Автореферат и диссертация по медицине (14.01.10) на тему:Клинико-морфологическая дифференциальная диагностика первичных лимфом кожи, псевдолимфом кожи и парапсориазов

ДИССЕРТАЦИЯ
Клинико-морфологическая дифференциальная диагностика первичных лимфом кожи, псевдолимфом кожи и парапсориазов - диссертация, тема по медицине
АВТОРЕФЕРАТ
Клинико-морфологическая дифференциальная диагностика первичных лимфом кожи, псевдолимфом кожи и парапсориазов - тема автореферата по медицине
Белоусова, Ирена Эдуардовна Санкт-Петербург 2010 г.
Ученая степень
доктора медицинских наук
ВАК РФ
14.01.10
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-морфологическая дифференциальная диагностика первичных лимфом кожи, псевдолимфом кожи и парапсориазов

ии348Э1СЮ

На правах рукописи

БЕЛОУСОВА Ирена Эдуардовна

КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ПЕРВИЧНЫХ ЛИМФОМ КОЖИ, ПСЕВДОЛИМФОМ КОЖИ И ПАРАПСОРИАЗОВ

14.0^(0 - ко жные и венерические болезни — патологическая анатомия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

1 7 ДЕК 2009

Санкт-Петербург 2009

003489100

Работа выполнена в ФГОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ

Научные консультанты:

доктор медицинских наук профессор Самцов Алексей Викторович доктор медицинских наук Криволапов Юрий Александрович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор Данилов Сергей Иванович доктор медицинских наук профессор Королькова Татьяна Николаевна Заслуженный врач РФ,

доктор медицинских наук профессор Ариэль Борис Моисеевич

Ведущая организация - ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова»

Защита состоится « //5 » Л 2010 года в i0 часов на за-

седании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 215.002.01 при ФГОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ (194044, г. Санкт-Петербург, ул. Лебедева, 6)

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ФГОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ

Автореферат разослан года

Ученый секретарь совета доктор медицинских наук профессор Пономаренко Геннадий Николаевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Первичные лимфомы кожи представляют собой своеобразный подтип экстранодальных лимфом; они часто отличаются от соответствующих им нодальных гистологических аналогов не только по характеру течения и прогнозу, но и наличием (или отсутствием) специфических хромосомных аномалий. Более детальное изучение механизмов, лежащих в основе рециркуляции лимфоцитов и их органоспецифичности, позволило объяснить эти различия и показало, что лимфомы, идентичные морфологически, но отличающиеся по месту возникновения, являются клональными пролифератами различных, органозависимых субпопуляций лимфоцитов [Cerroni L., 1999; Cerroni L., 2004; Willemze R„ 2000].

В странах с достоверной регистрацией злокачественных опухолей отмечается рост заболеваемости лимфомами кожи. С 70-х годов XX века в Соединенных Штатах Америки и в Европе ежегодный прирост заболеваемости лимфомами кожи составляет 3-4% [Burg G. ct al., 1984; Zackheim H.S. et al., 2000; Burg G. et al., 2005; Willemze R. et al., 2005].

Установление правильного диагноза и определение локализации и биологической сущности неопластического процесса у пациентов с лимфомами кожи является ключевым моментом, так как в большинстве случаев первичные лимфомы кожи и их системные аналоги имеют сходные шстологические, иммунологические и генетические признаки, но при этом характеризуются различным течением и поэтому требуют разных подходов в лечении [Willemze R. et al., 1999; Willemze R. et al., 2005].

Проблемы в формулировании диагноза создает наличие нескольких классификаций, каждая из которых имеет свои преимущества и недостатки применительно к лимфомам кожи. Наиболее широко используемыми до недавнего времени были следующие классификации: пересмотренная Европейско-американская классификация лимфом (Revised European-American Lymphoma Classification — REAL-классификация) [Sander C.A. et al., 1997], созданная на ее основе классификация ВОЗ для неоплазий из лимфоидной и кроветворной тканей [Jaffe E.S. et al., 2001] и классификация лимфом кожи Европейской организации исследования и лечения рака (European Organization of Research and Treatment of Cancer — EORTC-классификация) [Willemze R. et al., 1997]. В феврале 2005 года была опубликована новая BOЗ-EORTC-клaccификaция для кожных лимфом, которая наиболее полно охватывает все нозологические формы лимфом, которые могут возникать в коже, и, возможно, разрешит существующую путаницу в классификационных системах [Willemze R. et al., 2005].

Лимфоидная ткань имеет сложный гистогенез, выраженную морфологическую гетерогенность и отличается высокой функциональной динамичностью. Лимфомы кожи не только несут на себе «отпечаток» этих особенностей, но и отличаются многообразием вариантов, близостью гистологического строения некоторых вариантов лимфом, морфологическим сходством нормальных и опухолевых клеток и сходством гистологических проявлений некоторых реактивных процессов в коже (псевдолимфом, парапсориазов) и лимфом кожи [Cerroni L. et al., 2003; Kempf W. et al., 1999; Okamura J.M. et al., 1997].

В отечественной литературе дано фрагментарное описание некоторых клинико-морфологических вариантов лимфопролиферативных заболеваний кожи, основанное на отдельных наблюдениях или небольших сериях. Отсутствуют данные о некоторых недавно выделенных нозологических формах [Лезвинская Е.М., 1997; Родионов А.Н. и соавт., 1997; Трофимова И.Б., 1997; Ястребов В.В. и соавт., 2000].

Остаются мало исследованными вопросы дифференциальной диагностики лимфом кожи и парапсориазов. До настоящего времени неясно, является ли мелкобляшечный парапсориаз воспалительным дерматозом, который имеет потенциал развития в грибовидный микоз, или представляет собой форму грибовидного микоза. Дифференциальная диагностика между крупзюбляшечпым парапсориазом и пятнистой стадией грибовидного микоза представляет объективные трудности, а по мнению некоторых авторов, отличить эти два заболевания по клиническим, гистологическим и иммуногистохимическим признакам практически невозможно. Также отсутствуют критерии, позволяющие прогнозировать трансформацию крупнобляшечного нарапсориаза в лимфому кожи [Ackerman A.B., 1996; Burg G., 2005].

Гистологический анализ опухолей лимфоидной ткани и выбор панели иммунологических маркеров для верификации диагноза в отечественной монографической литературе оказываются разобщенными [Пробатова H.A., 2004; Тупицын H.H., 2004], а в периодической — часто опираются на индивидуальные подходы авторов [Вавилов A.M. и соавт., 1998; Казаков Д.В. и соавт., 2002; Кокосадзе Н.В. и соавт., 2003].

Малочисленны и неоднозначны данные о частоте встречаемости при первичных лимфомах кожи хромосомных транслокаций t(11; 18)(q21 ;q21), IgH/bcl-2 и IgH/MALTl, характерных для нодальной фолликулярной лимфомы и лимфомы маргинальной зоны, ассоциированной со слизистыми оболочками. Остается неясным диагностическое значение этих генетических аномалий при обследовании пациентов с лимфомами кожи [Palmedo G. et al., 2007; Wood G.S., 2006].

Таким образом, проблема дифференциальной диагностики лимфо-пролиферативных заболеваний кожи представляется актуальной для современной научной и практической дерматологии и патологической анатомии.

Целью исследования является комплексная клинико-морфологи-чсская характеристика первичных лимфом кожи, псевдолимфом кожи и парапсориазов со сходной клинической картиной и/или гистологическим строением для разработки их дифференциальной диагностики на основе оценки диагностической информативности клинических, морфологических и молекулярно-биологических признаков.

Задачи исследования:

1. На основе катамнестических данных изучить особенности гистологических, иммуногистохимических и молекулярно-биологических признаков псевдолимфом кожи.

2. Оценить чувствительность и специфичность гистологических, иммуногистохимических и молекулярно-биологических признаков, используемых для выявления злокачественных лимфом в дифференциальной диагностике В-клеточных лимфоиролиферативных процессов кожи с фолликулярным типом роста дермального инфильтрата.

3. Оценить чувствительность и специфичность клинико-морфоло-гических и молекулярно-биологических признаков, использованных в дифференциальной диагностике при исследовании первичных крупноклеточных Т- и В-клеточных лимфом кожи.

4. Изучить спектр лимфопролиферативных заболеваний области кожи ареолы и соска молочной железы и кожи мошонки на основе исследования их клинических, гистологических, иммуногистохимических и молекулярно-биологических признаков.

5. Дать оценку диагностической значимости хромосомных аномалий

1^11/Ьс1-2 и ^Н/МАЦП при нервичных лимфомах

кожи.

6. Оценить специфичность гистологических и иммуногистохимических признаков, использованных в дифференциальной диагностике начальной стадии грибовидного микоза и парапсориазов, и определить частоту развития лимфомы кожи у пациентов с крупнобляшечным па-раисориазом и наличием моноклональной реарранжировки гена Т-кле-точного рецептора.

7. Определить частоту встречаемости и изучить особенности трихо-фолликулярной гиперплазии при злокачественных лимфомах кожи и псевдолимфомах.

Научная новизна исследования

На основе изучения клинико-морфологических и молекулярно-био-логических признаков и многолетних катамнестических наблюдений установлено, что спектр лимфопролиферативных заболеваний кожи у пациентов в когортном исследовании (357 больных) является неоднородным и включает злокачественные лимфомы кожи, доброкачественные псевдолимфомы кожи и «клональные» псевдолимфомы с неопределенным злокачественным потенциалом. Представлен детальный анализ клинических, гистологических, иммуногистохимических и молекулярно-биологических признаков первичных лимфом кожи, псевдолимфом кожи и парапсориазов. Методами анализа информативности диагностических признаков впервые установлены оптимальные по объему и структуре алгоритмы дифференциальной диагностики лимфопролиферативных заболеваний кожи, имеющих сходство клинической картины и/или гистологического строения.

Показано, что гиперплазия волосяных фолликулов является неспецифическим гистологическим признаком, который может встречаться при любых лимфопролиферативных заболеваниях кожи, что доказывает необоснованность выделения отдельной нозологической формы псевдолимфомы кожи «псевдолимфоматоидный фолликулит».

Установлено, что хромосомные аномалии t(l i;18)(q21;q21), IgH/bcl-2 и IgH/MALTl, характерные для нодальной фолликулярной лимфомы и лимфомы маргинальной зоны, ассоциированной со слизистыми оболочками, имеют низкую диагностическую информативность при первичных лимфомах кожи.

Показано, что лимфопролиферативные заболевания области кожи соска и ареолы молочной (грудной) железы и кожи мошонки представляют собой псевдолимфомы с доброкачественным течением, несмотря на наличие тканевой атипии и моноклональной реарранжировки гена TCR и/или IgH. Дана подробная клинико-морфологическая, иммуно-гистохимическая и молекулярно-биологическая характеристика этой группы заболеваний.

Установлено, что у пациентов с крупнобляшечным парапсориазом наличие моноклональной реарранжировки гена Т-клеточного рецептора в клетках лимфоидного инфильтрата является фактором риска трансформации в злокачественную лимфому кожи.

Практическая значимость

Количественные оценки диагностической значимости клинических, гистологических, иммуногистохимических и молекулярно-биологиче-

ских признаков отдельных форм лимфопролиферативных заболеваний кожи позволяют дифференцировать их в группах лимфопролиферативных заболеваний кожи сходной клинической картины и/или гистологического строения.

Высокая специфичность таких гистологических признаков как крупные размеры эпидермальных лимфоцитов, наличие в инфильтрате лимфоидных клеток с церебриформными ядрами и лимфоцитов с диаметром ядра, приближающимся к размеру ядра базального кератиноци-та, для грибовидного микоза дает возможность разграничить ранние стадии грибовидного микоза и парапсориазы при дифференциальной диагностике.

Определена оптимальная но составу панель иммуногистохимиче-ских маркеров, которые должны использоваться при диагностике первичных В-клеточных лимфопролиферативных процессов.

Обосновано применение молекулярно-биологического метода исследования для выделения группы риска развития грибовидного микоза у пациентов с крупнобляшечным нарапсориазом и моноклональной реарранжировкой гена Т-клеточного рецептора.

Для каждой группы лимфопролиферативных заболеваний кожи со сходным гистологическим строением и/или клинической картиной определено оптимальное сочетание клинических симптомов, иммуногисто-химических маркеров и молекулярно-биологических исследований, позволяющих провести дифференциальную диагностику нозологических форм.

Личное участие автора в получении результатов

Настоящее диссертационное исследование лично проводилось автором в его полном объеме с формированием базы данных и осуществлением статистической обработки клинико-морфологического материала и последующим обобщением полученных результатов.

Автор принимал непосредственное участие в клиническом обследовании больных, а также в организации и проведении лабораторного и инструментального исследований. Автором проведены гистологические и иммуногисгохимические исследования биопсийного материала всех пациентов, включенных в исследование. Автором лично изучены и подробно проанализированы результаты молекулярно-биологических исследований, полученные в настоящем исследовании.

Автором сформулированы цель, задачи и основные идеи планирования исследования, разработана методика исследования, выполнены сбор, статистическая обработка материала, созданы алгоритмы диагностики лимфопролиферативных заболеваний кожи.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Спектр лимфопролиферативных заболеваний кожи является неоднородным и включает доброкачественные псевдолимфомы (27%), первичные злокачественные лимфомы кожи (53%), парапсориазы (12%) и «клональные» псевдолимфомы с неясным злокачественным потенциалом (8%).

2. Диагностическая чувствительность и специфичность гистологических, иммуногистохимических и молекулярно-биологических признаков кожных B-клеточных лимфопролиферативных процессов с фолликулярным типом роста дермального инфильтрата варьируют от 82% до 100%.

3. Наибольшую диагностическую значимость в дифференциальной диагностике Т-клеточных крупноклеточных лимфом кожи имеют клинические и гистологические признаки, чувствительность, специфичность и прогностическая значимость которых составляет 82-96%; в дифференциальной диагностике B-клеточных крупноклеточных лимфом кожи — гистологические и иммуногистохимические признаки, чувствительность, специфичность и прогностическая значимость которых составляет 81-100%; клинические признаки являются низкочувствительными и низкоспецифичными.

4. В дифференциальной диагностике пятнистой стадии грибовидного микоза и парапсориазов высокоспецифичными признаками являются более крупные размеры эпидермальных лимфоцитов и наличие в инфильтрате лимфоидных клеток с церебриформными ядрами. Мо-ноклональная реарранжировка гена Т-клеточного рецептора у пациентов с крупнобляшечным парапсориазом является фактором риска трансформации в злокачественную лимфому кожи.

Реализация и внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в учебную и практическую работу кафедры и клиники кожных и венерических болезней ГОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» МО РФ, лаборатории патологической анатомии с прозектурой ФГУ «Научно-исследовательский институт онкологии им. H.H. Петрова Росмедтехнологий», лаборатории отдела патологии Медицинского факультетского госпиталя при Пражском университете (г. Пльзень, Чешская республика), отделения иммуногистохимических исследований ГУЗ «Ленинградское областное патологоанатомическое бюро», кафедры и клиники дерматовенерологии ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования».

Научные положения, обоснованные в диссертации, используются в преподавании вопросов патологии опухолей лимфоидной ткани на

кафедре дерматовенерологии ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования» и кафедре кожных и венерических болезней ГОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ.

