Автореферат и диссертация по медицине (14.00.04) на тему:Клинико-морфологические аспекты гиперпластических процессов гортани

На правах рукописи

Коваленко Сергей Николаевич

Клинико-морфологические аспекты гиперпластических процессов

гортани.

14. 00.04 - Болезни уха горла и носа 14.00.15 - Патологическая анатомия

АВТОРЕФЕРАТ диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва 2008

003448875

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный

медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» и Государственном учреждении НИИ морфологии человека РАМН. Научные руководители:

Доктор медицинских наук, профессор А. С. Лапченко Доктор медицинских наук, профессор Л. М. Михалева Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор А.Н. Петровская (ГОУ ВПО ММА им Сеченова Росздрава)

Доктор медицинских наук, профессор АЛ. Черняев (ФГУ НИИ пульмонологии ФМБА)

Ведущая организация:

Российский Университет Дружбы Народов г Москва

Защита диссертации состоится с_»__2008 г в часов на

заседании диссертационного совета Д 208.072.011 при Российском государственном медицинском университете по адресу 117997, г Москва, ул Островитянова, д 1

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава (117997, г Москва, ул Островитянова, д 1)

Автореферат разослан «_»_2008 г

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Г.Д. Лазишвили

Общая характеристика работы.

Актуальность темы: В последние годы гиперпластические процессы в гортани становятся все более распространенными в структуре ЛОР заболеваний Они составляют 8,4 % от всей патологии ЛОР органов Особую остроту этой проблеме придает тот факт, что пик заболеваемости приходится на наиболее трудоспособный возраст - 35-50 лет (Капустина Т А и соавт, 1999, Пальчун В Т и соавт, 2006, Плужников М С и соавт, 2004,) С другой стороны гиперпластические процессы в гортани склонны к мапигнизации с развитием рака гортани, который составляет 69-70 % среди опухолей верхних дыхательных путей, и в настоящее время отмечается увеличение абсолютного числа больных раком гортани (Василенко Ю С 2002, Чисов В И и соавт, 2001; Хрусталева Е В и соавт, 2004, Bogado ME 2007, Lee LA 2008)

Диагностика гиперпластических процессов гортани сопряжена с трудностями, поскольку на ранних этапах заболевание может протекать бессимптомно На современном этапе развития российской оториноларингологии непрямая ларингоскопия является основным методом в поликлиниках первичного звена, однако, из-за анатомических особенностей гортани, полноценный осмотр не всегда возможен (Антонив В Ф и соавт, 1973, Барсук В J1 и соавт, 1989, Василенко Ю С 2002, Comas J 1995, Saetti R 2007). Кроме того, гистологическая верификация также затруднена из-за сложного анатомического строения органа и расположения патологического процесса в труднодоступном для взятия биопсии месте Оценка гистологической картины новообразования, метод субъективный и в большой степени зависит от профессиональных навыков врача -патологоанатома, которых может быть недостаточно для постановки правильного диагноза, бывает очень непросто уловить ту грань, где дисплазия переходит в carcinoma in situ, отсюда и различные интерпретации одних и тех же гистологических препаратов в разных клиниках Все выше

сказанное указывает на необходимость применения количественных методов при постановке патологоанатомического диагноза (Автандилов Г Г, 1990, Барсук В Л и соавт, 1989, Лапченко АС и соавт, 2004, ^об Б, 1997, ВиуикЬаугат Н, 2004. Ап^еЬпа Б , 2006)

Постановка правильного диагноза является одной из задач врача, далее следует назначить эффективное лечение Современные методы лечения гиперпластических процессов гортани весьма разнообразны и могут быть подразделены на несколько больших групп консервативные, хирургические и комплексные методы Эти методы описаны в литературе, однако нет единого мнения об алгоритме лечения гиперпластических процессов гортани, основанного на клинико-морфологической картине заболевания (Ашуров 3 М и соавт, 2006, Джафек Б У и соавт, 2001, Зенгер В Г, 2004, Лапченко А С, 2003, Пальчун В Т и соавт, 2006, Плужников М С и соавт, 2004, Солдатов И Б и соавт , 2000, Мшш А , 2007, НаШ Э , 2007)

Вышеизложенные обстоятельства объясняют большой интерес, медико-социальную и экономическую актуальность необходимости изучения данной проблемы

Цель исследования - комплексное клинико-морфологическое, иммуногистохимическое изучение гиперпластических процессов гортани при хроническом воспалении, разработка алгоритма обследования, лечения и диспансерного наблюдения больных с данной патологией

Задачи исследования.

1 Изучить клинико-анатомические и морфологические изменения гортани при гиперпластических процессах, опираясь на современные методы обследования

2 Охарактеризовать пролиферативную активность эпителиальных клеток при гиперпластических процессах гортани на основании новейших иммуногистохимических методик (PCNA)

3 Изучить возможность присутствия Helicobacter pylori в биопсийном материале у больных с гиперпластическими процессами гортани

4 Разработать алгоритм диагностики, лечения и диспансерного наблюдения больных гиперпластическими процессами гортани

Научная новизна.

