Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Клинико-морфологические и иммунологические особенности течения хронического вирусного гепатита С на фоне опийной наркомании
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.01.04
Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-морфологические и иммунологические особенности течения хронического вирусного гепатита С на фоне опийной наркомании
4843372
(/
ПОДГОРНОВА ДИНА ВЛАДИМИРОВНА
КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ И ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА С НА ФОНЕ ОПИЙНОЙ НАРКОМАНИИ
14.01.04 - внутренние болезни
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Томск-2010
2 7 ЯНЗ 2011
4843372
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Сибирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
Научный руководитель:
доктор медицинских наук Белобородова Екатерина Витальевна Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор Тетенев Федор Федорович
доктор медицинских наук Бородулина Елена Валентиновна
Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Иркутский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации»
Защита состоится «0*» 2011 года в «__» часов на заседании
диссертационного совета Д 208.096.02 при Сибирском государственном медицинском университете по адресу: 634050, г. Томск, Московский тракт, 2.
С диссертацией можно ознакомиться в научной медицинской библиотеке Сибирского государственного медицинского университета.
Автореферат разослан «££_» ¿у 201_года.
диссертационного совета
Ученый секретарь
Тюкалова Л. И.
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность исследования. В современном мире перед здравоохранением встала колоссальная проблема широкого распространения среди населения HCV-инфекции. Для хронического вирусного гепатита С характерна скрытая интенсивная циркуляция возбудителя, что приводит к формированию груднодиагностируемых бессимптомных вариантов инфекции, прогрессирование которых обусловливает после клинически латентного периода различной длительности, терминальное поражение печени [Абдукадырова М. А., 2002; Соринсон С. Н., 1998; Хаитов Р. М., 2001].
В настоящее время до 90% молодежи, инфицированной HCV-инфскцией, заболевают путем инъекционной наркомании. Сформировано понятие о наркозависимом эпидемиологическом процессе при хроническом вирусном гепатите С. Вызывающие гепатиты вирусы выявляются у больных наркоманией и нередко в комплексе с токсическим влиянием опиатов являются причиной хронических поражений печени [Ивашкин В.Т., Комаров Ф. И., 2002; Бондаренко A. J1., Барамзина C.B., 2004; Томилка Г. С., Журавлев Я. А., Гординская H. М., 2002]. Течение хронического вирусного гепатита С "по данным ряда работ крайне вариабельно [Бондаренко А. Л., Барамзина С. В., 2004; Игнатова Т. М., 2002; КорочкинаО. В., Цыбасова А. И., Соринсон С. Н., 2002; Маевская М. В., 2004]. Наркотические вещества могут усиливать биохимические, микроциркуляторные, иммунологические и морфологические нарушения при вирусных гепатитах.
Принимая во внимание большое количество пациентов с сочетавным фактором поражения в виде HCV и опиатов, актуальным становится изучение морфологических критериев токсического поражения печени при рассматриваемой патологии. Исследования, в которых представлены результаты морфологической картины хронического вирусного гепатита С на фоне приема опиатов, отличаются противоречивостью [Ильченко Л. Ю., 1999; Масевич Ц. Г., Ермолаева Л. Г., 2002; Сахарова Е. Г., 1999; Толоконская Н. П., 1999; Томилка Г.С., 2001].
Предполагается, что повреждение ткани печени при ХВГ-С обусловлено, преимущественно, иммуноопосредованными механизмами. Результаты изучения HCV-инфекции показывают мощное и своеобразное взаимодействие вируса с иммунной системой хозяина. Накоплен обширный материал, свидетельствующий о грубых изменениях иммунологической реактивности у больных, страдающих опийной наркоманией. В то же время в литературе встречаются лишь единичные работы с оценкой функционального состояния иммунной системы при течении хронического вирусного гепатита С на фоне употребления опиатов [Курамшин Д. X., 2002; Рисберг В. Ю., 2002].
Учитывая иммуноопосредованные механизмы повреждения печени при хроническом вирусном гепатите С, иммуносупрессивнос и токсичное влияние опиатов, молодой возраст больных и тяжелые исходы хронических вирусных гепатитов, актуально изучение роли токсического агента - опиатов во взаимодействии с вирусом как в поражении печени, так и в отношении влияния на состояние иммунитета [Кожевникова Г. М., 2000; Семке В. Я., Бохан Н. А., Мандель А. И., 2002; Чуйкова К. И., 2000]. Изучение функционального состояния иммунной системы, безусловно, приблизит к пониманию клинических и морфологических особенностей течения хронического вирусного гепатита С при употреблении опиатов.
Цель исследования. Установить клинико-морфологические особенности поражения печени и функциональное состояние иммунной системы при хроническом вирусном гепатите С на фоне опийной наркомании.
Задачи исследования:
1. Выявить клинические особенности течения хронического вирусного гепатита С на фоне опийной наркомании.
2. Установить морфологические феномены воздействия опиатов на ткань печени с анализом тяжести ее поражения при хроническом вирусном гепатите С.
3. Изучить функциональное состояние Т-клеточного и гуморального звеньев иммунной системы у пациентов с хроническим течением гепатита С на фоне употребления опиатов.
4. Выявить особенности цитокинового обмена при хроническом течении НСУ-инфекции у опийных наркоманов.
5. Установить роль перекисного окисления липидов в тяжести поражения печени при хронических гепатитах.
Научная новизна. Впервые установлено, что воздействие опиатов в качестве изолированного токсического фактора не приводит к более тяжелому течению ХВГ-С. При этом употребление опийными наркоманами даже малых доз алкоголя (10-15 г этанола в сутки) сопровождается достоверно более значительным поражением печени с доминированием умеренной активности процесса и второй стадии фиброза. Впервые установлено, что фиброз центральных вен является морфологическим признаком системного употребления опиатов.
Впервые установлено, что при хроническом гепатите С на фоне опийной наркомании имеет место выраженная супрессия Т-клеточного звена иммунитета, развивается более глубокое истощение и угнетение секреции, как про- (Ил-2, ИФН-у, ФНО-а), так и противовоспалительных цитокинов (Ил-4). При употреблении опиатов выявлена крайне низкая продукция ФНО-а -
ведущего провоспалительного цитокина, что, возможно, объясняет относительно латентное течение вирусного процесса в печени у наркоманов.
Практическая значимость. В результате исследования получено целостное представление о клинико-морфологических и иммунологических особенностях течения хронического вирусного гепатита С на фоне опийной наркомании, что практически значимо в дифференциально-диагностическом подходе к ведению пациентов. В результате исследования установлено, что 2/3 опийных наркоманов одновременно с опиатами употребляют малые дозы алкоголя, что сопровождается достоверно более тяжелым поражением печени. Выявлено, что все пациенты с течением хронического вирусного гепатита С на фоне опийной наркомании имеют одинаковый спектр маркеров хронических вирусных гепатитов: маркеры перенесенного острого вирусного гепатита В в виде изолированных HB cor AT(IgG) и активной HCV инфекции. Установлено, что наличие изолированных HB cor AT не утяжеляет течение хронического гепатита С. Выявлено, что фиброз центральных вен может быть.использован как дифференциально-диагностический критерий присутствия опиатов в качестве этиологического фактора повреждения печени. При этом на основании состава воспалительного инфильтрата портальных трактов и состояния перипортальных и интралобулярных гепатоцитов нельзя достоверно судить об этиологии гепатита. Установлено, что на фоне системного употребления опиатов наблюдается значительное снижение продукции ведущего провоспалительного цитокина - ФНО-а, ответственного за защиту от бактериальных инфекций. Выявлено, что концентрация МДА в сыворотке крови является сывороточным маркером, отражающим тяжесть фиброза печени, что может быть использовано в практической медицине при противопоказаниях к проведению пункционной биопсии.
Положения, выносимые на защиту:
1. Хронический вирусный гепатит С на фоне опийной наркомании имеет клинические особенности, при этом употребление в качестве токсического фактора только опиатов не приводит к более тяжелому течению HCV-гепатита. Прогрессирование процесса в печени наблюдается именно в условиях воздействия сочетанного токсического фактора (алкоголь+опиаты).
2. Течение хронического вирусного гепатита С на фоне употребления опиатов сопровождается выраженной супрессией Т-клеточного звена иммунитета с более глубоким истощением и угнетением секреции как про- (Ил-2, ИФН-у, ФНО-а), так и противовоспалительных цитокинов (Ил-4,) с крайне низкой продукцией ФНО-а.
Внедрение в практику. Основные результаты настоящей работы внедрены в лечебно-диагностический процесс отделения гастроэнтерологии Областной клинической больницы г. Томска. Основные результаты работы
используются в учебном процессе кафедры терапии факультета повышения квалификации и последипломной подготовки специалистов и кафедры госпитальной терапии с курсом физической реабилитации и спортивной медицины ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава.
Апробация работы. Основные положения работы докладывались на 17-ой и 18-ой российских научно-практических конференциях «Достижения современной гастроэнтерологии», 15-ой Российской гастроэнтерологической неделе.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 работ, из них б в журналах, рекомендованных ВАК РФ.
Подано две заявки на изобретения «Способ диагностики действующей опийной наркомании у больных хроническим вирусным гепатитом С» №210102259 от 25.01.2010 и «Способ диагностики хронического вирусного гепатита С, обусловленного опийной наркоманией» № 210102262 от 25.01.2010, соавт.: Белобородова Е.В., Белобородова Э.И.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 156 страницах, содержит 17 таблиц и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 4 глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает 350 источников, из них 187 отечественных и 163 иностранных.
ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
В работе систематизированы результаты обследования 125 пациентов, госпитализированных в отделение гастроэнтерологии ОГУЗ Томская областная клиническая больница г. Томска в период с 2006 по 2009 гг.
Критериями включения пациентов в исследование явились положительные результаты на выявление маркеров вирусного гепатита С в сыворотке крови и факт внутривенного употребления опиатов кустарного производства. Из исследования были исключены пациенты, злоупотребляющие алкоголем, больные, с противовирусным лечением в анамнезе, с тяжелой сопутствующей патологией, которая могла бы оказать влияние на тяжесть поражения печени, исключался факт злоупотребления лекарственными препаратами.
Для выполнения поставленных задач все пациенты были разделены по этиологии заболевания на две основные группы. В 1 группу вошли больные с системным внутривенным употреблением опиатов - 75 человек (60 % от числа всех обследованных). Во всех случаях в качестве наркотика использовался сырец опия. Все пациенты этой группы употребляли опиаты кустарного производства, и, по результатам консультации нарколога, у них был диагностирован синдром зависимости от опиатов по МКБ-10 [Купер Дж. Э.,
2000]. При сборе анамнеза у большинства пациентов основной группы было выявлено употребление малых доз алкоголя (10-15 г этанола в сутки), поэтому первая группа была разделена на две подгруппы с дальнейшим анализом влияния опиатов и алкоголя. Лишь у трети пациентов (32%) имело место «изолированное» влияние опиатов на течение HCV-инфекции (подгруппа 1А). У большинства больных - в 68% случаев, токсический фактор имел смешанный характер: пациенты одновременно с регулярным приемом наркотика употребляли алкоголь (подгруппа 1 Б).
При иервичной диагностике у всех пациентов, вошедших в первую группу, был выявлен одинаковый спектр маркеров хронических вирусных гепатитов. У всех больных методом ИФА определялись маркеры перенесенного острого вирусного гепатита В в виде изолированных HB cor AT(IgG) и активной HCV инфекции.
Группа сравнения (группа 2) с «изолированным» вирусным поражением печени составила 50 человек, все они имели положительную ПЦР к HCV (табл. 1).
На основании клинико-морфологического исследования стадия хронического гепатита была установлена 116 пациентам (92,8%). Цирроз печени был выявлен у 9 больных (7.2%). Обращает на себя внимание, что среди них нет ни одного пациента, с течением хронического вирусного гепатита на фоне воздействия «изолированного» токсического фактора (опиатов). Вклад изучаемых этиологических факторов в развитие патологии печени представлен в таблице 1.
Таблица I
Распределение пациентов по группам в зависимости от этиологии заболевания с выделением основных стадий прогрессирования
Группы 1 2 Всего
Подгруппы 1А 1Б
Состав Нарк Нарк+А лк ХВГ-С
Всего абс. % 24 51 50 125
19,2 40,8 40
Хрониче ский гепатит абс. % 24 45 47 116
20,7 38,8 40,5 92,8
Цирроз печени абс. % 0 6 3 9
0 67,7 33,3 7,2
Примечание: Здесь и далее в таблицах применяются сокращенные обозначения групп: ХВГ-С - хронический гепатит С; Алк - употребление алкоголя (10-15 г этанола в сутки); Нарк- наркомания.
Методы исследования. Для решения поставленных в работе задач проводился комплексный анализ клинико-эпидемиологических, анамнестических данных, определение биохимических показателей, специфическая диагностика вирусных гепатитов, патоморфологическое изучение биоптатов печени, оценка ключевых показателей иммунной системы, исследование ПОЛ.
Светооптическое исследование биоптатов печени
Взятый для исследования фрагмент ткани печени, полученный методом слепой чрескожной пункционной биопсии печени под местной инфильтрационной анестезией, немедленно помещали в фиксирующую жидкость, состоящую из 96% этилового спирта и формалина в соотношении 1:4. Препараты готовили по стандартной методике, заливали в парафин [Серов В. В., 1989]. Срезы толщиной 5-6 мкм исследовали с помощью следующих гистологических методик: окраска гематоксилином и эозином, окраска пикнофуксином по Ван Гизону коллагеновых волокон соединительной ткани печени, окраска пиронином по Браше на РНК, ШИК-реакция по Мак-Манусу на гликоген и гликопротеиды, окраска липидов Суданом черным, реакция Перлса на верификацию железа [Серов В. В., 1989]. Биоптаты считались информативными при обнаружении четырех и более портальных трактов с полноценными триадами (портальная вена, печеночная артерия, желчный проток). Индекс гистологической активности (ИГА) гепатита и степень фиброза рассчитывали по V. 1 Безий е! а1. (1994).
Изучали качественную и количественную характеристику состояния гепатоцитов как перипорталыюй, так и интралобулярной зон. Оценивали дистрофические процессы: гидропическую, жировую дистрофии, содержание в гепатоцитах железа. Обращали внимание на некроз гепатоцитов, портальную и интралобулярную клеточную инфильтрацию, а также характер фиброза.
Количественной оценке подвергался клеточный инфильтрат портальных трактов и внутри долек на срезах, окрашенных эозином и гематоксилином и по Браше. Подсчитывали абсолютное и относительное количество лимфоцитов, плазматических клеток, эозинофилов, нейтрофильных лейкоцитов, фибробластов во всех портальных трактах биоптата. Кроме того, подсчитывали гепатоциты со слабой, умеренной и выраженной концентрацией железа.
Для морфометрического исследования использовали компьютерную систему анализа изображений, включающую световой микроскоп с цифровой фотокамерой и программную обработку полученных изображений.
Исследования выполнены на кафедре патологической анатомии ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава (заведующий кафедрой, доктор медицинских наук, профессор Перельмутер В.М.).
Оценка иммунофенотипического профиля лимфоцитов
Определение содержания СБЗ+, С04+, СЭ8+, СБ22+, С056+, С095+ несущих лимфоцитов проводили иммуноцитохимическим методом с использованием набора реагентов фирмы «Оако» (Дания). Проводили подсчет 200 клеток и определяли относительное количество (%) положительно окрашенных клеток [Тотолян А. А., 2002].
Иммунологические исследования проводились совместно в лаборатории клинической иммунологии НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН г. Томск.
Исследование цитокинпродуцирующей способности мононуклеаров
Определение уровней №N-7, ТТ^-а, 1Ь-2, 1Ь-4, 1Ь-10 и 1Ь-12 в супернатантах культивированных мононуклеаров проводили с использованием твердофазного иммуноферментного «сэндвичевого» метода. Процедуру выполнения иммуноферментного анализа проводили по инструкциям, предлагаемым производителями тест-систем («Ргосоп», Россия; «Суйттипе», США).
Учет результатов иммуноферментого анализа производили с помощью фотометра для микропланшетов «МиШБсап ЕХ» («ТЬегтоЬаЬЗуз1етя», Финляндия) при длине волны 450 (для IFN-Y, ТШ-а, 1Ь-2 и 1Ь-4) и 490 нм (для 1Ь-10 и 1Ь-12). Концентрацию цитокинов вычисляли по калибровочной кривой.
