Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Клинико-морфологические диагностические критерии папиллярного рака щитовидной железы различной степени злокачественности
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.01.12
Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-морфологические диагностические критерии папиллярного рака щитовидной железы различной степени злокачественности
т т 1 ^
описи
/
064604589 Павлов Иван Арнольдович
КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ ПАПИЛЛЯРНОГО РАКА ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ РАЗЛИЧНОЙ СТЕПЕНИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОСТИ
14.01.12 - онкология
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
О Я
Ростов-на-Дону 2010
004604589
РАБОТА ВЫПОЛНЕНА В ГОСУДАРСТВЕННОМ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОМ УЧРЕЖДЕНИИ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ «БЕЛГОРОДСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ»
Научный руководитель:
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор А.С. Ягубов
доктор медицинских наук, профессор Е.М. Непомнящая
доктор медицинских наук, профессор Т.В. Золотова
Ведущая организация: Курский государственный
медицинский университет
Защита диссертации состоится Чг2/» 2010 г. в часов на
заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д.208.083.01 при Федеральном государственном учреждении «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Росмедтехнологий» (344037, г. Ростов-на-Дону, ул. 14-линия, 63)
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Росмедтехнологий».
Автореферат разослан А» СЩ 2010 г.
Ученый секретарь совета по защите докторских и кандидатских диссертаций, член-корреспондент РАМН, профессор
Г. А. Неродо
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы исследования. В настоящее время четко прослеживается рост заболеваемости раком щитовидной железы во всех индустриально развитых странах, что вызывает его активное изучение (Чиссов В.И. и соавт., 2007; Shamma A. at. el., 2009; Fedele M . at. el., 2009). При этом значительное число случаев составляют папиллярные формы рака щитовидной железы (Абросимов А.Ю. и соавт., 2007; Wagner P.L. at. el., 2008; Achille M. at. el., 2009).
Ежегодно в мире регистрируются более 120 тысяч новых случаев рака щитовидной железы, что составляет 1% от всех регистрируемых злокачественных опухолей. В разных регионах мира стандартизованный показатель данной заболеваемости на 100 тыс. населения колеблется от 1,9 до 19,4 у женщин и от 0,8 до 5,0 у мужчин (De Lellis R.A. et al., 2004). Прослеживается рост заболеваемости и в Российской Федерации (Хмельницкий O.K., 2003г; Чиссов В.И. и соавт., 2006).
Увеличение роста заболеваемости невозможно объяснить повышенным интересом к изучению патологии щитовидной железы, а также улучшением способов диагностики (Семенов Д.Ю. и соавт., 2008). Не улучшает данную ситуацию разработка современных терапевтических и хирургических способов лечения (Петров В. Г., 2002; Грибова О. В., 2008).
Определенная роль в изучении данной заболеваемости принадлежит распространенности рака щитовидной железы. В частности, показатели заболеваемости населения Санкт-Петербурга раком щитовидной железы составили 1,0 на 100 тыс. чел. у мужчин и 3,6 на 100 тыс. чел. у женщин (Авдеенко Ю. Л., 2001; Хмельницкий O.K., 2003; Хмельницкий O.K., Крулевский В.А., 2004). Подобные работы проведены в Якутии (Аргунов В.А., Макаров А.Д., 2007), Челябинской области (Пастернак И.А., Коваленко В.Л., 2009), Белоруссии (Хмельницкий O.K., Киселев А.В., 2000).
Известно, что значительную роль в развитии патологии щитовидной железы, в частности рака щитовидной железы, играют как эндогенные, так и экзоген-
з
ные факторы. Среди последних особое место занимает влияние радиации, в частности, последствия аварии на Чернобыльской АЭС (Ильин JI.A. и соавт., 1989; Абросимов А. Ю. и соавт., 2001; Кравцов В.Ю. и соавт., 2009; Трошин В.П., Тихонова Ю.А., 2009), что показано и нашими работами (Павлова Т.В. и соавт.., 2000, 2001, 2002, 2007). Помимо этого, определенное влияние оказывают и другие факторы (Хмельницкий О.К.,. Киселев А.В, 1998), такие как: йодцефицитные состояния (Волох Ю.А., 1986), вредные привычки и др.
Большое значение при изучении и лечении рака щитовидной железы имеют диагностические критерии. При этом особенно важно сопоставлять клинические критерии с морфологическими. При этом особая роль отводится изучению иммуногисгохимического статуса (Казанцева И. А. 2001; Петров С.В. 2004; Каг-lidag Т. at. el., 2007; Rodrigues R. at. el., 2007; Jebreel A. at. el, 2007). В частности, является недостаточно изученным экспрессия матриксных металлопротеиназ: ММР-2, ММР-9 и тканевых ингибиторов металлопротеиназ: TIMP-2 и TIMP-1 при опухолях щитовидной железы. Особую роль играет определение злокачественности рака щитовидной железы с целью дифференцированного подхода к методам лечения и моделирования возможного прогноза. Актуальным является впервые использованный в онкоморфологии анализ микроэлементов ткани и зондовая микроскопия.
Цель работы. Улучшение диагностики при папиллярном раке щитовидной железы различной степени злокачественности с использованием различных морфологических исследований.
Для достижения данной цели были поставлены следующие задачи:
1. Выявить особенности заболеваемости раком щитовидной железы у лиц, проживающих на территории Белгородской области за 1986-2008 гг.
2. На основании иммуногистохимических исследований экспрессии матриксных металлопротеиназ: ММР-2, ММР-9 и тканевых ингибиторов металлопротеиназ: TIMP-2 и TIMP-1 изучить и оценить пролиферативную активность, ангиогенность, целостность базальных мембран, капсулу опухоли с выявлением
4
корреляционных связей между изучаемыми маркерами при папиллярный рак щитовидной железы.
3. При помощи трансмиссионной и растровой электронной микроскопии с применением микро- и макроэлементного анализа (углерод, кислород, калий, кальций, натрий, магний) показать диагностическую ценность данных методов при папиллярном раке щитовидной железы.
4. При сопоставлении клинических и морфологических методов (световая, растровая и сканирующая электронная микроскопия с микроэлементным анализом, иммуногистохимия, зондовая микроскопия) выявить наиболее значимые маркеры папиллярного рака щитовидной железы.
5. Оценить возможность использования полученных морфологических результатов в качестве диагностических критериев в оценке папиллярного рака щитовидной железы.
Основное положение, выносимое на защиту
Целесообразно применение клинико-морфологических диагностических критериев в изучении рака щитовидной железы различной степени злокачественности.
Научная новизна работы
В работе впервые применено комплексное исследование с применением современных морфологических методов (световая, растровая и сканирующая электронная микроскопия с микроэлементным анализом, иммуногистохимия, зондовая микроскопия), позволяющих провести дифференциальную диагностику при папиллярный рак щитовидной железы различной степени злокачественности. Использование сканирующей электронной и атомносиловой микроскопии, а также макро- и микроэлементного анализа позволили внести новые данные в изучение морфогенеза опухолей щитовидной железы.
Научно-практическая значимость работы
Выявлен профиль заболеваемости раком щитовидной железы в постчернобыльский период в Белгородской области. В работе определены иммуногисто-химичекие маркеры (ММР-2, ММР-9, Т1МР-2 и Т1МР-)1, позволяющие проводить дифференциальную диагностику рака щитовидной железы. Сопоставление электронномикроскопических и иммуногистохимичеких данных позволяет на основе первых оценить степень злокачественности опухоли и ход ее прогрессии.
Апробация диссертации
Апробация диссертации состоялась 13 января 2010 года на расширенном заседании кафедр: патологии, хирургических болезней № 1 и общей хирургии с курсом оперативной хирургии и топографической анатомии медицинского факультета Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Белгородский государственный университет.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 12 научных работ.
Объем и структура работы
Диссертация изложена на 129 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, характеристика клинического материала и методов исследования, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 270 источников, из них 127 отечественных и 143 зарубежных. Работа содержит 17 таблиц и 26 рисунков.
б
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Характеристика клинического материала и методов исследования
Данные о структуре заболеваемости онкопатологией щитовидной железы взяты из архивов, амбулаторных карт, историй болезни и онкорегистра ГУЗ Белгородского областного онкологического диспансера с 1986 по 2008 годы. Проведен подробный анализ 160 случаев рака щитовидной железы с 2003 по 2005 гг., пролеченных в Белгородском онкологическом диспансере и имеющих пятилетнюю выживаемость. Помимо этого, проанализировано 13 случаев (20052009 гг.).
В онкологическом диспансере оперируют большинство больных Белгородской области с патологией щитовидной железы. Кроме этого, все больные, прооперированные в непрофильных учреждениях здравоохранения Белгородской области с выявленной онкопатологией щитовидной железы в обязательном порядке проходят консультацию у врачей-онкологов поликлинического отделения, с целью определения дальнейшей тактики лечения, постановки на онкоучет, а также осуществления диспансерного наблюдения. Стандартом наблюдения больных третьей клинической группы в онкологическом стационаре является явка пациентов в первый год после радикального лечения один раз в 3 месяца, во второй год - один раз в б месяца, дальше - один раз в год. Но при клинической необходимости интервалы между явками пациентов могут уменьшаться. При явке у пациентов проводятся детальный сбор жалоб, общий осмотр, пальпация периферических лимфоузлов и шеи, ультразвуковые и рентгенологические методы исследования, при необходимости пациенты направляются для прохождения компьютерной томографии. Кроме этого, пациенты наблюдаются у эндокринолога по месту жительства, при необходимости получают гормонзаместительную терапию.
Для гистологического исследования при световой микроскопии из операционного материала вырезались кусочки, которые маркировали и затем фиксировали в 10%-ном растворе формалина, забуфференном по Лилли
7
при рН-7,4, затем запивали в парафин по обычной методике. Серийные срезы толщиной 3-5 мкм депарафинировали по стандартной схеме, затем окрашивали гематоксилином и эозином. После заливки кусочков в парафин на микротоме приготавливали срезы с последующей окраской их гематоксилином и эозином. Образцы просматривали и фотографировали в световом микроскопе «TOPIC - Т» CETI.
Особенности экспрессии ММР-2, ММР-9, TIMP-1 и TIMP-2 изучали в послеоперационных образцах опухолей 25 больных папиллярный рак щитовидной железы. В исследование вошли 20 женщин (80,0%) и 5 мужчин (20,0%) в возрасте от 30 до 59 лет, средний возраст пациентов составил 42,7 года, медиана - 45,0. Размеры опухолевых узлов в щитовидной железе варьировали от 0,7 до 4,5 см в диаметре, в 3 случаях наблюдался мультицентрический характер роста. I-II стадия отмечена в 10 (40,0%) наблюдениях, III-IV стадии - в 15 (60,0%) случаях. Отдаленные метастазы в печени выявлены у 1 больного (4%).
Иммуногистохимическое окрашивание выполнено на парафиновых срезах ткани опухолей щитовидной железы, а также - регионарных метастазов, с использованием антител к ММР-2, ММР-9, TIMP-1 и TIMP-2 ("Novocastra", Великобритания) и системы детекции NovoLink ("Novocastra", Великобритания). Для демаскировки антигенов депарафинизированные срезы обрабатывали в микроволновом режиме при мощности 650W 2 раза по 5' с использованием восстанавливающего раствора pH 6,0 (фирма «Dako», Дания). Ядра клеток докрашивали гематоксилином Майера.
Результаты оценивали с помощью полуколичественного метода с учетом интенсивности окраски (1+, 2+ и 3+) и количества антиген-позитивных клеток (1+ - менее 25%, 2+ - 25-75% и 3+ более 75%). По совокупности вышеуказанных критериев были выделены «негативные» (0/1+ - отсутствие реакции или низкий уровень экспрессии) и «позитивные» (2+/3+ - умеренная реакция или высокий уровень экспрессии) группы опухолей.
Электронно-микроскопическое исследование провели в 13 из 25 исследованных наблюдений папиллярный рак щитовидной железы с использованием свежего материала, фиксированного в 2,5% растворе глутарового альдегида. Заливку образцов ткани производили в ЭПОН-812 по общепринятой методике. Полутонкие срезы окрашивали толуидиновым синим, ультратонкие срезы контрастировали ацетатом уранила и цитратом свинца и исследовали в электронном микроскопе JEM-1200EXII (Япония).
При сопоставлении антиген-позитивных и негативных опухолей с клинико-морфологическими и ультраструктурными характеристиками папиллярный рак щитовидной железы рассматривались такие признаки, как размер опухоли, муль-тицентричность поражения, инфильтративный рост, распространение за пределы щитовидной железы, наличие регионарных метастазов, ультраструктурная степень дифференцировки опухоли с учетом количества темных клеток, атипии ядер, выраженности базальной мембраны.
