Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Клинико-морфологическая характеристика и лечение первичного хронического гломерулонефрита у детей

На правах рукописи

КИЧИГИНА Лидия Аркадьевна

КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ПЕРВИЧНОГО ХРОНИЧЕСКОГО ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТА У ДЕТЕЙ

14.00.09-Педиатрия

Автореферат

диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Пермь - 2004

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Пермская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения Российской Федерации»

Научный руководитель:

доктор медицинский наук, профессор Наталья Ивановна Аверьянова

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Нина Борисовна Мерзлова, кандидат медицинских наук Дмитрий Валерьевич Антонов

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Уральская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения Российской Федерации», г.

Екатеринбург- // #9,,,, ТО N Р

Защита состоится «Ч/ » и*- года_часов

На заседании диссертационного совета Д 205^067.02 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Пермская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения Российской Федерации» по адресу: 614000, г. Пермь, ул. Куйбышева, 39.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения Российской Федерации» по адресу г. Пермь, ул. Коммунистическая, 26.

У/. с/у

Автореферат разослан » ЧЛ/ 2004 г.

Учёный секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

В.В. Щёкотов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность. Актуальность проблемы хронического гломерулонефрита (ХГН) объясняется не распространённостью болезни, а проградиентным течением болезни и развитием почечной недостаточности (C.G Pan, 1997; М.С. Игнатова, 2000; R.M. Hamed, 2002; S. Janiro, 2003; G. Ardissino, 2003). Гломерулонефриты (ГН) остаются основной причиной терминальной почечной недостаточности, требующей заместительной терапии. Согласно данным С.И. Рябова (2000) 41% больных ХГН составляют лица до 30 лет. Проблемы ранней диагностики, изучение особенностей клинической картины и клинических предикторов прогрессирования хронического гломерулонефрита особенно актуальны в детском возрасте.

К основным клинико-лабораторным проявлениям гломерулонефрита относятся мочевой, нефротический и гипертензионный синдромы (И.Н. Усов, 1987; H.A. Коровина, 1990; Т.Р. Харрисон, 1995; P.E. Бергман, 1998; Б.И. Шулутко, 2001; H.A. Мухин, 2002). Но одинаковые клинические проявления гломерулонефрита могут иметь разные морфологические эквиваленты (A.B. Папаян, 1997; Б.Р Джаналиев, 2002; D. Batinik, 2002; F. Rivera, 2002). Прижизненное морфологическое исследование почек способствует совершенствованию критериев диагностики гломерулонефрита, а исследование нефробиоптата с использованием световой, электронной, иммунофлюоресцентной микроскопии позволяет уточнить диагноз у 1/3 детей с подозрением на гломерулонефрит (А. Коэн , 1997; В. Marguez, 1999; A.S. Roth, 2001).

Тем не менее на сегодня значительные успехи в уточнении пато - и морфогенеза гломерулопатий не привели к появлению эффективных схем терапии ГН (Дж. Ст. Камерон, 1995; М. Somers, 1995; Г.А. Маковецкая, 1997; Т.Н. Краснова, 2001; Е.М. Шилов, 2002). Выявление больных, у которых заболевание будет постоянно прогрессировать и приведёт к почечной недостаточности, и решение вопроса о назначении этим больным длительной терапии - одна из главных задач нефрологии. Не смотря на успехи в проведении заместительной терапии при хронической почечной недостаточности, больные с ХГН нуждаются в активной терапии, так как успешное купирование обострения улучшает почечную выживаемость и позволяет вести активный образ жизни (М..Я. Ратнер 1994; С.Г. Боровой, 1995; Т.В. Сергеева, 2003).

Для лечения гломерулонефрита применяются кортикостероиды и цитосгатики. Большое количество побочных явлений кортикостероидной и цитостатической терапии у детей диктует необходимость дальнейшего анализа эффективности и показаний к назначению этого вида терапии (S. Mendoza, 1990; J. Brodehl, 1991; Дж. Ст. Камерон, 1995; А.Н. Цыган; 1997, С. Pontícelli, 2003).

: РОС.!...... ¡S»A>1

Цель диссертационной работы: исследование клинико-морфологических особенностей и эффективности терапии первичного хронического гломерулонефрита у детей в современных условиях.

Задачи исследования:

1. Проанализировать клинико-лабораторные особенности первичного гломерулонефрита у детей.

2. Оценить результаты нефробиопсии у детей с ХГН и выявить клинико-морфологические параллели.

3. Проанализировать эффективность стандартной терапии гломерулонефрита.

Научная новизна

Впервые дана глубокая клинико-лабораторная характеристика первичного ХГН у детей, проживающих в условиях крупного промышленного центра Западного Урала - г. Перми. Изучены распространённость, особенности дебюта ГН и клинические особенности основных вариантов ХГН.

Впервые исследованы результаты нефробиопсии и проведены клинико-морфологические сопоставления при первичном ХГН у детей. Показано, что самым распространённым морфологическим вариантом является мезангиопролиферативный ГН. Представлены результаты длительного наблюдения и терапии первичного ХГН у детей г.Перми. Показана высокая эффективность иммуносупрессивной терапии при ХГН у детей. Определены клинические показания для назначения кортикостероидной и иммуносупрессивной терапии у детей. Практическая значимость работы

Проанализирована распространённость и представлена клинико-морфологическая характеристика первичного ХГН у детей г. Перми. Показана необходимость исключения наследственной патологии при микрогематурии у детей с использованием анамнестических, клинико-лабораторных и гистологических методов исследования. Даны особенности течения и прогноз ХГН в зависимости от ответа на иммуносупрессивную терапию. Проанализирована эффективность и показана целесообразность иммуносупрессивной терапии при манифестных формах ХГН у детей. Результаты работы позволяют более дифференцировано подходить к назначению терапии больным с первичным хроническим гломерулонефритом.