Апробация и публикация материалов исследования

Результаты и материалы исследования были доложены и обсуждены на IX Всероссийском съезде дерматовенерологов (Москва, 2005 г.), на XXVII Симпозиуме Интернационального общества по дерматонатологии (г. Малага, 2006 г.), па III Российской конференции с международным участием «Злокачественные лимфомы» (Москва, 2006 г.), на II Всероссийском конгрессе дерматовенерологов (Санкт-Петербург, 2007 г.), на

III Всероссийском конгрессе дерматовенерологов (Казань, 2009 г.), на

IV Российской конференции с международным участием «Злокачественные лимфомы» (Москва, 2007 г.), на XXVIII Симпозиуме Интернационального общества по дерматопатологии (г.Париж, 2007 г.), на Международном конгрессе по дерматологии (г. Прага, 2009 г.), на Интернациональной конференции по дерматовенерологии (г. Рига, 2008 г.), на XXIX Симпозиуме Интернационального общества по дерматопатологии (г. Грац, 2008 г.), на Всероссийской научной конференции «Современные проблемы общей и частной патологической анатомии», посвященной 150-летию кафедры патологической анатомии Военно-медицииской академии им. С.М. Кирова (Санкт-Петербург, 2009 г.), на 38-м заседании подсекции дерматогистопатологов научного медицинского Общества дерматологов и венерологов им. В.М. Тарковского (Санкт-Петербург, 2004 г.), на 132-м заседании научного медицинского Общества дерматологов и венерологов им. Тарновского (Санкт-Петербург, 2005 г.), на заседании Санкт-Петербургской ассоциации патологоанатомов (Санкт-Петербург, 2005 г.), на сборах главных дерматовенерологов МО РФ (Москва, 2006 г.), на городской конференции «Актуальные вопросы дерматовенерологии» (Санкт-Петербург, 2006 г.).

По теме диссертации опубликовано 32 научных работы, в том числе 16 статей в журналах, рецензируемых ВАК Минобрнауки РФ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 313 страницах машинописного текста, состоит из введения, 8 глав (включающих обзор литературы, характеристику методов исследования, результаты собственных наблюдений и их обсуждение), заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 43 таблицами и 57 рисунками. Библиографический указатель включает 435 литературных источников, из которых 33 отечественных и 432 иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. В исследование были включены 357 пациентов, из них — 190 пациентов с лимфомами кожи, 123 больных — с псевдолимфомами кожи и 44 пациента с парапсориазами. Исследование выполнено в клинике и гистологической лаборатории кафедры кожных и венерических болезней Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, в лаборатории патологической анатомии с прозектурой федерального государственного учреждения «Научно-исследовательский институт онкологии им. H.H. Петрова Росмедтехнологий», в лаборатории отдела патологии Медицинского факультетского госпиталя при Пражском университете (г. Пльзень, Чешская республика), в отделении иммуногистохимических исследований ГУЗ «Ленинградское областное патолого-анатомическое бюро» на основе диагностического анализа биопсийного материала, собственных наблюдений, амбулаторных карт, историй болезни и сопроводительных документов пациентов, проходивших обследование и лечение в период с 1990 года по май 2008 года на кафедре кожных и венерических болезней Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, в федеральном государственном учреждении «Научно-исследовательский институт онкологии им. H.H. Петрова Росмедтехнологий», на кафедре дерматовенерологии Санкт-Петербургской Медицинской академии последипломного образования, в Медицинском факультетском госпитале при Пражском университете (г. Пльзень, Чешская республика).

Обследование больных включало физикальный осмотр врачом-дерматологом, врачом-гематологом или онкологом (по показаниям), клиническое и биохимическое исследования периферической крови и дополнительные методы исследования (УЗИ, KT- или МРТ-томогра-фия).

Для Т-клеточных лимфом определялся «индекс тяжести» опухоли (TBI — Tumor Burden Index) по следующей формуле: 1 + (2 х 0 [если площадь пятен < 30% площади кожного покрова] или х 1 [если площадь пятен >30% площади кожного покрова]) + (2x0 [бляшек нет] или х 1 [бляшек одна и более]) + (1,3 х 0 [узлов нет] или х 1 [узлов один и более]).

Объектами морфологического исследования были пораженные участки кожи, иссеченные с диагностической целью (биопсии). Препараты окрашивали общепринятыми способами. Для иммуногистохимического исследования использовали панель, состоящую из 35 антител. При мо-лекулярно-биологическом исследовании после выделения ДНК проводились анализ реарранжировки генов Т-клеточного рецептора и генов

тяжелых цепей иммуноглобулина, обнаружен ие Д НК Borrelia burgdorferi, обнаружение ДНК вируса простого герпеса 1 и 2 типа методом ПЦР, обнаружение траислокаций t( 14; 18) и t( 11;18) методом флюоресцентной in situ гибридизации.

Соотношение между результатом исследования диагностических признаков и верным диагнозом характеризовали с помощью чувствительности (SE), специфичности (SP), прогностической ценности результата (PV+/-) и отношения правдоподобия (LR+/-) результата теста.

Для оценки достоверности различий исследуемых показателей между группами вычисляли t-критерий Стьюдента и критерий Фишера. Различие считали достоверным при р < 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Распределение больных лимфопролиферативными заболеваниями кожи по нозологическим формам, полу и возрасту представлено в таблице 1.

Пациенты с первичными кожными B-клеточными лимфомами были преимущественно пожилого возраста, в этой группе преобладали мужчины. Возрастные отличия обнаружились в группе больных с лимфомой маргинальной зоны, где преобладали больные среднего возраста (4050 лет). Пациенты с первичной кожной диффузной В-клеточиой крупноклеточной лимфомой были практически всех возрастных групп (от 3 до 10 десятилетия жизни), но преобладали пожилые (7-8 десятилетие). В представленной выборке женщин было на 13% больше, чем мужчин (М : Ж соотношение 1:1,13).

В группе больных с первичными Т-клеточными лимфомами кожи также преобладали мужчины пожилого возраста. Обнаруженные возрастные отличия между различными нозологическими формами касались возраста начала заболевания: если при грибовидном микозе возраст заболевших был не менее 45 лет, то среди пациентов с лимфоматоидным ианулезом и первичной кожной CD30+ анапластической лимфомой встречались пациенты 2 десятилетия жизни.

Среди пациентов с псевдолимфомами количество мужчин и женщин было примерно одинаковым, в отличие от больных с лимфомами преобладали лица более молодого возраста — 3 и 4 десятилетия жизни. В литературе отсутствует эпидемиологический анализ псевдолимфом кожи. Возможно, это связано с тем, что термин «псевдолимфома» не является нозологическим и объединяет различные клинико-морфоло-гические формы, отличающиеся по этиологии, патогенезу и течению заболевания. В проведенном исследовании существенных различий по полу и возрасту между псевдолимфомами неясной этиологии и лимфо-

цитомами, ассоциированными с инфицированием В. burgdorferi, не получено.

Пациенты с парапсориазами были представлены преимущественно лицами 3,4 и 5 десятилетия жизни, подавляющее большинство больных были мужчины (39 из 44).

Таблица 1

Распределение пациентов по возрасту и полу для выявленных вариантов лимфопролиферативных заболеваний кожи

Морфологический вариант Количество Пределы возраста (лет) Средний возраст и стандартное отклонение (лет) Муж./ Жен.

— первичная кожная диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома, тип нижних конечностей 64 20-94 69,2 + 16,3 30/34

— первичная кожная диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома, богатая Т-клетка-ми / гистиоцитами 5 56-82 67,0 ± 5,6 4/1

— первичная кожная интра-васкулярная В-клеточная крупноклеточная лимфома 3 54-78 72,0 + 2,7 2/1

— первичная кожная лимфома из клеток фолликулярного центра 29 45-77 63,3 + 3,4 15/14

— первичная кожная лимфома маргинальной зоны 16 36-76 58,3 ± 8,7 10/6

— В-клеточная лимфоцитарная лимфома 2 58-65 61,5 + 4,9 2/0

— грибовидный микоз, пятнистая стадия 23 45-69 57,3 + 5,1 13/10

— первичная кожная СГ330+ анаиластическая крупноклеточная лимфома 26 18-80 56,5 ± 9,7 22/4

— лимфоматоидпый папулез И 10-63 45,5 ±11,0 6/5

— периферическая Т-клеточная лимфома, неуточненная 4 66-77 71,7 + 5,1 2/2

Окончание таблицы 1

Морфологический вариант Количество Пределы возраста (лет) Средний возраст и стандартное отклонение (лет) Муж./ Жен.

— трансформация грибовидного микоза в Т-клеточную крупноклеточную лимфому 7 38-74 64,2 + 6,1 7/0

— псевдолимфомы неясной этиологии 97 6-82 45,2 ± 14,9 47/50

— лимфоцитомы, ассоциированные с инфицированием В. burgdorferi 18 10-64 52,2 ± 6,8 7/11

— другие доброкачественные лимфоидные инфильтраты области кожи соска и ареолы молочной железы (хр. маститы, абсцессы, изъязвление после инфицирования вирусом простого герпеса) 8 40-82 52,0 + 12,8 1/7

— крупнобляшечный парапсориаз 16 20-82 52,5 ± 6,8 15/1

— мелкобляшечный парапсориаз 28 29-75 56,7 + 7,8 24/4

Были выделены следующие группы лимфопролиферативных заболеваний кожи сходного гистологического строения и/или со сходными клиническими признаками:

1. Группа лимфопролиферативных заболеваний кожи с гистологической картиной, соответствовавшей «псевдолимфоматоидному трихо-фолликулиту», и сопровождавшиеся трихофолликулярной гиперплазией.

2. Группа В-клеточных лимфом кожи и псевдолимфом с фолликулярным типом роста дермального инфильтрата.

3. Группа кожных лимфопролиферативных процессов области соска и/или ареолы молочной железы и кожи мошонки.

4. Группа парапсориазов и грибовидного микоза (пятнистая стадия).

5. Группа Т-клеточных и В-клеточных крупноклеточных лимфом кожи.

До настоящего времени обнаружение в инфильтрате гиперпласти-чески измененных волосяных фолликулов, окруженных плотным лим-фоидпым инфильтратом, расценивалось как вариант псевдолимфомы, названный «псевдолимфоматоидным трихофолликулитом» и включенный как отдельная нозологическая форма в основные руководства по дерматопатологии. В выборке из 357 пациентов с лимфопролифера-тивными заболеваниями кожи у 53 больных наблюдалась трихофолли-кулярная гиперплазия с наличием плотного лимфоидного инфильтрата, занимающего всю толщу дермы. Среди них 42 наблюдения соответствовали псевдолимфомам и 11 — включали различные нозологические формы лимфом кожи. Среди псевдолимфом кожи, соответствующих изначально сформулированному гистологическому описанию псевдо-лимфоматоидного фолликулита, были случаи с моноклональной реар-ранжировкой генов ТСИ, и/или ^Н. На основе этих новых данных можно считать, что существует спектр лимфопролиферативных заболеваний кожи, варьирующий между доброкачественными псевдолимфо-мами с одной стороны, злокачественными лимфомами кожи с другой стороны и клональными псевдолимфомами, занимающими промежуточное положение между ними. Гиперплазию волосяных фолликулов можно расценивать как неспецифический симптом, который может возникать или не возникать в высыпаниях при кожных лимфомах и псевдолимфомах. Это подтверждается отсутствием или наличием симптомов псевдолимфоматоидного трихофолликулита в биопсиях, взятых у одного и того же пациента с разных кожных высыпаний и в разных стадиях болезни. Наиболее правдоподобным объяснением данного процесса может послужить то, что лимфоидные клетки инфильтрата продуцируют определенные цитокины, которые косвенно стимулируют пролиферацию волосяных фолликулов. Это предположение подтверждает тот факт, что во многих случаях наблюдалась также гиперплазия протоков и/или секреторных отделов эккриновых/апокриновых желез и, реже, эпидермиса.

Гистологическим признаком, часто встречающимся у данной серии пациентов, было наличие гранулематозной реакции. В большинстве случаев она была представлена эпителиоидными гистиоцитами, рассредоточенными в инфильтрате или формирующими мелкие скопления, и только в нескольких случаях наблюдались крупные гранулемы с примесью гигантских клеток типа «клеток инородных тел». Формирование гранулем может быть признаком многих первичных лимфом кожи, включая грибовидный микоз/синдром Сезари, СВ30+ анапластическую крупноклеточную лимфому кожи, лимфоматоидный папулез, панни-кулитоподобную Т-клеточную лимфому подкожной клетчатки, пер-

вичные кожные B-клеточные лимфомы, но наиболее характерно для гранулематозного грибовидного микоза и синдрома гранулематозной вялой кожи. У четырех пациентов из исследованной группы псевдо-лимфом, сопровождающихся симптомом псевдолимфоматоидного трихофолликулита, были выявлены скопления СБЗО-позитивных клеток, и три из этих четырех случаев были клональными. Эти признаки могут потребовать проведения дифференциальной диагностики не только с классической лимфомой Ходжкина, которая редко поражает кожу, но и с группой CD30+ лимфопролиферативных заболеваний кожи. В такой ситуации может помочь анализ клинической картины данных нозологических форм: множественные папулы при лимфома-тоидном папулезе и единичные или множественные узлы при анаплас-тической крупноклеточиой лимфоме. Учитывая, что количество CD30+ клеток было немногочисленным при псевдолимфоматоидном трихо-фолликулите, они могут расцениваться как «активированные» Т-лим-фоциты по аналогии с теми, которые обнаруживаются при различных воспалительных дерматозах, включая контагиозный моллюск, болезнь Муха-Габерманна и т. д.

В исследуемой группе пациентов были выявлены гистологические симптомы, традиционно считающиеся маркерами злокачественного лимфопролиферативного процесса, — расположение клеток цепочкой между коллагеновыми волокнами, инфильтрация мышечных волокон и высокий индекс пролиферативной активности. Первые два признака могут встречаться при псевдолимфомах и могут объясняться анатомическими особенностями места локализации кожного очага, например, при псевдолимфомах области соска и ареолы молочной железы и кожи мошонки, где мышечные волокна располагаются высоко в дерме. Можно предположить, что инфильтрация мышц в данной серии наблюдений объясняется анатомическим расположением мимической мускулатуры на лице, так как все очаги, демонстрирующие эту черту, локализовались на лице.

Гранулемы, содержащие нейтрофильные гранулоциты и плазматические клетки, являются признаком инфекционного процесса. У трех пациентов в нашем исследовании был выявлен ВПГ1, ни у одного из них клиническая картина не проявлялась везикулами. В другом случае были выявлены многоядерные клетки фолликулярного эпителия, характерные для герпетической инфекции, однако анализ на ВПГ1 и ВПГ2 у этого пациента был отрицательный. По данным литературы, герпетическая инфекция может индуцировать кожную лимфоидную гиперплазию, даже с выявлением моноклональности. При исследовании биопсий кожи приводимых наблюдений на наличие Borrelia burgdorferi в кожном

инфильтрате был получен только один положительный результат, хотя большинство пациентов проживает в регионах, эндемичных для борре-лиоза и ассоциированных с ним кожных заболеваний (Санкт-Петербург и Ленинградская область, Чешская республика).

Выявление клональных перестроек генов TCR и IgH в псевдолим-фомах не влияет на прогноз заболевания и может рассматриваться в контексте проблемы «клональных» дерматозов. Часть случаев, демонстрирующих гистологические симптомы, характерные для лимфомы маргинальной зоны, была исследована на наличие транслокации t(l I;18)(q21;q21) с отрицательными результатами, даже в случаях с мо-ноклональной реарранжировкой гена IgH. Недавние исследования показали, что некоторые кожные лимфомы могут иметь IgH/bcl-2 и IgH/ MALT1 транслокации, ни в одном из исследованных случаев в представленной работе они не выявлялись.

Обнаружение гиперплазии волосяных фолликулов и других аднек-сальных структур не только при патологическом процессе, в настоящее время трактующемся как псевдолимфоматоидный трихофолликулит, но и при злокачественных лимфомах, показало неспецифичность данного гистологического признака, диагностическое значение которого было переоценено, вызвав появление отдельной «нозологической» формы.

Среди В-клеточных лимфопролиферативных процессов кожи наибольшую трудность при диагностике и классификации с определением нозологической принадлежности представляют кожные В-клеточные образования с фолликулярным типом роста дермального инфильтрата: первичная кожная лимфома из клеток фолликулярного центра, кожная лимфоци гома (В-клсточная исевдолимфома) и некоторые случаи первичной кожной лимфомы маргинальной зоны с наличием реактивных центров размножения в дермалыюм инфильтрате.

