Автореферат и диссертация по медицине (14.00.15) на тему:Клинико-морфологическая характеристика и патогенез стероидного туберкулеза (клиническое и экспериментальное исследования)

з • : 5 V

Министерство здравоохранения РСФСР Челябинский медицинский институт

На правах рукописи

Д Р Ы ГА

Ольга Павловна

КЛ И Н ИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И ПАТОГЕНЕЗ СТЕРОИДНОГО ТУБЕРКУЛЕЗА (клиническое и экспериментальное исследования)

14.00.15 — Патологическая анатомия 14.00.26 — Фтизиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ЧЕЛЯБИНСК — 1991

Работа выполнена ь Челябинском медицинском институте.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор В. Л. Коваленко; доктор медицинских наук Я. И. Нестеровский.

Официальные оппоненты:

член-корреспондент АМН СССР,

доктор медицинских наук, профессор А. К. Стрелис,

доктор медицинских наук, профессор Н. С. Ефимова.

Ведущая организация:

Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза АМН СССР

Защита состоится « 1992 г.

_ час. на заседании специализированного Совета

К.084.04.04 Челябинского медицинского института по адресу: 454092, г. Челябинск, ул. Воровского, 64.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Челябинского медицинского института.

Автореферат разослан «

/3 » 1991 г.

Ученый секретарь специализированного

совета, кандидат медицинских наук Л. М. Синельникова.

""""Лк^альность темы. В настоящее время лечение многих тяжелых заболеваний невозможно без применения глюкокор-тикоидов, относящихся к жизненно необходимым лекарственным средствам. Использование ,их растет с каждым годом. Вместе с тем возрастает и число публикаций о грозном осложнении терапии этими гормонам« — стероидном туберкулезе (Струков А. И. с соавт., 1983; Чернев Б., Ничев Б., 1985; Добин В. Л., Калииичев Г. А., 1988). Однако значительная частота диагностических ошибок прижизненной верификации этой болезни (Карачунский М. А., 1990; Hein J. et al., 1984) свидетельствует о недостаточной разработке проблем патогенеза, клинико-морфологической характеристики и принципов раннего выявления этого страдания. Вместе с тем разноречивы сведения о принципах и методах профилактики стероидного туберкулеза у контингента больных, нуждающихся в постоянном применении глюкокортикоидных препаратов при тяжелых нетуберкулезных заболеваниях (Прохоров Е. П., 1969; Яблоков Д. Д., 1983; Jenss H. et al, 1981; Amène P. C., 1983), В настоящее время Г. Г. Автацдилоз (1990), В. Л. Коваленко с со авт. (1985), А. В. Смольянников (1990), A. Pet-raqlia et al. (1981) относят это осложнение глюкокортикоид-лой терапии к ятрогенным «вторым» болезням. В этой связи представляется важным отсутствие четких рекомендаций по унификации принципов оформления диагнозов и врачебного свидетельства о смерти при этом заболевании.

Цель исследования. На основании результатов клинико-анатомнческих сопоставлений при стероидном туберкулезе (секционные материалы прозектур города Челябинска и области), а также морфологического изучения экспериментальной модели этого заболевания и его терапевтического пато-морфоза разработать рациональные приемы профилактики и раннего выявления этой формы туберкулеза.

Задачи. 1. Провести углубленный ретроспективный кли-нико-анатомический анализ всех выявленных в секционных материалах случаев стероидного туберкулеза.

2. Изучить морфологические особенности воспалительных реакций, а также состоящие органов-исполнителей иммуногенеза при этой болезни.

3. На экспериментальной модели стероидного туберкулеза исследовать роль повреждения ведущих звеньев противоин-

Секционной защиты в патогенезе этого страдания, а также влияние туберкулостатических препаратов на течение специфического воспаления в условиях стероидной нагрузки.

4. Разработать рекомендации по .профилактике, своевременному выявлению и оформлению диагноза туберкулеза, осложнившего стероидную терапию.

Научная новизна работы. Впервые представлена комплексная клнннко-натологоанатомическая характеристика стероидного туберкулеза. Результаты исследования позволили выявить особенности течения этого «второго» заболевания, изучить факторы риска для развития активного туберкулеза на фоне нммунодепрессни.

На основании исследования морфометричеоких реакций в легких и .ряде органов иммуногенеза при экспериментальном стероидном туберкулезе установлена эффективность профилактического применения изониазида при этом заболевании.

Впервые стероидный туберкулез с позиций теории диагноза отнесен к ятрогениям в связи с недоучетом при назначении гормональных препаратов инфицнровашюстн пациентов микобактериен туберкулеза и непроведением соответствующей профилактики.

Практическая значимость работы. Разработана комплексная схема профилактики туберкулеза, осложняющего глюко-кортикостероидную терапию. Предложен алгоритм раннего клинического выявления стероидного туберкулеза. Разработаны предложения по унификации оформления клинического, патологоанатомического диагнозов, а также врачебного свидетельства о смерти при стероидном туберкулезе.

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены ,на заседаниях областных обществ фтизиатров, патологоанатомов и пульмонологов (1985, 1986, 1990 гг.), на областных научно-практических конференциях молодых ученых и специалистов-медиков (1986, 1987, 1988, 1989 гг.), на 1 Всесоюзном конгрессе по болезням органов дыхания в Киеве (1990 т.).

