Автореферат и диссертация по медицине (14.01.07) на тему:Меланома конъюнктивы: особенности клинического течения

На правах рукописи

Андрейченко Антон Михайлович

МЕЛАНОМА КОНЪЮНКТИВЫ: ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ

14.01.07 - глазные болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание степени кандидата медицинских наук

005547484

г' апр геи

Москва - 2014

005547484

Работа выполнена в ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Гришина Елена Евгеньевна Официальные оппоненты:

Вальский Владимир Владиславович - доктор медицинских наук, главный научный сотрудник ФГБУ «МНИИ ГБ им. Гельмгольца» Минздрава России, заведующий радиологическим отделением.

Шишкин Михаил Михайлович - доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ «Национальный медико-хирургический центр им. Н.И.Пирогова», заведующий кафедрой офтальмологии и директор клиники офтальмологии.

Ведущая организация: ФГБОУ ВПО «Российский Университет дружбы народов» Министерства образования и науки РФ

Защита состоится « _2014г. в 10.00 на заседании диссер-

тационного совета Д 208.071.03 при ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России по адресу: 123995, г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1.

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России по адресу: 125445, г. Москва, ул. Беломорская, д. 19.

Автореферат разослан «/^» 2014г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Мосин Илья Михайлович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования

Конъюнктива в норме содержит меланоциты (Вит В.В. 2009, 2010, Jakobiec F.A., Bhat P., Colbby K.A. 2010). Это объясняет, возможность развития в конъюнктиве пигментных опухолей. Доля пигментных опухолей конъюнктивы достигает 53% от общего числа конъюнктивальных новообразований (Shields C.L., Fasiuddin A.F., Mashayekhi A., Shields J.A. 2004).

Меланома конъюнктивы составляет около 2% от всех злокачественных опухолей придаточного аппарата глаза. Она встречается в возрасте 19-80 лет. Чаще диагностируется в профессионально трудоспособном возрасте (на 5-6-й декадах жизни). Мужчины страдают несколько чаще женщин (Zografos L., Uffer S., Gailloud С., Bercher L. 1990). Меланома конъюнктивы может развиваться из первичного приобретенного меланоза, предсуществующих невусов или de novo. Меланома конъюнктивы - опухоль, которая часто рецидивирует и метастазирует (Desjardins L., Poncet P., Levy С. с соавт. 1999), и является потенциально летальным новообразованием с частотой 10-летней смертности, достигающей 30% (Brownstein S. 2004). Несмотря на всю драматичность клинического течения, конъюнктивальная меланома малоизучена. Достаточно сказать, что в нашей стране серьезные научные исследования, посвященные меланоме конъюнктивы, проводились в середине 60-х годов Стенько З.Л (1970).

До настоящего времени остаются невыясненными вопросы преимущественного характера метастазирования (Esmaeli В., Wang X., Youssef A., Gershenvald J.E. 2001, Lommatzsch P.K., Werschnik С. 2002), между тем, рекомендации к лечению определяются, как правило, не только характером течения опухоли, но и путями метастазирования. В связи с этим представляет интерес выяснение частоты того или иного пути метастазирования с учетом характера роста опухоли (узловая или плоскостная). Кроме того, изучение особенностей клинического течения конъюнктивальной меланомы представляется важным, поскольку позволит определять прогноз для зрения и жизни у больных меланомой конъюнктивы в зависимости от различных факторов риска.

Учитывая вышеизложенное, поставлена цель исследования: оптимизировать диагностику и лечение и определить факторы витального прогноза меланомы конъюнктивы.

Достижение поставленной цели обеспечивается путем решения следующих задач:

1. Изучить клинические проявления меланомы конъюнктивы и особенности ее клинического течения.

2. Выявить клинико-морфологические параллели меланомы конъюнктивы, определяющие характер лечения.

3. Оценить отдаленные результаты комбинированного лечения меланомы конъюнктивы.

4. Определить факторы витального прогноза меланомы конъюнктивы.

Научная новизна

1. Детально проанализированы особенности клинического течения различных клинических форм меланомы конъюнктивы с учетом строения лимфатической системы бульбарной конъюнктивы.

2. Разработана схема конъюнктивальной поверхности с учетом строения лимфатической системы бульбарной конъюнктивы.

3. Изучены пути диссеминации конъюнктивальной меланомы по лимфатической системе конъюнктивы.

4. Установлены клинико-морфологические параллели, определяющие особенности течения меланомы конъюнктивы.

5. Сформулированы факторы прогноза для меланомы конъюнктивы.

Практическая значимость работы

Полученные данные повышают эффективность диагностики и лечения меланомы конъюнктивы на ранних стадиях заболевания. Изученные пути диссеминации по лимфатической системе конъюнктивы позволяют рекомендовать коагуляцию конъюнктивы на расстоянии 5 мм вокруг опухоли с целью профилактики локального мета-стазирования. Разработанный алгоритм локального лечения больных меланомой конъюнктивы улучшает витальный прогноз для этих больных. Установлены сроки и периодичность динамического наблюдения за больными меланомой конъюнктивы.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Меланома конъюнктивы - быстрорастущая опухоль, характеризующаяся большим разнообразием клинических проявлений, что определяет сложность ее диагностики.