Апробация работы и публикации. Результаты исследований и отдельные положения работы доложены и обсуждены на II съезде нефрологов России (Москва, 1999), на научно-практической конференции городской клинической больницы им. П.И. Пичугина (г. Пермь, 2002), на Научной сессии Пермской государственной медицинской академии (г. Пермь, 2003), на заседании общества нефрологов (г. Пермь, 2003). Апробация диссертации проведена на совместном заседании кафедр пропедевтики детских болезней и факультетской педиатрии, детских болезней № 1, педиатрии ФУВ, терапии №1. По теме диссертации

опубликовано 13 работ в центральной и местной печати. Отдельные фрагменты работы включены в монографию

Внедрение в практику. Полученные результаты используются в практической деятельности нефрологов и нефрологических отделений города и области, используются в учебном процессе на кафедре пропедевтики детских болезней, факультетской педиатрии и последипломного образования ГТГМА.

Объём и структура диссертации. Работа выполнена на 140 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка, включающего 177 источников, из них 108 отечественных и 69 иностранных источников. Диссертация иллюстрирована 28 таблицами и 27 рисунками, приведены 3 клинических примера.

Положения, выносимые на защиту

1. Первичный хронический гломерулонефрит является достаточно распространённой патологией у детей, дебютирует чаще в возрасте старшею лет и имеет тенденцию к латентному течению. В зависимости от клинико-лабораторных показателей можно выделить 5 клинических вариантов хронического гломерулонефрита.

2. Нефробиопсия яЬляется важным методом диагностики при гломерулярной патологии. Она позволяет выявить прогностически неблагоприятные варианты ХГН, морфологические предикторы прогрессирования ГН, показания для иммуносупрессивной терапии.

3. При ХГН у детей для повышения выживаемости и предотвращения раннего развития хронической почечной недостаточности показана иммуносупрессивная терапия.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ Материалы и методы исследования

В работе представлены результаты наблюдения за 61 пациентом с первичным ХГН. Возраст больных от 4 до 14 лет, девочек - 32, мальчиков -29. Длительность наблюдения больных 57,4119,7 месяца. Исследование выполнено в условиях нефрологического отделения Д. К. Б. им. П.И. Пичугина (гл. врач A.C. Елисеев).

По клиническому варианту заболевания все больные были распределены на 5 групп: 1 группа - 19 больных с микрогематурией (с протеинурией или без протеинурии), 2 группа - 18 больных с макрогематурией без отёков и повышения артериального давления, 3 группа - 7 больных с нефротическим синдром, 4 группа - 4 больных с нефритическим синдромом, 5 группа - 13 больных с изолированной протеинурией. Признаков почечной недостаточности на начало наблюдения не было ни у одного больного.

В работе использованы анамнестические, общеклинические, лабораторные, инструментальные исследования, включая урографию и ультрасонографию. Для морфологической верификации диагноза 21 больному проведена нефробиопсия.

Нефробиопсия проводилась под контролем экскреторной урографии -методом «слепого» пунктирования (R. Muehrcke и соавт, 1955 г). Применялось общее обезболивание. По урограммам замерялось расстояние от остистых отростков позвоночника до середины чащечно-лоханочной системы и наносился ориентир на спину больного. На коже больного отмечалась рёберная дуга, которая определялась пальпаторно. От края 12 ребра до позвоночника проводился перпендикуляр. Место пересечения перпендикуляра и латерального контура почки являлось местом вкола иглы. В отмеченном месте скальпелем производился разрез кожи длиной до 0,5 см. В начале иглой для паранефральной блокады определялось расстояние до почки. На указанную длину вводилась биопсийная игла под углом 45°. Биопсию детям проводили на базе урологического отделения ДКГБ №15.

Гистологическое исследование проводилось на базе патологоанатомического отделения областной детской клинической больницы заведующей отделением, к.м.н. B.C. Патлусовой. Использованные окраски нефробиоптата: обзорная окраска гемотоксилин - эозином; окраска для выявления волокнистых структур по Ван-Гизону; серебрение по Джонсу (исследование мембран); проведение PAS-реакции (для анализа мембран, дистрофии эпителиальных клеток); окраска на амилоид конго-красным; окраска по Вейгерту (для оценки эластики сосудов).

Заключение по исследованию нефробиоптата осуществлялось согласно единой терминологии при описании патологического процесса и морфологической классификации МКБ X пересмотра.

Для характеристики гломерулярных изменений использовались следующие понятия: диффузные или очаговые, генерализованные и сегментарные изменения. При обнаружении изменений в 80% или более клубочков процесс расценивался как диффузный. При меньшем проценте поражённых клубочков изменения отнесены в группу очаговых (или фокальных). Если в отдельном клубочке регистрируемые изменения захватывали все его дольки, такой процесс считался генерализованным (или глобальным). Изменения, затрагивающие отдельные капиллярные петли, занимающие меньше 50% площади сосудистого клубочка, являлись сегментарными. В описании нефробиоптата указывались размеры клубочка, наличие или отсутствие пролиферации мезангиальных клеток и эпителия капсулы клубочков, состояние мезангиального матрикса, структура базальной мембраны (утолщение, неровность контуров, расщепление). Алгоритм гистологического исследования почечного биоптата включал информацию об интерстициальной ткани, (фиброз, отёк, инфильтрация), наличии спаек (атрофия, дистрофия, некрозы).

Одной из задач работы было изучение эффективности терапии у детей при гломерулонефрите.

