оценив эффективность противоопухолевой терапии в период ее проведения, корректировать план лечения в индивидуальном порядке и прогнозировать его отдаленные результаты.
Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения.
Основные результаты работы внедрены в практику радиологического отделения и отделения химиогормонотерапии Ростовского научно-исследовательского онкологического института.
Основные положения, выносимые на защиту.
1. Изменения площади паренхимы в опухоли и выраженности ороговения в ней являются морфологическими прогностическими критериями при лечении плоскоклеточного рака шейки матки, т.к. существует взаимосвязь между этими показателями и продолжительностью жизни больных.
2. Такие показатели лечебного патоморфоза плоскоклеточного рака шейки матки Ш стадии как: митотическая активность опухоли, дистрофические изменения ее клеток, васкуляризация стромы, некротические изменил в опухоли пригодны для оценки непосредственного терапевтического воздействия, однако прогностическими не являются.
Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-морфологические параллели при изучении лечебного патоморфоза плоскоклеточного рака шейки матки"
ВЫВОДЫ
1. Изменения площади паренхимы в опухоли и выраженности ороговения в ней являются морфологическими прогностическими критериями при лечении плоскоклеточного рака шейки матки, т.к. существует взаимосвязь между этими показателями и продолжительностью жизни больных.
2. У больных плоскоклеточным раком шейки матки Ш стадии при уменьшении площади паренхимы в опухоли и увеличении доли ороговения в ней на 50% и более после этапа наружного облучения при сочетанном лучевом и химиолучевом лечении можно ожидать 5-летнюю продолжительность жизни больных независимо от исходной дифференцировки опухоли.
3. При содержании ороговения в плоскоклеточном раке шейки матки больных Ш стадии в пределах 10% паренхимы и уменьшении ее площади менее, чем на 50% к концу наружного облучения при сочетанном лучевом и химиолучевом лечении, можно ожидать продолжительность жизни больных менее 5 лет независимо от исходной дифференцировки опухоли.
4. При лечении плоскоклеточного рака шейки матки отмечается полное отсутствие митотической активности и тотальные дистрофические изменения в клетках опухоли после 30 Гр наружного облучения при химиолучевой терапии (с применением препаратов тиоТЭФ и метатрексат) и 40 Гр при сочетанном лучевом лечении. Однако эти показатели не могут служить самостоятельными прогностическими критериями лечения, т.к. их выраженность одинакова у больных с различной продолжительностью жизни.
5. В дифференцированных раках площадь сосудов в строме опухоли составляет в среднем 4±0.2 - 4.8±0.2 % , а в низкодифференцированных 2.5+0.1 - 2.8+0.1 % . Изменение динамики васкуляриза-ции стромы опухоли в процессе лечения не имеет какой-либо закономерности ни от начальной степени дифференцировки опухоли, ни от метода противоопухолевой терапии.
6. В низкодифференцированных раках до лечения наблюдается больший процент некрозов (до 5.2%) по сравнению с высокодиффе-ренцированными (до 1.6%). Выраженность некротических изменений в плоскоклеточном раке шейки матки при проведении противоопухолевой терапии не влияет на отдаленные результаты лечения.
7. На электронномикроскопическом уровне действие противоопухолевой терапии выражается в расширении ГЭР, укорочении и расплавлении крист митохондрий, маргинации вещества цитоплазмы и его просветлении, конденсации хроматина вдоль ядерной оболочки. Повреждающее действие на опухолевые клетки суммарной дозы наружного облучения в 20 Гр сопоставимо с воздействием курса ЭПХТ препаратами тиоТЭФ (200+20 мг) и метотрексат (50±5 мг).
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Проведенные исследования позволяют рекомендовать применение определенных в работе количественных морфологических критериев для использования в оценке эффективности проводимого лечения больным плоскоклеточным раком шейки матки Ш стадии. Уменьшение паренхимы в опухоли менее, чем на 50% и содержание ороговения в ней в пределах 10% после суммарной дозы наружного облучения 30-40 Гр при сочетанном лучевом и химиолучевом лечении является показателем низкой эффективности лечения, т.к. предопределяет продолжительность жизни больной менее 5 лет после его окончания. При сочетанном лучевом лечении смерть от прогрессирования основного заболевания, как правило, наступает на 1 году жизни, при химиолучевом - на 2-3 году. При уменьшении паренхимы в опухоли более, чем на 50% и увеличении ороговения в ней в эти же сроки на 50% и более, следует ожидать 5-летнюю продолжительность жизни больных.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2000 года, Гудцкова, Татьяна Николаевна
1. Баева A.B. Морфологические изменения рака желудка при предоперационной гамма-терапии (гистологическое и гистохимическое исследование): дис. канд. мед. наук Обнинск, 1973. -132с.
2. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии.- М., 1989.-С. 464.
3. Васильев H.H., Киселева В.Н. Морфология рака шейки матки после предоперационного облучения на протонном медицинском пучке//Вест. АМН СССР.- 1976.- N6.- С.62-66.
4. Бахтин Ю.В. Генетическая теория клеточных популяций.-JI.:Наука, 1980.- 168 с.
5. Гольберт З.В., Кобозева С.А., Матвеева Т.Н. Морфологические изменения рака легкого под влиянием предоперационной те-легамматерапии //Вопр. онк.-1965.- N8.- С.3-8.
6. Гош Т.Е. Морфологические изменения в плоскоклеточном раке после лучевого лечения //Вест. АМН СССР. -1976.- N6.- С. 35-39.
7. Гош Т.Е., Пирогов А.И., Грицман Ю.Я. Морфологические изменения рака пищевода после предоперационной лучевой терапии //Мед. радиология. -1974.- N7.- С. 21-26.
8. Демидова Л.В., Бойко A.B., Борисов В.И., Якубовская Р.И. Современные возможности лечения местно-распространенных форм рака шейки матки// Мат. I съезда онкологов стран СНГ.- М.,1996.-Т.2.- С. 454.
9. Ершова В.Д., Соколова И.Г. Лекарственный патоморфоз рака молочной железы // Архив патологии.- 1980.- Т.8.- С 9-13.
10. Жаринов Г.М. Клинико-морфологическая характеристика лучевого патоморфоза у больных раком шейки матки:Автореф. дис. канд. мед. наук М.,1980. - 18с.
11. Железнов Б.И. Патолого-анатомическая диагностика опухолей человека.// Руководство для врачей п/р. H.A. Краевского, A.B. Смольянникова, Д.С. Саркисова.- М., 1993.- Т.2.- С. 230.
12. Загребин В.М. Лучевой патоморфоз рака прямой кишки: дис. канд. мед. наук- Обнинск, 1974.-174 с.
13. Загребин В.М., Соловьев Л.П., Гулидов И.А., Сысоев A.C. Патоморфоз рака гортани при нейтронной и гамма-нейтронной терапии с использованием быстрых нейтронов реактора //Архив патологии.- 1996.- N1.- С.14-17.
14. Заридзе Д.Г. Заболеваемость злокачественными опухолями в РСФСР и их профилактика //Архив патологии.- 1992.- T.54.N4.-С.5-12.
15. Зергункова И.В., Зайцева А.И., Радионов Г.К. Выявление факторов дифференцировки в злокачественных меланомах человека //Бюл. экспер. биол. и мед.- 1988.- Т.106.- С. 478-480.
16. Каудри Е. Раковые клетки:Пер. с англ.-М.:Иностр. литер. Иностр.литер.,1958.-655 с.
17. Киселева Е.С. Критерии эффективности лучевой терапии в клинике //Мед. радиология.- 1979.- N12.- С.18-22.
18. Кобозева С.А. Патоморфоз рака легкого при предоперационной телегамматерапии:Автореф. дис. канд. мед. наук Москва, 1972.-18 с. 21. Кнорре А.Г. Эмбриональный гистогене. Л.:Медици-на. 1971.- 431 с.
19. Колесников А.Г. Чепик О.Ф., Максимов С.Я. Морфологические критерии, влияющие на прогноз плоскоклеточного рака шейки матки //Вопросы онкологии 1998.- Т.44, N2.- С.144-149.
20. Кравец O.A. Сравнительная оценка эффективности сочетан-ной лучевой терапии рака шейки матки с внутриполостным облучением кобольт-60 и цезий 137: Автореф. дис. канд. мед. наук.- М., 1997.- 24 с.
21. Краевский H.A., Соловьев Ю.Н., Ольховская И.Г., Покровская Н.И. Патоморфоз опухолей //Архив патологии.- 1980.- Т.8.-С.3-9.