Издано и распространено информационное письмо с грифом главного управления здравоохранения Челябинского облисполкома «Туберкулез как осложнение терапии глюкокорти-костероидны'ми гормонами и его профилактика», одобренное проблемной союзной комиссией «Фтизиатрия» при президиуме АМН СССР, кафедрой фтизиопульмоно<логии ЦОЛИУВ в 1990 г. Основные предложения, 'изложенные в указанном письме, внедрены в практику работы терапевтической и фтн-зиопульмонолошческой служб, в учебный процесс кафедр патологической анатомии и фтизиатрии Челябинского .медиции-

;кого института, кафедр терапии № 1 и № 2 Уральского ин-:титута усовершенствования врачей.

Положения, выносимые на защиту. 1. Туберкулез, развив-лийся на фоне приема глюкокоргикоидных препаратов, 1ключает прогрессирующие формы различных периодов завоевания. Бн- и мультикаузальный генез болезни, а также смерти обусловливают частые диагностические ошибки. П.рн зтом причиной активации специфического воспаления может твиться л ошибочное назначение глюкокортн,кондов по поводу проявлений нераспознанного при жизни туберкулеза, протекавшего под маской заболеваний, требующих назначения »тих гормональных препаратов.

2. Применение изониазида в терапевтической суточной дозе при экспериментальном стероидном туберкулезе характеризуется положительным патоморфозом при возрастании активности Т-звена системы иммунитета. Это служит обоснованием для включения в комплексную профилактику стероид-юго туберкулеза у инфицированных мнкобактерией туберку-1еза гормонозависимых пациентов базового протавотуберку-тезного препарата изониазида.

3. С позиций современной теории диагноза стероидный ту-5еркулез является ятрогенной «второй» болезнью, обусловленной неприменением туберкулостатической профилактической терапии инфицированным мнкобактерией туберкулеза 5ольным, получающим глюкокортикоидные гормоны.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, четырех глав собственных исследований, выводов, практических рекомендаций и списка титературы. Работа изложена на 183 страницах машинопис-тго текста (собственно текста 121 страница), иллюстрирова-1а 48 рисунками и 14 таблицами. Библиографический указатель включает 174 отечественных и 63 зарубежных источ-П1ка.

Материалы и методы исследования. В прозектурах круп-шх лечебных учреждений города Челябинска и области про-1звелсна сплошная выборка случаев смерти больных с актив-1ым туберкулезом, развившемся на фоне терапии глюкокор-гикостероидными гормональными препаратами других забо-теваний. При этом проанализировано 32 500 протоколов па-голоапатомнческих исследований за период с 1976 по 1989 "оды. Ретроспективному анализу подвергнуты карты стацио-гарного больного, индивидуальные карты амбулаторного зольного, рентгенограммы, протоколы патологоанатомическо-"о исследования, гистологические препараты аутопсий, нзу-юнные по разработанной нами схеме. При этом, ка,к правило,

изготовлялись дополнительные срезы из парафиновых блоков, которые окрашивались гематоксилином и эозином, пс Цилю-Нильсену. На основе клинико-анатомпческнх сопоставлений 39 секционных наблюдений стероидного туберкулеза разделены на 3 группы: в 1 группу отнесены 5 случаев верифицированного первичного, во 2 — выделены 17 наблюдений гематогенного и в 3 группу — 17 случаев вторичного туберкулеза.

Экспериментальный раздел работы был выполнен! на базе Свердловского филиала Научно-производственного объединения «Фтизиопульмонология» в соответствии с договором о '■научно-техническом сотрудничестве и па кафедре патологической анатомии Челябинского медицинского института. Опыт проведен ,на 91 морской свинке обоего пола весом 500— 600 г. Животные были разделены из 'несколько групп: контрольная (иптактные животные), 1-я серия — зараженные вирулентной культурой микоба.ктернй туберкулеза, 2-я серия —зараженные на фоне воздействия гидрокортизоном, 3-я — зараженные животные с введением изониазида, 4-я — зараженные туберкулезом морские свинки в условиях глкжокор-тикондной нагрузки с введением изониазида. Каждая из этих групп имела подгруппу, в которой интактным животным .вводили указанные препараты и их сочетание. Выведение из опыта осуществлялось декапитацией под эфирным наркозом через 3, 5, 7, и 9 недель после заражения.

Гидрокортизон вводили по схеме, 'предложенной Е. А. Финкель с соаст. (1981), —- 5 мг в сутки (10 мг/кг массы) на животное внутримышечно в течение 8 дней, из них 3 дня до заражения. В качестве тубер.кулостатического препарата применен изо-ниазид в дозе 10 мг/кг-массы животного. Заражение проводилось интратрахеально взвесыо лабораторного 3-недель.ного штамма мнк'обактерий туберкулеза человеческого вида Н37И\- (СССР) в дозе 0,01 мг в 0,5 мл физиологического .раствора на животное.