Все больные получали курантил в возрастной дозировке. Иммуносупрессивная терапия проведена 29 больным из 61, из них 22 больным проведено лечение кортикостероидами в сочетании с цитостатиками; 4 больным монотерапия кортикостероидами; трое больных получали только цитостатики. Из цитостатиков применялся циклофосфан (ЦФ) от 8 до 12 недель. Критериями эффективности лечения кортикостероидами были: исчезновение отёков; нормализация артериального давления; исчезновение макрогематурии; нормализация СОЭ; исчезновение гипопротеинемии и диспротеинемии; уменьшение суточной протеинурии не менее чем в 2 раза. Критерием эффективности цитостатической терапии -получение полной клинико-лабораторной ремиссии заболевания.

Все результаты были подвергнуты обработке с применением методов вариационной статистики. Для сравнения и анализа динамики изменений показателей в вариационных рядах вычисляли среднюю арифметическую величину (М) и стандартную ошибку средней арифметической (м), проводилось сравнение генеральных средних по критерию Стьюдента. Непараметрические критерии оценивались методом углового преобразования Фишера для различных значений уровня значимости р.

Результаты работы и их обсуждение

В результате проведённого исследования выявлено, что распространенность первичного ХГН среди детей г. Перми составляет 2,2: 1000 детского населения. В структуре болезней органов мочевой системы у детей на долю первичного хронического гломерулонефрита приходится 4%.

Выделены 5 клинических вариантов ХГН. Гематурический вариант ГН является наиболее распространённым, который выявляется у 60,6% больных и проявляется как микрогематурией (31,1%), так и рецидивирующей макрогематурией (29,5%). ХГН с изолированной протеинурией диагностируется у 21,3% больных, ХГН с нефротическим синдромом - у 11,5%, ХГН с нефритическим синдромом - у 6,6% больных (рис 1).

□ нефротичсский сшгром Б нефритический синдром ■ изолированная протеинурия

□ микро гематурия □ макрогематурия

Рисунок 1. Распределение больных по клиническим вариантам ХГН.

У большинства детей (68,9%) заболевание дебютировало в возрасте старше 10 лет, что согласуется с литературными данными.

Среди обследованных мальчики составили 47,5%, девочки - 52,5%. При сравнении групп по половому признаку выявлено, что микрогематурия достоверно чаще (р<0,001) наблюдается у мальчиков (63,2% больных), тогда как протеинурия донефротического уровня чаще встречается у девочек (76,9% больных).

Изучение семейного анамнеза показало, что неблагоприятную наследственность по патологии органов мочевой системы удалось проследить у 25 (41%) больных. У родственников обнаруживались следующие болезни органов мочевой системы (ОМС): инфекция мочевых путей - 12 (19,8%) , мочекаменная болезнь - 5 (8,2%), микрогематурия без установленного диагноза ГН - 4 (6,6%) , ГН - 2 (3,2%), артериальная гипертензия - 2 (3,2%). Отягощённую наследственность имели 68,4% детей с микрогематурией, 27,8% детей с макрогематурией, 14,3% - с нефротическим синдромом, 46,2% - с изолированной протеинурией, дети с нефритическим синдромом не имели родственников с болезнями ОМС. Частота наследственной отягощенности по патологии ОМС оказалась выше у больных ХГН с микрогематурией и изолированной протеинурией (р<0,05).

Изучение признаков дебюта болезни показало, что жалобы в дебюте заболевания предъявляли 50,8% детей. При этом самыми частыми жалобами были: появление кровавой мочи у 24,6% , боли в пояснице у 19,7%, отёки у 14,8% больных. У 49,2% пациентов заболевание выявлено при скрининговом исследовании мочи или на фоне других заболеваний.

В группе больных с микрогематурией у 14 (73,7%) в клинике наблюдался только мочевой синдром, 5 (26,3%) больных в дебюте заболевания предъявляли жалобы на боли в пояснице. Мочевой синдром у этих больных включал микрогематурию от 11 до 300 клеток в поле зрения (100% больных), протеинурию до 300 мг/сутки у 13 (68,4%) детей, от 301 до 3000 мг/сутки у 5 (26,3%) детей, более 3000 мг/сутки у 1 (5,3%) детей, цилиндрурию у 6 (31,8%) детей. У детей преобладал нормальный показатель СОЭ (57,9%), анемия не обнаружена ни у одного больного. Группа характеризовалась нормальными показателями белка плазмы, альбуминов, креатинина, холестерина. При фракционировании глобулинов сыворотки крови у больных этой группы не выявлено отклонений от нормы. Титр ACJIO выше 250 ЕД определялся у 5 (26,3%) больных. По данным УЗИ у 15,8% больных выявлены врождённые аномалии развития органов мочевой системы, у 5,3% - повышение эхогенности паренхимы и увеличение размеров почек.

У большинства детей (83,3%) с макрогематурией поводом для обращения к врачу явилось появление кровавой мочи, у 2 (11,1%) - боли в пояснице. В процессе наблюдения у всех больных зафиксирована макрогематурия без подъёмов артериального давления и появления отёков. Длительность приступов макрогематурии была от 3 до 52 дней. За время наблюдения по одному приступу макрогематурии отмечено у 44,4% детей ,

по 2 - у 33,3%, по 3 - у 16,7%, по 4 - у 5,6%. У 38,9% больных не удалось выявить связи приступов макрогематурии с каким-либо заболеванием; у 16,7% детей перед появлением макрогематурии наблюдались боли в животе, жидкий стул; у 44,4% - признаки фарингиальной инфекции (боли в горле с повышением температуры тела или без подъёмов температуры тела). Уровень суточной протеинурии до 300 мг определялся у 44,4% больных группы, от 301 мг до 1000 мг - у 33,3%, от 1000 мг до 1900 мг - у 22,2%. У 50% детей с рецидивирующей макрогематурией при исследовании мочи определялась цилиндрурия. Скорость оседания эритроцитов у больных с рецидивирующей макрогематурией колебалась в пределах от 3 до 37 мм/час, при этом у 33,3% была в пределах нормы, у 27,8% - от 13 до 20 мм/час, у 22,2% - от 21 до 30 мм/час и у 16,7% - выше 30 мм/час. Гипохромная анемия I степени обнаружена у одного больного. Титр АСЛО выше нормы определялся у 38,9% детей с рецидивирующей макрогематурией. Протеинограмма и показатели выделительной функции почек у больных группы не имели значимого отклонения от нормы. При ультразвуковом исследовании и урографии у 22,2% выявлены врождённые аномалии развития органов мочевой системы, у 22,2% - повышение эхогенности паренхимы почек, у 11,1% - увеличение размеров почек.