22. Лавникова Г.А. Некоторые закономерности лучевого патоморфоза опухолей человека и их практическое значение //Вестн. АМН СССР,- 1976.- N6.- С.13-19.
23. Лавникова Г.А. Индекс поражения как количественный критерий лучевого патоморфоза //Мед. радиология.-1979.- N2.-С.14-18.
24. Лушников Е.Ф. Лучевой патоморфоз опухолей человека.-М.:Медицина, 1977. -С.196-199.
25. Лушников Е.Ф. Морфологический метод изучения лучевого патоморфоза опухолей человека: практика и наука //Сборник статей" Современные методы оценки эффективности лучевой терапии".1. Обнинск. 1986.- С.52-56.
26. Максимов А.Г. Бахидзе Е.В., Колесников А.Г. Рак шейки матки факторы риска и прогноз //Сборник статей" Диагностика и лечение опухолей".- СПб, 1997.- С.133-145.
27. Ольховская И.Г., Алиев З.В. Вестник АМН СССР;- 1976.-N6.- С. 22-26.
28. Паньшин Г.А., Харченко И.П., Воробьев Г.И. Лучевой пато-морфоз в условиях интенсивно-концентрированного предоперационного облучения при раке ободочной кишки //Мед. радиология.- 1991.-N.2. С.15.
29. Пугачев В.С. Теория вероятностей и математическая статистика.- М.:Наука,1989. 496с.
30. Райхлин Н.Т. Ультраструктура опухолей человека.- М.,¡Медицина, 1981.- 552 с.
31. Розенко Л.Я., Колесникова В.А. Отдаленные результаты хи-миолучевого лечения рака шейки матки II и Ш стадии // В сб.: "Энодлимфатическая лекарственная терапия злокачественных новообразований" .-М.,- 1985.- С. 25-30.
32. Розенко Л.Я., Рубцов В.Р. Энолимфатическая химиотерапия в сочетании с лучевым лечением рака шейки матки // Российский онкологический журнал.- 1988.- N1.- С. 11-15.
33. Савченко Е.Д., ГарвейН.Н., Корнев И.И. Морфологические изменения рака при облучении на бетатроне 25 МэВ //Мед. радиология. -1968.- N9.- С. 3-8.
34. Савченко Е.Д., Осипенкова-Вичтомова Т.К., Зверева М.П. Морфологические изменения остеогенных сарком длинных трубчатых костей //Мед. радиология.- 1968.- N3.- С.3-8.
35. Трапезников H.H., Аксель Е.М., Бармина Н.М. Заболеваемость и смертность от злокачественных новообразований населения России в 1996 г. //Русский медицинский журнал.- 1998.- Т.6, N10.- С. 616.
36. Тюбиана М. Кинетика клеточной пролиферации опухолей и лечение рака // Радиочувствительность нормальной и опухолевой ткани.- Алма-Ата, 1974.- С.164-176.
37. Уманский С.Р. Генетическая программа клеточной гибели: гипотеза и некоторые приложения (трансформация, канцирогенез, старение) //Успехи совр. биологии.- 1982.- Т.93.В.1.- С.139-148.
38. Фалилеева Е.П., Гош Т.Е., Кундухова Е.М. Применение предоперационной дистанционной гамма-терапии в комбинированном лечении рака шейки матки //Акуш. и гинекология.- 1970.- N8.- С. 25-30.
39. Фриндляндская И.И. Постоянные клеточные линии,дифферин-цирующиеся in vitro. Биология клетки в культуре.- Л., 1984,-С.50-100.
40. Франк Т.к., Червонная Л.В. Морфологические изменения рака гортани после предоперационного лучевого лечения в условиях различного кислородного режима //Вопр. онк. -1984. -N7. -С.54.
41. Холин В.В., Бартова В.Ф. Вероятность излечения рака шейки матки в зависимости от стадии процесса и объема опухоли // Мед. радиология.- 1987.- N4.- С.13-17.
42. Шабанов М.А., Спасокукоцкая О.Н. Морфология рака шейкиматки и окружающих тканей после предоперационной внутриполостной терапии источниками излучения CF(252) высокой мощности и СО(60) //Архив патологии.- 1986.- N.I.- С.48-53.
43. Швембергер И.Н. Рак и дифференцировка клеток.- Л.,1976.-168 с.
