Автореферат и диссертация по медицине (14.01.16) на тему:Патогенез, клиника, диагностика и лечение туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией

На правах рукописи

005044289

ПАНТЕЛЕЕВ Александр Михайлович

ПАТОГЕНЕЗ, КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ТУБЕРКУЛЕЗА У БОЛЬНЫХ ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ

14.01.16 -фтизиатрия 14.01.09 - инфекционные болезни

1 7 МАЙ 20(2

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Санкт-Петербург 2012

005044289

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учрежден высшего профессионального образования «Северо-Западный государственный в дицинский университет им. И. И. Мечникова» Министерства здравоохранения и I циального развития Российской Федерации

Научные консультанты: доктор медицинских наук,

профессор Александр Константинович Иванов заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Аза Гасановна Рахманова Официальные оппоненты: член-корреспондент РАМН, доктор медицинских нау

профессор, зав. кафедрой фтизиопульмонологии ГБОУ ВПО «Северный медицинский университет» Минздравсоцразвития России Андрей Олегович Марьяндышев доктор медицинских наук, профессор, ведущий научный сотрудник ФБУН Централью НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора Алексей Викторович Кравченко доктор медицинских наук, профессор, научный консультант отдела лабораторной диагностики ФГБУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский ин статут фтизиопульмонологии» Минздравсоцразвития России

Борис Михайлович Ариэль

Ведущая организация Государственное бюджетное образовательное учрежден высшего профессионального образования «Российский национальный исследо! тельский университет им. Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения и сои ального развития Российской Федерации

Зашита состоится «26» июня 2012 г. в 13 часов на заседании диссертационного с вета Д 208.092.01 при ФГБУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский и статут фтизиопульмонологии» Минздравсоцразвития России (191036, Сан» Петербург, Литовский пр., 2/4, тел. (812) 579-25-54).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ФГБУ «Саня Петербургский научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии» Ми здравсоцразвития России (191036, г. Санкт-Петербург, Литовский пр., д.2-тел.(812)579-25-87).

Автореферат разослан « »_2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

В России среди заболеваний, сопровождающих ВИЧ-инфекцию, туберкулез вляется одним из наиболее частых и развивается у больных на поздних стадиях 1ИЧ-инфекции более чем в 50% случаев (Фролова О.П., 2005).

Многие авторы отмечают сложность диагностики туберкулеза у больных (ИЧ-инфекцией (Ерохин В.В., 2005, Зимина В.Н., 2010, Marchie Т.Т., 2010). Кроме звестных трудностей диагностики легочного туберкулеза у больных на поздних тадиях ВИЧ-инфекции она затруднена тем, что в 50-70% случаев туберкулез имеет нелегочную локализацию (Sharma S.K., 2004, Майорова М.О., 2011). При этом во-росы диагностики туберкулеза, особенно внелегочной локализации, у больных !ИЧ-инфекцией остаются не до конца разработанными.

Туберкулез на фоне ВИЧ-инфекции значительно реже излечивается, и в 30% [риводит к рецидиву (Nagai Н., 2003). У больных на поздних стадиях ВИЧ-:нфекции, при снижении уровня С04-лимфоцитов менее 100 кл/мкл, туберкулез асто носит молниеносный характер, что делает успех терапии весьма сомнитель-[ым (Кравченко A.B., 1996). Летальность от туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией юлеблется от 22 до 34 % (Ansari N., 2002, Мштау J., 2007). Диагностика туберкулеза ' больных ВИЧ-инфекцией затрудняется низкой частотой бактериовыделения Schutz С., 2010). ВОЗ указывает на то, что больные ВИЧ-инфекцией и туберкулезом >еже выделяют МБТ и в связи с этим в меньшей степени эпидсмичсски опасны. Морфологическая картина туберкулезного воспаления по мере углубления иммуно-(ефицита теряет черты специфичности (Зюзя Ю.Р., 2006). Большинство авторов тисывают «атипйчность» клинических проявлений туберкулеза у больных ВИЧ-шфекцией, при этом отмечается высокая частота поражения органов лимфатиче-:кой системы (Щелканова А.И., 2003, Покровский В.В., 2003). В доступных нам источниках литературы неполно отражены морфологические проявления туберкулез-юго воспаления в зависимости от степени иммунодефицита, что требует углублен-того исследования гистоморфологических данных на разных стадиях развития ВИЧ-шфекции. Важно отметить, что большинство авторов, прослеживая динамику тече-

ния туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией, ограничивались только периодом основного курса лечения (Аухтун О.И., 2002, Мошкович Г.Ф., 2009). Данные об отдаленных результатах наблюдения за больными сочетанной инфекцией в доступной отечественной литературе отсутствуют.

Представления о патогенезе генерализации туберкулеза представлены в работах А.И. Абрикосова (1947), А.Н. Чистовича (1973), Э.Н. Беллендира (1986). Распространение микобактерий происходит в ходе первичного периода туберкулезной инфекции. Внелегочный туберкулез развивается преимущественно гематогенным путем с наиболее частым поражением костей и суставов, почек, половых органов, глаз и кожи. В дальнейшем возможна реактивация очагов туберкулезного воспаления в этих органах, что и определяет структуру форм внелегочного туберкулеза и его клинические проявления в период вторичной инфекции. (Беллендир Э.Н., 2000). Однако данная концепция, на наш взгляд, не может полностью переноситься на патогенез туберкулеза у больных с ВИЧ-инфекцией, поскольку большинство авторов, описывающих распространение туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией, отмечают низкую частоту вовлечения именно костно-суставного аппарата, почек, половых органов, наиболее часто поражаемых у лиц без ВИЧ-инфекции. Вместе с тем, в работах, посвященных структуре форм туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией отмечается частое вовлечение в воспалительный процесс органов лимфатической системы. Анатомические предпосылки к лимфогенному распространению микобактерий туберкулеза на отдаленные группы лимфатических узлов (шейные, лимфатические узлы брюшной полости) рассмотрены в работах Д.А. Жданова (1952). Л.Н. Савонен-кова (2008) на основании анализа клинических проявлений и морфологической картины туберкулеза установила последовательность вовлечения в воспалительный процесс органов грудной клетки и брюшной полости, тем самым подтвердив связь между этими анатомическими областями.

Высокоактивная антиретровирусная терапия (ВААРТ) является важным элементом лечения туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией, повышающим эффективность лечения (Vеквео М., 2009). Важным аспектом, имеющим широкую дискуссию в литературе, является вопрос о сроках начала ВААРТ относительно начала проти-

вотуберкулезной терапии. В исследовании SAPiT (Abdool Karim S.S., 2010) уровень летальности был значительно выше у больных, начавших ВААРТ после окончания курса противотуберкулезной терапии в сравнении с больными, которые начинали курс ВААРТ в течение первых двух месяцев или после окончания интенсивной фазы лечения туберкулеза. Исследование CAMELIA продемонстрировало снижение уровня летальности больных сочетанной терапией на 34% при начале ВААРТ в течение двух первых недель ПТТ по сравнению с восемью неделями (Blanc F.X., 2010). По данным D. Moor с соавт. (2007) и S.D. Lawn с соавт. (2008) отмечено, что 8-26% больных умирают в течение первого года от начала терапии, преимущественно в первые месяцы, и основной причиной смерти у таких пациентов является туберкулез. W. Manosuthi с соавт. (2006) отмечали, что более высокий уровень смертности имели те пациенты, которые начинали курс антиретровирусной терапии позднее, чем через 6 месяцев от начала лечения туберкулеза. В связи с этим одновременное начало ВААРТ может дополнительно повышать уровень летальности за счет возможного дополнительного токсического действия ВААРТ. Таким образом, данные о сроках начала ВААРТ относительно начала противотуберкулезной терапии требуют дополнительного уточнения.

Туберкулез-ассоциированный воспалительный синдром восстановления иммунитета (ВСВИ) является широко распространенным осложнением начала антиретровирусной терапии (Lawn S.D., 2005). Многими авторами подчеркивается, что наличие лекарственной устойчивости МБТ является фактором исключения постановки диагноза ВСВИ, требующим только изменения схемы противотуберкулезного лечения с применением препаратов второго ряда (Lawn S.D., 2005, Mcintjes G., 2010). При том, что лекарственная устойчивость МБТ имеет широкое распространение у больных ВИЧ-инфекцией, возникает вопрос о процессах, происходящих на фоне начала ВААРТ у больных с ЛУ МБТ и возможности развития ВСВИ у больных с лекарственно-устойчивым туберкулезом. В связи с этим нам представляется необходимым более углубленно рассмотреть этот вопрос.

Цель работы.

Совершенствование принципов диагностики и лечения туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией на основании современных данных о патогенетических механизмах его возникновения и течения, а также применения комплексного подхода к терапии сочетанных инфекций.

Задачи исследования.

1. Обобщить 10-летние (2001-2011 гг.) результаты диагностики, лечения и длительного наблюдения за больными туберкулезом и ВИЧ-инфекцией.

2. Изучить патогенетические механизмы развития, а также клинические и морфологические особенности прогрессирования туберкулеза у больных на разных стадиях ВИЧ-инфекции.

3. Оценить влияние высокоактивной антиретровирусной терапии на течение и эффективность лечения туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией в зависимости от стадии ВИЧ-инфекции, глубины иммуносупрессии, давности и распространенности туберкулеза, наличия лекарственной устойчивости МБТ, социально-демографических показателей.

4. Определить особенности развития воспалительного синдрома восстановления иммунитета у больных с сочетанием туберкулеза и ВИЧ-инфекции.

5. Оценить эффективность и безопасность противовоспалительной гормональной терапии в лечении туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией.

6. Разработать тактику диагностических и лечебных мероприятий у больных туберкулезом и ВИЧ-инфекцией.

Научная новизна.

Впервые на основании клинико-морфологических сопоставлений и результатов длительного наблюдения за больными ВИЧ-инфекцией разработана концепция этапности прогрессирования и генерализации туберкулеза.

Впервые в Российской Федерации проведена оценка эффективности применения ВААРТ у больных с туберкулезом и ВИЧ-инфекцией в зависимости от стадии

ВИЧ-инфекции, давности, распространенности туберкулеза, наличия лекарственной устойчивости МБТ, а также обоснованы сроки начала ВААРТ у больных с туберкулезом и ВИЧ-инфекцией и доказана перспективность ее раннего применения,

Предложен оригинальный метод тест-терапии преднизолоном для диагностики воспалительного синдрома восстановления иммунитета у больных ВИЧ-инфекцией и туберкулезом с лекарственной устойчивостью МБТ.

На основании полученных результатов впервые обоснована эффективность и безопасность применения преднизолона в схемах патогенетического лечения туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией.

Разработан алгоритм ранней диагностики туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией.

Практическая значимость.

В работе на основании клинико-морфологических сопоставлений обоснованы клинические представления о механизмах генерализации (прогрессирования) туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией, позволяющие проводить раннюю диагностику и прогнозировать течение туберкулеза у изучаемой категории больных.

На большом клиническом материале (572 больных) показана эффективность комбинированного антиретровирусного и противотуберкулезного лечения больных туберкулезом и ВИЧ-инфекцией.

Установлено, что оптимальным сроком начала антиретровирусной терапии при туберкулезе у больных ВИЧ-инфекцией является второй месяц от начала противотуберкулезного лечения.

Доказана перспективность применения преднизолона в комплексном лечении туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией в качестве эффективного и безопасного метода патогенетической терапии, приводящего к более быстрой и выраженной регрессии воспалительных изменений в пораженных туберкулезом органах.

Обосновано проведение тест-терапии преднизолоном для дифференциальной диагностики туберкулез-ассоциированного воспалительного синдрома восстановле-

ния иммунитета (ВСВИ) и прогрессирования туберкулеза, обусловленного лекарственной устойчивостью МБТ на фоне начала ВААРТ.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Клинические формы туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией находятся в прямой зависимости от степени иммуносупрессии с преобладанием генерализованных форм на поздних стадиях ВИЧ-инфекции, при этом наиболее частой локализацией являются лимфатические узлы различной локализации.

2. Туберкулез, развивающийся на ранних стадиях ВИЧ-инфекции, характеризуется преобладанием продуктивного типа воспаления, на поздних стадиях ВИЧ-инфекции в морфологической картине туберкулеза преобладает альтеративное воспаление. Переходным уровнем между продуктивными и альтеративными реакциями следует считать уровень СБ4-лимфоцитов в 200 кл/мкл.

3. В течении туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией имеются последовательно сменяющие друг друга этапы преимущественно лимфогенного и гематогенного распространения МБТ.

4. Высокоактивная антиретровирусная терапия является эффективным компонентом комплексного лечения туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией, раннее назначение которой позволяет снизить летальность при генерализованных формах туберкулеза.

5. Воспалительный синдром восстановления иммунитета развивается у 17% больных с туберкулезом и ВИЧ-инфекцией, начинающих ВААРТ. Наличие лекарственной устойчивости МБТ не является критерием исключения ВСВИ.

