Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Клинико - морфологические факторы, влияющие на прогрессирование заболевания у радикально леченных больных первичной меланомой кожи

На правах рукописи

Семилетова Юлия Вадимовна

КЛИНИКО - МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ПРОГРЕССИРОВАНИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ У РАДИКАЛЬНО ЛЕЧЕННЫХ БОЛЬНЫХ ПЕРВИЧНОЙ МЕЛАНОМОЙ КОЖИ

Специальность 14.01.12-онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

1 6 ИЮН 2011

Санкт-Петербург 2011

4В49959

4849959

Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации Научные руководители:

доктор медицинских наук Валентин Вадимович Анисимов

доктор медицинских наук, профессор Дмитрий Евгеньевич Мацко

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук

Владимир Васильевич Мартынюк Георгий Иванович Гафтон

Ведущее учреждение:

Государственное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Санкт-Петербургское медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита диссертации состоится " " июня 2011 г. в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.052.01 ФГУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (197718 Санкт-Петербург, Песочный-2, Ленинградская ул. д. 68.)

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ФГУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздравсоцразвития РФ и на сайте www.niioncologii.ru

Автореферат разослан " "мая 2011г.

Учёный секретарь диссертационного совета, д.м.н.

Е.В. Бахидзе 2

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Меланома кожи является уникальной опухолью в клинической онкологии, способной демонстрировать редкое многообразие своего клинического течения. Прогноз или исход заболевания у пациентов зависит от многочисленных факторов, характеризующих первичную опухоль и организм больного, а также от выбора метода лечения. Кроме того, клинические наблюдения показывают, что реализация подавляющего большинства прогностических факторов у больных меланомой кожи зависит, прежде всего, от степени распространения опухолевого процесса. Поэтому оценка роли прогностических факторов обязательно должна проводиться с учетом стадии заболевания [Вагнер Р. И., 1996]. К сожалению, показатели 5-летней выживаемости больных меланомой кожи даже после радикального лечения остаются неудовлетворительными [Анисимов В.В., 2000]. Несмотря на то, что меланома в структуре всех опухолевых заболеваний кожи составляет только 5%, на ее долю приходится до 80% летальных исходов среди пациентов со злокачественными опухолями кожи [А1Ьапо 1.0., 2007].

В настоящее время проводятся множество многоцентровых исследований по выявлению прогностических факторов, влияющих на прогрессирование злокачественной меланомы. Было выявлено влияние следующих факторов на прогноз заболевания: толщина первичной опухоли по Бреслоу, её изъязвление, регрессия опухоли, митотическая скорость, уровень инвазии опухоли по Кларку, гистологический тип меланомы, возраст, и пол больных [А^агу А. Р., 2010]. Однако, по вопросу о влиянии прогностических факторов на возникновение того или иного видов прогрессирования первичной меланомы кожи мнения специалистов неоднозначны.

Известно, что сам факт возникновения у пациентов любого вида

прогрессирования опухолевого процесса (рецидива) резко ухудшает прогноз

заболевания. Например, возникновение местных рецидивов даже после их

3

радикального хирургического удаления, снижает показатели пятилетней выживаемости пациентов в 1,8 раза, соответственно, возникновение регионарных метастазов - в 2,0 раза [Анисимов В. В., 2000]. В большинстве исследований отдаленных показателей выживаемости больных с прогрессированием меланомы кожи с целью оценки эффективности лечения используются показатели общей специфической выживаемости. Однако, в немногочисленных зарубежных публикациях имеются данные об оценке показателей пострецидивной выживаемости (postrelapse survival) больных с прогрессированием меланомы кожи [Kim S. Н., 1999]. В этом исследовании было показано отсутствие достоверных различий в пострецидивной выживаемости этих больных независимо от вида прогрессирования опухолевого процесса. Но в России данные исследования, судя по доступной нам литературе, не проводились.