44. Швембергер И.Н. Дифференцировка и нормализация опухолевых клеток //Вопр. онк.- 1980.- Т.26, N3.- С.112-115.
45. Швембергер И.Н. Проблемы нормализации опухолевых клеток //Генетические процессы в популяциях опухолевых клеток.- М., 1982.- С.84-86.
46. Швембергер И.Н. Нормализация опухолевых клеток.- Л. 1987, 144 с.
47. ЧиссовВ.И., Старинский В.В., Ковалев Б.Н., Ременник Л.В. Состояние онкологической помощи населению Российской Федерации //Российский онкол. журнал.- 1996.- N1.- С.5-12.
48. Чунин В.А., Носков А.Г., Богуславская Э.С. Результаты подвижной гамма-терапии больных с опухолями маткии и мочевого пузыря //Мед. радиология.- 1973.- N4.- С.21-27.
49. Azuma М., Hayashi Y., Yoshida Н. et al. Emergence of differentiated subclones from a human salivary adenocarcinoma cell clon in culture after tretment with sodium butyrate //Cancer Res.- 1986.- Vol.46. N2.- P. 770-777.
50. Baltzer J., Lone K.J. What's new in prognosis of uterine cancer? //Pathol. Res. and Pract.- 1984.- Vol.178.-N6.-P.635-641.
51. Banks-Schledel S.P., Quintero S. Growts and differentiation of human esophageal carcinoma cell lines //Cancer Res.-1986.-Vol.46.-Nl.-P.250-280.
52. Barategui C.L. Monzo M. Ruano-Gil D. Effects of the cobalt complexes on the differentiation of embryonal carcinoma cells //Anat. Anz.- 1985.- T.I.- P.227-228.
53. Bhattacharyya P.C. Vitamin A analogues and cancer //Curr.Sci.(India).- 1996.- 71.- N7.- P.501-502.
54. Bissel M.J. The differantiated state of normal and malignant cells or how to define a "normal" cell in culture //Intern. Rev. Cytol.- 1981.- Vol. 70.- P.27-100.
55. Brandt S.F. Bichel P., Jakobsen A. Stereologigical est-mates of nuklear volume are of independent prognostic value inu-terine cervical cancer // Patol. Res. and Pract.- 1989.-Vol.185.- N1.- P.23.
56. Bredley A. Evans M., Kaufman M.H., Robertson E. Formation of germline chimaeras from embryo-derived teratocarcinoma cell lines //Nature. 1984. - Vol. 309.- P. 225-226.
57. Brereton H.P., Mathews M.J., Costa J. et al. Mixed anaplastic small cell carcinoma of the lyng //Ann. Inter. Med.-1978.- Vol.88. - N6.- P. 805-806.
58. Cynning J. Johnsson J.E., Aim P., Jrope C. Age and prognosis in stage ib squamous cell carcinoma of the utrine cervix //Ginecol. oncol.- 1983.- Vol.15.- N1.- P.18-26.
59. Drexler H. G., Gaedicke G.K.A., Minowada J. Induction of differentiation in the human leukemia cell line SP1-802: morfo-logical, immunological and isoenzymatic changes //Amer. J. Hema-tol.- 1986.- VOI.21.- N4.- P.337-349.
60. Fujii J.Т., Martin G.R. Developmental Potential of Tera-tocarcinoma stem cells in utero following aggregation with cleavage-stage mouse embryos //Embryol. Exp. Morphol.- 1983.-Vol.74-. P. 79-96.
61. Goldstein M.N., Plurad S. Drug-induced differentiation of human neuroblastoma: transformation into ganglion cells with mitomicin // Differentiation and neoplasia.- Berlin, 1980.1. P.259-264.
62. Halvorsen S.W., Jiand N. Malek R. Regulation of nicotinic acetycholine receptos on human neuroblastoma cells during differentiation //Biochem. Pharmacol.- 1995.-Vol. 50. N10. P.1665-1671.
63. Hashimoto S., Fukutomi K., Koinuma N. Inhibition by 1,25-dyhydroxyvitamin D3 of dimethyl sulfoxide-induced differentiation of Friend erytroleukemia cells.// Bull. Inst. Publ. Health.- 1992.- Vol.41. N4.- P.407-417.