Методы исследования концентрации малонового диальдегида и активности каталазы в биоптате печени и сыворотке крови
Исследование концентрации малонового диальдегида в биоптате печени и сыворотке крови. Для исследования отбирали 0,2 мл биоптата печени (сыворотки крови), добавляли 2 мл 50 мМ трис НС1 буфера, 1,0 мл раствора трихлоруксусной и 1,0 мл раствора тиобарбитуровой кислоты. Пробу прогревали в кипящей водяной бане в течение 20 мин, затем центрифугировали 10 мин при 3000 об/мин (на центрифуге типа ОПН -3). Интенсивность окраски измеряли при длине волны 523 нм в кювете с толщиной слоя 1 см [Камышников В. С., 2000].
Исследование активности каталазы в биоптате печени и сыворотке крови. Для исследования к 2 мл 0,03% перекиси водорода добавляли 0,1 мл сыворотки (биоптата печени). В холостую пробу - 0,1 мл дистиллированной воды. Инкубировали 10 минут при 37°С, затем добавляли 1мл 4% молибдата аммония, пробы центрифугировали в течение 10 мин при 4000 об/мин. Оптическую плотность измеряли при длине волны 410 нм против контроля - 2 мл дистиллированной воды и 1 мл молибдата аммония [Королюк М. А., Иванова Л. И., Майорова И. Г. и др., 1988].
Статистические методы анализа материала
Анализ количественных данных. Проверку на нормальность распределения фактических данных проводили с помощью критерия Шапиро-
Вилка. Результаты представлены в виде медианы, нижнего и верхнего квартилей (Me, Q1-Q3).и среднего ± стандартное отклонение (M±SD).
При проведении сравнений независимых выборок, при количестве групп = 2 в случае нормального распределения и равных дисперсий в группах применяли t-критерий Стыодента для независимых наблюдений или критерий Аспера-Уолча при неравенстве дисперсий; при отклонении распределения от нормального применяли критерий Манна-Уитни.
При количестве выборок более 2, во избежание эффекта множественных сравнений, в случае нормального распределения применяли дисперсионный анализ или его непараметрический аналог - Н-критерий Краскала-Уоллиса и, при достоверных межгрупповых различиях, для попарных сравнений применяли критерий Данна и Z-критерий Краскала-Уоллиса [Allison D. В., 1987].
Для определения взаимосвязи между переменными вычисляли коэффициенты корреляции: при соответствии нормальному закону распределения - г Пирсона, при несоответствии нормальному закону распределения или бальных оценках - R Спирмена (|г| < 0,25 - слабая корреляция; 0,75 > |г| > 0,25 - средняя сила корреляции; |г|>0,75 - сильная корреляция) [Реброва О. Ю., 2003].
Анализ качественных данных. Для определения взаимосвязи между качественными переменными проводили анализ таблиц сопряженности с использованием критерия согласия %2 (при объеме выборки более 50 и частотах более 5) или (при невыполнении этих требований) точный критерий Фишера. При размерностях таблиц больше чем 2><2, при достоверных различиях эмпирических форм распределения изучаемых признаков при попарных сравнениях применяли точный критерий Фишера с поправкой Бонферрони. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез в исследовании принимался равным - 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Анализ клинического материала, представленного в работе позволил установить, что 2/3 пациентов, употребляющих опиаты, одновременно употребляют малые дозы алкоголя (10-15 г этанола в сутки), и только треть больных является «чистыми» наркоманами. Также в результате исследования установлено, что у всех пациентов с наркотическим анамнезом в сыворотке крови определяются маркеры вирусных гепатитов, как В, так и С, с наличием во всех случаях активной HCV-инфекции в сочетании с серологическими маркерами перенесенной HBV-инфекции в виде «изолированных» HbcorAb. В работе была проанализирована роль наличия «изолированных» HbcorAb в тяжести течения хронического вирусного гепатита С путем сравнения
изучаемых групп. В результате исследования установлено, что наличие «изолированных» НЬсогАЬ не утяжеляет течение НСУ инфекции.
Результаты проведенного исследования позволили составить целостное представление о клинических проявлениях ХВГ-С на фоне опийной наркомании и сочетанного токсического фактора (алкоголь+опиаты).
В результате работы было установлено, что независимо от этиологии болезни, клинические проявления поражения печени были сконцентрированы в шести синдромах: астенический, болевой, диспепсический, синдром кишечной диспепсии, гелатомегалии и спленомегалии. При этом независимо от этиологии гепатита ведущим во всех группах был астенический синдром. Не было получено достоверной разницы при опийной наркомании в частоте встречаемости данных клинических синдромов (табл. 2).
Таблица 2
Основные клинические синдромы при хронических заболеваниях печени
различной этиологии
Основные клинические синдромы Нарк Нарк +Алк ХВГ-С Р] А-1Б Р2-1А.
1А 1Б 2
Астенический синдром абс. 17 41 43 0,2 0,09
% 70,8 80,4 86,0
Болевой синдром абс. 19 35 28 0,6 0,12
% 79,1 68,6 56,0
Диспепсический синдром абс. 16 31 38 0,8 0,4
% 66,7 60,7 76,0
| Кишечная диспепсия абс. 10 21 30 1 0,13
% 41,7 41,2 60,0
Гепатомегалия абс. 12 27 20 0,6 0,5
% 50,0 52,9 40,0
Спленомегалия абс. 2 7 3 0,8 0,2
% 8,3 13,7 6,0
При анализе виепеченочных проявлений заболевания было установлено, что у пациентов с течением ХВГ-С на фоне опийной наркомании достоверно чаще встречается поражение почек в виде хронического гломерулонефрита (20,8% пациентов, р2-1А < 0,001). В результате анализа внепеченочных проявлений заболевания также была установлена высокая частота встречаемости катаральных и эрозивных поражений верхних отделов ЖКТ при хроническом течении гепатита независимо от его этиологии (31,4%-54,2%). Не было получено достоверной разницы в частоте регистрации этих поражений на фоне опийной наркомании (табл. 3)
Таблица 3
Основные внепеченочные проявления при хронических заболеваниях печени ____различной этиологии _
Внепеченочные проявления Нарк Нарк +Алк ХВГ-С г------ Р1Л-1Б Р2-1А
1А 1Б 2
Эрозивный гастрит, рефлюкс-эзофагит абс. 13 16 20 ОД 0,25
% 54,2 31,4 40,0
Гипотония желчного пузыря абс. 14 32 29 0,8 1
% 58,3 62,7 58,0
Поражение почек абс. 5 7 0 0,7 <0,001
% 20,8 13,7 0,0
Миокардио-дистрофия абс. 3 7 8 1 0,76
% 12,5 13,7 16,0
Суставно- мышечный синдром абс. 12 29 26 0,1 0,8
% 50 56,9 52,0
Анализ биохимических показателей у пациентов с ХГ различного генеза позволил выделить ведущие биохимические синдромы. Биохимические показатели сыворотки крови при опийной наркомании не отличались от показателей при «изолированном» течении ХВГ-С. У каждого 8 больного как при «изолированном» вирусном (НСУ) гепатите, так и на фоне употребления наркотиков, вообще отсутствовали биохимические синдромы, указывающие на поражение печени. Синдром цитолиза и иммуновоспалительный синдром были выявлены лишь у половины пациентов с гепатитом как вирусной (НСУ), так и вирусно-опийной этиологии. При этом по данным исследования при течении ХВГ-С на фоне сочетанного токсического фактора (алкоголь+опиаты) в полтора раза увеличивалась частота встречаемости синдрома цитолиза (70,5%, Ргд.1Б = 0,05) с достоверно более высокими значениями АсАТ (р1А;1Б = 0,03), чем при вирусно-опийной этиологии гепатита. Синдромы холестаза, гипербилирубинемии и «перегрузки» железом не характерны для течения ХВГ-С на фоне опийной наркомании. Данные синдромы регистрировались менее чем у четверти пациентов без достоверной разницы в зависимости от этиологии гепатита.
В группе пациентов с «изолированным» течением ХВГ-С и при сопутствующей наркомании с равной частотой встречались больные, у которых биохимические показатели крови полностью соответствовали норме. При этом
у всех пациентов с течением ХВГ-С на фоне сочетанного токсического фактора (опиаты + алкоголь) имели место патологические изменения биохимических показателей крови.
На основании анализа клинической картины у 9 обследованных пациентов был диагностирован ЦП, который подтвержден морфологически. В группе больных с опийной наркоманией ЦП был выявлен только в подгруппе с сопутствующим употреблением алкоголя (у 12,2%), что в 2 раза чаще, чем при «изолированной» вирусной (НСУ) этиологии заболевания (у 6,3%).
В результате морфологического исследования биоптатов было установлено, что употребление опиатов как изолированного токсического фактора не влияет на тяжесть поражения печени при хроническом течении НСУ гепатита. При ХВГ вирусной (НСУ) и вирусно-опийной этиологии в основном наблюдалась слабая степень активности патологического процесса в печени (64,6% и 80,9% соответственно) (табл. 4).
Таблица 4
Данные морфологического исследования биоптатов печени у пациентов с
различной этиологией заболевания
Группы Нарк Нарк+Алк ХВГ-С Р парн.
1А п=21 1Б п=49 2 п=48
л Й 01 2 и к <и ш я н 8 Слабая абс % 17 80,9 21 42,8 31 64,6 Р)А-1Б=0,01
Умеренная абс % 3 14,3 24 49,0 14 29,2 Р1А-1Б=0,01
5 с < Высокая абс % 1 4,8 4 8,2 3 6,2
Стадия фиброза I абс % 11 52,4 12 24,5 24 50,0 р1А-1Б=0,03
II абс % 8 38,1 23 47,0 17 35,4 пя
III абс % 2 9,5 8 16,3 4 8,3 пя I
IV абс % 0 0 6 12,2 3 6,3 ПБ (
Средние значения ИГА в группах практически не отличались и составили 7 и 6,5 соответственно. В половине случаев как при «изолированном» течении ХВГ-С, так и на фоне опийной наркомании установлена только I стадия фиброза (50,0% и 52,4% соответственно), у трети больных - вторая стадия фиброза (35,4% и 38,1% соответственно), третья стадия фиброза установлена менее, чем у 1/10 больных в этих группах сравнения (8,3% и 9,5% соответственно). Фиброз 4 стадии выявлен у 6,3% пациентов с
«изолированным» течением ХВГ-С. При этом стадия цирроза в группе пациентов, употреблявших только наркотики, не была выявлена ни в одном случае, несмотря на сопоставимую длительность течения вирусного процесса в группах сравнения (табл. 2). Таким образом, в результате исследования установлено, что употребление опиатов не влияет на тяжесть поражения печени при ХВГ-С.
В результате настоящего исследования было установлено, что употребление алкоголя опийными наркоманами даже в малых дозах (10-15 г в сутки) обусловливает достоверно более тяжелое поражение печени при ХВГ-С. По данным морфологического исследования в группе с сочетанным токсическим фактором доминировала умеренная активность процесса и вторая стадия фиброза. Кроме того, только сочетанный токсический фактор обусловливал ЦП у пациентов с HCV-инфекцией. ЦП диагностирован у 6 наркоманов, употребляющих алкоголь (12,2%) и ни у одного больного с влиянием только наркотиков.
С целью выявления и установления морфологических критериев воздействия опиатов на гепатоциты, в исследовании были изучены клеточный состав инфильтрата портальных трактов и состояние перипортапьных и интралобулярных гепатоцитов при рассматриваемом генезе поражения (HCV, опиаты, алкоголь+опиаты). В результате исследования было установлено, что на основании данных световой микроскопии со стандартным описанием состояния перипортапьных и интралобулярных гепатоцитов, а также клеточного состава воспалительного инфильтрата портальных трактов, невозможно достоверно судить о факте употребления опиатов. Как при «изолированной» HCV-инфекции, так и при употреблении опиатов наиболее часто встречается гидропическая дистрофия, и воспалительный инфильтрат портальных трактов представлен преимущественно лимфоцитами и моноцитами с малым числом плазмоцитов, нейтрофилов и эозинофилов. Т.е. в результате исследования установлено, что факт употребления опиатов не влияет на клеточный состав воспалительного инфильтрата портальных трактов и вариант дистрофии гепатоцитов при HCV-инфекции. Полученные данные свидетельствуют о едином механизме повреждения печени, как при вирусной, так и при вирусно-опийной этиологии болезни с ведущим значением именно иммуноопосредованных механизмов поражения ткани печени.
При проведении световой микроскопии биоптатов в работе был сделан акцент на выявление фиброза центральных вен, так как, по мнению ряда авторов, [Серов В. В., Лапиш К., 1989; Серов В. В., Севергина Л. О., 1996; Cramp М. Е., Carucci P., Underbill J., Naoumov N.V.,1998] именно эта локализация фиброзной ткани является характерной для токсической этиологии поражения печени. Установлено, что фиброз центральных вен при системной наркомании встречается практически в три раза чаще, чем при
«изолированном» вирусном генезе гепатита (46,1% и 18,7% соответственно), что статистически достоверно (р2„|Б = 0,034) (рис. 1). Данная локализация фиброза при употреблении опиатов была выявлена у каждого второго больного, в связи с чем полученные данные позволяют рассматривать фиброз центральных вен как диагностический признак токсического воздействия опиатов.
Таким образом, по результатам исследования установлено, что опиаты не влияют на клеточный состав воспалительного инфильтрата портальных трактов и вариант дистрофии гепатоцитов. Фиброз центральных вен является характерным признаком не только алкогольного, но и опийного поражения печени. Полученный результат вполне логичен, т.к. опиаты метаболизируются в третьей зоне гепатоцитов. Т.е. фиброз центральных вен является универсальным признаком воздействия токсических факторов на печень.
Н Фиброз центральных вен, %
Рисунок 1 - Особенности фиброзообразования в печени при хроническом вирусном гепатите С и на фоне опийной наркомании
Учитывая ведущую роль именно иммуноопосредованных механизмов в повреждении ткани печени при хроническом вирусном гепатите С, в работе проведен анализ состояния клеточного и гуморального звеньев иммунной системы и оценка цитокинпродуцирующей способности мононуклеаров периферической крови. В результате исследования установлено, что у лиц, страдающих НСУ-инфекцией, как при «изолированном» течении заболевания, так и на фоне опийной наркомании, имеют место дефекты Т-клеточного звена | иммунитета в виде количественного и качественного изменения состава иммунокомпетентных клеток. По данным работы, в условиях хронической персистенции в организме вируса Н СУ, имеет место Т-клеточный иммунодефицит (абсолютная лимфопения, низкое содержание зрелых Т-лимфоцитов), угнетение неспецифического звена защиты (низкое число натуральных киллеров), увеличение количества лимфоцитов с повышенной апоптотической готовностью и высокая активность гуморального звена иммунитета.
Влияние опиатов обусловливает более глубокую депрессию Т-клеточного звена (низкий иммунорегуляторный индекс) и отсутствие активности гуморального звена иммунитета.
При изучении фенотипических свойств лимфоцитов обращало на себя внимание двукратное увеличение как абсолютного, так и относительного содержания С095+ экспрессирующих клеток (лимфоциты, готовые к апоптозу), что было установлено во всех изучаемых группах: как при «изолированной» персистенции НС\' в организме, так и на фоне приема опиатов. Высокое содержание лимфоцитов с повышенной апоптотичсской готовностью говорит об их функциональной неполноценности, отражает системность воздействия опиатов и НСУ и подтверждает их цитопатическое действие на клетки Т-звена иммунитета, отчасти объясняя установленный вторичный иммунодефицит у обследованных пациентов.
Учитывая, что подавляющее число иммунорегуляторных эффектов опосредовано цитокинами и именно эти белковые вещества составляют основу химической сигнализации, путем которой в макроорганизме регулируются морфогенез, воспаление, регенерация тканей и иммунный ответ, в исследование был включен анализ цитокинпродуцирующей способности мононуклеаров (табл. 5).
Таблица 5
Содержание шшуноцитокинов в супернатантах (пг/мл) у больных с хроническим вирусным гепатитом С и на фоне опийной наркомании
Показатели Здоровые доноры ХВГ-С Наркомания 1 ■'■" " ■ 1 Р парн.
