Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Клинико-морфологические аспекты и пути оптимизации терапии хронического эндометрия

Ищенко Людмила Станиславовна

На правах рукописи

Ису^икХ'

Клннико-морфологические аспекты и пути оптимизации терапии хронического эндометрита

14 00 01 — акушерство и гинекология 14 00 15 — патологическая анатомия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

иаз0В0347

Челябинск-2007

003060347

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агенства по здравоохранению и социальному развитию» на кафедрах акушерства и гинекологии №1 и патологической анатомии

Научные руководители:

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Медведев Борис Иванович Казачков Евгений Леонидович

Кулавский Василий Агеевич Френнд Генриетта Герхардовна

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет Росздрава»

Защита состоится « с^^» (ЛССМ^ 2007г в часов на

заседании диссертационного совета Д208 117.01 при ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агенства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу 454092, г Челябинск, ул Воровского, 64

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Челябинская государственная медицинская академия Федерального агенства по здравоохранению и социальному развитию»

Автореферат разослан « ^ ^ » ^¿-<-¿<-¿-4 2007г

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор Долгушина В.Ф.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования. Несмотря на большое количество работ отечественных и зарубежных исследователей, посвещенных проблеме хронического эндометрита (ХЭ) (Бодяжина В И, 1978, Казачкова ЭА, 1985, Кулавский В А , 1995, Зайнегдинова Л Ф , 1999, Кузнецова А В , 2001, Алеев И А , 2005, Котиков АР и др , 2006, Novak Е , 1991, Sweet R L, 1994), частота этой патолоиш осшется высокой, варьируя от 0,2 до 66%, составляя в среднем 14% По данным ряда авторов (Попова Т В , 1990, Зуев В M , 1998, Казачкова Э А , 2000, Сметник В П , Тумилович Л Г , 2005, Мингалева H В , 2007), имеется тенденция к росту частоты ХЭ

ХЭ приводит к нарушению менструальной функции, снижению фер-ишьности женщин, нередко является причиной осложнений беременности, родов и послеродового периода, развития патологии плода и новорожденного (Егорова AT и др , 2005, Сметник В П , Тумилович Л Г , 2005, Котиков А Р , 2006, Сидельникова В M , 2006, Michels G С , 1995) При этом эффективность лечения ХЭ не превышае1 58-67% (Зак И Р , 1985, Савельева Г M , Антонова Л В,1987)

По данным ЕМ Демидовой (1993), В M Сидельниковой (2005), ЕА Близнюкидр (2007), В В Гниповой (2007), M Lachapelle, Р Mirón (1996), Y Loke , A King (2000), y женщин с привычным невынашиванием беременности ХЭ встречается в 33,5-86,7% случаев При бесплодии ХЭ выявляется у 8-23% женщин (Корнеева И Е , 2003, Корсак В С и др, 2005, Кулаков В И , Шурша-лина А В , 2005, Sharkey A M , Smith S К , 2003)

Сегодня общепринятой является точка зрения о возникновении хронического воспаления, в частности, в эндометрии, в результате дисбаланса между гормональной и иммунной системами организма, с одной стороны, и патогенами - с другой (Пауков ВС и др, 1998) При этом в поддержании дли-телыютекущего хронического воспаления на фоне персистенции условно-патогенной микрофлоры значительную роль играют иммунные нарушения в организме, в том числе и несостоятельность факторов местной противоинфек-ционной защиты (Маянский Д H , 1991, Пауков ВС и др , 1998) В последние годы появились работы, касающиеся иммуноморфологических изменений в ткани эндометрия при ХЭ (Казачкова Э А , 2000, Кузнецова А В , 2001; Buckley С H , Fox H , 2002, Glasser S R et al, 2002) Но они малочисленны h противоречивы, что требует дальнейшего изучения проблемы Нарушения иммунных реакций на локальном уровне наряду с неадекватным характером морфо-функциональных изменений в эндометрии при его хроническом воспалении могут явится пусковым моментом отторжения и гибели плодного яйца и самостоятельной причиной бесплодия и невынашивания беременности (Бодяжина В И , Железное Б И , 1979, Сидельникова В M , 2005, Гнипова В В , 2007) По мнению ряда авторов (Зуев В M , 1998, Бендарская КС и др , 2006), ХЭ имеет значение в возникновении гиперпластических процессов эндометрия

Одним из механизмов нарушения процессов пролиферации и секреторной трансформации слизистой оболочки матки при хроническом эндометрите является дисфункция стероидо-рецепторных систем эндометрия Вследствие этого нарушается связывание гормонов (в частности, эстрадиола и прогесте-

pona) и устраняется их действие на слишсгую оболочку магки Это проявляется в патологической пролиферации эндометрия, нарушении процессов имплантации оплодотворенной яйцеклетки и развития плодного яйца даже при сохраненной функции яичников (Беляева J1A, 1984, Сидельникова ВМ, 1986, 2005, Владимирова Н Ю , 1997, Сметник В П , Тумилович Л Г , 2005, Белоусов Д М , 2006) Вышесказанное свидетельствует о необходимости дальнейших исследований, касающихся иммуноморфологических и стероидо-рецепторпых изменений в ткани эндометрия при ее хроническом воспалении, поиска новых закономерностей в механизмах развития и поддержания хронического эндометрита, а также разработки путей коррекции структурных нарушении, лежащих в основе этого страдания

Некоторые исследователи успешно использовали в качестве рецепторо-модифицирующего и антипролиферативного фактора при гиперпластических процессах эндометрия, аденокарциноме препараты интерферона и его индукторы (Егорова Е Л , 2000, Зуева Е А , 2000, Codegoni А М et al, 1996, De-Cicto-Naidone F et al, 1996)

В свете изложенного, мы решили перспективным использовать природный индуктор а-ингерферона ридостин в комплексном лечении ХЭ и оценить эффективность местного его применения с целью коррекции локальных иммунных изменений и нарушений рецепторного аппарата половых стероидных гормонов (эстрадиола и прогестерона) в слизистой оболочке матки при ее хроническом воспалении

Цель исследования: оптимизировать лечение больных хроническим эндометритом на основе комплексного анализа иммунно-эндокринных взаимодействий и процессов клеточного обновления в слизистой оболочке матки при данной патологии

Задачи исследования:

1 Дать клинико-микробиологическую характеристику пациенток с хроническим эндометритом

2 Провести анализ состояния местного иммунитета и представительства рецепторов половых стероидных гормонов в слизистой оболочке матки при хроническом эндометрите

3 Изучить интенсивность и направленность процессов клеточного обновления в эндометрии при хроническом эндометрите

4 Обосновать необходимость и оценить эффективность местного применения природного индуктора а-интерферона — ридостина в комплексной терапии пациенток с хроническим эндометритом

Научная новизна:

Впервые выявлено, что для ХЭ с нарушением процессов секреторной трансформации слизистой оболочки матки характерным является преобладание в ткани эндометрия микст-инфекции в виде бактериально-бактериальных ассоциаций микроорганизмов, а при сохранении секреторных преобразований - моноинфекции (неспорообразующие анаэробы, хламидии, вирус простого герпеса I и II типов)

Показано, что характерными морфометрическими и структурными осо-

бенностями ХЭ являются снижение объемной плотности покровного эпителия, относительного обьема желез, повышение уровня относительного объема соединительной ткани и интенсивные процессы апоптоза гландулоцигов слизистой оболочки матки на фоне их умеренной пролиферативнои активности, выраженные в большей степени при нарушении процессов секреторной трансформации эндометрия

Установлено, что для ХЭ патогномоиичным является усиление экспрессии эстрогеновых рецепторов в слизистой оболочке матки, в большей степени при нарушении процессов секреторной трансформации эндометрия Также наблюдается усиление экспрессии рецепторов к прогестерону в клетках стро-мы эндометрия, при этом в эпителиоцитах маточных желез уровень их снижен

Впервые обосновано местное применение природного индуктора а-интерферона ридостина в комплексной терапии больных с ХЭ с целью нормализации морфофункционального состояния эндометрия, что способствовует улучшению результатов лечения и снижению частоты рецидивов этого заболевания

Практическая значимость работы:

Разработана схема терапии ХЭ с использованием природного индуктора а-интерферона - ридостина, способствующая нормализации морфофункционального состояния слизистой оболочки матки, что позволяет существенно улучшить результаты лечения и снизить частоту рецидивов Положения, выносимые на защиту:

1 Для хронических эндометритов с нарушением процессов секреторной трансформации слизистой оболочки матки характерным является преобладание в ткани эндометрия микст-инфекции в виде бактериально-бактериальных ассоциации микроорганизмов, а при сохранении секреторных преобразований - моноинфекции (неспорообразующие анаэробы, хламидии, вирус простого герпеса I и II типов)