С удовлетворением можно констатировать, что к настоящему моменту по вопросам адекватного лечения больных первичной меланомой кожи среди клиницистов, достигнут консенсус. Напротив, по вопросу о том, как следует лечить больных с тем или иным видом прогрессирования заболевания, возникшим после радикального лечения больных с первичной меланомой кожи единого мнения нет. Литературные данные по поводу лечения больных с первым прогрессированием заболевания (местные рецидивы, транзитные, регионарные, отдаленные метастазы) после радикального удаления первичной опухоли весьма противоречивы [Анисимов В. В., 2000].

Поэтому, исходя из вышеизложенного, актуальным представляется вопрос о выявлении факторов прогноза течения заболевания у пациентов с прогрессированием меланомы кожи, а также изучение показателей пострецидивной выживаемости с целью оценки эффективности методов лечения больных с первым прогрессированием меланомы кожи. Цель исследования:

Выявление клинико-морфологических факторов, способствующих прогрессированию опухолевого процесса у радикально леченных больных

4

первичной меланомой кожи, а также оптимизация методов лечения этих пациентов.

Задачи исследования:

1) Определить частоту встречаемости клинико - морфологических факторов, характеризующих первичную опухоль и организм больного среди всех пациентов с первичной меланомой кожи;

2) Выявить клинико - морфологические факторы, влияющие на факт и различные виды прогрессирования опухолевого процесса у радикально леченных больных первичной меланомой кожи;

3) Изучить показатели общей выживаемости больных первичной меланомой кожи с момента радикального удаления первичной опухоли;

4) Изучить показатели пострецидивной выживаемости больных с момента появления клинических признаков прогрессирования заболевания;

5) Оценить эффективность лечения больных с прогрессированием опухолевого процесса;

6) Наметить пути оптимизации лечения пациентов с прогрессированием опухолевого процесса.

Научная новизна:

Впервые на большом репрезентативном клинико — морфологическом материале были определены прогностические факторы, влияющие на возникновение у больных различных видов прогрессирования первичной меланомы кожи (местный рецидив, транзитные, регионарные и отдаленные метастазы). Впервые в России проведен анализ показателей пострецидивной выживаемости больных меланомой кожи. Показатели анализа позволили выработать рекомендации по оптимизации методов лечения этих пациентов. Научно-практическая значимость

В результате проведенного исследования получены данные, имеющие важное практическое значение:

1) Основными клинико-морфологическими факторами, влияющими, на факт прогрессирования опухолевого процесса являются: толщина первичной

5

меланомы кожи по Бреслоу, уровень инвазии первичной опухоли по Кларку, степень пигментации первичной опухоли по данным микроскопии, изъязвление первичной опухоли, пол больного, и анатомическая локализация первичной опухоли;

2) Основными клинико - морфологическими факторами, влияющими, на возникновение различных видов прогрессирования опухолевого процесса являются: толщина первичной меланомы кожи по Бреслоу, пол и возраст больного, локализация первичной опухоли у женщин;

3) Использование комбинированного лечения у больных с локо -регионарным прогрессированием достоверно не улучшает показатели пострецидивной выживаемости по сравнению с одним только хирургическим лечением. Однако имеется тенденция к улучшению показателей пострецидивной выживаемости у этих пациентов, при выполнении им хирургического лечения и последующей иммунотерапии;

4) У больных с отдаленными метастазами меланомы кожи сочетание хирургического лечения и лекарственной терапии достоверно улучшает показатели пострецидивной выживаемости;

5) Основными клинико - морфологическими факторами, влияющими, на показатели общей выживаемости радикально леченных больных первичной меланомой кожи являются: толщина первичной опухоли по Бреслоу, уровень её инвазии по Кларку, макроскопическая окраска, изъязвление и анатомическая локализация первичной опухоли, пол и возраст больного, а также вид прогрессирования опухолевого процесса;

6) Основными факторами, влияющими, на показатели пострецидивной выживаемости больных с любым прогрессированием являются: пол больного, и вид прогрессирования опухолевого процесса.

Положения, выносимые на защиту:

1)У больных с наличием беспигментных и слабопигментированных первичных меланом кожи наблюдается наихудший прогноз заболевания.