1 2 3
п Ме п Ме п Ме
ИФН-у базальный уровень 10 112,59 104,8:126,6 33 100,0 21,5:145 7 20,5 20:22 Р1-з<0,001, ры=0,005
ИФН-у стимулированный уровень 10 280,2 257,9:305,2 33 180,0 22:310 7 20,0 20:22 р,.2<0,001, Р1-з<0,001, Р2-з=0,001
ИФН-у, индекс стимуляции - — 33 1,36 1,02:1,9 7 1,0 0,98:1,02 ПБ
ФНО-а базальный уровень 10 113,88 80,2:137,5 31 38,75 30:125 6 20,0 12:50 Р!.2<0,001, р.-з<0,001, р2.з=0,003
ФНО-а сти мулированный уровень 10 410,24 102,6:465,2 31 125,0 66:271 6 30,5 15:80 р,.з<0,001, Рг-з <0,001
ФНО-а, индекс стимуляции - — 31 2,0 1,33:2,87 6 1,16 0,65:1,78 р2-3<0,001
ИЛ-2 базальный уровень • ю 50,61 40,58:64,24 33 31,0 16:42 7 39,0 8:46 П5
Продолжение таблицы 5
| Показатели Здоровые доноры ХВГ-С Наркомания Р пари.
1 2 3
п Мс п Ме п Ме
ИЛ-2 стимулированный уровень 10 196,84 137,7:224,3 33 68,0 38:117 7 42,0 8:100 р,„2<0,001, р,.3 <0,001
ИЛ-2, индекс стимуляции - — 33 1,8 1,41:3,67 7 1,31 1:1,45 р2-з=0,001
ИЛ-4 базальный уровень 10 61,08 49,18:73,21 33 44,0 9,9:74 7 10,6 9,1:11,8 Р1-2<0,001, р,-з<0,001, Рг-з-0,026
ИЛ-4 стимулированный уровень 10 152,82 130,9:159,8 33 58,0 10,9:122 7 10,6 9,2:14,3 Р1-2<0,001, р,-з<0,001
ИЛ-4, индекс стимуляции - — 33 1,38 1,05:2,06 7 1,14 1:1,25 ПБ
ИЛ-10 базальный уровень 10 64,95 60,52:85,96 19 175,66 133,6:308 5 248,5 218,5:288, 5 р,2<0,001, р,.з<0,001, Р2-з=0,034
ИЛ-10 стимулированный уровень 10 133,13 115,4:170,8 19 431,0 357,6:497 5 508,0 468:558 Р1-2<0,001, Р1-з<0,001, Р2.,=0,001
ИЛ-10, индекс стимуляции - — 19 2,42 1,29:3,11 5 2,04 1,64:2,54 ПБ
ИЛ-12 базальный уровень 10 66,28 62,69:70,42 33 71,12 61,42:334 7 331,0 280:348 Р1-2=0,003, Р1-3 <0,001
ИЛ-12 стимулированный уровень 10 651,04 519,4:744 33 260,8 201:350 7 373,0 335:409 р,_2<0,001, Р]-з<0,001
ИЛ-12, индекс стимуляции - - 33 2,67 1,06:3,73 7 1,25 1,13:1,39 пэ
В результате работы установлено значительное влияние опиатов на цитокинпродуцирующую способность мононуклеаров с более выраженным дисбалансом в обмене цитокинов. У пациентов с вирусно-опийной этиологией гепатита по сравнению с «изолированным» течением ХВГ-С установлено более глубокое истощение и угнетение секреции, как про-( ИЛ-2, ИФН-у, ФНО-а), так и противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4), что, возможно, обусловлено дополнительной длительной антигенной стимуляцией опиатами Т-клеточного звена иммунитета. При этом уровень продукции ИЛ-10 (ведущего противовоспалительного цитокина) у пациентов с вирусно-опийной этиологией гепатита оказался достоверно выше, что объясняет относительную стабильность процесса в печени.
В результате исследования было установлено, что в условиях употребления опиатов имеет место крайне низкая базальная и стимулированная продукция ФНО-а - ведущего провоспалительного цитокина, ответственного не только за повреждение печени, но и обеспечивающего защиту организма от бактериальных агентов. Кроме того, по данным ряда исследований, ФНО-а принимает активное участие в процессах прогрессирования фиброза за счет стимуляции клеток Купфера [Комаров Ф, И., 2002; Хаитов Р. М., 2000]. Выявленная крайне низкая продукция ФНО-а при системном влиянии опиатов, возможно, объясняет латентное течение процесса в печени у наркоманов и склонность их к бактериальным инфекциям.
Для установления роли ПОЛ в прогрессировании и тяжести течения гепатита был проведен анализ зависимости активности процесса и стадии фиброза от значений основных показателей оксидантной и антиоксидантной систем. В результате анализа показателей ПОЛ в сыворотке крови и ткани печени в сопоставлении с морфологическими данными подтверждено участие ПОЛ в прогрессировании хронического вирусного гепатита, в активности хронического воспаления в печени и в фиброгенезе. В результате работы установлено, что концентрация МДА в сыворотке крови отражает тяжесть фиброза печени с наличием сильной прямой корреляционной связи (г = 0,75).
Выводы
1. Клиническое течение HCV-инфекции на фоне употребления опиатов не отличается от клиники «изолированного» ХВГ-С. Особенностью ХВГ-С у опийных наркоманов является поражение почек в виде хронического гломерулонефрита, которое имеет место у каждого пятого пациента.
2. Все пациенты, регулярно употребляющие опиаты, имеют одинаковый спектр маркеров вирусных гепатитов: HCV в стадии репликации (ПЦР +) и маркеры перенесенного острого вирусного гепатита В в виде изолированных HB cor AT(IgG).
3. Воздействие опиатов, как изолированного токсического фактора, не приводит к более тяжелому течению ХВГ-С. Употребление опийными наркоманами даже крайне малых доз алкоголя (10 г этанола в сутки) обусловливает более значительное поражение печени.
4. Фиброз центральных вен является характерным морфологическим признаком присутствия опиатов в качестве повреждающего печень фактора. Состав воспалительного инфильтрата портальных трактов и состояние
перипортальных и интралобулярных гепатоцитов не зависит от генеза поражения печени.
5. При хроническом течении гепатита С употребление опиатов обусловливает более глубокую депрессию Т-клеточного звена иммунитета. На фоне опийной наркомании наблюдается значительное истощение и угнетение секреции, как про- (Ил-2, ИФН-у, ФНО-а), так и противовоспалительных цитокинов (Ил-4) с выраженным дисбалансом интерлейкинов и поляризацией иммунного ответа по Th-2 пути (высокая секреция ИЛ-10 и крайне низкая - ФНО-а).
6. Процессы ПОЛ активно участвуют в прогрессировании хронического вирусного гепатита С, обусловливая активность воспаления в печени и фиброгенез. Концентрация МДА в сыворотке крови является сывороточным маркером, отражающим тяжесть поражения печени.
Практические рекомендации
1. Рекомендуется обязательный учет алкогольного анамнеза у опийных наркоманов. Употребление ими даже крайне малых доз алкоголя (10 г этанола в сутки) приводит к более тяжелому поражению печени.
2. Все пациенты с течением хронического вирусного гепатита С на фоне опийной наркомании имеют одинаковый спектр маркеров вирусных гепатитов: маркеры перенесенного острого вирусного гепатита В в виде изолированных HB cor AT(IgG) и активной HCV инфекции. Наличие изолированных HB cor AT не утяжеляет течение хронического вирусного гепатита С.
3. У каждого пятого пациента с опийной наркоманией имеет место поражение почек в виде хронического гломерулонефрита, у большинства больных встречается гипотония желчного пузыря, катаральные и эрозивные поражения верхних отделов ЖКТ.
4. Фиброз центральных вен может быть использован как дифференциально-диагностический критерий присутствия опиатов в качестве этиологического фактора повреждения печени при ХВГ-С. Состав воспалительного инфильтрата портальных трактов и состояние перипортальных и интралобулярных гепатоцитов не отражают генез поражения печени.
5. Рекомендуется учитывать, что на фоне опийной наркомании наблюдается значительное снижение ведущего провоспалительного цитокина - ФНО-а, ответственного за защиту от бактериальных инфекций.
6. В работе выявлена высокая корреляция между тяжестью фиброза печени и концентрацией МДА в сыворотке крови. Значения МДА рекомендуется использовать в качестве сывороточного маркера как дополнительный критерий для оценки тяжести фиброза печени и как основной - при наличии противопоказаний к проведению пункционной биопсии.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1. Состояние билиарной системы у пациентов с хроническими вирусными гепатитами различной этиологии / B.JI. Останко, Е.В. Белобородова, Э.И. Белобородова, О.И. Гибадулина, Т.А. Колосовская, Т.П. Калачева, Д.В. Чвырина // Сибирский вестник гепатологии и гастроэнтерологии. -
2008.-№22.-С. 39-42.
2. Механизм прогрессировать фиброза печени при хроническом течении заболеваний вирусной и токсической этиологии / Е.В. Белобородова, Э.И. Белобородова, O.E. Акбашева, В.Ю. Серебров, Г.Э. Черногорюк, М.И. Рачковский, И.Л. Пурлик, В.Л. Останко, Д.В. Чвырина // Мед. вестник Северного Кавказа. -2009. - № 2. - С. 19-25.
3. Клинические особенности течения хронического вирусного гепатита С на фоне опийной наркомании / Д.В. Чвырина, Е.В. Белобородова, Э.И. Белобородова, В.Л. Останко, Д.А. Сухадолин, Л.А. Петрова // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии -
2009. - № 5. Приложение № 34. Материалы пятнадцатой Российской гастроэнтерологической недели 12-14 октября 2009г., Москва. - С. 104.
4. Морфологические особенности ткани печени при течении ХГ-С на фоне опийной наркомании / Д.В. Чвырина, Е.В. Белобородова, Э.И. Белобородова, В.Л. Останко, Д.А. Сухадолин, Л.А. Петрова // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии - 2009. - № 5. Приложение № 34. Материалы пятнадцатой Российской гастроэнтерологической недели 12-14 октября 2009г., Москва. - С. 104.
5. Показатели системы протеолиза и метаболизиа коллагена при хроническом течении заболеваний печени вирусной и токсической этиологии / Е.В. Белобородова, Э.И. Белобородова, O.E. Акбашева, В.Ю. Серебров, Г.Э. Черногорюк, М.И. Рачковский, И.Л. Пурлик, В.Л. Останко, Д.В. Чвырина // Терапертический архив. - 2010. - № 2. - С. 29-34.
6. Активность эласазо-, кооллагеназоподобных протеиназ и их ингибиторов в плазме крови при метаболизме коллагена в условиях хронического течения заболеваний печени вирусной и токсической этиологии / Е.В. Белобородова,
Э.И. Белобородова, O.E. Акбашева, В.Ю. Серебров, Г.Э. Черногорюк, М.И. Рачковский, И.Л. Пурлик, B.JI. Останко, Д.В. Чвырина // Бюллетень СО РАМН. - 2010. - № 2. - С. 94-99.
7. Структурно-функциональное поражение миокарда у больных хроническим вирусным гепатитом в сочетании с хроническим описторхозом / Э.И. Белобородова, И.П. Челнова, Е.В. Белобородова, В.Г. Челнов, Л.И. Тюкалова, И.Л. Пурлик, Д.В. Чвырина, С.Г. Шкорлупа // Медицинская паразитология и паразитарные болезни. - 2010. - № 3. - С. 16-20.
8. Структурно-функциональное поражение миокарда у больных хроническим вирусным гепатитом / Э.И. Белобородова, И.П. Челнова, Е.В. Белобородова, В.Г. Челнов, Л.И. Тюкалова, И.Л. Пурлик, Д.В. Чвырина, С.Г. Шкорлупа // Сибирский медицинский журнал. - 2010. -№ 3. - С. 33-38.
9. Состояние желчевыделительной системы при хронических гепатитах различной этиологии / В.Л. Останко, Д.В. Шахрай, Е.В. Белобородова, И.О. Гибадулина, Э.И. Белобородова, М.А. Чернова, И.В. Захаренко, Д.В. Чвырина, Е.С. Моргунов // Уральский медицинский журнал. - 2010. - № 10.-С. 97-100.
Ю.Показатели качества жизни у пациентов с хроническими вирусными гепатитами / Э.И. Белобородова, Е.Г. Ламброва, Е.В. Белобородова, В.Л. Останко, A.C. Алексеева, Т.П. Калачева, И.К. Лившиц, Д.В. Чвырина // Терапевтический архив. -2010,- № 11.-С.41-45.
Список использованных сокращений
АсАТ аспартатаминотрансфераза АТ антитела
ЖКТ желудочно-кишечный тракт ИГА индекс гистологической
активности ИЛ интерлейкин ИФА иммуноферментный анализ ИФН-у интерферон гамма МДА малоновый диальдегид ПОЛ перекисное окисление
липидов ПЦР полимеразная цепная реакция
РЖ рибонуклеиновая кислота ФНО-а фактор некроза опухоли альфа
ХВГ хронический вирусный
гепатит ХГ хронический гепатит ХВГ-С хронический вирусный
гепатит С ЦП цирроз печени
иммуноглобулин ТЬ Т-хелперы
Подписано в печать 27.12.2010 г. Усл.печ.листов 0,6. Печать на ризографе. Отпечатано в лаборатории оперативной полиграфии СибГМУ 634050, г. Томск, Московский тракт, 2, тел. 53-04-08 Заказ № 15 Тираж 100 экземпляров
Оглавление диссертации Подгорнова, Дина Владимировна :: 2011 :: Томск
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ В ДИССЕРТАЦИИ СОКРАЩЕНИЙ.
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
1.1. Современное представление о патогенезе НСУ инфекции
1.2. Течение хронического вирусного гепатита С и факторы, определяющие прогрессирование процесса в печени
1.3. Поражение печени при хронических вирусных гепатитах на фоне опийной наркомании
1.4. Роль цитокинового обмена в патогенезе поражения печени при хронических вирусных гепатитах
1.5. Роль перекисного окисления липидов в механизмах повреждения печени при хронических гепатитах
ГЛАВА 2. ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
2.1. Характеристика обследованных пациентов с выделением групп изучения
2.2. Методы исследования.
2.2.1. Общеклиническое обследование
2.2.2. Методы исследования функционального состояния печени
2.2.3. Серологические и молекулярно-генетические методы диагностики вирусного гепатита
2.2.4. Методы морфологического исследования ткани печени
2.2.5 Определение содержания малонового диальдегида в биоптате печени и сыворотке крови
2.2.6 Определение активности каталазы в сыворотке и гомогенате печени 58 2.2.7. Методы исследования иммунного статуса
2.2.7.1. Оценка иммунофенотипического профиля лимфоцитов.
2.2.7.2. Исследование цитокинпродуцирующей способности мононуклеаров.
2.2.7.3. Оценка гуморального звена иммунитета.
2.2.8. Статистические методы анализа материала
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ НАБЛЮДЕНИЙ КЛИНИЧЕСКИХ ОСОБЕННОСТЕЙ ТЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА С НА ФОНЕ ОПИЙНОЙ НАРКОМАНИИ.
ГЛАВА 4. ОСОБЕННОСТИ МОРФОГЕНЕЗА ХРОНИЧЕСКИХ ГЕПАТИТОВ ВИРУСНО-ОПИЙНОЙ ЭТИОЛОГИИ.
4.1. Морфогенез поражения печени при вирусном, алкогольном и сочетанном генезе
4.2. Морфологические особенности состояния ткани печени при сочетанном действии вируса гепатита С и опиатов
ГЛАВА 5. ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ СВОЙСТВА КЛЕТОЧНОГО И ГУМОРАЛЬНОГО ЗВЕНЬЕВ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ВИРУСНОМ ГЕПАТИТЕ С И НА ФОНЕ ОПИЙНОЙ НАРКОМАНИИ.