2 Характерными морфометрическими и структурными изменениями для хронического эндометрита являются снижение объемной плотности покровного эпителия, относительного объема желез, повышение уровня относительного объема соединительной ткани и интенсивные процессы апоптоза гландулоцитов слизистой оболочки матки на фоне их умеренной пролиферативнои активности, более выраженными при нарушении процессов секреторной трансформации эндометрия

3 Патогномоиичным для хронического эндометрита является усиление экспрессии эстрогеновых рецепторов в слизистой оболочке матки, в большей степени при нарушении процессов секреторной трансформации эндометрия При этом уровень рецепторов к прогестерону в клетках стромы эндометрия также повышен, а в эпителиоцитах маточных желез снижен

4 Для оптимизации комплексной терапии хронического эндометрита перспективным является местное использование природного индуктора а-интерферона ридостина с целью нормализации морфофункционального состояния эндометрия

Внедрение в практику:

Предложенный комплекс диагностических и лечебных мероприятий при хроническом эндометрите внедрен в практическую работу гинекологических отделений, патологоанаюмического отделения муниципального учреждения городской клинической больницы № 6 г Челябинска, Челябинского областного патологоанатомического бюро Материалы диссертации используются для чтения лекций и проведения практических занятий со студентами, интернами и клиническими ординаторами на кафедре акушерства и гинекологии № 1, на кафедре патологической анатомии Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Министерства Здравоохранения и социального развития Российской Федерации»

Апробация работы. Основные положения работы доложены на 4-м Российском форуме «Охрана здоровья матери и ребенка» (Москва, 2002), на-учно-практическои конференции «Актуальные проблемы практической медицины» (Челябинск, 2002), 1-й Всероссийской научно-практической конференции патологоанатомов (Орел, 2005), VII Российском форуме «Мать и дитя» (Москва, 2005)

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 работ

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 192 страницах машинописного текста, содержит 24 таблицы, 35 рисунков, 2 схемы Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 3 глав результатов собственных исследований, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций Список литературы включает 201 отечественный и 84 зарубежных источника

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования. В работе представлены результаты комплексного клинико-морфологического обследования и лечения 107 пациенток с гистологически верифицированным ХЭ, находившихся на стационарном лечении в 1-м гинекологическом отделении МУЗ ГКБ №6 г Челябинска, которая является клинической базой кафедры акушерства и гинекологии № 1 ЧелГМА

Критериями включения пациенток в исследование явились репродуктивный возраст, гистологически верифицированный ХЭ при исследовании биоптатов эндометрия, отсутствие венерических заболеваний на момент исследования, отсутствие заболеваний, сопровождающихся тяжелым иммуно-дефицитным состоянием (опухоли, болезни крови, ВИЧ-инфекция), нормальные показатели гормонов сыворотки крови (эстрадиол, прогестерон, пролак-тин), наличие двухфазных менструальных циклов по данным тестов функциональной диагностики (ТФД), информированное согласие женщин на участие в исследовании

Критериями исключения из исследования были наличие миомы матки, аденомиоза, кист и кистом яичников, системное либо местное использование любых иммуномодулирующих препаратов, оральных контрацептивов, если с

момента их применения прошло менее 6 месяцев, послеабортный и послеродовой период

Для решения поставленных задач все пациентки были разделены на три группы Первую группу составили 56 пациенток с ХЭ, у которых отсутствовали секреторные преобразования в эндометрии на 20-22-й день менструального цикла Вторую - 30 женщин с ХЭ и наличием неполноценных секреторных преобразовании в слизистой оболочке матки Третью группу - 21 больная с ХЭ, у которой наблюдалась секреторная трансформация эндометрия, соответствующая фазе менструального цикла

Группу контроля составили 15 соматически и гинекологически здоровых женщин репродуктивного возраста, обратившихся для обследования перед планированием беременности или по поводу подбора метода контрацепции Все они также дали информированное согласие на участие в исследовании

Всех больных обследовали по единой схеме которая включала в себя анализ жалоб, анамнеза жизни и заболевания, общее клиническое и гинекологическое исследования, общепринятые лабораторные и специальные методы исследования К последним относились иммуноферментный анализ (ИФА) с целыо изучения уровня гормонов в сыворотке крови, ТФД, ультразвуковое исследование органов малого газа, расширенная кольпоскопия, микробиологические, патоморфологические, гистохимические и иммуноморфологические методы

Специальные методы исследования, использованные в работе

1 Микробиологические исследования проводились в микробиологическом центре МУЗ ГКБ № 6 (зав - кандидат медицинских наук, доцент J1 И Бахаре-ва) Идентификацию микроорганизмов осуществляли с использованием бактериологического культурального метода, а также методов прямой иммуноф-люоресценции (ПИФ) и полимеразной цепной реакции (ПЦР) Микробиологическое исследование материалов проводилось согласно рекомендациям МЗ РФ «О совершенствовании контроля за заболеваниями, передаваемыми половым путем» (Приказ № 286 от 07 12 1993) всем обследуемым больным до и после лечения

2 Кольпоскопическое исследование всем пациенткам с визуально наблюдаемой патологией шейки матки проводилась простая и расширенная кольпоскопия, во всех случаях с целью уточнения диагноза проводилась прицельная биопсия измененных участков экзоцервикса с последующим гистологическим исследованием

3 Методы оценки функционального состояния репродуктивной системы

1) исследование гормонов в сыворотке крови у всех женщин с определением концентрации эстрадиола, прогестерона, пролактина (на 20-22-й день менструального цикла) методом ИФА с использованием тест-систем «Estradiol ELISA», «Progesteion(e) ELISA», «Prolactin ELISA» фирмы «DRG Instruments GmbH» (Германия) на оборудовании фирмы «ВЮ-RAD» (Япония),

2) ТФД контроль базальной температуры тела, симптом «зрачка» по О А Го-лубевой, симптом «растяжения» шеечной слизи Клифта, кариопикнотический индекс,

3) оценку морфофункционального состояния биоптатов эндометрия, полученных на 20-22-й день менструального цикла методом пайиель-биопсии с помощью Medscand Endorette («Medscand Medical», Швеция)

4 Ультразвуковое исследование органов малого таза для исключения органической патологии верхнего отдела репродуктивного гракта (миома матки, аденомиоз, кисты и кистомы яичников)

5 Морфологические методы морфологический раздел работы выполнен на кафедре патоло! ической анатомии ЧелГМА (зав - доктор медицинских наук, профессор Е Я Казачков) У всех женщин проводили морфологическое изучение эндометрия Последний получали путем пайпель-биопсии с помощью Medscand Endorette («Medscand Medical», Швеция) на 20-22-й день менструального цикла, реже - путем выскабливания слизистой оболочки матки

У всех пациенток биопсию эндометрия проводили повторно через 2 месяца после лечения с целью морфологической верификации страдания и контроля за материальным субстратом выздоровления При этом стремились к получению первичного диагностического и контрольного биоптатов эндометрия в один и тот же 20-22-й день менструального цикла

Кроме того, у 26 пациенток (14 - 1-й группы, 7 - 2-й группы, 5 - 3-й группы) до лечения проведено гистологическое исследование биоптатов riaio-логически измененных участков шейки матки

Для оценки пролиферативной активности гландулоцитов эндометрия учитывали интенсивность экспрессии маркера Ki-67, который метит ядра клеток в G[ -, G2 - и S-фазу митотическою цикла Активность апоптоза в биопга-тах слизистой оболочки матки изучали с помощью иммуногистохимического исследования экспрессии белков СРР32 Клетки воспалительного инфильтрата эндометрия иммунофенотипировали с использованием моноклональных антител к CD4-, CD8- и поликлональных антител к IgA-, IgM- и IgG-антигенам Для маркеров CD4, CD8, IgA, IgM и IgG, Ki-67, СРР32, а гакже рецепторов стероидных гормонов (эстрогены - ER и прогестерон - PR) подсчитывали количество клеток, дающих интенсивное связывание пероксидазы в I мм2 по Е Savilahti (1972) В каждом наблюдении определяли эстроген-прогестероновый индекс (Е/Р), равный отношению абсолютных показателей экспрессии рецепторов ií эстрогенам и прогестерону

Морфометрические исследования проводили с помощью объект-, окуляр-микрометра, морфометрической сетки и метода точкосчетной объемо-метрии (Ташкэ К , 1980, Автандилов Г Г , 1990, 1999) Просмотр и фотосъемку микропрепаратов осуществляли на микроскопе Axioplan 2 («Carl Zeiss Jena», Германия) с использованием цифровой фотокамеры («Cail Zeiss Jena», Германия)