• Представлена комплексная клинико-морфологическая характеристика гиперпластических процессов гортани

• Выявлена пролиферативная активность эпителия гортани при хроническом воспалении, опухолеподобных образованиях, доброкачественных образованиях различной степени дисплазии и злокачественных новообразованиях (плоскоклеточный рак) с помощью иммуногистохимической реакции с использованием моноклональных антител к PCNA, повышение экспрессии которых прямо пропорционально росту дисплазии

• Обнаружено присутствие Helicobacter pylori в биопсийном материале у больных гиперпластическими процессами гортани, не зависящее от морфологического диагноза

• Обнаружена необходимость проведения противорефлюксной терапии и терапии, направленной на элиминацию Helicobacter pylori у больных гиперпластическими процессами гортани

• Разработан алгоритм диагностики, лечения и обследования, больных гиперпластическими процессами гортани

• Представленные клинико-морфологические характеристики гиперпластических процессов гортани свидетельствуют о необходимости применения хирургических методов лечения при данном заболевании

Практическая значимость работы

Полученные морфологические данные дают комплексную оценку гиперпластических процессов гортани и патологических процессов к ним приводящих

Представленный в диссертационном исследовании клинико-морфологический подход изучения гиперпластических процессов гортани позволит повысить эффективность диагностики и лечения данной патологии в практическом здравоохранении

Выявленные патологические изменения эпителия гортани воспалительного и опухолевого генеза требуют хирургического лечения Одновременно, наличие у больных Helicobacter pylori в биоптатах из патологического очага требует противорефлюксного и антибактериального лечения, направленного на элиминацию Helicobacter pylori Необходимо дальнейшее длительное диспансерное наблюдение этой группы больных

В паталогоанатомическом отделении ЛПУ биопсийный материал из гиперпластически измененного эпителия гортани необходимо исследовать с применением ряда окрасок (гематоксилином и эозином, комбинированной окраской по ван Гизону и Романовскому-Гимза с целью выявления Helicobacter pylori) и желательным проведением иммуногистохимических методик с применением PCNA с целью определения степени дисплазии и возможной малигнизации

Внедрение результатов исследований.

Полученные данные внедрены в работу оториноларингологических отделений ГКБ №1 им Н И Пирогова г Москвы и используется в преподавании оториноларингологии на кафедре оториноларингологии лечебного факультета Российского Государственного Медицинского Университета

Апробация диссертации.

Основные положения и выводы диссертации обсуждались на совместных научно-практических конференциях кафедры

оториноларингологии лечебного факультета с курсом ФУВ Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Российский государственный

медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» клиники и амбулатории болезней уха, горла и носа ГКБ №1 им Н И Пирогова г Москвы Результаты доложены на Третьей научно-практической конференции «Фармакологические и физические методы лечения в оториноларингологии», Москва 2005г, 3 Российской Научно-Практической конференции «Наука и практика в оториноларингологии», Москва 2004г, 4 Российской Научно-Практической конференции «Наука и практика в оториноларингологии», Москва 2005г. конференция «Современные аспекты гистогенеза и вопросы преподавания гистологии в вузе», Москва 2007г, совместном заседании кафедры оториноларингологии лечебного факультета с курсом ФУВ Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Российский государственный

медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», клиники и амбулатории болезней уха, горла и носа и сотрудников ГУ НИИ морфологии человека РАМН, Москва 2008г

Положения, выносимые на защиту Гиперпластические процессы гортани обусловлены широким спектром патологических изменений воспалительного, опухолевого и опухолеподобного генеза

Выраженность пролиферативной активности эпителиоцитов при использовании моноклональных антител к PCNA прямо пропорциональна степени дисплазии, которая значительно возрастает при малигнизации образования

Исходя из клинико-морфологических особенностей гиперпластических процессов гортани, предпочтительным является хирургический метод лечения

Присутствие Helicobacter pylori у больных с гиперпластическими процессами гортани не связано с морфологическим субстратом

Структура и объем диссертации:

Диссертация изложена на страницах машинописного текста, состоит из оглавления, введения, обзора литературы, главы с изложением материалов и методов исследования, глав собственных результатов и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций. Список литературы состоит из 97 отечественных и 123 иностранных источников

Выполненная работа иллюстрирована 3 таблицами и 44 рисунками

Публикации работы.

По теме диссертационного исследования опубликовано 11 печатных работ, в том числе 5 в изданиях, рекомендованных ВАК РФ. Перечень опубликованных работ приводится в конце автореферата

Содержание работы.

Материалы и методы исследования: Настоящая работа выполнена за период с 2004 по 2008 год на кафедре оториноларингологии лечебного факультета Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Российский государственный

медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» и лаборатории клинической морфологии ГУ НИИ морфологии человека РАМН Для решения поставленных задач нами было проведено обследование и лечение 86 больных страдающих хроническим воспалением гортани с и без опухолевых и опухолеподобных новообразований Так, у 8 пациентов был выявлен только хронический ларингит, у 78 пациентов опухолевые новообразования гортани, из них у 71 выявлены доброкачественные, а у 7 больных злокачественная опухоль -(плоскоклеточный рак) Наибольшее число больных хроническим гиперпластическим ларингитом, относится к возрастной группе 31-60 лет, что составило 62,8 % от общего числа больных, мужчины болеют почти в два раза чаще, чем женщины

Распределение пациентов по нозологии, полу и возрасту.

Диагноз Мужчины Женщины Всего %

гемангиома 3 1 4 4,7

папиллома 22 8 30 35

фиброзный полип 11 7 18 21

хроническое воспаление 5 3 8 9,3

ангиофиброзный полип 8 3 11 12,7

полиповидная дегенерация (полипозный хордит) 2 6 8 9,3

плоскоклеточный рак 5 2 7 8

Итого 51 35 86 100

Больные обращались в разные сроки от начала развития заболевания (от 10 дней до 4 лет) Все больные предъявляли жалобы на изменение голоса, 63 (73,2 %) - на першение в горле, 14 (16,2% ) - на периодические боли в горле, 10 (11,6%) - на чувство удушья

Курили 78 (90,7 %) обследованных пациентов, у 48 (56%) пациентов работа связана с высокими голосовыми нагрузками, наличие контакта с раздражающими веществами на рабочем месте отметили 34 (40%) пациента У обследованных больных были выявлены следующие сопутствующие заболевания хронический гастрит, язвенная болезнь желудка, хронические обструктивные заболевания легких, хронический тонзиллит, гипертиреоз, хронический холецистит

Результаты исследования и их обсуждение: Все больные были разделены на группы в зависимости от морфологического диагноза