Математический анализ полученных результатов проводили с использованием пакета статистических программ SPSS 17.0 for Windows и Microsoft®Office Excel 2007. Достоверность различий частот признаков в изучаемых группах определяли с использованием непараметрического точного критерия Фишера для малых выборок (различия считались статистически значимыми при р<0,05).
Для сканирующей электронной микроскопии изучаемые кусочки сра-
о
зу опускали в 37 0,85% изотонический раствор натрия хлорида. Под водой вырезали несколько участков размером 0,5 см3 и промывали в 2-3 пробах свежеприготовленного изотонического раствора натрия хлорида. В последней его порции образцы держали в течение 2-3 часов при комнатной температуре. После этого пробы опускали в 37°-ную фиксирующую смесь из 2% глутаральдегида на 0,15 М фосфатном буфере с pH 7,2-7,4. В фиксирующей смеси пробы держали в холодильнике (от 2 суток до 1 месяца). Затем пробы просматривали под растровым микроскопом FE1 Quanta 200 3D. Определялись следующие макро- и микроэлементы.
9
Для зондовой сканирующей микроскопии после предварительного просмотра срезов в световой микроскоп выбирали необходимые парафиновые блоки. После целевого просмотра, проводили съемку и морфометрический анализ. Зон-довая сканирующая микроскопия проведена на сканирующем зондовом микроскопе Ntegra-Aura.
Результаты исследования
Нами выявлено, что в Белгородской области распространенность рака щитовидной железы по годам после Чернобыльской аварии имеет ту же тенденцию, что и в других регионах. Выявлено большое количество пострадавших в результате техногенной катастрофы с пиком заболеваемости в 1996 году. Однако, следует отметить определенную тенденцию к росту в последние годы.
При сравнении показателей данной заболеваемости до аварии по России и Белгородской области показатели в последней были традиционно ниже, чем по России в целом. Если в 1986 г. и в годы, предшествующие аварии, показатель заболеваемости раком щитовидной железы составлял 0,37 -1,0 случай на 100 ООО населения, то уже к концу первой пятилетки после аварии он вырос до 2,28 и сравнялся с показателями заболеваемости по России. При этом рост заболеваемости прослеживается с 1990 г. с «пиком заболеваемости в 1995 г. (107 случаев) и 1996 году. Пик заболеваемости в 1996 г. составлял 10,57 случая на 100 000 населения, превышая средние показатели по России почти в три раза (3,71 случая на 100 000 населения по РФ (Рис.1).
Затем наблюдается уменьшение числа случаев со стабилизацией процесса (73-85 новых выявленных случаев) до 2002 г. (91) и второй пик заболеваемости в 2007 г. (115), что соответствует увеличению заболеваемости и в относительной величине на 100000 населения.
При анализе картины рака щитовидной железы нами было показано, что среди реципиентов преимущественно были женщины в возрасте 46-55, а затем следовала группа 36-45 лет.
120
100
80
60
40
20
ПН
У
0 -I
о$ оР о?> оГ> о? оЧ Д Л Л
•Р ^ & $ # & & #
а Взрослые женщины старше 18 лет
а Взрослые мужчины старше 18 лет
Рис.1. Распределение заболеваемости в Белгородской области по годам (1996-2008 гг.).
В большинстве случаев (77%) это были больные с 1-П стадией злокачественности процесса. При изучении гистологической картины выявлено, что в большинстве случаев (74%) больные поражены папиллярным раком щитовидной железы. Опухоли щитовидной железы имели строение папиллярного рака типичного строения, папиллярного рака с участками фолликулярного строения и фолликулярного варианта папиллярного рака. Прорастание в капсулу наблюдалось в 51% наблюдений. По территориальной принадлежности это были больные из Старооскольского, Белгородского и Ивнянского районов.
При анализе стадий злокачественного процесса обращено внимание на то, что количество больных с 1-й (60 случаев) и П-й (64 случая) стадией достоверно не отличалось и составляло 77%. Размеры опухолевых узлов в щитовидной железы варьировали от 0,5 до 4,5 см в диаметре, а в 9 случаях наблюдался мультицен-
трический характер роста. Показатель Т1-2 системы ТЫМ отмечен в 124 наблю-
11
дениях, ТЗ-4 - в 36 случаях. Метастазы в лимфатических узлах на момент операции наблюдались у 23% пациентов. Отдаленные метастазы в печени выявлены у 1 (4%) больного. Прорастание опухолью капсулы органа и прилежащей жировой клетчатки обнаружено в 51,0% случаев.
Особое значение при диагностике рака щитовидной железы имеет комплекс современных морфофункциональных методов исследования. При их использовании нами было выявлено, что при сравнении экспрессии белков с ультраструктурными особенностями опухолей есть тенденция к увеличению частоты повышенного содержания матриксных металлопротеаз ММР-9 при слабой им-мунореактивности тканевых ингибиторов металлопротеаз Т1МР-1 в опухолях с низкой степенью ультраструктурной дифференцировки. Опухоли с признаками низкой степени ультраструктурной дифференцировки определялись в 6 из 13 наблюдений (46,2%) и были представлены клетками с электронно-плотной темной цитоплазмой или клетками с бедной органеллами цитоплазмой и уродливыми ядрами с многочисленными глубокими инвагинациями. Высокий уровень экспрессии ММР-9 и низкий уровень экспрессии Т1МР-1 наблюдались в данных случаях чаще (45% и 58% соответственно), чем в более дифференцированных папиллярный рак щитовидной железы (23% и 37%; различия приближались к достоверным - р=0.09 и 0,087 соответственно). Ультраструктурно дифференцированные опухоли состояли из богатых органеллами клеток, содержащих характерные для папиллярный рак щитовидной железы ядра в виде кофейных зерен и формирующих железистых структур с микроворсинками. Кроме того, в данных опухолях определялись утолщенные базальные мембраны (в 41,7% наблюдений), при этом частота выявления позитивной экспрессии Т1МР-1 в данных опухолях была выше (44,0%), чем в папиллярный рак щитовидной железы, в которых при электронно-микроскопическом исследовании отмечено отсутствие утолщенной базальной мембраны на поверхности опухолевых клеток (33,0%, различия приближались к достоверным - р=0,073).
Нами подтверждена важная роль ММР-2 и ММР-9, а также их ингибиторов, в процессах метастазирования злокачественных опухолей у человека с их различной локализацией. Полученные в данном исследовании результаты подтверждают роль белков как молекулярных маркеров опухолевой инвазии при папиллярный рак щитовидной железы. Иммунореактивность ММР-2, ММР-9, Т1МР-1 и Т1МР-2 определялась в цитоплазме опухолевых клетках, а также в фибробластах и эндотелиальных клетках стенки сосудов, расположенных в стро-ме опухоли и в пограничных с опухолью участках ткани щитовидной железы. Повышенная экспрессия ММР-2, ММР-9, Т1МР-1 и Т1МР-2 была выявлена в 12 случаях (48,0%); 16 (64,0%), 5 (20,02%), 17 (68,0%) из 25 исследованных случаев папиллярный рак щитовидной железы соответственно.
Показано, что в процессе прогрессии папиллярный рак щитовидной железы при увеличении размера опухоли (показателя Т системы ТЫМ) содержание ММР-2, ММР-9 и Т1МР-2 в цитоплазме опухолевых клеток растет (таблица 1), а Т1МР-1, напротив, снижается (р=0,029; р=0,007; р=0,022 и р=0,023 соответственно).
Таблица 1
Взаимосвязь между экспрессией ММР-2, ММР-9 и Т1МР-1 в папиллярном раке щито-
Показатель Т системы там ММР-2 ММР-9 Т1МР-2
негат. (1+/0) позит. (2+/3+) негат. (1+/0) позит. (2+/3+) негат. (1+/0) позит. (2+/3+)
Т1-2 п 10 8 2 7 3 8 2
ТЗ-4 п 15 5 10 2 13 1 14
Итого п 25 13 12 9 16 9 16
Р 0,029 0,007 0,022
Выявлено, что неблагоприятными иммуногистохимическими показателями
являются сочетание высокого уровня цитоплазматической экспрессии ММР-9 с
отсутствием Т1МР-1 (р=0,002) и позитивная ко-экспрессия ММР-2, ММР-9 и
Т1МР-2 (р=0,083). При этом неблагоприятные типы экспрессии ММР и их инги-
13
битеров в клетках папиллярный рак щитовидной железы ассоциированы с наличием внутрисосудистой (ММР-2+/ММР-9+/Т1МР-2+; р=0,033) и экстратиреоид-ной инвазий (ММР-9+/Т1МР-1 -; р=0,025 и ММР-2+/ММР-9+; р=0,017), низкой степенью ультраструктурной дифференцировки опухоли (выраженной ядерной атипией и отсутствием базальной мембраны, ММР-9+ и Т1МР-1-; р=0,087 и р=0,073 соответственно). А также чаще, чем другие типы экспрессии, наблюдаются при наличии метастазов опухоли в лимфатических узлах (ММР-9+/Т1МР-1-уб ММР-9-/Т1МР-1 +; р=0,045).
Результаты исследования свидетельствуют, что гиперэкспрессия ММР-2, Т1МР-2 и ММР-9 и, напротив, снижение экспрессии Т1МР-1 связаны с прогрессией папиллярный рак щитовидной железы и усилением способности клеток опухоли к инвазивному росту (табл. 2).
Таблица 2
Взаимосвязь между частотой выявления неблагоприятных сочетаний экспрессии ММР и
ТШР в папиллярном раке щитовидной железы и наличием опухолевой инвазии капсулы органа
Инвазия капсуль ММР-9+/Т1МР-1 - ММР-2+/Т1МР-2+
негат. (1+/0) позит. (2+/3+) негат. (1+/0) позит. (2+/3+)
Да (п16) 13 3 6 10
Нет (п 9) 3 6 В 1
Итого (п 25) 16 9 14 11
Р 0,025 0,017
Следовательно, ММР и их ингибиторы продуцируются клетками папиллярный рак щитовидной железы, при этом повышенная продукция ММР-2, ММР-9 и Т1МР-2 наблюдается в процессе опухолевой прогрессии и ассоциирована с высоким потенциалом злокачественности опухоли. Кроме того, полученные данные позволяют предположить, что дисбаланс между уровнями экспрессии ММР-9 и Т1МР-1 играет ключевую роль в деградации внеклеточного мат-рикса и усилении инвазивного потенциала папиллярный рак щитовидной железы. Анализ указанных изменений экспрессии протеаз и их ингибиторов в опухо-
14
ли важен для оценки послеоперационного прогноза и дальнейшей тактики лечения больных папиллярный рак щитовидной железы.
При изучении рака щитовидной железы при помощи сканирующей микроскопии видна инкапсулированная полость, выстланную раковыми клетками (рис.2). В просвет наблюдаются сосочковые структуры, сформированные атипичными полиморфными клетками со слабыми связями между ними. Видна неплотная связь между опухолевыми клетками, которые способствуют образованию опухолевого эмбола.
Рис. 2. Папиллярная цистаденокарцинома. Представлена инкапсулированной полостью, выстланную раковыми клетками (указано стрелками: рис.А, Б, В). В просвете растут сосочковые структуры, сформированные атипичными полиморфными клетками со слабыми связями между ними. Рис. Б, В - фрагменты рис. А. РЭМ. Рис. А - Ув.х 400. Рис. Б - Ув.х 1000. Рис. В -
Ув.х 3000.
Причем, чем меньше размер клеток, тем теснее они связаны между собой за счет клеточных контактов. Четко прослеживается прорастание капсулы органа, что способствует росту опухоли. Зондовая сканирующая микроскопия показала не только количественную характеристику полиморфных опухолевых клеток (0,4-1,4 цт), но и их архитектонику по отношению друг к другу. Представле-
ны особенности коллоида фолликулов при раке щитовидной железы. Также подтверждено исследованием распространение опухоли внутри ткани.