До недавнего времени дифференциальный диагноз между кожными лимфомами и псевдолимфомами в основном базировался на архитектурных и морфологических отличиях лимфоцитарного инфильтрата. Мономорфный плотный инфильтрат с усилением плотности в нижних слоях дермы («bottom-heavy») считался признаком злокачественности, а смешанно-клеточный инфильтрат с доминированием малых лимфоцитов и более выраженный в верхних отделах дермы («top-heavy») свидетельствовал в пользу псевдолимфомы. Признаками доброкачественности процесса также считались правильная форма фолликулярных структур, наличие хорошо выраженной зоны мантии вокруг центров размножения, поляризация лимфоидных фолликулов.

Настоящее исследование показало, что морфологические критерии, использовавшиеся в прошлом, являются ненадежными для дифферен-

циалыюй диагностики лимфоцитомы кожи от лимфомы из клеток фолликулярного центра, так как инфильтрат, усиливающийся по плотности в нижних слоях дермы и нередко проникающий в подкожную жировую клетчатку, может обнаруживаться и при псевдолимфомах кожи. Такие атипичные морфологические признаки как отсутствие или редукция зоны мантии, мономорфизм фолликулов с потерей поляризации на светлую и темную зоны, тенденция лимфоидных фолликулов к слиянию часто наблюдались при лимфоцитоме кожи и лимфоме из клеток фолликулярного центра. Наличие зоны мантии обнаруживалось всего в 20% случаев лимфоцитом кожи. Мономорфизм фолликулов с потерей поляризации был характерен как для лимфомы из клеток фолликулярного центра (94% случаев), так и для лимфоцитомы (85% случаев). Реакция с Ki-67 антителом выявила в нескольких препаратах уровень поляризации, не определявшийся морфологически. Учитывая эти данные, поляризация фолликулов определялась в 9 из 20 случаев (45%) кожной лимфоцитомы и только в 3 из 17 случаев (17,6%) лимфомы из клеток фолликулярного центра. Размеры и форма лимфоидных фолликулов были аналогичны у данных двух групп пациентов, тогда как наличие макрофагов с обломками ядер наблюдалось в 80% случаев лимфоцитом (в отличие от 17,6% случаев в группе лимфам фолликулярного центра) (р< 0,005). Оценка диагностических характеристик этого гистологического признака как дифференциального критерия выявила высокие чувствительность (0,823), специфичность (0,8) и прогностическую ценность положительного результата (0,778) (табл. 2). Невысокая специфичность таких признаков как отсутствие и/или редуцирование зоны мантии, слияние и отсутствие поляризации лимфоидных фолликулов не позволяет использовать их для дифференциальной диагностики лимфом кожи из клеток фолликулярного центра и псевдолимфом.

Следующий дифференциально-диагностический критерий заключался в доминировании разных морфологических типов клеток в центрах размножения: центробласты и иммунобласты доминировали при лимфоцитоме, тогда как крупные центроциты — при лимфоме из клеток фолликулярного центра. В отличие от данных двух групп, лим-фоидные фолликулы лимфом маргинальной зоны демонстрировали все морфологические критерии «доброкачественности»: были небольших размеров и правильной формы и характеризовались наличием хорошо выраженной зоны мантии, макрофагов с обломками ядер и поляризацией.

При иммуногистохимическом исследовании центры размножения лимфоидных фолликулов в большинстве случаев демонстрировали одинаковый фенотип в исследуемых трех группах пациентов:

СОЮ+Ьс1-С+ — в 100% случаев лимфодитомы и лимфомы маргинальной зоны и в 82,4% случаев лимфомы фолликулярного центра (остальные 17,6% имели фенотип СОЮ+Ьс1-6-). Иммуногистохимический признак, обнаруживший в проведенном исследовании очень высокую диагностическую информативность, был выявлен при анализе скоплений СБ 10 и/или Ьс1-6 позитивных клеток в межфолликулярных областях у трех групп пациентов.

Такие скопления были обнаружены вне фолликулов в 14 случаях лимфомы фолликулярного центра (82,4%), только в 5 случаях лимфо-цитомы (25%) и отсутствовали в группе лимфом маргинальной зоны. Похожие результаты были получены при исследовании лимфатических узлов, где скопления СОЮ+Ьс1-6+ клеток в межфолликулярных зонах были выявлены в большинстве препаратов нодальных фолликулярных лимфом [140]. Экспрессия СБЮ и/или Ьс1-6 позитивных клеток в межфолликулярных областях с высокой чувствительностью (0,823) и специфичностью (0,856) означала диагноз лимфомы кожи из клеток фолликулярного центра (табл. 2).

Реакция с антителом Кл-67 выявила сниженную пролиферативную активность клеток опухолевых фолликулов в 15 биопсиях лимфом фолликулярного центра (88,2%), только в 2 (10%) (р<0,001) — вгруппе лимфоцитом, лимфоидные фолликулы в группе лимфом маргинальной зоны демонстрировали высокий уровень нролиферативной активности клеток реактивных центров размножения. Оценка диагностических характеристик данного признака (БЕ 0,882, БР 0,9, РУ + 0,882) позволяет использовать его в качестве дифференциального критерия между псевдолимфомами и лимфомами кожи с фолликулярным типом роста дермального инфильтрата (табл. 2).

В лимфатических узлах экспрессия Ьс1-2 протеина опухолевыми фолликулами является одним из наиболее важных диагностических критериев фолликулярной лимфомы. Анализ литературы показал, что кожные лимфомы фолликулярного центра редко демонстрируют экспрессию Ьс1-2 протеина. В настоящем исследовании Ъс1-2 протеин экс-прессировался различными соотношениями фолликулярных клеток только в 4 случаях (23,5%) лимфом фолликулярного центра при отсутствии транслокации 1(14;18) у всех пациентов. В группах лимфом маргинальной зоны и лимфоцитом Ьс1-2 был негативен во всех центрах размножения.

Молекулярный анализ реарранжировки ^Н гена методом ПЦР выявил моноклональность инфильтрата в большинстве случаев лимфом фолликулярного центра, в половине случаев лимфом маргинальной зоны и только в 10% случаев лимфоцитом.

Диагностические характеристики гистологических, иммуногистохимических и молекулярно-биологичееких

признаков первичной кожной лимфомы из клеток фолликулярного центра с фолликулярным типом роста дермального инфильтрата в дифференциальной диагностике с кожной лимфоцитомой

Признак 5Е 5Р РУ+ РУ- 1.11+

Отсутствие / редуцирование зоны мантии 0,941 0,2 0,5 0,2 1,176

Отсутствие макрофагов, содержащих обломки ядер 0,823 0,8 0,778 0,158 4,118

Слияние фолликулов 0,353 0,6 0,428 0,478 0,882

Отсутствие поляризации фолликулов 0,823 0,15 0,452 0,5 0,969

Межфолликулярные скопления СБ 10+ и/или Ьс1-6+ клеток 0,823 0,856 0,834 0,166 3,294

Сниженная пролиферативная активность (К>56) 0,882 0,9 0,882 ОД 8,823

Моноклональная реарранжировка гена ^Н 0,858 0,9 0,833 0,28 5,882

Сокращения: БЕ — чувствительность; БР — специфичность; РУ+ — вероятность диагноза первичной кожной лимфомы из клеток фолликулярного центра с фолликулярным типом роста дермального инфильтрата при наличии признака; РУ--вероятность диагноза первичной кожной лимфомы из

клеток фолликулярного центра с фолликулярным типом роста дермального инфильтрата при отсутствии признака; 1.11+ — указывает, во сколько раз вероятность наличия признака выше при первичной кожной лимфоме из клеток фолликулярного центра с фолликулярным типом роста дермального инфильтрата, чем его обнаружение при кожной лимфоцитоме.

Сравнительный анализ гистологических, иммуногистохимических и молекулярно-биологичееких признаков, выявленных при лимфоци-томах кожи, кожных лимфомах фолликулярного центра и кожных лимфомах маргинальной зоны, отражен в таблице 3. При сравнении наличия или отсутствия основных гистологических, иммуногистохими-

Сравнительный анализ гистологических, иммуногистохимических и молекулярно-биологических признаков, выявленных при лимфоцитомах кожи, кожных лимфомах фолликулярного центра и кожных лимфомах маргинальной зоны

Нозологическая и

форма я о о^ « о >? к о

Признак Лимфоцитов кожи п/Ы(%) Ч К V и Б, >7 со ^ ^ £ 2 К пЗ § к а Й 2 3 у к -е- » ч Лимфома маргинальной е

Отсутствие/редуцирование зоны мантии 16/20 (80%) 16/17 (94%) 0/16 (0%)

Отсутствие макрофагов, содержащих обломки ядер 4/20 (20%) 14/17 (82,4%) 0/16 (0%)

Слияние фолликулов 8/20 (40%) 6/17 (35,3%) 0/16 (0%)

Отсутствие поляризации фолликулов (морфологически) 17/20 (85%) 16/17 (94%) 0/16 (0%)

Отсутствие поляризации фолликулов (Кл-67) 11/20 (55%) 14/17 (82,4%) 0/16 (0%)

Межфолликулярные скопления СОЮ+ и/или Ьс1-2+ клеток 5/20 (25%) 14/17 (82,4%) 0/16 (0%)

Вс1-2+ фолликулярные клетки 0/20 (0%) 4/17 (23,5%) 0/16 (0%)

Сниженная пролиферативная активность (Ю-56) 2/20 (10%) 15/17 (88,2%) 0/16 (0%)

Моноклональность 2/20 (10%) 10/17 (58,8%) 8/16 (50%)

N — количество обследованных случаев, п — количество случаев, имеющих данный признак.

ческих и молекулярно-биологических признаков при лимфоме фолликулярного центра и лимфоцитоме было выявлено, что лимфоцитома демонстрирует по крайней мере по 3 атипичных признака в 13 случаях, тогда как в оставшихся препаратах наблюдались по 2 признака и мень-

ше (табл. 2, табл. 3). В отличие от нее, при лимфоме фолликулярного центра обнаруживалось по 4 и более атипичных признака во всех случаях (табл. 3). Случаи лнмфомы маргинальной зоны с реактивными лимфоидными фолликулами отличаются от лимфомы фолликулярного центра по морфологическим критериям и отсутствием межфолликулярных скоплений СОЮ+Ьс1-6+ клеток. Необходимо отметить, что при лимфомах маргинальной зоны опухолевые клетки нередко колонизируют реактивные фолликулы, что может быть причиной диагностических ошибок.

Настоящее исследование показало, что при дифференциальной диагностике кожных В-клеточных пролифераций с фолликулярным типом роста дермалыюго инфильтрата отсутствие макрофагов, содержащих обломки ядер в цитоплазме (БЕ 0,823, БР 0,8, РУ+ 0,778), низкая про-лиферативная активность фолликулярных центров (БЕ 0,882, БР 0,9, РУ+ 0,882), экспрессия Ьс1-2 протеина фолликулярными клетками, межфолликулярные скопления СБ10 и/или Ьс1-6 позитивных клеток (8Е 0,823, БР 0,856, РУ+ 0,834) и наличие реарранжировки 1§Н гена (БЕ 0,858, 5Р 0,9, РУ+ 0,833) являются основными признаками злокачественности В-клеточного процесса. Подозрение о злокачественности также должны вызывать те случаи, которые демонстрируют по 4 и более атипичных признака, перечисленных в табл. 3.

Таким образом, в большинстве случаев дифференциальная диагностика В-клеточных новообразований с фолликулярным типом роста дермалыюго инфильтрата должна базироваться на совокупном анализе клинических, гистологических, иммуногастохимических и молекулярно-биологических признаков, среди которых наибольшее диагностическое значение, по результатам проведенного исследования, имеют: отсутствие макрофагов, содержащих обломки ядер в цитоплазме (БЕ 0,823, БР 0,8, РУ+ 0,778), низкая пролиферативная активность фолликулярных центров (5Е 0,882, БР 0,9, РУ+ 0,882), экспрессия Ьс1-2 протеина фолликулярными клетками, межфолликулярные скопления СБЮ и/или Ьс1-6 позитивных клеток (5Е 0,823, БР 0,856, РУ+ 0,834) и наличие реарранжировки ^Н гена (БЕ 0,858, БР 0,9, РУ+ 0,833).

Область соска и ареолы молочной (грудной) железы, также как и кожа мошонки, являются одним из наиболее частых мест локализации кожной лимфоидной гиперплазии, тогда как истинные Т- и В-клеточпые лимфомы встречаются в этих зонах крайне редко. В исследованной группе кожных лимфоидных гиперплазий области кожи соска и/или ареолы молочной (грудной) железы и кожи мошонки (62 пациента) были выявлены следующие гистологические признаки, нередко наблюдающиеся при злокачественных лимфопролиферативных процессах:

отсутствие поляризации центров размножения, отсутствие или редукция зоны мантии, «смазывание» клеток лимфоидного инфильтрата, фолликулярная колонизация моноцитоидными B-клетками, выраженное доминирование B-клеток в инфильтрате, расположение лимфоидных клеток цепочкой между коллагеновыми волокнами, слияние лимфоидных фолликулов, инфильтрация гладкомышечных пучков, инфильтрация нервных волокон, фрагментация гладкомышечных волокон, участки некрозов мышечной и фиброзной тканей, области, напоминающие диффузную крупноклеточную B-клеточную лимфому, выраженное ангиоцентрическое расположение инфильтрата и наличие лимфоэпите-лиальных повреждений (табл. 4, 5).

Ассоциация с инфицированием В. burgdorferi была обнаружена методом ПЦР и/или серологическими реакциями у 17 из 39 пациентов (43,6%) с известными лабораторными данными. Доля инфицированных больных теоретически может быть выше, так как оба метода могут давать ложно-отрицательные результаты. В исследованной группе больных не было обнаружено патоморфологических отличий в зависимости от инфицирования В. burgdorferi.

Важно отметить, что признаки тканевой атипии лимфоидных гипер-илазий кожи соска и ареолы и кожи мошонки привели к изначальному неправильному диагнозу злокачественной лимфомы у 14 из 53 пациентов (26,4%), и, как следствие, — к неоправданному назначению лучевой и/или химиотерапии. Более того, несмотря на типичные локализации, псевдолимфомы кожи соска и ареолы и кожи мошонки вызывали затруднения при предварительном клиническом диагнозе (наиболее частый диагноз при локализации процесса на ареоле — болезнь Педже-та, па мошонке — атерома и фиброма).

Наличие в инфильтрате моноцитоидных и плазмоцитоидных клеток является важным гистологическим признаком при лимфоме маргинальной зоны, тогда как при кожной лимфоидной гиперплазии кожи соска и/или ареолы они образовывали мелкие скопления только в 10 из 36 биопсий (27,7%) и отсутствовали в препаратах кожи мошонки. Далее, в отличие от исследованной группы лимфоидных гиперплазий, фолликулярные структуры при лимфоме маргинальной зоны демонстрируют типичные черты реактивных лимфоидных фолликулов — наличие зоны мантии, поляризации и макрофагов, содержащих остатки ядер, отсутствие тенденции к слиянию фолликулов. Такой гистологический признак как значительные скопления плазматических клеток по периферии инфильтрата характерен как для лимфомы маргинальной зоны, так и для лимфоидных гиперплазий кожи мошонки (67% случаев), что может вызвать диагностические трудности.