Комплексная оценка клинико-лабораторных признаков показала, что ХГН с нефротическим синдромом у детей характеризуется классическими симптомами. У всех больных определялись отёки, протеинурия более 50 мг/кг/сутки, снижение общего белка сыворотки от 59,3 г/л до 41 г/л (в среднем 51,1±2,9 г/л), снижение альбуминов сыворотки от 26,3 г/л до 6,9 г/л (20,5±2,6 г/л), диспротеинемия за счёт повышения а 2 (21,2±3,0 %) и р (17,4±1,2%) фракций глобулинов, повышение холестерина крови от 5,9 ммоль/л до 13,8 ммоль/л (10,2±0,7 ммоль/л). Артериальная гипертензия определялась у 42,9% детей. В отличие от нефротического синдрома с минимальными изменениями у обследованных больных наблюдалась гематурия, при этом у 57,1% детей до уровня макрогематурии. У 85,7% больных с нефротическим синдромом мочевой синдром включал цилиндрурию. У всех больных с нефротическим синдромом СОЭ было выше 30 мм/час, в том числе у 57,1% выше 40 мм/час. Лёгкая гипохромная анемия была у 28,6% детей. Снижение функций почек в дебюте заболевания не зафиксировано. При ультразвуковом исследовании в 42,9% случаев обнаружено увеличение размеров почек, в 57,1% - повышение эхогенности паренхимы.

При ХГН с нефритическим синдромом у всех больных наблюдались отёки, гематурия (у 50% до уровня макрогематурии), артериальная гипертензия, у 75% больных - кратковременная азотемия (креатинин 0,13±0,03 ммоль/л). У детей этой группы не выявлено связи начало заболевания со стрептококковой инфекцией, не наблюдалось циклического течения нефритического синдрома со спонтанной ремиссией в течение первого месяца болезни, что явилось основанием для исключения острого

постстрептококкового гломерунефрита. При нефритическом синдроме у 75% детей определялась протеинурия в пределах от 1 до 3 г/сутки и цилиндрурия. Из показателей гемограммы обращает внимание наличие нормохромной анемии у 75% больных. СОЭ было повышено у всех больных, при этом у 50% больных показатель СОЭ был в пределах 20-30 мм/час, у 50% -превышал 30 мм/час. У всех детей определялось повышение а2 фракции глобулинов (в пределах от 12,3% до 13,7 %), у 25% - повышение титра АСЛО. При соноскопии у 25% обнаружено увеличение размеров почек.

Изучение анамнеза заболевания показало, что 30,8% больных ХГН с изолированной протеинурией в дебюте заболевания предъявляли жалобы на боли в пояснице, у 69,2% больных заболевание выявлено случайно или на фоне другой патологии. Группа характеризовалась уровнем суточной протеинурии от 196 до 3300 мг. Цилиндрурия зафиксирована у 15,38% детей. Показатель СОЭ определялся от 4 до 49 мм/час, но более чем у половины (61,5%) больных скорость оседания эритроцитов была в пределах нормы. При биохимическом исследовании крови выявлено повышение аг фракции глобулинов у 23,1% больных, титр АСЛО выше нормы - у 15,4%. Признаков почечной недостаточности не было ни у одного больного. По данным инструментального обследования в 15,4% случаев выявлены врождённые пороки развития органов мочевой системы, в 7,7% случаев - увеличение размеров почек.

Сопоставление изучаемых групп по анамнестическим и клинико-лабораторным параметрам выявило следующее. Отягощенная наследственность по болезням органов мочевой системы достоверно чаще прослеживается у детей с микрогематурией (р<0,001) и изолированной протеинурии (р<0,05). Протеинурия выше 3000 мг в сутки достоверно чаще (р<0,001) наблюдалась при нефротическом синдроме. При нефритическом синдроме преобладала протеинурия от 1000 мг до 3000 мг в сутки (р<0,05). А в группе больных с микрогематурией, макрогематурией и изолированной протеинурией преобладала протеинурия менее 1000 мг/сутки без достоверной разницы между группами. Цилиндрурия достоверно чаще определялась при нефротическом и нефритическом синдромах (р<0,001), чем при микрогематурии и изолированной протеинурии. Анемия достоверно чаще (р<0,001) наблюдались при нефритическом синдроме. Показатель СОЭ выше нормы преобладал у больных с нефритическим и нефротическим синдромами (р<0,001). При оценке показателей биохимического исследования крови выявлено, что азотемия в дебюте заболевания наблюдалась только у больных с нефритическим синдромом (р<0,001); гипопротеинемия, гипоальбуминемия, гиперхолестеринемия - у больных с нефротическим синдромом (р<0,001). Повышение показателя АСЛО при микрогематурии и рецидивирующей макрогематурии определялась чаще, чем при нефротическом синдроме (р<0,001). Повышение эхогенности паренхимы и увеличение размеров почек, относящиеся к косвенным

признакам воспаления почек, достоверно чаще наблюдались у больных с нефротическим синдромом (р<0,001),