6 Статистические методы применялись методы описательной статистики (определение средней арифметической, ее стандартной ошибки, среднего и возвратного, оценка распределения величин) Пороговая величина вероятности ошибки устанавливалась традиционно на уровне равном 0,05 Достоверность различий величин в группах по изучаемым факторам оценивали по критериям Стыодента и Фишера, критериям согласия Пирсона с использованием точного метода Фишера Для расчета достоверности различий в малых груп-

пах применялись непараметрические критерии (Ван-дер-Верден БЛ, 1960) При статистической оценке результатов учитывались рекомендации, изложенные в соответствующих руководствах (Сепетлиев Д , 1968, Шевченко И Г и др , 1970, Мерков А М , Поляков Л Е , 1974, Урбах В Ю , 1975, Гланц С , 1999)

Расчеты выполнены с помощью персонального компьютера с использованием лицензированной программы «Биостатистика»

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В ходе проведенного исследования нами был составлен медико-социальный портрет и изучено состояние репродуктивного здоровья женщин, страдающих ХЭ Все пациентки с ХЭ находились в репродуктивном периоде жизни Подавляющее число обследованных женщин относились к категории работающих, среди которых преобладали служащие У пациенток с ХЭ во всех трех группах отмечена высокая частота хронической соматической патологии (органов дыхания, пищеварения, мочевыделительной системы), что согласуется с данными литературы По мнению ряда авторов, занимающихся проблемой ХЭ, экстрагенитальная патология играет большую роль в развитии воспалительною процесса в органах репродуктивной системы женщины и снижении иммунологической реактивности организма (Логинова НЕ, 1975, Бодяжина В И , 1978, Казачкова Э А , 2000)

Обращает на себя внимание высокая частота перенесенных экстраге-нитальных инфекций в анамнезе, раннее начало половой жизни, половая жизнь вне брака и наличие нескольких половых партнеров, отказ от использования современных методов контрацепции, высокая частота искусственного и самопроизвольною прерывания беременности во всех группах, при этом около 2/3 пациенток имели 2 и более абортов в анамнезе Наиболее высокая частота абортов отмечена у женщин в 1 -ой группе У пациенток всех трех групп, имевших в анамнезе роды, последние примерно в 2/3 случаев протекали с различными осложнениями

Во всех группах обследованных больных с ХЭ имел место высокий процент женщин с инфекциями, передающимися половым путем (ИППП) и хроническими воспалительными заболеваниями матки и придатков в анамнезе, особенно у пациенток 3-ей группы Из инфекций наиболее часто выявлялись хламидиоз и уреаплазмоз Среди пациенток с нарушением процессов секреторной трансформации эндометрия ( 1-я и 2-я группа) отмечен более высокая частота сочетания двух и более инфекций в анамнезе

Полученные результаты указывают на высокий риск травматического и воспалительного факторов в генезе нарушения рецепторного аппарата половых стероидных гормонов в слизистой оболочке матки, приводящих к нарушению процессов секреторной трансформации эндометрия

Анализ особенностей репродуктивной функции обследованных больных с ХЭ показал достаточно высокую частоту невынашивания беременности, преимущественно у пациенток l-it и 2-й (17,9% и 16,7% соответственно), причем в 40% случаев имел место синдром привычной потери плода Часто регистрировалось бесплодие, наиболее высокий процент этого страдания отмечен

среди пациенток 2-й и 3-й групп (40% и 47,6% соответственно)

Анализа жалоб показал, что во всех группах более чем у половины пациенток основной жалобой были боли внизу живота и пояснично-крестцовой области ноющего характера, постоянные или возникающие периодически, усиливающиеся при переохлаждении или после полового акта Около 1/3 пациенток 1-й, 2-й групп и более половины больных 3-й группы отмечали наличие патологических белей различного характера (серозных, серозно-гноевидных, нередко обильных) Жалобы на нарушение менструальной функции предъявляли, в основном, пациентки 1-й и 2-й групп (48,2 % и 30 % соответственно), то есть в группах, где наблюдалось нарушение процессов секреторной трансформации эндометрия Чаще всего имело место нарушение менструального цикла по типу гиперполименореи и мегроррагий Полученные результаты соответствуют данным литературы (Бодяжина В И , 1978, Зайнет-динова JI Ф , 1999, Казачкова Э А , 1985, 2000, Сметник В 11, Гумилович JI Г , 2005) Кроме того, примерно в 1/3 случаев в каждой группе регистрировались нарушения психоэмоционального состояния женщин, проявляющиеся в виде повышенной утомляемости, раздражительности, эмоциональной лабильности

У обследованных больных с ХЭ среди сопутствующих гинекологических заболеваний преобладающими явились хронический сальпингоофорит (55,1%) и патология шейки матки (24,3%) Из заболеваний шейки матки чаще встречались осложненная эктопия цервикального эпителия, хронический цер-вицит, цервикальная интроэпителиальная неоплазия 1 и II степени и их сочетания

Таким образом, в результате проведенного анализа нами выявлено, что подавляющее большинство обследованных пациенток с ХЭ имеют отягощенный соматический и акушерско- гинекологический анамнез, что согласуется с данными других авторов (Логинова Н Е , 1975, Бодяжина В И , 1978, Попова ТВ, 1990, Казачкова ЭА, 1985, 2000, Зайнегдинова ЛФ, 1999, Сметник В П , Тумилович Л Г , 2005)

У больных с ХЭ нередко встречались дисбиотические состояния При этом в 1-й и 2-й группах отмечалась более высокая частота второю типа биоценоза влагалища (46,4% и 50% соответс1венно), а у пациенток 3-й группы преобладал третий тип биоценоза влагалища (52,4%) Бактериальный ватиноз (БВ) был диагностирован у 19 (33,9%) пациенток 1-й группы, 8 (26,7%) - 2-й и 11 (52,4%) - 3-й группы

При исследовании характера микрофлоры цервикального канала у больных с ХЭ были выявлены разнообразные микрооршнизмы, в основном, из группы факультативных анаэробов и микроаэрофил Gardnerella vaginalis в диа! ностическом титре > 105 KOE/ml, нередко в ассоциации друг с другом У ряда больных в каждой группе рост условно-патогенной и патогенной микрофлоры в посевах из цервикального канала отсутствовал, что составило 37,5%, 43,3% и 14,3% в 1-й, 2-й и 3-й группах соответственно Полученные данные подтверждают мнение исследователей о связи между дисбиотическим состоянием влагалища и шейки матки и персистенцией условно-патогенных и пато-

генных .микроорганизмов в эндометрии (Демидова Б М , 1993, Казачкова Э А , 2000, Воропаева Е Е , 2005,Когп АР et al ,1995, Pipeit GF et al , 1997)

При исследование соскобов из цервикального канала на ИППП выявлено, что у пациенток 1-й группы с отсутствием секреторных преобразований в эндометрии преобладали вирус простого герпеса (ВПГ) 1 и II типов (16,1%), цитомегаловирус (ЦМВ) и хламидии (по 14,3% каждый) Во 2-й группе с одинаковой частотой выявлялись хламидии, микоплазмы и ВПГ I и II типов ( 20% каждый) В цервикальном канале у больных 3-й группы преобладали хламидии (19%), микоплазмы (14,3%), уреаплазмы (9,5%) При этом совпадение выявляемых ИППП в цервикальном канале и полости матки во всех группах отмечено лишь в половине случаев, что свидетельствует о необходимости идентификации возбудителя в эндометрии

При исследовании ткани эндометрия наличие в ней различных микроорганизмов было выявлено в 100% случаев С большей частотой в эндометрии обнаруживалась анаэробная микрофлора, а также хламидии и ВПГ I и II типов Наличие ассоциаций различных микроорганизмов в эндометрии преобладало в 1-й и 2-й группах обследованных (37,5% и 36,7% соответственно), причем чаще диагностировались бактериально-бактериальные ассоциации Это свидетельствует о большей степени обсемененности эндометрия у больных с ХЭ в 1-й и 2-й группах и более значительных нарушениях местных иммунных реакций В группе с полноценными секреторными преобразованиями в слизистой оболочке матки с большей частотой выявлялась моноинфекция в виде неспорообразующих анаэробов, хламидий или ВГ1Г I и 11 типов (33,3%, 28,6% и 23,8% соответственно) Ассоциации микроорганизмов в эндометрии пациенток 3-й группы встречались в 23,8% случаев, из них в 60%- вирусно-бактериальные Полученные результаты согласуются с данными ряда исследователей о более тяжелом поражении эндометрия при персистировании в нем микробных ассоциаций (Марченко JI А , 1997, Казачкова Э А , 2000, Медведев Б И , 2001, Старостина ТА и др , 2002, Сидельникова В М , 2005)