6. Применение преднизолона повышает эффективность лечения туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией и не оказывает иммуносупрессивного влияния на течение ВИЧ-инфекции.

Реализация результатов работы. Направлена заявка на изобретение

№ 2011131614/17 от 27.07.2011 «Способ определения воспалительного синдрома

восстановления иммунитета у больных с лекарственно-устойчивым туберкулезом и

ВИЧ-инфекцией на фоне применения высокоактивной антиретровирусной терапии». Результаты исследований внедрены в клиническую практику Санкт-Петербургской городской туберкулезной больницы № 2, учебный процесс кафедры инфекционных болезней Казанского медицинского университета и кафедры фтизиатрии Военно-медицинской Академии им. С.М. Кирова.

Апробация работы. По материалам диссертации опубликовано 39 научных работ, в том числе 2 монографии. В ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях, рекомендованных ВАК Минобразования и науки России, опубликовано 12 работ. Основные положения работы доложены и обсуждены на конференции СПб НИИ фтизиопульмонологии (20-21.04.2006), заседании научного общества фтизиатров С.-Петербурга (19.10.2006), XVI национальном конгрессе по болезням органов дыхания, II конгрессе Евроазиатского респираторного общества (14-17 11.2006 года, Санкт-Петербург), 11th European AIDS conference / EACS (October 2427.2007 Madrid, Spain), 3-й международной германо-российской конференции Форума Кох - Мечников «Современные тенденции в инфекционной патологии» (1920.11.2007), 15th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (3-6 02. 2008 г. Бостон США), конференции «Социально значимые инфекции» (26.05.09 Санкт-Петербург), конференции Виноградовские чтения «Проблемы ВИЧ-инфекции и вирусных гепатитов в начале XXI века» (23.09.2009, Санкт-Петербург), 8 Nordic-Baltic congress of infectious diseases, (22-26.09.2009, Санкт-Петербург), 12th European AIDS conference/EACS 2009, Cologne, Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Совершенствование медицинской помощи больным туберкулезом» (21-23.10.2010, Санкт-Петербург), 2-й международной конференции «Интегративный подход к проблемам туберкулеза и ВИЧ-инфекции» (12-13.05.2011, г. Гомель, Республика Беларусь), 11 национальном съезде фтизиатров (1-3.06.2011, Москва).

Личный вклад автора. Материалы, использованные в диссертации, получены в результате собственных исследований автора. Автором определены цель и задачи работы, дизайн исследования, проведены поиск и анализ литературы, сбор, анализ, обобщение и математико-статистическая обработка полученных материалов.

Автор лично обработал клинические данные по 1537 больным туберкулезом и ВИЧ-инфекцией, участвовал в лечении этих пациентов.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 236 страницах текста, состоит из введения, литературного обзора, 5 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего работы 232 отечественных и зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 32 таблицами и 36 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. В период с 2001 по 2011 год в специализированном отделении туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией городской туберкулезной больницы №2 Санкт-Петербурга и Санкт-Петербургском городском центре по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями проведено комбинированное проспективное наблюдение 1537 больных туберкулезом и ВИЧ-инфекцией.

Возрастно-половая характеристика больных представлена в таблице 1.

Ранее находились в местах лишения свободы 756 (49,2%) больных. На употребление наркотических веществ указывали 1233 (80,2%) пациентов.

Таблица 1.

Возрастно-половая структура больных туберкулезом и ВИЧ-инфекцией_

Пол Возраст, лет

До 20 21-30 31-40 Старше 40

Абс. % Абс. % Абс. % Абс. %

Мужской 10 50,0 483 74,4 506 80,1 185 78,4

Женский 10 50,0 166 25,6 126 19,9 51 21,6

Всего больных 20 100,0 649 100,0 632 100,0 236 100,0

В работе использована Российская клиническая классификация туберкулеза (приказ МЗ РФ от 21 марта 2003 г. № 109 «О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации»),

У 1279 (83,2%) больных туберкулез был выявлен впервые. Контингента диспансерного наблюдения составили 188 (12,2%) больных, у 70 (4,6%) больных выявлены рецидивы туберкулеза.

Для определения стадии ВИЧ-инфекции использована Российская клиническая классификация ВИЧ-инфекции (В.И. Покровский, 2001), в соответствии с которой 3 стадия ВИЧ-инфекции определялась у 18 (1,2%) больных, 4Л - у 303 (19,7%) больных, 4Б - у 438 (28,5%) больных, 4В - у 749 (48,7%) больных, 5 стадия - у 29 (1,9%) больных исследуемой группы.

В соответствии с задачами исследования все больные разделены на несколько подгрупп. Дизайн исследования представлен на рис. 1.

Рис. 1. Дизайн исследования

У 1537 больных с сочетанием туберкулеза и ВИЧ-инфекции проведен анализ клинических форм туберкулеза, проанализирована структура форм туберкулеза в зависимости от уровня CD4-лимфоцитов, определена частота и источники бакте-риовыделения. Для определения рентгенологических проявлений, характерных для ранних стадий развития туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией осуществлен анализ клинических форм туберкулеза у 1279 впервые выявленных больных.

Проведен анализ аутопсийных исследований 291 больного, умершего в Городской туберкулезной больнице №2 в период с 2001 по 2010 годы. Анализировалась морфологическая картина туберкулеза в зависимости от степени иммуносупрессии и распространенность поражения систем и органов. Анализ аутопсийных находок сопоставлялся с данными прижизненных клинико-лабораторных и инструментальных методов обследования.

Проанализированы 187 случаев обострения и 70 случаев рецидивов туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией. Для анализа течения туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией проведено проспективное наблюдение за 670 больными с сочетанной инфекцией с анализом развития новых локализаций туберкулеза.

Для оценки влияния ВААРТ на течение и исходы туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией выделены две подгруппы больных: 288 пациентов, получавших ВААРТ в сочетании с противотуберкулезной терапией (основная группа - ОГ), и 284 пациента, получавшие только противотуберкулезное лечение (группа сравнения - ГС). Все исходы лечения туберкулеза разделены на 4 группы: «клиническое улучшение», «без динамики», «прогрессирование», «летальный исход». Для оценки отдаленных эффектов комбинированной терапии проведено проспективное исследование течения туберкулеза и ВИЧ-инфекции после окончания основного курса лечения у 236 больных ОГ и 151 больного ГС. Средняя продолжительность наблюдения составила 713,0±34,2 дня у больных ОГ и 491,6±39,6 дней в ГС.

С целью оценки эффективности лечения туберкулеза в зависимости от сроков инициации ВААРТ относительно начала противотуберкулезной терапии пациенты ОГ были разделены на подгруппы: больные, начавшие ВААРТ в течение первого месяца противотуберкулезной терапии (57 больных), в течение 2 месяца противоту-

беркулезной химиотерапии (73 больных), в течение третьего месяца (49 больных), в течение четвертого месяца (25 больных), в течение и после пятого месяца противотуберкулезного лечения (11больных).

Для анализа влияния ВААРТ на развитие туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией больные ОГ разделены на две подгруппы: 37 больных, у которых АРВТ начата до выявления туберкулеза (подгруппа ВААРТ/ПТТ) и 251 больного, ВААРТ у которых начата после выявления туберкулеза (подгруппа ПТТ/ВААРТ).

С целью анализа причин развития, течения и последствий воспалительного синдрома восстановления иммунитета (ВСВИ) проведено сравнительное исследование больных ОГ, подходивших под критерии ВСВИ по консенсусу 2008 года (49 больных, подгруппа ВСВИ+) с больными ОГ без развития ВСВИ (239 больных, подгруппа ВСВИ -). У 20 (40,8%) больных ВСВИ+ имела место лекарственная устойчивость МБТ.

Проведена рандомизация на две равные группы 116 пациентов с впервые выявленным туберкулезом и ВИЧ-инфекцией. В первой группе (ОГП) 58 больным проведен курс преднизолона в дозе 0,5 мг/кг со снижением дозы на 5 мг в неделю в течение 28 дней перорально. Во второй группе (ГСП) из 58 больных противотуберкулезная терапия осуществлялась без применения преднизолона. Достоверных различий у больных ОГП и ГСП по уровню СВ4-лимфоцитов (198,5±19,3 и 234,1±26,6 кл/мкл), уровню ПЦР ВИЧ (742356,4±31267,6 и 702738,4± 14450,3 копин/мкл), структуре форм туберкулеза в начале исследования выявлено не было. Всем больным проводилось исследование уровня СВ4-лимфоцитов и вирусной нагрузки ВИЧ в крови до начала применения преднизолона, по окончании курса и через 1 месяц после завершения курса преднизолонотерапии, рентгено-томографическое обследование осуществлялось до начала курса лечения, далее через 2 и 4 месяца. Клинические и биохимические анализы крови, исследование мокроты на КУБ проводились ежемесячно.

Всем пациентам проводились обследование, включавшее физикальное исследование, рентгено-томографическое исследование органов грудной клетки в стандартные сроки, клинический и биохимический анализ крови, мочи, микроскопиче-

ское и бактериологическое исследование мокроты, мочи. Лечение всем пациентам проводилось в соответствии со стандартами с учетом данных о лекарственной устойчивости МБТ.

Для оценки иммунологического статуса больных исследовались уровни CD3-и СВ4-лимфоцитов на проточном цитометре FACSCALIBUR. Уровень ПЦР ВИЧ в крови (вирусная нагрузка) определялись на приборе Amplicor HIV-1 Monitor Test 1.5.

Статистический анализ осуществлялся с помощью программы SPSS 18.0 for Windows. Для оценки достоверности различий сравниваемых показателей применяли Меритерий Стьюдента. Критерием статистической достоверности считалась общепринятая в медицине величина р<0,05. Выживаемость больных оценивалась по методу Каплан-Майера. Взаимосвязь признаков выполнялась по ранговому критерию корреляции (г). Для оценки риска развития событий в сравниваемых группах проводился расчет отношения шансов (ОШ) и его доверительного интервала (ДИ). Значения ОШ от 0 до 1 соответствуют снижению риска, более 1 — его увеличению.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ Клинические особенности туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией

Наиболее частыми клиническими формами туберкулеза на уровне CD4-лимфоцитов более 500 кл/мкл были инфильтративный туберкулез легких (36,3%), и диссеминированный туберкулез легких (30,9%). При выявлении туберкулеза у больных со снижением уровня С04-лимфоцитов от 500 кл/мкл до 200 кл/мкл отмечено достоверное (р<0,05) уменьшение частоты инфильтративного туберкулеза легких (24,2%). При этом достоверно увеличивалась доля больных с туберкулезом множественной локализации (с 9,8% до 28,0%, р<0,05). У больных с уровнем CD4-лимфоциов менее 200 кл/мкл в 63,2% случаев регистрировали туберкулез

Таблица 2.

Клинические формы впервые выявленного туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией с разным уровнем СП)4-лимфоцитов

Клиническая форма туберкулеза Уровень СБ4-лимфоцитов, кл/мкл

Менее 200 201-499 Более 500

Абс. % Абс. % Абс. %

Первичный туберкулезный комплекс 0 - 1 0,3 0 -

Туберкулез ВГЛУ 86 15,9 61 20,8 31 15,2

Милиарный туберкулез легких 4 0,7 0 - 1 0,5

Диссеминированный туберкулез легких 61 11,3 67 22,9 63 30,9

Очаговый туберкулез легких 0 - 2 0,7 0 -

Инфильтративный туберкулез легких 42 7,8 71 24,2 74 36,3

Казеозная пневмония 1 0,2 2 0,7 5 2,5

Фиброзно-кавернозный туберкулез легких 3 0,6 2 0,7 8 3,9

Туберкулезный экссудативный плеврит 2 0,3 5 1,7 2 0,9

Туберкулез других органов и систем 341 63,2 82 28,0 20 9,8

Всего больных: 540 100,0 293 100,0 204 100,0

множественной локализации, тогда как частота регистрации инфильтративного туберкулеза легких и диссеминированного туберкулеза легких достоверно (р<0,05) снижалась (табл. 2).

У больных туберкулезом органов дыхания в 61,9% случаев выявлены признаки аденогенности туберкулезного процесса. Важно отметить, что по мере снижения уровня С04-лимфоцитов вовлечение внутригрудных лимфатических узлов в воспалительный процесс встречалось достоверно чаще (62,8% при уровне СЭ4-лимфоцитов более 500 кл/мкл, 90,8% при уровне менее 200 кл/мкл, р<0,01).

Таким образом, на ранних стадиях ВИЧ-инфекции преобладает изолированное поражение органов грудной клетки, представленное в большинстве случаев ин-фильтративным и диссеминированным туберкулезом легких. На поздних стадиях ВИЧ-инфекции с наибольшей частотой регистрируют туберкулез множественной локализации при нарастании частоты аденогенных форм туберкулеза.

Для выявления ранних стадий туберкулеза органов грудной клетки у больных с ВИЧ-инфекцией проведен анализ 343 случаев туберкулеза органов дыхания без деструкций легочной ткани и бактериовыделения. Установлено, что наиболее частой формой, встречавшейся достоверно чаще (р<0,05), был туберкулез ВГЛУ (58,6%) (табл. 3). Таким образом, при скрининге на туберкулез больных с ВИЧ-инфекцией необходимо детально исследовать состояние средостения.