2) Проведение больным с локо - регионарным прогрессированием

6

опухолевого процесса химиотерапии после хирургического лечения достоверно не улучшает показатели их пострецидивной выживаемости. Однако, сочетание хирургического лечения с иммунотерапией у этих больных целесообразно.

3) Больным с отдаленными метастазами меланомы кожи целесообразно выполнять циторедуктивные операции с последующей лекарственной терапией.

4) Использование пятилетнего критерия излеченности у больных после радикального иссечения первичных меланом кожи не всегда корректно. При дальнейшем наблюдении пяти-, десяти- и пятнадцатилетние показатели лечения таких пациентов каждые пять лет снижаются на 10% и составляют, соответственно, 67,7%, 57,3%, и 47,1%.

5) Отдаленные показатели пострецидивной выживаемости у больных после лечения любого прогрессирования заболевания необходимо оценивать погодично.

Апробация диссертации

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на всероссийской научно-практической конференции «Опухоли кожи и мягких тканей» (Санкт-Петербург 2009), на 2371 заседании Хирургического общества Пирогова (Санкт-Петербург 2011).

Публикации охватывают все разделы работы. По теме диссертации опубликовано 6 научных работ, в том числе 3 - в отечественных журналах, рекомендованных ВАК для кандидатских диссертаций. Внедрение показателей работы в практику

Показатели работы внедрены и используются в практической и научно-исследовательской работе ФГУ «НИИ онкологии имени Н. Н. Петрова Минздравсоцразвития России» и кафедры онкологии ГОУ ВПО Санкт -Петербургской Государственной медицинской академии им. И. И. Мечникова.

Структура и объем диссертации

Работа состоит из введения, 7 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложений. Диссертация изложена на 130 страницах текста, иллюстрирована 57 таблицами, 35 рисунками. Список литературы включает 145 источника, в том числе 59 отечественных авторов, и 86 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалом для настоящего исследования послужили ретроспективные клинико-морфологические данные о 838 больных с гистологически верифицированной первичной меланомой кожи рТм1ЧоМо, радикально оперированных в клинике ФГУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» с января 1985 по декабрь 2003 года. Минимальный период наблюдения за пациентами в нашем исследовании составил 1 месяц, максимальный 25 лет. Отдаленные показатели наблюдения собраны по всем 838 пациентам (100%). Все микропрепараты первичных опухолей были пересмотрены заведующим лабораторией патоморфологии НИИ онкологии им. H.H. Петрова, д. м. н., профессором Д. Е. Мацко. Производилось уточнение морфологических диагнозов на основании унифицированных критериев меланомы кожи в соответствии с современной гистологической классификацией (Colby T.V. и соавт., 1995). Для точного определения толщины первичных меланом кожи на их строго вертикальных микротомных срезах, была использована новая компьютерная морфометрическая программа IMAGE Tool for Windows version 3.00 (UTHSCSA, USA). Известно, что данная программа позволяет измерить толщину опухоли с точностью до 0,001 мм.

Под рецидивом заболевания понималось возникновение у больных любого вида прогрессирования меланомы кожи в различные сроки после радикального хирургического лечения первичной опухоли.

Для статистической обработки показателей была создана электронная база данных, в которую вносили все исследуемые показатели. Для

8

статистической обработки запросов из базы данных и графическое представление полученных показателей, использованы программы Excel 2007 и Statistica v.6, Stadia Yk. Статистическая достоверность различий сравниваемых групп оценивалась по критериям Пирсона, Фишера [Гланц С. 1998]. Оценку 5-летней общей и безрецидивной выживаемости производили по методу Kaplan-Meyer, входящего в состав большинства известных пакетов прикладных статистических программ для компьютеров (NCSS, SPSS, Statistica и т.д.).