5.1 Состояние клеточного и гуморального звеньев иммунной системы при хроническом вирусном гепатите С и на фоне опийной наркомании 85 5.2. Цитокинпродуцирующая способность мононуклеаров периферической крови при хроническом вирусном гепатите С и на фоне опийной наркомании
ГЛАВА 6. ПЕРЕКИСНОЕ ОКИСЛЕНИЕ ЛИПИДОВ У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКИМ ВИРУСНЫМ ГЕПАТИТОМ С И НА ФОНЕ ОПИЙНОЙ НАРКОМАНИИ.
ГЛАВА 7. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.
ВЫВОДЫ.
Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Подгорнова, Дина Владимировна, автореферат
Актуальность
В современном мире перед здравоохранением встала колоссальная проблема широкого распространения среди населения НСУ-инфекции. Для хронического вирусного гепатита С характерна скрытая интенсивная циркуляция возбудителя, что приводит к формированию труднодиагностируемых бессимптомных вариантов инфекции, прогрессирование которых обусловливает после клинически латентного периода различной длительности, терминальное поражение печени [1, 150, 170].
В настоящее время до 90% молодежи, инфицированной НСУ-инфекцией, заболевают путем инъекционной наркомании. Сформировано понятие о наркозависимом эпидемиологическом процессе при хроническом-вирусном гепатите С. Вызывающие гепатиты вирусы выявляются у больных наркоманией и нередко в комплексе с токсическим влиянием опиатов являются причиной хронических поражений печени* [44, 16, 156]. Течение хронического вирусного гепатита С по данным ряда работ крайне вариабельно [16, 45, 75, 92]. Наркотические вещества могут усиливать биохимические, микроциркуляторные, иммунологические и морфологические нарушения при вирусных гепатитах.
Принимая во внимание большое количество пациентов с сочетанным фактором поражения в виде НСУ и воздействия опиатов, актуальным становится изучение морфологических критериев токсического поражения печени при рассматриваемой патологии. Исследования, в которых представлены результаты морфологической картины хронического вирусного гепатита С на фоне приема опиатов, отличаются противоречивостью [52, 100, 132, 155, 157].
Предполагается, что повреждение ткани печени при ХВГ-С обусловлено, преимущественно, иммуноопосредованными механизмами, результаты изучения НСУ-инфекции показывают мощное и своеобразное взаимодействие вируса с иммунной системой хозяина. Накоплен обширный материал, свидетельствующий о грубых изменениях иммунологической реактивности у больных, страдающих опийной наркоманией. В то же время в литературе встречаются лишь единичные работы с оценкой функционального состояния иммунной системы при течении хронического вирусного гепатита С на фоне употребления опиатов [81, 127].
Учитывая иммуноопосредованные механизмы повреждения печени при хроническом вирусном гепатите С, иммуносупрессивное и токсичное влияние опиатов, молодой возраст больных и тяжелые исходы хронических вирусных гепатитов, актуально изучение роли токсического агента — опиатов ' во взаимодействии с вирусом как в поражении печени, так и в отношении влияния на состояние иммунитета [73, 135, 175]. Изучение функционального состояния иммунной системы, безусловно, приблизит к пониманию клинических и морфологических особенностей течения хронического; I вирусного гепатита С при системном употреблении опиатов.
Цель работы
Установить клинико-морфологические особенности поражения печени и функциональное состояние иммунной системы при хроническом вирусном гепатите С на фоне опийной наркомании.
Задачи исследования:
1. Выявить клинические особенности течения хронического вирусного гепатита С на фоне опийной наркомании.
2. Установить морфологические феномены воздействия опиатов на ткань печени с анализом тяжести ее поражения при хроническом вирусном гепатите С.
3. Изучить функциональное состояние Т-клеточного и гуморального звеньев иммунной системы у пациентов с хроническим течением гепатита С на фоне употребления опиатов.
4. Выявить особенности цитокинового обмена при хроническом течении НСУ- инфекции у опийных наркоманов.
5. Установить роль перекисного окисления липидов в тяжести поражения печени при хронических гепатитах.
Научная новизна
Впервые установлено, что воздействие опиатов в качестве изолированного токсического фактора не приводит к более тяжелому течению ХВГ-С. При этом употребление опийными наркоманами даже малых доз алкоголя (10-15 г этанола в сутки) сопровождается достоверно более значительным поражением печени с доминированием умеренной активности процесса и второй стадии фиброза. Впервые установлено, что фиброз центральных вен является морфологическим признаком системного употребления опиатов.
Впервые установлено, что при хроническом гепатите С на фоне опийной наркомании имеет место выраженная супрессия Т-клеточного звена иммунитета, развивается более глубокое истощение и угнетение секреции, как про- (Ил-2, ИФН-у, ФНО-а), так и противовоспалительных цитокинов (Ил-4). При употреблении опиатов выявлена крайне низкая продукция ФНО-а - ведущего провоспалительного цитокина, что, возможно, объясняет относительно латентное течение вирусного процесса в печени у наркоманов.
Практическая значимость
В результате исследования получено целостное представление о клинико-морфологических и иммунологических особенностях течения хронического вирусного гепатита С на фоне опийной наркомании, что практически значимо в дифференциально-диагностическом подходе к ведению пациентов. В результате исследования установлено, что 2/3 опийных наркоманов одновременно с опиатами употребляют малые дозы алкоголя, что сопровождается достоверно более тяжелым поражением печени. Выявлено, что все пациенты с течением хронического вирусного гепатита С на фоне опийной наркомании имеют одинаковый спектр маркеров хронических вирусных гепатитов: маркеры перенесенного острого вирусного гепатита В в виде изолированных HB cor AT(IgG) и активной HCV инфекции. Установлено, что наличие изолированных HB cor AT не утяжеляет течение хронического гепатита С. Выявлено, что фиброз центральных вен может быть использован как дифференциально-диагностический критерий присутствия опиатов в качестве этиологического фактора повреждения печени. При этом на основании состава воспалительного инфильтрата портальных трактов и состояния перипортальных и интралобулярных гепатоцитов нельзя достоверно судить об этиологии гепатита. Установлено, что на фоне системного употребления опиатов наблюдается значительное снижение продукции ведущего провоспалительного цитокина - ФНО-а, ответственного за защиту от бактериальных инфекций. Выявлено, что концентрация МДА в сыворотке крови является сывороточным маркером, отражающим тяжесть фиброза печени, что может быть использовано в практической медицине при противопоказаниях к проведению пункционной биопсии.
Положения, выносимые на защиту:
1. Хронический вирусный гепатит С на фоне опийной наркомании имеет клинические особенности, при этом употребление в качестве токсического фактора только опиатов не приводит к более тяжелому течению НСУ-гепатита. Прогрессирование процесса в печени наблюдается именно в условиях воздействия сочетанного токсического фактора (алкоголь+опиаты). 2. Течение, хронического вирусного гепатита С на фоне употребления опиатов сопровождается выраженной супрессией Т-клеточного звена иммунитета с более глубоким истощением и угнетением секреции как про-(Ил-2, ИФН-у, ФНО-а), так и противовоспалительных цитокинов (Ил-4,) с крайне низкой продукцией ФНО-а.
Внедрение в практику
Основные результаты настоящей работы: внедрены в лечебно-диагностический процесс отделения гастроэнтерологии Областной^ клинической больницы г. Томска. Основные результаты работы используются; в учебном процессе кафедры терапии факультета повышения? квалификации; и последипломной подготовки специалистов и кафедры госпитальной терапии с курсом физической; реабилитации и спортивной медицины ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава.
Апробация работы
Основные положения работы докладывались на; 17-ой и 18-ой российских научно-практических конференциях «Достижения современной гастроэнтерологии», 15-ой Российской гастроэнтерологической неделе.
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 10 работ, из них 6 в журналах, рекомендованных ВАК РФ.
Подано две заявки на изобретения «Способ диагностики действующей опийной наркомании у больных хроническим вирусным гепатитом; С» 210102262 от 25.01.2010 и «Способ диагностики хронического вирусного гепатита С, обусловленного опийной наркоманией» № 210102259 от 25.01.2010, соавт.: Белобородова Е.В., Белобородова Э.И.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 156 страницах, содержит 17 таблиц и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 4 глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает 350 источников, из них 187 отечественных и 163 иностранных.
Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-морфологические и иммунологические особенности течения хронического вирусного гепатита С на фоне опийной наркомании"
выводы
1. Клиническое течение HCV-инфекции на фоне употребления опиатов не отличается от клиники «изолированного» ХВГ-С. Особенностью ХВГ-С у опийных наркоманов является поражение почек в виде хронического гломерулонефрита, которое имеет место у каждого пятого пациента.
2. Все пациенты, регулярно употребляющие опиаты, имеют одинаковый спектр маркеров вирусных гепатитов: HCV в стадии репликации (ПЦР +) и маркеры перенесенного острого вирусного гепатита В в виде изолированных HB cor AT(IgG).
3. Воздействие опиатов, как изолированного токсического фактора, не приводит к более тяжелому течению ХВГ-С. Употребление опийными наркоманами даже крайне малых доз алкоголя (10 г этанола в сутки) обусловливает более значительное поражение печени.
4. Фиброз центральных вен является характерным морфологическим признаком присутствия опиатов в качестве повреждающего печень фактора. Состав воспалительного инфильтрата портальных трактов и состояние перипортальных и интралобулярных гепатоцитов не зависит от генеза поражения печени.
5. При хроническом течении гепатита С употребление опиатов обусловливает более глубокую депрессию Т-клеточного звена иммунитета. На фоне опийной наркомании наблюдается значительное истощение и угнетение секреции, как про- (Ил-2, ИФН-у, ФНО-а), так и противовоспалительных цитокинов (Ил-4) с выраженным дисбалансом интерлейкинов и поляризацией иммунного ответа по Th-2 пути (высокая секреция ИЛ-10 и крайне низкая - ФНО-а).
6. Процессы ПОЛ активно участвуют в прогрессировании хронического вирусного гепатита С, обусловливая активность воспаления в печени и фиброгенез. Концентрация МДА в сыворотке крови является сывороточным маркером, отражающим тяжесть поражения печени.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Рекомендуется обязательный учет алкогольного анамнеза у опийных наркоманов. Употребление ими даже крайне малых доз алкоголя (10 г этанола в сутки) приводит к более тяжелому поражению печени.
2. Все пациенты с течением хронического вирусного гепатита С на фоне опийной наркомании имеют одинаковый спектр маркеров вирусных гепатитов: маркеры перенесенного острого вирусного гепатита В в виде изолированных HB cor AT(IgG) и активной HCV инфекции. Наличие изолированных HB cor AT не утяжеляет течение хронического1 вирусного гепатита С.
3. У каждого пятого пациента с опийной наркоманией имеет место4 поражение почек в виде хронического, гломерулонефрита, у большинства больных встречается гипотония желчного пузыря, катаральные и эрозивные поражения верхних отделов ЖКТ.
4. Фиброз центральные вен может быть использован как дифференциально-диагностический критерий присутствия опиатов в качестве этиологического фактора повреждения, печени при ХВГ-С. Состав воспалительного инфильтрата портальных трактов и состояние перипортальных и- интралобулярных гепатоцитов не отражают генез поражения печени.
5. Рекомендуется учитывать, что на фоне опийной наркомании наблюдается значительное снижение ведущего провоспалительного цитокина - ФНО-а, ответственного за защиту от бактериальных инфекций.
6. В работе выявлена высокая корреляция между тяжестью фиброза печени и концентрацией МДА в сыворотке крови. Значения МДА рекомендуется использовать в качестве сывороточного' маркера как дополнительный критерий для оценки тяжести фиброза печени и как основной — при наличии противопоказаний к проведению пункционной биопсии.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Подгорнова, Дина Владимировна
1. Абдукадырова, М. А. Прогностические маркеры хронизации вирусногогепатита С / М. А. Абдукадырова // Иммунология. 2002. - № 1. — С. 4750.
2. Абдурахманов Д. Т. Клинико-биологическое значение мутаций геномавируса гепатита В / Д. Т. Абдурахманов // Клиническая медицина. -2001.-№ 12.-С. 9-12.
3. Абдурахманов, Д.Т. Противовирусная терапия и регресс фиброза печенипри хроническом вирусном гепатите / Д.Т. Абдурахманов // Клиническая гепатология. -2009. №31 - С. 20-31.
4. Абдурахманов, Д. Т. Стеатоз при хроническом гепатите С: механизмыразвития и роль в прогрессировании поражения печени / Д. Т. Абдурахманов // Клиническая гепатология. — 2005. — № 1. — С. 25-28.
5. Агаева, Г. Ш. Влияние стеатоза печени на эффективностьпротивовирусной терапии у больных хроническим гепатитом С / Г. Ш. Агаева // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2009. - №3. - С. 22-26.
6. Антошина, М. А. Феноменология структурного ифункционального статуса лимфоцитов при хронических инфекциях-, вызванных РНК-содержащими вирусами : Автореф. дис. . канд. мед. наук / М. А. Антошина. Томск, 2005. -25с.
7. Апоптоз лимфоцитов и гранулоцитов периферической крови прихронических НВУ- и НСУ-инфекциях / А. О. Буеверов, Е. В. Тихонина, Е. Ю. Москалева и др. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2000. - № 6. - С. 33-36.
8. Апросина, 3. Г. Патогенез хронического гепатита В / 3. Г. Апросина, В. В.
9. Серов // Архив патологии. 2001. - Т. 63. - № 2. - С. 58-61.
10. Аруин, Л. И. Апоптоз и патология печени / Л. И. Аруин //
11. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1998. - Т. 8, № 2. -С. 6-11.
12. Астахин, А. В. Роль цитокинов и интерферона а в патогенезе хронических диффузных заболеваний печени / А. В. Астахин и соавт. // Вестник РАМН. 2004. - № 4. - С. 19-23.
13. Бадья, С. А. Прогностическое значение клинико-иммунологических показателей при вирусном гепатите С : Автореф. дис. . канд. мед. наук / С. А. Бадья СПб., 2000. - 21с.
14. Барабой, В.А. Механизмы стресса и перекисное окисление липидов / В. А. Барабой // Успехи современной биологии. 1991. - Т. 3. - № 6 — С. 923-931.
15. Белобородова, Е. В. Поражение печени при хронических вирусных гепатитах и их сочетании с алкогольной болезнью и опийнощ наркоманией. Прогноз течения и исходы : Автореф. дис. . д-ра. мед. наук / Е. В. Белобородова. — Томск, 2007. 42 с.
16. Белянкин, С. А. Уровень потребления алкоголя населением и смертность, обусловленная циррозом печени. Как они связаны? / С. А. Белянкин, А. Н. Бобров, С. В. Плюснин // Клинические перспективы' гастроэнтерологии, гепатологии. 2009. - №5. - С. 3-10.
17. Блюм, X. Е. Гепатит С: современное состояние проблемы / X. Е. Блюм // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -2005. № 1. - С. 20-25.
18. Буеверов, А. О. Алкогольная болезнь печени / А. О. Буеверов, М. В. Маевская, В. Т. Ивашкин // Русский медицинский журнал. 2001. -Т. 3.-№2,-С. 61-65.
19. Буеверов, А. О. Клинические аспекты изучения апоптоза при хронических вирусных гепатитах / А. О. Буеверов, А.Е. Грязин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2006. - № 2. - С.4-10.
20. Взаимодействие вирусов гепатита В и С с клетками иммунной« системы макроорганизма / В. Т. Ивашкин, С. Н. Мамаев, А. О. Буеверов, Ю.О. Шульпекова // Клиническая лабораторная диагностика. 2001. - № 7. — С. 45-48:
21. Вирусная нагрузка и тяжесть заболевания гепатитом С: есть ли связь? / Е. И. Лакина, О. В. Масалова, А. А. Абдулмеджидова, А. А. Кущ // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. — 2003. № 3. — С. 1116:
22. Владимиров, Ю.1 А. Роль нарушений свойств липидного слоя мембран в развитии патологических процессов / Ю. А. Владимиров // Патологическая-физиология и экспериментальная терапия. — 1989. — № 4.-С. 7-12.
23. Волынкина, В. М. Клинические и морфологические особенности, результаты интерферонотерапии хронического РНК-позитивного гепатита С с нормальным уровнем аланиновой. трансаминазы : Автореф. дис. . канд. мед. наук / В. М. Волынкина. Москва, 1999. - 26с.