Углубленное морфологическое и морфометрическое исследование био-птатов эндометрия у больных с ХЭ показало, что у всех женщин имеются структурные изменения эндометрия, характерные для ХЭ тем более выраженные, чем больше нарушены процессы секреторной трансформации слизистой оболочки матки Дистрофические изменения поверхностных эпителиоцитов эндометрия обнаружены у 87,5% женщин 1-й группы, у 66,7% - 2-й группы и 42,9% - 3-й группы Различно выраженная лимфоцитарная и плазмоцитарная инфильтрация стромы слизистой оболочки матки выявлена во всех наблюдениях Клетки стромы эндометрия претерпевали фибробластическую трансформацию в абсолютном большинстве наблюдений всех анализируемых групп, особенно у пациенток 1-й группы

Морфометрические исследования показали, что объемная плотность покровного эпителия эндометрия в биоптатах пациенток 1-й группы была достоверно ниже норматива, высота эпителиального пласта - также меньше уровня контрольного параметра (Р<0,05) Во 2-й и 3-й группе объемная плот-

ность покровных эпителиоцитов, хотя и превышала данный показатель 1-й группы (Р<0.05), но была достоверно ниже одноименного параметра группы контроля. Высота эпителиального пласта в этих группах наблюдений также была ниже контрольного значения, но несколько выше, чем в наблюдениях 1 -й группы (Р>0,05). Объемная плотность межклеточных пространств при ХЭ несколько превышали контрольный параметр, однако достоверно - лишь в 1 -й группе биоптатов эндометрия. Объемная плотность реснитчатых и безреснитчатых клеток в биоптатах эндометрия по сравнению с нормой была существенно ниже во всех трех группах, особенно в 1-й (Р<0,05).

При ХЭ наблюдалось снижение относительного объема желез слизистой оболочки матки (в 1.4 раза при отсутствии секреторных преобразований в эндометрии, в 1,2 раза - при частично неполноценных секреторных преобразованиях в слизистой оболочке матки и лишь в 1,1 раза - при полноценной секреторной трансформации эндометрия). Относительный объем соединительной ткани слизистой оболочки матни, напротив, значительно превышал контрольные параметры во всех группах, особенно при отсутствий секреторных преобразований в эндометрии: в 1-й группе этот показатель Превышал норму в 2,3 раза, во 2-й группе - в 2,1 раза, в 3-й группе - в 1.8 раза (Р<(),05).

Клеточная плотность инфильтрата в строме эндометрия при ХЭ во всех группах наблюдений достоверно превышала контрольный показатель и достигала наибольшего значения у пациенток 1-й группы (Р<0,05),

Анализ представитедьства основных групп лимфоидных клеток к эндометрии при ХЭ показал снижение количества С04-клеток и увеличение С08-лимфоцитов, особенно у пациенток 1-й группы (Р>0,05) (рис.1). Это обусловило понижение уровня иммунорегуляторного индекса (С04/С!Ж) с 2,6 в 3-й группе наблюдений до 1,8 - во 2-й группе и 1,6 - в 3-й группе при контрольном показателе 3.2.

1В0<

С 04 СОв 1дС-плазмоциты

а коктроль В 1 группа га 2 группа Ы 3 группа

Рис.!. Характеристика представительства ("¡>4- СРВ-лимфоцитов, ¡дО-иролунмрумишх илаэмо-щгтон и эндометрии у пациенток с хроническим эндометритом.

В биоптатах эндометрия пациенток 1-м и 2-й групп почти вд^ое стал меньше абсолютный показатель продуцирующих лимфоцитов в 1 мм2. В 3-й группе наблюдений также отмечена тенденция к уменьшению количества

^А-плазмоцитов (Р>0,05) При этом количество клеток, синтезирующих при полноценных секреторных преобразованиях эндометрия (3-я группа) увеличилось в 1,08 раза, при частично неполноценных секреторных преобразованиях (2-я группа) - в 1,16 раза (Р>0,05), однако при неполноценных секреторных преобразованиях (1-я группа) практически не отличалось от контрольного уровня (Р>0,05) (рис 1) Численность ^М-вырабатывающих клеток лишь в биоптатах эндометрия пациенток 2-й группы достоверно превышала нормальный показатель, а в 1-й и 3-й группах существенно не отличалась от контрольных параметров

Установлено повышение уровня макрофагов в 1 мм" относительно одноименного норматива в 1-й группе - в 1,66 раза, во 2-й - в 1,37 раза (Р<0,05), в 3-й группе количество макрофагов в сравнении с нормальным показателем практически не изменилось Также обнаружено значительное увеличение количества фибробластов в биотагах эндометрия женщин всех групп, которое превышало показатели нормы в 1-й и 2-й группах - более чем в 2,6 раза, в 3-й группе - в 2,5 раза

Количество нейтрофильныч гранулоцитов в воспалительном инфильтрате превышало контрольный параметр, особенно при отсутствии секреторных преобразований , что свидетельствовало о преобладающей высокой степени активности воспалительного процесса в слизистой оболочке матки у пациенток этой группы

Полученные данные свидетельствуют о значительном нарушении местных реакций в слизистой оболочке матки у больных с ХЭ, что согласуется с данными других авторов (Казачкова Э А , 2000, Кузнецова А В , 2001, Воропаева Е Е , 2005) При этом большая степень нарушений местного иммунитета сопровождается более выраженным нарушением процессов секреторной трансформации эндометрия

При сравнительном изучении процессов клеточного обновления в слизистой оболочки матки при ХЭ (рис 2) во всех трех группах наблюдений выявлено выраженное (Р<(),05) нарастание интенсивности апоптоза, менее значительный рост пролиферативной активности эпителиальных структур слизистой оболочки матки, что согласуется с результатами нашего морфометриче-скот и стереометрического исследования эндометрия Вектор интенсивности процессов клеточного обновления в биоптатах эндометрия пациенток всех групп смещался в сторону апоптоза, однако эти процессы были более выраженными в 1 -и, в меньшей степени - во 2-й группе наблюдений В биоптатах эндометрия пациенток 3-й группы интенсивность апоптоза эпителиоцитов эндометрия в 2,1 раза превышала контрольный уровень, однако их пролифе-ративвтя активность была лишь в 1,14 раза выше нормы (Р>0,05)

В биоптатах эндометрия пациенток 3-й группы зафиксировано некоторое повышение индекса пролиферации (в 1,5 раза относительно нормы, Р>0,05) и индекса апоптоза (в 2,3 раза по сравнению с контрольным показателем, Р<0,05) При отсутствии секреторных трансформаций эндометрия (1-я группа) и неполной секреторной трансформации (2-я группа) отмечено усиление процессов пролиферации (ИП был в 2,8 и 2,3 раза выше нормы соответственно) и запрограммированной клеточной гибели (ИА в 3,2 и 2,6 раза превы-

шал контрольные параметры) (Р<0,05) Таким образом, наши материалы свидетельствуют о том, что характерными структурными изменениями для ХЭ являются интенсивные процессы запрограммированной клеточной гибели гландулоцитов слизистой оболочки матки на фоне их умеренной пролифера-тивной активности, так как дисфункция рецепторов половых стероидных гормонов, в частности, рецепторов к прогестерону в эпителиоцитах маточных желез, блокирует ингибирующее влияние прогестерона на процессы апоптоза в слизистой оболочке матки

При исследовании рецепторного аппарата половых стероидных гормонов в эпителиоцитах слизистой оболочки магки (рис 2), наблюдалось усиление экспрессии эстрогеновых рецепторов, преимущественно в эпителиоцитах маточных желез Экспрессия рецепторов к прогестерону была неравномерно повышена с преобладанием в клетках стромы эндометрия, а в эпителиоцитах маточных желез уровень их был снижен Эти изменения были тем более выражены, чем в большей степени были нарушены процессы секреторной трансформации эндометрия При этом значение эстроген-прогестеронового индекса (Е/Р) в 1-й группе оказалось равным 0,36, во 2-й группе - 0,35, в 3-й группе -0,28 (в группе контроля - 0,34)

От степени нарушения секреторных преобразований эндометрия зависел и показатель эпителиально-стромального прогестеронового коэффициента, который возрастал по мере снижения уровня эндокринных дисфункций в слизистой оболочки матки, хотя и не достигал контрольного параметра в биоптатах 1-й группы он составил 0,2; 2-й группы - 0,31, 3-й - 0,5 (в контрольной группе - 1,04)

Поскольку повышение уровня эстрогенов считается индуктором апоптоза, выявленная локальная гиперэстрогения в эндометрии согласуется с повышением интенсивности процессов генетически детерминированной смерти эпителиоцитов слизистой оболочки матки С другой стороны, перераспределение и дисфункция рецепторов половых стероидных гормонов, в частности, к прогестерону, в эпителиоцитах маточных желез блокирует ингибирующее влияние этого гормона на процессы апоптоза в слизистой оболочки матки Это может являться причиной функциональной неполноценности эндометрия, проявляющейся нарушениями менструального цикла, невынашиванием беременности, бесплодием, а также способствовать персистенции микроорганизмов в слизистой оболочке матки Полученные результаты соответствуют данным литературы о том, что в эндокринозависимых тканях при снижении концентрации соответствующего гормона гибель клеток осуществляется путем апоптоза (Сухих Г Т , 1999, Белушкина Н Н , Северин С Е , 2001) В частности, в исследованиях М Candolfi et ai (2005), Laurie P Lovely et al (2005), доказана антиапопготическая роль прогестерона, в том числе в слизистой оболочке матки здоровых женщин

Выявленные изменения слизистой оболочки шейки и тела матки обусловили необходимость включения в традиционную схему лечения ХЭ комплекса мер по санации и восстановлению эндометриальных эпителиально-

стромальных взаимоотношений.