С помощью микроэлементного анализа ткани папиллярный рак щитовидной железы показано значительное увеличение в опухолевых узлах кислорода, натрия, магния, калия и кальция. Так, если в участках паренхимы щитовидной железы, не поврежденных в результате опухолевого роста, содержание углерода 66,44±1,25 %, то в капсуле опухолевого узла его содержание снижается до 46,66± 1,02%, а внутри капсулы его еще меньше до 40,69±2,02%. Содержание кислорода, наоборот, возрастает с 21,19± 1,51% до 23.46±1,52% соответственно. Количество натрия также возрастает с 0,16± 0,02 % до 0,36 ± 0,05% и 0,33 ± 0,06%. Значительно увеличивается (более чем в два раза) содержание магния: с 0,08 ± 0,02 до 0,17 ± 0,03 и 0,27 ± 0,06; калия - с 0,12 ± 0.01 до 0,21±0,06% и 0,20 ± 0,03%. Содержание же кальция возрастает более чем в десять раз: с 0,75 ± 0,05% до 8.30 ± 1,04% и 17.07±2,03%. Таким образом, опухоли являются местом повышенного содержания ряда макро- и микроэлементов.
ВЫВОДЫ
1. Выявлено, что при изучении роста заболеваемости раком щитовидной железы в Белгородской области за 1986-2008 гг. наблюдается значительный рост онкозаболеваемости: в 1995г. (107 случаев среди жителей Белгородской области), в 1996г. (133). С 2002г. (91) наблюдается повторная тенденция к его росту с вторичным увеличением в 2007г. (115), что соответствует увеличению заболеваемости и в относительной величине на 100 000 населения.
2. При анализе структуры онкозаболеваемости раком щитовидной железы показано, что среди больных наблюдались преимущественно женщины в возрасте 46-55 и 36-45 лет. В большинстве своем (74%) это больные с папиллярными формами. Опухоли щитовидной железы имели строение папиллярного рака типичного строения, папиллярного рака с участками фолликулярного строе-
ния и фолликулярного варианта папиллярного рака. Прорастание в капсулу наблюдалось в 51% наблюдений.
3. Матриксные металлопротеазы (ММР-2, ММР-9) и их ингибиторы продуцируются клетками папиллярного рака щитовидной железы, при этом их повышенная продукция и тканевых ингибиторов металлопротеазы (Т1МР-2) наблюдается в процессе опухолевой прогрессии и ассоциирована с высоким потенциалом злокачественности опухоли. Кроме того, дисбаланс между уровнями экспрессии матриксных металлопротеаз (ММР-9) и тканевых ингибиторов металлопротеазы (Т1МР-1) играет ключевую роль в деградации внеклеточного матрикса и усилении инвазивного потенциала папиллярного рака щитовидной железы.
4. В процессе прогрессии папиллярный рак щитовидной железы при увеличении размера опухоли содержание матриксных металлопротеаз (ММР-2, ММР-9) и отдельных тканевых ингибиторов металлопротеаы (Т1МР-2) в цитоплазме опухолевых клеток увеличивается, а Т1МР-1, напротив, снижается.
5. Подтверждена роль белков как молекулярных маркеров опухолевой инвазии при папиллярном раке щитовидной железы. Иммунореактивность ММР-2, ММР-9, Т1МР-1 и Т1МР-2 определялась в цитоплазме опухолевых клеток, а также в фибробластах и эндотелиальных клетках стенки сосудов, расположенных в строме опухоли и в пограничных с опухолью участках ткани щитовидной железы.
6. При сравнении экспрессии белков с ультраструктурными особенностями опухолей отмечена тенденция к увеличению частоты выявления повышенного содержания ММР-9 при слабой иммунореактивности Т1МР-1 в опухолях с низкой степенью ультраструктурной дифференцировки.
7. Опухоли с признаками низкой степени ультраструктурной дифференцировки были представлены клетками с электронно-плотной темной цитоплазмой или клетками с бедной органеллами цитоплазмой и уродливыми ядрами с многочисленными глубокими инвагинациями. Высокий уровень экспрессии отдельных матриксных металлопротеаз (ММР-9) и низкий уровень экспрессии тка-
17
невых ингибиторов металлопротеаы (TIMP-1) наблюдались в данных случаях чаще (45% и 58% соответственно), чем в более дифференцированных папиллярный рак щитовидной железы (23% и 37%).
8. Дифференцированный папиллярный рак щитовидной железы состояли из клеток, содержащих ядра в вид кофейных зерен, а также большое число ор-ганелл и формировали железистые структуры с микроворсинками. Частота выявления позитивной экспрессии TIMP-1 в данных опухолях была выше, чем в опухолях с низкой степенью дифференцировки.
9. С помощью микроэлементного анализа ткани папиллярного рака щитовидной железы выявлено значительное увеличение в опухолевых узлах кислорода, магния (с 0,08 ± 0,02 в неизмененных участках, до 0.17 ± 0,03 в капсуле и 0.27 ± 0,06 в структурах без капсулы), калия (с 0,12 ± 0.01 до 0,21±0,06% и
0.20±0,03% соответственно), кальция (с 0,75 ± 0,05%, 8,30 ± 1,04% и 17,07±2,03%).
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
В связи с ростом заболеваемости раком щитовидной железы следует обращать особое внимание на возрастные группы женщин 46-55 и 36-45 лет.
При учете варианта злокачественности папиллярный рак щитовидной железы следует учитывать, что в процессе прогрессии при увеличении размера опухоли содержание ММР-2, ММР-9 и TIMP-2 в цитоплазме опухолевых клеток увеличивается, а TIMP-1, напротив, снижается.
Анализ указанных изменений экспрессии протеаз и их ингибиторов в опухоли важен для оценки послеоперационного прогноза и дальнейшей тактики лечения больных папиллярный рак щитовидной железы.
СПИСОК РАБОТ ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Павлов И.А. Эпидемиология рака щитовидной железы в Белгородской области/ Павлова Т.В., Лапенко Д.А., Павлов И.А. // Материалы I Всероссийской
18
конференции с международным участием «Современные проблемы клинической патоморфологии»,- октябрь 2004 г. - С. 65.
2. Павлов И.А. Особенности развития рака щитовидной железы на территории Белгородской области/ ПавловаТ.В., Павлов И.А., Лапенко Д.А., Моисеенко Е.А., Башук В.В. // Научные ведомости БелГУ. - январь-февраль 2004 г. - №1 (18).-С. 102-106.
3. Павлов И.А. Особенности развития патологии щитовидной железы у женщин/ Павлова Т.В., Павлов И.А., Лапенко Д.И // Материалы научной конференции Молодые ученые (г. Тула).-октябрь 2004 г, -С. 183.
4. Павлов И.А. Вопросы эпидемиологии, этиологии, классификации, морфогенеза и расходов рака щитовидной железы/ Лапенко Д.А., Павлов И.А., Павлова Т.В. // Вопросы эпидемиологии, этиологии, классификации и морфогенеза заболеваний щитовидной железы под ред. Т.В. Павловой. - июнь 2004 г. - С. 87-113.
5. Павлов И.А. Влияние региональных факторов Белгородской области на формирование здоровья населения/ Павлова Т.В., Рябых В.И., Павлова Л.А., Павлов И.А. // Региональные гигиенические проблемы и стратегия охраны здоровья населения: науч. тр. Федерального научного центра гигиены им. Ф.Ф. Эрисмана.-июнь 2004 г.-Т. 10.-С. 145-157.
6. Павлов И.А. Морфо-функциональные изменения головного мозга при патологии щитовидной железы в условиях макро- и микроэлементозов (клинико-нейропсихологическое и экспериментальное исследование)/ Павлова Т.В., Павлова Л.А., Ягубов A.C., Надеждин C.B. Павлов И.А.//Материалы II Всероссийской конференции с международным участием «Современные проблемы клинической патоморфологии». - октябрь 2005 г. - С. 191-192.
7. Павлов И.А. Пострадиационные изменения в щитовидной железе в постчернобыльский период/ Павлова Т.В., Павлова Л.А., Павлов И.А., Зуев В.Г. и др. // Материалы II Всероссийской конференции с международным участием
«Современные проблемы клинической патоморфологии». - октябрь 2005 г. — С. 66.
8. Павлов И.А. Морфофункциональные особенности развития рака щитовидной железы у женщин репродуктивного периода/ Павлова Т.В., Лапенко Д.А., Смирнова Е.А., Гуревич Л.Е., Павлов И.А. // Материалы II Всероссийской конференции с международным участием «Современные проблемы клинической патоморфологии». - октябрь 2005 г. - С. 76.
9. Павлов И.А. Патоморфологические особенности щитовидной железы при радиационной травме (экспериментальное исследование)/ Павлова Т.В., Зуев В.Г., Павлова Л.А., Павлов И.А., Марковская В.А.// Системный анализ и управление в биомедицинских системах - май-апрель 2007 г. - Т.6, №2., С. 290-292.
Ю.Павлов И.А. Влияние отдельных экзо- и эндогенных факторов на развитие рака щитовидной железы./ Павлова Т.В., Смирнова Е.А., Гуревич Л.Е., Павлов И.А.//Материалы II научной конференции «Клиническая морфология новообразований эндокринных желез». - октябрь 2007 г. - С. 122-128.
11 .Павлов И.А. Ультраструктурные и иммуногистологические особенности рака щитовидной железы/ Павлова Т.В., Смирнова Е.А., Гуревич Л.Е., Павлов И.А. // Архив патологии, - июль-август 2008 г. - №4. - С. 10-13.
12.Павлов И.А. Клинико-морфологические параллели при электронномикроско-пическом изучении рака щитовидной железы/ Павлов И.А., Ягубов A.C., Павлова Т.В.// Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - март-апрель 2010 г. - №2. - С. 24-29.
Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 1,0 уч.-изд.-л. Заказ № 1660. Тираж 100 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88
Оглавление диссертации Павлов, Иван Арнольдович :: 2010 :: Ростов-на-Дону
Введение
Глава 1. Обзор литературы.
1.1. Эпидемиология рака ЩЖ.
1.2. Этиопатогенез опухолей щитовидной железы
1.3. Классификации рака ЩЖ.
1.4. Современные методы диагностики.
Глава 2. Материалы и методы исследования.
2.1. Материалы исследования.
2.2. Методы исследования.
Глава 3. Особенности заболеваемости раком ЩЖ в Белгородской области.
3.1. Динамика распространенности рака ЩЖ на территории Белгородской области.
3.2. Особенности заболеваемости раком ЩЖ по Белгородской области за 2003-2008 г.г.
Глава 4 Клинико-морфологическая характеристика больных с раком ЩЖ.
Глава
Глава 6. Выводы
Введение диссертации по теме "Онкология", Павлов, Иван Арнольдович, автореферат
Актуальность темы
До 1989 года рак щитовидной железы (ЩЖ) составляя в среднем по России менее 1% всех злокачественных новообразований, а в структуре онкологической отчетности был отнесен в рубрику «прочие злокачественные новообразования». В настоящее время четко прослеживается рост заболеваемости раком ЩЖ во всех индустриально развитых странах, что вызывает его активное изучение (Чирссов В.И. и соавт. 2007; Shamma A. at. el., 2009; Fedele М . at. el., 2009). При этом значительное число случаев составляют папиллярные формы рака (ПРЩЖ) (Абросимов А.Ю и соавт. 2007 ; Wagner PL, at. el., 2008; Achille M, at. el., 2009 ).
Ежегодно в мире регистрируются 122 тыс. новых случаев рака ЩЖ, что составляет 1% от всех регистрируемых злокачественных опухолей. В разных регионах мира стандартизованный показатель заболеваемости на 100 тыс. населения колеблется от 1,9 до 19,4 у женщин и от 0,8 до 5,0 у мужчин (DeLellis R.A. et al., 2004). Прослеживается рост заболеваемости и в Российской Федерации (Хмельницкий 0.к.,2003г; Чиссов В.И. и соавт., 2006).
Увеличение роста заболеваемости невозможно объяснить повышенным интересом к изучению патологии ЩЖ. а также улучшением способов диагностики (Семенов Д.Ю., К.М. и соавт. 2008). Не улучшает данную ситуацию разработка современных терапевтических и хирургических способов лечения (Петров В. Г., 2002; Грибова О. В. 2008).
Определенную роль в его изучении принадлежит в распространенности рака ЩЖ. В частности, показано, что показатели заболеваемости населения Санкт - Петербурга показатели заболеваемости раком ЩЖ составляли 1,0 на 100 тыс. человек у мужчин и 3,6 на 100000 тыс. человек у женщин (Авдеенко Ю. JI. ,2001;Хмельницкий O.K.,2003г. Хмельницкий O.K., Крулев-ский В.А., 2004г). Подобные работы проведены в Якутии (Аргунов В.А., Макаров А.Д. 2007), Челябинской области (Пастернак И.А., Коваленко B.JI, 2009), Белоруссии (Хмельницкий O.K., Киселев А.В.,2000).