По результатам большинства исследований, к клиническим предпосылкам прогрессирования относятся протеинурия более 1000мг в сутки и артериальная гипертензия. Протеинурия более 1000 мг в сутки в дебюте заболевания определялась у 23 (37,7%) из числа обследованных больных. У 14,7 % детей протеинурия данного уровня держалась в течение 1 месяца, у 11,5% - до 3 месяцев, у 6,6% - до 6 месяцев, у 4,9% - в течение года и более. Наблюдение в течение 5 лет за 16-ю детьми из этой группы показало, что у 2-х больных развилась терминальная почечная недостаточность. Сравнение этой группы больных с группой аналогичной по численности и длительности наблюдения, но имеющих протеинурию менее 1000 мг в сутки, показало, что «почечная выживаемость» при протеинурии более 1000 мг в сутки хуже (р<0,05).

Артериальная гипертензия в дебюте ГН выявлена у 7 (11,5%) больных. У 5 (8,2%) артериальная гипертензия была кратковременной (от 14 до 25 дней), у 2 (3,3%) - более 1 месяца. Пятилетняя выживаемость у этих больных составила 100%.

21 ребёнку проведена нефро'биопсия. Возраст больных от 6 до 14 лет. Количество взятых клубочков от 8 до 39. Исследование нефробиоптата проводилось с использованием световой микроскопии. Окраска срезов проводилась стандартными красителями для гистологического исследования нефробиоптатов.

Показаниями для проведения нефробиопсии были: у 6 (28,6%) пациентов - микрогематурия, у 7 (33,3%) - рецидивирующая макрогематурия, у 3 (14,3%) - нефротический синдром, у 2 (9,5%) -нефритический синдром, у 3 - (14,3%) изолированная протеинурия (рис 2). При этом 9 (42,9%) больным с изолированным мочевым синдромом биопсия почки проведена для уточнения диагноза, 12 (57,1%) - для выбора тактики лечения.

нефритический синдром 10%

нефротический синдром 14%

изолированная протеинурия 14%

макрогематурия 33%

микрогематури я

29%

Рисунок 2. Показания для нефробиопсии.

По данным морфологического исследования почки у 3 больных (1 -гломерулонефрит с минимальными изменениями, 2 -мезангиопролиферативный гломерулонефрит) не обнаружено показаний для иммуноактивной терапии, 18 больным по совокупности морфологических и клинических симптомов начата цитостатическая терапия.

Результаты гистологического исследования свидетельствуют о том, что чаше других (в 61,9% случаев) выявлялся мезангиопролиферативный гломерулонефрит (МЗГН), мембранопролиферативный гломерулонефрит (МПГН) диагностирован у 14,3% биопсированных больных, с одинаковой частотой (9,5%) верифицированы мембранозная нефропатия (МН) и МИ (минимальные изменения), фокально-сегментарный гломерулосклероз (ФСГС) обнаружен у 1 (4,8%) больной (рис.3).

Рисунок 2. Морфологические варианты гломерулонефрита.

По степени распространённости мезангиальной пролиферации были выделены диффузный и очаговый мезангиопролиферативный гломерулонефрит. Среди обследованных больных очаговый МЗГН обнаружен у 61,5% больных, диффузный у 38,5% больных (таб.1). Очаговый МЗГН достоверно чаще встречался у больных с макрогематурией (р<0,05, рс0,001). Известно, что очаговый МЗГН относится к морфологическим симптомам 1§А-нефропатии, что позволяет сделать предположение о наличии у части больных с макрогематурией ^А-нефропатии.

Таблица 1

Частота очагового и диффузного МЗГН в группах больных

Групп а Клинический синдром ХГН Очаговый МЗГН Диффузный МЗГН

Абс. % Абс. %

1 микрогематурия п=5 2 40* 3 60*

2 макрогематурия п=б 5 83,3*,** 1 16,7*,**

3 нефритический синдром п=2 1 50** 1 50**

Примечание: *р - <0,001,** - р<0,05

Известно, что к морфологическим предикторам прогрессирования ГН относятся склеротические изменения интерстициальной ткани и наличие спаечных процессов в гломерулах (синехии между петлями клубочка и между капиллярами и капсулой клубочка). При исследовании нефробиоптатов в рамках данной работы в 57,1% случаев обнаружены морфологические предпосылки прогрессирования ГН, из этого числа в 19% случаев - склероз интерстициальной ткани, в 23,8% - синехии в гломерулах, в 14,3% - сочетание склероза иитерстиция и синехий в гломерулах. Сравнение встречаемости указанных признаков в группах больных показало, что при изолированной протеинурии склероз интерстиция наблюдался чаще, чем при рецидивирующей макрогематурии (р<0,05). В тоже время спаечные феномены в гломерулах определялись у этих больных реже в сравнении с другими группами больных (таб.2). По мнению большинства исследователей (А. Bohle, 1979; М.С. Команденко, 1991; М. Haas, 1997; Б.Г. Макарец, 2000; Б.И. Шулутко, 2001; Е.М. Шилов, 2002) прогрессирование нефропатий прежде всего зависит от выраженности тубуло-интерстициальных изменений. На основании приведённых данных можно предположить проградиентное течение ГН при изолированной протеинурии не смотря на отсутствие манифестной клиники у этих больных.