На рисунке 1 представлен дизайн настоящего исследования. На первом этапе работы была изучена частота встречаемости клинико -морфологических факторов, характеризующих первичную опухоль и организм больного среди всех 838 пациентов с первичной меланомой кожи. Удалось подтвердить тот факт, что женщины заболевают меланомой кожи чаще, а наибольшее число пациентов находится на пятой декаде жизни. У мужчин меланома кожи преимущественно локализовалась на коже туловища, а у женщин - на коже нижних конечностей. В пределах конечностей у женщин чаще поражалась кожа голени, а у мужчин кожа плеча. Среди всех пациентов меланома крайне редко локализовалась на коже кисти. По данным микроскопического исследования первичной опухоли 40,8% всех меланом оказались слабопигментированными или беспигментными. В 24,9% наблюдений визуальная окраска первичных опухолей была расценена как розовая или неравномерная (связанная депигментация).

Приходится констатировать, что основной причиной прогрессирования опухолевого процесса у пациентов, явилась недопустимо поздняя диагностика первичной опухоли. Так, третий и четвертый уровни инвазии по Кларку установлены в 83,1% первичных меланом. Более половины (50,5%) больных имели толщину первичной опухоли более 3,0 мм по Бреслоу. У каждого четвертого пациента (22,9%) было выявлено изъязвление эпидермиса над первичной опухолью. У 48,2% больных после радикальной операции были установлены критерии первичной опухоли (по системе TNM)

9

соответствующие ТЗа и Т4а, что еще раз подтверждает предыдущее заключение. Показатели общей специфической выживаемости составили: пятилетней - 67,7%, десятилетней - 57,3%, пятнадцатилетней - 47,1%. Таким образом, показатели общей выживаемости пациентов каждые пять лет прогрессивно снижаются на 10,0%.

Рис. 1 Дизайн настоящего исследования

У 374 (44,5%) пациентов из 838 больных меланомой кожи после радикального хирургического лечения первичной опухоли в различные сроки наблюдения появились признаки прогрессирования заболевания. Среди них

10

были 236 (63,1%) женщин и 138 (36,9%) мужчин. Средний возраст женщин составил 52,3 года, а у мужчин 54,5 года. Среднее значение толщины первичной меланомы кожи по Бреслоу составило у мужчин 5,5 мм, у женщин 5,3 мм. В 83,1% наблюдений первичная опухоль имела III и IV уровни инвазии по Кларку, вне зависимости от пола. Из 374 больных, первичная опухоль была изъязвлена у 102 (27,3%). Из них было - 39 (38,2%) мужчин, и 63 (61,8%) женщины.

У женщин после радикального хирургического лечения первичной меланомы кожи прогрессирование опухолевого процесса возникает достоверно чаще (р<0,05), в срок до одного года (42,4%), а у мужчин - в сроки от одного года до трех лет (41,0%). В дальнейшем вероятность прогрессирования резко снижается, как у женщин, так и у мужчин. Примечательно, что у 16,8% больных прогрессирование опухолевого процесса возникло через пять и более лет. Этот факт ставит под сомнение корректность использования только пятилетнего критерия излеченности у больных первичной меланомой кожи.

Из 374 пациентов наиболее часто (рис. 2) прогрессирование заболевания проявилось в регионарном - 199 больных (53,2%) и отдаленном метастазировании - 48 (12,8%). Выявлено, что в порядке частоты возрастания прогрессирование заболевания выражалось в возникновении местных рецидивов опухоли - у 25 (6,7%) больных, транзитных метастазов - 35 (9,4%), отдаленных метастазов - у 48 (12,8%), и регионарных метастазов -более чем у половины больных - 199 (53,2%). Примечательно, что у 36 (9,6%) больных имело место сочетание различных видов прогрессирования заболевания.

Рис. 2 Структура видов прогрессирования опухолевого процесса

Для изучения факторов, влияющих на общую выживаемость больных первичной меланомой кожи, использовали регрессионную модель Кокса. Выявленные в мультивариантном анализе независимые переменные, влияющие на общую выживаемость больных, и продемонстрировавшие достоверную значимость, представлены в таблице 1.