1 Больные хроническим ларингитом Данную группу составили 8 пациентов, что соответствует 9,3 % от общего количества больных, мужчин было 5, женщин 3, пик заболеваемости приходился на возраст 54-65 лет, на эту возрастную группу приходится 66% больных У данных пациентов отмечены жалобы на охриплость, боли в горле, ощущение сухости в гортани Длительность заболевания от нескольких недель до 10 лет, большинство больных являлись курильщиками (90,7%) При ларингоскопии процесс локализуется в области передних двух третей голосовых складок, они выглядят отечными, утолщенными, слизистая оболочка гиперемированная по медиальной поверхности складки с неровным краем. По всей поверхности голосовых складок отмечаются участки гиперкератоза и мелкоточечные образования, почти во всех случаях отмечены пахидермия межчерпаловидного пространства При микроскопии обнаружены очаги хронического неспецифического воспаления, в клеточном составе определяются преимущественно лимфоциты, многочисленные кровеносные сосуды различной степени полнокровия, поля склероза, многослойный плоский эпителий с гиперкератозом Проведена оценка пролиферативной

активности эпителиоцитов с помощью иммуногистохимической реакции с моноклональными антителами к РСЫА Полученные нами результаты находились в пределах от 7,8% до 11,2%

2 Больные фиброзным полипом Данную группу составили 18 пациентов, что соответствует 21 % от общего количества больных, мужчин было 11, женщин 7, пик заболеваемости приходился на возраст 54-65 лет, на эту возрастную группу приходится 6 (56%) больных У данных пациентов отмечены жалобы на охриплость, ощущение сухости в гортани Длительность заболевания от нескольких недель до нескольких лет, большинство больных являются курильщиками, наличие профессиональных вредностей отмечает 5 пациентов При ларингоскопии фиброзный полип чаще всего располагается на границе передней и средней трети голосовой складки в виде «шипика», округлой или приплюснутой формы на широком основании Слизистая оболочка голосовой складки гладкая, блестящая, с выраженным сосудистым рисунком Микроскопически фиброзный полип покрывает многослойный плоский эпителий, в котором местами видны участки поверхностного кератоза, в ткани образования встречаются очаги миксоматоза, реже фиброза, имеются расширенные сосуды капиллярного и синусоидного типов, отмечены мелкие кровоизлияния, лимфоцитарная инфильтрация Проведена оценка пролиферативной активности эпителиоцитов с помощью иммуногистохимической реакции с моноклональными антителами к РСКА Полученные нами результаты находились в пределах от 9,5% до 12%

3 Больные ангиофиброзным полипом Данную группу составили 11 пациентов, что соответствует 12,7 % от общего количества больных, мужчин было 8, женщин 3, пик заболеваемости приходился на возраст 45 - 56 лет, на эту возрастную группу приходится 37% больных У данных пациентов отмечены жалобы на охриплость Длительность заболевания от нескольких недель до нескольких лет, большинство больных являются курильщиками, наличие профессиональных вредностей отмечает 2 пациентов При

ларингоскопии ангиофиброзный полип чаще всего располагается на медиальном крае голосовой складки в передней и средней трети, имеют широкое основание или питающую ножку Цвет их варьирует от ярко-розового до багрово-красного Образование гладкое, блестящее, округлой формы или удлиненное Консистенция его различная и зависит от соотношения клеток и соединительнотканных волокон, а также степени гиалинизации последних Слизистая оболочка голосовой складки чаще не изменена, гладкая, блестящая, с выраженным сосудистым рисунком В ряде случаев утолщен медиальный край складки на большом участке в виде ярко-красной полосы, которая затем расширяется и образует основание полипа При микроскопическом исследовании обнаружено полиповидное образование, покрытое многослойным плоским неорогевевающим эпителием В строме полипа выявлены кровеносные сосуды, кавернозные полости, а также отек Проведена оценка пролиферативной активности эпителиоцитов с помощью иммуногистохимической реакции с моноклональными антителами к РСЫА Полученные нами результаты находились в пределах от 5,9% до 14,3%

4 Больные гемангиомой Данную группу составило 4 пациента с, что соответствует 4,7 % от общего количества больных, мужчин было 3, женщин 1, пик заболеваемости приходился на возраст 25 - 35 лет, на эту возрастную группу приходится 78 % больных У данных пациентов отмечены жалобы на охриплость, чувство инородного тела в горле Длительность заболевания от нескольких месяцев до нескольких лет, большинство больных являются курильщиками, наличие профессиональных вредностей отрицают При ларингоскопии гемангиома представляет собой образование синюшного цвета, чаще всего располагается в передних двух третях голосовой складки, имеющее вид полипа на широком основании Слизистая, покрывающая опухоль, блестящая без признаков изъязвления, ярко выраженная сеть сосудов покрывает голосовую складку Микроскопически определяются ограниченное новообразование, представленное кровеносными сосудами

различного типа, обычно капиллярного, строма рыхлая с отеком Проведена оценка пролиферативной активности эпителиоцитов с помощью иммуногистохимической реакции с моноклональными антителами к РСЫА Полученные нами результаты находились в пределах от 9,5% до 14,3%

5 Больные полиповидной дегенерацией Данную группу составили 8 пациентов, что соответствует 9,3 % от общего количества больных, мужчин было 2, женщин 6, пик заболеваемости приходился на возраст 41-50 лет, на эту возрастную группу приходится 73% больных. У данных пациентов отмечены жалобы на охриплость, чувство инородного тела в горле, нехватку воздуха Длительность заболевания несколько лет, большинство больных являются курильщиками, наличие профессиональных вредностей отмечает 5 пациентов При ларингоскопии процесс локализуется в области передних двух третей голосовых складок, они выглядят вздутыми, студенистыми, слизистая оболочка полупрозрачная, по медиальной поверхности складки с неровным краем, их желеобразные края баллотируют при вдохе и выдохе Вдоль медиального края, где сосудов мало, отечная ткань серого цвета, на верхней поверхности, где сосудистая сеть выражена интенсивнее, складки розового цвета Слизистая оболочка при полиповидной дегенерации блестящая, гладкая, тонкая При гистологическом исследовании определяется резкий отек собственного слоя слизистой оболочки с выраженными явлениями лимфостаза Почти во всех случаях определяется гиалиноз базальной мембраны слизистой оболочки Проведена оценка пролиферативной активности эпителиоцитов с помощью иммуногистохимической реакции с моноклональными антителами к РСИА Полученные нами результаты находились в пределах от 7,1% до 9,5%.