Морские свинки вскрывались по общепринятой методике и легкие с признаками поражения брали для посева на две яичные среды — Ливенштейна-Иенсена и «Новая». Для гистологического исследования фрагменты легких, регионарных к месту инфицирования лимфатических узлов и селезенки фиксировали 10% нейтральным формалином, парафиновые срезы окрашивали гематоксилином и эозином.

Тестами для оценки результатов исследования служили макроскопическое описание органов и тканей, легочный и селезеночный индексы (соотношение массы органов к массе тела животного перед эвтаназией), гистологическое описание

4 I

ггких, интраторакальных лимфатических узлов и селезенки, ереометрическая характеристика гистологических данных ) методу Г. Г. Автаидило-ва (1984). Измерение проводилось использованием светового микроскопа при увеличении объ-ста 10X9 и 10X40, окулярной стереометрической сетки.

В легких были исследованы узелковая клеточная проли-ерация, диффузная клеточная пролиферация и эмфизема-)зные зоны. Во внутригрудных лимфатических узлах про-шлизнровзны их размеры, объем сохранившейся лнмфоид-)й ткани, плотность лимфоцитов коркового вещества и пара->ртикалиной зоны. В селезенке дана морфометрическая ха-эктеристика объемной доли белой пульпы, а также Т- и -зависимых ее зон. '

Статистическая обработка результатов исследования про-¡водилась общепринятыми методами вариационной стати-"икн (Меркоо А. М., Поляков Л. Е., 1974) .на электронпо-лчислителыюй машине СМ-1.

Результаты исследования и их обсуждение. Анализ ре-•льтатоз исследования показал, что развитие прогрессирую-его туберкулеза в условиях терапии глюкокортикостеронд-з!мн гормонами различных заболеваний — явление иеред->е. Удельный вес его среди умерших с верифицированным 'лябинск'ими патологоанатомами активным туберкулезом (■ставил 2,1%. Причем в анализируемых нами материалах -а форма туберкулеза в прозектурах общесоматнческих ста-Ю11 а роз встречалась значительно чаще (16,6%), чем в пато-)гоанатомических отделениях противотуберкулезных дне-шееров (1,9%). По нашим данным в общем объеме патоло-^анатомнческнх вскрытии изучаемая патология зарегнетри->вала в 0,12%.

При клинико-анатомпчеоких сопоставлениях, проведенных 1 39 собственных наблюдениях, установлена взаимосвязь ;т.нвац.ии туберкулеза со среднесуточной дозой и длитель->стью применения глюкокортикоидов. При этом спецнфиче-;ин воспалительный процесс в различных локализациях протестировал либо при длительном приеме малых, либо боль-их доз гормонов в короткие сроки. Обычно туберкулез рэз-[вается при более чем двухмесячном назначении кортико-ероидов в дозе 20 мг и выше в 'перерасчете иа преднцзо-:н.

Наряду со специфическим воспалительным процессом у из 39 умерших нами выявлены и другие варианты побоч->го действия глюкокортикостероидных гормонов и их соче-нпя, в том числе кушингоиднын синдром в 3, язвы в желу->ч1го-кшиечном тракте в 2, стероидный диабет в 1, рециди-

вирующее нагноение в легких в 3, стафилококковый сепси в 2 случаях. При этом нередко эти патологические процесс: резко утяжеляли состояние больных >и предопределяли непо< редственную причину их смерти.

Оценка данных исследования позволяет сделать выво; что в большинстве (в 29) случаев стероидная терапия был проведена по поводу тяжелых заболеваний из группы аутои\ мунных болезней и новообразований, в том числе ревматич« ских болезней — в 13, бронхиальной астмы — в 8, мнелобл; стного и миелоидного лейкозов — в 7, фибрознрующего ал1 веолита в 1 'наблюдении. Однако ведущей причиной смерт у 28 умерших явилось прогрессировать туберкулезного пр( цесса, что может служить свидетельством того, что лечен« может быть более опасно для жизни пациента, чем заболевс ние, по поводу которого оно назначено. При этом мепосреда венной причиной смерти от активного туберкулеза чаще вь ступали туберкулезная интоксикация и кахексия, а такж дыхательная либо легочно-сердечная недостаточность (2 случаев из 28). Нами отмечено, что туберкулезный процесс описываемых условиях отличался скоротечностью — продо; жительность жизни пациентов от первых признаков туберк} леза, определяемых ретроспективно, составляла 7,3±2,3 м< сяцз.

Танатологический анализ собственных наблюдений пок; зал, что только в пяти наблюдениях генез болезни и смерт мог быть отнесен к монокаузальному варианту, в которы стероидный туберкулез был основным заболеванием, а дрз гих тяжелых болезней не было выявлено. У 25 умерших танатогенезе играли роль два заболевания в различной код бинации, в семи случаях имел место мультнкаузальный гене болезни и смерти. Лишь в двух наблюдениях туберкулез бы со путству ющи м з а б о л ев аи и ем.

Патологоанатомическое исследование показало, что вдву случаях источником генерализации инфекции явилось тубер кулезное поражение надпочечников вследствие заместител! ной терапии кортикостероидными гормонами. Хотя по свед< лиям В. В. Потемкина (1978) в 50—85% первичная иадпоче» пиковая /недостаточность обусловлена туберкулезным их ш ражением, в современной литературе на возможность раэв.1 тия стероидного туберкулеза ¡при лечении аддисоновон боле: ни внимание врачей не нацелено. Одно из собственных наблк дений показывает также, что при симптомах менингоэпцеф; лита глюкокорти'коидная терапия должна проводиться лнш при верификации его природы, в противном случае возможн прогрессия специфического воспаления в оболочках мозга.