Как видно на таблица 1, в мультивариантной регрессионной модели Кокса наиболее значимыми независимыми переменными, влияющими на показатели общей выживаемости больных меланомой кожи, являются согласно рангу влияния: 1 - толщина первичной опухоли по Бреслоу (р=0,000001), 2 - уровень инвазии по Кларку (р=0,001), 3 - пол больного (р=0,001), 4 - вид рецидива (р=0,001), 5 - возраст больного (р=0,002).

Таблица 1.

Мультивариантная регрессионная модель Кокса_

СЫ1 = 144,916 аг = 7 р = ,00000

Критерии Ве1а 81апс1агс1 Еггог 1-уа1ие ехропег^ Ье1а \Vald Выживаемость (Р=)

Возраст 0,012849 0,004222 3,043258 1,012932 9,261422 0,002

Пол 0,639207 0,108595 5,886156 1,894978 34,64683 0,000

Бреслоу 0,051644 0,013152 3,926574 1,053001 15,41798 0,000

Кларк 0,27616 0,075544 3,655636 1,318058 13,36367 0,000

Вид рецидива 0,073237 0,0215 3,40645 1,075986 11,6039 0,001

При наличии любого вида прогрессирования первичной меланомы кожи показатели общей специфической выживаемости у женщин с момента иссечения первичной опухоли оказались достоверно лучше (р<0,001), чем у мужчин. Медиана общей выживаемости у женщин при прогрессировании опухолевого процесса составила 59,3 месяца (5 лет), а пятилетняя выживаемость - 49,4%. Напротив, у мужчин аналогичные показатели составили соответственно - 46,2 месяца (3,8 года), и 35,1%.

Наихудший прогноз заболевания имел место у больных старшего возраста (старше 70 лет), показатели общей выживаемости составили 37,7% против 58,6% в группе больных 31-50 лет (р<0,01). При наличии изъязвления эпидермиса над первичной опухолью, безрецидивный временной интервал у пациентов становился достоверно короче (р<0,001). Показатели общей пятилетней выживаемости при отсутствии изъязвления эпидермиса составили 71,0%, а при наличии последнего - 59,0%. При макроскопически розовой окраске первичной опухоли имели место достоверно наихудшие показатели общей пятилетней выживаемости, которые составили 39,5% (р<0,01). Прогноз заболевания достоверно ухудшается при локализации первичной опухоли на коже дистальных отделов конечностей (р<0.05). Показатели смертности при местном рецидиве, регионарном или транзитном метастазировании существенно не различались и составили соответственно 77,4% и 77,3 и 71,0%. (р<0,001)

Вторым этапом исследования, явилось проведение сравнительного анализа клинико - морфологических факторов между двумя группами больных - с прогрессированием (374 чел.) и без прогрессирования (464 чел.) опухолевого процесса. Для определения клинико - морфологических факторов, влияющих на прогрессирование опухолевого процесса, использовали регрессионную модель Кокса. В мультивариантном анализе выявлены следующие независимые переменные, демонстрировавшие достоверную значимость:

Мультивариантная модель Кокса

СЫ1 = 105,498 аг = 4 р = ,00000

Критерии Ве1а 81апс1агс1 Еггог 1-уа1ие Ехропеги Ье1а \Vald Рецидив

Р

Пол 0,303459 0,113682 2,669365 1,354536 7,12551 0,008

Бреслоу 0,081785 0,011652 7,01871 1,085222 49,26228 0,000

Кларк 0,262282 0,078195 3,354184 1,299893 11,25055 0,001

Как следует из таблицы 2, наиболее значимыми факторами любого вида прогрессирования опухолевого процесса в модели Кокса являются согласно рангу влияния: 1 - толщина первичной опухоли по Бреслоу (р=0,000001), 2 - уровень инвазии по Кларку (р=0,001) , 3 - пол больного (р=0,008).