64. Hemi H., Breitman T.R. Induction of funcnional differentiation of a human monocytic leukimia cell line (THP-1) by reti-noic acid and cholera toxin//Gann. Jah. J. Cancer Res.- 1985.-Vol.76.- N5.- P.345-351.
65. Hayflik L. Cell aging in vitro and in vivo //Международный конгресс геронтологов.- Киев.: Наука, 1972. С.87-89.
66. Jones W.В., Shingleton Н.М., Russel A., Chiniel J.S., Fremgen А.М., CliveR.E., Zuber-Ocwieja К., Wichester D.P. Patterns of care for invasive cervical cancer: Results of a national survey of 1984 and 1990 //Cancer.- 1995.- N10, P.1934-1947.
67. Kagei Kenji, Nishioka Takeshi Results of radiotherapy of the uterine cervical cancer hagh dose rate intracavitary irradiation using linear sourse arradement// J. Jap. Soc. Cancer Ther.- 1995.- Vol.30.- N2.-P.279.
68. Kazukade T., Honma Y. Hosumi M. Induction of differentiation of cultured mous monocytic leukemia cells (Mn-A) by in-duceres different from those of parent myeloblastic leukemia cells (Ml) //Grann Jap. J. Cancer Res.- 1985.- Vol.75.- N11.-P.1056-1063.
69. Knight I. Guste. Son B.A., Covlev G., Monaghan P. Differentiation of normal and malignant human squamous epithelium in vivo and in vitro: a morfologic studi //Ultrastruct. Pathol.-1984.- PHD.- Vol.7.- N2-3.- P.133-141.
70. Kozoras K.M., Buchan H.L., Crais R.W. Improved coupling between proliferation arrest and differentiation - induction in ML-l human myeloblastic leukemia cells //J. Cell. Phyol.-1990.- Vol.145. - N3.- C. 575-586.
71. Laat S.W. de, Saag P.T. van der. The plasma membrane as a regulatory site in growth and differentiation of neuroblastoma cells //Intern. Rev. Cytol.- 1982.- Vol.74.- P.1-54.
72. Lafreniere R., Maeda K. Jerry L.M. Induction of B16/F10 murine melanoma differentiation by tumor infiltrating lymphocyte clone cultured supernatants //Pigm. Cell Res.- 1991.- Vol.4.1. N3.- P. 141.
73. Linevski J., Cohen M., Hartman K.D. et al. Effect of nep-lanocin A on differentiation, nucleic and methylation, and c-myc mRNA expression in human promyelocytic leukemia cells //Mol. Pharmacol.- 1985.- Vol.28.- N1.- P.45-50.
74. Lotan R., Lotan D. Stimulation of melanogenesis in a human melanoma cell line retinoids //Cancer Res.- 1980.- Vol.40. P. 3345-3350.
75. Marioka H., Ishihara M., Takezaw M. et al. A new differentiation inducer of friend leukemia cells, trichostatic acid //Agr. and Biol. Chem.- 1985.- Vol.49.- N5.- P. 1365-1370.
76. Maruyama T., Umezava A., Kusakari S., Kikuchi H., Nozaki M., Hata J. Heat shock induces differentiation of human embrional carcinoma cells into trophectoder lineages //Exp. Cell Res.- 1996.-Vol. 224.- N1.- P.123-127.
77. Migliaccio C., Avitabi le L., Migliaccio A. et al. A new human erythroleukemis line: initial characteriszation and hemin induced erythroid differentiation.- New York: London., 1984,-P.323-330.
78. Mintz B. Gene expression in neoplasia and differentiation //Harvey Lect.- 1978.- Vol.71.- P.193-246.
79. Murao Sh., Gemmell M.F., Anderson N.L. Huberman E. Control of differentiation in human promyelocytic HL-60 Leukemia cells by 1,25-dyhydroxyvitamin D3 and phorbol-12-myrista-te-13-acetate //Cancer Res.- 1983.- Vol.43.- P.4989-4996.
80. Notter M.F.D., Leari J.F. Tetanus toxin binding to neuroblastoma cells- differentiated by antimitotic agents //Dev. Brain Res. 1986.- Vol.26. - N1.- P.59-68.
81. Novak E.R., Woodruff P.D. Novak's Gynecologic Pathology. Philadelphia.- 1974.
82. OhnoY., Takuma T., Asahi K., Isono K. Differentiation induction of murine erythroleukemia cells by butylated hydroxy-toluene // Fed. Europ. Biochem. Soc.- 1984.- Vol.165.- P.277-279.