йух наших случаях глюкокортикоиды назначались но иойоду олезней крови как проявлений нераспознанного при жизни ациенгов туберкулеза костного мозга. Таким образом, усга-овлено, что глюкокортикоиды в 13% наблюдений были оши-очно назначены по поводу проявлений нераспознанного при ■сизни больных туберкулеза, причем чаще, в 23% это репетировалось в группе первичного и гематогенного стероидного уберкулеза.

Отличительной чертой специфического воспаления, проте-авшего на фоне стероидной терапии, явилось более частое, ем в естественных условиях развитие первичного (12,8%) и ематогенного (43,6%) туберкулеза. В то же время леталь-ые исходы при этих формах заболевания практически не егистрируются :в материалах специализированных прозектур. >та закономерность обусловливает усложнение диагностики уберкулеза вследствие поражения им органов и тканей, час-о труднодоступных для выявления.

В наших наблюдениях женщин было в два раза больше, ем мужчин, преимущественно трудоспособного возраста средний возраст умерших 43,7±2,6 года).

Особенностью первичного туберкулеза у пациентов, леченых глюкокортикоидами, являлось возникновение его в зре-ом возрасте у четырех из пяти больных с выраженной на-лоннсстыо к прогрессированшо и генерализации заболеза-ня. Общим для всех наблюдении первичного туберкулеза ыло сочетание неспсцнфпческих симптомов с синдромом гл~ ертермии и обнаружением патологических изменений в об-асти корней легких на рентгенограммах, в большинстве слу-аев интерпретированных ошибочно. Туберкулез первичного ериода, возникший на фоне глюкокорти.колдной терапии, от-ичает от современного первичного туберкулеза, протекающе-о с ограниченными отсевами преимущественно продужтивно-о характера, развитие смешанной генерализации, представ-епной в большинстве случаев узелками с экссудативным и кссудативпо-некротическим компонентом. Вероятно, это бусловлено иммунным дефицитом, о чем .может свидетельст-овать выявленное нами клеточное опустошение перифернче-ких органов системы иммунитета.

Гематогенный туберкулез в наших наблюдениях обнару-<ивался преимущественно у женщин старше 40 лет. При том в 76,5% он был представлен милиарными формами, ос-аваясь нераспознанным при жизни больных. Характерней ертой клинических проявлений гематогенного стероидного уберкулеза являлась резистентность часто определяемой ги-ертермин к антибактериальной терапии широкого спектра

действия. Рептгено-морфологическпе сопоставления показ; ли, что в двух наших ¡наблюдениях милиарпые очаги в ле них были рентгенонегативными. Это объясняет сложности Д1 агностики генерализованного туберкулеза, учитывая, что ле: кие — самая частая его локализация (82% по результата проведенного исследования). Морфологически специфически воспаление носило характер экссудативно-иекротнческого продуктивно-некротического, тогда как для него типнчп продуктивные бугорки с малой склонностью .к расплавлсни и постоянной тенденцией к склерозированию.

Вторичный туберкулез, осложняющий терапию глю-коко] тикоидамп, встречался чаще у женщин молодого и среднег возраста. Ему присущ симптомо'ком.плекс бронхиального ра: дражения, дыхательных расстройств в сочетании с гнперте] мией. При снижении частоты выявления в современных усл< виях фиброзно-кавернозного туберкулеза .и казеозной и.невм« лии, в собственных материалах преобладали эти формы т; беркулеза. На долю деструктивных поражений легких пр.] шлось около 70%, .бацилловыделителн составили 53% от ап; лизируемых. При морфологическом 'исследовании обращал па себя внимание малая склонность к отграничению ,каз< озного некроза в легких и наличие очагов-отсевов с выр; женным экссудативно-пекротичесиснм компонентом воспал( ния в других органах.

Ретроспективно установлено, что из трех нераспознанны при жизни больных наблюдений вторичного стероидного т; беркулеза в двух имело место бурное прогресспрсвание плт< логического процесса в легких при терапии антибактериал] нымн препаратами широкого спектра действия, без достато1 ных оснований интерпретированное как вариант течения пне] мошш.

Клинические данные, позволяющие судить об инфицир< ванн ости микобактерией туберкулеза — контакт с больны? выявление пертификатов в легких или в корнях, положител1 мая реакция на пробу Манту, — обнаружены у 36% больны: умерших впоследствии от стероидного туберкулеза. Есл причислить к ним два случая аддисоновой болезни невыж ценной при жизни этиологии, причиной которой часто бывае туберкулез (надпочечников, то удельный вес наблюдений факторами риска для заболевания туберкулезом возрастас до 41%. Хнмпопрофилактика этой категории пациентов пров( дилась в неполном объеме и только двум больным. И в т же время у умершего от рака легкого, регулярно прнниман щего адекватную противотуберкулезную терапию по повей перенесенного реуадивирующего деструктивного си л икоту бе]

куЛеза, па аутопсии проявлений активного специфического воспаления мы; не обнаружили.