6 Больные папилломой Данную группу составили 30 пациентов, что соответствует 35% от общего количества больных, мужчин было 22, женщин 8,пик заболеваемости приходился на возраст 45 - 56 лет, на эту возрастную группу приходится 70% больных, это самая большая по численности группа больных У данных пациентов отмечены жалобы на охриплость, чувство

инородного тела в горле, нехватку воздуха Длительность заболевания несколько лет, большинство больных являются курильщиками, наличие профессиональных вредностей отмечает 12 пациентов При ларингоскопии папиллома представляет собой образование, имеющее вид «тутовой ягоды» или бородавки на широком основании с мелкозернистой поверхностью Цвет - от бледно-розового до ярко-красного, слизистая оболочка, покрывающая опухоль, блестящая без признаков изъязвления Сеть сосудов не выраженная. Микроскопически определяются разрастания сосочков опухоли с фиброзно-васкулярными стержнями и гиперплазированным многослойным плоским эпителием с признаками дискератоза Иногда наблюдается пролиферация эпителия с выраженной гиперплазией базальных клеток Строма сосочков представлена рыхлой соединительной тканью, богатой сосудами или плотной, местами гиалинизированной соединительной тканью с малым количеством сосудов В папилломе сохраняются основные цитотипические, гистотипические и органотипические свойства эпителия полярность расположения клеток, комплектность, наличие собственной мембраны, без ее прорастания Имеются только хорошо представленные признаки тканевого атипизма Последний выражается неравномерным развитием эпителия и стромы, а также избыточным образованием мелких кровеносных сосудов Папиллома характеризуется склонностью к рецедивированию и злокачественному перерождению По нашим наблюдениям рецидив папилломы после хирургического лечения по разработанной нами методике наблюдался у 2 больных, а злокачественное перерождение произошло у одного пациента Проведена оценка пролиферативной активности эпителиоцитов с помощью иммуногистохимической реакции с моноклональными антителами к PCNA Полученные нами результаты соответствуют от 9,9% у пациентов без дисплазии и до 22,7% - у пациента с дисплазией III ст

7 Больные плоскоклеточным раком Данную группу составили 7 пациентов, что соответствует 8 % от общего количества больных, мужчин

было 5, женщин 2, пик заболеваемости приходился на возраст 51-60 лет, на эту возрастную группу приходится 72 % больных У данных пациентов отмечены жалобы на охриплость, чувство инородного тела в горле, нехватку воздуха Длительность заболевания несколько лет, большинство больных являются курильщиками, наличие профессиональных вредностей отмечает 1 пациент При ларингоскопии чаще всего определяется похожее на папиллому мелкозернистое, бородавчатое образование с участками кератоза и изъязвлениями, без четких границ При микроскопии определяются тяжи атипичного эпителия, врастающего в подлежащую ткань, разрушающие ее и образующие гнездные скопления Последние построены так, что клетки, расположенные на периферии гнездных скоплений, соответствуют базальным, а центральные - более зрелым При высокодифференцированном типе рака выраженная вертикальная анизоморфность эпителиоцитов в пластах раковой паренхимы, имеются признаки ороговения При умеренной гистологической дифференцировке раковые клетки обладают более выраженным полиморфизмом, но вертикальная анизоморфность в пластах малигнизированного эпителия менее заметна Отмечается более высокая митотическая активность Низкодифференцированный рак состоит из мелких гнезд опухолевых клеток с незначительным сходством с плоскоклеточным эпителием Характерны также поля некроза, многочисленные фигуры митоза Проведена оценка пролиферативной активности эпителиоцитов с помощью иммуногистохимической реакции с моноклональными антителами к PCNA Полученные нами результаты находились в пределах от 26,7% до 28%

В нашей работе была обследована группа больных, состоящая из 38 человек, с целью выявления возможности обсеменения Helicobacter Pylori слизистой оболочки гортани у больных хроническим гиперпластическим ларингитом В исследуемую группу входили пациенты из обследуемых нами различных групп, разного возраста Из анамнеза обследованных больных известно, что 43 % из них страдаю! язвенной болезнью желудка и/или двенадцатиперстной кишки с периодически возникающими рецидивами,

рефлкжсэзофагитом, остальные больные заболевания ЖКТ в анамнезе отрицают

Срезы тканей из новообразований гортани окрашивались по методу Романовскому — Гимза, после чего исследовались под световым микроскопом с увеличением 400 Выявляли степень обсемененности слизистой оболочки гортани по количеству Helicobacter Pylori в поле зрения слабая - (+) до 20 бактерий в поле зрения, умеренная - (++) - до 50 бактерий в поле зрения, выраженная - (+++) - больше 50 бактерий в поле зрения Таким образом, присутствие Helicobacter Pylori было выявлено у 23 пациентов, что составило 61 % от общего количества обследованных на Helicobacter Pylori Слабая степень - 6 пациентов (26 %), умеренная степень — 10 пациентов (43,5 %), выраженная степень - 7 пациентов (30,5 %) При слабой степени обсемененности Helicobacter Pylori встретились следующие формы патологии папиллома, фиброзный полип, плоскоклеточный неороговевающий рак гортани, при умеренной степени обсемененности Helicobacter Pylori встретились следующие формы патологии киста гортанного желудочка, папиллома, при выраженной степени обсемененности Helicobacter Pylori встретились следующие формы патологии, папиллома, ангиофиброзный полип Проведенный фрагмент исследования показал, что нет зависимости между наличием Helicobacter Pylori, степенью обсемененности, морфологическим субстратом и возрастом больных