Таблица 2

Частота морфологических признаков прогрессирования ГН в группах больных

Клинический синдром ХГН Склероз интерстициальной ткани Спаечные феномены в гломерулах

Абс. % Абс. %

микрогематурйя п=6 2 33,3 3 50

макрогематурия п=7 1 14,3* 3 42,9

нефротический синдром п=3 1 33,3 1 33,3

нефритический синдром п=2 1 50 1 50

изолированная протеинурия п=3 2 66,7* 0 0**

Всего =21 7 33,3 8 38,1

Примечание: * - р<0,05,** - р<0,001

МЗГН обнаружен при всех клинических вариантах, кроме нефротического. МПГН верифицирован у детей с микрогематурией, макрогематурией и нефротическом синдроме. МН диагностирована при макрогематурии и изолированной протеинурии. Проведенные клинико-морфологические сопоставления свидетельствуют о том, что МЗГН

морфологические сопоставления свидетельствуют о том, что МЗГН достоверно чаще (р<0,001) наблюдается у больных с микрогематурией , возвратной макрогематурии и при нефритическом синдроме. Не выявлено связи МПГН и МН с каким-либо клиническим синдромом первичного ХГН. ГН с МИ обнаружен только при изолированной протеинурии (р<0,001). Фокально-сегментарный гломерулосклероз диагностирован у больной с гормонорезистентным нефротическим синдромом (р<0,05) (рис.4).

■мэгн ммпгн омн В МИ |«СГС

100%

83,30%

66,70%

михрогемапурия макрогемагурия нефротмчесхий нефритический изолированная

синдром синдром протеинурия

Рисунок 4. Клинико-морфологические сопоставления ХГН.

Для выявления возможных осложений после нефробиопсии проводился ультразвуковой мониторинг на 1 и 7 день. У всех биопсированных больных определялась околопочечная гематома, которая не относится к осложнениям нефробиопсии. У 2 (9,5%) больных наблюдались осложнения в виде почечного кровотечения длительностью до 3 дней.

Одной из задач работы было изучение эффективности терапии у детей при гломерулонефрите. Все больные, включённые в данное исследование, получали базисную терапию антиагрегантами. Из числа обследованных 29 (47,5%) больным проведена иммуносупрессивная терапия. Первый этап терапии у 26 больных включал преднизолон. Средняя длительность курса терапии была 42,5±3,4 дня. Абсолютными показаниями для назначения преднизолона были нефротический и нефритический синдромы. При рецидивирующей макрогематурии преднизолон назначался при сохраняющейся более 1 месяца макрогематурии. Больным с микрогематурией и изолированной протеинурией показанием для назначения преднизолона была протеинурия более 1 г/сутки. Преднизолон получали 3 (15,8%) больных в группе с микрогематурией, 9 (50%) - с

макрогематурией, все больные с нефротическим синдромом и нефритическим синдромом, 3 (23,1%) - с изолированной протеинурией.

В контексте реакции на кортикостероидную (КС) терапию выявлено 16 (61,5%) стероидчувствительных и 10 (38,5%) стероидрезистентных больных ХГН. В группе стероидчувствительных больных полная ремиссия заболевания получена у 4 (15,4%) больных, частичная у 12 (46,1%) больных (рис.5).

■стероидрезистентных больных 19 неполная ремиссия В полная ремиссия

Рисунок 5. Распределение больных с ХГН по ответу на терапию КС.

Анализ эффективности терапии преднизолоном (рис.б).показал, что самая низкая чувствительность к КС отмечена у больных ХГН с микрогематурией (р<0,001). У всех 3 больных этой группы, получавших КС, не наблюдалось положительной динамики симптомов. У больных с нефритическим синдромам и изолированной протеинурией эффективность кортикостероидной терапии была 100%, при этом у всех больных с нефритическим синдромом и у 66,7% детей с изолированной протеинурией наблюдалась неполная ремиссии ГН. В группе детей с рецидивирующей макрогематурией стероидчувствительных оказалось 66,7%, у 33,3% больных получена полная ремиссия заболевания, у 33,3% - неполная. При нефротическом синдроме эффективность кортикостероидной терапии составила 42,9%. При нефротическом синдроме эффективность лечения преднизолом была достоверно ниже (р<0,001), чем при нефритическом синдроме и изолированной протеинурии. Самыми чувствительными симптомами к кортикостероидам оказались макрогематурия при рецидивирующей макрогематурии и отёки при нефритическом синдроме, регресс симптомов наблюдался на 8,71±2,98 день и 10,5±2,4 день лечения КС соответственно.

изолированная нротеинурия

100%

нефритический синдром нсфротический синдром макрогематурия микрогематурия

¡,70%

Рисунок 6. Эффективность кортикостероидной терапии.

Побочные явления кортикостероидной терапии в виде ожирения, появления лунообразного лица, гипертрихоза наблюдались у всех больных. У 4 (15,4%) больных отмечались эпизоды тетании пальцев рук, ног, которая расценена нами как симптом гипокальцемии. У одной больной развился сахарный диабет.

Лечение циклофосфаном получали 25-х больных: из них у 22-х больных кортикостероидная терапия не привела к полной ремиссии, а 3-м больным терапия была начата циклофосфаном в связи с отказом родителей от лечения преднизолоном. Средняя продолжительность курса ЦС терапии составила 71,8±3,7 дня. По клиническим синдромам группа больных, получавших циклофосфан, представлена таким образом: микрогематурия - 5 больных, рецидивирующая макрогематурия - 7, нефротический синдром - 7, нефритический синдром - 4, изолированная протеинурия - 2 больных.

На фоне лечения циклофосфаном у 80 % детей получена полная ремиссия заболевания. При ХГН с нефритическим синдромом достигнута ремиссия у всех больных, при нефротическом синдроме и рецидивирующей макрогематурии - у 85,7% детей, при микрогематурии - у 60% детей, при изолированной протеинурии - у 50% детей. При сравнении эффективности лечения циклофосфаном в группах с микрогематурией и протеинурией донефротического уровня результат был хуже чем при нефритическом синдроме (р<0,05). Статистически достоверных различий по признаку чувствительности к циклофосфану между другими группами не выявлено (таб.3).