Сопоставление заключительных клинических и патолого-анатомических диагнозов показало, что в 51,3% случаев стероидного туберкулеза это заболевание не было диагностировано при жизни пациентов. При этом диагностические расхождения у погибших с первичным туберкулезом достигали 80%, с гематогенным — 76,5%, в вторичным стероидным туберкулезом — 17,5%. Несомненные объективные трудности в верификации сущности страдания больных, имеющих комбинацию или ассоциацию, семейство болезней — в подавляющем большинстве наших наблюдений стероидный туберкулез наслаивался, ;ка:к указывалось выше, ¡на тяжелые заболевания — обусловливали сложности диагностики. Корни диагностических ошибок при стероидном туберкулезе «роются также в низкой фтизиатрической подготовленности врачей, применяющих в езоей практике глюкокортикоидную терапию, недостаточном рентгенологическом обследовании и ошибочной трактовке выявленных изменений на рентгенограммах, недооценке данных эпиданамнеза и отдаленных последствии туберкулеза, неприменении туберкулинодиагностики, -морфологических методов исследования и пробной терапии анти-эиотиками и туберкулостатиками. В связи с этим предлагаем алгоритм диагностики вероятного туберкулеза, осложнившего терапию глюкокортикоидэми, . нацеливающий лечащего зрача па раннее выявление этого заболевания (рис.).

Учитывая, что диагностические приемы раннего выявления развившегося стероидного туберкулеза включают пробную туберкулостатическую терапию, а химиопрофилактика этого заболевания у инфицированных лиц в условиях глюко--сортикостероидиой нагрузки — явление закономерное, больное значение приобретает выбор препаратов для их проведения. Учитывая отсутствие сведений о действенности базового 1ротивотубер'кулезного препарата в предотвращении реактн-зацни туберкулеза, в экспериментальной части нашей работы троводилссь изучение эффекта .воздействия изониазида на :пецифический воспалительный процесс при профилактиче-жом применении этого препарата у морских свинок, заражен-шх патогенным штаммом мнкобактернй туберкулеза. Кроме >того, изучалась сравнительная морфологическая -и морфо-летрнческая характеристика .специфического воспаления, на-фяженностн иммунных реакций п легких, состояния лимфатических узлов .и селезенки как важнейших органов-исполнителей иммунопоу-за на классической экспериментальной мо-1ели туберкулеза, а также в условиях глюкокортикостероид-

Расширение корна! и нарушение их структуры

Меднастино-бпопсня

Глюкокортикостероидная терапия

Неспсцифические и легочные^ симптомы, гипертермия

Рентгенография орга

Есть изменения

Стероидным туберкулез?

_грудпон клетки

"Нет изменений

Реакция Манту-

Терапня антибиотиками

Томография корней легких, тубер-кулинодиагности-ка, анализ мокроты на А1БТ, бронхоскопия, эпнд-анамнез |

Диагноз установлен?

Противопневмо-ническая терапия 10—14 дней

Пет Инволюция эффекта

Пневмония

Пробная туберкуло-статнческап терапия

Уменьшение симптомов интоксикации предшествует положительной рентгенологической динамике

Да Нет

Туберкулез Открытая биопсия

Р\! ттттст пиогилг-тчи-п поп/

Гипсроргическая или положительная

Прогрессу ропапие

Отрицательная Нет эффекта гге

Рентгенография грудной клетки с интервалом 1,5—2 недели в течение 5—8нед<

Диссемн-нация

Нет изменений

Туберкулез

Туберкуло-статнческая терапия

Диап ческне воз-можиостн разнообразны

Пробная туберкуло-статическая тс-терапия Нет эффекта

Ьсть эффект

Не туберкулез

Положительный-эффект

Туберкулез

-МПси-1-| п т н ь' (11 г'п;

ной нагрузки, воздействия противотуберкулезным препаратом н совместного применения иммунодеирессаита — гидрокортизона и туберкулостатического препарата изсниазида.

Терапевтический патоморфоз специфического воспаления у морских свинок 2-й серии, 'изученный нами л динамике с 3 до 9 недель после заражения, характеризовался большей степенью туберкулезного поражения, массивностью узелковой клеточной пролиферации, представленной в основном туберкулезными гранулемами с резким снижением числа лимфоцитов, выраженностью экссудативно-иекротического компонента и наличием центральных очагов некроза. Диффузная лимфаиджжлеточная инфильтрация периваскулярной ткани и межальвеолярных перегородок была менее выраженной, чем в 1-й серии, что мсрфометрически достоверно на первом и последнем сроках ¡наблюдения и дает возможность судить об угнетении клеточных проявлений иммунитета, путей лим-фооттока. За счет совокупности описанных клеточных реакций воздушность легких была ниже, чем у морских свинок 1-й серии. В результате резко возросла масса легких, что документировалось достоверным увеличением легочного индекса 'Пораженнсстн. Высеваемость колоний микобактерий туберкулеза из фрагментов легких была более частой и обильной, чем во всех остальных сериях опыта. В увеличенных регионарных к месту п.нфнро'вэния лимфатических узлах лимфо-идная ткань вытеснена эпителпоидноклеточными гранулемами с прогрессирующим некрозом в их центре, достоверно значительно сокращена площадь кортикальной зоны с уменьшением количества лимфатических фолликулов, плотность лимфоцитов была достоверно более низкой по сравнению с 1-й серией и с контролем. Отсевы в селезенке, представленные эпи-телиондно'клеточнымп гранулемами, в центре содержали очаги некроза, не определяемые у морских свинок 1-й серии. Морфометрически объемная доля белой пульпы была достоверно меньшей, чем в 1-й группе и в контроле, за счет снижения объемной доли Т- и В-зои.