Показано, что значительную роль в развитии патологии ЩЖ, в част5 ности рака ЩЖ представляют как эндогенные, так и экзогенные факторы. Среди последних, особое место занимает влияние радиация, в частности последствия аварии на Чернобыльской АЭС (Ильин JI.A и соавт. 1989; Абросимов А. Ю. и соавт. , 2001; Кравцов В.Ю. и соавт. 2009; Трошин В.П., Тихонова Ю.А., 2009), что показано и нашими работами (Павлова Т.В. и соавт., 2000, 2001, 2002, 2007). Помимо этого, определенное значение отводится и другим факторам (Хмельницкий O.K., Киселев А.В. 1998), как йоддефицит-ные состояния (Волох Ю.А. Пачес В.П ; Ван - Милдсворт JI. ,1992 ), вредные привычки и ряд других факторов.
Большое значение при изучении и лечении рака ЩЖ имеют диагностические критерии. При этом особенно важно сопоставление клинических критериев с морфологическими (Казанцева И. А., 2001; Xiao GQ at. el; 2007). Несмотря на значительное число работ посвященных данному вопросу (Петров С.В., 2004; Karlidag Т at. el., 2007; Rodrigues R at. el., 2007; Jebreel A. at. el, 2007), проблема по-прежнему остается актуальной. Особую роль играет определения злокачественности рака ЩЖ с целью дифференцированного подхода к методам лечения и моделирования возможного прогноза.
Цель работы. Улучшение диагностики при папиллярном раке щитовидной железы различной степени злокачественности с использованием современных морфологических исследований.
Для достижения данной цели были поставлены следующие задачи:
1. Выявить особенности заболеваемости раком щитовидной железы у лиц, проживающих на территории Белгородской области за 1986-2008 гг.
2. На основании иммуногистохимических исследований экспрессии матриксных металлопротеиназ: ММР-2, ММР-9 и тканевых ингибиторов ме-таллопротеиназ: TIMP-2 и TIMP-1 изучить и оценить пролиферативную активность, целостность базальных мембран, капсулу опухоли с выявлением корреляционных связей между изучаемыми маркерами при папиллярном раке щитовидной железы.
3. При помощи трансмиссионной и растровой электронной микроско6 пии с применением микро- и макроэлементного анализа ((углерод, кислород, калий, кальций, натрий, магний, фосфор, сера, железо, азот) показать диагностическую ценность данных методов при папиллярном раке щитовидной железы.
4. При сопоставлении клинических и морфологических методов (световая, растровая и сканирующая электронная микроскопия с микроэлементным анализом, иммуногистохимия, зондовая микроскопия) выявить наиболее значимые маркеры папиллярного рака щитовидной железы.
5. Оценить возможность использования полученных морфологических результатов в качестве диагностических критериев в оценке папиллярного рака щитовидной железы.
В связи с этим, цель работы является: улучшение диагностики при папиллярном раке щитовидной железы различной степени злокачественности с использованием различных морфологических исследований.
Научная новизна работы
В работе впервые применено комплексное исследование с применением современных морфологических методов (световая, растровая и сканирующая электронная микроскопия с микроэлементным анализом, иммуногистохимия, зондовая микроскопия), позволяющих провести дифференциальную диагностику при папиллярном раке щитовидной железы различной степени злокачественности. Использование сканирующей электронной и атом-носиловой микроскопии, а также макро- и микроэлементного анализа позволили внести новые данные в изучение морфогенеза опухолей щитовидной железы.
Научно-практическая значимость работы
Выявлен профиль заболеваемости раком щитовидной железы в постчернобыльский период в Белгородской области. В работе определены им-муногистохимичекие маркеры (ММР-2, ММР-9, TIMP-2 и Т1МР-)1, позво7 ляющие проводить дифференциальную диагностику рака щитовидной железы. Сопоставление электронномикроскопических и иммуногистохимичеких данных позволяет на основе первых оценить степень злокачественности опухоли и ход ее прогрессии.
Внедрение результатов в практику. Результаты, полученные в ходе исследования, используются в ходе исследования, используются в комплексе мероприятий по дифференциальной диагностике опухолей ЩЖ. В учебном процессе кафедры хирургии (с циклом онкологии) и кафедры патологии Бел-ГУ.
Апробация работы и публикации. Результаты диссертационного исследования вошли в доклады сделанные на конференциях: на Всероссийской конференции с международным участием (Белгород, 2004) «Клиническая морфология щитовидной железы», на конференции молодых ученых «Молодые ученые» (Тула. 2004), на I Всероссийская научно - практическая конференция патологоанатомов (Орел, 2005), на Всероссийская конференция с международным участием «Современные проблемы клинической патомор-фологии» (С-Петербург, 2005), на II Всероссийская конференция с международным участием «Клинико-морфологические аспекты эндокринопатий» (Белгород, 2006), на II научной конференции «Клиническая морфология новообразований эндокринных желез» (Москва, 2007), а также на расширенном заседании кафедры патологии (Белгород, 2010). Апробация диссертации состоялась 13 января 2010 года на расширенном заседании кафедр: патологии, хирургических болезней №1 и общей хирургии с курсом оперативной хирургии и топографической анатомии медицинского факультета Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Белгородский государственный университет».
Основное положение, выносимое на защиту Целесообразно применение клинико-морфологических диагностических критериев в изучении рака щитовидной железы различной степени злокачественности.
Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-морфологические диагностические критерии папиллярного рака щитовидной железы различной степени злокачественности"
выводы
1. При изучении заболеваемости раком щитовидной железы в Белгородской области за 1986-2008 гг. выявлен рост онкозаболеваемости в 19951996 гг. (10,57 случая на 100 000 населения), что соответствует росту онко-патологии ЩЖ потенцированной аварией на ЧАЭС, а также с 2002 по 2008 гг., что совпадает с увеличением населения Белгородской области.
2. При анализе структуры онкозаболеваемости раком щитовидной железы показано, что среди больных наблюдались преимущественно женщины в возрасте 46-55 и 36-45 лет. В большинстве своем (74%) это больные с папиллярными формами рака. Опухоли щитовидной железы имели строение папиллярного рака типичного строения, папиллярного рака с участками фолликулярного строения и фолликулярного варианта папиллярного рака. Прорастание в капсулу опухоли наблюдалось в 51% наблюдений.
3. Матриксные металлопротеазы (ММР-2, ММР-9) и их ингибиторы продуцировались клетками папиллярного рака щитовидной железы, при этом их повышенная продукция и тканевых ингибиторов металлопротеазы (TIMP-2) наблюдалась в процессе опухолевой прогрессии и была ассоциирована с высоким потенциалом злокачественности опухоли. Кроме того, дисбаланс между уровнями экспрессии матриксных металлопротеаз (ММР-9) и тканевых ингибиторов металлопротеазы (TIMP-1) играл ключевую роль в деградации внеклеточного матрикса и усилении инвазивного потенциала папиллярного рака щитовидной железы.
4. В процессе прогрессии папиллярного рака щитовидной железы при увеличении размера опухоли содержание матриксных металлопротеаз (ММР-2, ММР-9) и отдельных тканевых ингибиторов металлопротеаы (TIMP-2) в цитоплазме опухолевых клеток увеличивалось, a TIMP-1, напротив, снижалось.
5. Подтверждена роль белков как молекулярных маркеров опухолевой инвазии при папиллярном раке щитовидной железы. Иммунореактив-ность ММР-2, ММР-9, TIMP-1 и TIMP-2 определялась в цитоплазме опухо
92 левых клеток, а также в фибробластах и эндотелиальных клетках стенки сосудов, расположенных в строме опухоли и в пограничных с опухолью участках ткани щитовидной железы.
6. При сравнении экспрессии белков с ультраструктурными особенностями опухолей отмечена тенденция к увеличению частоты выявления повышенного содержания ММР-9 при слабой иммунореактивности TIMP-1 в опухолях с низкой степенью ультраструктурной дифференцировки.
7. Опухоли с признаками низкой степени ультраструктурной дифференцировки были представлены клетками с электронно-плотной темной цитоплазмой или клетками с бедной органеллами цитоплазмой и уродливыми ядрами с многочисленными глубокими инвагинациями. Высокий уровень экспрессии отдельных матриксных металлопротеаз (ММР-9) и низкий уровень экспрессии тканевых ингибиторов металлопротеаы (TIMP-1) наблюдались в данных случаях чаще (45% и 58% соответственно), чем в более дифференцированном папиллярном раке щитовидной железы (23% и 37%).
8. Дифференцированный папиллярный рак щитовидной железы состоял из клеток, содержащих ядра в вид кофейных зерен, а также большое число органелл и формировали железистые структуры с микроворсинками. Частота выявления позитивной экспрессии TIMP-1 в данных опухолях была выше, чем в опухолях с низкой степенью дифференцировки.
9. С помощью макро- и микроэлементного анализа ткани папиллярного рака щитовидной железы выявлено значительное увеличение в опухолевых узлах кислорода, магния (с 0,08 ± 0,02 в неизмененных участках, до 0.17 ± 0,03 в капсуле и 0.27 ± 0,06 в структурах без капсулы), калия (с 0,12 ± 0.01 до 0,21±0,06% и 0,20±0,03% соответственно), кальция (с 0,75 ± 0,05%, 8,30 ± 1,04% и 17,07±2,03%).
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.
В связи с ростом заболеваемости раком щитовидной железы следует обращать особое внимание на возрастные группы женщин 46-55 и 36-45 лет.
При учете варианта злокачественности папиллярного рака щитовидной железы следует учитывать, что в процессе прогрессии при увеличении размера опухоли (показателя Т системы TNM) содержание ММР-2, ММР-9 и TIMP-2 в цитоплазме опухолевых клеток увеличивается, a TIMP-1, напротив, снижается.
Анализ указанных изменений экспрессии протеаз и их ингибиторов в опухоли важен для оценки послеоперационного прогноза и дальнейшей тактики лечения больных папиллярный рак щитовидной железы.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Павлов, Иван Арнольдович
1. Абросимов, А. Ю. Клеточные онкогены и антионкогены в опухолях щитовидной железы : обзор / А. Ю. Абросимов // Архив патологии. 1997. -Т. 59, №1.- С. 64-69.
2. Абросимов, А. Ю. Радиогенный (чернобыльский) рак щитовидной железы / А. Ю. Абросимов, Е. Ф. Лушников, Г. А. Франк // Архив патологии. -2001.-Т. 63, №4.-С. 3-9.
3. Авдеенко, Ю. Л. Морфологическая характеристика щитовидной железы взрослых жителей Санкт-Петербурга: по данным выбороч. исслед. / Ю. Л. Авдеенко, О. К. Хмельницкий // Архив патологии. 2001. - Т. 63, № 4. -С. 22-26.
4. Афанасьева, 3. А. Иммуноморфологические исследования в диагностике опухолей щитовидной железы / 3. А. Афанасьева, С. В. Петров, Р. Ш. Хасанов // Российский онкологический журнал. 2005. - № 5. — С. 50-54.
5. Болезни органов эндокринной системы : руководство для врачей. / под ред. И. И. Дедова. М. : Медицина, 2000. - 564 с.
6. Бомаш, Н. Ю. Морфологическая диагностика заболеваний щитовидной железы / Н. Ю. Бомаш. М. : Медицина, 1981. - 176 с.
7. Брейдо, И. С. Хирургическое лечение заболеваний щитовидной железы / И. С. Брейдо. Л. : Медицина, 1979. - 239 с.
8. Ю.Валдина, Е. А. Заболевания щитовидной железы / Е. А. Валдина. — 2-е изд., перераб. и доп. СПб. : Питер, 2001. - 397 с. - (Краткое руководство).
9. Валдина, Е. А. Заболевания щитовидной железы : хирург, аспекты / Е. А. Валдина. М. : б. и., 1993. - 223 с.
10. Василенко, И. Я. Канцерогенное действие радиоактивных изотопов йода / И. Я. Василенко // Вопросы онкологии. 1988. - Т. 34, № 6. - С. 15-18.
11. Влияние бластомогенных факторов, активизирующих рост опухолей щитовидной железы на территории Белгородской области / Т. В. Павлова, О. Г. Шорников, В. В. Башук и др. // Российские морфологические ведомости. -2000.-№3-4.-С. 109-112.
12. B. Тарасов, А. М. Гридчин, В. С. Лесовик и др.. Белгород, 2002. - Ч. 4.1. C. 93-97.
13. Волох, Ю. А. Рак щитовидной железы в регионе эндемического зоба / Ю. А. Волох, В. П. Пачес // Вестник хирургии. 1986. - № 8. - С. 13-15.
14. Генетические аспекты рака щитовидной железы / Р. Ф. Гарькавцева, Т. П. Казубская, И. Е. Лиснянский и др. // Проблемы эндокринологии. — 2002. Т. 48, № 4. - С. 16-20.