Значительные изменения иммунной системы у больных хроническим эндометритом, как клеточного, так и гуморального ее звена, на фоне перси-стенцни инфекционного агента в слизистой оболочке матки, является обоснованием для использования в комплексе лечебных мероприятий препаратов-иммуно модуля то ров (Масычева В. И. и соавт., 1998).

СРР32 К¡-67 Ен1г. Яес. Ргд. Иес.

Вконтроль В1 группа Ш 2 группа Нз группа

Рис. 2. Характеристика процессов клеточного обновления и экспрессии рецепторов эстрогенов к прогестерона в тнлочетрии у бальных хроническим эндометритом.

Для восстановления эпителиально-стромальных взаимоотношений в слизистой оболочке матки при ХЭ мы выбрали препарат «Ридостин» - природный индуктор га-интерферона, действующим началом которого является двуспиральная рибонуклеиновая кислота, полученная из лизата киллерных дрожжей ЗасеЬагатусеь сегу1с1н. Ридостин применяется для лечения разных видов герпеса, в том числе генитального, инфекционных урогенитальных заболеваний (в том числе хламидиоза) и как иммуномодулятор. Оказывает выраженное противовирусное, антибактериальное и антипролиферативное действие. В ходе клинических испытаний было показано, что ридостин увеличивает продукцию лейкоцитами крови интерфероиов га и у, способствует повышению титров и-интерферона в сыворотке кропи. Препарат влияет па соотношение субпопуляций Т-лимфоцитов (Т-хелперы/Т-цитотоксические), оказывая иммуномодулирующий эффект, что проявляется в нормализации этого показателя у пациентов как с исходно сниженным, так и повышенным значением. Кроме того улучшаются показатели гуморального звена иммунитета (Масычева В.И., ЕршовФ.И., Малиновская В В., 1998).

Учитывая вышесказанное, мы решили перспективным использовать природный индуктор й-интерферона ридостин в комплексном лечении хроническою эндометрита для коррекции морфофункциональнмх нарушений в слизистой оболочке матки при ее хроническом воспалении,

В результате слепого клинического испытания по характеру лечения пациентки были разделены на две группы: основную и группу сравнения (таблДУ

Таблица 1

Распределение пролеченных больных основной группы и i руины сравнения

Группы исследования Количество пациентов основной группы % Количество пациентов группы сравнения %

Отсутствие секреторной трансформации эндометрия (1-я группа) 34 57,7 22 45,8

Неполная секреторная трансформация эндометрия (2-я группа) 15 25,4 15 31,3

Полная секреторная трансформация эндометрия (3-я группа) 10 16,9 11 22,9

Итого 59 55,1 48 44,9

Все пациентки получали традиционную комплексную противовоспалительную терапию, включавшую внутриэндометриальное введение антибиотиков, витаминтерапию, антиоксиданты, аитимикотики, местную санацию и физиотерапевтические методы лечения При выявлении в цервикальном канале и/или эндометрии микроорганизмов из группы ИППП назначали этиотроппую терапию с учетом выявленного агента (антибактериальные и/или противовирусные препараты peí os) Основную группу составили 59 (55,1%) больных с ХЭ, в комплексную терапию которых мы включили иммуномодулягор природного происхождения, индуктор a-интерферона ридостин Препарат вводили местно путем орошения полос ги матки, растворив 8мг сухого вещества (1 ампула) в 2 мл 0,5% раствора новокаина, ежедневно, на курс 4-5 орошении с последующим подведением тампона с ридостином эндовагинально на 2 часа В качестве иммуномодулягора у пациенток группы сравнения, которую составили 48 (44,9%) пациенток, использовали циклоферон 0,25г внутримышечно, ежедневно, на курс 10 иньекций

Клиническую эффективность использования ридостина в комплексном лечении пациенток с ХЭ оценивали через 2 и через 6-12 месяцев после окончания лечения Комплексное контрольное обследование пациенток проводилось через 2 месяца после окончания лечения и включало оценку клинических, лабораторных, микробиологических, морфологических признаков ХЭ При оценке результатов лечения использовали следующие критерии отсутствие клинических симптомов ХЭ, элиминация микробного и/или вирусного агента, восстановление морфофункциональнот состояния эндометрия, включающее нормализацию рецепторного аппарата, процессов клеточного обновления и представительства иммунокомпетентных клеток в слизистой оболочке

матки, отсутствие рецидивов заболевания Результаты оценивали как излечение при полном исчезновении клинических и лабораторных признаков ХЭ, улучшение - при отсутствии клинических и наличии хотя бы одного лабораторного признака ХЭ, отсутствие эффекта - при сохранении клинических и лабораторных признаков заболевания

Анализ результатов показал, что в основной группе наблюдений через 2 месяца после проведения разработанного нами лечения у 50 (84,8%) пациенток наступило излечение У 9 (15,2%) женщин отмечено улучшение состояния, при этом лабораторные критерии ХЭ отсутствовали, но сохранялись жалобы на слабые боли внизу живота тянущего характера, повышенное количество выделений из влагалища без запаха Отсутствие эффекта от лечения в основной группе нами не зарегистрировано В группе сравнения излечение отмечено у 35 (72 9%) женщин, улучшение - у 8 (16,7%), отсутствие эффекта от проведенного лечения - у 5 (10,4%) ( из них 80% относились к группе с отсутствием секреторных преобразований в эндометрии, 20% - с неполноценными секреторными преобразованиями в слизистой оболочке матки) Отсутствия эффекта через 2 месяца после окончания лечения у женщин с полноценной секреторной трансформацией эндометрия (3-я группа) в группе сравнения не отмечено (табл 2)

Таблица 2

Результаты лечения пациенток с хроническим эндометритом (контрольное обследование)

Результаты Основная группа(п = 59) Группа сравнения(п = 48)

1-я группа п = 34 2-я группа п= 15 3-я группа п= 10 1-я группа п = 22 2-я группа п= 15 3-я группа п= 11

Излечение 28 (82,3%) 13 (86,7%) 9 (90,0%) 14 (63,6%) 12 (80,0%) 9 (81,8%)

Улучшение 6 (17,7%) 2 (13,3%) 1 (10,0%) 4 (18,2%) 2 (13,3%) 2 (18,2%)

Отсутствие эффекта - - - 4 (18,2%) 1 (6,7%) -

У всех пациенток основной группы, имевших до лечения нарушение менструального цикла, произошла его нормализация, 80,6% отметили исчезновение болевого синдрома, 89,3% - отсутствие патологических белей В группе сравнения эти показатели составили 73,7%, 70,4% и 66,7% соответственно

При проведении сравнительного анализа микрофлоры цервикального канала и эндометрия у пациенток обеих групп через 2 месяца после лечения, отмечена более высокая эффективность лечения среди больных основной группы При контрольном бактериологическом исследовании содержимого цервикального канала у 52 (88,1%) пациенток основной группы не было обнаружено патогенных и условно-патогенных микроорганизмов, в 5 (8,5%) слу-

чаях они выявлялись в недиагностических тиграх У 2 (3,4%) пациенток при контрольном исследовании в цервикальном канале выявлены ИППП (в 1 случае - хламидии, в другом - вирус простого герпеса) Признаков БВ при контрольном обследовании через 2 месяца после лечения у пациенток основной группы обнаружено не было В группе сравнения отрицательные результаты контрольного бактериологического исследование из цервикального канала получены в 35 (72,9%) случаях У 8 (16,6%) пациенток выявлены ИППП ( в 1 случае - хламидии, в2 - микоплазмы, ВПГ - у 2 пациенток, ЦМВ - у 4 больных) БВ диагностирован у 5 (10,4%) пациенток группы сравнения при контрольном обследовании через 2 месяца после лечения