Патоморфоз экспериментального туберкулеза при воздействии изониазида характеризовался отсутствием типичных специфических гранулем с легких животных 3-й серии. При этом показатели клеточного иммунитета возрастали — узелковая .клеточная пролиферация была представлена образованием органондных лимфоидных скоплений — «лимфоноду-лей». Воздушность легких у морских свинок этой группы была сравнима с контрольными показателями. Легочный индекс, достоверно более высокий на первом сроке наблюдения, снижался с 5-й недели до показателей, сравнимых с контро-

лсм. В лимфатических узлах 11 сеДезенкб признаков специфического воспаления не было выявлено. В паракортикальнон зоне лимфоузлов содержалось достоверно большое количество лимфоцитов на условной площади в двух последних сроках наблюдения. Мсрфометричеоки объемная доля белой пульпы селезенки была достоверно более высокой по сравнению не только с 1-й, 2-й сериями, но и с контролем, в основном за счет тимусзависимых ее зон.

При индуцировании туберкулеза в условиях глюкокорти-коидной шагруаки с профилактическим .введением изониазида типичные туберкулезные гранулемы в легких также не формировались. При этом обнаруживались узелковые клеточные реакции в виде «лнмфонодулей». В лимфа,тнче,ских узлах и селезенке признаков туберкулезного поражения не было 'выявлено, в то время как в лимфоузлах отмечено возрастание плотности лимфоцитов Т-зависимой зоны на двух последних сраках наблюдения по сравнению с контролем. В белой пульпе селезенки плотность лимфоцитов Т-зоны была выше, чем в контрольной группе, что достоверно па двух последних сроках наблюдения, а плотность лимфоцитов В-зоны — ниже, особенно на 5-й «и 7-й неделях наблюдения.

Патогенез туберкулеза, осложняющего тлюкокортикоид-ную терапию, заключается в воздействии глюшкортикостеро-ндов на органы-исполнители иммуногенеза, проявляющемся снижением плотности лимфоцитов паракортнкальной зоны в сократившейся лимфоидной ткани лимфатических узлов, уменьшении объемной доли тимусзависимых зон белой пульпы селезенки, а также влиянии их на (коллагенообразование, приводящее « торможению пролиферации фибробластов, кол-лагенового синтеза, созревания волокон и дезорганизации фиброзной капсулы посттубефкул ез ных очагов и фиброзных изменений. Эти ¡изменения в совокупности с угнетением клеточного иммунитета приводят к прогреосированию туберкулеза у инфицированных мнкобактерией туберкулеза пациентов. Среди наших наблюдений выявлено 49% носителей остаточных туберкулезных изменений до назначения глюкокортико-стероидных гормонов, из них у 23% эти изменения определялись ¡клинически, а у 26% выявлены при патологоанатомиче-ском исследовании погибших. Контакт с больными туберкулезом имел место в 13% анализируемых наблюдений. У 13% произошло пропрессирование недиагносшрованного при -их жизни активного туберкулезного процесса в условиях глюко-'корникаидной терапии. В остальных 25% случаев пути эндогенной реактивации (источники генерализации) туберкулеза не выявлены. При этом специфическое воспаление морфоло-

niUC'C'isii характеризуется 'Преобладанием экссудатнвно-йекро-тнчсской реакции со снижен'ием тенденции к отграничению и склонностью к лимфогематегепной генерализации процесса.

С позиций современной теории диагноза (Автаниди-лов Г. Г., 1982, 1990; Авцын А. П., 1972; Коваленко В. Л. и др., 1985, 1986, 1991; Коваленко В. Л., 1991; Серов В. В. и др., 1988; Серов В. В., 1990; Смольянников А. В., 1970, 1990) и положений Международной классификации болезней 9-го пересмотра — МКБ-9, стероидный туберкулез следует отнести к «вторым» болезням, являющимся следствием лечебно-диагностических мероприятий, то есть к ятрогения.м. Причем в формировании указанной болезни имеет значение недоучет при назначении гормональных препаратов пнфицированности пациентов ,миксба«терией туберкулеза (реже — нераспознанный активный туберкулез) и непроведение соответствующей профилактики. Представленные нами материалы позволяют считать, что эта самостоятельная нозологическая единица характеризуется собственными патогенетическими механизмами, требующими применения сложного медикаментозного воздействия, подчас растягиваясь.в своем течении на месяцы и годы.