15. Гистологические и молекулярно-биологические маркеры злокачественности в различных вариантах папиллярного рака щитовидной железы / Т. Е. Свиридова, Е. А. Коган, М. А. Пальцев и др. // Архив патологии. 2002. -Т. 64, №6.-С. 19-23.
16. Голубцов, А. К. Диагностика и лечение непальпируемых узловых образований щитовидной железы : автореф. . дис. канд. мед. наук : 14.00.14 / А. К. Голубцов ; Моск. н.-и. онкол. ин-т им. П. А. Герцена. М., 1995. - 28 с.
17. Грибова, О. В. Нейрогенная и нейрогенно-фотонная терапия злокачественных новообразований слюнных и щитовидной железы : автореф. . канд. мед. наук : 14.00.14 / О. В. Грибова ; НИИ онкологии Том. НЦ СО РАМН. Томск, 2008. - 23 с.
18. Дедов, В. И. Радиационная эндокринология / В. И. Дедов, И. И. Дедов, В. Ф. Степаненко. М.: Медицина, 1993. - 207 с.
19. Дедов, И. И. Йодцефицитные заболевания в Российской Федерации / И. И. Дедов, Н. Ю. Свириденко // Вестник Российской Академии медицинских наук.-2001.-№ 6.-С. 3-12.
20. Фонд ; отв. исполнитель Н. Ю. Свириденко ; науч. руководитель И. И. Дедов. -М. : Адамантъ, 2001.-35 с.
21. Дедов, И. И. Чернобыль: радиоактивный йод щитовидная железа / В. И. Дедов, В. И. Дедов. - М. : Медицина, 1996. - 236 с.
22. Дедов, И. И. Эндокринология / И. И. Дедов, Г. А. Мельниченко, В. В. Фадеев. М. : Медицина, 2000. — 306 с. — (Учеб. лит. для студентов мед. вузов).
23. Демидов, В. П. Ранний рак щитовидной железы / В. П. Демидов, 3. В. Гольберт // Ранняя онкологическая патология / под ред. Б. Е. Петерсона, В. И. Чиссова. М., 1985. - С. 112-140.
24. Демидчик, Е. П. Рак щитовидной железы у детей: последствия аварии на Чернобыльской АЭС /Е. П. Демидчик, А. Ф. Цыб, Е. Ф. Лушников. -М.: Медицина, 1996. 206 с.
25. Демидчик, Ю. Е. Анапластический рак щитовидной железы: диагностика, лечение и прогноз / Ю. Е. Демидчик, М. В. Фридман, А. М. Писа-ренко // Вопросы онкологии. 2007. - Т. 53, № 1. - С. 37-45.
26. Дифференциальная диагностика и лечение узловых поражений щитовидной железы: зоб и рак : пособие для врачей / В. М. Седов и др.. Спб. : Изд-во СПбГМУ, 2001. - 23 с.
27. Заридзе, Д. Г. О «маленьком» раке щитовидной железы / Д. Г. Заридзе, Р. М. Пропп // Архив патологии. 1973. - Т. 35, № 12. - С. 15-18.
28. Ильин, А. А. Диагностика и лечение семейного варианта медуллярного рака щитовидной железы / А. А. Ильин, П. О. Румянцев // Проблемы эндокринологии. 2000. - Т. 46, № 4. - С. 19-23.
29. Иммуноморфологическая характеристика инфильтративного роста высокодифференцированных карцином щитовидной железы / Т. А. Чипыше-ва, В. И. Гелылтейн, В. Д. Ермилова и др. // Архив патологии. 2002. - Т. 64, № 3. - С. 20-25.
30. Использование галектина-3 в диагностике рака щитовидной железы / Д. Ю. Семенов, К. М. Пожарисский, М. Е. Борискова и др. // Вопросы онкологии. 2008. - Т. 54, № 3. - С. 321-323.
31. Йоддефицитные заболевания в Российской Федерации: эпидемиология, диагностика, профилактика : метод, пособие / подгот.: Г. А. Герасимов, Н. Ю. Свириденко ; под ред. И. И. Дедова / РАМН, Эндокринол. науч. центр. М. : ЭНЦ РАМН, 1999. - 29 с.
32. Казанцева, И. А. Иммуногистохимические исследования в дифференциальной диагностике доброкачественных и злокачественных поражений щитовидной железы / И. А. Казанцева, А. К. Федосенко, JI. Е. Гуревич // Архив патологии. 2001. - Т. 63, № 4. - С. 18-21.
33. Калинин, А. П. Значение эхографии в диагностике заболеваний щитовидной и околощитовидной желез / А. П. Калинин, А. А. Филоненко, В. В. Митьков // Медицинская радиология. 1990. - № 4. - С. 56.
34. Камардин, JL Н. Тактика хирургического лечения узлового эутирео-идного зоба / JI. Н. Камардин, А. Ф. Романчишен // Вестник хирургии им. Грекова. 1985.-Т. 134, №5.-С. 127-131.
35. Коваленко, В. JI. Иммунопатология рака щитовидной железы / В. Л.
36. Коваленко, И. А. Кулаев // Клиническая морфология новообразований эндок100ринных желез : сб. науч. тр. второй науч. конф., Москва, 17 мая 2007 г. /НИИ морфологии РАМН человека и др.. М., 2007. - С. 92-97.
37. Козликина, И. И. Ультразвуковая компьютерная томография в диагностике опухолей щитовидной железы : автореф. . дис. канд. мед. наук : 14.00.14 / И. И. Козликина ; Онкол. науч. центр. М., 1995. - 20 с.
38. Колосов, А. Е. Рецидивы злокачественных опухолей и прогноз для больных : руководство для врачей / А. Е. Колосов, А. Г. Захарьян. Киров : б. и., 1995.-448 с.
39. Краевский, Н. А. Гистогенетические основы классификации опухолей щитовидной железы в свете современных представлений о строении и функции этого органа / Н. А. Краевский, Н. Т. Райхлин // Архив патологии. -1975.-Т. 37, № 1.-С. 22-28.
40. Ланцов, Д. С. Морфология и пролиферативная активность микроаденомы щитовидной железы : автореф. дис. . канд. мед. наук : 14.00.15 / Д. С. Ланцов ; Рос. гос. мед. ун-т. Обниниск, 2007. - 18 с.
41. Лушников, Е. Микрокарцинома щитовидной железы / Е. Ф. Лушников, Б. М. Втюрин, А. Ф. Цыб. М. : Медицина, 2003. - 261 с.
42. Лушников, Е. Ф. Итоги двадцатилетних морфологических исследований медицинских последствий Чернобыльской аварии / Е. Ф. Лушников // Архив патологии. 2006. — Т. 68, № 2. - С. 3-7.
43. Лушников, Е. Ф. Рак щитовидной железы в России после Чернобыля / Е. Ф. Лушников, А. Ф. Цыб, С. Ямасита. М. : Медицина, 2006. - 126 с.
44. Малый рак щитовидной железы / Н. Н. Гольдбурт, Б. Д. Перчук, С. С. Маркин и др. //Архив патологии. 1996. - Т. 58, № 1. - С. 56-58.
45. Миддлсворт, JI. ван. Иодцефицитные состояния и рак щитовидной железы : обзор / Л. ван Миддлсворт // Проблемы эндокринологии. 1992. -Т. 38, №5.-С. 56-59.
46. Молекулярно-генетические аспекты новообразований щитовидной железы / И. И. Дедов, Е. А. Трошина, Н. В. Мазурина и др. // Проблемы эндокринологии. 2000. - Т. 46, № 2. - С. 22-30.
47. Морфологическая и молекулярно-генетическая характеристика рака, аденом и окружающей ткани щитовидной железы / М. А. Пальцев, Е. А. Коган, О. И. Тунцова и др. // Архив патологии. 1998. - Т. 60, № 3. -С. 5-10.
48. Морфоэкологическая характеристика заболеваний щитовидной железы в различных регионах России и Белоруссии по данным операционного материала / О. К. Хмельницкий, М. С. Третьякова, А. В. Киселев и др. // Архив патологии. 2000. - Т. 62, № 4. - С. 19-27.
49. Некоторые спорные вопросы верификации и классификации опухолей щитовидной железы / Н. JI. Чазова, Б. Д. Перчук, Н. Н. Гольдбурт и др. // Архив патологии. 1997. - Т. 59, № 1. - С. 33-36.
50. Ольшанский, В. О. Диагностика и лечение непальпируемых опухолей щитовидной железы / В. О. Ольшанский, А. К. Голубцов // Проблемы современной онкологии : тез. докл. IV всерос. съезда онкологов : в 2 т. Ростов н/Д, 1995.-Т. 1-С. 325.
51. Основные аспекты этиологии и патогенеза эндемического (йодде-фицитного) зоба на территории Белгородской области / С. В. Надеждин, Т. В. Павлова, JI. В. Деева и др. // Научные ведомости. Сер. Медицина / БелГУ. -2000.-№4(13).-С. 54-59.
52. Оценка йодной недостаточности в отдельных регионах России / И. И. Дедов, Н. Ю. Свириденко, Г. А. Герасимов и др. // Проблемы эндокринологии. 2000. - Т. 46, № 6. - С. 3-7.
53. Пальцев, М. А. Атлас патологии опухолей человека : учеб. пособие для системы послевуз. проф. образования врачей / М. А. Пальцев, Н. М. Аничков. М. : Медицина, 2005. - 424 с.
54. Пальцев, М. А. Иммуногистохимия биомолекулярных маркеров раннего рака щитовидной железы / Е. А. Коган, О. И. Тунцова // Архив патологии. 1997. - Т. 59, № 6. - С. 15-19.
55. Пальцев, М. А. Межклеточные взаимодействия / М. А. Пальцев, А. А. Иванов. М. : Медицина, 1995. - 224 с.
56. Патологическая анатомия : учеб. для студентов мед. вузов : в 2 т. / М. А. Пальцев, Н. М. Аничков. М. : Медицина, 2001. - Т. 2, ч. 2. - 679 с.
57. Патология щитовидной железы у жителей Санкт-Петербурга / О. К. Хмельницкий, В. А. Крулевский, В. М. Мерабишвили и др. // Архив патологии. 2003. - Т. 65, № 2. - С. 12-16.
58. Патологоанатомическая диагностика опухолей человека : руководство для врачей : в 2 т. / В. И. Роттенберг, Л. Л. Капуллер, П. Ф. Калитеев-ский и др.. 4-е изд., доп. и перераб. - М. : Медицина, 1993. - Т. 2. - 686 с.
59. Пачес, А. И. Рак щитовидной железы / А. И. Пачес, Р. М. Пропп. -М. : Медицина, 1984. 319 с.
60. Пачес, А. И. Рак щитовидной железы / А. И. Пачес, Р. М. Пропп. -2-е изд., перераб. и доп. М. : Центр внедрения достижений науки и техники «Москва», 1995. - 369 с.
61. Петров, В. Г. Тактика диагностики и лечения узловых образований щитовидной железы / В. Г. Петров, А. В. Махнев, А. А. Нелаева // Проблемы эндокринологии. 2002. - Т. 48, № 5. - С. 3-6.
62. Пожарисский, К. М. Значение иммуногистохимических методик для определения характера лечения и прогноза опухолевых заболеваний / К. М. Пожарисский, Е. Е. Леенман // Архив патологии. 2000. - Т. 62, № 5. — С.3-11
63. Профилактика и ранняя диагностика злокачественных новообразований : пособие для врачей / В. И. Чиссов, В. В. Старинский, А. С. Мамонтов и др.. М. : [б. и.], 2007. - 224 с.
64. Райхлин, Н. Т. Гистологические варианты медуллярного рака щитовидной железы / Н. Т. Райхлин, Е. А. Смирнова, И. Ж. Сатылганов // Архив патологии. 2001. - Т. 63, № 3. - С. 10-14.
65. Райхлин, Н. Т. Ультраструктурные особенности медуллярного рака щитовидной железы / Н. Т. Райхлин, Е. А. Смирнова, И. Ж. Сатылганов // Архив патологии. 2001. - Т. 63, № 4. - С. 13-18.
66. Рожкова, Е. Б. Онкомаркеры папиллярного рака щитовидной железы : автореф. дис. . канд. мед. наук / Е. Б. Рожкова ; Моск. мед. акад. им. И. М. Сеченова. М., 2007. - 24 с.
67. Романчишен, А. Ф. Пути к безопасному хирургическому лечению пациентов с заболеваниями щитовидной железы / А. Ф. Романчишен // Вестник хирургии им. И. И. Грекова. 1998. - Т. 157, № 3. - С. 20-22.