24. Все ли мы знаем о лечебных возможностях антиоксидантов / Н. Ю. Ивашкина; Ю. О. Шульпекова, В. Т. Ивашкин // Русский медицинский журнал. 2000. - № 8 (4). - С. 182-184.
25. Гамалея, Н. Б. Лабораторные методы диагностики наркомании новые подходы / Н; Б. Гамалея // Вопросы наркологии. - 1990. - № 1. — С. 8-13.
26. Гейвандова, Н. И. Медиаторы воспаления в патогенезе, диагностике и лечении хронических вирусных заболеваний печени : Автореф. дис. . д-ра. мед. наук / Н. И. Гейвандова. Москва, 2001. - 34 с.
27. Горбаков, В. В. Современные подходы к лечению хронических вирусных заболеваний печени / В. В. Горбаков // Терапевтический архив. 2000. — №38.-С. 5-9. •
28. Губергриц, Н. Б. Хронические гепатиты и циррозы печени. Современная классификация, диагностика и лечение / Н. Б. Губергриц. — М., 2002. -164 с.
29. Гуленкова, Н. П. Клинико-лабораторная характеристика сочетанных форм НС- и НВ- вирусной инфекции у лиц с инъекционной наркоманией : Автореф. дис. . канд. мед. наук / Н. П. Гуленкова. Санкт-Петербург, 1999. - 21 с.
30. Диагностическая ценность определения сывороточных маркеров фиброза печени при хроническом вирусном гепатите / Э: И.
31. Белобородова, Р. Ф. Абдрашитов, Е. В. Белобородова и др. // Клиническая медицина. 2007. - №9. -С. 61-64.
32. Дмитриева, Е. В. Роль апоптоза в патогенезе хронических вирусных гепатитов В и С / Е. В. Дмитриева, Е. Ю. Москалева, Е. С. Северин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2003. - № 5. - С. 7-13.
33. Дунаева, Л. Е. Клинико-морфологические особенности течения хронического вирусного гепатита в зависимости от иммуногенетического статуса больных. : Автореф. дис. . канд. мед. наук / Л. Е. Дунаева. — Томск, 2005. — 25 с.
34. Журавлев, А.И. Биоантиокислители и их роль в регуляции окислительных процессов / А.И. Журавлев // Физико-химические-основы авторегуляции в клетках. М., 1968. - Т. 28. - С. 7-14.
35. Заргарова, Т. А. Исследование роли цитокинов при экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите- и рассеянном склерозе / Т. А. Заргарова, О. О. Фаворова// Иммунология. — 1999. -№5. — С. 9 — 13.
36. Значение выявления РНК вируса гепатита С в различных субстратах у больных хроническим гепатитом С / Н. Д. Ющук, Е. А. Климова, О. О. Знойко и др. // Клиническая-медицина: 2001. - № 12. - С. 24-28.
37. Ивашкин, В. Т. Гастроэнтерология нового века: проблемы диагностики / В. Т. Ивашкин, А. О. Буеверов, Т. Л. Лапина // Терапевтический архив. -2001.-№8. -С. 33-36.
38. Ивашкин, В. Т. Состояние и перспективы развития гастроэнтерологии /
39. B. Т. Ивашкин, Ф. И. Комаров // Терапевтический архив. — 2002. № 2. —1. C. 5-8.
40. Игнатова, Т. М. Естественное течение хронической НСУ инфекции / Т. М. Игнатова // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2002. - Т. 4, № 2. - С. 20-37.
41. Игнатова, Т. М. Патогенез хронического гепатита С / Т. М. Игнатова, В.
42. B. Серов // Архив патологии. 2001. - № 3. - С. 54-59.
43. Игнатова, Т. М. Факторы прогрессирования хронического гепатита С / Т. М. Игнатова, С. М. Абдуллаев, М. В. Северов // Гепатологический форум.- 2005. -№ 1.-С.11-16.
44. Игнатова, Т. М. Хронический гепатит С: клинико-морфологическая характеристика, течение и.лечение : Автореф. дис. . д-ра. мед. наук. /Т. М. Игнатова Москва, 2000. - 46 с.
45. Идрисова, Л.Р. Клиническое значение латентной НВУ-инфекции в прогрессировании хронического гепатита С / Л.Р. Идрисова, Т.Н. Лопаткина // Клиническая гепатология. —2009: №3. — С. 7-11.
46. Изменение активности вирусов при естественном течении хронической сочетанной инфекции вирусами гепатитов В, С и или Б / В. Е. Сюткин,
47. C. В. Петухова, Т. Н. Лопаткина, И. О. Иваников // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2000. - № 4. — С. 68-73.
48. Ильченко, Л. Ю. Поражение печени у наркоманов и токсикоманов : Автореф. дис. . д-ра. мед. наук / Л. Ю. Ильченко. Москва, 1999. - 51 с.
49. Иммунорегуляторные ТЫ- и Т112-цитокины при хронических инфекциях, вызванных вирусами гепатитов В и С / Л. С. Приймяги, В. Т. Тефанова, Т. Г. Тало и др. // Вопросы вирусологии. 2003. - № 4. — С. 37-40.
50. Интерлейкины при хронических заболеваниях органов пищеварения / Т. М. Царегородцева, М. Зотина, М. М. Серова и др. // Терапевтический' архив. 2003. - № 2. - С. 7-9.
51. Интерлейкины при хроническом вирусном гепатите / А. С. Логинов, Т. М. Царегородцева, М. М. Зотина и др. // Терапевтический архив. 2001. - № 2. - С. 17-20.
52. Иоанниди, Е. А. Иммунопатогенез и подходы к этиопатогенетической терапии гемоконтактных вирусных гепатитов у внутривенных потребителей наркотических средств : Автореф. дис. . д-ра. мед. наук / Е. А. Иоанниди. — Санкт-Петербург, 1999. 31 с.
53. Каган, В. Е. Проблема анализа эндогенных продуктов ПОЛ / В. Е. Каган, О. Н. Орлов, Л. П. Прилипко // Итоги науки и техники. Серия биофизика. М. : ВИНТИ, 1986. - Т 18. - С. 120.
54. Кадиев, А. М. Клиническое значение интерлейкинов с противовоспалительной активностью у больных хроническим гепатитом и циррозом печени : Автореф. дис. . канд. мед. наук / А. М. Кадиев. -Ставрополь, 2000. 22 с.
55. Калинин, А. В. Вопросы патогенеза, клиники и лечения алкогольной болезни печени / А. В. Калинин // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2001. — № 4. — С. 8—14.
56. Камышников, В. С. Справочник по клинико-биохимической лабораторной диагностике: В 2-х т. / В. С. Камышников. — Минск : Беларусь, 2000. Т 1. - 495 с.
57. Камышников, В. С. Справочник по клинико-биохимической лабораторной диагностике: В 2-х т. / В. С. Камышников. — Минск : Беларусь, 2000. Т 2. - 496 с.
58. Карпов, С. Ю. Клиническая характеристика и особенности течения хронического гепатита С низкой степени активности / С. Ю. Карпов, П. Е. Крель // Клиническая медицина. 2005. - № 1. - С. 14-19.
59. Карпов, С.Ю. Криоглобулинемический гломерулонефрит как тяжелое внепеченочное проявление хронического гепатита С низкой степени активности / С.Ю. Карпов, Т.М. Игнатова, Л.В. Козловская // Гепатологический форум. 2008. - 3. - С. 8-11.
60. Карпов, С.Ю. «Мягкий» хронический гепатит С / С.Ю. Карпов // Гепатологический форум. 2008. - З.-С. 11-19.
61. Касьянова, Н. В. Система интерферона у наркоманов с хронической НСУ- инфекцией : Автореф. дис. . канд. мед. наук / Н. В. Касьянова. — Москва, 2002. 19 с.
62. Кашкин, К. П. Цитокины иммунной системы: основные свойства и иммунобиологическая активность / К. П. Кашкин // Клиническая лабораторная диагностика: 1998. - №11. - G. 21 - 32.
63. Кетлинский, С. А. Роль Т-хелперов типов 1 и 2 в регуляции клеточного и; гуморального иммунитета / С. А. Кетлинский // Иммунология. 2002. - № 2. - С. 77-79.
64. Корочкина; О. В. Особенности характеристики инфекционного процесса при; вирусных гепатитах В, G, D. Стратегия этиотропной и патогенетической терапии / О. В. Корочкина, А. И. Цыбасова, С. Н. Соринсон // Консилиум-медикум. 2002. - № 1. - С. 3-8.
65. Косухин, А. Б. Экстракция липидов для, определения диеновых конъюгатов / А. Б. Косухин // Лабораторное дело. 1987. - № 5. - С. 3537.
66. Краткий справочник по клиническим лабораторным исследованиям / В. В. Медведев, Ю. 3. Волчек, С. Б. Шустов, М. Ю. Лянда. СПб. : Гиппократ, 2000. - 96 с.
67. Кузнецов, В. И. Структурные и функциональные характеристики биомембран у больных гепатитом В / В. И. Кузнецов, Н. Д. Ющук, В. В. Моррисон // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2004. - № 4. — С. 49-53.
68. Кузнецова, А. В. Возможности и ограничения УЗ-эластографии печеночной паренхимы при хроническом гепатите С / А. В. Кузнецова // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. — 2009. — №3. С. 9-13.
69. Кузнецова, А. В. Отдельные показатели гормонального статуса у пациентов с хроническим гепатитом С / А. В. Кузнецова // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. — 2009. — №4. — С. 9-13.
70. Курамшин, Д. X. Цитокины и показатели иммунного статуса больных вирусным гепатитом С и сочетанным вариантом гепатита С+В Автореф. дис. . канд. биол. Наук / Д. X. Курамшин. — Новосибирск, 2002. 22 с.
71. Логинов, А. С. Гастроэнтерология вчера, сегодня, завтра / А. С. Логинов? // Терапевтический архив. 2000. - № 2. - С. 5-7.
72. Логинов, А. С. Клеточные мембраны и их повреждение при заболеваниях печени / А. С. Логинов, В. И. Решетняк // Российский гастроэнтерологический журнал. 1999. - № 2. - С. 21-24.
73. Логинов, А. С. Опыт применения гептрала у больных опийной наркоманией с поражениями печени / А. С. Логинов, Л. Ю. Ильченко, Т. И. Серова // Психиатрия и психофармакотерапия. 2001. — № 3.- С. 1-4.
74. Лопаткина, Т. Н. Алкоголь и хроническая НСУ-инфекция / Т. Н. Лопаткина, Е. Л. Танащук // Информационный бюллетень «Вирусные гепатиты: достижения и перспективы». — 2000. — № 1.- С.11-14.
75. Лопаткина, Т. Н. Латентная инфекция, вызванная вирусами гепатита В и С / Т. Н. Лопаткина // Клиническая гепатология. 2009. - №2. -С. 3-9.
76. Лукина, Е. А. Система мононуклеарных фагоцитов и биологические эффекты провоспалительных цитокинов / Е. А. Лукина // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 1998. Т. 8, № 5. — С. 7-13.
77. Львов, Д. К. Вирусные гепатиты от А до О и далее / Д. К. Львов // Журнал Микробиологии. 1997. - № 1. - С. 70-77.
78. Ляшенко, А. А. Цитокины и факторы роста: вопросы классификации / А. А. Ляшенко, В. Ю. Уваров // Доказательная медицина и молекулярная терапия в клинике внутренних болезней. -М.: 1999.-С. 150-168.
79. Маев, И.В. Рациональный подход к диагностике и лечению хронического вирусного гепатита С / И.В. Маев, Т.Е. Полунина, Е.В. Полунина // Фарматека. 2009. - № 11. - с.63-69.
80. Маевская, М. В. Клинические особенности алкогольно-вирусных поражений печени- / М. В. Маевская // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2004. № 2. -С. 17-21.
81. Маевская, М. В. Старые и новые подходы к лечению алкогольной болезни печени / М. В. Маевская, А. О. Буеверов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2003. -№ 6.-С. 65-68.
82. Майер, К. П. Гепатит и последствия гепатита: Практич. рук. : Пер. с нем. / К.-П. Майер. М. : Гэотар Медицина, 1999. - 432 с.
83. Майер, К. П. Естественное течение и диагностика вирусного гепатита С / К. П. Майер // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2000. - № 4. - С. 21-23.
84. Маммаев, С. Н. Субпопуляционный состав лимфоцитов крови больных хроническим гепатитом С в динамикеинтерферонотерапии / С. Н. Маммаев // Клиническая лабораторная диагностика. 2002.- № 6. - С. 15-18.
85. Масалова, О. В. Изменения показателей гуморального и клеточного' иммунитета у пациентов с хроническим гепатитом С различной тяжести / О. В. Масалова, А. Г. Абулмеджидова, К. В. Мортухов /А Вопросы вирусологии. — 2003. № 3. - С. 15-19.
86. ЮО.Масевич, Ц: Г. Клинические, биохимические и морфологические особенности хронических гепатитов различной этиологии / Ц. Г.1 Масевич, Л. Г. Ермолаева // Терапевтический архив. 2002. — № 2. - С. 35-37.
87. Метод определения активности каталазы / М. А. Королюк, Л. И. Иванова, И. Г. Майорова и др. // Лабораторное дело. 1988. - . С. 1618.
88. Механизм перекисного окисления липидов и его действие на биологические мембраны / Ю. А. Владимиров, В.- И-. Оленев, Т. Б. Суслова, А. Я. Потапенко // Биофизика. М., 1975. - Т. 5. - С. 56-117.
89. Механизмы иммунного «ускользания» при вирусных гепатитах / В. Т. Ивашкин, С. Н. Маммаев, А. О. Буеверов и др. // Российский журНал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2000. — № 5. — С. 713.
90. Моисеев, С. В. Излечим ли хронический-гепатит С / С. В1. Моисеев // Клиническая гепатология. 2009. — №2. - С. 34-38.
91. Нагоев, Б.С. Роль системы антиоксидантной- защиты организма в-патогенезе острых вирусных гепатитов,/ Б. С. Нагоев, М. Р. Иванова // Терапевтический архив. 2003". - № 11. С. 15-17.
92. Наел едникова, И.' О. Иммунопатогенез персистентных вирусных инфекций-: Дис. д.-ра: мед. наук / И. О. Наследникова. Томск, 2005. — 380 с.
93. Некрасова, Т.П. Морфологическая оценка активности хронических гепатитов / Т.П. Некрасова // Гепатологический форум. — 2008. — 3. с. 19-22.
94. Непомнящих, Г. И. Патоморфологическая диагностика вирусного гепатита С по биопсиям печени: Методические рекомендации / Г. И. Непомнящих, Н. П. Толоконская, Е. Г. Сахарова. Новосибирск, 1998. — 35 с.
95. Ш.Никитин, И. Г. Клиника, диагностика и этиопатогенетическое лечение хронического HCV-гепатита. : Автореф. дис. . д-ра мед. наук / Никитин И. Г. Москва, 2000. - 48 с.
96. Особенности иммунного ответа у больных хроническим вирусным гепатитом С / В'. Т. Ивашкин, С. Н. Мамаев, Е. А. Лукина и- др. //
97. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2001. - № 3. - С. 24-29.
98. Пав лов, Ч. С. Метаболизм железа у больных хроническими вирусными гепатитами. : Автореф. дис. . канд. мед. наук / Ч. С. Павлов. — Москва, 2000. -31 с.
99. Печень наркоманов / А. С. Логинов, Л. Ю. Ильченко, Т. М. Царегородцева и др. // Терапевтический архив. — 1999. № 9. С. 39-44.
100. Повреждение ДНК лимфоцитов и вторичные иммунодефицитные состояния при различных заболеваниях / Е. Ю. Москалева, Е. В. Дмитриева (Тихонина), А. О. Буеверов и др. // Успехи клинической иммунологии и аллергологии / М., 2000. — Т. 1. — С. 38-71.
101. Погромова, А. П. Вирусные поражения печени у героиновых наркоманов / А. П. Погромова, А. Л. Мишнаевский, X. X. Мустафин // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2001. — № 1.- С. 61-63.
102. Подымова, С. Д. Механизмы алкогольного повреждения печени- / С. Д. Подымова // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 1998. - № 5. - С. 21-25.