Частота обнаружения гистологических, иммуногистохимических и молекулярно-биологаческиххарактеристнк кожной лимфоидной гиперплазии области кожи соска и/или ареолы молочной железы, которые могут вызывать диагностические трудности

Характеристика п/К %

Отсутствие поляризации центров размножения 19/36 52,7

Отсутствие или редукция зоны мантии 33/36 91,6

«Растягивание» клеток лимфоидного инфильтрата 42/44 95

Фолликулярная колонизация моноцитоидными В-клетками 4/36 И

Выраженное доминирование В-клеток в инфильтрате (соотношение В:Т > 3:1) 30/44 68

Расположение лимфоидных клеток цепочкой между кол-лагеновыми волокнами 43/44 98

Слияние лимфоидных фолликулов 24/36 66,6

Инфильтрация гладкомышечных пучков 41/44 93

Фрагментация гладкомышечных волокон 13/44 29

Участки некрозов мышечной и фиброзной тканей 3/44 7

Области, напоминающие диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому 5/36 14

Выраженное ангиоцентрическое расположение инфильтрата 30/44 68

Лимфоэпителиальные структуры 3/30 10

Моноклональная реарранжировка гена методом ПЦР 5/29 17

Моноклональная реарранжировка ТС И гена методом ПЦР 2/29 6,9

Местный рецидив 1/35 2,8

п — количество случаев, в которых обнаружен данный признак; N — количество проанализированных случаев.

Одним из источников диагностических ошибок может служить количественное преобладание В-клеток в инфильтрате (7 из 9 случаев при локализации процесса на коже мошонки, 30 из 44 случаев — на коже ареолы и соска молочной железы), считавшееся ранее признаком злокачественности лимфопролиферативного процесса. Доброкачественное течение заболевания в исследованной группе пациентов и отсутствие

Частота обнаружения гистологических, иммуногистохимических и молекулярно-биологических характеристик кожной лимфоидной гиперплазии области кожи мошонки, которые могут вызывать диагностические трудности

Характеристика п/И %

Отсутствие поляризации центров размножения 9/9 100

Отсутствие или редукция зоны мантии 9/9 100

«Смазывание» клеток лимфоидного инфильтрата 8/9 89

Выраженное доминирование В-клеток в инфильтрате (соотношение В:Т > 3:1) 7/9 78

Расположение лимфоидных клеток цепочкой между коллагеновыми волокнами 7/9 78

Слияние лимфоидных фолликулов 6/9 67

Значительные скопления плазматических клеток по периферии инфильтрата 6/9 67

Инфильтрация гладкомышечных пучков 5/9 55

Инфильтрация нервных волокон 4/9 44

Области, напоминающие диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому 4/9 44

Выраженное анпюцентрическое расположение инфильтрата 3/9 33

Моноклональная реарранжировка гена методом ПЦР 3/6 33

Местный рецидив 2/9 22

п — количество случаев, в которых обнаружен данный признак; N — количество проанализированных случаев.

у большинства из них рецидивов показало, что соотношение В-лимфо-цитов к Т-лимфоцитам > 3:1 не является индикатором злокачественности.

Моноклональные реарранжировки гена ^Н (8 пациентов, 13%) и гена ТСИ. (2 пациента, 3%) не влияли на течение заболевания: только у 1 из 10 пациентов с наличием реарранжировки возник местный рецидив, при последующем наблюдении у всех больных наблюдалась полная ремиссия с катамнезом от 60 до 216 месяцев (медиана 89 месяцев).

Несмотря на наличие признаков тканевой атипии, большинство лимфоидных инфильтратов кожи области ареолы и соска молочной железы VI кожи мошонки представляют собой псевдолимфомы, нередко

ассоциированные с В. burgdorferi. Большинство из них не распознаются клинически и диагностируются как злокачественные лимфомы гистологически. Диагностические проблемы также могут усугубляться из-за малых размеров диагностических биопсий, возникновения местных рецидивов и трудностей интерпретации результатов молекулярно-био-логического исследования. Для практических целей локализация лим-фопролифсративного процесса в зоне ареолы и/или соска молочной железы и кожи мошонки должна расцениваться в большинстве случаев как признак доброкачественности процесса.

Среди Т-клеточных лимфопролиферативных процессов кожи наибольшую трудность вызывает дифференциальная диагностика между начальными стадиями грибовидного микоза и хроническими воспалительными дерматозами, относящимися к группе парапсориазов. Это обусловлено неспецифичностыо клинической картины, гистологических признаков и отсутствием единой точки зрения о нозологической принадлежности парапсориазов.

Дифференциальный диагноз между ранними стадиями грибовидного микоза и воспалительными дерматозами базируется на следующих гистологических симптомах: наличие в эпидермисе единичных лимфоцитов, окруженных светлым перинуклеарным ободком, повышенное количество единичных лимфоцитов в эпидермисе при отсутствии спон-гиоза («диспропорциональный эпидермотропизм»), наличие лимфоид-ных клеток, располагающихся цепочкой в базальном ряду эпидермиса, наличие чешуйко-корок в роговом слое, размер эпидермальных лимфоцитов больше, чем дермальных, фиброз и/или отек сосочковой части дермы, наличие в инфильтрате атипичных лимфоидных клеток с цереб-риформными ядрами. Оценке частоты встречаемости этих гистологических признаков были посвящены 3 исследования:

1) Исследование Стенфордского университета (Stanford University Study).

2) Исследование Европейской организации изучения и лечения рака (EORTC Study).

3) Исследование Интернационального общества по лимфомам кожи (International Society of Cutaneous Lymphoma Study).

Результаты этих исследований суммированы в сравнении с результатами настоящего исследования в таблице 6.

Гистологическими признаками, обнаружившими высокую диагностическую информативность при установлении диагноза грибовидного микоза, являются более крупные размеры эпидермальных лимфоцитов, наличие в инфильтрате лимфоидных клеток с церебриформными ядрами и/или с диаметром ядра, приближающимся по размеру к ядру ба-

зального кератиноцита. Оценка диагностических характеристик этих гистологических признаков выявила высокую специфичность (0,886; 0,932 и 0,932 соответственно) при умеренной чувствительности (0,652; 0,652 и 0,696 соответственно) и высокую прогностическую ценность положительного результата (PV+ 0,75; 0,833 и 0,842 соответственно) (табл. 7).

Некоторые признаки, часто встречающиеся при ранних стадиях грибовидного микоза, являются ненадежными и нередко встречаются при парапсориазах. Такие симптомы как наличие в эпидермисе лимфоцитов, окруженных светлым перинуклеарным ободком, наличие лим-фоидных клеток, располагающихся цепочкой в базальном ряду эпидермиса, наличие чешуйко-корок в роговом слое, фиброз и отек сосочковой части дермы встречались в настоящем исследовании примерно с одинаковой частотой при пятнистой стадии грибовидного микоза и мелко- и крупнобляшечном парапсориазе. Оценка их диагностических характеристик как дифференциальных критериев показала невысокие чустви-тельность, специфичность и прогностическую ценность положительного результата.

При иммуногнстохимическом исследовании в группе пациентов с пятнистой стадией грибовидного микоза не были выявлены изменения иммунофенотипа, позволившие провести дифференциальный диагноз с мелко- и крупнобляшечным парапсориазом. Все лимфоидные клетки экспрессировали CD2, CD3, CD5, CD7 и CD45RO антигены. Соотношение клеток, экспрессировавших CD4 и CD8, варьировало от 4:1 до 5:1. Все «эпидермальные» лимфоциты во всех случаях были С04-пози-тивны и CD8-HenmiBHbi. В-клеточная популяция была представлена небольшим количеством лимфоидных клеток в основном по периферии иифильтрата. Аберрантных фенотипов обнаружено не было. Таким образом, использование иммуногистохимического исследования для дифференциальной диагностики между ранними стадиями грибовидного микоза и воспалительным дерматозом является неинформативным.

При молекулярно-биологическом исследовании ни у одного из пациентов с мелкобляшечным парапсориазом (п = 28) не было выявлено реарранжировки гена Т-клеточного рецептора. Моноклональная ре-арранжировка гена Т-клеточного рецептора была обнаружена у 5 из 16 больных (31%) крупнобляшечным парапсориазом, у 3 из них (18,7%) наблюдалось развитие грибовидного микоза соответственно через 5,7 и 9 лет после начала заболевания. Данные результаты подтверждают наличие категории пациентов с моноклоналыюй популяцией Т-лимфоцитов, имеющих значительный риск развития грибовидного микоза.

Частота встречаемости гистологических признаков, используемых для дифференциальной диагностики ранних стадий грибовидного микоза и воспалительных дерматозов по данным различных исследований

Гистологические признаки Настоящее исследование Исследование 1 Стенфордского университета 1 . _ _ Исследование Европейской организации изучения и лечения рака Исследование Интернационального общества по лимфомам кожи

ГМ ВД ГМ ВД ГМ ВД ГМ ВД

Эпидермальные лимфоциты крупнее дермаль-ных 65% 11% 20% 0% 17% 3%

Микроабсцессы Потрие 0% 0% 37% 2% 17% ТА 4% 0%

Диспропорциональный эпидермотропизм 23% 13% 58% 28% 37% 6% - -

Лимфоциты в базальном слое эпидермиса 17% 11% 67% 23% 17% 3% 46% 0%

Педжетоидное распространение лимфоцитов в эпидермисе 0% 0% 33% 0%

Лимфоциты с диаметром ядра 7-9 рм 70% 7% - - - - 100% 8%

Лимфоциты с изрезанным контуром ядра 65% ТА 67% 32% 53% 12% - -

Лимфоциты, окруженные светлым перинуклеарным ободком 61% 79% 59% 13% 13% 0%

Фиброз сосочковой части дермы 45% 32% 61% 49% 67% 63% 33% 100%

Чешуйко-корки в роговом слое 61% 52% - - - - - -

Сокращения: ГМ — грибовидный микоз, ВД — воспалительные дерматозы.

Диагностические характеристики гистологических и молекулярно-биологических признаков пятнистой стадии грибовидного микоза в дифференциальной диагностике с парапсориазами

Признак ЗЕ БР РУ+ РУ-

Эпидермальные лимфоциты крупнее дермальных 0,652 0,886 0,75 0,170 5,739

Микроабсцессы Потрие 0 1 - 0,343 -

Диспропорциональный эпидер-мотропизм 0,261 0,864 0,5 0,309 1,913

Лимфоциты в базалыюм слое эпидермиса 0,174 0,886 0,444 0,327 1,530

Лимфоциты с диаметром ядра 7-9 рм 0,696 0,932 0,842 0,146 10,203

Лимфоциты с неправильным контуром ядра 0,652 0,932 0,833 0,163 9,565

Лимфоциты, окруженные светлым перинуклеарным ободком 0,609 0,204 0,286 0,5 0,765

Фиброз и/или отек сосочковой части дермы 0,435 0,682 0,417 0,302 1,366

Моноклональная реарранжировка гена Т-клеточного рецептора 0,435 0,886 0,666 0,25 3,826

БЕ — чувствительность; ЭР — специфичность; РУ+ — вероятность диагноза пятнистой стадии грибовидного микоза при наличии признака;

РУ--вероятность диагноза пятнистой стадии грибовидного микоза

при отсутствии признака; Ы1+ — указывает, во сколько раз вероятность наличия признака выше при пятнистой стадии грибовидного микоза, чем его обнаружение при парапсориазах.

Моноклональная популяция Т-лимфоцитов обнаруживалась у 10 из 23 пациентов (43%) с пятнистой стадией грибовидного микоза. Специфичность этого признака для грибовидного микоза довольно высока и составляет 0,886.

Остается открытым вопрос о взаимосвязи мелкобляшечного пара-псориаза и грибовидного микоза. В настоящее исследование вошел случай развития лимфомы кожи у пациента с мелкобляшечным пара-псориазом, который резко контрастировал с предыдущим опытом на-

блюдения таких пациентов и существующей концепцией данного заболевания. Описанный случай (глава 7, раздел 7.4) и данные литературы показывают, что у пациентов с клинической картиной и гистологическими признаками, характерными для мелкобляшечного парапсориаза/ «пальцевидного» дерматоза, в редких случаях может развиться грибовидный микоз. Трансформация может произойти в первые несколько лет течения заболевания или через несколько десятилетий. Критериев, позволяющих прогнозировать варианты течения мелкобляшечного парапсориаза, в настоящем исследовании не выявлено.

Многолетний опыт работы клиники кожных и венерических болезней Военно-медицинской академии (исследования И.М. Разнатовского, А.Н. Родионова), собственные наблюдения и данные последних исследований зарубежных авторов позволяют в порядке дискуссии высказать мнение, что больным с мелкобляшечным парапсориазом необходимо выполнять первичную диагностическую биопсию кожи для дифференциальной диагностики с грибовидным микозом, который в начальных стадиях может проявляться похожими элементами. Такие пациенты должны постоянно находиться под наблюдением дерматолога, учитывая, что имеются единичные наблюдения трансформации мелкобляшечного парапсориаза в грибовидный микоз.

Исследование группы больных с крупноблящечпым парапсориазом подтвердило представления об опухолевом потенциале этого воспалительного дерматоза. Среди 16 пациентов с крупнобляшечным парапсориазом развитие грибовидного микоза наблюдалось у 3 больных (18,7%) соответственно через 5,7 и 9 лет после начала заболевания. Молекуляр-но-биологическое исследование выявило реарранжировку гена Т-кле-точного рецептора у этих пациентов. Данный молекулярно-биолошче-ский признак с высокой специфичностью (БР 0,886) является фактором риска развития грибовидного микоза у пациентов с крупнобляшечным парапсориазом.

Диффузная пролиферация крупных лимфоидных клеток — частый вариант гистологического строения первичных лимфом кожи. Количество крупных клеток в инфильтрате, архитектоника их расположения (единичные разбросанные клетки, их скопления или диффузные поля), морфологические варианты (анапластические клетки, клетки с крупными гиперхромными ядрами, крупные расщепленные клетки, центро-бласты, иммунобласты), состав инфильтрата (примесь опухолевых клеток среднего и малого размера, примесь реактивных клеток) могут варьировать как в пределах одной нозологической формы, так и при различных кожных лимфомах, что затрудняет их гистологическую дифференциальную диагностику.

Среди Т- и В-клеточных первичных лимфопролиферативных процессов в коже крупноклеточиой морфологией характеризуются следующие заболевания: крупноклеточная лимфома, возникшая в результате трансформации грибовидного микоза, первичная анапластическая крупноклеточная лимфома кожи, лимфоматоидный папулез, первично-кожная лимфома из клеток фолликулярного центра с диффузной моделью роста инфильтрата с доминированием в нем крупных клеток с расщепленными ядрами, первично-кожная диффузная В-клеточная круппокле-точная лимфома, тип нижних конечностей, первично-кожная диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома, другая (включает редкие морфологические подтипы: анапластический, плазмобластный, богатый Т-клетками/гистиоцитами, и случаи первичной кожной внутрисосудис-той крупноклеточной В-клеточной лимфомы).

Диагноз крупноклеточной лимфомы кожи, возникшей в результате трансформации грибовидного микоза, требует изучения данных анамнеза и предыдущих биопсий с характерной для грибовидного микоза гистологической картиной. При отсутствии четких гистологических и иммуногистохимических критериев между лимфоматоидным папулезом, тип С, и воспалительным подтипом анапластической крупно клеточной лимфомы на первое место при установлении диагноза выступают данные клинической картины и течения заболевания. Во всех случаях лимфо-матоидного папулеза (п = 11) наблюдалось рецидивирующее течение, не зависимое от проводимой терапии, с высыпанием у 82% пациентов множественных узелковых элементов не более 2 см в диаметре, в отличие от анапластической лимфомы, характеризующейся появлением на коже солитарных узлов более 2 см в диаметре у 96% больных. Спонтанная ремиссия достоверно чаще наблюдалась при лимфоматоидном папулезе (в 100% случаев), чем при анапластической лимфоме (в 5%) (р< 0,0001). Анализ диагностических характеристик клинических признаков показал, что наличие у пациентов солитарных узлов более 2 см в диаметре и отсутствие спонтанных рецидивов — признаки, которые с высокой чувствительностью и высокой специфичностью соответствуют диагнозу анапластической лимфомы. При исследовании гистологических признаков диффузный инфильтрат, состоящий преимущественно из крупных неопластических клеток, характеризовался высокой специфичностью (0,818) и встречался в 60% при анаиластических лимфомах — значительно чаще (р<0,01), чем при лимфоматоидном папулезе (18%). Наличие моноклональной реарранжировки гена Т-клеточного рецептора характеризовалось невысокой чуствительностью (0,65) и специфичностью (0,75), но при наличии моноклонального инфильтрата вероятность диагноза анапластической лимфомы возрастает в 2,6 раз (табл. 8).