68. Севрюков, Ф. Е. Видиоассистирование операции при опухолях щитовидной железы с биопсией сторожевого лимфатического узла : автореф. дис. . канд. мед. наук / Ф. Е. Севрюков ; Моск. науч.-исслед. онкол. ин-т им. П. А. Герцена. М., 2009. - 28 с.
69. Сергеев, С. А. Значение тиреоидолимфографии в диагностике рака щитовидной железы / С. А. Сергеев // Вопросы онкологии. 1985. -Т. 31, №8.-С. 48-51.
70. Трошин, В. П. Микрокарциномы щитовидной железы у жителей Брянской области после аварии на Чернобыльской АЭС / В. П. Трошин,107
71. Узловые образования и рак щитовидной железы / М. В. Ра-тушный, И. В. Решетов, В. О. Ольшанский и др. // Актуальные вопросы клинической и экспериментальной онкологии : материалы III всерос. конф. молодых ученых. М., 2001. — С. 30-31.
72. Ультраструктурные и иммуногистохимические особенности рака щитовидной железы / Т. В. Павлова, Е. А. Смирнова, JI. Е. Гуревич и др. // Архив патологии. 2008. - Т. 70, № 4. - С. 10-13.
73. Фильченков, А. А. Апоптоз и рак / А. А. Фильченков, Р. С. Стойка. Киев : МОРИОН, 1999. - 182 с.
74. Фридман, М. В. Плохо дифференцированный рак щитовидной железы: морфологическая верификация и проблемы дифференцированной диагностики / М. В. Фридман // Вопросы онкологии. 2006. - Т. 52, № 1. -С. 47-53.
75. Фридман, М. В. Синхронные первично-множественные злокачественные опухоли щитовидной железы: проблемы диагностики и лечения / М. В. Фридман, Ю. Е. Демидчик, 3. Э. Гедревич // Вопросы онкологии. -2006. Т. 52, № 3. - С. 309-314.
76. Хаитов, Р. И. Медицинские аспекты последствий аварии на Чернобыльской АЭС / Р. И. Хаитов, А. Ф. Цыб, Б. Б. Спасский // Медицинская радиология. 1995. - № 3. - С. 12-17.
77. Хмельницкий, О. К. Влияние экологического неблагополучия на патологию щитовидной железы человека по данным десяти регионов России / О. К. Хмельницкий, А. В. Киселев // Экология человека. 1998. — № 4. — С. 17-19.
78. Хмельницкий, О. К. Гистологическая диагностика неопухолевых заболеваний щитовидной железы : пособие для врачей / О. К. Хмельницкий под ред. Г. Б. Ковальского. СПб. : Гор. паталогоанатом. бюро, 1999. -56 с.
79. Хмельницкий, О. К. Гистологическая диагностика опухолей щитовидной железы / О. К. Хмельницкий. СПб. : Гор. паталогоанатом. бюро, 1999.-34 с.
80. Хмельницкий, О. К. Дифференциальная диагностика заболеваний щитовидной железы при морфологическом исследовании / О. К. Хмельницкий, В. М. Котович. СПб.: СПбМАПО, 1997. - 63 с.
81. Хмельницкий, О. К. О пересмотре гистологической классификации ВОЗ опухолей щитовидной железы / О. К. Хмельницкий // Архив патологии. 1987. - Т. 49, № 7. - С. 12-16.
82. Хмельницкий, О. К. Цитологическая и гистологическая диагностика заболеваний щитовидной железы : руководство / О. К. Хмельницкий. СПб. : СОТИС, 2002. - 286 с.
83. Хмельницкий, О. К. Щитовидная железа жителей Санкт-Петербурга в норме и при патологии / О. К. Хмельницкий. СПб. : СПбМАПО, 2003.-227 с.
84. Хмельницкий, О. К. Щитовидная железа как объект морфо109метрического исследования / О. К. Хмельницкий, М. С. Третьякова // Архив патологии. 1998. - Т. 60, № 4. - С. 47-49.
85. Шолохов, В. Н. Ультразвуковая компьютерная томография в диагностике узловых образований щитовидной железы / В. Н. Шолохов, И. И. Козликина // Материалы Всесоюзной научной конференции : тез. докл. -М., 1990.-С. 53.
86. Экологические особенности и медико-биологические последствия аварии на Чернобыльской АЭС / JI. А. Ильин, М. И. Баланов, JL А. Булдаков и др. // Медицинская радиология. 1989. - Т. 34, № 11. -С. 59-81.
87. Юшков, П. В. Галектин-3 в дифференциальной диагностике и прогнозировании фолликулярных опухолей щитовидной железы / П. В. Юшков, С. С. Антонова, А. Бартолаззи // Архив патологии. 2004. - Т. 66, №6.-С. 39-42.
88. Юшков, П. В. Морфологические типы рака щитовидной железы у больных, прооперированных по поводу различных форм тиреопатий / П.
89. B. Юшков, С. Р. Кавтарадзе, М. К. Орджоникидзе // Клиническая морфология новообразований эндокринных желез : сб. науч. тр. второй науч. конф., Москва, 17 мая 2007 г. / НИИ морфологии РАМН человека и др.. М., 2007.1. C. 16-19.
90. A DNA microarray survey of gene expression in normal human tissues / R. Shyamsundar, Y. H. Kim, J. P. Higgins et al. // Genome Biol. 2005. -Vol. 6, № 3. -R22.
91. A mutation in the RET proto-oncogene associated with multiple endocrine neoplasia type 2B sporadic medullary thyroid carcinoma / R. M. Hof-stra, R. M. Landsvater, I. Ceccherini et al. // Nature. 1994. - Vol. 367, №6461.-P. 375-377.
92. A rapid and simple detection method for the BRAF (T1796A) mutation in fine-needle aspirated thyroid carcinoma cell / N. Hayashida, H. Namba, A. Kumagai etal.//Thyroid.-2004.-Vol. 14,№ 11.-P. 910-915.
93. Activation of RET as a dominant transforming gene by germline mutations of MEN2A and MEN2B / M. Santoro, F. Carlomagno, A. Romano et al. // Science. 1995. - Vol. 267, № 5196. - P. 381-383.
94. Active site and canalytic mechanisms of human peroxidases / P. G. Furtmiiller, M. Zederbauer, W. Jantschko et al. // Arch. Biochem. Biophys. -2006.-Vol. 445, №2.-P. 199-213.
95. Age-related activation of the tyrosine kinase receptor protoonco-genes RET and NTRK 1 in papillary thyroid carcinoma / I. Bongarzone, L. Fugaz-zola, P. Vigneri et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996. - Vol. 81, № 5. -P. 2006-2009.
96. Application of an immunodiagnostic method for improving preoperative diagnosis of nodular thyroid lesions / A. Bartolazzi, A. Gasbarri, M. Pa-potti et al. // Lancet. 2001. - Vol. 357, № 9269. - P. 1644-1650.
97. Arnholdt, H. Intraoperative frozen section examination of thyroid tumors / H. Arnholdt // Exp. Clin. Endocrinol. 1993. - Vol. 101, suppl. 3. -P. 7-10.
98. Arnholdt H. Intraoperative frozen section examination of thyroid tumors // Exp. Clin. Endocrinol. 1993. - Vol. 101, Suppl. 3. - P. 7-10. 15
99. Bartolazzi, A. Galectin-3 does not reliably distinguish benign from malignant thyroid neoplasms / A. Bartolazzi G. Bussolati // Histopathology. -2006. Vol. 48, № 2. - P. 212-213.
100. Bcl-2 blocks apoptosis in cells lacking mitochondrial DNA / M. D. Jacobson, J. F. Burne, M. P. King et al. // Nature. 1993. - Vol. 361, № 6410. -P. 365-369.
101. Bcl-2 functions in an antioxidant pathway to prevent apoptosis / D. M. Hockenbery, Z. N. Oltvai, X. M. Yin et al. // Cell. 1993. - Vol. 75, № 2. -P. 241-251.
102. Beesley, M. F. Cytokeratin 19 and galectin-3 immunohistochemi-stry in the differential diagnosis of solitary thyroid nodules // M. F. Beesley, К. M McLaren // Histopathology. 2002. - Vol. 41, № 3. - P. 236-243.
103. Bowman, D. G. Structural analysis of a eukaryotic sliding DNA clamp-clamp loader complex / D. G. Bowman, M. O'Donnell, J. Kuriyan // Nature. 2004. - Vol. 429, № 6993. - P. 724-731.
104. BRAF(V600E) mutation and the biology of papillary thyroid cancer / F. Frasca, C. Nucera, G. Pellegriti et al. // Endocr. Relat. Cancer. 2008. -Vol. 15, № l.-P. 191-205.
105. Cavalheiro, B. G. Ratio of metalloproteinase 2 to tissue inhibitor of metalloproteinase 2 in medullary thyroid carcinoma / B. G. Cavalheiro, C. R. Jun-queira, L. G. Brandao // Arch. Otolaryngol. Head. Neck. Surg. 2009. -Vol. 135, №8.-P. 812-817.
106. CD117 expression in normal, neoplastic, inflammatory, and reactive lesions of thethyroid / O. Aydin, L. Yildiz, M. Kefeli et al. // Pathol. Res. Pract. 2008. - Vol. 204, № 6. - P. 359-365.
107. Cell cycle regulators show diagnostic and prognostic utility for differentiated thyroid cancer / A. Melck, H. Masoudi, O. L. Griffith et al. // Ann. Surg. Oncol. 2007. - Vol. 14, № 12.-P. 3403-3411.
108. Cibas, E. S. Cytology : diagnostic principles and clinical correlates /Е. S. Cibas, B. S. Ducatman. Philadelphia u. a. : Saunders, 1996. - 371 p.
109. Clinical implication of hot spot BRAF mutation, V599E, in papillary thyroid cancers / H. Namba, M. Nakashima, T. Hayashi et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003. - Vol. 88, № 9. - P. 4393-4397.
110. Clinicopathologic evaluation of immunohistochemical CD 147 and MMP-2 expression in differentiated thyroid carcinoma / H. Tan, K. Ye, Z. Wang et al. // Jpn J. Clin. Oncol. 2008. - Vol. 38, № 8. - P. 528-533.
111. Clinicopathological roles of alterations of tumor suppressor gene pi6 in papillary thyroid carcinoma / A. K. Lam, C. Y. Lo, P. Leung et al. // Ann. Surg. Oncol.-2007.-Vol. 14, №5.-P. 1772-1779.
112. Comparative genomic hybridization, BRAF, RAS, RET, and oligo-array analysis in aneuploid papillary thyroid carcinomas / R. Rodrigues, L. Roque,
113. C. Espadinha et al. // Oncol. Rep. 2007. - Vol. 18, № 4. - P. 917-926.
114. Comparison of thyroid peroxidase expression with cellular proliferation in thyroid follicular tumors / S. Garcia, V. Vassko, J. F. Henry et al. // Thyroid. 1998. - Vol. 8, № 9. - P. 745-759.
115. Cooper, D. N. God must love galectins; he made so many of them /
116. D. N. Cooper, S. H. Barondes // Glycobiology. 1999. - Vol. 9, № 10. - P. 979984.
117. Cytogenetis and molecular genetic studies of follicular and papillary thyroid cancers / M. A. Herrman, I. D. Hay, D. H. Bartelt et al. // J. Clin. Invest. 1991. - Vol. 88, № 5. - P. 1596-1604.
118. Cytokeratin 19 expression in papillary thyroid carcinoma / B. Kragsterman, L. Grimelius, G. Wallin et al. // Applied Immunohistochemistry Molecul. Morphol. 1999. - Vol. 7, № 3. - P. 181-186.
119. Cytokeratin 19 immunoreactivity in the diagnosis of papillary thyroid carcinoma: a note of caution / S. Sahoo, S. A. Hoda, J. Rosai et al. // Am. J. Clin. Pathol. 2001. - Vol. 116, № 5. - P. 696-702.
120. Cytoplasmic and serum galectin-3 in diagnosis of thyroid malignancies / H. Inohara, T. Segawa, A. Miyauchi et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2008. - Vol. 376, № 3. - P. 605-610.
121. Czarnocka, B. Thyroid peroxidase — enzyme and antigen / B. Czarnocka ; ed. P. A. Smyth. Darmstadt, Germany : Merck KGaA, 2006. - 17 p. - (Thyroid International; № 3).
122. Dagher, S. F. Identification of galectin-3 as a factor in pre mRNA splicing / S. F. Dagher, J. L. Wang, R. J. Patterson // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1995.-Vol. 92, №4.-P. 1213-1217.