Анализ контрольных биоптатов эндометрия показал отсутствие микробного и/или вирусного агента у 56 (94,9%) пациенток основной группы и у 31 (64,6%) группы сравнения

Проводимое лечение в ряде случаев оказалось эффективным при патологии шейки матки Так, эффективность терапии хронического цервицита в основной группе составила 89,7%, в группе сравнения - 12,4% Эффективность терапии осложненной эктопии цилиндрического эпителия в основной группе составила 54,6%, в группе сравнения эффекта от лечения не было Лейкоплакия не была излечена ни в той, ни в другой группе пациенток Что касается атипичной зоны трансформации, ю она не выявлялась после лечения у 83,4% женщин основной группы, в то время как в группе сравнения сохранилась у всех пациенток

У пациенток основной группы в биоптатах эндометрия, полученных через 2 месяца после лечения, отсутствовали структурные признаки ХЭ У излеченных женщин группы сравнения не регистрировались клинико-лабораторные симптомы ХЭ, однако у этих пациенток в тканевых фрагментах слизистой оболочки матки продолжали выявляться изменения, характерные для ХЭ вне обострения (52,7%) или минимальной активности воспалительного процесса (47,3%) При отсутствии эффекта от проведенной терапии морфологическая картина эндометрия через 2 месяца оставалась стабильной и соответствовала ХЭ умеренной, либо высокой степени активности

Анализ динамики результатов морфометрического и стереометрического исследования биоптатов эндометрия, взятых через 2 месяца после лечения, показал, что у излеченных пациенток всех подгрупп основной группы и больных 2-й и 3-й групп из группы сравнения после проведенной терапии произошла практически полная нормализация морфометрических и стереометрических показателей слизистой оболочки матки

Однако при отсутствии секреторных трансформаций слизистой оболочки матки (1-я группа) некоторые показатели в основной группе биоптатов отличались от контрольных Так, в этой группе после лечения отмечено достоверно меньшее содержание реснитчатых эпителиоцитов и уменьшение относительного объема желез, а также увеличение объемной плотности межклеточных пространств, относительного объема соединительной ткани и поверхностной плотности капилляров (Р<0,05)

В биоптатах женщин 1-й группы из группы сравнения после излечения

отмечены более глубокие морфометрические и стереометрические изменения в эндометрии в виде достоверного уменьшения объемной и поверхностной плотности покровного эпителия, снижения объемной плотности реснитчатых, безреснитчатых эпителиоцитов, маточных желез, увеличения объемной плотности межклеточных пространств, относительного объема соединительной ткани и поверхностной плотности капилляров, что обусловило уменьшение значения отношения высоты эпителиального пласта к объемной плотности капилляров слизистой оболочки матки (Р<0,05)

Изучение динамики представительства клеток иммунной системы в биоптатах эндометрия пациенток основной группы, взятых через 2 месяца после лечения, показало, что соотношение основных иммунокомпетентных лимфоидных клеток соответствовало нормальным параметрам Но у излеченных пациенток группы сравнения количество лимфоцитов в 1 мм2 не достигало контрольных показателей, хотя и было несколько выше, чем у больных с ХЭ (Р>0,05) При этом наблюдалось повышение уровня представительства С04-клеток и снижение количества С08-лимфоцитов в инфильтрате слизистой оболочки матки, что обусловило рост иммунорегуляторного индекса (С1)4/С1)8) до 2,6-2,8 при контрольном показателе 3,2 При отсутствии эффекта от проведенной терапии морфометрические показатели эффекторных клеток и иммуноглобулин-продуцирующих плазмоцитов достоверно не отличались от одноименных параметров при ХЭ умеренной, либо высокой степени активности

Нашими исследованиями установлено, что у излеченных пациенток основной группы, получавших разработанную нами терапию, регистрируется полная нормализация процессов клеточного обновления и рецепции к эстрогенам и прогестерону. У излеченных женщин группы сравнения отмечалось некоторое нарастание интенсивности апоптоза, легкое усиление пролифера-тивной активности эпителиальных структур слизистой оболочки матки, а также некоторое усиление экспрессии эстротеновых рецепторов и в меньшей степени рецепторов к прогестерону в клетках стромы эндометрия Следует отметить, что в наибольшей степени после лечения отличались от контрольных показатели клеточного обновления у пациенток 1-й группы (рис 3) Обращает на себя внимание тот факт, что при отсутствии клинико-лабораторных симптомов ХЭ у этих больных обнаруживались структурные изменения в эндометрии, характерные для ХЭ вне обострения или минимальной активности воспалительного процесса

При отсутствии эффекта от лечения все исследуемые показатели у пациенток не отличались от таковых при развернутой клинической картине страдания Установлено, что в биоптатах слизистой оболочки матки пациенток этой подгруппы характерными структурными изменениями являются интенсивные процессы апоптоза на фоне слабого повышения их пролиферативной активности Представительство экспрессируемых рецепторов к эстрогенам превалирует над прогестероновыми рецепторами (рис 3), обусловливая формирование локальной гиперэстрогении в слизистой оболочке матки,,что сти-мупирует повышение интенсивности процессов генетически четепмини^ован-

пой смерти эпителиоцитов эндометрия. Это характеризует общую направленность процессов клеточного Обновления в эндометрии при ХЭ и сторону атрофии слизистой оболочки матки.

группа 1 группа 2 группа 3 группа 1 группа 2 группа 3

Ei.tf.rec Е5(г.гвс Ен!г.гес Ргод.гес Ргод.гес Ргод.гес

Я основная группа Вгруппа сравнения 0 контроль

Рис: 3. Сравкигсльная динамика экспрессии эстрогеновых и иршеегероновых рецепторов в тн-Яометрии у ичлеченных пациенток.

При оценке отдаленных результатов проведенного лечения (через 6 и более месяцев) в основной группе отсутствие рецидивов заболевания зафиксировано в 55 (93,2%) случаях, а в группе сравнения - в 29 (60,4%). У 10 (32,3%) пациенток основной группы, имевших нарушение репродуктивной функции, наступила беременность, которая в 9 случаях закончилась своевременными родами и в I случае искусственным абортом. В группе сравнения этот показатель составил 2 (7.4%), в обоих случаях беременность завершилась родами в срок, В последующем все женщины группы сравнения с отсутствием эффекта от лечения были пролечены по предложенной нами схеме с положительным эффектом.

Таким образом, предложенная схема терапии ХЭ позволяет значительно снизить частоту рецидивов этого заболевания и может быть оценена как эффективная, целесообразная, патогенетически обоснованная.

ВЫВОДЫ

1. Хронический эндометрит приводит к нарушению менструальной (35,5 %) и секреторной (40,2 %) функций, бесплодию (33,6 %) и невынашиванию беременности (15 %), зачастую сочетается с сал ь п и н гоо фор итс м (55,1%') и патологией шейки матки (24.3%).

2. При хроническом эндометрите в ткани эндометрия всегда имеет место персистенцин микроорганизмов. При этом длн хронических эндометритов с нарушением процессов секреторной трансформации эндометрия характерно преобладание микст-инфекЦЙи в виде бактериально-бактериальных ассоциаций, а при сохранении секреторных преобразований - моноинфекции (неспо-рообразующие анаэробы, хламидии, вирус простого герпеса ! и 11 типов).

3. Для хронического эндометрита с отсутствием секреторных преобра-

зований в эндометрии характерными являются более выраженные морфологические и морфометрические изменения слизистом оболочки матки значительные дистрофические изменения покровных эпителиоцитов и клеток желез, выраженная воспалительная полиморфно-клеточная инфильтрация с тенденцией к диффузному расположению лимфоцитов, иногда с формированием очаговых скоплений, фибробластическая перестройка стромы и сосудов со снижением обьемной плогности покровного эпителия, относительного объема желез, повышением уровня относительного объема соединительной ткани

4 Особенностями местных иммунных реакций при хроническом эндометрите является снижение иммунорегуляторного индекса за счет уменьшения количества Т-хелперов и увеличения цитотоксических лимфоцитов, ги перпродукция ^О-проду пирующих лимфоцитов и в меньшей степени 1«М-синтезирующих клеток, снижение количества 1§А-плазмоцигов, повышение уровня макрофагов и нейтрофильных гранулоцитов Причем в большей степени расстройство местнот иммунитета характерно для хроническою эндометрита с нарушением секреторных преобразований в эндометрии

5 Для хронического эндометрита патогномоничным является усиление экспрессии эстрогеновых рецепторов в слизистой оболочке матки, в большей степени при нарушении процессов секреторной трансформации эндометрия При эюм уровень прогестероновых рецепторов в клетках стромы эндометрия также повышен, а в эпителиоцитах маточных желез снижен, что приводит к их функциональной неполноценности