2. Клиническое течение меланомы конъюнктивы определяется особенностями строения лимфатической системы конъюнктивы и морфологическими особенностями опухоли.

3. Индивидуальный подход к выбору метода лечения больных меланомой конъюнктивы, с учетом клинических особенностей опухоли, позволяет проводить адекватное лечение.

4. Витальный прогноз больных меланомой конъюнктивы определяется: локализацией первичного очага опухоли, степенью его пигментации, наличием или отсутствием распыления пигмента вокруг новообразования, клинической формой роста и толщиной опухоли на момент установки диагноза.

Внедрение

Результаты данного исследования внедрены в клиническую практику Офтальмологической клинической больницы Департамента здравоохранения г. Москвы.

Апробация работы

Основные результаты исследования доложены и обсуждены на 5-ом Российском общенациональном офтальмологическом форуме «Р00ф-2012» (Москва, 5 октября 2012) и на Первом международном Конгрессе «Общества специалистов по опухолям головы и шеи» (Москва, 18 октября 2012). Апробация работы проведена на совместной научно-клинической конференции кафедры офтальмологии РМАПО Минздрава России и сотрудников Офтальмологической клинической больницы Департамента здравоохранения г.Москвы (протокол № 19 от 27 декабря 2013г.).

Публикации

Основные положения диссертации опубликованы в 6 печатных работах, из них 3 - в научных рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Специальность, которой соответствует диссертация

В соответствии с формулой специальности 14.01.07 - Глазные болезни. Медицинские науки - раздела медицины, занимающегося изучением болезней глаза, зрительного нерва, орбиты, век и слезных органов, представленная Андрейченко A.M. диссертационная работа является прикладным исследованием патологических изменений придатков глаза при меланоме конъюнктивы, разрабатывающим методологию повышения эффективности диагностического метода -дистанционной термографии и изучающим влияние различных клинических особенностей меланомы конъюнктивы на витальный прогноз у пациентов данной категории и соответствует областям исследования «Разработка новых и усовершенствование известных методов обследования органа зрения и его придатков, методов диагностики различных заболеваний» и «Разработка методов профилактики заболеваний глаза и его придатков».

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 136 страницах машинописного текста, состоит из введения, 3 глав (обзор литературы, материалы и методы, результаты исследований), заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 43 рисунками и 15 таблицами. Список литературы включает 36 отечественных и 120 иностранных источника.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Работа выполнена на кафедре офтальмологии Российской Медицинской Академии Последипломного Образования Минздрава России, на базе Офтальмологической клинической больницы Департамента Здравоохранения г. Москвы и Московского городского оф-тальмоонкологического центра с июня 2010 г. по июнь 2012 г.

Исследование носило как проспективный, так и ретроспективный характер. Была изучена и проанализирована медицинская документация (амбулаторные карты, истории болезни стационарных больных, патогистологические заключения, анкеты пациентов, проходивших р-аппликационную терапию). В исследование включены 102 пациента (37 мужчин и 65 женщин) с пигментными новообразованиями конъюнктивы и слезного мясца (104 глаз). Пациенты были

разделены на 2 группы (основную - 49 пациентов, и группу сравнения - 53 пациента).

Основную группу составили 49 больных (21 мужчина и 28 женщин) меланомой конъюнктивы и слезного мясца. Средний возраст мужчин составил 63,1± 14,8 лет, средний возраст женщин — 69,6±16,3 лет.

Группу сравнения составили 53 пациента (16 мужчин и 37 женщин) с доброкачественными новообразованиями конъюнктивы и слезного мясца — невусами и первичным приобретенным меланозом. Средний возраст мужчин составил 48,1±18,1 лет, средний возраст женщин - 56,8±17,7 лет.

Всем пациентам был проведен комплекс традиционных офтальмологических диагностических методов исследования, включающий сбор анамнеза, определение остроты зрения без коррекции и с коррекцией в стандартных условиях освещенности, тонометрию, биомикроскопию переднего отрезка глаза, прямую офтальмоскопию, периметрию, биомикроофтальмоскопию, гониоскопию, определение критической частоты слияния мельканий, фото-регистрацию новообразований. Кроме этого, в ряде случаев, был применен метод дистанционной термографии. Все удаленные новообразования были подвергнуты патогистологическому исследованию.

Статистическая обработка клинико-функциональных данных выполнена с использованием статистического пакета в программе «MS Exel 2010» и с использованием программы «Statistica ver. 10». Для показателей «количественного» типа вычисляли среднее значение (М), среднее квадратичное отклонение (с) и ошибку среднего (м). Достоверность корреляционной связи средних величин оценивали с помощью критерия Стьюдента (t).