Алгоритм дифференциальной диагностики крупноклеточных Т-кле-точных лимфом кожи может выглядеть следующим образом:

1. Исключение крупноклеточной трансформации грибовидного микоза (анамнез, история болезни, клиническая картина). Дифференциальный диагноз с гранулематозным грибовидным микозом и ассоциацией грибовидного микоза и анапластической крупноклеточной лим-фомы/лимфоматоидного папулеза.

2. Исключение вторичного поражения кожи при системной анапластической крупноклеточной лимфоме (стадирование, ALK).

3. Дифференциальный диагноз между заболеваниями группы CD30+ лимфопролифераций (комплексный анализ клинической и гистологической картины заболевания).

Таблица 8

Диагностические характеристики клинических, гистологических и молекулярно-биологических признаков первичной кожиой CD30+ анапластической лимфомы в дифференциальной диагностике с лимфоматоидным паиулезом

Признак SE SP PV+ PV- LR+

Солитарные узлы 0,913 0,818 0,913 0,181 5,021

Размеры высыпаний более 2 см в диаметре 0,956 0,818 0,917 од 5,261

Отсутствие спонтанной ремиссии 0,956 0,909 0,956 0,09 10,521

Диффузный инфильтрат, состоящий преимущественно из полей крупных неопластических клеток 0,608 0,818 0,875 0,5 3,348

Наличие в инфильтрате эозино-фильных и нейтрофильных лейкоцитов 0,261 0,454 0,5 0,773 0,478

Моноклональная реарранжировка гена Т-клеточного рецептора* 0,65 0,7 5 0,812 0,437 2,6

БЕ — чувствительность; БР — специфичность; РУ+ — вероятность диагноза анапластической лимфомы при наличии признака; РУ— вероятность диагноза анапластической лимфомы при отсутствии признака; Ц1+ — указывает, во сколько раз вероятность наличия признака выше при анапластической лимфоме, чем его обнаружение при лимфоматоидном папулезе.

* Анализ клональности был проведен в 11 случаях лимфоматоидного папулеза и 20 случаях анапластической крупноклеточной лимфомы.

В отличие от крупноклеточных Т-клеточных лимфом кожи, где клиническая картина при установлении диагноза нередко выступает на первое место, дифференциальная диагностика первичных кожных В-кле-точных крупноклеточных лимфом базируется на результатах гистологического и иммуногистохимического исследований и практически невозможна только на базе клинических данных. Настоящее исследование показало, что как локализация, так и вид морфологических элементов могут совпадать при первичной кожной диффузной крупноклеточной лимфоме, тип нижних конечностей (узлы — 95% случаев, высыпания на коже нижних конечностей — 47% наблюдений) и при первичной кожной лимфоме из клеток фолликулярного центра с диффузным типом роста инфильтрата (узлы — 83% случаев, высыпания на коже нижних конечностей — 16% наблюдений). Оценка диагностических характеристик клинического признака «локализация высыпаний на нижних конечностях» выявила невысокие чувствительность (0,476) и специфичность (0,769).

Результаты настоящего исследования показали, что в большинстве случаев диффузная крупноклеточная лимфома и лимфома из клеток фолликулярного центра демонстрируют различные варианты сочетания экспрессии bcl-2, bcl-б и CD 10. Для первой более характерен фенотип bcl-2+bcl-6+CD10- (53 из 71), для второй - bcl-2-bcl-6+CD10- (9 из 12). Иммуногистохимическим признаком, обнаружившим в проведенном исследовании высокую диагностическую информативность, оказалась экспрессия опухолевыми клетками bcl-2, которая была выявлена в 95% диффузных В-клеточных крупноклеточных лимфом — достоверно чаще, чем при лимфомах из клеток фолликулярного центра (25%) (р < 0,001). Экспрессия bcl-2 при диффузной крупноклеточной лимфоме была выявлена примерно с одинаковой частотой в случае локализации высыпаний на нижних конечностях и на коже других анатомических областей.

Комбинация экспрессии опухолевыми клетками bcl-2 и MUM-1 при умеренной чувствительности (0,555) и патогномопичной специфичности (1,0) означала диагноз первичной кожной В-клеточной крупноклеточной лимфомы, тип нижних конечностей (табл. 9).

В классификации ВОЗ опухолей кожи (2006 г.) первичная кожная диффузная крупноклеточная лимфома, тип нижних конечностей определяется как неопластическая пролиферация крупных трансформированных В-клеток без значительной примеси центроцитов, а первичная кожная лимфома из клеток фолликулярного центра — как пролиферация центроцитов с примесью центробластов. Диагностическую трудность представляют опухоли с пограничной гистологической картиной, при

которой в диффузном инфильтрате обнаруживаются крупные центро-циты, центробласты и иммунобласты примерно в равном соотношении. В настоящем исследовании такая гистологическая картина наблюдалась в 2 (2,5% от всех наблюдений) случаях. При комплексном анализе данных клинической картины и иммунофенотипа (локализация высыпаний на туловище у одного пациента, на голове — у другого, с фенотипом Ьс1-2-Ьс1-6+СОЮ-МиМ-1- в обоих наблюдениях) они были расценены как лимфомы из клеток фолликулярного центра. За время наблюдения в течение 24 месяцев у первого больного сохранялась полная ремиссия после проведения лучевой терапии, у второго — в течение 34 месяцев ремиссии чередовались с локальными рецидивами без внекожного распространения процесса.

Таблица 9

Диагностические характеристики клинических и иммуногистохимических признаков первичной кожной

диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы в дифференциальной диагностике с лимфомой из клеток фолликулярного центра с диффузным типом роста инфильтрата

Признак ЗЕ БР РУ+ РУ-

Локализация высыпаний на коже нижних конечностей 0,476 0,769 0,909 0,767 2,063

Вс12+ 0,952 0,913 0,952 0,25 3,809

Вс]6+ 0,873 0,167 0,846 0,8 1,048

СБЮ- 0,841 0,083 0,828 0,909 0,918

мим-1+ 0,555 0,833 0,946 0,737 3,333

Вс12+/МиМ-1+ 0,555 1 1 0,7 оо

8Е — чувствительность; БР — специфичность; РУ+ — вероятность диагноза первичной кожной диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомы, тип нижних конечностей, при наличии признака; РУ--вероятность

диагноза первичной кожной диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомы, тип нижних конечностей, при отсутствии признака; ЬЛн— указывает, во сколько раз вероятность наличия признака выше при первичной кожной диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомы, тип нижних конечностей, чем его обнаружение при лимфоме из клеток фолликулярного центра с диффузным типом роста инфильтрата.

Определенную трудность в установлении диагноза вызвали случаи с перекрестными клинико-патологическими признаками. Так, у 2 больных с преобладанием центроцитов в опухолевом инфильтрате высыпания локализовались изолированно на нижних конечностях и имели фенотип Ьс1-2+МиМ-1- и Ьс1-2-МиМ-1+, соответственно. Им был установлен диагноз лимфомы из клеток фолликулярного центра, что впоследствии подтвердилось благоприятным течением заболевания (катамнез 70 и 73 месяца). У 2 пациентов с преимущественно круглокле-точной морфологией опухолевых клеток в инфильтрате высыпания локализовались не на нижних конечностях и имели фенотип Ьс1-2-МиМ-1-. Оба случая были расценены как диффузная крупноклеточная лимфома, тип нижних конечностей. Один из больных умер через 15 месяцев после установления диагноза от причин, связанных с лимфомой, второй был потерян для наблюдения.

Таким образом, на основании данных литературы, изучения клинической картины, гистологического строения В-клеточных крупноклеточных лимфом кожи и анализа информативности фенотипических признаков опухолевых клеток можно прийти к заключению о том, что в целях их дифференциальной диагностики диагностическая панель иммунологических маркеров должна включать СОЗ, СБ20, Ьс1-2 протеин и МиМ-1. Наличие случаев с перекрестными клинико-патологическими признаками осложняет диагностику первичных В-клеточных крупноклеточных лимфом кожи.

ВЫВОДЫ

1. Обнаруженные на основе катамнестических данных лимфопроли-феративные заболевания кожи с доброкачественным течением и гистологическими, иммуногистохимическими и молекулярно-биологически-ми признаками, характерными для лимфом, позволяют выделить группу «клональных» псевдолимфом, занимающую промежуточное положение между злокачественными лимфомами кожи и доброкачественными псевдолимфомами.

2. При дифференциальной диагностике кожных В-клеточных лим-фопролиферативных процессов с фолликулярным типом роста дер-мального инфильтрата отсутствие макрофагов, содержащих обломки ядер в цитоплазме (БЕ 82%, БР 80%), низкая пролиферативная активность фолликулярных центров (БЕ 88%, БР 90%), экспрессия Ьс1-2 протеина фолликулярными клетками (БЕ 98%, БР 100%), межфолликулярные скопления СБЮ и/или Ьс1-6 позитивных клеток (БЕ 82%, БР 86%) и наличие реарранжировки ^Н гена (БЕ 86%, БР 90%) яв-

ляются основными признаками злокачественности В-клеточного процесса.

3. В группе Т-клеточных крупноклеточных лимфом кожи анализ диагностических характеристик клинических признаков показал, что наличие у пациентов солитарных узлов (БЕ 91%; БР 82%) более 2 см в диаметре (БЕ 96%; ЗР 82%) и отсутствие спонтанных рецидивов (БЕ 96%; БР 91%) — признаки, которые с высокой чувствительностью и высокой специфичностью соответствуют диагнозу анапластической лимфомы. Гистологический метод исследования позволяет идентифицировать анапластическую лимфому с вероятностью, равной 0,87, если она обнаруживает диффузный инфильтрат, состоящий преимущественно из крупных неопластических клеток. При наличии моноклональной реарранжировки гена Т-клеточного рецептора вероятность диагноза анапластической лимфомы возрастает в 2,6 раза.

4. В группе В-клеточных крупноклеточных лимфом кожи локализация и тип морфологических элементов являются низкочувствительными (47%) и низкоспецифичными (76%) признаками, что не позволяет использовать их в дифференциальной диагностике. Диагностические характеристики экспрессии опухолевыми клетками Ьс1-2 и МиМ-1 у больных с В-клеточными крупноклеточными лимфомами патогномо-ничны для первичной кожной В-клеточной крупноклеточной лимфомы, тип нижних конечностей, что обосновывает их включение наряду с маркерами линейной принадлежности в состав дифференциально-диагностической панели.

5. Спектр лимфопролиферативных заболеваний области кожи ареолы и соска молочной (грудной) железы и кожи мошонки ограничен псевдолимфомами, вероятность диагноза которых превышает 99%. Локализация лимфопролиферативного процесса в зоне ареолы и/или соска молочной железы и кожи мошонки должна расцениваться в подавляющем большинстве случаев как признак доброкачественности процесса, несмотря на наличие тканевой атипии и моноклональной реарранжировки гена ТСИ и/или ^Н.

6. Характерные для нодалыгой фолликулярной лимфомы и лимфомы маргинальной зоны, ассоциированной со слизистыми оболочками, хромосомные аномалии <;(11;18)(я21^21), \^\1/Ьс1-2 и ^Н/МАЬТ1 имеют низкую диагностическую значимость, что не позволяет использовать их для диагностики первичных лимфом кожи.

7. Высокая специфичность таких гистологических признаков как крупные размеры эпидермальных лимфоцитов (89%), наличие в инфильтрате лимфоидных клеток с церебриформными ядрами (93%) и лимфоцитов с диаметром ядра, приближающимся к размеру ядра базального

кератипоцита (93%) для грибовидного микоза дает возможность разграничить ранние стадии грибовидного микоза и парапсориазы при дифференциальной. диагностике. Отсутствие на ранних стадиях грибовидного микоза изменений фенотипа лимфоидных клеток не позволяет использовать для дифференциальной диагностики иммуногистохими-ческое исследование.

Ретроспективный анализ и катамнестические наблюдения показали, что у пациентов с крупнобляшечным парапсориазом и наличием моноклональной реарранжировки гена Т-клеточного рецептора в клетках лимфоидного инфильтрата в 60% случаев происходит развитие грибовидного микоза, что позволяет расценивать данный признак как фактор риска трансформации в злокачественную лимфому кожи.

8. Частота выявления гиперплазии волосяных фолликулов составляет 12% у больных с псевдолимфомами кожи и 3% — у больных с лимфомами кожи, что не позволяет рассматривать данный гистологический признак как специфичный для нозологической формы псевдо-лимфомы «псевдолимфоматоидный трихофолликулит».

9. Гиперплазия волосяных фолликулов часто сопровождается гиперплазией эккриновых/апокриновых желез, это позволяет характеризовать изменения придатков кожи при лимфопролиферативных процессах термином «псевдолимфоматоидный аднексит».

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Локализацию лимфоидного инфильтрата в зоне ареолы и/или соска молочной железы и кожи мошонки следует расценивать как высоковероятностный индикатор доброкачественности процесса.

2. У пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями кожи такие гистологические признаки как трихофолликулярная гиперплазия и/или гиперплазия других придатков кожи в зоне лимфоидной инфильтрации кожи не должны использоваться как диагностически значимые симптомы при установлении опухолевой (или неопухолевой) природы лимфоидного инфильтрата.

3. При дифференциальной диагностике В-клеточных лимфопролиферативных процессов с фолликулярным типом роста инфильтрата необходимо включать в иммуногистохимическую панель антитела кС021, СБЮ, Ьс1-2, Ьс1-6 с оценкой экспрессии СОЮ и/или Ьс1-6 в клетках межфолликулярных областей.

4. При дифференциальной диагностике начальных стадий грибовидного микоза и парапсориаза следует преимущественно опираться на

данные клинической картины, гистологического и молскулярно-биоло-гического исследования Т-клеточной клональности, поскольку изменения иммунофенотипа являются неспецифичными.

5. Пациенты с крупнобляшечным парапсориазом, особенно при обнаружении у них моноклональной реарранжировки гена Т-клеточного рецептора, должны постоянно находиться под наблюдением у врача-дерматолога из-за риска развития у них грибовидного микоза.

6. Больным с мелкобляшечным парапсориазом необходимо выполнять первичную диагностическую биопсию кожи для дифференциальной диагностики с грибовидным микозом, который в начальных стадиях может проявляться похожими элементами. Такие пациенты также должны находиться под наблюдением у врача-дерматолога, учитывая, что имеются единичные наблюдения трансформации мелкобляшечного парапсориаза в грибовидный микоз.

7. В целях дифференциальной диагностики первичной кожной В-кле-точной крупноклеточной лимфомы кожи, тип нижних конечностей, первичной кожной B-клеточной крупноклеточной лимфомы кожи, не-уточненной и первичной кожной лимфомы из клеток фолликулярного центра с фолликулярным типом роста инфильтрата диагностическая панель иммунологических маркеров должна включать антитела к CD5, CD20, bcl-2 протеину и MUM-1.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Белоусова, И.Э. Оценка значимости гистологических, иммуногис-тохимических и клинических данных в диагностике лимфопроли-феративных заболеваний кожи методом межэкспертного согласия / И.Э. Белоусова, Д.В. Казаков, A.B. Самцов, В. Кемпф // Архив патологии. - 2004. - Т. 66, №2. - С. 11-16.

2. Самцов, A.B. Паранеопластическая пузырчатка, индуцированная саркомой из фолликулярных дендритических клеток, возникшей на фоне опухоли Кастлемана / A.B. Самцов, И.Э. Белоусова // Вестник дерматологии и венерологии. — 2004. — № 1. — С. 37-39.

3. Белоусова, И.Э. Спектр CD30+ лимфопролиферативных заболеваний кожи / И.Э. Белоусова, A.B. Самцов, Д.В. Казаков, В. Кемпф // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы дерматовенерологии». — Иркутск, 2004. — С. 47.