Вышеизложенное свидетельствует о том, что гиперпластические процессы гортани развиваются при длительно существующем хроническом воспалении. Выделяют клинико-морфологические формы воспаления экссудативную и пролиферативную В свою очередь пролиферативное воспаление подразделяется на интерстициональное диффузное, гранулематозное и воспалительные гиперрегенераторные разрастания Нами проведено гистологическое исследование микропрепаратов, окрашенных гематоксилином и эозином и комбинированной окраской по вал Гизону Во

Есех препаратах выявлены признаки хронической воспалительной реакции тканей, поля разрастания грубоволокнистой соединительной ткани

Как известно исход воспалительного процесса в норме - регенерация, однако у больных гиперпластическими процессами гортани этот механизм нарушен из-за постоянного воздействия раздражающих факторов (курение, голосовая нагрузка, воздействие кислой среды желудка и т д), присоединения патогенной микробной и вирусной флоры, в частности Helicobacter pylori и другие, что и приводят к возникновению процессов дисрегенерации, как результату нарушения и извращения кинетики воспалительно-репаративной реакции В этой ситуации в связи с нарушением ауторегуляторных механизмов заживления извращаются взаимосвязи между повреждением, воспалением, регенерацией и фиброзом «Порочный круг» замыкается, в конечном счете нарушается ауторегуляция роста соединительной ткани Индукция пролиферации клеток и коллагеногенез начинают преобладать над ингибицией, что морфологически подтверждается наличием хронического воспаления различной степени выраженности, нередко сочетающимся с опухолеподобными и опухолевыми процессами

Исходя из описанных выше морфологических особенностей протекания гиперпластических процессов в гортани мы считаем, что лечебная тактика должна быть направлена на хирургическое удаление очага дисрегенерации

В доступной нам литературе описано много способов лечения гиперпластических процессов в гортани Некоторые авторы считают возможным консервативное лечение данной патологии и предлагают использовать ограничение голосовой нагрузки, отказ от курения, антибактериальные, десенсибилизирующие препараты, щелочно-маслянные ингаляции, электрофорез, прижигание ляписом Исходя из полученных нами результатов морфологических исследований мы считаем, что возможно применять эти методы в комплексе с хирургическим лечением, но не вместо него

Большинство авторов придерживается хирургической тактики лечения Один из рутинных - удаление образования гортанным выкусывателем под контролем непрямой зеркальной ларингоскопии имеет много недостатков, т к сложно добиться адекватного обезболивания, существуют проблемы с недостаточным обзором у тучных больных и у больных с высоким рвотным рефлексом, практически невозможно удалить образование из передней комиссуры Применение жесткой оптики немного улучшает ситуацию Данный метод применим для удаления единичных небольших образований При использовании гортанного выкусывателя велика вероятность повреждения голосовой мышцы Неоспоримое преимущество данного метода - возможность амбулаторного применения

Фиброларингоскопия хорошо зарекомендовала себя как диагностический метод Мы использовали его для осмотра гортани у больных, которым из-за анатомических особенностей непрямая ларингоскопия не давала полное представление о патологическом процессе Фиброларингоскопия идеально подходит для прицельной биопсии Нами предпринимались попытки удаления новообразований гортани с использованием диодного лазера, световод которого проводили через биопсийный канал фиброскопа, таким образом, возможно удаление небольших, единичных новообразований. Данную методику целесообразно использовать у пациентов, которым противопоказано проведение наркоза

Нами разработана методика хирургического лечения данной группы больных, сочетающая в себе классическую технику эндоларингеальных вмешательств и современную лазерную технологию, позволяющую добиться максимально щадящего удаления в пределах здоровых тканей, минимизировать интраоперационную травму и сократить сроки послеоперационной реабилитации

Всем больным с гиперпластическими процессами в гортани проводили оперативное лечение в соответствии с разработанной нами методикой Результаты хирургического лечения оценивались путем динамического

наблюдения больных в период от одного года до четырех лет При подозрении на возможность наличия злокачественного процесса больным под местной анестезией Sol Dicaini 3 % аппликационно проводилась в диагностических целях биопсия из новообразования, при помощи фибробронхоскопа Olympus и набора биопсийных щипцов Материал изучался по описанной нами выше методике После оценки результатов морфологического исследования больные планировались на хирургическое лечение В случае обнаружения плоскоклеточного рака, при морфологическом исследовании биопсийного материала, больные направлялись для дальнейшего лечения в онкологический диспансер Операция проводилась под инжекционным наркозом, выполнялась назотрахеальная интубация армированной трубкой диаметром 4 мм Инжекция проводится аппаратом «Вывелек - 1», давление кислорода 1 5-2 атмосферы, частота - 100 После введении больного в наркоз выполняется установка операционного ларингоскопа конструкции Кляйнзассера производства фирмы «Шторц», в просвете ларингоскопа должны хорошо просматриваться все отделы гортани Затем происходит настройка операционного микроскопа (мы использовали микроскоп "OPMI -6" фирмы "OPTON" (Германия) с фокусным расстоянием 350-400 мм) с системой видеодокументации Под увеличением проводится тщательный осмотр гортани для уточнения характера и распространенности процесса Серповидным ножом делают разрез слизистой по границе новообразования Распатором и кусачками удаляется новообразование подслизисто в пределах здоровых тканей При хирургическом лечении болезни Рейнке-Гаека первым этапом осуществлялась декортикация голосовых складок Следующим этапом проводится обработка остатков слизистой оболочки и основания образования диодным лазером JIC-0 97, работающим в непрерывном режиме, длина волны 0,97 мкм, выходная мощность 5 - 10 Вт Заключительный этап операции - орошение полости гортани смесью гидрокортизона и 10% лидокаина из шприца с эндоларингиальной насадкой