6 Характерными структурными изменениями для хронического эндометрита являются интенсивные процессы апоптоза гландулоцнтов слизистой оболочки матки на фоне их умеренной пролиферативной активности Эти явления более выражены при отсутствии секреторных преобразований в эндометрии

7 Комплексная терапия хронического эндометрита с использованием природного индуктора а-интерферона - ридостина позволяет улучшить результаты лечения и снизить количество рецидивов страдания за счет нормализации морфофункционального состояния эндометрия

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Комплексное обследование пациенток с хроническим эндометритом должно включать оценку микробного пейзажа в различных отделах репродук-тивно1 о тракта (влагалище, шейка матки, эндометрий) для повышения эффективности противовоспалительной терапии этого заболевания

2 С целью оптимизации терапии хроническою эндометрита для нормализации морфофункционального состояния эндометрия целесообразно использовать природный индуктор а-интерферона ридостин по следующей схеме по окончании курса внутриэндометриального введения антибиотиков ежедневно в течение 5 дней проводить орошение полости матки стерильным раствором ридостина с последующим подведением тампона с этим раствором к шейке матки на 2 часа Раствор готовить путем разведения 0,008г ридостина (1 ампула) на 2 мл 0,5% раствора новокаина

3 При выявлении патологических процессов в шейке матки диагности-

ческий алгоритм должен включать комплексное обследование пациенток с целью исключения хронического эндометрита

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1 Медведев Б И Состояние эндометрия у больных бактериальным ва-гинозом / Б И Медведев, Э А Казачкова, Е Л Казачков, Е Е Воропаева, Г В Сычугов, Л С Ищенко // Охрана здоровья матери и ребен-ка-2002 материалы 4-го Российского форума - М , 2002 - С 239-240

2 Медведев Б И Структурно-функциональная характеристика эндометрия при бактериальном вагинозе / Б И Медведев, ЭА Казачкова, Е Л Казачков, Е Е Воропаева, Л С Ишенко // Актуальные проблемы практической медицины материалы науч -пракг конф - Челябинск, 2002 - 263-264

3 Ищенко Л С Рецепторы половых гормонов в эндометрии современное состояние проблемы / Л С Ищенко, Е Л Казачков, Э А Казачкова // Инфекционно-восналительные заболевания в акушерско-гинекологической практике сб науч тр - Челябинск, 2003 - С 72-77

4 Казачков Е Л Морфологическая характеристика эндометрия при бактериальном вагинозе / Е Л Казачков, Э А Казачкова, В Л Коваленко, Е Е Воропаева, Л С Ищенко // Актуальные вопросы патологической анатомии сб науч работ 1-й Всероссийской науч -практ конф патологоанатомов - Орел, 2005 - С 162-165

5 Медведев Б И Оптимизация прегравидарной подготовки при хроническом эндометрите у женщин с привычной потерей беременности / Б И Медведев, Э А Казачкова, Е Л Казачков, Е Е Воропаева, Л С Ищенко, О А Алимова// Вестник ЮУрГУ, серия «Образование, здравоохранение, физическая культура», 2005 - выи 5, т 1 - №4 - С 308309

6 Казачкова Э А Прегравидарная подготовка при хроническом эндометрите у женщин с привычной потерей беременности / Э А Казачкова, Е Л Казачков, Е Е Воропаева, Л С Ищенко // Мать и дитя материалы VII Российского форума - М , «МЕДИ Экспо», 2005 - С 8788

7 Ищенко Л С Характер морфофункциональных изменений в слизистой оболочке матки при хроническом эндометрите / Л С Ищенко // Материалы Ш-ей итоговой науч -практ конф молодых ученых Чел-ГМА - Челябинск, «Изд-во ЧелГМА», 2005 - С 81-83

Ищенко Людмила Станиславовна

Клинико-морфологические аспекты и пути оптимизации терапии хронического эндометрита

14 00 01 - акушерство и гинекология 14 00 15 —патологическая анатомия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Челябинск-2007

Отпечатано в типографии ООО «Папирус» 454080, г Челябинск, ул Коммуны, 137а, тел (351) 265-65-69 Подписано к печати 17 05 2007г Тираж 100 экз

Несмотря на большое количество работ отечественных и зарубежных исследователей, посвещенных проблеме хронического эндометрита (ХЭ) (Бодяжина В.И., 1978; Казачкова Э.А., 1985; Кулавский В.А., 1995; Зайнет-динова Л.Ф., 1999; Кузнецова А.В., 2001; Алеев И.А., 2005; Котиков А.Р. и др., 2006; Novak Е., 1991; Sweet R.L., 1994), частота этой патологии остается высокой, варьируя от 0,2 до 66%, составляя в среднем 14%. По данным ряда авторов (Попова Т.В., 1990; Зуев В.М., 1998; Казачкова Э.А., 2000; Сметник В.П., Тумилович Л.Г., 2005; Мингалева Н.В., 2007), имеется тенденция к росту частоты ХЭ.

ХЭ приводит к нарушению менструальной функции, снижению фер-тильности женщин, нередко является причиной осложнений беременности, родов и послеродового периода, развития патологии плода и новорожденного * (Бодяжина В.И., 1978; Сметник В.П., Тумилович Л.Г., 2005; Котиков А.Р. и ' др., 2006; Сидельникова В.М., 2006; Czernobilsky В., 1978; Michels G.C., 1995). При этом эффективность лечения ХЭ не превышает 58-67% (Зак И.Р., 1985; Савельева Г.М., Антонова Л.В., 1987).

По данным Е.М. Демидовой (1993), В.М. Сидельниковой (2005), Е.А. Близнюк и др. (2007), В.В. Гниповой (2007), М. Lachapelle, P. Miron (1996), Y. Loke, A. King (2000), у женщин с привычным невынашиванием беременности ХЭ встречается в 33,5-86,7% случаев. При бесплодии ХЭ выявляется у 8-23% женщин (Корнеева И.Е., 2003; Корсак В.С.и др., 2005; Кулаков В.И., Шурша-лина А.В., 2005; Sharkey A.M., Smith S.K., 2003).

Сегодня общепринятой является точка зрения о возникновении хронического воспаления, в частности, в эндометрии, в результате дисбаланса между гормональной и иммунной системами организма, с одной стороны, и патогенами — с другой (Пауков B.C. и др., 1998). При этом в поддержании длитель-нотекущего хронического воспаления на фоне персистенции условно-патогенной микрофлоры значительную роль играют иммунные нарушения в организме, в том числе и несостоятельность факторов местной противоинфекционной защиты (Маянский Д.Н., 1991; Пауков B.C. и др., 1998). В последние годы появились работы, касающиеся иммуноморфологических изменений в ткани эндометрия при ХЭ (Казачкова Э.А., 2000; Кузнецова А.В., 20001 Buckley С.Н., Fox Н., 2002; Glasser S.R. et al., 2002). Но они малочисленны и противоречивы, что требует дальнейшего изучения проблемы. Нарушения иммунных реакций на локальном уровне наряду с неадекватным характером морфофункциональных изменений в эндометрии при его хроническом воспалении могут явиться пусковым моментом отторжения и гибели плодного яйца и самостоятельной причиной бесплодия и невынашивания беременности (Бодяжина В.И., Железное Б.И., 1979; Гнипова В.В., 2007; Си-дельникова В.М., 2005). По мнению ряда авторов (Зуев В.М., 1998; Бендар-ская К.С. и др., 2006), ХЭ имеет значение в возникновении гиперпластических процессов эндометрия.

Одним из механизмов нарушения процессов пролиферации и секреторной трансформации слизистой оболочки матки при ХЭ является дисфункция стероидо-рецепторных систем эндометрия. Вследствие этого нарушается связывание гормонов (в частности, эстрадиола и прогестерона) и устраняется их ' действие на слизистую оболочку матки. Это проявляется в патологической * пролиферации эндометрия, нарушении процессов имплантации оплодотворенной яйцеклетки и развития плодного яйца даже при сохраненной функции яичников (Беляева JI.A., 1984; Сидельникова В.М., 1986, 2005; Владимирова Н.Ю., 1997; Сметник В.П., Тумилович Л.Г., 2005; Белоусов Д.М., 2006; Котиков А.Р. и др., 2006). Вышесказанное свидетельствует о необходимости дальнейших исследований, касающихся иммуноморфологических и стероидо-рецепторных изменений в ткани эндометрия при ее хроническом воспалении, поиска новых закономерностей в механизмах развития и поддержания хронического эндометрита, а также разработки путей коррекции структурных нарушений, лежащих в основе этого страдания.