Таблица 3.

Структура форм туберкулеза при раннем его выявлении у больных ВИЧ-инфекцией

Клинические формы туберкулеза Частота

Абс. %

Очаговый туберкулез легких 4 1,1

Инфильтративный туберкулез легких 51 14,9

Туберкулезный плеврит 15 4,4

Туберкулез ВГЛУ 201 58,6

Диссеминированный туберкулез легких 72 21,0

Всего больных 343 100,0

Анализ 690 случаев туберкулеза множественной локализации у больных с ВИЧ-инфекцией установил, что частота выявления внелегочных локализаций тубер-

кулеза обратно пропорциональна уровню С04-лимфоцитов, (г= -0,399). Так, у больных с уровнем С04-лимфоцитов более 500 кл/мкл она составила 10,8%, а при уровне менее 100 кл/мкл - 60,7% (р<0,05).

Важно отметить, что формы туберкулеза с единственной внелегочной локализацией (туберкулез костей и суставов - 61,5%, изолированный туберкулезный лимфаденит - 38,5%) регистрировались у больных на ранних стадиях ВИЧ-инфекции (СБ4-лимфоциты 388,1±92,5 кл/мкл). Их частота в общей структуре внелегочных форм туберкулеза составила только 1,9% (13 больных). У 98,1% (677 из 690) больных с внелегочным туберкулезом обнаружено полиорганное поражение. При этом во всех случаях наряду с внелегочными локализациями регистрировали и поражение органов грудной клетки. Средний уровень СВ4-лимфоцитов у больных с полиорганным поражением был достоверно ниже, чем в подгруппе больных с единственной внелегочной локализацией туберкулеза (152,4±22,4 кл/мкл, р<0,05). Таким образом, на ранних стадиях ВИЧ-инфекции туберкулез носит локализованный характер с преимущественным поражением органов дыхания, на поздних стадиях (при уровне СВ4-лимфоцитов менее 200 кл/мкл) приобретает полиорганный характер с обязательным вовлечением органов грудной клетки.

Наиболее частой внелегочной локализацией был туберкулез лимфатических узлов брюшной полости и забрюшинного пространства, встречавшийся в 24,4% случаев внелегочного туберкулеза (табл. 4). В 196 (45,7%) случаях регистрировали сочетанное поражение забрюшинных и внутрибрюшных лимфоузлов. В структуре туберкулеза внутрибрюшных лимфатических узлов наиболее часто выявляли изменения лимфатических узлов ворот печени (156 - 93,6%). Среди забрюшинных лимфатических узлов более часто регистрировали изменения в лимфоузлах области чревного ствола (140 - 92,1%).

Туберкулез центральной нервной системы выявлен у 296 (16,8%) больных с распространенным туберкулезом. Более чем в половине случаев (54,1% - 160 больных) имело место развитие туберкулезного менингоэнцефалита.

Таблица 4.

Структура клинических форм туберкулеза внелегочной локализации и уровень СЛ4-лимфоцитов в крови у больных туберкулезом и ВИЧ-инфекцией

Формы внелегочного туберкулеза Абс. % СВ4-лимфоциты, кл/мкл

Туберкулез внутрибрюшных и забрюшинных лимфоузлов 430 24,4 140,3±12,7

Туберкулез ЦНС 296 16,8 111,8±10,5

Туберкулез селезенки 282 16,0 113,3±11,2

Туберкулез периферических лимфоузлов 226 12,8 165,4±13,9

Туберкулез почек 213 12,1 98,3±11,9

Туберкулез печени 127 7,2 108,9±15,3

Туберкулез перикарда 53 3,0 181,1±28,3

Туберкулез костей и суставов 39 2,2 254,4±43,9

Туберкулез кишечника 34 1,9 129,9±37,2

Туберкулез гортани 17 1,0 205,6±27,6

Других локализаций 46 2,6 176,5±22,4

Всего локализаций: 1763 100,0

Туберкулез селезенки встречался у 282 (16,0%) больных с туберкулезом множественной локализации. При аутопсийном исследовании 140 случаев обнаружено два типа специфической воспалительной реакции в ткани селезенки: милиарная диссеминация (60,7% - 85 случаев) и крупнофокусная диссеминация, представленная немногочисленными крупными очагами некротического характера (39,3% - 55 случаев). Крупнофокусная диссеминация развивалась у больных с более низким уровнем С04-лимфоцитов, чем при милиарной диссеминации (120,9±18,4 и 151,9±23,6 кл/мкл соответственно).

Туберкулез периферических лимфатических узлов (ПЛУ) выявлен у 226 (12,8%) больных с туберкулезом и ВИЧ-инфекцией (табл.4). Структура туберкулеза ПЛУ была следующей: туберкулез шейных лимфатических узлов - 66,6%, надключичных лимфоузлов - 16,4%, подмышечных - 14,0%, паховых - 3,0%. Случаев выявления туберкулеза кубитальных, бедренных лимфатических узлов выявлено не было.

Туберкулез почек диагностирован у 213 (12,1%) больных генерализованным туберкулезом. Наиболее частой морфологической картиной при исследовании ткани

почек была милиарная диссеминация, встречавшаяся в 96,9% случаев. Только у двух (3,1%) больных при аутопсийном исследовании выявлен туберкулезный папиллит.

Поскольку УЗИ брюшной полости является наиболее простым и распространенным методом диагностики туберкулеза органов брюшной полости, проведен анализ чувствительности и специфичности данного метода для выявления туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией. Для этого проведен ретроспективный анализ УЗИ брюшной полости у больных, скончавшихся от туберкулеза, при аутопсийном исследовании у которых было выявлено специфическое поражение органов брюшной полости. Установлено, что чувствительность УЗИ брюшной полости для выявления туберкулеза забрюшинных и внутрибрюшных лимфоузлов составила 24,6%, специфичность сосавила 94,9%. Чувствительность данного метода для выявления туберкулеза селезенки составила 15,6%, специфичность - 98,6%. Изменений в печени и почках у больных с аутопсийно подтвержденным поражением этих органов при УЗИ брюшной полости выявлено не было. Таким образом, выявление при ультразвуковом исследовании брюшной полости увеличенных лимфатических узлов и очагового поражения селезенки с высокой вероятностью указывает на их туберкулезное поражение, однако метод имеет низкую чувствительность, что не позволяет применять его для ранней диагностики туберкулеза этой локализации.

Во всех случаях туберкулез множественной локализации сочетался с поражением органов грудной клетки. Туберкулез ВГЛУ был наиболее частой формой поражения органов дыхания у больных с туберкулезом множественной локализации (47,3% - 320 больных), достоверно превышая частоту других форм туберкулеза (табл. 5).

Анализ рентгенологической картины органов грудной клетки установил, что у 269 (75,4%) больных при наличии различных форм туберкулеза паренхимы легкого имело место специфическое поражение ВГЛУ. ОШ наличия генерализации туберкулезного процесса у больных с поражением ВГЛУ и без него составило 2,98 (95% ДИ 2,32 - 3,83). При этом наиболее частым вариантом поражения ВГЛУ был тумороз-ный бронхоаденит, встречавшийся у 315 (49,0%) больных с генерализацией. Таким образом, среди клинических форм туберкулеза органов дыхания у больных с выра-

женной иммуносупрессией преобладает туберкулез ВГЛУ, частота регистрации которого нарастает при прогрессировании ВИЧ-инфекции. При выявлении туберкулеза ВГЛУ у больного с ВИЧ-инфекцией необходимо проводить поиск очагов туберкулеза внелегочной локализации.

Таблица 5.

Структура клинических форм туберкулеза органов дыхания у больных туберкулезом множественной локализации в сочетании с ВИЧ-инфекцией

Форма туберкулеза Абс. %

Очаговый туберкулез легких 3 0,4*

Туберкулезный экссудативный плеврит 0 -

Туберкулез ВГЛУ 320 47,3

Инфильтративный туберкулез легких 88 13,0*

Казеозная пневмония 6 0,9*

Диссеминированный туберкулез легких 183 27,0*

Милиарный туберкулез легких 61 9,0*

Кавернозный туберкулез легких 0 -

Туберкулема легких 0 -

Фиброзно-кавернозный туберкулез легких 16 2,4*

Всего больных: 677 100,0

Примечания: ^Различия частоты форм туберкулеза по отношению к частоте туберкулеза ВГЛУ достоверны, (р<0,05)

Из 462 больных с аутопсийно подтвержденным туберкулезом множественной локализации только в 200 (43,3%) случаях все внелегочные локализации туберкулеза выявлены прижизненно. При сопоставлении количества пораженных органов, выявленных прижизненно и при аутопсии, установлено, что в половине случаев (51,5%) клиническими методами выявляли только одну внелегочную локализацию туберкулеза, тогда как при аутопсийном исследовании единственная внелегочная локализация туберкулеза обнаружена у достоверно меньшего числа больных (16,3%, р<0,05). У больных с четырьмя внелегочными локализациями туберкулезного процесса посмертное выявление происходило в три раза чаще (6,9% и 22,0% соответственно, р<0,05). Таким образом, прижизненная диагностика туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией не полностью отражает объем распространения процесса, что можно объяснить чрезвычайно быстрой прогрессией заболевания.

В Российской клинической классификации туберкулеза имеется рубрифика-ция только по отдельным формам туберкулеза органов дыхания или туберкулеза внелегочной локализации. Ее применение у больных с ВИЧ-инфекцией и туберкулезом множественной локализации не позволит проводить учет форм с множественным поражением органов, осуществлять полноценное их наблюдение и лечение. В связи с этим нам представляется целесообразным и терминологически верным введение в классификацию туберкулеза термина «генерализованный туберкулез», под которым мы понимаем активный специфический воспалительный процесс с поражением двух и более органов в различных системах. Помимо вышеуказанного термина диагноз должен включать расшифровку с перечислением всех локализаций туберкулезного процесса с указанием фазы, наличия бактериовыдсления, осложнений. С учетом прижизненной гиподиагностики внелегочного туберкулеза наличие даже одной диагностированной внелегочной локализации в сочетании с туберкулезом органов дыхания у больного с ВИЧ-инфекцией целесообразно рассматривать, как генерализованный туберкулезный процесс.

Установлено, что у больных с ВИЧ-инфекцией и туберкулезом частота обнаружения МБТ в мокроте не зависит от степени иммуносупрессии (табл. 6). Сохраняющаяся высокая частота бактериовыделения у больных на поздних стадиях ВИЧ-инфекции имеет значение в диагностическом поиске при дифференциальной диагностике туберкулеза и определяет эпидемиологическую опасность больных с соче-танной инфекцией.

Таблица 6.

Частота бактериовыделения у больных с впервые выявленным туберкулезом в зависимости от уровня СР4-лимфоцитов_

Количество больных с бактериовыделени-ем СБ4-лимфоциты, кл/мкл

Менее 50 51-100 101200 201350 351500 Более 500

Абс. 132 87 103 98 74 138

% 63,2* 57,6* 57,2* 57,3* | 60,7* 67,3

Примечания: *Различия не достоверны по сравнению со значением для группы больных с уровнем СВ4-лимфоцитов более 500 кл/мкл

Помимо мокроты, являвшейся источником бактериовыделения в 92,4% случаев, МБТ регистрировали в моче (7,8%) и отделяемом из свищей ПЛУ (7,8%).

МБТ обнаружены в ликворе у 22,0% больных туберкулезным менингитом, в плевральной жидкости - у 18,8% больных с выпотом. Таким образом, поиск МБТ у больного ВИЧ-инфекцией является эффективным методом диагностики как легочного, так и внелегочного туберкулеза на всех стадиях ВИЧ-инфекции.

Из 673 больных с бактериологически подтвержденным туберкулезом лекарственная устойчивость МБТ определена в 512 (76,1%) случаях. Множественная ЛУ регистрировалась у 56,1% больных с бактериологически подтвержденным туберкулезом. У больных с МЛУ МБТ уровень летальности составил 63,2%, тогда как у больных, выделявших лекарственно-чувствительные МБТ, он был достоверно ниже и составлял 27,2% (р<0,01). ОШ летального исхода при отсутствии или наличии ЛУ МБТ составило 0,41 (95% доверительный интервал 0,28 - 0,58). Исходя из вышеуказанного, применение противотуберкулезных препаратов первого ряда ограничено в лечении туберкулеза у больных с ВИЧ-инфекцией. ЛУ МБТ является одной из основных проблем лечения больных с туберкулезом и ВИЧ-инфекцией, влияющей на эффективность лечения.