В случаях смерти пациентов от прогрессирования стероидного туберкулеза или его осложнений целесообразно основным заболеванием считать определенную форму туберкулеза, отраженную в рубриках 1-го класса МКБ-9. В то же время дается дополнительный код в связи со «случайным нанесением вреда больному в ходе терапевтического вмешательства» (рубрики Е 870—876 МКБ-9), конкретно — используется рубрика Е 873.6: «неприменение необходимого лекарственного средства или (медикамента» — неприменение противотуберкулезных препаратов при глюко:кортикоиднои терапии у инфицированных микобактерии туберкулеза. В наблюдениях, когда стероидный туберкулез в патологоанатомическом диагнозе не является ведущей причиной летального исхода, он обычно отражается на втором месте при комбинированном основном заболевании или полипатпн. Во врачебном же свидетельстве в такой ситуации туберкулез указывается во второй части 11-го пункта.

Основываясь на результатах анализа собственных материалов ¡и предложениях Е. П. Прохорова (19(59), A. II. Стру-кова с соавт. (1982), Д. Д. Яблокова (1983), H. Jenss et al. (1981), Р. С. Amené (1983), считаем, что хнмиопрофилактика стероидного туберкулеза должна проводиться комплексно. Этот комплекс включает определение пнфицнрованпоетн пациента микобактсриямн туберкулеза, выбор препаратов и их

суточных доз, продолжительности! проьедснкя профилактического лечения, диснансериое наблюдение за 'больным и показания для дробной туберкулостатичеокой терапии.

Выводы. 1. Туберкулез как осложнение глюкокоргнконд-ной терапии ревматических болезней, бронхиальной астмы и других тяжелых заболеваний регистрировался в 1976—1989 гг. в секционных материалах прозектур Челябинска и области в 0,12% всех патологоанатомическнх «скрытий и в 2,1% наблюдений активного туберкулеза. При этом в 13% (причиной активации специфического воспаления являлось ошибочное назначение предннзолона и других глюкокортикондов, как правило, в больших дозах по поводу проявлений нераспознанного туберкулеза.

2. Клипико-патологоанатомичеекими особенностями прогрессирующего туберкулеза, развившегося в условиях глкжо-кортикостероидной терапии у инфицированных больных, чаще в лечебных учреждениях общего профиля, являются:

— более частое развитие этой патологии у женщин трудоспособного возраста при показанной или ошибочно проводимой гормональной терапии без профилактического 'назначения туберкулостатических препаратов,

— значительный удельный вес генерализованных форм гематогенного (43,6%) и первичного (12,8%) туберкулеза,

— выраженный зкссудативный и экссудативно-некротиче-ский компонент специфического воспалительного процесса со слабой тенденцией к отграничению и склонностью к генерализации, нередкое поражение легких, при клеточном опустошении лимфоиднон ткани,

— би- и мультикаузальный генез болезни« смерти у большинства больных, обуславливающие объективные трудности диагностики ¡сущности страдания и формулирования диагноза.

3. Стероидный туберкулез в 51,3% не распознавался при жизни больных. При первичном туберкулезе диагностические ошибки шмели место в 80%, гематогенном — в 76,5% наблюдений. Причинами невыявления этого заболевания являлись низкая фтизиатрическая подготовленность врачей-интернн-стоз, применяющих в своей практике глюкокортикостероидную терапию, недооценка данных анамнеза и остаточных посттуберкулезных изменений, недостаточное рентгенологическое обследование пациентов и неправильная трактовка выявленных изменений на рентгенограммах, неприменение туберкул шю-диагностики и пробной туберкулостатической терапии.

4. Диагностические приемы, включающие доступные методы: рентгенографию и томографию, туберкулино,днагностику,

анализы мокроты на микобактерин туберкулеза, внимание к эппданамнезу, правильная оценка характера течения заболевания н результатов пробной терапии, выполненные в соответствии с алгоритмом, предложенным в данной работе, позволят своевременно выявить стероидный туберкулез.

5. Введение гидрокортизона в суточной дозе 10 мг/кг массы в течение 8 дней при специфическом ннфицнрозаннн морских свинок приводит к прогрессировпнию туберкулезного поражения в легких, лимфатических узлах, селезенке и возрастанию значимости в его очагах эксссудативно-некротнче-ского компонента 'Прн снижении морфологических и морфо-метрнческнх показателей активности Т-звена иммунитета.

6. Течение экспериментального стероидного туберкулеза под воздействием нзониазида в терапевтической суточной дозе характеризуется положительным патоморфозом при всю-р а станин активности Т-системы иммунитета.

7. В комплексную профилактику стероидного туберкулеза целесообразно включать применение инфицированным мико-бдктерней туберкулеза гормонозавпеимым больным базового противотуберкулезного препарата нзониазида.

8. Туберкулез, осложнивший глюкокортикостероилную терапию, является ятрогенной «второй» болезнью, а оформление заключительного клинического п патологоанатомнческого диагнозов при этом заболевании определяются его ролыо в та-нлтогенезе.