Некоторые исследователи успешно использовали в качестве рецепторо-модифицирующего и антипролиферативного фактора при гиперпластических процессах эндометрия, аденокарциноме препараты интерферона и его индукторы (Егорова Е.А., 2000; Зуева Е.А., 2000; Codegoni A.M. et al., 1996; De-Cicco-Nardone F. et al., 1996).

В свете изложенного, мы решили перспективным использовать природный индуктор а-интерферона ридостин в комплексном лечении ХЭ и оценить эффективность местного его применения с целью коррекции локальных иммунных изменений и нарушений рецепторного аппарата половых стероидных гормонов (эстрадиола и прогестерона) в слизистой оболочке матки при ее хроническом воспалении.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ - оптимизировать лечение больных хроническим эндометритом на основе комплексного анализа иммунно-эндокринных взаимодействий и процессов клеточного обновления в слизистой оболочке матки при данной патологии. ; •

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Дать клинико-микробиологическую характеристику пациенток с хроническим эндометритом.

2. Провести анализ состояния местного иммунитета и представительства рецепторов половых стероидных гормонов в слизистой оболочке матки при хроническом эндометрите.

3. Изучить интенсивность и направленность процессов клеточного обновления в эндометрии при хроническом эндометрите.

4. Обосновать необходимость и оценить эффективность местного применения природного индуктора а-интерферона - ридостина в комплексной терапии пациенток с хроническим эндометритом.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

Впервые выявлено, что для ХЭ с нарушением процессов секреторной трансформации слизистой оболочки матки характерным является преобладание в ткани эндометрия микст-инфекции в виде бактериально-бактериальных ассоциаций микроорганизмов, а при сохранении секреторных преобразований - моноинфекции (неспорообразующие анаэробы, хламидии, вирус простого герпеса I и II типов).

Показано, что характерными морфометрическими и структурными особенностями ХЭ являются снижение объемной плотности покровного эпителия, относительного объема желез, повышение уровня относительного объема соединительной ткани и интенсивные процессы апоптоза гландулоцитов слизистой оболочки матки на фоне их умеренной пролиферативной активности, выраженные в большей степени при нарушении процессов секреторной трансформации эндометрия.

Установлено, что для ХЭ патогномоничным является усиление экспрессии эстрогеновых рецепторов в слизистой оболочке матки, в большей степени при нарушении процессов секреторной трансформации эндометрия. Также наблюдается усиление экспрессии рецепторов к прогестерону в клетках г стромы эндометрия, при этом в эпителиоцитах маточных желез уровень их снижен.

Впервые обосновано местное применение природного индуктора а- : интерферона ридостина в комплексной терапии больных с ХЭ с целью нормализации морфофункционального состояния эндометрия, что способствову- ' ет улучшению результатов лечения и снижению частоты рецидивов этого заболевания.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Разработана схема терапии ХЭ с использованием природного индуктора а-интерферона - ридостина, способствующая нормализации морфофункционального состояния слизистой оболочки матки, что позволяет существенно улучшить результаты лечения и снизить частоту рецидивов.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Для хронических эндометритов с нарушением процессов секреторной трансформации слизистой оболочки матки характерным является преобладание в ткани эндометрия микст-инфекции в виде бактериально-бактериальных ассоциаций микроорганизмов, а при сохранении секреторных преобразований — моноинфекции (неспорообразующие анаэробы, хламидии, вирус простого герпеса I и II типов).

2. Характерными морфометрическими и структурными изменениями для хронического эндометрита являются снижение объемной плотности покровного эпителия, относительного объема желез, повышение уровня относительного объема соединительной ткани и интенсивные процессы апоптоза гландулоцитов слизистой оболочки матки на фоне их умеренной пролифера-тивной активности, более выраженными при нарушении процессов секреторной трансформации эндометрия.

3. Патогномоничным для хронического эндометрита является усиление экспрессии эстрогеновых рецепторов в слизистой оболочке матки, в большей степени при нарушении процессов секреторной трансформации эндометрия. При этом уровень рецепторов к прогестерону в клетках стромы эндометрия также повышен, а в эгштелиоцитах маточных желез снижен.

4. Для оптимизации комплексной терапии хронического эндометрита перспективным является местное использование природного индуктора а-интерферона ридостина с целью нормализации морфофункционального состояния эндометрия.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ

Предложенный комплекс диагностических и лечебных мероприятий при хроническом эндометрите внедрен в практическую работу гинекологических отделений, патологоанатомического отделения муниципального учреждения городской клинической больницы № 6 г.Челябинска, Челябинского областного патологоанатомического бюро. Материалы диссертации используются для чтения лекций и проведения практических занятий со студентами, интернами и клиническими ординаторами на кафедре акушерства и гинекологии № 1, на кафедре патологической анатомии Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Министерства Здравоохранения и социального развития Российской Федерации».

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Основные положения работы доложены на 4-м Российском форуме «Охрана здоровья матери и ребенка» (Москва, 2002), научно-практической конференции «Актуальные проблемы практической медицины» (Челябинск, 2002), 1-й Всероссийской научно-практической конференции патологоанатомов (Орел, 2005), VII Российском форуме «Мать и дитя» (Москва, 2005).

ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано 7 работ.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ. Диссертация изложена на 192 страницах машинописного текста, содержит 24 таблицы, 35 рисунков, 2 схемы. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 3 глав результатов собственных исследований, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций. Список литературы включает 201 отечественный и 84 зарубежных источника.

160 выводы

1. Хронический эндометрит приводит к нарушению менструальной (35,5 %) и секреторной (40,2 %) функций, бесплодию (33,6 %) и невынашиванию беременности (15 %), зачастую сочетается с сальпингоофоритом (55,1%) и патологией шейки матки (24,3%).

2. При хроническом эндометрите в ткани эндометрия всегда имеет место персистенция микроорганизмов. При этом для хронического эндометрита с нарушением процессов секреторной трансформации эндометрия характерно преобладание микст-инфекции в виде бактериально-бактериальных ассоциаций, а при сохранении секреторных преобразований - моноинфекции (неспорообразующие анаэробы, хламидий, вирус простого герпеса I и II типов).

3. Для хронического эндометрита характерными являются морфологические и морфометрические изменения слизистой оболочки матки, более выраженные при нарушении секреторных преобразований в эндометрии: дистрофия покровных эпителиоцитов и клеток желез, различно выраженная воспалительная полиморфно-клеточная инфильтрация, фибробластическая перестройка стромы и сосудов со снижением объемной плотности покровного эпителия, относительного объема желез и повышением уровня относительного объема соединительной ткани.

4. Особенностями местных иммунных реакций при хроническом эндометрите является снижение иммунорегуляторного индекса за счет уменьшения количества Т-хелперов и увеличения цитотоксических лимфоцитов, гиперпродукция IgG-продуцирующих лимфоцитов и в меньшей степени IgM-синтезирующих клеток, снижение количества IgA-плазмоцитов, повышение уровня макрофагов и нейтрофильных гранулоцитов. Причем в большей степени нарушение местного иммунитета характерно для хронического эндометрита с нарушением секреторных преобразований в эндометрии.

5. Для хронического эндометрита патогномоничным является усиление экспрессии эстрогеновых рецепторов в слизистой оболочке матки, в большей степени при нарушении процессов секреторной трансформации эндометрия. При этом уровень прогестероновых рецепторов в клетках стромы эндометрия также повышен, а в эпителиоцитах маточных желез снижен, что приводит к их функциональной неполноценности.

6. Характерными структурными изменениями для хронического эндометрита являются интенсивные процессы апоптоза гландулоцитов слизистой оболочки матки на фоне их умеренной пролиферативной активности. Эти явления более выражены при отсутствии секреторных преобразований в эндометрии.

7. Комплексная терапия хронического эндометрита с использованием природного индуктора а-интерферона - ридостина позволяет улучшить результаты лечения и снизить количество рецидивов страдания за счет нормализации морфофункционального состояния эндометрия.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Комплексное обследование пациенток с хроническим эндометритом должно включать оценку микробного пейзажа в различных отделах репродуктивного тракта (влагалище, шейка матки, эндометрий) для повышения эффективности противовоспалительной терапии этого заболевания.

2. С целью оптимизации терапии хронического эндометрита для нормализации морфофункционального состояния эндометрия целесообразно использовать природный индуктор а-интерферона ридостин по следующей схеме: по окончании курса внутриэндометриального введения антибиотиков ежедневно в течение 5 дней проводить орошение полости матки стерильным раствором ридостина с последующим подведением тампона с этим раствором к шейке матки на 2 часа. Раствор готовить путем разведения 8мг ридостина (1 ампула) на 2 мл 0,5% раствора новокаина.

3. При выявлении патологических процессов в шейке матки диагностический алгоритм должен включать комплексное обследование пациенток с целью исключения хронического эндометрита.