103. Показатели сиситемы протеолиза и метаболизма коллагена при хроническом течении заболеваний печени вирусной и токсической этиологии / Е.В. Белобородова, Э.И. Белобородова, O.E. Акбашеваи др. // Терапевтический архив. 2009. - Том 82. - № 2. — С. 2934.
104. Продукция цитокинов клетками крови при герпесе, гепатите С и других формах патологии / М. В. Мезенцева, А. Н. Наровлянский Т. П. Оспельникова и др. // Вопросы вирусологии. 2002. - № 1. — С. 44-47.
105. Реброва, О. Ю. Статистический анализ медицинских данных / О. Ю. Реброва. М. : Медиа Сфера, 2003. - 312 с.
106. Регуляция интенсивности процесса перекисного окисления липидов при тяжелых и коматогенных формах острого вирусного гепатита В / Л. Б. Дудник, Т. Н. Копылова, А. Я. Майоре и др. // Новое в гепатологии. -Рига, 1988.-С. 115-122.
107. Результаты лечения а-интерфероном вирусного гепатита С у лиц с хроническим алкоголизмом / И. Г. Никитин, С. Л. Кузнецов, О. Д. Люляева и др. // Клиническая медицина. — 1998. № 8. С. 33-35.
108. Рисберг, В. Ю. Особенности иммунного статуса и апоптоз лимфоцитов при опийной наркомании : Автореф. дис. . канд. мед. наук / В. Ю. Рисберг. Уфа, 2002. - 27 с.
109. Ройт, А. Иммунология / А. Ройт, Дж. Бростофф, Д. Мейл. — М. : Мир, 2000.-169-175.
110. Роль системы Раэ/РазЬ в индукции апоптоза гепатоцитов хронических вирусных гепатитах / Е. В. Дмитриева, Е. Ю. Москалева, к—:
111. A. Коган и др. // Архив патологии. — 2003. — № 6. — С. 13-17.
112. Савченко, И. В. Клинико-метаболические аспекты прогнозированз^сзас исходов хронических вирусных гепатитов : Автореф. дис. . канд. м^^дц. наук / И. В. Савченко. Томск, 2003. — 25 с.
113. Сахарова, Е. Г. Патоморфологический анализ и клиничесьсп^е особенности гепатита С и его сочетания с гепатитом В : Автореф.канд. мед. наук / Е. Г. Сахарова. Новосибирск, 1999. - 24 с:
114. Свободнорадикальное окисление и антиоксидантная система у болыа^&их острым вирусным гепатитом В / Е. В. Никитин, Е. В. Волчкова, В. -«А. . Малов и др. // Здравоохранение Туркменистана. 1990. - 7-Т 1.
115. Семененко, Т. А. Иммунологические показатели эффективности лечеоэокя хронического гепатита С / Т. А. Семененко // Вирусные гепат^асты достижения и перспективы. — 2005. — №4. — С. 3-9.
116. Семке, В. Я. Распространенность, патоморфоз и клиниоесо-психологические аспекты опийной наркомании в Томской области / и.
117. Я. Семке, Н. А. Бохан, А. И. Мандель // Наркология. 2002. - № 7. - с.20.23.
118. Серов, В. В. Морфологическая диагностика заболеваний печени / Н. Серов, К. Лапиш. -М. : Медицина, 1989. 336 с.
119. Серов, В. В. Морфологические критерии оценки этиологии, стегжг^ци активности и стадии процесса при вирусных хронических гепатитах! 1В /
120. B. В Серов, Л. О. Севергина // Архив патологии. 1996. - № 4. - С <5164.
121. Серов, В. В. Современная классификация хронических гепатитов / В. В. Серов // Русский медицинский журнал. — 1996. Т. 4, №3. - С. 10-15.
122. Серов, В. В'. Сравнительная морфологическая характеристика вирусных гепатитов В. и С / В. В. Серов, Л. О. Севергина, С. М. Секамова // Архив Патологии. 1996. -№ 5. - С. 47-52.
123. Серов, В. В. Сравнительная морфологическая характеристика хронических вирусных гепатитов В и С / В. В. Серов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1999. — № 1. С. 36-40.
124. Симбирцев, А. С. Клиническое применение препаратов цитокинов / А. С. Симбирцев // Иммунология. 2004. - № 4. - С. 247-251.
125. Синдром интоксикации при вирусном гепатите В и процессы перекисного окисления липидов / Н. А. Фарбер, Д. М. Брагинский, Г. С. Дементьева и др. // Третий Всероссийский съезд инфекционистов. — М.Смоленск, 1989. С. 209-211.
126. Система цитокинов у больных хроническим гепатитом С при лечении интерфероном-а / В. Т. Ивашкин, С. Н. Маммаев, Е. А. Лукина и др. // Терапевтический архив. — 2002. № 2. - С. 37-41.
127. Система цитокинов у больных хроническими диффузными заболеваниями печени / В. Т. Ивашкин, С. Н. Маммаев, Е. А. Лукина и др. // Иммунология. 2001. - № 1. - С. 46-49.
128. Скакун, Н. П. Роль перекисного окисления липидов в патогенетической терапии заболеваний печени / Н. П. Скакун // Врачебное дело. 1987. — № 10.-С. 86-91.
129. Скворцов, В. В. Антиоксидантный эффект внутривенного лазерного облучения крови у больных хроническими диффузными заболеваниями печени / В. В. Скворцов // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2003. -№ 4. - С. 10-13.
130. Собчак, Д. М. Показатели иммунитета у больных хроническим гепатитом С при различной гистологической активности / Д. М. Собчак, Э. А. Монакова // Клиническая медицина. 2004. - № 4. - С. 49-53.
131. Современные представления о хронической HBV-инфекции / В. В. Горбаков, X. И. Абдулаева, A. JI. Раков, Р. Р. Урсов // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2003. - № 2. -С. 54-63.
132. Соринсон, С. Н. Вирусные гепатиты / С. Н. Соринсон. 2-е изд. — СПб., 1998.-325 с.
133. Стандартизация методов иммунофенотипирования клеток крови и костного мозга человека / А. А. Тотолян, И. А. Балдуева, Л. Н. Бубнова и др. // Клиническая лабораторная диагностика. — 2002. — № 1. С. 44-50. .
134. Сторожаков, Г. И. Хроническая HCV-инфекция и трансплантация печени / Г. И. Сторожаков, И. Г. Никитин, В. И. Федоров // Мир. вирусных гепатитов. — 2004. — № 4. — С. 2-13.
135. Сюткин, В. Е. Факторы риска прогрессирования поражения печени при хроническом гепатите вирусной этиологии / В. Е. Сюткин, Т. Н. Лопаткина, И. В. Попова //Кремлевская медицина (клинический вестник). 2000. - № 1. - С. 40-44.
136. Танащук, Е. Л. Патогенез HBV- и HCV-инфекций при алкогольной болезни печени / Е. Л. Танащук, В. В. Серов // Клиническая Медицина. -2002. -№ 1.-С. 5-8.
137. Толоконская, Н. П. Пато- и морфогенез гепатита С. Обоснование стратегии терапии персистирующих инфекций : Автореф. дис. . д-ра мед. наук / Н. П. Толоконская. Новосибирск, 1999. - 60 с.
138. Томилка, Г. С. Биохимическая характеристика вирусных гепатитов у лиц, употребляющих и не употребляющих наркотики / Г. С. Томилка, Я. А. Журавлев, Н. М. Гординская // Терапевтический архив. 2002. — № 11.-С. 6-10.
139. Томилка, Г.С. Вирусные гепатиты сочетанной этиологии у потребителей наркотиков : Автореф. дис. . д-ра. мед. наук / Г. С. Томилка. — Москва, 2001.-39 с.
140. Ультраструктура печени при действии РНК- и ДНК-геномных вирусов гепатита С и В / Г. И. Непомнящих, Н. П. Толоконская, JI. М. Непомнящих и др. Новосибирск, 1999. — 60с.
141. Фазульзянова, А. И. Клинико-диагностические особенности парентеральных вирусных гепатитов у больных с наркотической интоксикацией и коррекция выявленных нарушений ксимедоном : Автореф. дис. . канд. мед. наук / А. И. Фазульзянова. Казань, 1999. — 21 с.
142. Фрейдлин, И. С. Иммунная система и ее дефекты / И. С. Фрейдлин; — СПб.-1998.-257 с.
143. Фрейдлин, И. С. Иммунные комплексы и цитокины / И. С. Фрейдлин, С. А. Кузнецова // Медицинская иммунология. 1999. - Т. 1 - № 12. - С. 27-36.
144. Фрейдлин, И. С. Интерлейкин-12 ключевой цитокин иммунорегуляции / И.С. Фрейдлин // Иммунология. - 1999. - № 4. - С. 5-8.
145. Фрейдлин, И. С. Клетки иммунной системы / И. С. Фрейдлин, А. А. Тотолян // СПб. : Наука, 2001. 390 с.
146. Фрейдлин, И. С. Паракринные и аутокринные механизмы цитокиниммунорегуляции / И. С. Фрейдлин // Иммунология. 2001. - № 5.-С. 4-15.
147. Фрейдлин, И. С. Регуляторные функции провоспалительных цитокинов и острофазных белков / И. С. Фрейдлин, П. Г. Назаров // Вестник РАМН.- 1999.-№5.-С. 28-32.
148. Хаитов, Р. М. Иммунология / Р. М. Хаитов, Г. А. Игнатьева, И. Г. Сидорович. М. : Медицина, 2000. - 429 с.
149. Хаитов, Р. М. Норма и патология оценки иммунного статуса человека / Р. М. Хаитов // Клиническая иммунология. — 2000. — № 2. — С. 5 — 6.
150. Хаитов, Р. М. Оценка иммунного статуса человека в норме и при патологии / Р. М. Хаитов // Иммунология. 2001. - № 4. - С. 4-6.
151. Хронический вирусный гепатит / Под ред В. В. Серова, 3. Г. Апросиной.- М. : Медицина, 2004. 384 с.
152. Хронический вирусный гепатит С: особенности иммунитета у больных с персистенцией вируса в мононуклеарных клетках / И.Ф. Фридлянд, О. Н. Гришаева, М. П. Гришаева и др. // Иммунология. 2002. — № 2. - С. 121-124.
153. Царегородцева, Т. М. Цитокины в гастроэнтерологии / Т. М. Царегородцева, Т. И. Серова. — М. : Анахарсис, 2003. 94 с.
154. Цикин, Д. Б. Поражения печени у больных, страдающих наркоманией и токсикоманией / Д. Б. Цикин, Н. А. Ланцова, А. Г. Величко // Российский журнал гастроэнтерологии 1990. - Т. 2. - С. 282.
155. Чуйкова, К. И. Актуальные вопросы эпидемиологии и профилактики вирусных гепатитов В и С в Томской области / К. И. Чуйкова // Сибирский медицинский журнал. — 2000. — № 3. — С. 27-29.
156. Шарыпова, Н.Г. Механизмы повреждения плазматических мембран лимфоцитов крови у больных опийной наркоманией в состоянии абстинентного синдрома. : Автореф. дис. . канд. мед. наук / Шарыпова, Н. Г. Томск, 2004. - 22 с.
157. Шахгильдян, И. В. Современная эпидемиологическая характеристика гепатитов В и С в Российской Федерации / И. В. Шахгильдян // Вирусные гепатиты (достижения и перспективы). — 1999. — № 3. — С. 916.
158. Шерлок, Ш. Заболевания печени и желчных путей : Пер. с англ. / Ш. Шерлок, Дж. Дули М.: ГЭОТАР, 1999. - 864 с.
159. Шувалова, Е. П. Биохимические аспекты патогенеза вирусных гепатитов / Е. П. Шувалова, Т. В. Антонова // Терапевтический архив. 1996. - № 2.-С. 8-10.
160. Шульпекова, Ю О. Цитокиновый профиль сыворотки крови больных хроническим вирусным гепатитом С. : Автореф. дис. . канд. мед. наук/ Ю. О. Шульпекова. Москва, 2001. - 25 с.
161. Эпидемиология HCV-инфекции / О. Н. Ершова, И. В. Шахгильдян, С. Н. Кузин и др. // Гепатологический форум. — 2006. — № 1. — С. 6-9.
162. Эффективность и безопасность препарата «Альтевир» при лечении больных хроническим гепатитом С / О.В. Корочкина, Н.И. Гейвандова, Л.И. Ратникова и др. // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2009. - №4. -С. 22-29.
163. Яковлев, А. А., Виноградова E.H., Рахманова А.Г. Хронические вирусные гепатиты / А. А. Яковлев, Е. Н. Виноградова, А. Г. Рахманова. СПб : НИИХ СИбГУ, 2002. - 290 с.
164. Яковлев, А. А. Возможности объективного улучшения результатов в терапии хронических вирусных гепатитов препаратом «Гептрал» / А. А. Яковлев, С. И. Котлярова // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2009. - №3. - С. 31-36.
165. Ярилин, А. А. Основы иммунологии / А. А. Ярилин. М. : Медицина, 1999.-608 с.
166. Ярилин, А. А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии / A.A. Ярилин // Иммунология. 1997. - № 5. -С. 7-14.
167. Ястребова, О. Н. Гепатит С. Информационно-методическое пособие / О. Н. Ястребова. Кольцово, 2000. - 25 с.
168. A hepatitis С virus (HCV) core protein denved peptide inhibits HCV specific lymphocyte pioinferation / B. Langhans, M. Lechmann, H. Ihlenfeldt et al; // Eur. J. Med. Res. -2000. Vol. 5 - P. 115-120.
169. Accapezzato, D. Hepatic expansion of a virus-specific regulatory CD 8 (+) T cell population in chronic hepatitis C virus infection / D. Accapezzato, V. Francavilla, M. Paroli et al. // J. Clin. Invest. 2004. - Vol. 13, N 7. - P. 963972.
170. Acessment of hepatitis C virus RNA levels by quantitative RNA polymerase chain reaction: high-titer viremia correlates with advanced stage of disease / Gretch D., Corey L., Wilson J. et al. // J. Infect. Dis. 1994. - Vol. 169. - P. 1219-1225.
171. Agnello, V. Localization of hepatitis C virus in cutaneous vasculitic lesions in patients with type II cryoglobulinemia / V. Agnello, G. Abel // Arthntis. Rheum. 1997. - Vol. 40. - P. 2007-2015.
172. Ahmad, A. Role of NK and T cells in the immunopathogenesis of HCV-induced hepatitis / A. Ahmad, F. Alvarez // J. Leukoc. Biol. 2004. - Vol. 24. Epub ahead of print.
173. Alberti, A. Natural history of hepatitis C / A. Alberti, L. Chemello, L. Benvengnu // Hepatol. J. 1999. - Vol. 31, N1. - P. 17-24.
174. Alien, R. C. Role of oxygen in phagocyte microbicidal action / R. C. Alien // Environ. Perspect. 1994. - Vol. 102, N 10. - P. 201-208.
175. Antiviral cell-mediated immune responses during hepatitis B and hepatitis C virus infections / C. Ferrari, A. Penna, A. Bertoletti et al. // Recent Results Cancer Res. 1998. - Vol. 154. - P. 330-336.
176. Assessment of hepatitis C virus RNA and genotype from 6807 patients with chronic hepatitis C in the United States / L. M. Blatt, M! G. Mutchnick, M. J. Tong et al. // J. Viral Hepat. 2000. - Vol. 7, N 3. - P. 196-202.
177. Association between HLA class II alleles and protection ironi or susceptibility to chronic hepatitis C / J. Zavaglia, M. Martmetti, E. Sihm et al. // J. Hepatol. 1998.-Vol. 28.-P. 1-7.
178. Association between HLA class II genotype and spontaneous clearance of hepatitis C viraemia / M. E. Cramp, P. Carucci, J. Underhill, N.V. Naoumov // J. Hepatol. 1998. Vol. 29, N 2. - P. 207-213.
179. Bataller, R. Genetic polymorphisms and progression of liver fibrosis: a critical appraisal / R. Bataller, K. E. North, D. A. Brenner // Hepatology. — 2003. -Vol. 37.-P. 493-503.
180. Bauer, V. Reactive oxygen species as mediators of tissue protection and injury / V. Bauer, F. Bauer // Gen. Physiol. Biophys. 1999. - Vol. 18. - P. 7-14.