4. Самцов, A.B. Клинические, гистологические и иммуногистохими-ческие особенности лимфом кожи на современном этапе / A.B. Сам-

цов, И.Э. Белоусова // Вестник дерматологии и венерологии. — 2006. -№1.- С. 3-5.

5. Belousova, I.E., Kazakov D.V. Scarring leukemia cutis / I.E. Belousova, D.V. Kazakov // Cutaneous Lymphomas. Unusual cases 2 / G. Burg, W. Kempf (eds). - Steinkopff Verlag Darmstadt, 2006. - P. 68-69.

6. Belousova, I.E. Granulomatous slack skin with clonal TCR-gamma gene rearrangements in lymph node / I.E. Belousova, S.M. Nikonova, R. Sima, D.V. Kazakov // XXVII Symposium of the International Society of Dermatopathology. Summary's book. — Malaga, 2006. — P. 66.

7. Самцов, A.B. Особенности диагностики и лечения первичных лим-фом кожи / А.В. Самцов, И.Э. Белоусова // Качество жизни. Медицина. Болезни кожи. — 2006. — №6 (17). — С. 67-73.

8. Белоусова, И.Э., Криволапов Ю.А. Первичные лимфомы кожи: диагностика и лечение / И.Э. Белоусова, Ю.А. Криволапов // Современная онкология. — 2006. — Т. 8, №4. — http://www.consilium-medicum.com/cancer/article/8689/.

9. Белоусова, И.Э. Особенности кожной лимфоидной гиперплазии области ареолы и соска молочной железы / И.Э. Белоусова, Л. Бу-дова, Д.В. Казаков // Вестник Российской Военно-медицинской академии. — 2007. — № 1 (17), приложение (часть I). — С. 342.

10. Белоусова, И.Э. Первичные кожные лимфопролиферативные заболевания с «двойной» реарранжировкой гена Т-клеточного рецептора и гена тяжелых цепей иммуноглобулина / И.Э. Белоусова, Л. Будова, Д.В. Казаков, М. Михал // Вестник Российской Военно-медицинской академии. — 2007. — №1(17), приложение (часть I). — С. 342-343.

11. Белоусова, И.Э. Клинико-патологический спектр грибовидного микоза / И.Э. Белоусова, Д.В. Казаков, В. Кемпф // Вестник Российской Военно-медицинской академии. — 2007. — № 1 (17), приложение (часть I). — С. 343.

12. Belousova, I.E. Granulomatous slack skin with clonal TCR-gamma gene rearrangements in lymph node / I.E. Belousova, S.M. Nikonova, R. Sima, D.V. Kazakov // Brit. J. Dermatol. - 2007. - N157. -P.405-407.

13. Белоусова, И.Э. Современные подходы к диагностике и лечению первичных лимфом кожи на основе новой B03-E0RTC классификации. Т-клеточные лимфомы кожи / И.Э. Белоусова, Д.В. Казаков, Ю.А. Криволапов // Архив патологии. — 2007. — №5. — С.11-17.

14. Белоусова, И.Э. Современные подходы к диагностике и лечению первичных лимфом кожи на основе новой B03-E0RTC классифи-

нации. В-клеточные лимфомы кожи/И.Э. Белоусова, Д.В. Казаков, Ю.А. Криволапое //Архив патологии. — 2007. — №6. — С. 48-50.

15. Белоусова, И.Э. Одновременное выявление Т- и В-клеточной клоналыюсти при пойкилодермической форме грибовидного микоза / И.Э. Белоусова // Гематология и трансфузиология. — 2007. — №5.-С.45-46.

16. Самцов, А.В. К вопросу об отношении бляшечного парапсориаза к грибовидному микозу. Вносят ли ясность новые данные? / А.В. Самцов, И.Э. Белоусова // Вестник дерматологии и венерологии. — 2007. - № 6. - С. 14-18.

17. Белоусова, И.Э. Дифференциальная диагностика В-клеточных лим-фом кожи и псевдолимфом с фолликулярным типом роста дермаль-ного инфильтрата / И.Э. Белоусова, Ю.А. Криволапов // Материалы IV Российской конференции с международным участием «Злокачественные лимфомы». — М., 2007. — С. 46-47.

18. Belousova, I.E. Small plaque parapsoriasis (digitate dermatosis) with evolution into plaque-stage mycosis fungoides: report of a case and comparative retrospective study of 27 cases of "nonprogressive" small plaque parapsoriasis / I.E. Belousova, T. Vanecek, A.V. Samtsov et al. // XXVII Symposium of the International Society of Dermatopathology. Summary's book. — Paris, 2007. — P. 78.

19. Белоусова, И.Э. Мелкоклеточный вариант CD30+ анапластиче-ской крупноклеточной лимфомы кожи / И.Э. Белоусова, Д.В. Казаков, Б. Сосна и др. //Архив патологии. — 2008. — № 1. — С. 4042.

20. Белоусова, И.Э. Синдром гранулематозной «вялой» кожи: клинические, иммуногистохимические и молекулярно-биологические особенности редкого варианта грибовидного микоза / И.Э. Белоусова, С.М. Никонова, В.А. Пирятинскаяидр. //Вестник дерматологии и венерологии. — 2008. — № 2. — С. 68-71.

21. Belousova, I.E. Small plaque parapsoriasis (digitate dermatosis) with evolution into plaque-stage mycosis fungoides: report of a case and comparative retrospective study of 27 cases of "nonprogressive" small plaque parapsoriasis / I.E. Belousova, T. Vanecek, A.V. Samtsov et al. // J. Am. Acad. Dermatol. - 2008. - Vol. 59, N3. - P. 474482.

22. Samtsov, A.V. Rapidly progressive epidermotropic CD8+ cutaneous T-cell lymphoma with anaplastic cell morphology / A.V. Samtsov, I.E. Belousova // LAD V, В AD V and CEED VA Conference of Dermatovenero-logy, Abstract Book. - Riga, 2008. - P. 46.

23. Белоусопа, И.Э. Первичная кожная агрессивная эпидермотропная CD8+ Т-клсточная лимфома / И.Э. Белоусова, А.В. Самцов // Вестник дерматологии и венерологии. — 2008. — №5. — С. 66-69.

24. Kazakov, D.V. Hyperplasia of hair follicles and other adnexal structures in cutaneous lymphoproliferative disorders: a study of 53 cases, including so-called pseudolymphomatous folliculitis and overt lymphomas / D.V. Kazakov, I.E. Belousova, D. Kacerovska et al. // Am. J. Surg. Pathol. - 2008. - Vol. 32, N10. - P. 1468-1478.

25. Belousova, I.E. Atypical histopathological features in cutaneous lymphoid hyperplasia of the scrotum / I.E. Belousova, J. Nemcova, D. Kacerovska et al. // Am. J. Dermatopathol. - 2008. - Vol. 30, N4. - P. 407-408.

26. Belousova, I.E. Epidermotropic CD8+ cutaneous T-cell lymphoma with anaplastic cells / I.E. Belousova, J. Nemcova, D.V. Kazakov // Am. J. Dermatopathol.: XXVII Symposium of the International Society of Dermatopathology. Abstracts. - 2008. - Vol. 30, N5. - P. 516.

27. Belousova, I.E. Atypical histopathological features in cutaneous lymphoid hyperplasia of the scrotum / I.E. Belousova, J. Nemcova, D. Kacerovska et al. // Am. J. Dermatopathol.: XXVII Symposium of the International Society of Dermatopathology. Abstracts. - 2008. - Vol. 30, N5. -P. 516.

28. Belousova, I.E. Papular T-cell lymphoma composed of small and medium sized cerebriform lymphocytes in a patient with a history of erythroderma: a new case of papular mycosis fungoides?/ I.E. Belousova, D.V. Kazakov, J. Nemcova // Am. J. Dermatopathol.: XXVII Symposium of the International Society of Dermatopathology. Abstracts. — 2008. — Vol. 30, N5.-P. 516-517.

29. Белоусова, И.Э. К вопросу о трансформации мелкобляшечного па-рапсориаза в грибовидный микоз / И.Э. Белоусова, А.В. Самцов, Д.В. Казаков //X Всероссийский съезд дерматовенерологов. Тезисы научных работ. — М., 2008. — С. 15.

30. Белоусова, И.Э. Дифференциальная диагностика первичных В-кле-точных крупноклеточных лимфом кожи / И.Э. Белоусова // Всероссийская научная конференция «Современные проблемы общей и частной патологической анатомии», посвященная 150-летию кафедры патологической анатомии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова. Тезисы научных работ. — СПб., 2009. — С. 32-34.

31. Белоусова, И.Э. Трансформация грибовидного микоза в крупноклеточную лимфому: клинико-морфологический и иммуногис-тохимический анализ / И.Э. Белоусова, С.М. Никонова, Е.Н. Ни-

колаева и др. // Вестник дерматологии и венерологии. — 2009. — №2.-С. 60-64.

32. Belousova, I.E. Unusual clinical presentation of primary cutaneous diffuse large B-cell lymphoma, leg-type with multiple nodules and widespread garland-like lesions / I.E. Belousova, V. Tomas, S.V. Skreg et al. //Am. J. Dermatopathol. - 2009. - Vol. 31, N4. - P. 370-374.

Подписано в печать 16.11.2009 г. Формат 60 х 90/16

Объем 2,5 п. л. Тираж 130 экз. Заказ № 204

Отпечатано ООО «ИПК «КОСТА»

 
 

Оглавление диссертации Белоусова, Ирена Эдуардовна :: 2010 :: Санкт-Петербург

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Исторические аспекты и современное развитие концепции псевдолимфом кожи.

1.2. Очерк развития представлений о парапсориазах и их связи с грибовидным микозом.

1.3. Эволюция гистологических классификаций и современные представления о гистогенезе лимфом кожи.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Методы клинического обследования больных лимфомами кожи, псевдолимфомами и парапсориазами.

2.2. Гистологические методы исследования биопсийного материала.

2.3. Методика иммуногистохимического исследования биопсийного материала.

2.4. Методика молекулярно-биологического исследования биопсийного материала.

2.4.1. Выделение ДНК

2.4.2. Анализ реарранжировки гена Т-клеточного рецептора.

2.4.3. Анализ реарранжировки гена тяжелых цепей иммуноглобулина

2.4.4. Обнаружение ДНК Borrelia burgdorferi методом ПЦР.

2.4.5. Обнаружение ДНК вируса простого герпеса 1 и 2 типа методом ПЦР.

2.4.6. Обнаружение транслокаций t(l4; 18) и t(l 1; 18) методом флюоресцентной in situ гибридизации.

2.5. Методы математической обработки результатов исследования

Глава 3. ОБЩАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННОЙ ГРУППЫ ПАЦИЕНТОВ С ЛИМФОМАМИ КОЖИ,

ПСЕВДОЛИМФОМАМИ КОЖИ И ПАРАПСОРИАЗАМИ.

Глава 4. ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ЛИМФОПРОЛИФЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ КОЖИ, СОПРОВОЖДАЮЩИХСЯ «ПСЕВДОЛИМФОМАТОИДНЫМ ФОЛЛИКУЛИТОМ»

4.1. Клиническая, гистологическая, иммуногистохимическая и молекулярно-биологическая характеристика группы псевдолимфом, сопровождающихся «псевдолимфоматоидным трихофолликулитом»

4.2. Клиническая, гистологическая, иммуногистохимическая и молекулярно-биологическая характеристика группы лимфом, сопровождающихся «псевдолимфоматоидным трихофолликулитом»

4.3. Оптимизация дифференциальной диагностики лимфопролиферативных заболеваний кожи, сопровождающихся псевдолимфоматоидным фолликулитом», с помощью гистологических, иммуногистохимических и молекулярно-биологических критериев.

Глава 5. ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА В-КЛЕТОЧНЫХ ЛИМФОМ КОЖИ И ПСЕВДОЛИМФОМ С ФОЛЛИКУЛЯРНЫМ ТИПОМ РОСТА ДЕРМАЛЬНОГО ИНФИЛЬТРАТА.

5.1. Общая клиническая характеристика больных.

5.2. Гистологическая, иммуногистохимическая и молекулярно-биологическая характеристика группы первичных лимфом кожи маргинальной зоны.

5.3. Гистологическая, иммуногистохимическая и молекулярно-биологическая характеристика группы первичных лимфом кожи из клеток фолликулярного центра.

5.4. Гистологическая, иммуногистохимическая и молекулярно-биологическая характеристика группы лимфоцитом кожи.

5.5. Оптимизация дифференциальной диагностики В-клеточных лимфом кожи и псевдолимфом с фолликулярным типом роста дермального инфильтрата с помощью гистологических, иммуногистохимических и молекулярно-биологических критериев

Глава 6. ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА КОЖНЫХ ЛИМФОПРО ЛИФ К РАТИВНЫХ ПРОЦЕССОВ ОБЛАСТИ КОЖИ СОСКА И АРЕОЛЫ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И КОЖИ МОШОНКИ.

6.1. Клиническая, гистологическая, иммуногистохимическая и молеку-лярно-биологическая характеристика группы кожных лимфоидных гиперплазий кожи ареолы и/или соска молочной железы.

6.1.1. Общая клиническая характеристика больных.

6.1.2. Гистологическая и иммуногистохимическая характеристика группы кожных лимфоидных гиперплазий области соска и ареолы молочной железы.

6.1.3. Молекулярно-биологическая характеристика кожных лимфоидных гиперплазий области соска и ареолы молочной железы.

6.1.4. Ассоциация кожной лимфоидной гиперплазии с инфицированием Borrelia burgdorferi

6.2. Клиническая, гистологическая и молекулярно-биологическая характеристика других доброкачественных лимфоидных инфильтратов кожи ареолы и/или соска молочной железы

6.3. Клиническая, гистологическая, иммуногистохимическая и молекулярно-биологическая характеристика пациентки с периферической Т-клеточной лимфомой, неуточненной.

6.4. Клиническая, гистологическая, иммуногистохимическая и молекулярно-биологическая характеристика группы кожных лимфоидных гиперплазий кожи мошонки

6.5. Оптимизация дифференциальной диагностики кожных лимфопроли-феративных процессов области кожи соска и/или ареолы молочной железы и кожи мошонки с помощью гистологических, иммуногисто-химических и молекулярно-биологических критериев.

Глава 7. ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА И ВЗАИМОСВЯЗЬ МЕЖДУ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ГРУППЫ ПАРА! 1С ОРИ АЗОВ И ПЯТНИСТОЙ СТАДИЕЙ ГРИБОВИДНОГО МИКОЗА.

7.1. Общая клиническая характеристика больных.

7.2. Гистологическая, иммуногистохимическая и молекулярно-биологическая характеристика группы парапсориазов и пятнистой стадии грибовидного микоза.

7.3. Оптимизация дифференциальной диагностики ранних стадий грибовидного микоза и парапсориазов на основе анализа клинико-морфологических и молекулярно-генетических признаков.

7.4. Взаимосвязь между заболеваниями группы парапсориазов и грибовидным микозом.

Глава 8. ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ПЕРВИЧНЫХ

КРУПНОКЛЕТОЧНЫХ ЛИМФОМ КОЖИ.

8.1. Дифференциальная диагностика первичных Т-клеточных крупноклеточных лимфопролиферативных заболеваний кожи.

8.1.1. Общая клиническая характеристика больных.

8.1.2. Гистологическая, иммуногистохимическая и молекулярно-биологическая характеристика патологического процесса в коже у группы пациентов с лимфоматоидным папулезом

8.1.3. Гистологическая, иммуногистохимическая и молекулярно-биологическая характеристика группы пациентов с первичной анапластической крупноклеточной лимфомой кожи.

8.1.4. Гистологическая, иммуногистохимическая и молекулярно-биологическая характеристика патологического процесса у группы пациентов с трансформацией грибовидного микоза в крупноклеточную лимфому.

8.2. Дифференциальная диагностика первичных В-клеточных крупноклеточных лимфопролиферативных заболеваний кожи.

8.2.1. Общая клиническая характеристика больных.