Эффективность цитостатической терапии ХГН у детей

Группа Клинический синдром Число леченных больных Число больных с положительным ответом

абс %

1 Микрогематурия 5 3 60

2 Макрогематурия 7 6 85,7

3 Нефротический синдром 7 6 85,7

4 Нефритический синдром 4 4 100

5 Изолированная протеинурия 2 1 50

4-1,4-5 р<0,05

Из побочных явлений ЦС терапии мы наблюдали: у 6 (24%) больных лейкопению, у 7 (28%) - инфекцию мочевых путей, у 3 (12%) - частичную алопецию, у 2 (8%) - кандидоз слизистых. Отсроченные эффекты цитостатической терапии в виде гонадотоксичности и онкологических заболеваний за период наблюдения не обнаружены.

Наблюдение в катамнезе с целью изучения исходов заболевания у обследованных больных проведено в среднем в течение 5 лет (57,4±19,7 мес). Отдалённые исходы заболевания оценивались как:

• полная ремиссия заболевания

• стабилизация симптомов заболевания

• прогрессирование заболевания в виде нарастания протеинурии, увеличения количества приступов макрогематурии, появление признаков хронической почечной недостаточности.

Полученные данные показали, что у 3 больных с микрогематурией больных ремиссия, индуцированная ЦФ сохраняется в течение 54,7±13,1 мес. У детей, не получавших иммуносупрессивной терапии, спонтанной ремиссии заболевания не отмечалось, но и не наблюдалось прогрессирования заболевания. Достижение полной ремиссии ГН оправдывает назначение ЦФ у части больных при этом клиническом варианте ХГН.

При макрогематурии 70% больных, получавших иммуносупрессивную терапию, находятся в состоянии ремиссии, 30% в состоянии стабилизации. Из числа детей не получавших КС и ЦТ у 25% наблюдалась спонтанная ремиссия, у 50% стабилизация заболевания, у 25% - ухудшение течения заболевания в виде учащения приступов макрогематурии и нарастания протеинурии. Спонтанная ремиссия ХГН наблюдалась только у больных этой группы. По нашему мнению, при длительно сохраняющейся макрогематурии

(4 и более недели) назначение кортикостероидов и (или) ЦФ оправдано, так как число больных с полной ремиссией больше среди леченных больных.

У 85,7% больных с нефротическим синдромом ремиссия, индуцированная иммунодепрессантами, сохраняется в среднем течение 51 месяца, у 1 (14,3%) больной с ФСГС через 52 месяца от дебюта заболевания развилась терминальная стадия ХПН.

При нефритическом варианте га у 3 (75%) детей наблюдается ремиссия заболевания в среднем течение 69,0 месяцев; у 1 (25%) больной с диффузным МЗГН через 75 месяцев от начала болезни развилась терминальная стадия ХПН.

У 66,7% детей с изолированной протеинурией, получавших иммуносупрессивную терапию, ремиссия сохраняется в среднем 52 месяца, у 33,3% - стабилизация симптомов заболевания. Спонтанной ремиссии в этой группе не отмечено. За время наблюдения у больных данной группы не обнаружено снижение функции почек.

Согласно полученным результатам, полные ремиссии ХГН достоверно превалировали в подгруппах пациентов, получавших кортикостероидную и цитостатическую терапию (р<0,05; р<0,001) (таб.4).

Таким образом, традиционная патогенетическая терапия больных первичным ХГН обоснована прежде всего при манифестных формах заболевания или наличии клинико-лабораторных предикторов прогрессирования.

Результаты лечения ХГН у детей

Клинический синдром ХГН Получавшие иммуносупрессивную терапию Не получавшие иммуносупрессивную терапию Р

п ремиссия стабилизац ия ухудшение п ремиссия стабилизац ия ухудшение

абс % абс % абс % абс % абс % абс %

Микрогематурия п=19 5 3 60* 2 40 0 0 14 0 0* 14 100 0 0 <0,001

Рец. макрогематурия п=18 10 7 70* 3 30 0 0 8 2 25* 4 50 2 25 <0,05 <0,001

Нефротический синдром п=7 7 6 85,7 0 0 1 14,3 0 - - - - - -

Нефритический синдром п=4 4 3 75 0 0 1 25 0 - - - - - -

Изолированная протеинурия =13 3 2 66,7* 1 33,3 0 0 10 0 0* 10 100 - - <0,001

Всего больных п=61 29 21 34,4* 6 9,8 2 3,3 32 2 3,3* 28 45,9 2 <0,001

выводы

1. Распространённость первичного ХГН у детей в г. Перми составляет 2,2:1000 детского населения, в структуре нефрологической патологии детей ХГН составляет 4%, в структуре болезней по городскому детскому нефрологическому отделению - 13,5%. В клинике превалирует гематурический вариант ХГН, который выявляется у 60,6% больных, в том числе с микрогематурией у 31,1%, с макрогематурией у 29,5% детей. ХГН с протеинурией донефротического уровня наблюдается у 21,3%, нефротический вариант ХГН наблюдается у 11,5% больных, нефритический вариант - у 6,6%.

2. Дебют первичного ХГН у 68,95% больных приходится на возраст старше 10 лет, при этом у мальчиков чаще наблюдается микрогематурический вариант, у девочек - изолированная протеинурия. У 49,8% больных выявлено бессимптомное начало заболевания.

3. Самым распространённым морфологическим вариантом первичного ХГН у детей является мезангиопролиферативный ГН, он диагностирован у 61,9% больных, мембранопролиферативный ГН обнаружен у 14,3% детей, мембранозная нефропатия - у 9,5% детей, минимальные изменения - у 9,5% , фокально-сегментарный гломерулосклероз - у 4,8%.