83. Ozawa K., Miura Y. Hashimoto Y., Kimura Y., Urabe A., Takaku F. Effects of 12-0-tetradecanoylphorbol-13-acetat on the proliferation and differentiation of normal and leukemic myeloid progenitor cells //Cancer Res.- 1983a.- Vol.43.- P.2306-2310.
84. Ozawa K., Miura Y., Suda T., Motoyoshi K. Takaku F. In vitro differetiation of leukemic progenitior cells in various types of acute nonlymphocytice leukemia //Cancer Res.- 1983b.-Vol.43.- P.2334-2338.
85. Patanarhan Y., Poussin-Rosillo H., Villa S.U., Salasar O.M. Cancer of uterine cervix stage IB. Treatment results and prognostic factors//Cancer.- 1986.- Vol.-57.- N4.- P. 866-870.
86. Pavelic Z.P., Slocum H.K., Rusturn Y.M., Creave P.Y., Nowak N. J. Karakousis C., Takita H., Mittelman A. Growth of cell colonies in soft agar from biopsies of different human tumors //Cancer Res.- 1980b.- Vol.40.- P.4151-4158.
87. Pierce G.B. Differentiation and cancer. In:cell differentiation /Ed.R.Harris.Copenhagen, 1972, P.109-114.
88. Sachs L. Reversibility of malignancy: molecular controlof clonal growth and differentiation in haemotopoiesis and normalization of leukemic cells //J. Embriol. Exp. Morphol.- 1984.-Vol.82.- Suppl. P.149
89. Shi W., Gould M. Induction of differentiation in neu-ro-2A cells by The monoterpene perillyl alcohol //Cancer Lett.-1995.- 95.- N1-2.- P. 1-6.
90. Smales F., Perry C.M., Ashby M.A. Baker S.W. The influence of age on prognosis in carcinoma of the cervix //Brit. J. Obstet. and Gynecol.- 1987.- Vol.94.- N.8.- P.784-787.
91. Staines W.A., Craig J., Reuhl K., McBurney M.W. Retinoic acid treated P19 embryonal carcinoma cells differentiate into oligodendrocytes capable of myelination //Neuroscience.- 1996.71.- N3.- P. 845-853.
92. Stewart T.A., Mintz B. Successive generations of mice produced from an established culture line of euploid teratocar-cinoma cells //Proc. Nat. Acad. Sci. USA.- 1981.- Vol.78.-P.6314-6318.
93. The transformed phenotipe. Cold Spring Harbor.- 1984.-Vol.18.- 302 p.
94. Trends in cacer incidence and mortality // Eds. M.P. Coleman et al.- Lyon. 1993.- 806 p.
95. Wille J.J., Pittelkow M.R. Scott R.E. Normal and transformed human prokeratinocytes express divergents effects of a tumor promoter on cell cycle-mediated control of proliferation and differentiation //Cancirogenesis.- 1985.- Vol.6.- N8.-P.1181-1187.
96. Wotanabe T., Mitchel T., Sariban E. et al. Effect of 1-b-D-arabinofyranosylcytosine and phorbol ester on differentiaJtion of human R562 erytroleukemia cells // Mol. Pharmacol.-1985.- Vol.27. N6.- P. 683-688.
97. Wu Wiao, Wang Deayo. Induction of adenocarcinome differentiation Na-selenit end trioprolinom //Univ. Natur. Scil996.-35.- N1.- P.117-121.
98. Xia S., Zhang X. Jing N. In vitro differentiation of teratocarcinoma (PA-1) //Shiyan shengwu xuebao = Actabiol. exp. sin.- 1995.- 28.- N4.- P. 397-407.
99. Zaker F., May A., Al-Saban A.I. Burnett A.K. A nove model for differentiation therapy of leukaemia //Brit. J. Haematol. 1996,- 93. Suppl.- N2.- P.43.
100. Ziegler-Heitbrock H.W., Munker R. Johnson J. et al. In vitro differentiation of human melanoma cell analyzed with monoklonal antibodies //Cancer Res.- 1985.- Vol.45.- N3.-P. 1344-1350.1. POCCHñCKASrOCYA^CTSEHtiga1. ЧпЛИОТ£3{£Г j