После окончания манипуляций в гортани больного переводят с назотрахеальной инжекции на оротрахеальную интубацию и ИВЛ общепринятым способом

Проводится контрольный осмотр гортани ежедневно в течение четырех дней Больной выписывается из стационара на пятые сутки Контрольный осмотр гортани проводят один раз в неделю до полутора месяцев, далее - раз в полгода в течение трех лет

По нашей методике было пролечено 86 пациентов, безрецидивное течение отмечено у 83 пациентов, что составило 96,5 % Рецидивы заболевания отмечены у 3 пациентов, у всех при морфологическом исследовании была выявлена папиллома гортани с участками дисплазии разной степени выраженности, уровень РСЫА составлял от 18% до 22,7% В одном случаи при повторных биопсиях был выявлен плоскоклеточный рак гортани и больной направлен на лечение к онкологам, у остальных больных повторные оперативные вмешательства привели к положительному эффекту

Таким образом, проведенные исследования демонстрируют актуальность данной проблемы, широкий спектр патологических изменений эпителия гортани, лежащих в основе гиперпластических процессов в гортани Важно подчеркнуть, что только комплексный клинико-морфологический подход к диагностике гиперпластических процессов гортани, а соответственно и к выбору адекватного метода лечения, может привести к успеху

Роль морфологических методов, сочетающих в себе рутинные и самые современные, включая иммуногистохимию, в настоящее время остается на ведущем месте

Алгоритм лечения и обследования

Жалобы.

Охриплость, дискомфорт в горле, увеличение шейных лимфоузлов.

I

Непрямая ларингоскопия.

1

Гиперпластический ларингит.

Хр. ларингит.

Полиповидная дегенерация. Фиброзный полип. Акгиофиброзный полин. Гемангиома.

Хирургическое лечение Интраоперационная биопсия

4

Дисплазия I - II РС\А < 20

I

I

Патология не обнаружена. 1

Фиброларингоскопия.

1

Патология не обнаружена.

I

Папиллома. Рак

Динамическое наблюдение.

Лечение у онколога.

Дисплазия III. РС^ > 20

Диспансерное наблюдение. <-> Рецидив заболевания.

Выводы.

1 Комплексное клинико-морфологическое изучение 86 больных выявило, что хронический гиперпластический ларингит в 43% наблюдений сочетается с опухолеподобными и в 35% - опухолевыми новообразованиями Наибольшее число больных 62,8% относится к возрастной группе 31 — 60 лет Мужчины болеют в два раза чаще

2 Курение является экзогенным раздражающим фактором хронического гиперпластического ларингита и выявлено у 90,7 % пациентов

3. Присутствие Helicobacter Pylori было обнаружено у 23 пациентов, что составило 61 % от общего количества обследованных на Helicobacter Pylori Нами не было выявлено зависимости между наличием Helicobacter Pylori, степенью обсемененности, морфологическим субстратом и возрастом больных

4 Исходя из морфологических особенностей протекания гиперпластических процессов гортани мы считаем, что лечебная тактика должна быть направлена на хирургическое удаление очага дисрегенерации По нашей методике было пролечено 86 пациентов, безрецидивное течение отмечено у 83, что составило 96,5 %

5 При оценке пролиферативной активности эпителиоцитов с использованием моноклональных антител к PCNA, было выявлено повышение экспрессии в зависимости от степени дисплазии Оценка иммуногистохимической реакции доброкачественных образований без признаков дисплазии соответствует 5,9 - 9,9% В случаях дисплазии I ст этот показатель соответствует 11,2 - 13,9%, II ст - 14,3 - 15,7%, III ст. - 20 - 22,7%, плоскоклеточном раке этот показатель соответствует 26,7-28%

6 Разработан алгоритм обследования и лечения больных хроническим гиперпластическим ларингитом

Практические рекомендации.

1 Лечение хронического гиперпластического ларингита должно проводиться преимущественно хирургически с использованием прямой подвесной ларингоскопии и хирургического лазера

2 Отказ пациента от курения (основного экзогенного предрасполагающего фактора) необходим для достижения стойкого положительного результата лечения

3 До и после операции, по показаниям, необходимо проведение противорефлюксной терапии и терапии направленной на элиминацию Helicobacter pylori совместно с хирургом гастроэнтерологом

4 Проводить исследование уровня PCNA для достоверного количественного определения степени дисплазии эпителия гортани при хронических гиперпластических процессах и ранней диагностики рака гортани

Список работ опубликованных по теме диссертации.

1 Лапченко А С, Коваленко С Н, Муратов Д Л, Кучеров А Г, Дворников С К Микроспектрофотометрия как метод диффренциальной диагностики рака гортани и хронического ларингита Материалы 3 Российской Научно-Практической конференции «Наука и практика в отриноларингологии» - М, 2004 -С 184

2 Лапченко А С , Муратов Д Л , Коваленко С Н. Комплексный подход к лечению болезни Рейнке-Гаека Фармакологические и физические методы лечения в оториноларингологи - М, 2005 - С 68

3 Коваленко С Н , Лапченко А С , Муратов Д Л Проблемы диагностики хронического гиперпластического ларингита // Вестн оторинолар -2006 -№4 -С 34-37

4 Лапченко А С, Коваленко С Н, Муратов Д Л Возможность применения микроспектрофотометрия в диагностике хронического гиперпластического ларингита Материалы XVII съезда оториноларингологов России - СПб, 2006 - С 394