Анализ аутопсийного материала больных с туберкулезом и ВИЧ-

инфекцией

Анализ морфологической картины туберкулезного воспаления у 291 умершего больного с сочетанной инфекцией позволил выделить два типа клеточной реакции: продуктивное гранулематозное воспаление, морфологическая картина которого представлена типичными эпителиоидно-клеточными гранулемами с гигантскими клетками Лангханса, и воспаление с преобладанием альтеративного компонента при скудности и неспецифичности клеточных реакций с высокой наклонностью к ка-зеификации. Продуктивные клеточные реакции более часто регистрировались у больных на ранних стадиях ВИЧ-инфекции (СБ4-лимфощггы более 500 кл/мкл). Альтеративные реакции были присущи поздним стадиям ВИЧ-инфекции (СБ4-лимфоциты менее 100 кл/мкл). При уровне СБ4-лимфоцитов 200-299 кл/мкл про-

дуктивные и альтеративные клеточные реакции встречались с равной частотой (рис. 2). Таким образом, «атипичное» течение туберкулеза развивается у больных ВИЧ-инфекцией с уровнем СП)4-лимфоцитоп менее 200 кл/мкл.

0-99 100-199 200-299 300-399 400-499 более 500 СБ4

—■—альтеративная клеточная реакция - ■ -

Рис. 2. Тип клеточной реакции в зависимости от уровня С04-лимфоцитов

У больных ВИЧ-инфекцией с туберкулезом, выявленным на поздних стадиях ВИЧ-инфекции, отмечено уменьшение частоты изолированного поражения органов грудной клетки при увеличении доли больных с генерализованным процессом. Генерализованные формы туберкулеза выявлялись при более высоком уровне СЭ4-лимфоцитов (400-499 кл/мкл), чем развивались альтеративные клеточные реакции. Исходя из этого, можно предположить, что генерализация туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией начинается раньше, чем развиваются значительное снижение показателей клеточного иммунитета, а с ними и альтеративные клеточные реакции, что связано с возможной функциональной неполноценностью клеточного иммунитета.

Только у 18,0% больных при аутопсийном исследовании выявлены фиброзные изменения, каверны со сформированной клеточной стенкой, при этом уровень С 04-лимфоцитов у таких больных был достоверно выше (443,2±42,3 кл/мкл), чем у больных с ацинозно-нодозными инфильтратами в легочной ткани (216,9±40,5 кл/мкл, р<0,05). Таким образом, у больных с показателями иммунного статуса более 200 кл/мкл регистрируются типичные признаки туберкулезного воспаления, при про-грсссировании ВИЧ-инфекции и снижении уровня С04-лимфоцитов менее 200

кл/мкл наблюдается ацинозно-нодозная диссеминация с преобладанием экссудатив-ного типа воспаления.

Распределение умерших больных по распространенности туберкулезного процесса на группу с изолированным поражением органов грудной клетки (ПГА) и группу с генерализацией туберкулеза (ПГБ) позволило выявить, что частота туберкулезного поражения ВГЛУ была достоверно выше у больных ПГБ, чем у больных ПГА (94,3% и 53,0% соответственно, р<0,05). Помимо количественных изменений, туберкулез ВГЛУ у больных ПГБ характеризовался большим, чем в ПГА, объемом и степенью поражения ткани лимфатических узлов (полное разрушение лимфатического узла 41,8% и 3,6% соответственно, р<0,05). Туберкулез ВГЛУ, по данным ау-топсийного исследования в 93,5% случаев сочетался с изменениями в легочной ткани, наиболее часто представленными ацинозно-нодозной диссеминацией с выраженным экссудативным компонентом воспаления.

Гематогенное поражение туберкулезом органов (ЦНС, печень, почки, селезенка) сочетается с высокой частотой поражения ВГЛУ, периферических лимфатических узлов, лимфоузлов брюшной полости (табл.7).

У 38 из 208 (18,3%) больных с генерализованным туберкулезом при аутоп-сийном исследовании выявлено изолированное поражения ВГЛУ, лимфоузлов брюшной полости и периферических лимфоузлов, без вовлечения других органов и систем. Выявлена неравномерность степени поражения различных групп лимфатических узлов. Так, тотальное разрушение лимфатических узлов средостения находи-

Таблица 7.

Частота сочетанного выявления туберкулеза внелегочной локализации

Исследуемый орган Диссеминация в других органах, %

печень почки селезенка ЦНС ВГЛУ ЛУ брюшной полости

Печень - 66,7 89,7 73,8 98,7 83,3

Почки 55,3 - 86,2 76,3 97,9 85,1

Селезенка 50,0 57,9 - 70,5 94,2 80,0

ЦНС 37,2 47,9 65,3 - 95,8 71,9

ВГЛУ 32,0 38,2 54,8 63,0 - 63,1

ЛУ брюшной полости 41,1 50,6 70,8 69,0 96,2 -

ли в 44,2% (87 из 197 больных), в забрюшинных лимфоузлах оно встречалось достоверно реже - 30,1% (47 из 156 больных, р<0,05). Тотальный казеозный некроз внут-рибрюшных лимфатических узлов выявлен только в 21,7% (31 из 143) случаев, что достоверно реже в сравнении с частотой поражения лимфоузлов грудной клетки (р<0,05). Ретроспективный анализ течения заболевания у больных с подтвержденной при аутопсии генерализацией туберкулеза установил, что у 87 их них генерализация носила вторичный, по отношению к туберкулезу органов дыхания, характер. При этом у 18 из них генерализация развивалась с появлением на фоне туберкулеза органов дыхания поражения только органов лимфатический системы, а в последующем развивался гематогенно-генерализованный туберкулез. У больных с первично гематогенно-генерализованным туберкулезом поражение органов лимфатической системы встречалось с высокой частотой (ВГЛУ - 94,5%, ПЛУ - 31,1%, за-брюшинные лимфоузлы - 79,0%, внутрибрюшные лимфоузлы - 74,8%). Исходя из этих фактов, можно предположить, что генерализация туберкулеза происходит первоначально в лимфатической системе при распространении процесса от лимфатических узлов средостения к лимфоузлам забрюшинного пространства, а далее к внут-рибрюшным лимфоузлам, и только вторично развивается гематогенная генерализация. Подтверждением наличия фазы преимущественно лимфогенной генерализации может являться тот факт, что вовлечения более отдаленных групп лимфоузлов регистрировали достоверно реже (паховые, кубитальные, бедренные), чего не могло быть при гематогенном распространении возбудителя. При этом наличие случаев изолированного поражения только органов лимфатической системы подтверждает возможность этапности, а гематогенная диссеминация по паренхиматозным органам развивалась вторично.

Клиническое течение туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией

Факторами риска развития обострений и рецидивов туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией являются:

- перерывы в лечении. У 78,1% (146 из 187) больных в период времени, предшествовавший развитию обострения, наблюдали перерывы в приеме противотубер-

кулезных препаратов и антиретровируеной терапии, тогда как у больных без обострения перерывы в лечении наблюдались только в 12 (4,3%) случаях (р<0,005). Средний срок от прекращения лечения до развития обострения составил 2,5 месяца,

- активное употребление наркотических веществ в период лечения туберкулеза, установленное у 48,1% больных с развившимся впоследствии обострением туберкулеза, тогда как у больных без обострения употребление наркотических веществ регистрировали только в 35,0% случаев (р<0,05), (ОШ при употреблении наркотических веществ 2,23, 95% ДИ 1,8 - 2,5).

- наличие лекарственной устойчивости МБТ (корреляция между наличием ЛУ МБТ и развитием рецидива туберкулеза (г = 0,269, р<0,01)). Лекарственную устойчивость МБТ при выявлении туберкулеза регистрировали у 86,1% больных с развитием впоследствии обострения туберкулеза, тогда как частота выявления устойчивых штаммов МБТ у лиц без обострения составила только 52,1% (р<0,05),(0ш отсутствия ЛУ к ее наличию 0,6, 95% ДИ 0,48-0,77).

- применение ВААРТ. У больных, получавших ВААРТ непрерывно, обострение туберкулеза регистрировали в 26,2% случаев, тогда как среди пациентов, ВААРТ не получавших, частота развития обострения составила 74,1% (р<0,05). ОШ обострения туберкулеза у больных, получавших ВААРТ, по отношению к неполу-чавшим составило 0,39 (95% ДИ 0,28-0,55).

Не выявлено корреляции между уровнем С04-лимфоцитов при выявлении туберкулеза и развитием обострений и рецидивов туберкулеза. Имелась корреляция между уровнем СВ4-лимфоцитов в период прекращения больным лечения и сроком до развития обострения (г=0,54, р<0,05).

В 55,1% (103 из 187) случаев обострение туберкулеза сопровождалось его генерализацией, а в 44,9% (84 из 187) обострение регистрировали в зонах «старого» туберкулезного воспаления. У больных с генерализацией средний уровень CD4-лимфоцитов был достоверно ниже, чем у больных с локализованным обострением (148,8±19,4 кл/мкл и 382,1±44,4 кл/мкл, р<0,05). Помимо этого, обострение в виде генерализации туберкулеза у больных развивалось достоверно (р<0,05) раньше, чем обострение в зонах «старого» воспаления (20,8±1,7 и 31,2±2,7 месяца соответствен-

но). Таким образом, у больных с уровнем СБ4-лимфоцитов менее 200 кл/мкл при обострении можно предполагать развитие генерализации туберкулеза.

Генерализованные формы туберкулеза выявлены у 670 больных. Из них у 396 (59,1%) генерализованный туберкулез выявлен при первичной диагностике заболевания, а у 274 (40,9%) генерализация туберкулеза носила вторичный характер. При наблюдении за больными со вторично-генерализованным туберкулезом выявлена этапность развития генерализации, наличие которой было предположено при анализе аутопсийного материала. Изолированное поражение органов грудной клетки мы рассматривали как первую фазу развития туберкулеза. Распространение процесса на лимфатические узлы расценено как 2 фаза развития генерализации. Появление очагов гематогенной генерализации распространения МБТ отнесено к 3 фазе развития генерализации. У 50 (18,2%) больных наблюдали переход с фазы 1 на фазу 2, у 144 (52,6%) - с фазы 1 на фазу 3. У 60 (21,9%) больных туберкулез впервые выявлялся на 2 фазе, и прослежено распространение процесса на третью фазу. У 20 (7,3%) больных наблюдали генерализацию туберкулеза с последовательным переходом с фазы 1 на фазу 2, а далее на фазу 3.

Лимфогенная генерализация (переход с фазы 1 на фазу 2) легочного туберкулеза происходила относительно медленными темпами (средний срок от регистрации туберкулеза до развития генерализации составил 19,9±3,5 месяцев). Продолжительность времени от первичной регистрации легочного туберкулеза до развития лим-фогенной генерализации коррелировала с исходным уровнем СЕМ-лимфоцитов (г=0,74, р<0,01). При развитии лимфогенной генерализации регистрировали поражение лимфатических узлов брюшной полости (50%), туберкулез ПЛУ (36,0%) или их сочетания. Помимо этого, отмечено нарастание частоты поражения ВГЛУ по сравнению с периодом поражения только органов грудной клетки (92,0 и 82,0% соответственно). При этом поражешм других паренхиматозных органов выявлено не было.

Гематогенная генерализация из первично-легочного туберкулезного процесса развивалась в сроки, аналогичные развитию лимфогенной генерализации (17,9±1,6 месяцев, р<0,05). У больных с гематогенной генерализацией туберкулеза отмечена высокая частота поражения органов лимфатической системы (лимфоузлы брюшной

полости - 66,0%, ВГЛУ - 91,7%), в связи с чем можно предположить присутствие до развития гематогенной генерализации лимфогенной фазы, протекающей достаточно быстро и не имеющей четких временных границ.

Для анализа причин развития генерализации туберкулеза по гематогенному или лимфогенному типу проведена сравнительная характеристика больных с легочной, лимфогенной и гематогенной этапами развития туберкулеза. Легочный этап имел место у 1073 больных. Лимфогенный этап наблюдали у 270 больных. Гематогенный этап развития туберкулеза обнаружен у 457 больных.

Средний уровень С04-лимфоцитов у больных с легочной фазой туберкулеза составил 369,3±10,4 кл/мкл. У больных без развития генерализации туберкулеза в последующем средний уровень С04-лимфоцитов составил 402,9±20,9 кл/мкл, тогда как у пациентов с развитием в динамике генерализации туберкулезного процесса он был достоверно (р<0,01) ниже и составил 215,9±21,1 кл/мкл. Наличие лекарственной устойчивости МБТ не коррелировало с развитием генерализации туберкулеза. Исходя из этого, можно предполагать, что генерализация туберкулезного процесса у больных ВИЧ-инфекцией зависит от исходного уровня СБ4-лимфоцитов при выявлении туберкулеза органов дыхания и развивается при снижении до 200 кл/мкл.

При сравнении групп больных с первичным изолированным поражением органов дыхания в зависимости от развития лимфогенной или гематогенной генерализации установлено, что исходный уровень СВ4-лимфоцитов достоверно не отличался (соответственно 239,0±48,7 и 212,6±25,5 кл/мкл). Однако при развитии гематогенной генерализации произошло достоверное снижение уровня СБ4- лимфоци-тов(141,8±17,8 кл/мкл), тогда как у больных с развившейся лимфогенной генерализацией достоверных изменений уровня С04-лимфоцитов не отмечали (242,5±12,8 кл/мкл) (рис. 3). При этом сроки развития генерализации туберкулеза органов дыхания по гематогенному или лимфогенному типу достоверно не отличались (19,9±3,5 месяцев при лимфогенной и 16,2±3,9 месяцев при гематогенной генерализации).