Для показателей «порядкового» типа (измеряемых по ранговой шкале) вычисляли медиану (Ме). Величину связи между двумя такими показателями оценивали с помощью коэффициента ранговой корреляции Спирмена (R), а достоверность корреляционной связи - с помощью соответствующих таблиц.

Выживаемость оценивали по методу Каплана-Майера, при этом вычислялась 5-ти, 10-ти и 15-ти летняя выживаемость.

Диагноз меланомы конъюнктивы устанавливался на основании характерной клинической картины. В пользу меланомы (малигниза-

ции пред существующего невуса/меланоза) конъюнктивы свидетельствовали быстрый рост новообразования, наличие новообразованных сосудов на поверхности опухоли, сосудистая и воспалительная реакция конъюнктивы вокруг растущей опухоли, усиление/ослабление пигментации, россыпь пигмента вокруг образования. Кроме того, диагноз подтверждался цитологическим исследованием мазка-отпечатка и/или гистологическим исследованием удаленной опухоли. Гистологическое исследование проводилось в патогистологической лаборатории ГБУЗ «ОКБ ДЗМ» (зав.лабораторией Нечеснюк С.Ю.).

Лечение пациентов основной группы было проведено как на базе Офтальмологической клинической больницы Департамента Здравоохранения города Москвы, так и на базах других медицинских учреждений города Москвы. Все пациенты группы сравнения находились под динамическим наблюдением в офтальмоонкологическом центре на базе ОКБ. 34 пациентам группы сравнения была выполнена радиоволновая эксцизия новообразования.

Бета-аппликационную терапию проводили в радиоизотопной лаборатории (зав. лабораторией Арефьева Е.И.) офтальмоонкологи-ческого центра на базе ОКБ, стронциевыми офтальмоаппликаторами с разовой дозой 20 — 25 Гр, в течение 7-12 сеансов. Суммарная доза с учетом размеров опухоли составляла 170 — 190 Гр.

Бета-аппликационная терапия была проведена 46 пациентам основной группы, из них, в 15 случаях в качестве основной терапии, и в 31 случае на область послеоперационного рубца, 24 из которых также в комбинации с инсталляциями Митомицина. Длительность лечения, количество сеансов ß-аппликационной терапии и дозы облучения подбирались индивидуально с учетом размеров опухоли. Во время лечения были отмечены лучевые реакции в виде локальной гиперемии и отека конъюнктивы, в случаях лечения опухолей, локализующихся в области лимба и роговицы (15 больных) отмечали эпителио-патию роговицы в зоне облучения. Вышеописанные лучевые реакции появлялись после 3-5 сеансов, купировались назначением инсталляций в конъюнктивальную полость растворов нестероидных противовоспалительных препаратов и кератопротекторов. Поздних осложнений не наблюдали ни у одного больного.

Хирургическое лечение. Радиоволновую эксцизию проводили в условиях операционной под наркозом при помощи радиоволнового ножа Би^кгоп (США). Новообразования удаляли отступя 5 мм от видимых границ опухоли с соблюдением правил абластики. При распространении новообразований на роговицу удаление проводили при помощи радиоволнового ножа в конъюнктивальной части опухоли и при помощи алмазного ножа в зоне поражения роговицы с последующей пластикой конъюнктивальным и/или роговичным лоскутом. В течение операции конъюнктивальная полость и ложе, образовавшееся после удаления опухоли, обрабатывали раствором Митомицина 0,04%.

Хирургическое лечение по вышеописанной методике было проведено 32 больным. В 24 случаях хирургическое лечение было дополнено бета-аппликационной терапией в сочетании с инсталляциями Митомицина, семи пациентам после удаления опухоли было проведено только лучевое лечение без инсталляций Митомицина, и в 1 случае после локального удаления дополнительных методов лечения не использовали. Двум пациентам с обширными опухолями и распространением опухоли на область спайки век, конъюнктиву век и сводов, ввиду невозможности радикального локального удаления опухоли и последующей пластики дефекта была произведена поднадкост-ничная экзентерация орбиты. Операцию проводили под наркозом в условиях операционной стационара ОКБ по стандартной методике.

Лекарственная терапия Митомицином.

Больным меланомой конъюнктивы (40 чел.) в качестве предварительного этапа лечения проводили местную химиотерапию в виде инсталляций в конъюнктивальную полость пораженного глаза 0,04% раствора Митомицина по 1 капле 4 раза в день в течение 10 дней до основного лечения (радиоволновая эксцизия, Р-аппликационная терапия). Во время эксцизии опухоли ложе, образующееся после удаления опухоли, обрабатывали 0,04% раствором Митомицина в виде аппликации.

Отмечали местные побочные явления в виде эпителиопатии роговицы, наблюдали у 15 больных (во всех случаях опухоль, по поводу которой проводили лечение, локализовалась в зоне лимба и распространялась на роговицу); локальная гиперемия конъюнктивы (у всех больных). Вышеописанные явления возникали на 4 — 7 день лечения,

купировались назначением кератопротектора, стимулирующего регенерацию в форме геля в пораженный глаз 3-4 раза в день.