5 Муратов Д Л, Лапченко С А, Коваленко С Н Полиповидная дегенерация голосовых складок Клиника, диагностика лечение Материалы XVII съезда оториноларингологов России. - СПб, 2006 - С 427

6 Михалева Л М, Лапченко А С, Коваленко С Н , Муратов Д Л Иммунофенотип эпителия гортани у больных хроническим гиперпластическим ларингитом И Морфология - 2007 - №3 - С 81

7 Михалева Л М, Лапченко А С, Коваленко С Н , Муратов Д Л Выявление Helicobacter pylori у больных хроническим гиперпластическим ларингитом // Морфология - 2007. - №3 - С 81

8. Муратов Д Л , Лапченко А С, Михалева Л М, Коваленко С Н, Дворников С К Значение иммуногистохимического исследования для оценки пролиферативной активности эпителия у больных с хроническим гиперпластическим ларингитом Материалы VI Всероссийской Научно-Практической конференции «Наука и практика в оториноларингологии» // Вестн оторинолар - 2007. - №5 (приложение) - С 324

9 Коваленко С Н, Лапченко А С, Михалева Л М, Муратов Д.Л, Дворников С.К Роль Helicobacter pylori в этиологии хронического гиперпластического воспаления гортани Материалы VI Всероссийской Научно-Практической конференции «Наука и практика в оториноларингологии» // Вестн оторинолар - 2007 - №5. (приложение) - С 280

10 Михалева ЛМ Коваленко СН. Лапченко АС Муратов Д Л Возможности наличия Helicobacter pylori в слизистой оболочке эпителия гортани Материалы Всероссийской юбилейной научно

практической конференции патологоанатомов с международным участием к 100 - летию со дня рождения профессора П Г Подзолкова - Красноярск, 2008 -С 97 11 Михалева JIМ Коваленко С Н Лапченко А С Муратов Д Л Современный подход к оценке гиперпластических процессов гортани Материалы Всероссийской юбилейной научно практической конференции патологоанатомов с международным участием к 100 -летию со дня рождения профессора П Г Подзолкова - Красноярск, 2008 -С 98

Подписано в печать 18 09 2008 г

Печать трафаретная

Заказ № 763 Тираж 100 экз

Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш, 36 (499) 788-78-56 \vw\v аиКлеГега! ги

Актуальность темы: В последние годы гиперпластические процессы в гортани становятся все более распространенными в структуре ЛОР заболеваний. Они составляют 8,4 % от всей патологии ЛОР органов. Особую остроту этой проблеме придаёт тот факт, что пик заболеваемости приходится на наиболее трудоспособный возраст 35-50 лет. С другой стороны гиперпластические процессы в гортани склонны к малигнизации с развитием рака гортани, который составляет 69-70 % среди опухолей верхних дыхательных путей, и в настоящее время отмечается увеличение абсолютного числа больных раком гортани.

Диагностика гиперпластических процессов в гортани сопряжена с трудностями, поскольку на ранних этапах заболевание может протекать бессимптомно. На современном этапе развития российской оториноларингологии непрямая ларингоскопия является основным методом в поликлиниках первичного звена, однако, из-за анатомических особенностей гортани, полноценный осмотр не всегда возможен. Кроме того, гистологическая верификация также затруднена из-за сложного анатомического строения органа и расположения патологического процесса в труднодоступном для взятия биопсии месте. Оценка гистологической картины новообразования метод субъективный и в большой степени зависит от профессиональных навыков врача патологоанатома, которых может быть недостаточно для постановки правильного диагноза, бывает очень непросто уловить ту грань, где дисплазия переходит в carcinoma in cito, отсюда и различные интерпретации одних и тех же гистологических препаратов в разных клиниках. Все выше сказанное указывает на необходимость применения количественных методов при постановке патологоанатомического диагноза.

Постановка правильного диагноза является одной из задач врача, далее следует назначить эффективное лечение. Современные методы лечения гиперпластических процессов в гортани весьма разнообразны и могут быть подразделены на несколько больших групп: консервативные, хирургические и комплексные методы. Эти методы описаны в литературе, однако нет единого мнения об алгоритме лечения гиперпластических процессов в гортани, основанного на гисто-морфологической картине заболевания.

Вышеизложенные обстоятельства объясняют большой интерес, медико-социальную и экономическую актуальность необходимости изучения данной проблемы.

Цель исследования - комплексное клинико-морфологическое, иммуногистохимическое изучение гиперпластических процессов в гортани при хроническом воспалении, разработка алгоритма обследования, лечения и диспансерного наблюдения больных с данной патологией.

Задачи исследования.

1. Изучить клинико-анатомические и морфологические изменения гортани при гиперпластических процессах, опираясь на современные методы обследования.

2. Охарактеризовать пролиферативную активность эпителиальных клеток при гиперпластических процессах гортани на основании новейших иммуногистохимических методик (PCNA).

3. Изучить возможность присутствия Helicobacter pylori в биопсийном материале у больных с гиперпластическими процессами в гортани.

4. Разработать алгоритм диагностики, лечения и диспансерного наблюдения больных гиперпластическими процессами гортани.

Научная новизна.

Впервые:

Представлена комплексная клинико-морф о логическая характеристика гиперпластических процессов гортани

Выявлена пролиферативная активность эпителия гортани при хроническом воспалении, опухолеподобных образованиях, доброкачественных образованиях различной степени дисплазии и злокачественных новообразованиях (плоскоклеточный рак) с помощью иммуногистохимической реакции с использованием моноклональных антител к PCNA, повышение экспрессии которых прямо пропорционально росту дисплазии

Обнаружено присутствие Helicobacter pylori в биопсийном материале у больных гиперпластическими процессами гортани, не зависящее от морфологического диагноза

Обнаружена необходимость проведения противорефлюксной терапии и терапии направленной на элиминацию Helicobacter pylori у больных гиперпластическими процессами гортани

Разработан алгоритм диагностики, лечения и обследования, больных гиперпластическими процессами гортани

Полученные данные клинико-морфологических особенностей гиперпластических процессов гортани свидетельствуют о необходимости применения хирургических методов лечения при данном заболевании.