легочная генерализация

- ♦ - лимфогенная генерализация —■— Рис. 3. Динамика уровня С04-лимфоцитов (кл/мкл) у больных туберкулезом и ВИЧ-инфекцией с различными типами генерализации.

Таким образом, при генерализации туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией происходит последовательная смена легочной, лимфогенной и гематогенной фаз, последовательно сменяющих друг друга. Риск развития генерализации туберкулеза зависит от исходного уровня С04-лимфоцитов, а ее тип - от динамики его снижения: при его снижении происходит преимущественно гематогенная, при отсутствии или медленном снижении - лимфогенная генерализация туберкулеза.

Применение высокоактивной антиретровируснон терапии (ВААРТ) у больных туберкулезом и ВИЧ-инфекцией

Эффективность лечения больных ОГ была достоверно выше по частоте исхода «клиническое улучшение» (66,3% и 25,7%), без динамики (16,0 и 35,2%) при достоверном снижении частоты «летального исхода» (16,3% и 36,3%) (табл. 8). Отношение шансов летального исхода у больных ОГ по сравнению с больными из ГС составило 0,25 (95% ДИ 0,18-0,35).

Частота «клинического улучшения» у впервые выявленных больных ОГ была достоверно выше, чем у больных ГС (67,3% и 28,5%, р<0,005). «Летальный исход» у впервые выявленных больных ОГ регистрировался достоверно реже, чем у больных из ГС (15,8% и 37,8%, р<0,05). У больных из контингента диспансерного наблюде-

ния достоверные различия выявлены по исходу «клиническое улучшение» (42,1 и 8,7%, р<0,05) и «без динамики» (21,1 и 69,6% соответственно, р<0,05). Таким образом, применение комбинации противотуберкулезной и антиретровирусной терапии повышает эффективность лечения и снижает уровень летальности как у больных впервые выявленным туберкулезом, так и при длительно текущем туберкулезном процессе.

Таблица 8

Эффективность лечения больных основной группы и группы сравнения

ОГ ГС

Абс. % Абс. %

Клиническое улучшение 191 66,3* 73 25,7*

Без динамики 46 16,0* 100 35,2*

Прогрессирование 4 1,4 8 2,8

Летальный исход 47 16,3* 103 36,3*

Всего больных: 288 100,0 284 100,0

Примечания: ^различия между группами достоверны, р<0,05

Прекращение бактериовыделения у больных ОГ происходило достоверно чаще, чем у больных ГС (19 - 63,0% и 43 - 21,1%, р<0,05), однако без достоверных различий в сроках абациллирования (2,6±0,3 мес. и 2,1±0,3 мес.). Прекращение бактериовыделения у больных ГС с ЛУ МБТ наблюдали достоверно реже, чем в аналогичных подгруппах больных ОГ (табл. 9). Отношение шансов летального исхода у больных ГС с ЛУ МБТ по отношению к больным ОГ без ЛУ МБТ составило 1,80 (95% ДИ 1,37-2,37). Таким образом, применение ВААРТ у больных туберкулезом и ВИЧ-инфекцией повышает эффективность лечения туберкулеза по основному эпидемиологическому показателю - прекращению выделения МБТ, в том числе повышая эффективность лечения туберкулеза у больных с лекарственной устойчивостью МБТ.

Таблица 9.

Прекращение бактериовыделения у больных ОГ и ГС в зависимости от чувствительности МБТ

Эффект лечения МБТ чувствительны ко всем ПТП ЛУ МБТ

ОГ ГС ОГ ГС

Абс. % Абс. % Абс. % Абс. %

Бактериовыделение прекратилось 20 60,6 17 42,5 24 38,1* 11 13,7*

Бактериовыделение не прекратилось 13 39,4 23 57,5 39 61,9 69 86,3

Всего больных 33 100,0 40 100,0 63 100,0 80 100,0

Примечания: * различия между больными ОГ и ГС достоверны, р<0,05

Наименьшую эффективность комбинированного лечения туберкулеза регистрировали у больных ОГ с уровнем СБ4-лимфоцитов менее 100 кл/мкл (клиническое улучшение 62,8%, летальный исход 22,3%), тогда как у больных, начавших ВААРТ при уровне СБ4-лимфоцитов 101-200 кл/мкл, частота данных показателей составила 73,8% (р<0,05) и 13,2% соответственно. Достоверных различий в эффективности лечения туберкулеза между подгруппами больных с уровнем СБ4-лимфоцитов 101200 и более 200 кл/мкл найдено не было.

Эффективность лечения больных ОГ генерализованным туберкулезом была достоверно ниже, чем у больных туберкулезом органов дыхания («клншгчссксе улучшение» - 89 (55,0%) и 102 (81,0%), (р<0,05), «летальные исходы» - 41 (25,3%) и 6 (4,8%) больных соответственно). У больных ОГ генерализованным туберкулезом по сравнению с аналогичной группой больных из ГС частота «клииического улучшения» была достоверно выше (55,0% и 16,3%, р<0,05) при достоверно более низком уровне «летального исхода» (25,3% и 50,0%, р<0,05).

Эффективность комбинированного лечения больных при отсутствии наркологического анамнеза или при стойкой наркологической ремиссии была выше, чем в группе активных наркопотребителей («клиническое улучшение» у 82,7%, 68,9% и 49,5% соответственно, «летальный исход» у 10,7%, 15,6% и 22,0% соответственно), что определяет необходимость активного наркологического сопровождения боль-

ных с сочетанной патологией. Отношение шансов летального исхода у больных ОГ, употреблявших и не употреблявших наркотические вещества, составил 1,68 (95% ДИ 1,01-2,81).

При анализе эффективности лечения туберкулеза в зависимости от сроков инициации ВААРТ относительно начала противотуберкулезной терапии установлено, что по мере увеличения временного интервала между началом ПТТ и ВААРТ уменьшается частота «клинического улучшения» (68,4% случаев при интервале в один месяц, 45,5% при 5-месячном интервале). Частота «летальных исходов» при интервале в 1 месяц составила 19,3%, при 3-месячном интервале она снизилась до минимума (14,3%). При дальнейшем увеличении временного интервала отмечено повышение уровня «летальных исходов», достигшего 27,3% при 5-месячном интервале (рис. 4). 100% 80% 60% 40% 20% 0%

Рис 4. Эффективность комбинированной (ПТТ и ВААРТ) терапии в зависимости от сроков применения ВААРТ относительно начала противотуберкулезного лечения.

Анализ эффективности ПТТ при разных сроках начала ВААРТ у больных с уровнем С04-лимфоцитов менее 200 кл/мкл установил, что наиболее часто «клиническое улучшение» фиксировали у больных, начавших ВААРТ в течение 2-го месяца противотуберкулезной терапии (76,2%). При более раннем начале клиническая эффективность была несколько меньше (70,8%). При увеличении временного интервала отмечено снижение уровня летальности (20,8% при интервале в 1 месяц, 11,1% при 5-месячном интервале), однако при этом зарегистрировано увеличение частоты

1_2_3_4__5

кл. улучшение В без динамики 0 прогрессирование Ш

случаев «без динамики» (4,8% при 2-месячном интервале, 31,6% при 5-месячном). Отсюда, оптимальным сроком начала ВААРТ является 2-й месяц противотуберкулезной терапии.

У больных генерализованными формами туберкулеза на фоне ВААРТ уровень летальности снижался с 30% при 1-месячном интервале до 20% при интервале в пять месяцев. По мере увеличения сроков замечено увеличение доли исходов «без динамики» (6,4% при 2-месячном интервале, 40% при 5-месячном). Наибольшую частоту «клинического улучшения» отметили у больных, начавших прием ВААРТ в течение второго месяца противотуберкулезного лечения (68,1%). В этот же период регистрировали наименьшее число больных «без динамики» на фоне лечения (6,4%).

Анализ выживаемости больных ОГ в зависимости от сроков начала ВААРТ по методу Каплан-Майера установил, что максимальная выживаемость регистрировалась у больных, начавших ВААРТ в период второго месяца от начала противотуберкулезной терапии. У больных, начавших антиретровирусную терапию в более ранний период, регистрировали более низкую выживаемость. Увеличение временного интервала более 60 дней также приводило к снижению выживаемости.

Из 181 больного, продолжившего ВААРТ в 131 (73,5%) случае обострений и рецидивов туберкулеза не отмечали, хроническое течение туберкулезного процесса регистрировали в 39 (21,5%) случаях, обострения и рецидивы туберкулеза выявлены у девяти больных (5,0%). Летальный исход наступил у 27 (14,9%) больных в период последующего наблюдения. У больных ГС с последующим наблюдением (151 больной) безрецидивное течение туберкулеза наблюдали достоверно реже (в 15,2% случаев (р<0,05)). В 35,8% случаях развилось обострение туберкулеза, в 49,0% случаев наблюдали хроническое течение туберкулеза. Летальный исход регистрировали у 64,9% больных ГС.

Таким образом, применение ВААРТ у больных туберкулезом и ВИЧ-инфекцией позволяет повысить эффективность лечения и уменьшить частоту хрони-зации туберкулеза, развития обострений и рецидивов.

Анализ выявления и течения туберкулеза в зависимости от проведения ВААРТ установил, что в группе ВААРТ/ПТТ туберкулез при клиническом минимуме выявлен достоверно чаще, чем в группе ПТТ/ВААРТ (18,9% и 7,6% соответственно, р<0,05). Доля генерализованных форм туберкулеза в подгруппе ВААРТ/ПТТ была ниже, чем в группе ПТТ/ВААРТ (45,9% и 53,0%). Частота выявления МБТ у больных группы ВААРТ/ПТТ была достоверно ниже, чем в подгруппе ПТТ/ВААРТ (51,4% и 67,7%, р<0,05). Средний срок негативации мокроты у больных подгруппы ВААРТ/ПТТ был достоверно меньше, чем у больных подгруппы ПТТ/ВААРТ (1,5±0,3 мес. и 2,7±0,4 мес. соответственно, р<0,05). Таким образом, выявление туберкулеза на фоне ВААРТ происходит на более ранних этапах развития процесса, а лечение туберкулеза у таких больных более эффективно, чем у больных ВИЧ-инфекцией, заболевших туберкулезом до начала ВААРТ.

Проведенный анализ эффективности ВААРТ у больных туберкулезом и ВИЧ-инфекцией установил, что вирусологическая эффективность ВААРТ достигнута у 82,2% (139 из 169) больных. Основными факторами, приводившими к развитию вирусологической неэффективности, являются:

- низкий уровень С04-лимфоцитов в начале ВААРТ (128,1±9,3 кл/мкл в группе вирусологически эффективных и 77,6±12,0 кл/мкл в группе вирусологически неэффективных больных) (р<0,05). Выявлена корреляция между уровнем СБ4-лимфоцитов и развитием вирусологической неэффективности (1=0,191, р<0,05),

- высокий уровень вирусной нагрузки ВИЧ в период начала ВААРТ (г=-0,282, р<0,05). Средний уровень ПЦР ВИЧ в крови у больных с вирусологической неудачей составил 1514209,9±480699,2 копий/мкл, достоверно отличаясь от уровня у больных с вирусологической эффективностью (702957,5±89667,5 копий/мкл, р<0,05),

- наличие генерализованного туберкулеза по сравнению с больными с локализованными формами туберкулеза (77,5% и 87,5% вирусологически эффективных больных соответственно, р<0,05),

- начало ВААРТ на фоне лечения туберкулеза по сравнению с проведением ВААРТ до развития туберкулезного процесса (92,0 и 80,6% соответственно, р<0,05),

- наличие лекарственной устойчивости МБТ (39% в п/группе вирусологически неэффективных больных, 0% у вирусологически эффективных). Корреляция между наличием лекарственной устойчивости МБТ и вирусологической эффективностью ВААРТ, г=0,322, р<0,01.

Воспалительный синдром восстановления иммунитета зарегистрирован у 17,0% (49 из 288) больных, получавших ВААРТ. Установлено три варианта его развития: обострение туберкулеза в зоне уже имевшегося специфического процесса как легочной, так и внелегочной локализации (40,8% - 20 больных), генерализация туберкулеза (46,9% - 23 больных), развитие ВСВИ в виде оппортунистических инфекций (12,3% - 6 больных). У больных с развитием ВСВИ в виде генерализации туберкулеза лекарственная устойчивости МБТ регистрировалась достоверно чаще (восемь больных - 80%), чем у больных с развитием ВСВИ в виде обострения туберкулеза (пять больных - 50%), (р<0,05), что позволяет рассматривать ЛУ МБТ как фактор риска генерализации туберкулеза в ходе развития ВСВИ.