Иммунотерапия Ингароном. В наших наблюдениях на курс лечение мы использовали 10-кратное введение препарата. Ингарон в дозе 500 ООО ед. в растворе вводили под местной инсталляционной анестезией непосредственно под опухоль ежедневно. Лечение Ингароном было проведено трем больным основной группы. Дозу Инга-рона, вводимого под очаг поражения, определяли на основании общих рекомендаций: суточная доза Ингарона для взрослых составляет 500 тыс. МЕ, препарат вводится 1 раз в сутки, ежедневно или через день. На курс не более 15 инъекций, при необходимости рекомендуют курс продлевать или повторять через 10 — 14 дней. В наших наблюдениях на курс лечение мы использовали 10-кратное введение препарата. В двух случаях введение Ингарона было ограничено одним курсом, у одной больной было проведено два курса Ингарона с интервалом в 1 месяц, третий курс провели через 2 года после появления рецидивного узла опухоли. Из побочных реакций мы наблюдали только локальную болезненность в месте субконъюнктивального введения препарата, гиперемию и небольшой отек конъюнктивы и кожи век. Эти побочные явления обычно не препятствовали продолжению лечения Ингароном. Общие реакции на введение Ингарона, описываемые в литературе, у наблюдаемых больных отсутствовали.

Последующее наблюдение за пациентами проводилось в оф-тальмоонкологическом центре на базе ОКБ. Больных наблюдали в сроки от 1 месяца до 21 года, в среднем 65,0± 15,7 месяцев (Ме = 49 месяцев). Больше 5 лет наблюдали 21 больного.

По результатам нашего исследования отмечалось преимущественное расположение меланоцитарных новообразований конъюнктивы в зоне открытой глазной щели (у 77 больных, что составило 75,5%), т.е. в зоне, подверженной воздействию ультрафиолетового излучения. Причем, доброкачественные пигментные новообразования конъюнктивы, в отличие от злокачественных, значительно реже локализовались на конъюнктиве не подверженной воздействию ультрафиолетового излучения (р<0,05) рис. 1 и 2, и крайне редко встречались на конъюнктиве век (у 1 больного).

Рис. 1. Диаграмма частоты встречаемости новообразований в зависимости от локализации в области: 1 — открытой глазной щели; 2 -в зоне не подверженной воздействию ультрафиолетовых лучей; у пациентов основной группы

В основной группе преобладали пациенты с новообразованиями, локализующимися в зоне открытой глазной щели (55%), однако, различие не было статистически достоверным (р>0,05).

Рис. 2. Диаграмма частоты встречаемости новообразований в зависимости от локализации: 1 - в области открытой глазной щели; 2 - в зоне не подверженной воздействию ультрафиолетовых лучей; у пациентов группы сравнения

В группе сравнения, также как и в основной группе, преобладали пациенты с новообразованиями, локализующимися в зоне открытой глазной щели (70%), и это различие, оказалось статистически достоверным (р<0,05).

По степени пигментации новообразования были разделены на 4 группы: беспигментные, слабопигментированные, умеренно пигментированные и интенсивно пигментированные новообразования конъюнктивы.

Интенсивно и умеренно пигментированные формы превалировали над беспигментными и слабопигментированными опухолями у больных как основной группы (42 из 49, т.е. 85,7%), так и группы сравнения (46 из 53, т.е. 86,8%). Причем, интенсивно пигментированные опухоли локализовались во внутреннем квадранте в 2 раза чаще, чем в наружном (р=0,05).

Клинически различали узловую и плоскостную формы роста новообразований. У больных основной группы преобладала узловая форма роста - 36 случаев (73,5%), а плоскостная форма роста была диагностирована только у 13 больных (26,5%). У больных группы сравнения, напротив, чаще встречалась плоскостная форма роста - 49 случаев (92,5%), узловую форму роста в группе сравнения наблюдали лишь у 4 больных (7,5%), и во всех 4 случаях, новообразования локализовались в области слезного мясца и/или полулунной складки.

У больных основной группы преобладали опухоли в стадии Т2 (19 пациентов, 38,8%) и Т3 (28 пациентов, 57,1%). Однако, не смотря на то, что эта разница оказалась статистически значимой (р=0,05), это не отражает реальной картины относительно размеров новообразований, т.к. согласно классификации ВОЗ 2009 года, меланома, локализующаяся на конъюнктиве сводов, пальпебральной конъюнктиве и/или в области слезного мясца расценивается как Т3 вне зависимости от ее размеров.

Обобщенные данные основных клинических характеристик новообразований пациентов основной группы и группы сравнения представлены в табл. 1.