Практическая значимость работы

Полученные морфологические данные дают комплексную оценку гиперпластических процессов гортани и патологических процессов к ним приводящих.

Представленный в диссертационном исследовании клинико-морфологический подход изучения гиперпластических процессов гортани позволят повысить эффективность диагностики и лечения данной патологии в практическом здравоохранении.

Выявленные патологические изменения эпителия гортани воспалительного и опухолевого генеза требуют хирургического лечения. Одновременно, наличие у больных Helicobacter pylori в биоптатах из патологического очага требует противорефлюксного и антибактериального лечения, направленного на элиминацию Helicobacter pylori. Необходимо дальнейшее длительное диспансерное наблюдение этой группы больных.

В паталогоанатомическом отделении ЛПУ биопсийный материал из гиперпластически измененного эпителия гортани необходимо исследовать с применением ряда окрасок (гематоксилином и эозином, комбинированной окраской по ван Гизону и Романовскому-Гимза с целью выявления Helicobacter pylori) и желательным проведением иммуногистохимических методик с применением PCNA с целью определения степени дисплазии и возможной малигнизации.

Внедрение результатов исследований.

Полученные данные внедрены в работу оториноларингологического отделения ГКБ №1 им. Н.И. Пирогова г. Москвы и используется в преподавании оториноларингологии на кафедре оториноларингологии лечебного факультета Российского Государственного Медицинского Университета.

Положения, выносимые на защиту

• Гиперпластические процессы гортани обусловлены широким спектром патологических изменений воспалительного, опухолевого и опухолеподобного генеза.

• Выраженность пролиферативной активности эпителиоцитов при использовании моноклональных антител к PCNA прямо пропорциональна степени дисплазии, которая значительно возрастает при малигнизации образования.

• Исходя из клинико-морфологических особенностей гиперпластических процессов гортани, предпочтительным является хирургический метод лечения.

Структура и объем диссертации:

Диссертация изложена на 130 страницах машинописного текста, состоит из оглавления, введения, обзора литературы, главы с изложением материалов и методов исследования, глав собственных результатов и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций. Список литературы состоит из 97 отечественных и 123 иностранных источников.

Выполненная работа иллюстрирована 3 таблицами и 44 рисунками.

Публикации работы.

По теме диссертационного исследования опубликовано 11 печатных работ, из них 5 в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Основные положения и выводы диссертации обсуждались на совместных научно-практических конференциях кафедры оториноларингологии лечебного факультета с курсом ФУВ Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» клиники и амбулатории болезней уха, горла и носа ГКБ №1 им. Н.И. Пирогова г. Москвы. Результаты доложены на Третьей научно-практической конференции «Фармакологические и физические методы лечения в оториноларингологии»; Москва 2005г., 3 Российской Научно-Практической конференции «Наука и практика в оториноларингологии»; Москва 2004г., 4 Российской Научно-Практической конференции «Наука и практика в оториноларингологии»; Москва 2005г. конференция «Современные аспекты гистогенеза и вопросы преподавания гистологии в вузе»; Москва 2007г., совместном заседании кафедры оториноларингологии лечебного факультета с курсом ФУВ Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитшо», клиники и амбулатории болезней уха, горла и носа и сотрудников ГУ НИИ морфологии человека РАМН; Москва 2008г.

Выводы.

1. Комплексное клинико-морфологическое изучение 86 больных выявило, что хронический гиперпластический ларингит в 43% наблюдений сочетается с опухолеподобными и в 35% - опухолевыми новообразованиями. Наибольшее число больных 62,8% относится к возрастной группе 31 - 60 лет. Мужчины болеют в два раза чаще.

2. Курение является экзогенным раздражающим фактором хронического гиперпластического ларингита и выявлено у 90,7 % пациентов.

3. Присутствие Helicobacter Pylori было обнаружено у 23 пациентов, что составило 61 % от общего количества обследованных на Helicobacter Pylori. Нами не было выявлено зависимости между наличием Helicobacter Pylori, степенью обсемененности, морфологическим субстратом и возрастом больных.

4. Исходя из морфологических особенностей протекания гиперпластических процессов гортани мы считаем, что лечебная тактика должна быть направлена на хирургическое удаление очага дисрегенерации. По нашей методике было пролечено 86 пациентов, безрецидивное течение отмечено у 83, что составило 96,5 %

5. При оценке пролиферативной активности эпителиоцитов с использованием моноклональных антител к PCNA, было выявлено повышение экспрессии в зависимости от степени дисплазии. Оценка иммуногистохимической реакции доброкачественных образований без признаков дисплазии соответствует 7,9%. В случаях дисплазии I ст. этот показатель соответствует 12,6%, II ст. - 15%, III ст. - 21,4%, плоскоклеточном раке этот показатель соответствует 27,4%.

6. Разработан алгоритм обследования и лечения больных хроническим гиперпластическим ларингитом, включающий клинико-морфологическую диагностику, лечение и диспансерное наблюдение.

Практические рекомендации.

1. Лечение хронического гиперпластического ларингита должно проводиться преимущественно хирургически с использованием прямой подвесной ларингоскопии и хирургического лазера.

2. Отказ пациента от курения (основного экзогенного предрасполагающего фактора) необходим для достижения стойкого положительного результата лечения.

3. До и после операции, по показаниям, необходимо проведение противорефлюксной терапии и терапии направленной на иллюминацию Helicobacter pylori совместно с хирургом гастроэнтерологом.

4. Необходимо проводить исследование уровня PCNA для достоверного, количественного определения степени дисплазии эпителия гортани при хронических гиперпластических процессах и ранней диагностики рака гортани.