Выявлены факторы риска развития туберкулез-ассоциированного ВСВИ:

- низкий средний уровень С04-лимфоцитов во время начала ВААРТ (79,3±8,8 кл/мкл в п/группе ВСВИ(+),124,4±6,7 кл/мкл в п/группе больных с ВСВИ(-), р=0,004). Отношение шансов развития ВСВИ у больных с уровнем С 04-лимфоцитов менее 100 кл/мкл к больным с уровнем СВ4-лимфоцитов более 100 кл/мкл 2,1 (95% ДИ 1,18-3,74).

- генерализованный туберкулез при начале ВААРТ. Отношение шансов развития ВСВИ для больных генерализованным туберкулезом по сравнению с больными с изолированным легочным процессом составил 2,4 (95% ДИ 1,2 - 4,7).

Побочные эффекты ВААРТ зарегистрированы у 197 (68,4%) больных ОГ. Структура побочных реакций представлена в табл. 10. Побочные эффекты, потребовавшие изменения схемы ВААРТ, регистрировали только в 7,3% случаев. Нейрогок-сические побочные эффекты чаще регистрировались у больных, в схемах ВААРТ у которых применялся эфавиренц (ОШ 72,1, 95% ДИ 9,8 - 52,7).

Таблица 10.

Частота и структура побочных реакций на ВААРТ у больных туберкулезом и ВИЧ-инфекцией__

Тип побочной реакции Частота реакции

Абс. %

Нейротоксические 132 48,5

Гематотоксические 128 47,1

Аллергические 5 1,9

Гепатотоксические 3 1,1

Артралгические 2 0,7

Токсические ЖКТ 2 0,7

Всего: 272 100,0

У 63 (23,2%) больных определяли анемию легкой степени, у 26 (9,6%) -средней степени, у 16 (5,9%) больных - тяжелой степени. Средний срок появления анемии составил 47,3±4,0 дней от начала ВААРТ. Максимальное снижение среднего уровня эритроцитов отмечено на 3 месяце проведения ВААРТ. При проведении корреляционного анализа не выявлено зависимости развития анемии от исходного уровня СВ4-лимфоцитов, наличия ЛУ МБТ и формы туберкулезного процесса. Наиболее часто развитие анемии отмечали у больных, в схему ВААРТ у которых входил азидотимидин. ОШ развития анемии при использовании азидотимидин-содержащих препаратов по сравнению отсутствием их в схеме ВААРТ составило 1,79 (95% ДИ 1,09-2,95). Во всех случаях развитие анемии средней и тяжелой степени сопровождалось прогрессированием дыхательной недостаточности у больных с распространенным туберкулезом легочной паренхимы, в трех случаях закончившейся летальным исходом, что требует осторожности в применении азидотимидин-содержащих препаратов в схеме ВААРТ у больных туберкулезом и ВИЧ-инфекцией.

Применение преднизолона у больных туберкулезом и ВИЧ-инфекцией

На фоне применения преднизолона у больных ОГП отмечено достоверно более быстрое снижение температуры, чем у больных ГСП (12,5±0,8 и 25,3±1,8 дней соответственно, р<0,005).

Через два месяца лечения (первый рентгенологический контроль после курса преднизолона) у больных ОГП наблюдали достоверное уменьшение частоты экссу-

дативных воспалительных реакций по сравнению с больными ГСП (27,6% и 51,7%, р<0,005). К концу 4 месяца лечения туберкулеза регрессию воспалительных изменений в лимфатических узлах средостения и легочной ткани наблюдали в 100% случаев против 77,8% у больных ГСП (р<0,05). Важно отметить, что у 1,9% больных ГСП отмечали нарастание воспалительных изменений в легочной ткани, сопровождавшихся генерализацией туберкулеза, тогда как у больных ОГП прогрессирования отмечено не было ни в одном случае. Прекращение бактериовыделення регистрировали у больных ОГП и ГСП с равной частотой (68,6% и 74,3%), однако сроки прекращения бактериовыделення у больных ОГП были меньше (1,6±0,1 и 2,2±0,2 месяца соответственно). Таким образом, применение преднизолона у больных с туберкулезом и ВИЧ-инфекцией приводит к более быстрой и выраженной регрессии воспалительных изменений в пораженных туберкулезом органах. Преднизолонотерапия позволяет снизить частоту прогрессирования и генерализации туберкулеза у больных с ВИЧ-инфекцией.

При рассмотрении уровня С04-лимфоцитов и ПЦР ВИЧ в динамике у больных ОГП до курса преднизолона, непосредственно после его окончания и далее через 1 месяц достоверных изменений выявлено не было (180,5±19,3 кл/мкл, 200,6±17,1 кл/мкл и 215,2±17,6 кл/мкл, различия не достоверны; ПЦР ВИЧ 866056,2±29255,3, 734454,8±40534,5, 393907,9±23346,4 копий/мкл соответственно, различия не достоверны). В период применения преднизолона и в первый месяц после окончания его курса ни у одного больного появления или обострения оппортунистических инфекций не наблюдали. Таким образом, краткосрочное применение преднизолона не оказывает иммуносупрессивного действия и не вызывает прогрессирования ВИЧ-инфекции.

Проведен анализ причин прогрессирования туберкулеза на фоне начала ВААРТ у 20 больных с лекарственной устойчивостью МБТ. Всем больным данной подгруппы при ухудшении состояния назначался преднизолон в дозе 0,5 мг/кг без изменения схемы противотуберкулезной терапии. У 18 (90,0%) из них в течение 7,1±0,3 дней получено улучшение состояния. Оно было бы невозможным только на фоне применения кортикостероидной терапии без коррекции схемы противотубер-

кулезного лечения при развитии прогресеирования, вызванного лекарственной устойчивостью МБТ. Таким образом, ухудшение состояния у больных с туберкулезом с ЛУ МБТ на фоне начала ВААРТ обусловлено развитием ВСВИ. Только у двух (10,0%) больных на фоне проведения преднизолонотерапии состояние не улучшилось. При дальнейшем наблюдении у них выявлена амплификация лекарственной устойчивости МБТ, явившаяся причиной ухудшения состояния, тогда как у 18 больных с улучшением на фоне преднизолона нарастания лекарственной устойчивости МБТ при дальнейшем наблюдении не отмечали. В связи с этим нами предложено применение преднизолонового теста (0,5 мг/кг преднизолона в течение 10 дней) у больных туберкулезом с ЛУ МБТ при ухудшении состояния на фоне начала ВААРТ. При улучшении состояния на фоне применения преднизолона прогрессирование процесса можно расценивать как проявление ВСВИ и продолжать курс преднизолонотерапии. В случае отсутствия положительной динамики на фоне тест-терапии состояние необходимо расценивать, как прогрессирование ЛУ МБТ, требующее проведение коррекции схемы ПТТ. Применение преднизолонового теста позволяет повысить точность диагностики туберкулез-ассоциированного воспалительного синдрома восстановления иммунитета у больных с лекарственной устойчивостью МБТ.

ВЫВОДЫ

1. На ранних стадиях ВИЧ-инфекции (С04-лимфоцитьт более 500 кл/мкл) у больных туберкулезом преобладает изолированное поражение органов грудной клетки, представленное в большинстве случаев инфильтративным (36,3%) и диссе-минированным туберкулезом легких (30,9%). На поздних стадиях ВИЧ-инфекции (при уровне СБ4-лимфоцитов менее 200 кл/мкл) с наибольшей частотой регистрируют туберкулез множественной локализации (63,2%), сочетающий поражение органов грудной клетки и внелегочные локализации туберкулеза. При этом в структуре туберкулеза органов дыхания нарастает частота аденогенных форм туберкулеза. Среди клинических форм внелегочного туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией преобладает поражение органов лимфатической системы (туберкулез внутрибрюш-

ных и забрюшинных лимфоузлов - у 24,4%, селезенки - у 16,0%, периферических лимфоузлов - у 12,8% пациентов).

2. На ранних стадиях ВИЧ-инфекции (С04-лимфоциты более 500 кл/мкл) у больных туберкулезом в 95,5% случаев имеет место продуктивное гранулематозное воспаление, при снижении уровня С04-лимфоцитов менее 200 кл/мкл в структуре туберкулезного воспаления регистрируют альтеративные реакции с выраженным экссудативным компонентом, доля которых при уровне СБ4-лимфоцитов менее 100 кл/мкл достигает 87,9%.

3. При генерализации (прогрессировании) туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией происходит последовательная смена легочной, лимфогенной и гематогенной фаз распространения. Риск развития генерализации туберкулеза зависит от исходного уровня СБ4-лимфоцитов, а ее тип (лимфогенный или гематогенный) - от динамики его снижения: при снижении уровня СВ4-лимфоцитов развивается преимущественно гематогенная, при отсутствии снижения - лимфогенная генерализация туберкулеза.

4. Применение ВААРТ у больных туберкулезом и ВИЧ-инфекцией повышает эффективность лечения туберкулеза, увеличивая долю больных с клиническим улучшением в течении туберкулеза до 66,3% (25,7% в группе сравнения, р<0,05), снижая уровень летальности до 16,3% (36,3% в группе сравнения, р<0,05), в том числе и у пациентов с лекарственной устойчивостью МБТ и распространенными полиорганными формами туберкулеза. Проведение ВААРТ снижает частоту обострений и рецидивов туберкулеза.

5. Оптимальным сроком начала ВААРТ является второй месяц от начала противотуберкулезной терапии. Начало ВААРТ на первом месяце противотуберкулезной терапии сопровождается более высоким уровнем летальности, а увеличение временного интервала между началом противотуберкулезного и антиретровирусно-го лечения приводит к увеличению доли больных с хроническим течением туберкулезного воспаления, при этом снижается доля больных, имеющих «клиническое улучшение» в течении туберкулеза.

6. Воспалительный синдром восстановления иммунитета развивается у 17,0% больных туберкулезом и ВИЧ-инфекцией, начинающих ВААРТ. Риск развития ВСВИ зависит от исходного уровня С04-лимфоцитов и вирусной нагрузки ВИЧ в начале лечения.

7. Наличие лекарственной устойчивости МБТ не является критерием исключения диагноза туберкулез-ассоциированного воспалительного синдрома восстановления иммунитета, что может быть подтверждено проведением преднизолонового теста.

8. Применение преднизолона в схеме патогенетического лечения больных туберкулезом и ВИЧ-инфекцией приводит к более быстрой и выраженной регрессии воспалительных изменений в пораженных туберкулезом органах, не оказывая негативного влияния на течение ВИЧ-инфекции.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных ВИЧ-инфекцией с уровнем СВ4-лимфоцитов менее 200 кл/мкл следует проводить поиск внелегочных локализаций туберкулеза, обращая внимание на поражение периферических и абдоминальных лимфоузлов.

2. У больных на поздних стадиях ВИЧ-инфекции при подозрении на туберкулез целесообразно выполнять бактериологическое исследование мокроты, отделяемого свищей лимфоузлов, мочи и других биологических жидкостей.

3. В связи с сохраняющейся высокой частотой бактериовыделения у больных на поздних стадиях ВИЧ-инфекции следует проводить лечение туберкулеза в противотуберкулезных стационарах, а не в инфекционных службах.

4. У пациентов с ВИЧ-инфекцией сочетание туберкулеза органов дыхания даже с одной внелегочной локализацией туберкулеза возможно рассматривать как генерализованный туберкулез.

5. В комплексное лечение туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией рекомендуется включать высокоактивную антиретровирусную терапию.

6. У больных туберкулезом и ВИЧ-инфекцией целесообразно начинать ВААРТ на втором месяце противотуберкулезной терапии, в том числе и при выраженной

иммуносупрессии и генерализованных формах туберкулеза.

7. В случае преобладания экссудативного компонента туберкулезного воспаления у больных ВИЧ-инфекцией показано применение преднизолона в схемах патогенетической терапии.

8. У больных ВИЧ-инфекцией и туберкулезом с ЛУ МБТ при ухудшении состояния на фоне начала ВААРТ рекомендуется проведение преднизолонового теста для дифференциальной диагностики ВСВИ.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Анализ летальности больных туберкулезом н ВИЧ / A.M. Пантелеев, А.К. Иванов, Е.Н. Виноградова, Н.В. Фоменкова, Т.Ю. Супрун // Проблемы туберкулеза и болезней легких. - 2005. - №10 - С. 46-49.

2. Морфологические изменения в лимфатических узлах средостения при туберкулезе у ВИЧ-инфицированных / A.M. Пантелеев, С.В. Азанчевская, А.К. Иванов, Т.Ю. Супрун // Проблемы туберкулеза у ВИЧ-инфицированных: материалы науч.-практ. конф. -М., 2005. - С. 115-117.

3. Ультразвуковое исследование органов брюшной полости у больных туберкулезом и ВИЧ-инфекцией / A.M. Пантелеев, М.А. Убелс, Г.В. Максимов, Т.Ю. Супрун // Вестник Российской ВМА. - 2005. - Прилож., часть II. - № 2. - С. 70.

4. Раннее выявление и профилактика туберкулеза у ВИЧ-инфицированных / М.П. Ворожцова, А.К. Иванов, Н.А. Турсунова, A.M. Пантелеев, З.Н. Лисицына II Проблемы туберкулеза и болезней легких. - 2005. - № 10. - С. 4546.