Таблица 1

Обобщенные данные основных клинических характеристик новообразований пациентов основной группы и группы сравнения_

—Количество Симптомы -__ Меланома абс.(%) Невус абс.(%) Меланоз абс.(%)

Локализация в пределах открытой глазной щели 27 (55,1%) 26 (72,2%) 13 (76,5%)

Локализация в области слезного мясца 2 (4,1%) 5 (13,9%) 0

Локализация на конъюнктиве век и сводов 9 (18,4%) 0 3 (17,6%)

Узловая форма роста 36 (73,5%) 4 (11,1%) 0

Плоскостная форма роста 13 (26,5%) 32 (88,9%) 17 (100%)

Беспигментные и слабо пигментированные 7 (14,3%) 5 (13,9%) 2 (11,8%)

Умеренно и интенсивно пигментированные 42 (85,7%) 31 (86,1%) 15 (88,2%)

Неравномерная пигментация 47 (95,9%) 5 (13,9%) 3 (17,6%)

Наличие кист на поверхности 3 (6,1 %) 15 (41,7%) 0

Нечеткость границ, распыление пигмента вокруг 45 (91,8%) 7 (19,5) 5 (29,4%)

Локальное расширение эпибульбарных сосудов 40 (81,6%) 0 0

Наличие новообразованных сосудов в опухоли 49 (100%) 0 0

Итого 49 (100%) 36 (100%) 17 (100%)

Как видно из табл. 1, среди меланом конъюнктивы преобладали интенсивно пигментированные опухоли (у 57,1% больных), узловые формы (у 73,5% больных), преимущественно локализующиеся в зоне открытой глазной щели (у 55% больных).

Меланома конъюнктивы в 3 раза чаще, чем невусы и первичный приобретенный меланоз располагались в области конъюнктивы век и сводов (р<0,05).

В отличие от невусов и первичного приобретенного меланоза конъюнктивы, меланома конъюнктивы всегда сопровождалась пери-фокальным полнокровием сосудов и локальным расширением эпиб-ульбарных сосудов, соответственно локализации опухоли.

С другой стороны, кисты на поверхности невусов появлялись достоверно чаще: у 41,7% пациентов с невусами конъюнктивы и у 6,1% пациентов с меланомами конъюнктивы (р<0,05).

Меланомы в сравнении с невусами и первичным приобретенным меланозом в 12 раз чаще достигали больших размеров и, поэтому, распространялись на несколько сегментов конъюнктивы (р<0,05).

Дистанционная термография была проведена 6 пациентам основной группы и 12 пациентам группы сравнения. Исследовали пре-цизионно область глазной щели, пораженной опухолью, для сравнения оценивали температуру с поверхности симметричного отдела конъюнктивы контралатерального глаза. Кроме этого была проведена прецизионная термография кожи в проекции региональных лимфоузлов.

На термограммах меланомы конъюнктивы визуализировали неоднородный очаг гипертермии с четкими границами соответствующий локализации опухоли, градиент температуры в среднем составил 1,08 ± 0,49°С, что оказалось в 3,4 раза выше фоновой температурной разницы общей поверхности глаза (0,32 ± 0,08°С) р<0,05.

У пациентов с невусами конъюнктивы, имевших спокойную симптоматику, температурное распределение не имело отличий от нормальной термограммы. Температурная разница в зоне локализации новообразования (0,14 ± 0,18°С), как и общая температурная разница поверхности глаза (0,12±0,1ГС) не превышали физиологических значений между симметричными участками (± 0,2°С) р<0,05.

Прецизионная термография поверхности кожи проекции региональных лимфоузлов показала термосимметрию во всех наблюдениях, что может быть показателем отсутствия региональных метастазов в группе больных злокачественной меланомой конъюнктивы, на момент первого обращения. Это предположение подтвердилось дальнейшим наблюдением - больные меланомой конъюнктивы, после ле-

чения оставались под динамическим наблюдением. Длительность наблюдения составила 1,8 ± 0,5 лет. В течение периода наблюдения метастазов в региональные лимфатические узлы у этих больных выявлено не было.

Таким образом, на термограммах меланомы конъюнктивы, во всех случаях, выявлялась гипертермия, соответствующая проекции опухоли. Доброкачественные невусы конъюнктивы оказались изотермичны.

Гистологическое исследование удаленного материала было проведено 34 больным основной группы. При гистологическом исследовании операционного материала согласно общепринятой гистологической классификации были выделены три типа меланом: узловая, лентиго-меланома и поверхностно-распространяющаяся меланома.

Меланома конъюнктивы с узловым характером роста была диагностирована у 24 больных (71% наблюдений). Толщина опухолевых узлов по Бреслоу составляла от 1,5 до 12 мм. В большинстве наблюдений опухолевые узлы были представлены эпителиоидными клетками (у 12 больных) или имели смешанный клеточный состав (эпите-лиоидно-веретеноклеточный) (у 6 больных). В оставшейся части наблюдений (у 6 больных) опухоли состояли из мелких полигональных клеток невоидного типа с признаками полиморфизма и атипии.

Гистологические диагнозы лентиго-меланомы и поверхностно распространяющейся меланомы ставились в наблюдениях, где по периферии вертикального инфильтративного роста на протяжении некоторого расстояния в эпителии имелись структуры, характерные для этих типов опухоли.