Кроме того, установлено, что у мужчин рецидив заболевания возникает достоверно чаще, чем у женщин - 63,3% против 51,9% (р<0,01). У всех больных прогрессирование опухолевого процесса достоверно чаще возникает при толщине первичной меланомы кожи более 5,0 мм по Бреслоу (р<0,001). У больных с микроскопически определяемой беспигментной и слабопигментированной первичной меланомой кожи имелась тенденция, к увеличению частоты прогрессирования опухолевого процесса (р=0,06). Прогрессирование первичной меланомы кожи достоверно чаще возникало у больных с наличием изъязвления опухоли (р<0,001). У женщин, достоверно чаще прогрессирование опухолевого процесса возникало при анатомической локализации первичной опухоли на коже нижних конечностей и туловища (р<0.05). У мужчин такой зависимости выявлено не было. Прогрессирование опухолевого процесса достоверно реже возникало при незначительной митотической активности первичной опухоли (р<0,05).

На третьем этапе исследования среди 374 пациентов с прогрессированием опухолевого процесса удалось определить факторы, достоверно влияющие на возникновение того или иного вида рецидива заболевания. Так, оказалось, что:

Местные рецидивы возникали чаще у больных в возрасте 31-50 лет (р<0,05); при локализации первичной опухоли на коже головы или шеи (р<0,001); у женщин чаще возникали до 1 года с момента иссечения первичной опухоли (р<0,01);

Транзитные метастазы чаще возникали при толщине первичной меланомы кожи по Бреслоу более 2,1 мм (р<0,001); при локализации последней на коже нижних конечностей (р<0,001); у женщин чаще возникали после 5 лет с момента иссечения первичной опухоли (р<0,01), а у мужчин до трёх лет (р<0,05);

Регионарные метастазы возникали достоверно чаще при толщине первичной меланомы кожи по Бреслоу более 2,1 мм (р<0,001), и её локализации на коже нижних конечностей (р<0,001); у женщин чаще в сроки после иссечения первичной опухоли до 1 года (р<0,01), а у мужчин от 1 года до трёх лет (р<0,05);

Отдаленные метастазы возникали чаще у больных в возрастной группе 3150 лет (р<0,05); при локализации первичной меланомы на коже туловища (р<0,001), у женщин чаще в сроки от трёх до пяти лет после иссечения первичной опухоли (р<0,01), у мужчин - до трех лет (р<0,05); Уровень инвазии первичной опухоли по Кларку, не влияя на возникновение конкретного вида прогрессирования опухолевого процесса, достоверно сказывался только на факте его возникновения; У женщин прогрессирование первичной меланомы кожи достоверно чаще возникало в сроки до одного года после иссечения первичной опухоли (р<0,01), а у мужчин от одного до трёх лет (р<0,05).

Завершающим этапом исследования явился анализ отдаленных показателей пострецидивной выживаемости больных с прогрессированием заболевания с момента установления диагноза рецидива. Полученные данные представлены в таблице 3.

Отдаленные показатели пострецидивной выживаемости больных с прогрессированием заболевания

Вид рецидива Выживаемости в процентах в зависимости от срока наблюдения после лечения

1 год 2 года 3 года 4 года 5 лет

Местные рецидивы 61.3 40,9 33,4 25,1 20,9

Транзитные метастазы 81,8 61,4 39,7 23,8 19,9

Регионарные метастазы 61,7 30,3 22,4 16,6 14,1

Отдаленные метастазы 20,0 5,7 2,9 1,4 0,7

Таким образом, очевидно, что отдаленные показатели пострецидивной выживаемости у больных после лечения любого прогрессирования заболевания целесообразно оценивать погодично, так, как большинство больных погибает в течение первого года.

Все больные с прогрессированием заболевания были разделены на две группы:

• I группа - больные с локо-регионарным прогрессированием: местными рецидивами, а также транзитным и регионарным метастазированием -всего 239 человек;

• II группа - с отдаленным метастазированием 30 человек.