8.2.2. Гистологическая, иммуногистохимическая и молекулярно-биологическая характеристика патологического процесса у пациентов с первичными кожными крупноклеточными В-клеточными лимфомами.

8.3. Оптимизация клинических, гистологических, иммуногистохимиче-ских и молекулярно-биологических критериев для дифференциальной диагностики первичных крупноклеточных лимфом кожи.

 
 

Введение диссертации по теме "Кожные и венерические болезни", Белоусова, Ирена Эдуардовна, автореферат

Актуальность проблемы

Кожа является вторым по частоте встречаемости местом локализации экстранодальных лимфом (после лимфом желудочно-кишечного тракта). Лим-фоидные опухоли могут возникать в коже первично или поражать ее в результате диссеминации лимфом/лейкозов других локализаций. Первичные лимфо-мы кожи в настоящее время определяются как лимфоидные опухоли, которые возникают в коже и на момент постановки диагноза при обследовании пациента не обнаруживается внекожных очагов роста опухоли [88, 89, 368, 369, 416, 417].

Первичные лимфомы кожи представляют собой своеобразный подтип экстранодальных лимфом; они часто отличаются от соответствующих им но-дальных гистологических аналогов не только по характеру течения и прогнозу, но и наличием (или отсутствием) специфических хромосомных аномалий. Более детальное изучение механизмов, лежащих в основе рециркуляции лимфоцитов и их органоспецифичности, позволило объяснить эти различия и показало, что лимфомы, идентичные морфологически, но отличающиеся по месту возникновения, являются клональными пролифератами различных, органоза-висимых субпопуляций лимфоцитов [99, 103, 107, 417].

В странах с достоверной регистрацией злокачественных опухолей отмечается рост заболеваемости лимфомами кожи. С 70-х годов XX века в Соединенных Штатах Америки и в Европе ежегодный прирост заболеваемости лимфомами кожи составляет 3-4% [81, 87, 407, 436]. Увеличение частоты новых случаев лимфом кожи происходит в мужской и женской популяциях, во всех возрастных и этнических группах, особенно быстрый рост заболеваемости отмечается у пожилых, в возрасте старше 75 лет [49, 120, 142, 292]. Такой прирост только отчасти объясняется увеличением продолжительности жизни, совершенствованием методов диагностики и эпидемией СПИДа [65, 66, 154, 214, 231,298,338].

Диагностика лимфопролиферативных заболеваний кожи на современном этапе по-прежнему остается одной из самых сложных проблем в дерматологии и патологической анатомии. Это обусловлено рядом причин:

1. Выделены новые редкие нозологические формы лимфом кожи, требующие для постановки диагноза применения не только гистологических, но и иммуногистохимических и молекулярно-биологических методов диагностики. Так, за последние несколько лет была изучена группа редко встречающихся Т-клеточных лимфом кожи с фенотипом клеток-натуральных киллеров, панни-кулитоподобная Т-клеточная лимфома, у/5 + Т-клеточная лимфома и другие [187, 190, 208, 311, 343, 352, 380,402, 422].

2. Необходимость использования сложных специализированных методов диагностики для установления окончательного диагноза (иммуногистологиче-ского, молекулярно-биологического и цитогенетического) требует от практических врачей-дерматологов знания гистологии, иммуногистохимии, генетики и молекулярной биологии [199, 239, 290, 382, 406, 426, 429].

3. Проблемы в формулировании диагноза создает наличие нескольких классификаций, каждая из которых имеет свои преимущества и недостатки применительно к лимфомам кожи. Наиболее широко используемыми до недавнего времени были следующие классификации: пересмотренная Европейско-американская классификация лимфом (Revised European-American Lymphoma Classification — REAL-классификация) [348], созданная на ее основе классификация ВОЗ для неоплазий из лимфоидной и кроветворной тканей [207] и классификация лимфом кожи Европейской организации исследования и лечения рака (European Organization of Research and Treatment of Cancer — EORTC-классификация) [414]. В феврале 2005 года была опубликована новая ВОЗ-EORTC-классификация для кожных лимфом, которая наиболее полно охватывает все нозологические формы лимфом, которые могут возникать в коже и, возможно, разрешит существующую путаницу в классификационных системах [421].

4. Значительные сложности обусловлены гетерогенностью этой группы опухолей, включающих как доброкачественно протекающие, так и крайне агрессивные формы лимфом. Кожу могут поражать более 25 видов злокачественных опухолей лимфоидной ткани, которые могут развиваться в ней первично или в результате прогрессии нодальных или экстранодальных лимфом других локализаций и лейкозов [56, 111, 112, 200, 209, 220, 272, 274, 293, 321, 328, 349].

5. Возможность развития в коже разнообразных доброкачественных лимфоидных гиперпластических процессов, симулирующих злокачественные опухоли, по-прежнему создает трудности при постановке диагноза, несмотря на наличие новых методов диагностики [47, 100, 105, 221, 222, 227, 229, 243, 319,353].

Установление правильного диагноза и определение локализации и биологической сущности неопластического процесса у пациентов с лимфомами кожи является ключевым моментом, так как в большинстве случаев первичные лимфомы кожи и их системные аналоги имеют сходные гистологические, иммунологические и генетические признаки, но при этом характеризуются различным течением и поэтому требуют разных подходов в лечении [416, 421].

Лимфоидная ткань имеет сложный гистогенез, выраженную морфологическую гетерогенность и отличается высокой функциональной динамичностью. Лимфомы кожи не только несут на себе «отпечаток» этих особенностей, но и отличаются многообразием вариантов, близостью гистологического строения некоторых вариантов лимфом, морфологическим сходством нормальных и опухолевых клеток и сходством гистологических проявлений некоторых реактивных процессов в коже (псевдолимфом, парапсориазов) и лимфом кожи [105, 226, 305].

В отечественной литературе дано фрагментарное описание некоторых клинико-морфологических вариантов лимфопролиферативных заболеваний кожи, основанное на отдельных наблюдениях или небольших сериях. Отсутствуют данные о некоторых недавно выделенных нозологических формах [19, 30,31,32].

Остаются мало исследованными вопросы дифференциальной диагностики лимфом кожи и парапсориазов. До настоящего времени неясно, является ли мелкобляшечный парапсориаз воспалительным дерматозом, который имеет потенциал развития в грибовидный микоз или представляет собой форму грибовидного микоза. Дифференциальная диагностика между крупнобляшечным па-рапсориазом и пятнистой стадией грибовидного микоза представляет объективные трудности, а по мнению некоторых авторов, отличить эти два заболевания по клиническим, гистологическим и иммуногистохимическим признакам практически невозможно. Также отсутствуют критерии, позволяющие прогнозировать трансформацию крупнобляшечного парапсориаза в лимфому кожи [37, 85, 86,216, 300].

Гистологический анализ опухолей лимфоидной ткани и выбор панели иммунологических маркеров для верификации диагноза в отечественной монографической литературе оказываются разобщенными [22, 33], а в периодической — часто опираются на индивидуальные подходы авторов [4, 9, 14, 18, 21].

Малочисленны и неоднозначны данные о частоте встречаемости при первичных лимфомах кожи хромосомных транслокаций 1:(11;18)(я21^21), 1%Ь1/Ьс1-2 и ^Н/МАЬТ1, характерных для нодальной фолликулярной лимфомы и лимфомы маргинальной зоны, ассоциированной со слизистыми оболочками. Остается неясным диагностическое значение этих генетических аномалий при обследовании пациентов с лимфомами кожи [307, 426, 427].

Таким образом, проблема дифференциальной диагностики лимфопроли-феративных заболеваний кожи представляется актуальной для современной научной и практической дерматологии и патологической анатомии.

Целью исследования является комплексная клинико-морфологическая характеристика первичных лимфом кожи, псевдолимфом кожи и парапсориазов со сходной клинической картиной и/или гистологическим строением для разработки их дифференциальной диагностики на основе оценки диагностической информативности клинических, морфологических и молекулярно-биологических признаков.

Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

1. На основе катамнестических данных изучить особенности гистологических, иммуногистохимических и молекулярно-биологических признаков псевдолимфом кожи.

2. Оценить чувствительность и специфичность гистологических, иммуногистохимических и молекулярно-биологических признаков, используемых для выявления злокачественных лимфом в дифференциальной диагностике В-клеточных лимфопролиферативных процессов кожи с фолликулярным типом роста дермального инфильтрата.

3. Оценить чувствительность и специфичность клинико-морфоло-гических и молекулярно-биологических признаков, использованных в дифференциальной диагностике при исследовании первичных крупноклеточных Т- и В-клеточных лимфом кожи.

4. Изучить спектр лимфопролиферативных заболеваний области кожи ареолы и соска молочной железы и кожи мошонки на основе исследования их клинических, гистологических, иммуногистохимических и молекулярно-биологических признаков.

5. Дать оценку диагностической значимости хромосомных аномалий 1;(11;18)(я21;д21), 1^Н/Ьс1-2 и ^Н/МАЬТ1 при первичных лимфомах кожи.

6. Оценить специфичность гистологических и иммуногистохимических признаков, использованных в дифференциальной диагностике начальной стадии грибовидного микоза и парапсориазов, и определить частоту развития лимфомы кожи у пациентов с крупнобляшечным парапсориазом и наличием моноклональной реарранжировки гена Т-клеточного рецептора.

7. Определить частоту встречаемости и изучить особенности трихофол-ликулярной гиперплазии при злокачественных лимфомах кожи и псевдолим-фомах.

Научная новизна исследования

На основе изучения клинико-морфологических и молекулярно-биологических признаков и многолетних катамнестических наблюдений установлено, что спектр лимфопролиферативных заболеваний кожи у пациентов в когортном исследовании (357 больных) является неоднородным и включает злокачественные лимфомы кожи, доброкачественные псевдолимфомы кожи и «клональные» псевдолимфомы с неопределенным злокачественным потенциалом. Представлен детальный анализ клинических, гистологических, иммуноги-стохимических и молекулярно-биологических признаков первичных лимфом кожи, псевдолимфом кожи и парапсориазов. Методами анализа информативности диагностических признаков впервые установлены оптимальные по объему и структуре алгоритмы дифференциальной диагностики лимфопролиферативных заболеваний кожи, имеющих сходство клинической картины и/или гистологического строения.

Показано, что гиперплазия волосяных фолликулов является неспецифическим гистологическим признаком, который может встречаться при любых лимфопролиферативных заболеваниях кожи, что доказывает необоснованность выделения отдельной нозологической формы псевдолимфомы кожи «псевдо-лимфоматоидный фолликулит».

Установлено, что хромосомные аномалии 1:(11;18)^21^21), \gWbcl-2 и 1§Н/МАЬТ1, характерные для нодальной фолликулярной лимфомы и лимфомы маргинальной зоны, ассоциированной со слизистыми оболочками, имеют низкую диагностическую информативность при первичных лимфомах кожи.

Показано, что лимфопролиферативные заболевания области кожи соска и ареолы молочной (грудной) железы и кожи мошонки представляют собой псевдолимфомы с доброкачественным течением, несмотря на наличие тканевой атипии и моноклональной реарранжировки гена ТСЫ и/или Дана подробная клинико-морфологическая, иммуногистохимическая и молекулярно-биологическая характеристика этой группы заболеваний.

Установлено, что у пациентов с крупнобляшечным парапсориазом наличие моноклональной реарранжировки гена Т-клеточного рецептора в клетках лимфоидного инфильтрата является фактором риска трансформации в злокачественную лимфому кожи.

Практическая значимость

Количественные оценки диагностической значимости клинических, гистологических, иммуногистохимических и молекулярно-биологических признаков отдельных форм лимфопролиферативных заболеваний кожи позволяют дифференцировать их в группах лимфопролиферативных заболеваний кожи сходной клинической картины и/или гистологического строения.

Высокая специфичность таких гистологических признаков как крупные размеры эпидермальных лимфоцитов, наличие в инфильтрате лимфоидных клеток с церебриформными ядрами и лимфоцитов с диаметром ядра, приближающимся к размеру ядра базального кератиноцита для грибовидного микоза дает возможность разграничить ранние стадии грибовидного микоза и пара-псориазы при дифференциальной диагностике.

Определена оптимальная по составу панель иммуногистохимических маркеров, которые должны использоваться при диагностике первичных В-клеточных лимфопролиферативных процессов.

Обосновано применение молекулярно-биологического метода исследования для выделения группы риска развития грибовидного микоза у пациентов с крупнобляшечным парапсориазом и моноклональной реарранжировкой гена Т-клеточного рецептора.

Для каждой группы лимфопролиферативных заболеваний кожи со сходным гистологическим строением и/или клинической картиной определено оптимальное сочетание клинических симптомов, иммуногистохимических маркеров и молекулярно-биологических исследований, позволяющих провести дифференциальную диагностику нозологических форм.

Личное участие автора в получении результатов

Настоящее диссертационное исследование лично проводилось автором в его полном объеме с формированием базы данных и осуществлением статистической обработки клинико-морфологического материала и последующим обобщением полученных результатов.

Автор принимал непосредственное участие в клиническом обследовании больных, а также в организации и проведении лабораторного и инструментального исследований. Автором проведены гистологические и иммуногисто-химические исследования биопсийного материала всех пациентов, включенных в исследование. Автором лично изучены и подробно проанализированы результаты молекулярно-биологических исследований, полученные в настоящем исследовании.

Автором сформулированы цель, задачи и основные идеи планирования исследования, разработана методика исследования, выполнены сбор, статистическая обработка материала, созданы алгоритмы диагностики лимфопролиферативных заболеваний кожи.

Основные положения, выносимые на защиту 1. Спектр лимфопролиферативных заболеваний кожи является неоднородным и включает доброкачественные псевдолимфомы (27%), первичные злокачественные лимфомы кожи (53%), парапсориазы (12%) и «кло-нальные» псевдолимфомы с неясным злокачественным потенциалом (8%).

2. Диагностическая чувствительность и специфичность гистологических, иммуногистохимических и молекулярно-биологических признаков кожных В-клеточных лимфопролиферативных процессов с фолликулярным типом роста дермального инфильтрата варьируют от 82% до 100%.

3. Наибольшую диагностическую значимость в дифференциальной диагностике Т-клеточных крупноклеточных лимфом кожи имеют клинические и гистологические признаки, чувствительность, специфичность и прогностическая значимость которых составляет 82-96%; в дифференциальной диагностике B-клеточных крупноклеточных лимфом кожи — гистологические и иммуногистохимические признаки, чувствительность, специфичность и прогностическая значимость которых составляет 81-100%; клинические признаки являются низкочувствительными и низкоспецифичными.

4. В дифференциальной диагностике пятнистой стадии грибовидного микоза и парапсориазов высокоспецифичными признаками являются более крупные размеры эпидермальных лимфоцитов и наличие в инфильтрате лимфоидных клеток с церебриформными ядрами. Моноклональная ре-арранжировка гена Т-клеточного рецептора у пациентов с крупнобля-шечным парапсориазом является фактором риска трансформации в злокачественную лимфому кожи.

Реализация и внедрение результатов исследования Результаты исследования внедрены в учебную и практическую работу кафедры и клиники кожных и венерических болезней ГОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» МО РФ, лаборатории патологической анатомии с прозектурой ФГУ «Научно-исследовательский институт онкологии им. H.H. Петрова Росмедтехнологий», лаборатории отдела патологии Медицинского факультетского госпиталя при Пражском университете (г. Пльзень, Чешская республика), отделения иммуногистохимических исследований ГУЗ

Ленинградское областное патологоанатомическое бюро», кафедры и клиники дерматовенерологии ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования».

Научные положения, обоснованные в диссертации, используются в преподавании вопросов патологии опухолей лимфоидной ткани на кафедре дерматовенерологии ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования» и кафедре кожных и венерических болезней ГОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ.