123. Damante, G. Thyroid-specific gene expression / G. Damante, R. Di Lauro // Biochim. Biophys. Acta. 1994. - Vol. 1218, № 3. - P. 255-266.
124. Decreased expression of the thyroid-stimulating hormone receptor114in poorly-differentiated carcinoma of the thyroid / H. Matsumoto, A. Sakamoto, M. Fujiwara et al. // Oncol. Rep. 2008. - Vol. 19, № 6. - P. 1405-1411.
125. Diagnosis of "follicular neoplasm": a gray zone in thyroid fine-needle aspiration cytology / Z. W. Baloch, S. Fleisher, V.A. LiVolsi et al. // Di-agn. Cytopathol. 2002. - Vol. 26, № 1. - P. 41-44.
126. Diagnostic utility of thyroid transcription factors Pax8 and TTF-2 (FoxEl) in thyroid epithelial neoplasms / D. Nonaka, Y. Tang, L. Chiriboga et al. // Mod. Pathol. 2008. - Vol. 21, № 2. - P. 192-200.
127. Differential expression of cytokeratins in follicular variant of papillary carcinoma: an immunohistochemical study and its diagnostic utility / Z. W. Baloch, S. Abraham, S. Roberts et al. // Human. Pathol. 1999. - Vol. 30, № 10. -P. 11660-1171.
128. Diversity and prevalence of somatic mutations in the thyrotropin receptor and Gs alpha genes as a cause of toxic thyroid adenomas / J. Parma, L. Duprez, J. Van Sande et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997. - Vol. 82, № 8. -P. 2695-2701.
129. Duchrow, M. The proliferation associated Ki-67 protein: definition in molecular terms / M. Duchrow, J. Gerdes, C. Schltiter // Cell Prolif. - 1994. -Vol. 27, №5.-P. 235-242.
130. Endoscopic subtotal thyroidectomy for patients with Graves' disease / M. Yamamoto, A. Sasaki, H. Asahi et al. // Surg. Today. 2001. - Vol. 31, № l.-P. 1-4.
131. Expression and secretion of endostatin in thyroid cancer / S. Hoffmann, A. Wunderlich, S. Lingelbach et al. // Ann. Surg. Oncol. 2008. - Vol. 15,№12.-P. 3601-3608.
132. Expression of Bax, p53, and p27/kip in patients with papillary thyroid carcinoma with or without cervical nodal metastasis / T. Karlidag, B. Coba-noglu, E. Keles et al. // Am. J. Otolaryngol. 2007. - Vol. 28, № 1. - P. 31-36.
133. Expression of the melanoma-associated antigen is associated with progression ofhuman thyroid cancer / S. Cheng, W. Liu, M. Mercado et al. // En-docr. Relat. Cancer. 2009. - Vol. 16, № 2. - P. 455-466.
134. Fagin, J. A. Challenging dogma in thyroid cancer molecular genetics role of RET/PTC and BRAF in tumor initiation / J. A. Fagin // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2004. - Vol. 89, № 9. - P. 4264-4266.
135. Familial papillary carcinoma of the thyroid: report of three families / A. Rios, J. M. Rodriguez, J. Illana et al. // Eur. J. Surg. 2001. - Vol. 167, № 5. -P. 339-343.
136. Familial papillary thyroid microcarcinoma: a new clinical entity / G. Lupoli, G. Vitale, M. Caraglia et al. // Lancet. 1999. - Vol. 353, № 9153. -P. 637-639.
137. Fine-needle aspiration biopsy of papillary thyroid carcinoma: diagnostic utility of cytokeratin 19 immunostaining / S. M. Nasser, M. B. Pitman, B. Z. Pilch // Cancer. 2000. - Vol. 90, № 5. - P. 307-311.
138. Franssila, К. O. Is the differentiation between papillary and follicular thyroid carcinoma valid? / К. O. Franssila // Cancer. 1973. - Vol. 32, № 4. -P. 853-864.
139. Galectin-3 and CD44v6 isoforms in the preoperative evaluation of thyroid nodules / A. Garsbarri, M. P. Martegani, F. Del Prete et al. // J. Clin. Oncol. 1999.-Vol. 17, № 11.-P. 3494-3502.
140. Galectin-3 and laminin expression in neoplastic and non-neoplastic thyroid tissue / P. L. Fernandez, M. J. Merino, M. Gomez et al. // J. Pathol. -1997.- Vol. 181,№ l.-P. 80-86.
141. Galectin-3 does not reliably distinguish benign from malignant thyroid neoplasms / P. Mehrotra, A. Okpokam, R. Bouhaidar et al. // Histopathology. 2004. - Vol. 45, № 5. - P. 493-500.
142. Galectin-3 expression in papillary microcarcinoma of the thyroid / D. Cvejic, S. Savin, I. Petrovic et al. // Histopathology. 2005. - Vol. 47, № 2. -P. 209-214.
143. Galectin-3 is a presurgical marker of human thyroid carcinoma / F. Orlandi, E. Saggiorato, G. Pivano et al. // Cancer. Res. 1998. - Vol. 58, № 14. -P. 3015-3020.
144. Galectin-3 messenger ribonucleic acid and protein are expressed in benign thyroid tumors / L. Martins, S. E. Matsuo, K. N. Ebina et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab.-2002.-Vol. 87, № 10.-P. 4806-4810.
145. Galectin-3, a marker of well-differentiated thyroid carcinoma, is expressed in thyroid nodules with cytological atypia / A. Coli, G. Bigotti, F. Zuc-chetti et al. // Histopathology. 2002. - Vol. 40, № 1. - P. 80-87.
146. Galectin-3, fibronectin-1, CITED-1, HBME1 and cytokeratin-19 immunohistochemistry is useful for the differential diagnosis of thyroid tumors / M. L. Prasad, N. S. Pellegata, Y. Huang et al. // Mod. Pathol. 2005. - Vol. 18, № l.-P. 48-57.
147. Galectin-3: presurgical marker of thyroid follicular epithelial cell-derived carcinomas / E. Saggiorato, S. Aversa, D. Deandreis et al. // J. Endocrinol. Invest. 2004. - Vol. 27, № 4. - P. 311 -317.
148. Genetic classification of benign and malignant thyroid follicular neoplasia based on a three-gene combination / F. Weber, L. Shen, M. A. Aldred et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005. - Vol. 90, № 5. - P. 2512-2521.
149. Gharib, H. Fine-needle aspiration cytology of the thyroid. A 12-year experience with 11,000 biopsies / H. Gharib, J. R. Goellner, D. A. Jonson // Clin. Lab. Med. 1993. - Vol. 13, № 3. -P. 699-709.
150. Grebe, S. K. Follicular thyroid cancer / S. K. Grebe, I. D. Hay // Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. 1995. - Vol. 24, № 4. - P. 761-801.
151. Hazard, J. В. Small papillary carcinoma of the thyroid. A study with special reference to so-called nonencapsulated sclerosing tumor / J. B. Hazard // Lab. Invest. 1960. - Vol. 9. - P. 86-97.
152. HBME-1 immunostaining in thyroid tumors especially in follicular neoplasm / T. Mase, H. Funahashi, T. Koshikawa et al. // Endocr. J. 2003. -Vol. 50, №2.-P. 173-177.
153. High frequency of ras oncogene activation in all stages of human thyroid tumorigenesis / N. R. Lemoine, E. S. Mayall, F. S. Wyllie et al. // Oncogene. 1989. - Vol. 4, № 2. - P. 159-164.
154. High prevalence of mutation of the p53 gene in poorly differentiated human thyroid carcinomas / J. A. Fagin, K. Matsuo, A. Karmakar et al. // J. Clin. Invest. 1993. - Vol. 91, № 1. - P. 179-184.
155. Iacconi, P. Endoscopic thyroid and parathyroid surgery / P. Iacco-ni, C. Bendinelli, P. Miccoli // Surg. Endosc. 1999. - Vol. 13, № 3. - P. 314-315.
156. Immunoexpression of HBME-1, High Molecular Weight Cytokeratin, Cutokeratin 19, Thyroid Transcription Factor-1, and E-cadherin in Thyroid Carcinomas / Y. L. Choi, M. W. Kim, J. W. Suh et al. // J. Korean. Med. Sci. -2005. Vol. 20, № 5. - P. 853-859.
157. Immunohistochemical expression of pl30cas in papillary thyroid carcinoma / F. H. Dilek, F. Aktepe D. A. Sahin et al. // Int. Surg. 2008. -Vol. 93,№3.-P. 175-180.
158. Immunohistochemical localization of galectin-3 in malignant and benign human thyroid tissue / D. Cvejic, S. Savin, I. Paunovic et al. // Anticancer. Research. 1998. - Vol. 18, № 4A. - P. 2637-2641.
159. Immunohistochemical loss of thyroid peroxidase in papillary thyroid carcinoma: strong suppression of peroxidase gene expression / Т. Tanaka, K.118
160. Umeki, I. Yamamoto et al. // J. Pathol. 1996. - Vol. 179, № 1. - P. 89-94.
161. Immunohistochemical markers in diagnosis of papillary thyroid carcinoma: Utility of HBME1 combined with CK19 immunostaining / M. R. Nasr, S. Mukhopadhyay, S. Zhang et al. // Mod. Pathol. 2006. - Vol. 19, № 12. -P. 1631-1637.
162. Impairment of the p27kipl function enhances thyroid carcinogenesis in TRK-T1 transgenic mice / M. Fedele, D. Palmieri, G. Chiappetta et al. // Endocr. Relat. Cancer. 2009. - Vol. 16, № 2. - P. 483-490.
163. In situ hybridization and immunohistochemistry study of thyroid peroxidase expression in thyroid tumos / C. De Micco, F. Корр, V. Vassko et al. // Thyroid. 2000. - Vol. 10, № 2. - P. 109-115.
164. Increased density of tumor-associated macrophages is associated with decreased survival in advanced thyroid cancer / M. Ryder, R. A. Ghossein, J. C. Ricarte-Filho et al. // Endocr. Relat. Cancer. 2008. - Vol. 15, № 4. -P. 1069-1074.
165. Increased incidence of well-differentiated thyroid cancer associated with Hashimoto thyroiditis and the role of the PI3k/Akt pathway / S. D. Larson, L. N. Jackson, T. S. Riall et al. // J. Am. Coll. Surg. 2007. - Vol. 204, № 5. -P. 764-773.
166. Intracellular glycoproteins binding galectin-1 in thyroid lesions / Z. Gaj, A. Krzeslak, L. Pomorski et al. // Tumori. 2009. - Vol. 95, № 3. -P. 352-356.
167. Kambe, F. Thyroid specific transcription factors / F. Kambe, H. Seo // Endocr. J. - 1997. - Vol. 44, № 6. - P. 775-784.
168. Kempi, V. Estimating the Diagnostic Yields Resulting from Renography and Deconvolution Parameters: A Logistic Regression Analysis / V. Kempi, D. G. Sutton//J.Nucl. Med.-1995.-Vol. 36, is. l.-P. 147-152.
169. Kroemer, G. The proto-oncogene Bcl-2 and its role in regulating apoptosis / G. Kroemer // Nat. Med. 1997. - Vol. 3, № 6. - P. 614-620.
170. Kusenda, J. Bcl-2 family proteins and leukemia : minireview / J.119
171. Kusenda // Neoplasma. 1998. - Vol. 45, № 3. - P. 117-122.
172. Laminin expression in adult and developing retinae: evidence of two novel CNS laminins / R. T. Libby, M. F. Champliaud, T. Claudepierre et al. // J. Neurosci. 2000. - Vol. 20, № 17. - P. 6517-6528.
173. Lima, M. A. Thyroid Peroxidase and Thyroglobulin Expression in Normal Human Thyroid Glands / M. A. Lima, V. A. Gontijo, F. C. Schmitt // En-docr. Pathol. 1998. - Vol. 9, № 1. - P. 333-338.
174. Livolsi, V. A. Surgical pathology of the thyroid / V. A. Livolsi. -Philadelphia u. a. : Saunders, 1990.-422 s. : ill.
175. Medema, R. H. The role of p21ras in receptor tyrosine kinase signaling / R. H. Medema, J. L. Bos // Crit. Rev. Oncog. 1993. - Vol. 4, № 6. - P. 615-661.
176. Miettinen, M. HBME-1: a monoclonal antibody usfiil in the differential diagnosis of mesothelioma^ adenocarcinoma and soft tissue and bone tumors / M. Miettinen, A. J. Kovatich // Appl. Immunohistochem. 1995. - Vol. 3. -P. 115-122.