5. Эффективность лечения больных туберкулезом, инфицированных ВИЧ / О.А. Кузьмин, A.M. Пантелеев, И. Йола, Н.А. Турсунова // Человек и его здоровье: материалы науч.-практ. конф. - СПб., 2005. - С. 148 - 149.

6. Panteleev, A.M. Outcome of treatment of tuberculosis in the era of HAART as seen in the 2nd city tuberculosis hospital in St. Petersburg, Russia / A.M. Panteleev, T.V. Sologub A.K. Ivanov // Antiretroviral therapy for the developing world: Are we doing it correctly?: abstracts for the 10th year anniversary of the international meeting of the Institute of Human Virology, University of Maryland, USA. 29lh August - 2nd Sept. 2005. - Baltimore, 2005. - P. 79.

7. Эпидемиологическая и клинико-лабораторная характеристика вирусных гепатитов и ВИЧ-ннфекцин у больных туберкулезом / В.В. Нечаев, А.К. Иванов, Тоан Тхань, A.M. Пантелеев, И.Г. Чхинджария, Т.Ю. Супрун, О.В. Пантелеева // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова. - 2006. - №2. - С. 125 - 129.

8. Пантелеев, A.M. Синдром иммунной реактивации у больных ВИЧ-инфекцией и туберкулезом / A.M. Пантелеев // Проблемы туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией: материалы науч.-практ. конф. с междунар. участием. - М., 2007. -

С. 68 - 69.

9. Пантелеев, A.M. Роль лимфатической системы при туберкулезе у ВИЧ-инфицированных / A.M. Пантелеев, А.К. Иванов // Проблемы туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией: материалы науч.-практ. конф. с междунар. участием. -М, 2007.-С. 71.

10. Особенности туберкулеза у ВИЧ-инфицированных по материалам Городской туберкулезной больницы №2 / A.M. Пантелеев, Т.Ю. Супрун, Е.А. Малашен-ков, О.В. Пантелеева, Г.В. Максимов // Инфекционные болезни - 2006: альманах, посвящ. 125-летнему юбилею ГИБ №30 им. С.П. Боткина. - СПб., 2007. -С. 150-154.

11. Пантелеев, A.M. Синдром иммунной реактивации у больных туберкулезом, инфицированных ВИЧ / A.M. Пантелеев // Социально-значимые инфекции. -СПб., 2007. - С. 37-38.

12. Пантелеев, А. М. Внелегочный ту беркулез у ВИЧ-инфицированных / A.M. Пантелеев, Т.А. Савина, Т.Ю. Супрун // Проблемы туберкулеза и болезней легких. - 2007. - № 7. - С. 16 - 19.

13. Оппортунистические заболевания у больных туберкулезом и ВИЧ / А.К. Иванов, Н.В. Фоменкова, A.M. Пантелеев, Т.В. Сологуб // Социально-значимые инфекции. - СПб., 2007. - С. 40-42.

14. Туберкулез у ВИЧ-инфицированных по материалам городской туберкулезной больницы №2 СПб / A.M. Пантелеев, Т.Ю. Супрун, Т.А. Савина, Г.В. Максимов // Социально-значимые инфекции. - СПб., 2007. - С. 44-46.

15. Panteleev, A. Frequency of smear-positive and drug resistant tuberculosis in HIV-infected patients / A. Panteleev // Abstracts of 11th European AIDS conference. -Madrid, Spain, 2007. - P.10.

16. Вторичные заболевания у больных тяжелыми формами ВИЧ-инфекции и перспективы их диагностики и лечения / А.Г. Рахманова, A.A. Яковлев, E.H. Виноградова, Д.В. Комарова, Е.А. Малашенков, A.M. Пантелеев, A.A. Козлов, О.Н. Леонова, Д.Н. Подлекарева // Вторая конференции по вопросам ВИЧ/СПИД в Восточной Европе и Центральной Азии ЕЕСААС 2008: сб. материалов. - М., 2008. - С. 77.

17. Пантелеев, A.M. К вопросу о генерализации туберкулеза у ВИЧ-инфицированных / А.М. Пантелеев // Инфекционные болезни - 2007: альманах. -СПб., 2008.-С. 165- 169.

18. Анализ летальных исходов у пациентов с туберкулезом и ВИЧ / A.M. Пантелеев, А.К. Иванов, Т.Ю. Супрун, А.Г. Рахманова // Инфекционные болезни -2007: альманах. - СПб., 2008. - С. 169 - 172.

19. Состояние иммунной системы у больных сочетанными социально-значимыми инфекциями / А.К. Иванов, В.В. Нечаев, Тоан Ле, И.В. Жуж-гова, А.М. Пантелеев, H.A. Турсунова // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова. - 2008. - №3 (28).-С. 31-33.

20. Characteristics and Clinical Outcome of Patients with HIV-associatcd ТВ in Europe and Argentina / D. Podlekareva, A. Mocroft, A. Panteleev, J.J. Toibaro, A. Rakhmanova, V. Riekstina, H. Furrer, O. Suetnov, F. Post, O. Kirk, HIV/ТВ Study Group // 15-th Conference on Retroviruses and Opportunistic infections. - Boston, USA, 2008. -P. 84.

21. Нечаев, B.B. Социально-значимые инфекции, ассоциированные с туберкулезом: эпидемиология и профилактика / В.В. Нечаев, А.К. Иванов, A.M. Пантелеев // Актуальные вопросы инфекционной патологии: материалы ЕвроАзиатского конгресса по инфекционным болезням. - Витебск, 2008. - Т. 1. - С. 60-61.

22. Factors associated with poor clinical outcome among HIV-infected patients with tuberculosis (ТВ) in Europe and Argentina. The HIV/ТВ collaborative study, H1V/TB study group / D. Podlekareva, A. Mocroft, F.A. Post, V. Riekstina, J.M. Miro, H. Furrer, M. Bruyand, A. Panteleev, E. Girardi, J.J. Toibaro, J. Cayla, R. Miller, N. Obel, A. Skrahin, E. Malashenkov, J.D. Lundgren, O. Kirk, HIV/ТВ Study Writing Group. // J. of the International AIDS Society. - 2008. - Vol. 11. - Suppl.l. - 039.

23. Пантелеев, A.M. Антиретровирусная терапия у ВИЧ-инфицированных, больных туберкулезом / A.M. Пантелеев, А.Г. Рахманова // Инфекционные болезни

- 2009: альманах. - СПб, 2009. - С. 150 - 153.

24. Пантелеев, A.M. Бактериовыделение и лекарственная устойчивость МБТ при туберкулезе у ВИЧ-инфицированных в Санкт-Петербурге / A.M. Пантелеев // Инфекционные болезни - 2009: альманах. - СПб, 2009. - С. 154 - 156.

25. Epidemiology of tuberculosis in HIV-infected patients in St.-Petersburg / O.V. Panteleeva, A.M. Panteleev, V.V. Nechaev, A.K. Ivanov // Abstracts of the 8th Nordic-Baltic congress of infectious diseases. - St.-Petersburg, Russia, 2009. - P. 59.

26. Panteleev, A.M. Tuberculosis of liver in HIV-infected patients / A.M. Panteleev // Abstracts of the 8th Nordic-Baltic congress of infectious diseases. - St.-Petersburg, Russia, 2009. - P. 59.

27. Panteleev, A.M. Relapses of tuberculosis in HIV-infected patients in St-Petersburg / A.M. Panteleev // Abstracts of the 8th Nordic-Baltic congress of infectious diseases.

- St.-Petersburg, Russia, 2009. - P. 59.

28. Mortality from HIV and ТВ coinfections is higher in Eastern Europe than in Western Europe and Argentina / D.N. Podlekareva, A. Mocroft, F.A. Post, V. Riekstina J.M. Miro, H. Furrer, M. Bruyand, A.M. Panteleev, A.G. Rakhmanova, E. Girardi, M. Losso , J.J. Toibaro, J. Cayl, R.F. Miller, N. Obel, A. Skrahina, N. Chentsova, J.D. Lundgren, O. Kirk, HIV/ТВ Study Writing Group // AIDS. - 2009. - Vol. 23(18). -P. 2485-2495.

29. Health care index (HCI) and outcome following a diagnosis of tuberculosis (ТВ) / О. Kirk, A. Mocroft, D. Podlekareva, A. Panteleev // HIV medicine. - Vol. 10 (2): abstracts of the 12th European AIDS Confercnce/EACS, Cologne, Germany, 11-14.11.2009.-P. 20.

30. Пантелеев, A.M. Туберкулез органов дыхания у больных с ВИЧ-инфекцией / A.M. Пантелеев // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессия. - 2010. -JVal.-C. 16-22.

31. Пантелеев, A.M. Результаты применения фосфазида (никавира) у больных с ВИЧ-инфекцией и туберкулезом / А.М. Пантелеев, М.Ю. Голиусова, В.И. Кабанова // ВИЧ-инфекция и нммуносупрессия. - 2010. - №2. - С. 75-79.

32. Пантелеев, A.M. Туберкулез. Особенности клинического течения и возможности фармакотерапии на современном этапе: руководство для врачей первичного звена здравоохранения и студентов медицинских вузов / A.M. Пантелеев; под ред. А.К. Иванова, М.Т. Романцова. - Изд. 2-е, испр., доп. - СПб., 2010. -184 с.

33. Пантелеев, A.M. Микобактериальные инфекции / A.M. Пантелеев, Т.Ф. Огген // Вирус иммунодефицита человека - медицина / под ред. H.A. Белякова и А.Г. Рахмановой. - СПб.: Балтийский мед. образовательный центр, 2010. - С. 227247.

34. Нечаев, В.В. Социально-значимые инфекции: монография в двух частях / В.В.Нечаев, А.К. Иванов, A.M. Пантелеев. - СПб.: ООО «Береста», 2011.

35. Пантелеев A.M. Рецидивы туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией / А.М. Пантелеев // Туберкулез и болезни легких. - 2011. - №5. - С. 97-98.

36. Особенности клинических проявлений смешанной инфекции в туберкулезной больнице / О.Г. Емельянюк, А.К. Иванов, A.M. Пантелеев, О.В. Пантелеева // Туберкулез и болезни легких. - 2011. - №4. - С. 136-137.

37. Пантелеев, A.M. Бактериовыделение и лекарственная устойчивость МБТ при туберкулезе у ВИЧ-инфицированных людей в Санкт-Петербурге / A.M. Пантелеев // ВИЧ-инфекция и нммуносупрессия. - 2011. - №2. - С. 57 -62.

38. Пантелеев, A.M. Туберкулез-ассоциированный воспалительный синдром восстановления иммунитета у больных туберкулезом и ВИЧ-инфекцией / A.M. Пантелеев // Профилактическая и клиническая медицина. - 2011. -Т. 2 (39). - № 2. - С. 181-184.

39. Уровень кортизола в крови у больных туберкулезом и ВИЧ-инфекцией / Г.В. Максимов, A.M. Пантелеев, А.К. Иванов, С.Л. Мукомолов // ВИЧ-инфекция и нммуносупрессия. - 2011. - №3 - С. 40 -45.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВААРТ - высокоактивная антиретровирусная терапия ВГЛУ - внутригрудные лимфатические узлы ВИЧ - вирус иммунодефицита человека

ВСВИ - воспалительный синдром восстановления иммунитета ДИ - доверительный интервал ЛУ - лимфатические узлы

ЛУ МБТ - лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза

МВТ - микобактерия туберкулеза

МЛУ - множественная лекарственная устойчивость

ОШ - отношение шансов

ПЛУ - периферические лимфатические узлы

ПТП - противотуберкулезные препараты

ПТТ - противотуберкулезная терапия

ПЦР - полимеразная цепная реакция

УЗИ - ультразвуковое исследование

ЦНС - центральная нервная система

Подписано в печать 13.05.12. Формат 60x90 1/16. Бумага офсетная. Печать ризографическая. Усл. печ. л. 1,5 п.л. Тираж 100 экз. Заказ № 96.

Отпечатано с готового оригинал-макета, предоставленного автором, в типографии ООО «Фирма «Стикс» 196128, Санкт-Петербург ул. Кузнецовская, 19

Бремя сочетанной инфекции туберкулеза и ВИЧ растет в странах западной Европы, где высок уровень распространенности ВИЧ-инфекции (Kruijshaar М.Е., 2011). В странах с широкой распространенностью ВИЧ-инфекции отмечается рост числа случаев туберкулеза, особенно в странах Африки южнее Сахары. (Nunn Р., 2005).

Многие авторы отмечают сложность диагностики туберкулеза у лиц с ВИЧ-инфекцией (Алшинбаева Г.У., 2000, Пахунова И.И., 2002, Ерохин В.В., 2005, Abella'n-Marti'nez J., 2009, Зимина В.Н., 2010, Marchie Т.Т., 2010). Диагностика затрудняется и тем, что туберкулез, развивающийся на стадии СПИДа, в 50 - 70% случаев носит внелегочный характер (Rana F.S., 2000, Sharma S.K., 2004, Майорова М.О., 2011).