Хирургическое лечение больных с прогрессированием опухолевого процесса достоверно улучшало показатели пострецидивной выживаемости (р<0,001). Так медиана выживаемости у больных с локо - регионарным метастазированием составляет 18 месяцев, тогда как при отсутствии хирургического лечения только 9 месяцев. С сожалением, приходится констатировать, что даже при выполнении хирургического лечения больным с локо - регионарным прогрессированием, большинство из них погибает в сроки до двух лет с момента удаления рецидива. Комбинированное лечение

больных с локо-регионарным прогрессированием меланомы кожи, не имеет достоверных различий с хирургическим лечением, а только лекарственное лечение достоверно ухудшает прогноз заболевания (рис. 3). При проведении иммунотерапии у больных с локо - регионарным прогрессированием заболевания после хирургического лечения рецидива, имелась тенденция к улучшению показателей пострецидивной выживаемости (р=0,08).

Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) о Complete + Censored

1,0

0.9

0,8

О

> 0,7

£

СО 0,6

о t: 0,5

о

о 0.4

CL

о 0,3

Ё 0,2

о 0,1

0,0

-0,1

20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 Пострецидивная выживаемость (мес.)

- Нет

- мхг

- пхт

- Иммунотерапия

- Вакцинотерапия

- Химиоиммуно терапия

Рис. 3 Зависимость показателей пострецидивной выживаемости больных с локо - регионарными метастазами от наличия или отсутствия адъювантного лечения

При анализе показателей пострецидивной выживаемости между двумя группами больных с отдаленными метастазами, в зависимости от наличия или отсутствия у них хирургического лечения выявлено достоверное увеличение пострецидивной выживаемости в группе с хирургическим лечением (р<0,05) (рис. 4).

Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) о Complete + Censored

- Не было

— Операция при

10 20 30 40 50 60 70 80 отдален, метастазе

Пострецидивная выживаемость (мес.)

р<0,05

Рис. 4 Зависимость показателей пострецидивной выживаемости больных с отдаленными метастазами от наличия или отсутствия хирургического

лечения

Медиана пострецидивной выживаемости у этих больных составляет 11 месяцев. Тогда как, при отсутствии лечения - 6 месяцев. Приходится констатировать, что большинство больных с отдаленными метастазами, независимо от наличия или отсутствия лечения погибает в сроки до одного года.

У больных с наличием отдаленных метастазов хирургическое лечение в сочетании с лекарственной терапией достоверно улучшали показатели пострецидивной выживаемости (р<0,05) (рис. 5).

Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) о Complete + Censored

1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 -0,1

.........!••

•■•■t...............;■■•

Д......i............

10 20 30 40 50 60 70 Пострецидивная выживаемость (мес.)

- Не было

— Операция

--Комбинирован.

дд--Лекарствен.

р<0,05

Рис. 5 Зависимость показателей пострецидивной выживаемости больных с отдаленными метастазами от различных видов лечения Так медиана пострецидивной выживаемости у этих больных составила 22 месяца. Тогда как у пациентов получавших другие виды лечения - 3-5 месяцев.

Применение только оперативного вмешательства или только лекарственной терапии достоверно ухудшали прогноз заболевания. Однако, при анализе показателей пострецидивной выживаемости групп больных, получавших различные виды лекарственной адъювантной терапии, достоверных различий не выявлено (р>0,05).

ВЫВОДЫ

1) Основными клинико - морфологическими факторами, влияющими на факт прогрессирования опухолевого процесса, являются: толщина первичной меланомы кожи по Бреслоу (р<0,00001), уровень инвазии первичной опухоли по Кларку (р<0,001), пол больного (0,008), изъязвление эпителия над первичной опухолью (р<0,001), локализация (р<0,05) и микроскопическая пигментация первичной опухоли (р=0,06).

2) Проведение больным с локо - регионарным прогрессированием опухолевого процесса химиотерапии после хирургического лечения достоверно не улучшает показатели их пострецидивной выживаемости. Медиана пострецидивной выживаемости при хирургическом и химиотерапевтическом лечении составила 20 месяцев, тогда, как в контрольной группе - 18 месяцев. (р>0,05). Целесообразно сочетание хирургического лечения с иммунотерапией у этих больных (р=0.08).

3)У больных с отдаленным метастазированием, хирургическое лечение в сочетании с лекарственной терапией достоверно улучшает показатели пострецидивной выживаемости по сравнению с одним только хирургическим или лекарственным лечением. Медиана пострецидивной выживаемости при комбинированном лечении составила 22 месяца, тогда как при других видах лечения 5 месяцев (р<0,05).