4. Мезангиопролиферативный ГН выявлен у 77% больных с гематурической формой заболевания и у 100% с нефритическим синдромом. При нефротическом синдроме с одинаковой частотой наблюдаются мембранопролиферативный ГН, мембранозная нефропатия и фокально-сегментарный гломерулосклероз. У больных с изолированной протеинурией в 66,7% детей морфологически выявляются минимальные изменения, в 33,3% -мезангиопролиферативный ГН.

5. . Эффективность иммуносупрессивной терапии зависит от клинического варианта ХГН. Кортикостероидной терапии эффективна в 61,5% случаев, её 100% эффективность наблюдается при нефритическом варианте и изолированной протеинурии донефротического уровня, минимальная - при микрогематурии. Эффективность цитостатической терапии достигает 80%, максимальная - при нефритическом варианте, минимальнаая - при изолированной протеинурии. Больным с минимальными клинико-лабораторными проявлениями ХГН иммуносупрессивная терапия не показана.

РЕКОМЕНДАЦИИ ДЛЯ ПРАКТИЧЕСКОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ

1. Общий анализ мочи является методом скрининга для раннего выявления ХГН у детей. Наличие патологии в общем анализе мочи требует углублённого клинико-лабораторного обследования больного, изучения наследственности и исследования мочи у ближайших родственников.

2. С целью уточнения морфологического типа болезни и выбора терапии показана нефробиопсия с последующим исследованием нефробиоптата.

3. Необходим дифференцированный подход к терапии ХГН. Кортикостероиды показаны при всех манифестных клинических вариантах. Больным с минимальными клинико-лабораторными проявлениями в виде микрогематурии и протеинурии может быть достаточно базисной терапии, включающей антиагреганты. Показанием для назначением цитостатиков является отсутствие полной клинико-лабораторной ремиссии при лечении кортикостероидами.

4. Проградиентное течение, склонность к рецидивированию первичного ХГН у детей обуславливают необходимость тщательного диспансерного наблюдения этого контингента больных нефрологом и участковым педиатром для своевременного выявления клинико-лабораторных признаков прогрессирования заболевания.

Список опубликованных работ

1. Аверьянова Н.И. Социальная реабилитация и профориентация детей с нефрологической патологией / Н.И. Аверьянова, Л.А. Кичигина, Л.И. Щербакова // Материалы второй научно-практической конференции «Клиническая морфология в нефрологии» - г. Санкт - Петербург. -1994 -с. 48-49.

2. Кичигина Л.А. Инфекции мочевых путей у детей до 3 лет / Л.А. Кичигина// Первые Пичугинские чтения, посвященных 75 - летаю старейщей на Западном Урале клинике детских болезней: Сб. материалов - г. Пермь, 1997 - с. 55

3. Дементьева Т.Г. Структура детской нефрологической службы в Пермском регионе / Т.Г. Дементьева, Н.А. Афонина, Л.А. Кичигина // Материалы научной сессии 111МА - 1998 - с. 284

4. Вельдер Е.А. Особенности клиники и лечения гломерулонефрита у детей / Е.А. Вельдер, Л.А. Кичигина // Материалы научной сессии ПГМА-1998 -с.260

5. Аверьянова Н.И. Влияние терапии на исходы гломерулонефрита. / Н.И. Аверьянова, Л.А. Кичигина, Е.А. Вельдер // Сб. материалов И съезда нефрологов России - Москва, 1999 - с. 229.

6. Кичигина JI.A. Быстропрогрессирующий нефрит у детей (клиническое наблюдение) /Л.А. Кичигина // Материалы научной сессии ПГМА -1999 - с. 77-78.

7. Кичигина Л.А. Первые результаты нефробиопсии у детей г. Перми / Л.А. Кичигина// Материалы научной сессии ПГМА - 2000 - с. 174

8. Шипулина И.А. Клинико-лабораторная характеристика гематурической формы хронического гломерулонефрита у детей / И.А. Шипулина, Е.А. Вельдер, л.а. Кичигина и др. // Материалы научной сессии ПГМА - 2000 - с. 185 - 186.

9. Аверьянова Н.И. Результаты биопсии у больных гломерулонефритом / Н.И. Аверьянова, Л.А. Кичигина // Материалы II Российского конгресса «Современные методы диагностики и лечения в детской нефрологии и урологии» - г. Москва, 2002 - с. 68 - 69.

Ю.Аверьянова Н.И. Роль нефробиопсии в диагностике гломерулонефритов у детей / Н.И. Аверьянова, Л.А. Кичигина //Материалы II Всероссийской научно-практической конференции «Здоровье и образование ребёнка» - г. Пермь, 2002 - с. 3.

11.Кичигина Л.А. Ещё 5 лет истории детской нефрологии г. Перми. / Л.А. Кичигина // Вторые Пичугинские чтения, посвящённые 80-летию старейщей на Западном Урале клинике детских болезней: Сб. материалов - г. Пермь, 2002 - с.89 - 91

12.Вельдер Е.А. Клинические аспекты гематурии у детей /Е.А. Вельдер, Л.А. Кичигина // Вторые Пичугинские чтения, посвящённые 80-летию старейщей на Западном Урале клинике детских болезней: Сб. материалов - г. Пермь, 2002 - с. 129 - 135.

13.Пиелонефрит и гломерулонефрит у детей/ Н.И. Аверьянова, И.А. Шипулина, А.Е. Жуйков и др. - Ухта: УГТУ, 2001.-179 с.

Отпечатано в СПУ «МиГ» г. Пермь, ул. Попова, 9

Подписано в печать 25.08.2004 Тираж 100 экз. тел: 10-36-40

РНБ Русский фонд

2006-4 14137

< ». > V

V

17 СЕН 2004