181. Biron, C. A. Role of early cytokines, including a and (3 interferons (IFN-a/p), in innate and adaptive immune respones to viral infections / C. A. Biron // Semin. Immunol. 1998. - Vol. 5. - P. 383-390.
182. Boyer, N. Pathogenesis, diagnosis and management of hepatitis C / N. Boyer // J. Hepatol. 2000. - Vol. 32. - P. 98 - 112.
183. Bukh, J. Genetic heterogenety of hepatitis C virus: quasis-pecies and genotypes / J. Bukh, R. H. Miller, R. H. Pvrcell // Semin. Liv. Dis. 1995. -Vol. 15.-P. 41-63.
184. Carreno, V. Biological properties of interleukin-12 and its therapeutic use in -persistent hepatitis B virus and hepatitis C virus infection / V. Carreno, J. A. Quiroga // J. Viral Hepat. 1997. - Vol. 4, N 2. - P. 83-86.
185. Cellular immune responses against hepatitis C virus: the evidence base 2002 / SI Ward, G. Lauer, R. Isba, B. Walker, P. Klenerman // Clin. Exp. Immunol. — 2002. Vol. 128, N 2. - P. 195-203.
186. Characteristics of hepatitis C viral genome associated with disease progression / K. Nagayama, M. Kurosaki, N. Enomoto et al. // Hepatology. — 2000. Vol. 31. - P. 745-750.
187. Characteristics of patiens with dual infection by hepatitis B and C viruses / J. P. Zarski, B. Bohn, A. Bastie et al. // J. Hepatology. 1998. - Vol. 28. - P. 27-33.
188. Chronic alcohol intoxication decreases the serum level of hepatitis B surface antigen in transgenic mice / B. Nalpas, C. Pourcel, G. Feldmann et al. // J. Hepatol.-1992.-Vol. 15.-P. 118-124.
189. Circulating Thl and Th2 cytokines in patients with hepatitis C virus infection / X.G. Fan, E. Liu, C. Z. Li et al. // Mediators Inflamm. 1998. - Vol. 7. - P. 295-297.
190. Classification of chronic hepatitis: Diagnosis, grading and staging / V. J. Desmet, M. Gerber, J. H. Hoofnagle et al. // Hepatology. 1994. Vol. 19. - P. 1513-1520.
191. Clinical features of hepatitis C-infected patients with persistently normal alaninetransaminase levels in the Southwesten United States / M. M. Jamal, A. Soni, P.G. Quinn et al. // Hepatology. -1999. Vol. 30, N 5. - P. DOVISH.
192. Clinical observation of serum IL-18, IL-10 and sIL-2R levels in patients with chronic hepatitis C pre- and post antiviral treatment / H. Jia, J. Du, S. Zhu et al. // Chin. Med. J. 2003. - Vol. 116, N 4. - P. 605-608.
193. Clinical outcomes after transfusion-associated hepatitis C / M. J. Tong, N. S. Farra, A. R. Reikes, R. L. Co et al. // New. Engl. J. Med. 1995. - Vol. 332. -P. 1463-1466.
194. Coinfection by hepatitis B virus and hepatitis C virus / P. Pontisso, M., Gerotto, L. Benvengnu et al. // Antivir. Ther. 1998. - Vol. 3, N 3. - P. 137142.
195. Coinfection with hepatitis B and C or B, C and D viruses results in severe chronic liver disease and responds poorly to interferon-a treatment / M. D. Weltman, A. Brvtodihardjo, E. B. Crewe et al. // Viral. Gepat. 1995. - Vol.' 2.-N1.-P. 39-45.
196. Conçurent hepatitis B and C virus infection and risk of hepatocellular carcinoma in cirrhosis. A prospective study / L. Benvengnu, G. Fattovich, F. Noventa et al. // Cancer. 1994. - Vol. 74. - P. 2442-2448.
197. Conjeevaram, H: S. Occult Hepatitis B virus infection: A hidden menace? / H. S. Conjeevaram, A. S. Lok // Hepatology. 2001. - Vol. 34. - P.204-206.
198. Corrao, G. Independent and combined action of hepatitis C virus infection and alcohol consumption on the risk of symptomatic liver cirrhosis. / G. Corrao, S. Arico //Hepatology. 1998. Vol. 27. - P. 914-919.
199. Czaja, A. Histological findings in chronic hepatitis C with autoimmune features / A. Czaja, H. A. Carpenter // Hepatology. 1997. - Vol. 26. - P. 459-466.
200. De Francesco, R. Molecular virology of the hepatitis C virus / R. De Francesco // J. Hepatol. 1999. - Vol. 31, N 1. - P 47-53.
201. Delection of type 2-like T-helper cells in hepatitis C infection: implications for hepatitis C virus chronicity / S. L. Tsai, Y. F. Liaw, M. H. Chen et al. // Hepatology. 1997. - Vol. 25. - P. 449-452.
202. Detection of active hepatitis C virus and hepatitis G virus/GB virus C replication in bone marrow in human subjects / M. Radkowski, J. Kubicka, E. Kisiel et al. // Blood. 2000. - Vol. 95. - P. 3986-3989.
203. Detection of hepatit C virus in paraffin-embedded liver biopsies of patients : for viral RNA in serum / V. Dries, I.von Both, M. L. Muller et al. // Hepatology. 1999. - Vol. 28. - P. 223-229.
204. Detection of hepatitis B virus DNA in serum of Canadian hepatitis B surface, antigen'negative anti HBc positive mdivid uals using the polymerase chain reaction / L. Scully, H. Sung, R. Pennie, P. Gill // J. Med. Virol. 1994. -Vol. 44.-P. 293 297.
205. Detection of intrahepatic hepatitis C virus replication by strang-specific semiquantitative RT-PCR: preliminary application to the liver transplantation model / F. Negro, E. Giostra, K. Krawczynski et al. // J. Hepatol. 1998. -Vol. 29.-P. 10-11.
206. Detection of widespread hepatocyte infection in chronic hepatitis C / V. Agnello, G. Abel, C. B. Knight, E. Muchmore // Hepatology. 1998. - Vol. 28.-P. 573-584.
207. Different clinical behaviors of acute hepatitis C virus infection are associated with different vigoi of anti-viral cell mediated immune iesponse / G. Missale, R. Bertom, V. Lamanaca et al. // J. Clin. Invest. 1996. - Vol. 98. - P. 706714
208. Different profiles of intrahepatic T cells in chronic hepatitis B and C virus infection / A. Bertoletti, M. M. D'Elios, C. Boni et al. // Gastroenterology. -1997.-Vol. 112,N 1. -P. 193-199.
209. Displasement of hepatitis B virus by hepatitis C virus as of the continuing hepatitis / Y. F. Liaw, S. L. Tsai, J. J. Chang et al. // Gastroenterology. -1994.-Vol. 106.-P. 1048-1053.
210. Donate, F. A meta-analysis of epidemic logical studies on the combined effect of hepatitis B and C virus infections m causing hepatocellular carcinoma / F. Donate, D. Boffetta, M. Duoti // Int. J. Cancer. 1998. - Vol. 75. - P. 347354.
211. Dusheiko, G. M. The natural course of chronic hepatitis C: implications for clinical practice / G. M. Dusheiko // J. Viral Hepat. 1998. - Vol. 5. - P. 912.
212. Effect of alcohol consumption on serum hepatitis C virus RNA and histological lesions in chronic hepatitis C / F. Pessione, F. Degos, D. Marcelhn et al. // Hepatology 1998. - Vol. 27. - P. 1717-1722.
213. Effect of HLA class II genotype on T helper lymphocyte responses and viral control in hepatitis C virus infection / G. Harcourt, S. Hellier, M. Bunce et al. // Viral Hepat. 2001. - Vol. 8, N 3. - P. 174-179.
214. Effect of IL-12 on the generation of cytotoxic activity in human CD 8+ T lymphocytes / P. T. Mchrotra, D. Wu, J. A. Cnm et al. // J. Immunol. 1998. -Vol. 151-P. 2444-2452.
215. Effects of PAF, FMLP and opsonized zymosan on the release of ESP, elastase and superoxide from human granulocytes / N. C. Turner, L. J. Wood, M. Foster, T. Gueremy // Eur. Respir. J. 1994. - Vol. 7. - P. 934-940.
216. Epidemiological factors affecting the severity of hepatitis C virus-related liver disease: a French survey of 6664 patients/ F. Roudot-Thoraval, A. Bastie, J. U. Pawlotsky et al. // Hepatology. 1997. - Vol. 26. - P. 485-490.
217. Epidemiological risk factors and clinico-pathological presentation in chronic hepatitis C / O. Lo Iacono, M. De Castro, L. Garcia-Buey et al. // Hepatogastroenterology. 1998. - Vol. 45. - P. 1715-1721.
218. Factors associated with severity and disease progression in chronic hepatitis C. / N. C. Tassopoulos, G. V. Papatheodoridis, A. Katsouiidou at al. // Hepatogastroenterology. 1998. - Vol. 45, N 23. - P. 1678-1683.
219. Farci, P. Clinical significance of hepatitis C virus genotypes and quasispecies / P. Farci, R. H. Purcell // Semin. Liver Dis. 2000. - Vol. 20. - P. 103-126.
220. Faubion, W. A. Death receptors in liver biology and pathobiology / W. A. Faubion, G. J. Gores // Hepatology. 1999. - Vol. 29. - P. 1-4.
221. Ferrari, C. Immunopathogenesis of hepatitis C virus mfection / C. Ferrari, S. Urbani, A. Penna et al. // J. Hepatol. 1999 - Vol. 31, N 1. - P. 31-38.
222. Fibrosis in chronic hepatitis C correlates significantly with body mass index and steatosis / L. F. Hourigan, G. A. McDonald, D. Purdie et al. // Hepatology. 1999. - Vol. 29. - P. 1215-1219.
223. Galle, P. K. Apoptosis in liver disease / P. K.Galle // J. Hepatology. 1997. -Vol. 27.-P. 405-412.
224. Gordon, S. C. Clinical outcome of hepatitis G as a function of mode of transmission / S. C. Gordon, N. Bayati, A. Silverman // Hepatology. 1998. -Vol. 28.-P. 562-567.
225. Gremion, C. Cytotoxic T lymphocytes derived from patients with chronic hepatitis C virus infection kill bystander cells via Fas-FasL interaction / C. Gremion, B. Grabscheid, B. Wolk et al. // J. Virol. 2004. - Vol. 78, N 4. -P. 2152-2157.
226. Hassan, H.M. Chemie und Biochemie der Superoxid-Dismutasen / H.M.Hassan, I. Fridovich // Notab. Med. 1983. - V. 13. - № 7. - P. 569576.
227. Hayashi, H. Fas system and apoptosis in viral hepatitis / H. Hayashi, E. Mita // J. Gastroenterol. Hepatol. 1997. - Vol. 12. - P. 223-226.
228. HCV genotypes in patients with chronic hepatitis C in Croatia / A. Vince, D. Palmovic, N. Kutera at al. // Infection. 1998. - Vol. 26, N 3. - P. 173-177.
229. Hepatic Fas antigen expression before and after interferon therapy in patients with chronic hepatitis C / M. Okazaki, H. Keisuke, K. Fujii et al. // Dig. Dis. Sci. 1996. - Vol. 41. - P. 2453-2458.
230. Hepatitis C virus / M. Houghton, B. N. Fields, D. M. Krupe, P. M. Howly // Philadelphia Lippincott-Raven. 1996. - P. 1035-1058.
231. Hepatitis C virus core protein cooperates with ras and transforms primary rat embryo fibroblasts to tumorgenic phenotype / R. B. Ray, L. M. Lagging, K. Meyer, R. Ray // J. Virol. 1996. - Vol. 70. - P. 4438-4443.
232. Hepatitis C virus genotypes in France: relationship with epidemiology, pathogenicity and response to interferon therapy / M. .Martinot -Peignoux, F. Roudot-Thoraval, I. Mendel at al. // J. Viral Hepat. 1999. - Vol. 6, N 6. - P. 435-439.
233. Hepatitis C, cryoglobulinemia, and cutaneous vasculitis associated with unusual and serious manifestations / P. Mendes, K. Saeian, K. R. Reddy et al. // Gastroenterol. 2001. - Vol. 96, N 8. - P. 248-293.
234. Hepatitis C virus (HCV) specific immune response in anti-HCV positive patients without hepatitis C viraemia. / M. B. Ctamp, P. Carueci, Si Rossol et al. // Gut. 1999. - Vol. 44. - P. 424-429.
235. Hepatocellular proliferation in patients with chronic hepatitis, C and persistentlynormal or abnormal^ aminotransferase levels / B. Kronenberger, B. Ruster, J. H. Lee et al. // J. Hepatol. 2000. - Vol. 33. - P. 640-647.
236. Hepatocyte steatosis is a cytopathic effect of hepatitis C virus genotype / L. Rubbia -Brandt, R. Quadri, K. Adid et al. // Hepatology. 2000. - Vol. 33. -P. 106-115.
237. Higashi, T. Cytosol catalase in liver celles: comparison with peroxisomal catalase / T. Higashi, H. Takei, T. Sando // Cell. Struct. Funct. 1983. - V. 8. - № 4. - P. 480.
238. High titres of antibodies inhibiting the binding of envelope to human cells correlate with natural resolution of chronic hepatitis C / K. Ishii, D. Rosa, Y. Watanabe et al. // Hepatology. 1998. - Vol. 28. - P. 1117-1120.
239. Hui, J. M. Insulin resistance is associated with chronic hepatitis C and virus infection fibrosis progression / J. M. Hui, A. Sud, G. C. Farrell // Gastroenterology. 2003. - Vol. 25. - P. 1695-1704.
240. Human leukocyte antigen class II and III alleles and severity of hepatitis C virus-related chronic liver disease / M. Asti, M. Martinetti, C. Zavaglia et al. // Hepatology. 1999. - Vol. 29. - P. 1272-1279.
241. Immunohistochemical detection of Fas antigen in 1 ver tissue of patient with chronic hepatitis C / N. Hiramatsu, N. Hayashi, K. Katayama et al. // Hepatology.-1994.-Vol. 19.-P. 1354-1359.
242. Immunohistochemical evidence of immunopathogenetic mechanisms in chronic hepatitis C recurrence after liver transplantation / C. G. Asanza, C. Garsia-Monson, G. Clemente et al. //Hepatology. 1997. - Vol. 26. - P. 755763.
243. In situ detection of hepatitis C virus RNA in liver tissue using a digoxigenin-labeled probe created during a polymerase chain reaction / S. W. Cho, S. G. Hwang, D. S. Han et al. // J. Med. Virol. 1996. - Vol. 48, N 3. - P.327-333.
244. In vitro human Th-cell responses to a recombinant hepatitis C virus antigen: failure in IL-2 production despite proliferation / D. D. Eckels, N. Tabatabail, T. H. Bian et al. // Hum. Immunol. 1999. - Vol: 60. - P. 187-199.
245. Interleukin 12 enchances deficient HCV-antigen-induced Thl-type immune response of peripheral blood mononuclear cells / J. F. Schlaak, T. Pitz, H. F. Lohr et al. // J. Med. Virol. 1998. - Vol. 56. - P. 112-117.
246. Janeway, C. A. The T cell receptor as a multicomponent signaling machine: CD4/CD8 coreceptors and CD45 in T cell activation / C. A. Janeway // Ann. Rev. Immunol. 1992. - Vol. 10. - P. 645-674.
247. Kakimi, K. Immune-based novel therapies for chronic hepatitis C virus infection hum. / K. Kakimi // Cell. 2003. - Vol. 16, N 4. - P. 191-197.
248. Keating, G. Peginterferon-alpha-2a (40kD) Plus Ribavirin: A review of its use in the management of chronic hepatitis C / G. Keating, M. Curran // Drugs. -2003. Vol. 63, N 7. - P. 701-730.
249. Kenny-Walsh, E. and the Irish Hepatology Research Group. Clinical outcomes after hepatitis C infection from contaminated anti-D globulin / E. Kenny-Walsh//N. Engl. J. Med.-1999. Vol. 340. -P.1228-1233.
250. Knodell, R. G. Formulation and application of numerical scoring system for assessing histological activity in asymptomatic chronic active hepatitis / R. G. Knodell, K. G. Ishak, W. C. Black // Hepatology. 1981. - Vol. 1. - P.431-435.