Лентиго-меланома была диагностирована у 5 пациентов, во всех наблюдениях уже в фазе вертикального роста, т. е с инфильтратив-ным ростом в собственной пластинке конъюнктивы. Толщина опухолей составляла от 1 до 5 мм. Клеточный состав был смешанным: эпи-телиоидно-невоклеточным. Характерным было утолщение эпителия за счет пролиферации атипичных клеток меланоцитарного ряда, располагающихся преимущественно в нижней половине эпителия с развитием акантотических тяжей, а так же с распространением и в поверхностные отделы эпителия. Во всех случаях за исключением одного в эпителии имелись мелкие эрозии и изъязвления. В очагах инфильтративного роста опухолей, как правило, отмечалось наличие

мелких очагов кровоизлияний и некрозов. Сосуды были полнокровны.

Поверхностно распространяющаяся меланома была диагностирована у 5 пациентов в фазе вертикального роста. Толщина опухолей составляла до 1 мм, клеточный состав опухолей был различным: эпи-телиоидно-клеточный (у 3-х больных), веретеноклеточный (у 1 больного), невоклеточный (у 1 больного). Во всех наблюдениях эпителий был истончен, без акантоза, с участками диффузной пролиферации атипичных меланоцитарных клеток среди которых отмечалось наличие крупных клеток педжетоидного типа. Над зоной инфильтратив-ного (вертикального) роста в собственную пластинку конъюнктивы отмечалось эрозирование и в двух наблюдениях изъязвление эпителия.

Независимо от гистологического типа и клеточного состава во всех 34-х наблюдениях отмечалась эктазия и полнокровие сосудов, а так же лимфоклеточная воспалительная инфильтрация, как правило, расположенная в виде вала вокруг зоны опухолевого роста и пери-васкулярно. Наличие перифокальной воспалительной инфильтрации определяет важный клинический признак меланомы конъюнктивы -полнокровие сосудов конъюнктивы вокруг опухоли.

Таким образом, меланома конъюнктивы была представлена теми же морфологическими типами, что и меланомы других локализаций: кожная или слизистой других органов. Однако, в отличие от последних, она характеризовалась некоторыми клиническими особенностями.

Отличительной особенностью меланомы конъюнктивы, по сравнению с меланомами других локализаций, являлось частое развитие локальных метастазов (отсевов). Причинами возникновения отсевов явилось не только механическое воздействие век на опухоль при моргании, но и особенности строения лимфатической системы конъюнктивы.

Развитие отсевов можно объяснить метастазированием по лимфатическим сосудам конъюнктивы, расположенным вблизи эпителия. Это связано с повреждением эпителия конъюнктивы над опухолью при моргании, и особенностями строения лимфатической системы конъюнктивы. Лимфатическая система бульбарной конъюнктивы представлена сетью лимфатических коллекторов разного диаметра, которые условно можно разделить на следующие зоны: лимфатиче-

ский круг Тейхмана, радиальные лимфатические сосуды, перикорне-альное лимфатическое кольцо и зону крупных сосудов. Появлению отсевов способствовало частое изъязвление поверхности опухоли. Так, изъязвление опухоли отмечалось в 10-ти из 24-х узловых мела-ном и еще в 6-ти - определялись эрозии эпителия. У всех больных лентиго-меланомой и поверхностно-распространяющейся меланомой за исключением одного больного в эпителии конъюнктивы имелись мелкие эрозии и изъязвления. Кроме того, причиной развития отсева может быть сложность радикального удаления опухолей, особенно беспигментных форм и/или поверхностно-распространяющихся типов. Появление узлов-сателлитов можно объяснить возникновением сразу нескольких участков с вертикальной фазой роста при поверхностных типах меланомы, разделенных зонами конъюнктивы с клинически невидимыми изменениями. Именно отсутствие клинических проявлений связи между отдельными узлами являтется причиной нерадикального удаления опухоли и приводить к рецидивированию и/или метастазированию.

Второй отличительной чертой конъюнктивальной меланомы по сравнению с меланомами других локализаций явилось редкое развитие отдаленных метастазов, что определило более благоприятный витальный прогноз.

С одной стороны, обращали на себя внимание дискретно расположенные клетки в узлах опухоли, особенно эпителиоидно-клеточного строения, что могло влиять на частоту метастазирования из-за ослабления межклеточных связей и более легкого проникновения клеток опухоли через стенки сосудов. С другой стороны, опухолевая инвазия сосудов в просмотренных срезах не выявлялась. Не зависимо от гистологического типа опухоли, преобладали меланомы с низкой митотической активностью.

Отсевы опухоли были зарегистрированы у 15 больных меланомой конъюнктивы в сроки от 25 месяцев до 10 лет после проведенного лечения. У каждого больного наблюдали от 1 до 3 рецидивов (Ме = 2).

Развитие местного рецидива в зоне залегания первичной опухоли было зафиксировано лишь у четверых из пятнадцати пациентов, а отсевы локализовались на участках, смежных, либо отдаленных от локализации первичного очага.