4) Пострецидивная выживаемость больных меланомой кожи прогрессивно снижается: при местном рецидиве с 61,3% в первый год после лечения до 20,9% на пятый год; при транзитном метастазировании с 81,0% до 19,9%; при регионарном метастазировании с 61,7% до 14,1%; при отдаленном метастазировании с 20,0% до 0,7% соответственно. Это диктует необходимость выбора соответствующего алгоритма лечебных мероприятий: при локо - регионарном и транзитном метастазировании -хирургическое вмешательство, при отдаленном метастазировании -комбинированное лечение.

5) Использование только пятилетнего критерия излеченности у больных после радикального иссечения первичных меланом кожи некорректно. При последующем наблюдении - пять-, десять- и пятнадцать лет, отдаленные показатели лечения снижаются на 10% каждые пять лет и составляют, соответственно, 67,7%, 57,3%, и 47,1%.

6) Наихудший прогноз заболевания характерен для больных с беспигментными и слабопигментированными вариантами первичных меланом кожи.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1) Использование пятилетнего критерия излеченности у больных после радикального иссечения первичных меланом кожи недостаточно. Показатели общей выживаемости через пять-, десять- и пятнадцать лет у этих пациентов, каждые пять лет снижаются на 10% и составляют соответственно 67,7%, 57,3%, 47,1%. Рекомендовано наблюдать больных не менее пятнадцати лет.

2) Отдаленные показатели пострецидивной выживаемости у больных после лечения любого прогрессирования заболевания целесообразно оценивать погодично.

3) Проведение химиотерапии больным с локо-регионарным прогрессированием опухолевого процесса после хирургического лечения нецелесообразно. Однако, использование иммунотерапии возможно.

4) У больных с отдаленным метастазированием целесообразно использовать циторедуктивные операции в сочетании с лекарственной терапией.

СПИСОК РАБОТ ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1) В. В. Анисимов, Ю. В. Семилетова, А. С. Барчук. «Актуальные вопросы хирургического лечения первичной меланомы кожи» Сибирский онкологический журнал, № 2 Томск 2010г., Стр. 55-59.

2) А. С. Монахов, В. В. Анисимов, А. С. Барчук, Ю. В. Семилетова «Определение клинической и цитогенетической эффективности иммунотерапии полиоксидонием больных меланомой кожи» \\ Иммунология - №3 - 2010г.- С 133-135

3) Ю. В. Семилетова, В. В. Анисимов, Р. И. Вагнер. «Лечение больных первичной меланомой кожи. Современное состояние проблемы» Сибирский медицинский журнал. № 4 2010г. Томск. Стр. 71-77

4) В. В. Анисимов, А. С. Барчук, Ю. В. Гусейнова (Семилетова)

Дифференциальная диагностика первичной меланомы кожи.// Доклад на

научно-практической конференции онкологов СЗФО «Меланома кожи. Современное состояние диагностики и лечения». Великий Новгород, 21-22 апреля 2005г.

5) В. В. Анисимов, А. С. Барчук, Ю. В. Семилетова. Нерадикальное хирургическое лечение первичной меланомы кожи. Причины и последствия. Всероссийская научно-практическая конференция: Опухоли кожи и мягких тканей 3-4 сентября. Изд-во СПб Аграф+. 2009г. стр. 3-6.

6) А. С. Барчук, В. В. Анисимов, Ю. В. Семилетова. «Принципы хирургического лечения больных первичной меланомы кожи» Всероссийская научно-практическая конференция: Опухоли кожи и мягких тканей 3-4 сентября. Изд-во СПб Аграф+. 2009г. стр. 9-11.

Подписано в печать «23» мая 2011 г. Формат 60x84/16 Бумага Юом Люкс Классик. Печать цифровая. Усл. печ. л. 1. Тираж 100 экз. Заказ № 374 Типография Копицешр «Сенная площадь» 190031, Санкт-Петербург, Сенная пл., 7