177. Minireview: RET: normal and abnormal functions / M. Santoro, R. M. Melillo, F. Carlomagno et al. // Endocrinology. 2004. - Vol. 145, № 12. -P. 5448-5451.
178. Mokhtari, M. Monoclonal antibody hbme-1 usefulness in Differentiation of benign neoplasm and Differentiated thyroid carcinoma / M. Mokhtari, M. Sadeghi, A. Talebi // Acta Medica Iranica. 2005. - Vol. 43, № 2. - P. 85-88.
179. Moldovan, G. L. PCNA, the maestro of the replication fork / G. L. Moldovan, B. Pfander, S. Jentsch // Cell. 2007. - Vol. 129, № 4. - P. 665-679.
180. Molecular markers for discrimination of benign and malignant follicular thyroid tumos / M. Fryknas, U. Wickenberg-Bolin, H. Goransson et al. // Tumor Biol. 2006. - Vol. 27, № 4. - P. 211-220.
181. Molecular phenotyping of thyroid tumors identifies a marker panel for differentiated thyroid cancer diagnosis / S. M. Wiseman, A. Melck, H. Masou-di, et al. // Ann. Surg. Oncol. 2008. - Vol. 15, № 10. - P. 2811-2826.
182. Mutations in the RET proto-oncogene are associated with MEN 2A and FMTC / H. Donis-Keller, S. Dou, D. Chi et al. // Hum. Mol. Genet. 1993. -Vol. 2, №7.-P. 851-856.
183. Nuclear and cytoplasmic localization of a lectin-ribonucleoprotein complex / J. L. Wang, E. A. Werner, J. G. Laing et al. // Biochem. Soc. Trans. -1992. Vol. 20, № 2. - P. 269-274.
184. Nuclear dynamics of PCNA in DNA replication and repair / J. Ess-ers, A.F. Theil, C. Baldeyron et al. // Mol. Cell. Biol. 2005. - Vol. 25, № 21. -P. 9350-9359.
185. P53 re-expression inhibits proliferation and restores differentiation of human thyroid anaplastic carcinoma cells/ F. Moretti, A. Farsetti, S. Soddu et al. / Oncogene. 1997. - 14, № 6. - P. 729-740.
186. Papillary carcinoma of the thyroid gland. Analysis of 94 cases with preoperative fine needle aspiration cytologic examination / K. W. Schmid, P. Luc-ciarini, D. Ladurner et al. //Acta Cytol. 1987. - Vol. 31, № 5. - P. 591-594.
187. Papillary carcinoma of the thyroid: low expression of NCAM (CD56) is associated with downregulation of VEGF-D production by tumour cells / S. Scarpino, A. Di Napoli, F. Melotti et al. // J. Pathol. 2007. - Vol. 212, № 4.1. P. 411-419.
188. Papillary carcinoma with nodular fasciitis-like stroma~a case report in pregnancy /1.1. Leal, F. P. Carneiro, C. A. Basilio-de-Oliveira et al. // Di-agn. Cytopathol. -2008. Vol. 36, № 3. -P. 139-141.
189. Papillary microcarcinoma of the thyroid: a clinico-pathologic and prognostic review / A. Nasir, A. Z. Chaudhry, J. Gillespie et al. // In Vivo. -2000. Vol. 14, № 2. - P. 367-376.
190. Papillary thyroid carcinoma with thyroid-associated orbitopathy in a euthyroid state / J. S. Yoon, H. Lew, J. S. Park et al. // Ophthal. Plast. Reconstr. Surg. 2007. - Vol. 23, № 3. - P. 187-191.
191. Park, M. I. Usefulness of galectin-3, cytokeratin 19, p53, and Ki-67121for the differential diagnosis of thyroid tumors / M. I. Park, D. Y. Kang // Korean. J. Pathol. 2006. - Vol. 40, № 2. - P. 86-92.
192. Pathology and genetics of tumours of endocrine organs / ed. by R. A. DeLellis et al.. Lyon : IARC Press, 2004. - 320 p. : ill. - (World Health Organization classification of tumours).
193. Patterns of basement membrane laminin distribution in nonneoplastic and neoplastic thyroid tissue // E. Campo, M. Perez, A. A. Charonis et al. // Mod. Pathol. 1992. - Vol. 5, № 5. - P. 540-546.
194. PAX8-PPAR1 fusion in oncogene human thyroid carcinoma / T. G. Kroll, P. Sarraf, L. Pecciarini et al. // Science. 2000. - Vol. 289, № 5483. -P. 1357-1360.
195. Peroxisome proliferator-activated receptor-delta induces cell proliferation by a cyclin El-dependent mechanism and is up-regulated in thyroid tumors / L. Zeng, Y. Geng, M. Tretiakova et al. // Cancer. Res. 2008. - Vol. 68, № 16.-P. 6578-6586.
196. Primary squamous cell carcinoma of the thyroid: immunohisto-chemical profile and literature review / M. Fassan, G. Pennelli, M. R. Pelizzo et al. // Tumori. 2007. - Vol. 93, № 5. - P. 518-521.
197. Prognostic factors in thyroid carcinomas / E. Fonseca, P. Soares, S. Rossi et al. // Verh. Dtsch. Ges. Pathol. 1997. - Vol. 81. - P. 82-96.
198. Prognostic value of bcl-2 immunoreactivity in medullary thyroid carcinoma / G. Viale, M. Roncalli, L. Grimelius et al. // Hum. Pathol. 1995. -Vol. 26, № 9. - P. 945-950.
199. Proliferative activity of human thyroid tumors evaluated by proliferating cell nuclear antigen/cyclin immunohistochemical studies / T. Shimizu, N. Usuda, T. Yamanda et al. // Cancer. 1993. - Vol. 71, № 9. - P. 2807-2812.
200. Ras oncogene mutations in bening and malignant thyroid neohlas-ma / H. Karga, J. K. Lee, A. L. Vickery et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. -1991. Vol. 73, № 4. - P. 832-836.
201. Rb Regulates DNA damage response and cellular senescence122through E2F-dependent suppression of N-ras isoprenylation / A. Shamma, Y. Ta-kegami, T. Miki et al. // Cancer. Cell. 2009. - Vol. 15, № 4. - P. 255-269.
202. RET/PTC and CK19 Expression in Papillary Thyroid Carcinoma and Its Clinicopathologic Correlation / E. Shin, W. Y. Chung, W. I. Yang et al. // J. Korean Med. Sci. 2005. - Vol. 20, № 1. - P. 98-104.
203. Role of FNA cytology and immunochemistry in the diagnosis and management of medullary thyroid carcinoma: report of six cases and review of the literature / P. Bhanot, J. Yang, V. J. Schnadig et al. // Diagn. Cytopathol. 2007. -Vol. 35, №5.-P. 285-292.
204. Said, S. Oncogenes and anti-oncogenes in human epithelial thyroid tumors / S. Said, M. Schlumberger, H. G. Suarez // J. Endocrinol. Invest. 1994. -Vol. 17, №5.-P. 371-379.
205. Serum vascular endothelial growth factor С correlates with lymph node metastases and high-risk tumor profiles in papillary thyroid carcinoma / X. M. Yu, C. Y. Lo, A. K. Lam et al. // Ann. Surg. 2008. - Vol. 247, № 3. -P. 483-489.
206. Sialylation of intracellular proteins of thyroid lesions / A. Krzeslak, Z. Gaj, L. Pomorski et al. // Oncol. Rep. 2007. - Vol. 17, № 5. - P. 1237-1242.
207. Simpson, K. W. Unusual findings in papillary thyroid microcarci-noma suggesting partial regression: a study of two cases / K. W. Simpson, J. Al-bores-Saavedra // Ann. Diagn. Pathol. 2007. - Vol. 11, № 2. - P. 97-102.
208. Singer, P. A. Evaluation and management of the solitary thyroid nodule / P. A. Singer // Otolaryngol. Clin. North. Am. 1996. - Vol. 29, № 4. -P. 577-591.
209. Targeted expression of the ret/ PTC1 oncogene induces papillary thyroid carcinomas / S. M. Jhiang, J. E. Sagartz, Q. Tong et al. // Endocrinology.123-1996.-Vol. 137, № l.-C. 375-378.
210. Taurog, A. Mechanism of simultaneous iodination and coupling catalyzed by thyroid peroxidase / A. Taurog, M. L. Dorris, D. R. Doerge // Arch. Biochem. Biophys. 1996. - Vol. 330, № 1. - P. 24-32.
211. Tautomycetin and tautomycin suppress the growth of medullary thyroid cancer cells via inhibition of glycogen synthase kinase-3beta / J. T. Adler, M. Cook, Y. Luo et al. // Mol. Cancer. Ther. 2009. - Vol. 8, № 4. - P. 914-920.
212. The BRAFT1796A transversion is a prevalent mutational event in human thyroid microcarcinoma /1. Sedliarou, V. Saenko, D. Lantsov et al. // Int. J. Oncol. 2004. - Vol. 25, № 6. - P. 1729-1735.
213. The chemokine receptors CXCR4 and CCR7 are associated with tumor size and pathologic indicators of tumor aggressiveness in papillary thyroid carcinoma / P. L. Wagner, T. A. Moo, N. Arora et al. // Ann. Surg. Oncol. -2008.-Vol. 15, 10.-P. 2833-2841.
214. The efficacy of the thyroid peroxidase marker for distinguishing follicular thyroid carcinoma from follicular adenoma / S. Savin, D. Cvejic, T. Isic et al. // Exp. Oncol. 2006. - Vol. 28, № 1. - P. 70-74.
215. Thyroid carcinomas with mixed follicular and C-cell differentiation patterns / M. Papotti, M. Volante, P. Komminoth et al. // Semin. Diagn. Pathol. 2000. - Vol. 17, №2.-P. 109-119.
216. Tumors of the thyroid gland / by J. Rosai, M. L. Carcangiu, R. A. DeLellis. Washington, DC : Armed Forces Institute of Pathology, 1992. - 343 s. : ill., graph, darst. - (Atlas of tumor pathology ; Third series, 5).
217. Urokinase receptor, MMP-1 and MMP-9 are markers to differentiate prognosis / D. Buergy, T. Weber, G. D. Maurer et al. // Int. J. Cancer. -2009.-Vol. 125, №4.-P. 894-901.
218. Usefulness of galectin-3 immunohistochemistry in differential diagnosis between thyroid follicular carcinoma and follicular adenoma / M. Jaku-biak-Wielganowicz, R. Kubiak, J. Sygut et al. // Pol. J. Pathol. 2003. - Vol. 54, № 2. - P. 111-115.
219. Usefulness of HBME-1, cytokeratin 19 and galectin-3 immunos-taining in the diagnosis of thyroid malignancy / P. S. de Matos, A. P. Ferreira, F. Facuri de Oliveira // Histopatology. 2005 - Vol. 47, № 4. -P. 391-401.
220. Valproic acid activates Notch 1 signaling and induces apoptosis in medullarythyroid cancer cells / D. Y. Greenblatt, M. A. Cayo, J. T. Adler et al. // Ann. Surg. -2008. Vol. 247, № 6. - P. 1036-1040.
221. Vascular endothelial growth factor (VEGF), VEGF receptors expression / A. Jebreel, J. England, K. Bedford et al. // Int. J. Exp. Pathol. 2007. -Vol. 88, №4.-P. 271-277.
222. Video-assisted thiroidectomy with minimally invasive central cer-vicotomy: initial experience in an endocrine division / A. Ambrosi, A. Fersini, N. Tartarglia et al. // Chir. Ital. 2006. - Vol. 58, № 5. - P. 549-562.
223. Vielh, P. Immunocytochemistry and molecular pathology of follicular lesion of the thyroid / P. Vielh // 21st European Congress of Pathology, Istanbul (Turkey), 8-13 Sept. 2007 : abstracts / European Society of Pathology125
224. ESP) u. a.. Berlin [u.a.], 2007. - S. 243.
225. Wang, J. L. Lectins in the cell nucleus / J. L. Wang, J. G. Laing, R. L. Anderson // Glycobiology. 1991. -Vol. 1, № 3. - P. 243-252.
226. Williams, D. Cancer after nuclear fallout: lessons from the Chernobyl accident / D. Williams // Nat. Rev. Cancer. 2002. - Vol. 2, 7. - P. 543-549.
227. Xiao, G. Q. Immunohistochemical detection of X-linked inhibitor of apoptosis (XIAP) in neoplastic and other thyroid disorders / G. Q. Xiao, P. D. Unger, D. E. Burstein // Ann. Diagn. Pathol. 2007. - Vol. 11, № 4. - P. 235-240.выводы