Отсевы наблюдались, чаще, у пациентов с локализацией первичной опухоли в зоне крупных лимфатических сосудов (у 6 больных из 15), причем в 5-ти случаях из 6 отсевы появлялись в зоне тех же лимфатических коллекторов, но на расстоянии от локализации первичного очага.

Общая 5-ти летняя безрецидивная выживаемость составила 74,5%, а общая 10-летняя безрецидивная выживаемость - 50,1%.

Пятилетняя безрецидивная выживаемость пациентов с плоскостной формой роста опухоли составила 66%, а пациентов с узловой формой роста — 79%, эта разница оказалась статистически значимой (р=0,05), однако при оценке 10-летней безрецидивной выживаемости статистически значимого различия между пациентами с плоскостной и узловой формами роста опухоли не выявлено (р>0,05), и 10-летняя безрецидивная выживаемость составила 49% у пациентов с узловой формой роста и 50% у пациентов с плоскостной формой роста опухоли.

Десять из 49 пациентов основной группы умерли в течение срока наблюдения, шестеро от метастатической меланомы, у четверых причиной смерти явились сопутствующие заболевания. Судьба семи пациентов с диагнозом меланома конъюнктивы неизвестна в связи с тем, что они приезжали на лечение из других городов, и после проведенного лечения на базе Офтальмологической клинической больницы города Москвы, вернулись в родные города под наблюдение офтальмолога по месту жительства. У пятерых пациентов наблюдали отдаленные метастазы.

Для больных меланомой конъюнктивы была проанализирована общая выживаемость, зависимость выживаемости от ряда факторов: основных демографических (пол, возраст), локализации, характеристик опухоли, вида лечения.

Общая выживаемость (ОВ) за период наблюдения (15 лет) за пациентами составила 67,6%.

При оценке общей 10-летней выживаемости в зависимости от пола статистически значимого различия выявлено не было (р>0,05). Общая 10-летняя выживаемость мужчин составила 73%, а женщин -64%.

Общая 10-летняя выживаемость больных возрастной группы от 21 до 40 лет составила 100%, больных возрастной группы от 41 до 60 лет — 68 %, больных в возрастной группе от 61 до 80 лет - 91%, боль-

ных в возрастной группе старше 81 года - 32%, однако различия в выживаемости больных разных возрастных групп, оказались статистически не достоверными (р>0,05).

Оказалось, что ОВ статистически значимо (р=0,05) стратифицируется зонами локализации. Общая 10-летняя выживаемость пациентов, у которых опухоль имела «благоприятную» локализацию (роговица, конъюнктива в области лимба, бульбарная конъюнктива) составила 82%, а пациентов, у которых опухоль имела «неблагоприятную» локализацию (конъюнктива полулунной складки, сводов, век, слезное мясцо и распространенные опухоли) - 51%.

Общая 10-летняя выживаемость пациентов с беспигментными и слабопигментированными опухолями составила 31%, а пациентов с умеренно и интенсивно пигментированными опухолями — 74%. Это различие выживаемости оказалось статистически достоверным (р<0,05).

Общая 10-летняя выживаемость пациентов, у которых наблюдалось распыление пигмента вокруг опухоли, составила 44%, в то время как аналогичный показатель в группе пациентов, опухоли которых не имели распыления пигмента вокруг, составил 74%. Это различие в выживаемости оказалось статистически значимым (р=0,05).

Было выявлено статистически достоверное различие (р<0,05) в ОВ больных в зависимости от клинической формы роста опухоли. Общая 10-летняя выживаемость пациентов с узловой формой роста опухоли составила 55%, а пациентов с плоскостной формой роста опухоли - 90%.

Общая выживаемость в зависимости от вида лечения составила при комбинации хирургического лечения и химиотерапии 62 %, при комбинации лучевой и химиотерапии - 75 %, и при проведении комбинированного лечения (хирургия, лучевая и химиотерапия) - 80%. Однако, различие в выживаемости пациентов, в зависимости от вида лечения оказалось статистически не достоверным (р>0,05).

Кроме того, статистическая обработка показала наличие достоверной (р<0.05) корреляции между развитием метастазов и исходной толщиной опухоли (г=0.9). А развитие рецидивов опухоли имеет статистически значимую (р=0.05) прямую корреляционную зависимость высокой степени (г=0.7) от длительности наблюдения.

Таким образом, на витальный прогноз больных меланомой конъюнктивы оказывали влияние следующие факторы: локализация

первичного очага опухоли, степень его пигментации, наличие или отсутствие распыления пигмента вокруг новообразования, клиническая форма роста и толщина опухоли на момент установки диагноза.

ВЫВОДЫ

1. Основными особенностями клинического течения мелано-мы конъюнктивы являются: частое появление отсевов опухоли и редкое развитие отдаленных метастазов.

2. Отсевы меланомы конъюнктивы являются лимфогенными метастазами, и их возникновение определяется особенностями строения лимфатической системы бульбарной конъюнктивы. Отсевы опухоли по конъюнктиве достоверно чаще возникают из опухолей, локализующихся в области крупных лимфатических сосудов, и локализуются в зоне тех же лимфатических коллекторов (р<0,05).