Летальность от туберкулеза и связанных с ним причин у лиц с ВИЧ-инфекцией колеблется от 22 до 34 % (Demisse М. et al., 2001, Ansari N., 2002, Murray J., 2007). Отмечено, что морфологическая картина туберкулезного воспаления по мере прогрессирования иммунодефицита теряет черты специфичности (Зюзя Ю.Р., 2006). Большинство авторов описывают атипичность клинических проявлений туберкулеза с преобладающим поражением органов лимфатической системы у больных туберкулезом и ВИЧ-инфекцией, особенно на стадии СПИДа (Щелканова А.И., 2003, Борзенко A.C., 2003, Покровский В.В., 2003).

Туберкулез на фоне ВИЧ - инфекции значительно реже излечивается, и в 30% приводит к рецидиву (Nagai Н., 2003). Важную роль в лечении туберкулеза 7 большинство авторов придают ВААРТ, применение которой снижает уровень летальности на 63% (Уе1азсо М., 2009).

Цель работы

Совершенствование принципов диагностики и лечения туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией на основании современных данных о патогенетических механизмах его возникновения и течения, а также применения комплексного подхода к терапии сочетанных инфекций.

Задачи

1. Обобщить 10-летние (2001-2011 гг.) результаты диагностики, лечения и длительного наблюдения за больными туберкулезом и ВИЧ-инфекцией.

2. Изучить патогенетические механизмы развития, а также клинические и морфологические особенности прогрессирования туберкулеза у больных на разных стадиях ВИЧ-инфекции.

3. Оценить влияние высокоактивной антиретровирусной терапии на течение и эффективность лечения туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией в зависимости от стадии ВИЧ-инфекции, глубины иммуносупрессии, давности и распространенности туберкулеза, наличия лекарственной устойчивости МБТ, социально-демографических показателей.

4. Определить особенности развития воспалительного синдрома восстановления иммунитета у больных с сочетанием туберкулеза и ВИЧ-инфекции.

5. Оценить эффективность и безопасность противовоспалительной гормональной терапии в лечении туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией.

6. Разработать тактику диагностических и лечебных мероприятий у больных туберкулезом и ВИЧ-инфекцией.

Научная новизна

Впервые на основании клинико-морфологических сопоставлений и результатов длительного наблюдения за больными ВИЧ-инфекцией выявлены этапы прогрессирования и генерализации туберкулеза.

Впервые в Российской Федерации проведена оценка эффективности применения ВААРТ у больных с туберкулезом и ВИЧ-инфекцией в зависимости от стадии ВИЧ-инфекции, давности, распространенности туберкулеза, наличия лекарственной устойчивости МБТ, а также обоснованы сроки начала ВААРТ у больных с туберкулезом и ВИЧ-инфекцией и доказана перспективность ее раннего применения,

Предложен метод тест-терапии преднизолоном для диагностики воспалительного синдрома восстановления иммунитета у больных ВИЧ-инфекцией и туберкулезом с лекарственной устойчивостью МБТ.

На основании полученных результатов обоснована эффективность и безопасность применения преднизолона в схемах патогенетического лечения туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией.

Разработан алгоритм ранней диагностики туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией.

Практическая значимость

В работе на основании клинико-морфологических сопоставлений обоснованы клинические представления о механизмах генерализации (прогрессирования) туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией, позволяющие проводить раннюю диагностику и прогнозировать течение туберкулеза у изучаемой категории больных.

На большом клиническом материале (572 больных) показана эффективность комбинированного антиретровирусного и противотуберкулезного лечения больных туберкулезом и ВИЧ-инфекцией.

Установлено, что оптимальным сроком начала антиретровирусной терапии при туберкулезе у больных ВИЧ-инфекцией является второй месяц от начала противотуберкулезного лечения.

Доказана перспективность применения преднизолона в комплексном лечении туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией в качестве эффективного и безопасного метода патогенетической терапии, приводящего к более быстрой и выраженной регрессии воспалительных изменений в пораженных туберкулезом органах.

Обосновано проведение тест-терапии преднизолоном для дифференциальной диагностики туберкулез-ассоциированного воспалительного синдрома восстановления иммунитета (ВСВИ) и прогрессирования туберкулеза, обусловленного лекарственной устойчивостью МБТ на фоне начала ВААРТ.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Клинические формы туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией находятся в прямой зависимости от степени иммуносупрессии с преобладанием генерализованных форм на поздних стадиях ВИЧ-инфекции, при этом наиболее частой локализацией являются лимфатические узлы различной локализации.

2. Туберкулез, развивающийся на ранних стадиях ВИЧ-инфекции, характеризуется преобладанием продуктивного типа воспаления, на поздних стадиях ВИЧ-инфекции в морфологической картине туберкулеза преобладает альтеративное воспаление. Переходным уровнем между продуктивными и альтеративными реакциями следует считать уровень СБ4-лимфоцитов в 200 кл/мкл.

3. В течении туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией имеются последовательно сменяющие друг друга этапы преимущественно лимфогенного и гематогенного распространения МБТ.

4. Высокоактивная антиретровирусная терапия является эффективным компонентом комплексного лечения туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией, раннее назначение которой позволяет снизить летальность при генерализованных формах туберкулеза.

5. Воспалительный синдром восстановления иммунитета развивается у 17% больных с туберкулезом и ВИЧ-инфекцией, начинающих ВААРТ. Наличие лекарственной устойчивости МВТ не является критерием исключения всви.

6. Применение преднизолона повышает эффективность лечения туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией и не оказывает иммуносупрессивного влияния на течение ВИЧ-инфекции.

Внедрение результатов исследования

Направлена заявка на изобретение № 2011131614/17 от 27.07.2011 «Способ определения воспалительного синдрома восстановления иммунитета у больных с лекарственно-устойчивым туберкулезом и ВИЧ-инфекцией на фоне применения высокоактивной антиретровирусной терапии». Результаты исследований внедрены в клиническую практику Санкт-Петербургской городской туберкулезной больницы № 2, учебный процесс кафедры инфекционных болезней Казанского медицинского университета и кафедры фтизиатрии Военно-медицинской Академии им. С.М. Кирова.

Апробация результатов исследования

Основные положения работы доложены и обсуждены на конференции

СПб НИИ фтизиопульмонологии (20-21.04.2006), заседании научного общества фтизиатров С.-Петербурга (19.10.2006), XVI национальном конгрессе по болезням органов дыхания, II конгрессе Евроазиатского респираторного общества (14-17 11.2006 года, Санкт-Петербург), 11th European AIDS conference EACS (October 24-27.2007 Madrid, Spain), 3-й международной германороссийской конференции Форума Кох - Мечников «Современные тенденции в

11 инфекционной патологии» (19-20.11.2007), 15th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (3-6 02. 2008 г. Бостон США), конференции «Социально значимые инфекции» (26.05.09 Санкт-Петербург), конференции Виноградовские чтения «Проблемы ВИЧ-инфекции и вирусных гепатитов в начале XXI века» (23.09.2009, Санкт-Петербург), 8 Nordic-Baltic congress of infectious diseases, (22-26.09.2009, Санкт-Петербург), 12th European AIDS conference/EACS ' 2009, Cologne, Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Совершенствование медицинской помощи больным туберкулезом» (21-23.10.2010, Санкт-Петербург), 2-й международной конференции «Интегративный подход к проблемам туберкулеза и ВИЧ-инфекции» (12-13.05.2011, г. Гомель, Республика Беларусь), 11 национальном съезде фтизиатров (1-3.06.2011, Москва).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 39 научных работ, в том числе 2 монографии и 12 работ, опубликованных в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Личный вклад автора

Материалы, использованные в диссертации, получены в результате собственных исследований автора. Автором определены цель и задачи работы, дизайн исследования, проведены поиск и анализ литературы, сбор, анализ, обобщение и математико-статистическая обработка полученных материалов. Автор лично обработал клинические данные по 1537 больным туберкулезом и ВИЧ-инфекцией, участвовал в лечении этих пациентов.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 234 страницах текста, состоит из введения,

ВЫВОДЫ

1. На ранних стадиях ВИЧ-инфекции (СБ4-лимфоциты более 500 кл/мкл) у больных туберкулезом преобладает изолированное поражение органов грудной клетки, представленное в большинстве случаев инфильтративным (36,3%) и диссеминированным туберкулезом легких (30,9%>). На поздних стадиях ВИЧ-инфекции (при уровне СБ4-лимфоцитов менее 200 кл/мкл) с наибольшей частотой регистрируют туберкулез множественной локализации (63,2%), сочетающий поражение органов грудной клетки и внелегочные локализации туберкулеза. При этом в структуре туберкулеза органов дыхания нарастает частота аденогенных форм туберкулеза. Среди клинических форм внелегочного туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией преобладает поражение органов лимфатической системы (туберкулез внутрибрюшных и забрюшинных лимфоузлов - у 24,4%, селезенки - у 16,0%), периферических лимфоузлов - у 12,8% пациентов).

2. На ранних стадиях ВИЧ-инфекции (СЭ4-лимфоциты более 500 кл/мкл) у больных туберкулезом в 95,5% случаев имеет место продуктивное гранулематозное воспаление, при снижении уровня С04-лимфоцитов менее

200 кл/мкл в структуре туберкулезного воспаления регистрируют

215 альтеративные реакции с выраженным экссудативным компонентом, доля которых при уровне СБ4-лимфоцитов менее 100 кл/мкл достигает 87,9%.

3. При генерализации (прогрессировании) туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией происходит последовательная смена легочной, лимфогенной и гематогенной фаз распространения. Риск развития генерализации туберкулеза зависит от исходного уровня С04-лимфоцитов, а ее тип (лимфогенный или гематогенный) - от динамики его снижения: при снижении уровня С D4-лимфоцитов развивается преимущественно гематогенная, при отсутствии снижения - лимфогенная генерализация туберкулеза.

4. Применение ВААРТ у больных туберкулезом и ВИЧ-инфекцией повышает эффективность лечения туберкулеза, увеличивая долю больных с клиническим улучшением в течении туберкулеза до 66,3% (25,7% в группе сравнения, р<0,05), снижая уровень летальности до 16,3% (36,3% в группе сравнения, р<0,05), в том числе и у пациентов с лекарственной устойчивостью МВТ и распространенными полиорганными формами туберкулеза. Проведение ВААРТ снижает частоту обострений и рецидивов туберкулеза.

5. Оптимальным сроком начала ВААРТ является второй месяц от начала противотуберкулезной терапии. Начало ВААРТ на первом месяце противотуберкулезной терапии сопровождается более высоким уровнем летальности, а увеличение временного интервала между началом противотуберкулезного и антиретровирусного лечения приводит к увеличению доли больных с хроническим течением туберкулезного воспаления, при этом снижается доля больных, имеющих «клиническое улучшение» в течении туберкулеза.

6. Воспалительный синдром восстановления иммунитета развивается у 17,0% больных туберкулезом и ВИЧ-инфекцией, начинающих ВААРТ. Риск развития ВСВИ зависит от исходного уровня С04-лимфоцитов и вирусной нагрузки ВИЧ в начале лечения.

7. Наличие лекарственной устойчивости МБТ не является критерием исключения диагноза туберкулез-ассоциированного воспалительного синдрома восстановления иммунитета, что может быть подтверждено проведением преднизолонового теста.

8. Применение преднизолона в схеме патогенетического лечения больных туберкулезом и ВИЧ-инфекцией приводит к более быстрой и выраженной регрессии воспалительных изменений в пораженных туберкулезом органах, не оказывая негативного влияния на течение ВИЧ-инфекции.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных ВИЧ-инфекцией с уровнем С04-лимфоцитов менее 200 кл/мкл следует проводить поиск внелегочных локализаций туберкулеза, обращая внимание на поражение периферических и абдоминальных лимфоузлов.

2. У больных на поздних стадиях ВИЧ-инфекции при подозрении на туберкулез целесообразно выполнять бактериологическое исследование мокроты, отделяемого свищей лимфоузлов, мочи и других биологических жидкостей.

3. В связи с сохраняющейся высокой частотой бактериовыделения у больных на поздних стадиях ВИЧ-инфекции следует проводить лечение туберкулеза в противотуберкулезных стационарах, а не в инфекционных службах.

4. У пациентов с ВИЧ-инфекцией сочетание туберкулеза органов дыхания даже с одной внелегочной локализацией туберкулеза возможно рассматривать как генерализованный туберкулез.

5. В комплексное лечение туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией рекомендуется включать высокоактивную антиретровирусную терапию.

6. У больных туберкулезом и ВИЧ-инфекцией целесообразно начинать

ВААРТ на втором месяце противотуберкулезной терапии, в том числе и при выраженной иммуносупрессии и генерализованных формах

217 туберкулеза.

7. В случае преобладания экссудативного компонента туберкулезного воспаления у больных ВИЧ-инфекцией показано применение преднизолона в схемах патогенетической терапии.

8. У больных ВИЧ-инфекцией и туберкулезом с ЛУ МБТ при ухудшении состояния на фоне начала ВААРТ рекомендуется проведение преднизолонового теста для дифференциальной диагностики ВСВИ.