251. Kobayashi, T. Comparison of elastolytic activity between experimental aneurism and diabetes mellitus / T. Kobayashi, T. Osakabe, Y. Seyama // Biol. Pharm. Bull. 1998. - V. 21, N 7. - P. 775-777.
252. Kountouras, J. Apoptosis in hepatitis C / J. Kountouras, D. Chatzopoulos, C. Zavos // J.Viral Hepatitis. 2003. - Vol. 10. - P. 335-342.
253. Koziel, M. G. Characteristics of the intrahepatic cytotoxic T-lymphocyte response inchronic hepatitis C virus infection. Springer Semin / M. G. Koziel, B. D. Walker // Immunopathol. 1997. - Vol. 19. - P. 69-83.
254. Koziel, M. J. The role of immune responses in the pathogenesis of hepatitis C virus infection / M. J. Koziel // J. Viral. Hepat. 1997. - Vol. 4, N 2. - P. 3141.
255. Lack of protective immunity against reinfection with hepatitis C virus / P. Farci, H. J. Alter, S. Grovindarajan et al. // Science. 1992. - Vol. 258: - P. 135-140.
256. Latent hepatitis B virus infection in healthy individuals with antibodies to hepatitis B core antigen / H. Marusawa, S. Uemoto, M. Hijikata et al. // Hepatology. 2000. - Vol. 31, N 2. - P. 488-495.
257. Liaw, Y. F. Role of hepatitis C virus in dual and triple hepatitis virus infection / Y. F. Liaw // Hepatology. 1995. - Vol. 22. - P. 1101-1108.
258. Liver cell apoptosis in chronic hepatitis C correlates with histologias but not biochemical activity or serum HCV-RNA levels / F. Calabrese, P. Pontiso, E. Perrenazzo et al. // Hepatology. 2000. - Vol. 31. - P. 1153-1159.
259. Liver histology in hepatitis C: correlation with different biochemical and virological parameters / G. Lock, A. Knoll, S. Hauer et al. // Med. Klin. -2000. Vol. 15. - P. 603-607.
260. Low frequency of cirrhosis in a hepatitis C (genotype lb) single-source outbreak in Germany: a 20-year multicenter study / M. Wiese, F. Berr, M. Lafrenz et al. // Hepatology. 2000. - Vol. 32. - P. 91-96.
261. Manns, M. P. Cytochromes P450 and phosphateglucoronosyl-transferases model autoantigenes to study drug included, virus-included and autoimmune liver disease / M. P. Manns // Hepatology. 1997. - Vol. 26. - P. 1054-1066.
262. Marcellin, P. Fibrosis and disease progression in hepatitis C / P. Marcellin, T. Asselah, N. Boyer // Hepatology. 2002. - Vol. 36, N 1. - P. 47-56."
263. Mattson, L. Clinical outcome and reactivity to hepatitis C virus antigen correlated to hepatitis C viraemia: a 13- year follow- up study / L. Mattson, A. Sonnerborg, O. Weiland // Liver. 1993. - Vol. 13. - P. 274-278.
264. Milich, D. R. Pathobiology of acute and chronic hepatitis B virus infection: an introduction / D. R. Milich // J. Viral Hepat. 1997. - Vol. 4, N 2. - P. 25-30.
265. Molecular mimicry of human cytochrome P450 by hepatitis C virus at the level of cytotoxic T cell recognition / A. R. Kammer, S. H. Van der Burg, B. Grabscheid et al. // Exp. Med. 1999. - Vol. 190. - P. 169-176.
266. Mosmann, T. R. The expanding universe of T cell subsets: Thl, Th2 and more / T.R. Mosmann, S. Sad // Immunol. Today. 1996. - Vol. 17. - P. 138 -146.
267. Multivariate analysis of risk factors for hepatocellular carcinoma in patients with hepatitis C virus-related liver cirrhosis / T. Chiba, Y. Matsuzaki, M. Abei et al. // J. Gastroenterol. 1996. - Vol. 31, -N 4. - P. 552-558.
268. Nasir, T. Apoptosis and pathogenesis of viral hepatitis C -an update / T. Nasir, ■ H. S. Arona, H. E. Kaiser // In vivo. 2000. - Vol. 14. - P. 297-300.
269. Natural history of chronic hepatitis C / L. Pagliaro, V. Peri, B. Lines et al. // Ital. J. Gastroenterol. Hepatol. 1999. - Vol. 31. - P. 28-44.
270. Natural history of initially mild chronic hepatitis C / A. Alberti, L. Benvegnu, S. Boccato et al. // Dig. Liver Dis. 2004. - Vol. 36. - P. 646-654.
271. Nelson, D. R. Host immune response in hepatitis C virus infection / D. R. Nelson, J. Y. Lay // J. Viral Hepat. 1998. - Vol. 2. P. 37-48.
272. Nelson, D. R. Pathogenesis of hepatocellular damage in chronic hepatitis Civirus infection / D. R. Nelson, J. Y. N. Lan // Chines, in Liver Disease. -1997. -Vol. 1.-P. 515-526.
273. Neutralizing antibodies against hepatitis C virus and the emergence' of neutralization escape mutants / Y. K. Shimizu, M. Hipkata, A. Iwamoto et al. // J. Virol. 1994. - Vol. 68. - P. 1496-1500.
274. Occult hepatitis B virus infection in patients with chronic hepatitis C liver disease / L. Cacciola, T. Potticino, G. Souadrito et al. // N. Engl. J. Med. -1999.-Vol. 341.-P. 22-26.
275. Patients with chronics hepatitis C have circulating cytotoxic T cells which recognize hepatitis C virus-encoded peptides binding to HLA-A2.1 molecules / M. Bettegay, J. Fikes, A. M. Di Bisceglie et al. // J. Virol. 1995. - Vol. 69. -P. 2462-2470.
276. Peripheral blood neutrophils from hepatitis C virus-infected patients are replication sites of the virus / M. Crovatto, G. Pozzato, F. Zorat et al. // Haematologia. 2000. - Vol. 85. - P. 356-361
277. Persistence of hepatitis C virus in a human megakaryoblastic leukemia cell / X. Li, L. J. Jeffers, C. Garon et al. // J. Viral Hepat. 1999. - Vol. 6. - P. 106-114.
278. Poynard, T. Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C / T. Poynard, P. Bedosa, P. Opolon // Lancet. 1997. -Vol. 349.-P. 825-832.
279. Prognosis of chronic hepatitis C: results of a large, prospective cirrhosis study / C. Niederau, S. Lange, T. Heintges et al. // Hepatology. 1998. -Vol. 28. -P. 1687-1695.
280. Progression of fibrosis in chronic hepatitis C / M. G. Ghani, D. E. Kleiner, H. Alter et al. // Gastroenterology. 2003. - Vol. 124. - P. 97-104.
281. Progressive liver injury in chronic hepatitis C infection conelates with increased intrahepatic expression of Thl-associated cytokines / J. Napoli, G. A. Bishop , P. H. McGuinness et al. // Hepatology. 1996 - Vol. 24. - P. 759-765.
282. Quantitative analysis of the peripheral blood cytotoxic T lymphocyte response in patients with chronics hepatitis C virus infection / B. Rehermann, K. M. Chang, J. G. Mc Hutchison et al. // J. Clin invest. 1996. - Vol. 98. - P. 1432-1440.
283. Rabinowitch, H.L. Superoxide radicals, superoxide dismutases and oxygen toxycity in plants / H.L. Rabinowitch, I.Fridovich // Photochem. Photobiol. — 1983. -V. 37. -№ 6. -P.679-690.
284. Radkowski, M. Infection of primary human macrophages with hepatitis C virus in vitro: induction of tumour necrosis factor-a and interleukin 8 / M. Radkowski, A. Bednarska, A. Horban et al. // J. Gen. Virol. 2004. - Vol. 85. -P. 47-59.
285. Raimando, G. Occult HBV infection and liver disease: fact or fiction? / G. Raimando // J. Hepatology. 2001. - Vol. 34. - P. 471-473.
286. Rainer, P. HCV-specific cytokineinduction in monocytes of patients with different outcomes of hepatitis C / P. Rainer, U. Petersen, D. Moshage et al. // World J. Gastroenterol. 2002. - Vol. 15, N 8. - P. 562-566.
287. Rate of natural disease progression in patients with chronic hepatitis C / J. P. Zarski, J. McHutchison, J. P. Bronowicki et al. // J. Hepatol. 2003. - Vol. 38.-P. 307-314.
288. Rates and risk factors of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C / T. Poynard, V. Ratziu, F. Charlotte et al. // J. Hepatol. 2001. -Vol. 34.-P. 730-739.
289. Ratziu V. Fat, diabetes and liver injury in chronic hepatitis C / V. Ratziu, J. B. Trabut, T. Poynard // Curr. Gastroenterol. Rep. 2004. - Vol. 6. - P. 22-29.
290. Reccurence of hepatitis C virus after loss of virus-specific CB4+ T cell response in acute hepatitis C / J. T. Gerlach, H. M. Diepolder, M. K. Jung et al. // Gastroenterology. 1999: - Vol. 117. - P. 933-941.
291. Reiner, S. I. T helper cell differentiation in immune response / S.I. Reiner, R.A. Seder // Curr. Opin. Immunol. 1995. - Vol. 7. - P. 360 - 366.
292. Relationship between excessive alcohol drinking and viral mfection / B. Nalpas, S. Pol, V. Thepot et al. //Alcohol. 1998. - Vol. 33. - P. 202-206.
293. Relationship between genotypes of hepatitis C virus and histopathological manifestations in chronic hepatitis C patients / L. E. Adinolfi; R. Utili, A. Andreana et al. // Gastroenterol. Hepatol. J. 2000. - Vol. 12, N 3. - P. 299304.
294. Relationship of serum markers of hepatitis B and C virus replication in coinfected patients / H. Tsuji, H. Shimomura, K. Fujio et al. //Acta med. Okayama. 1998. - Vol. 52. - P. 113-118.
295. Risk factors for hepatocellular carcinoma and its incidence after interferon treatment in patients with chronic hepatitis C / A. Kasahara, N. Hayashi, K. Mochizuki et al. H H epatology. 1998. - Vol. 27. - P. 1394-1402.
296. Role of the specific T-cell response for clearance and control of hepatitis C virus / G. R. Pape, T. J. Gerlach, H. M. Diepolder, N. Gruner, M. Jung, T. Santantonio // J. Viral Hepat. 1999. - Vol. 6, N 1. - P. 36-40.
297. Romagnani, S. The Thl/Th2 paradigm / S. Romagnani // Immunol Today. -1997. Vol. 18. - P. 263 - 266.
298. Rosser, B.G. Liver cell necrosis: cellular mechanisms and clinical implications / B. G.Rosser, G. J. Gores // Gastroenterology. 1995. — Vol. 108.-P. 252-275.
299. Samuel, C. E. Antiviral Actions of Interferons / C. E. Samuel // Clinical Microbiology Reviews. 2001. - Vol. 14, N 4. - P. 778-809.
300. Samuel, C. E. Mechanisms of the Antiviral Actions of IFN / C. E. Samuel // Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. 1988. - Vol. 35. - P. 27-72. ?
301. Seeff, L. B. Natural history of chronic hepatitis C / L. B. Seeff // Hepatology. 2002. - Vol. 36, N1. - P. 35-46.
302. Semi quantitative analysis of intrahepatic cytokine RNAs in chronic hepatitis C / F. L. Dumoulin, A. Bach, L. Leifeld et al. // J. Infect. Dis. 1997. - Vol. 175, №3.-P. 681-685.
303. Serum autoantibodies in chronic hepatitis C: comparison with autoimmune hepatitis and impact on the disease profile / F. Cassani, A. Cataleta, P. Valentini el al. // Hepatology. 1997. - Vol. 26. - P. 561-566.
304. Serum HCV RNA levels correlate with histological liver damage and concur with steatosis in progression of chronic hepatitis C / L. E. Adinolfl, R. Utili, A. Andreana et al. // Dig. Dis. Sci. 2001. - Vol. 46, N 8. - P. 1677-1683.
305. Slow progression rate of fibrosis in hepatitis C virus patients with persistently normal alanin transaminase activity / P. Mathurin, J. Moussali, J. F. Cadranet et al. // Hepatology. 1998. - Vol. 27. - P. 868-872.
306. Specific detection of hepatitis C minus strand RNA in hematopoetic cells / H. Lerat, F. Berby, M. A. Trabaud et al. // J. Clin. Invest. 1998. - Vol. 97, N 3. -P. 845-851.
307. Stestosis and intrahepatic hepatitis C virus / H. Fujie, H. Yotsuyanagi, K. Moriya et al. // J. Med. Virol. 1999. - Vol. 59. - P. 141-145.
308. Su, F. Hepatitis B virus HBx protein sensitizes cell to apoptotic killing by tumor necrosis factor alpha / F. Su, R. J. Schneider // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1997. - Vol. 94, N 16. - P. 8744-8749.
309. Suppression of hepatitis B virus expression and replication by hepatitis C virus core protein in HuH-7 cells / C. M. Shih, S .J. Lo, T. Miyamura et al. // J. Virol. 1993. - Vol. 67. - P. 5823-5832.
310. The antiviral compound ribavirin modylates the T helper (Th)l/ Th2 subset balance in hepatitis B and C virus- specific immune responses / C. Hultgren, D. R. Milich, O. Weiland, M. Sallberg // J. Gen. Virol. 1998. - Vol. 79. - P. 2381-2391.
311. The long-term pathological evolution of chronic hepatitis C / M. Yano, H. Kumada, M. Kage et al. // Hepatology. 1996. - Vol. 23 - P. 1334-1340.
312. TNF-a system activation in chronic hepatitis C virus infection / D. R. Nelson, H. L. Lim, C. G. Marousis et al. // Dig. Dis. Sci. 1997. - Vol. 42. - P. 24872494.
313. Tribble, D.L. The pathophysiological significance of lipid peroxidation in oxidative cell injury / D. L.Tribble, T K. Aw, D. P. Jones // Hepatology. -1987.-Vol. 7.-P. 377-387.
314. Viral clearance in hepatitis C (lb) infection: relationship with human leukocyte antigen class II in a homogeneous population / L. J. Fanning, J. Levis, E. Kenny-Walsh at al. // Hepatology. 2000. Vol. 31, N 6. - P. 133147.
315. Viral infection in short-term injection drag users the prevalence of hepatitis C hepatitis B, human immunodeficiency and human T lymphotropic viruses / R.
316. S. Garfein, D. Vlahov, N. Galai et al. // Am. J. Pub. Health. 1996. - Vol. 86. -P. 655-661.
317. Viraland immunological determinants of hepatitis C virus clearance, persistence, and disease / R. Thimme, J. Bukh, H. C. Spangenberg et al. // Proc. Natl. Acad. Sci.-USA. 2002.-Vol. 26, N24.-P. 15661-15668.
318. Wedemeyer, H. Immunopathogenesis and therapy of hepatitis C / H. Wedemeyer, Comberg, M. P. Manns // Liver Immunology. 2003. - Vol. 16. - P. 223-248.
319. Wejstal, R. Immune-mediated liver damage in chronic hepatitis C / R. Wejstal // Scand. J. Gastr. 1995. - Vol. 30. - P. 609-611.
320. World Health Organization. Hepatitis C — global prevalence HI Wikly Epidemiol. Rec. 2002. - Vol. 77. - P. 41-48.
321. Yan, F. Study of expression of hepatitis C virus antigenes and viral replication in extrahepatic tissues / F. Yan, F. Hao, L. Zhao // Hepatology. 2000. - Vol. 8. - P. 40-42.
322. York, I. A. Antigen processing and presentation by the class I major histocompatibility complex /1. A. York, K. L. Rock // Annu. Rev. Immunol. -1996. Vol. 14. - P. 369-396.
323. Young, H. A. Regulation of interferon--/ gene expression / H. A. Young // J. Interferon Cytokine Res. 1996. - Vol. 16. - P. 563 - 568.
324. Yuan, M. W. Suppression of hepatitis C virus by hepatitis B virus in coinfected patients at the national University Hospital of Singapore / M. W. Yuan, C. N. Wee, K. L. Su // Gastroenterol. 1999. - Vol. 34. - P. 481-485.