3. Морфологическими исследованиями подтверждено существование лентиго меланомы бульбарной конъюнктивы, которая, характеризуясь плоскостным ростом, имеет меньшую глубину проникновения (до собственной пластинки конъюнктивы) и меньшую агрессивность.

4. Адекватно подобранное сочетание различных видов лечения, в зависимости от клинической формы роста опухоли обеспечивает высокую 10-летнюю выживаемость больных меланомой конъюнктивы: при комбинации хирургического лечения и локальной химиотерапии — 62%, при комбинации лучевой терапии и локальной химиотерапии - 75%, при комбинации хирургического лечения с лучевой терапией и местной химиотерапией - 80% (р> 0,05).

5. Выделены факторы риска, определяющие витальный прогноз меланомы конъюнктивы. К ним относятся: зона локализации первичного очага опухоли, клиническая форма роста опухоли, степень ее пигментации.

6. Доказано более агрессивное течение меланомы полулунной складки, слезного мясца и конъюнктивальных сводов: общая 10-летняя выживаемость составила 51%. Общая 10-летняя выживаемость больных меланомой бульбарной конъюнктивы достигает 82% (Р=0,05).

7. Наиболее агрессивным течением обладает клиническая узловая форма конъюнктивальной меланомы: общая 10-летняя выживаемость этих пациентов составила 55%. При клинической плоскостной

форме меланомы конъюнктивы общая 10-летняя выживаемость больных достигла 90% (р<0,05).

8. Доказана наиболее низкая общая 10-летняя выживаемость больных беспигментными и слабопигментированными формами меланомы конъюнктивы (31%), доля больных умеренно и интенсивно пигментированными формами меланомы конъюнктивы, переживших 10 лет, составила 74%, что оказалось в 2,4 раза больше (р<0,05).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С учетом распределения сети лимфатических сосудов по бульбарной конъюнктиве, определяющих лимфогенные отсевы опухолевых клеток, при осмотрах больных необходимо проводить тщательный осмотр всех отделов конъюнктивальной поверхности с фоторегистрацией.

2. С целью исключения метастатического поражения региональных лимфоузлов, в качестве скринингового метода, рекомендуется проведение термографии.

3. С целью профилактики локального метастазирования рекомендуется локальную эксцизию меланомы конъюнктивы предварять отграничительной коагуляцией конъюнктивы отступя 5 мм от видимых границ опухоли.

4. При гистологически установленной лентиго меланоме бульбарной конъюнктивы лечение можно ограничить хирургическим методом в комбинации с локальной химиотерапией.

5. Больные меланомой конъюнктивы подлежат пожизненному диспансерному наблюдению с кратностью осмотров 1 раз в 6 месяцев в связи с возрастанием вероятности появления рецидивов в более отдаленные сроки, что доказано корреляционным анализом.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Борисова З.Л., Андрейченко A.M. Термографическая характеристика меланомы конъюнктивы и базально-клеточного рака кожи век // Сб. Научных статей «Опухоли и опухолеподобные заболевания органа зрения». - 2010. - С. 104-107.

2. Андрейченко A.M. Особенности течения меланомы конъюнктивы (обзор литературы) // Сб. Научных статей «Всероссийская школа офтальмолога».-2011.-С. 323-325.

3. Бровкина А.Ф., Гришина Е.Е., Яценко О.Ю., Андрейченко A.M. Первый опыт лечения Ингароном меланомы конъюнктивы // Опухоли головы и шеи. - 2012. №2. - С. 9-12.

4. Гришина Е.Е., Нечеснюк С.Ю., Андрейченко A.M. Меланома конъюнктивы: Клинико-морфологические параллели // Современная онкология. -2012. №4. Т14. - С. 42-46.

5. Гришина Е.Е., Андрейченко А.М., Федотова О.Ф. Меланома конъюнктивы. Что изменилось за 55 лет? // Казанский медицинский журнал. - 2013. №4. Т XCIV. - С. 586-588.

6. Андрейченко А.М., Гришина Е.Е. Случай необычного метаста-зирования меланомы конъюнктивы // Офтальмохирургия. - 2013. №3. - С. 102-104.

Список сокращений

АД артериальное давление

БСЛУ биопсия «сторожевого» лимфатического узла

ВОЗ всемирная организация здравоохранения

дгт дистанционная гамма-терапия

ИФН интерферон

ME международная единица

МКБ международная классификация болезней

OB общая выживаемость

ОКБ Офтальмологическая клиническая больница

Департамента Здравоохранения г. Москвы

ОКТ оптическая когерентная томография

РД разовая доза

сд суммарная доза

СОД суммарная общая доза

УБМ ультразвуковая биомикроскопия

AJCC American joint committee on cancer

FISH fluorescence in situ hybridization

TNM tumor nodus metastasis

Подписано в печать: 01.04.2014 Тираж: 100 шт. Заказ N001 Отпечатано в типографии «Реглет» Москва, Страстной бульвар, д. 4 +7(495)979-98-99 www.reglet.ru