Практические рекомендации. 1. Профилактика туберкулеза, осложнившего глюкокортнкостеронлиую терапию, складывается из следующих мероприятий:

а) установление ннфпцнрованноетн пациента туберкулезом до назначения глюкакортнкондов, предполагающего их длительное применение в малых дозах пли кратковременное — в больших, для чего необходимо провести туберкулинодп-агностпку, рентгенографию органов грудной клетки с последующей консультацией фтизиатра, уделить внимание эппданамнезу;

б) проведение химиопрофнлактнкн туберкулеза инфицированным больным, получающим глюкокортикоиды, а 'именно: положительно реагирующим на туберкулин, лицам из окружения больного туберкулезом, носителям остаточных туберкулезных изменений либо очагов сомнительной активности;

в) препаратом выбора для проведения химнопрофнлакти-кн является изонназид в суточной дозе 10 мг/кг массы, возможно в сочетаин с другим туберкул«статическим препаратом, предпочтительно этамбутолом по 15 мг/кг массы в сутки, в течение 2 месяцев два раза ¡в год — весной и осенью;

г) .рентгенографию органов грудной клетки два раза в год и диспансерное наблюдение у фтизиатра при длительной глюкокортикоидпой терапии;

д) при обострении нетуберкулезного заболевания и связанном с ним повышении дозы стероидных гормонов туберку-лостатичеокую терапию осуществлять ¡на протяжении всего периода обострения и 1-—2 .месяцев по его окончании;

е) пробную туберкулостатическую терапию указанными препаратами осуществлять .при гепертермни неустановленной этиологии, толерантной к действию антибиотиков, у находящихся на нммуносупресснвной терапии пациентов.

2. Алгоритм раннего выявления туборкулеза у получающих глюкокортикоидные препараты пациентов с неспецифиче-ск'пмп, легочными симптомами и гипертермией неустановленной этнологии, включает диагностические приемы и доступные методы обследования больных — внимание к эппданам-незу ,и отдаленным последствиям туберкулеза, рентгенографию и томографию органов грудной '.клетки, туберкулияодн-агностику, анализы мокроты на мнкобактсрии туберкулеза, адекватную оценку характера течения болезни и эффективности пробной терапии как антибиотиками, так и туборкулоста-тпческимн препаратами. • •

3. Оформление заключительного клинического и патолого-аиатомического диагнозов, а также врачебного свидетельства о смерти при летальном исходе в случаях развития туберкулеза на фоне глюкокортикондной терапии других -тяжелых болезней зависит от тапатогенеза. В случаях смерти от активного туберкулеза основным заболеванием следует считать определенную форму туберкулеза, применяя рубрика 010— 018 первого класса МКБ-9 с дополнительным кодом I: 873.6. В ситуациях, когда стероидный туберкулез не является ведущей причиной летального ¡¡схода, в диагнозе он выступает на втором месте в .комбинированном основном заболевании пли в полнпатии, а во врачебном свидетельстве — указывается во второй части 11-го пункта.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Коваленко В. Л., Нестеровский Я. И., Дрыга О. П. Стероидны» туберкулез п клинике внутренних болезнен // /Морфологические критерии дизадаптацин дыхательной системы к факторам внешней среды: Тез. докл. респ. коиф. — Благовещенск, 1985. — С. 53—54.

2. Дрыга О. П., Коваленко В. Л. Патогенетические аспекты активации туберкулеза и енлпкотуберкулеза при кортикостерондной терапии // Охрана труда на промышленных предприятиях: Тез. докл. копф. — Челябинск, 1986. — С. 27.

3. Дрыга О. П. Вопросы натоморфоза стероидного туберкулеза // Вопросы борьбы с туберкулезом и песпецифнческпмн заблоевапнямн легких: Гез. докл. — Челябинск, 1986,—С. 38.

4. Дрыга О. П. Клинически нераспознанный туберкулез, осложняющим течение кортикостероидными гормонами // Роль молодых ученых и спе-¡налнетов-меднкоп в совершенствовании медицинской помощи населению >бласти: Тез. докл. областной науч.-практнч. копф. — Челябинск, 1987. — :. 28. )

5. Дрыга О. П. «Стероидным туберкулез» в педиатрическом практике // Заболевания органов дыхания у детей / Под ред. II. С. Тюрнпой и i. Л. Коваленко. — Челябинск, 1987. —- С. 152—155.

6. Дрыга О. П., Коваленко В. Л., Кравченко М. А. Иммунологические leuKuiin в легких при экспериментальном стероидной туберкулезе // Факторы клеточного и гуморального иммунитета при различных физнологиче-'кпх и патологических состояниях: Тез. докл. IX мсжмнстнтутской науч. онф. — Челябинск, 1988—С. 39.

7. Дрыга О. П. Морфологическая характеристика шп раторакальных шмфатических узлов при экспериментальном туберкулезе // Роль моло-1Ых ученых п специалистов-медиков в совершенствовании медицинской юмощн населению: Тез. докл. — Челябинск, 1989. — С. 4.

8. Коваленко В. Л., Нестеровский Я. И., Дрыга О. П. Туберкулез как >сложнеине терапии глюкокортикостероидными гормонами и его профилактика: Информационное письмо. — Челябинск, 1990. — 8 с.

9. Коваленко В. Л., Дрыга О. П. Стероидный туберкулез легких—клн-шческое и экспериментальное исследование: Сб. рез. 1 Всесоюзного конгр. ю болезням органов дыхания. — Киев, 1990. — С. 34.