Апробация и публикация материалов исследования

Результаты и материалы исследования были доложены и обсуждены на на IX Всероссийском съезде дерматовенерологов (Москва, 2005 г.), на XXVII Симпозиуме Интернационального общества по дерматопатологии (г. Малага, 2006 г.), на III Российской конференции с международным участием «Злокачественные лимфомы» (Москва, 2006 г.), на II Всероссийском конгрессе дерматовенерологов (Санкт-Петербург, 2007 г.), на III Всероссийском конгрессе дерматовенерологов (Казань, 2009 г.), на IV Российской конференции с международным участием «Злокачественные лимфомы» (Москва, 2007 г.), на XXVIII Симпозиуме Интернационального общества по дерматопатологии (г. Париж, 2007 г.), на Международном конгрессе по дерматологии (г. Прага, 2009 г.), на Интернациональной конференции по дерматовенерологии (г. Рига, 2008 г.), на XXIX Симпозиуме Интернационального общества по дерматопатологии (г. Грац, 2008 г.), на Всероссийской научной конференции «Современные проблемы общей и частной патологической анатомии», посвященной 150-летию кафедры патологической анатомии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова (Санкт-Петербург, 2009 г.), на 38-м заседании подсекции дерматогистопатологов научного медицинского Общества дерматологов и венерологов им. В.М. Тарновского (Санкт-Петербург, 2004 г.), на 132-м заседании научного медицинского Общества дерматологов и венерологов им. Тарновского (Санкт-Петербург, 2005 г.), на заседании Санкт-Петербургской ассоциации патологоанатомов (Санкт-Петербург, 2005 г.), на сборах главных дерматовенерологов МО РФ (Москва, 2006 г.), на городской конференции «Актуальные вопросы дерматовенерологии» (Санкт-Петербург, 2006 г.).

По теме диссертации опубликовано 32 научных работы, в том числе 16 статей в журналах, рецензируемых ВАК Минобрнауки РФ.

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-морфологическая дифференциальная диагностика первичных лимфом кожи, псевдолимфом кожи и парапсориазов"

260 ВЫВОДЫ

1. Обнаруженные на основе катамнестических данных лимфопролифера-тивные заболевания кожи с доброкачественным течением и гистологическими, иммуногистохимическими признаками и молекулярно-биологическими признаками, характерными для лимфом, позволяют выделить группу «клональных» псевдолимфом, занимающую промежуточное положение между злокачественными лимфомами кожи и доброкачественными псевдолимфомами.

2. При дифференциальной диагностике кожных В-клеточных лимфопро-лиферативных процессов с фолликулярным типом роста дермального инфильтрата отсутствие макрофагов, содержащих обломки ядер в цитоплазме (SE 82%, SP 80%), низкая пролиферативная активность фолликулярных центров (SE 88%, SP 90%), экспрессия bcl-2 протеина фолликулярными клетками (SE 98%, SP 100%), межфолликулярные скопления CD10 и/или bcl-6 позитивных клеток (SE 82%, SP 86%) и наличие реар-ранжировки IgH гена (SE 86%, SP 90%) являются основными признаками злокачественности В-клеточного процесса.

3. В группе Т-клеточных крупноклеточных лимфом кожи анализ диагностических характеристик клинических признаков показал, что наличие у пациентов солитарных узлов (SE 91%; SP 82%) более 2 см в диаметре (SE 96%; SP 82%) и отсутствие спонтанных ремиссий (SE 96%; SP 91%) — признаки, которые с высокой чувствительностью и высокой специфичностью соответствуют диагнозу анапластической лимфомы. Гистологический метод исследования позволяет идентифицировать ана-пластическую лимфому с вероятностью, равной 0,87, если она обнаруживает диффузный инфильтрат, состоящий преимущественно из крупных неопластических клеток. При наличии моноклональной реарранжировки гена Т-клеточного рецептора вероятность диагноза анапластической лимфомы возрастает в 2,6 раза.

4. В группе В-клеточных крупноклеточных лимфом кожи локализация и тип морфологических элементов являются низкочувствительными (47%) и низкоспецифичными (76%) признаками, что не позволяет использовать их в дифференциальной диагностике. Диагностические характеристики экспрессии опухолевыми клетками Ьс1-2 и МЦМ-1 у больных с В-клеточными крупноклеточными лимфомами патогномоничны для первичной кожной В-клеточной крупноклеточной лимфомы, тип нижних конечностей, что обосновывает их включение наряду с маркерами линейной принадлежности в состав дифференциально-диагностической панели.

5. Спектр лимфопролиферативных заболеваний области кожи ареолы и соска молочной (грудной) железы и кожи мошонки ограничен псевдолим-фомами, вероятность диагноза которых превышает 99%. Локализация лимфопролиферативного процесса в зоне ареолы и/или соска молочной железы и кожи мошонки должна расцениваться в подавляющем большинстве случаев как признак доброкачественности процесса, несмотря на наличие тканевой атипии и моноклональной реарранжировки гена ТСЯ и/или ^Н.

6. Характерные для нодальной фолликулярной лимфомы и лимфомы маргинальной зоны, ассоциированной со слизистыми оболочками, хромосомные аномалии 1;(11;18)^21^21), \gWbcl-2 и ^Н/МАЬТ1 имеют низкую диагностическую значимость, что не позволяет использовать их для диагностики первичных лимфом кожи.

7. Высокая специфичность таких гистологических признаков как крупные размеры эпидермальных лимфоцитов (89%), наличие в инфильтрате лимфоидных клеток с церебриформными ядрами (93%) и лимфоцитов с диаметром ядра, приближающимся к размеру ядра базального кератиноцита (93%) для грибовидного микоза дает возможность разграничить ранние стадии грибовидного микоза и парапсориазы при дифференциальной диагностике. Отсутствие на ранних стадиях грибовидного микоза изменений фенотипа лимфоидных клеток не позволяет использовать для дифференциальной диагностики иммуногистохимическое исследование.

Ретроспективный анализ и катамнестические наблюдения показали, что у пациентов с крупнобляшечным парапсориазом и наличием монокло-нальной реарранжировки гена Т-клеточного рецептора в клетках лим-фоидного инфильтрата в 60% случаев происходит развитие грибовидного микоза, что позволяет расценивать данный признак как фактор риска трансформации в злокачественную лимфому кожи.

8. Частота выявления гиперплазии волосяных фолликулов составляет 12% у больных с псевдолимфомами кожи и 3% — у больных с лимфомами кожи, что не позволяет рассматривать данный гистологический признак как специфичный для нозологической формы псевдолимфомы «псевдо-лимфоматоидный трихофолликулит».

9. Гиперплазия волосяных фолликулов часто сопровождается гиперплазией эккриновых/апокриновых желез, это позволяет характеризовать изменения придатков кожи при лимфопролиферативных процессах термином «псевдолимфоматоидный аднексит».

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Локализацию лимфоидного инфильтрата в зоне ареолы и/или соска молочной железы и кожи мошонки следует расценивать как высоковероятностный индикатор доброкачественности процесса.

2. У пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями кожи такие гистологические признаки как трихофолликулярная гиперплазия и/или гиперплазия других придатков кожи в зоне лимфоидной инфильтрации кожи не должны использоваться как диагностически значимые симпто-момы при установлении опухолевой (или неопухолевой) природы лимфоидного инфильтрата.

3. При дифференциальной диагностике В-клеточных лимфопролифератив-ных процессов с фолликулярным типом роста инфильтрата необходимо включать в иммуногистохимическую панель антитела к СБ21, СБ 10, Ьс1-2, Ьс1-6 с оценкой экспрессии СБ 10 и/или Ьс1-6 в клетках межфолликулярных областей.

4. При дифференциальной диагностике начальных стадий грибовидного микоза и парапсориаза следует преимущественно опираться на данные клинической картины, гистологического и молекулярно-биологического исследования Т-клеточной клональности, поскольку изменения имму-нофенотипа являются неспецифичными.

5. Пациенты с крупнобляшечным парапсориазом, особенно при обнаружении у них моноклональной реарранжировки гена Т-клеточного рецептора, должны постоянно находиться под наблюдением у врача-дерматолога из-за риска развития у них грибовидного микоза.

6. Больным с мелкобляшечным парапсориазом необходимо выполнять первичную диагностическую биопсию кожи для дифференциальной диагностики с грибовидным микозом, который в начальных стадиях может проявляться похожими элементами. Такие пациенты также должны находиться под наблюдением у врача-дерматолога, учитывая, что имеются единичные наблюдения трансформации мелкобляшечного парапсориаза в грибовидный микоз.

7. В целях дифференциальной диагностики первичной кожной В-кле-точной крупноклеточной лимфомы кожи, тип нижних конечностей, первичной кожной В-клеточной крупноклеточной лимфомы кожи, неуточ-ненной и первичной кожной лимфомы из клеток фолликулярного центра с фолликулярным типом роста инфильтрата диагностическая панель иммунологических маркеров должна включать антитела к CD5, CD20, bcl-2 протеину и MUM-1.

 
 

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Белоусова, Ирена Эдуардовна

1. Богданович, С.Н. Parapsoriasis en gouttes a squames adherentes в сочетании с лейкодермой / С.Н. Богданович // Рус. вестн. дерматологии. — 1926. — Т. 4, №2. —С. 189.

2. Вавилов, A.M. Первичные лимфомы кожи: фенотипическая характеристика основных клинических форм, классификации / A.M. Вавилов, Е.М. Лезвинская // Арх. патологии. — 1998. — № 2. — С. 3-7.

3. Ведров, Н.С. Парапсориаз (Pityriasis lichenoides chronica) / Н.С. Ведров// Рус. вестн. дерматологии. — 1925. — Т. 3, № 4. — С. 374.

4. Ведров, Н.С. Бляшечный парапсориаз / Н.С. Ведров // Вестн. дерматологии и венерологии. — 1941. — № 4. — С. 66-67.

5. Гаврилова, К.С. Случай parapsoriasis en plaques, стоящий в связи с туберкулезом / К.С. Гаврилова // Рус. вестн. дерматологии. —■ 1926. — Т. 4, № 4. — С. 340-342.

6. Гиммель, И.М. Dermatitis psoriasiformis nodularis (Pityriasis chronica lichenoides) / И.М. Гиммель // Русский журнал кожных и венерических болезней. — 1902. — Т. 3, № 6. — С. 659-683.

7. Калантаевская, К.А. О лечении парапсориаза / К.А. Калантаевская, В.В. Большакова, З.Н. Мариняк // Вестн. дерматологии и венерологии. — 1973. —№4. —С. 55-58.

8. Каршин, А.А. Parapsoriasis lichenoides Brocq'a / А.А. Каршин // Дерматология. — 1913. — Т. 2, № 9. — С. 941-945.

9. Касумбейли, Х.Г. К вопросу об одном симптоме у больных парапсориа-зом и сосудистой атрофической пойкилодермией / Х.Г. Касумбейли// Азерб. мед. журн. — 1959. — № 9. — С. 52-57.

10. Касумбейли, Х.Г. Морфологические изменения в сосудах кожи при ва-риолиформном парапсориазе / Х.Г. Касумбейли // Вестн. дерматологии и венерологии. — 1968. — № 3. — С. 16-19.

11. Кокосадзе, Н.В. MALT-лимфома желудка — основы морфологического диагноза / Н.В. Кокосадзе, Н.А. Пробатова, А.И. Павловская и др. // Арх. патологии. — 2003 — № 5. — С. 6-11.

12. Крупников, Д.П. К клинике Parapsoriasis (Pityriasis lichenoides chronica)/ Д.П. Крупников // Рус. вестн. дерматологии. — 1924. — Т. 2, № 9. — С. 760-765.

13. Ландесман, А.У. Еще один случай парапсориаза с лейкодермой /

14. A.У. Ландесман // Клин, медицина. — 1925. — Т. 3, № 6. — С. 193-195.

15. Левенсон, Н.А. Случай parapsoriasis en gouttes с лейкодермой / Н.А. Левенсон // Венерология и дерматология. — 1924. — № 6. — С. 491496.

16. Леенман, Е.Е. Морфологические и иммуногистохимические особенности первичных лимфом головного мозга у больных СПИДом / Е.Е. Леенман,

17. B.А. Цинзерлинг, К.М. Пожарисский // Арх. патологии. — 2002. — № 1. —С. 25-29.

18. Лезвинская, Е.М. Иммунопатогенез злокачественных лимфом кожи/ Е.М. Лезвинская // Вестн. дерматологии и венерологии. — 1997. — №3. —С. 21-26.

19. Павлов, С.Т. Материалы к вопросу о Parapsoriasis / С.Т. Павлов // Венерология и дерматология. — 1969. — № 6. — С. 242-246.

20. Петерсон, И.С. Морфоиммунологическая характеристика крупноклеточных анапластических лимфом у детей / И.С. Петерсон, Н.Н. Тупицын,

21. Jl.А. Махонова и др. // Гематол. и трансфузиол. — 2000. — № 3. — С. 4850.

22. Разнатовский, И.М. Бляшечный парапсориаз Брока и грибовидный микоз (обзор литературы) / И.М. Разнатовский // Вестн. дерматологии и венерологии. — 1974. — № 12. — С. 23-29.

23. Разнатовский, И.М. Дифференциальная диагностика между болезнью Брока и грибовидным микозом / И.М. Разнатовский // Вестн. дерматологии и венерологии. — 1976. — № 8. — С. 29-34.

24. Разнатовский, И.М. Парапсориазы Брока, их отношение к пойкилодер-мии, грибовидному микозу и ретикулезам кожи / И.М. Разнатовский// Вестн. дерматологии и венерологии. — 1976. — № 6. — С. 42-46.

25. Разнатовский, И.М. Эволюция взглядов на группу парапсориазов Брока / И.М. Разнатовский // Вестн. дерматологии и венерологии. — 1976. — № 2. — С. 41-46.

26. Разнатовский, И.М. Lichen variegatus (лихеноидный парапсориаз Брока) / И.М. Разнатовский // Вестн. дерматологии и венерологии. — 1977. — № 1. —С. 15-19.

27. Разнатовский, И.М. Парапсориазы / И.М. Разнатовский — Л.: Медгиз, 1977. — 125 с.

28. Разнатовский, И.М. Болезнь Брока / И.М. Разнатовский // Вестн. дерматологии и венерологии. — 1977. — № 12. — С. 40-44.

29. Разнатовский, И.М. Лимфомы кожи. Ошибки в дерматологии: Руководство для врачей / И.М. Разнатовский / Под ред. O.K. Шапошникова, А .Я. Браиловского, И.М. Разнатовского, В.И. Самцова. — Л.: Медицина, 1987. —С. 131-157.

30. Родионов, А.Н. Гистологическая диагностика лимфом кожи (достижения и проблемы). Обзор литературы / А.Н. Родионов, В.В. Барбинов, А.В. Казаков // Журнал дерматовенерологии и косметологии. — 1997. — № 1. — С. 5-14.

31. Трофимова, И.Б. Современные представления о диагностике, классификации и лечении лимфом кожи / И.Б. Трофимова // Русский медицинский журнал. — 1997. — № 11. — С. 704-708.

32. Тупицын, Н.Н. Иммуноморфологическая диагностика лимфом. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека/ Н.Н. Тупицын / Под ред. С.В. Петрова, Н.Т. Райхлина: 2-е изд. — Казань: Титул, 2004. — С. 246-273.

33. Флетчер, Р. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины: Пер. с англ. / Р. Флетчер, С. Флетчер, Э. Вагнер — М.: Медиа Сфера, 1998. —352 с.

34. Ястребова, А.Ф. Parapsoriasis en plaques / А.Ф. Ястребова // Рус. вестн. дерматологии. — 1926. — Т. 4, № 9. — С. 878.

35. Abenoza, P. Neoplasms with Eccrine Differentiation / P. Abenoza, A.B. Ackerman. — London: Lea & Febgier, 1983. — 1990 p.

36. Ackerman, A.B. If small plaque (digitate) parapsoriasis is a cutaneous T-cell lymphoma, even an "abortive" one, it must be mycosis fungoides! / A.B. Ackerman // Arch. Dermatol. — 1996. — Vol. 132, N 5. — P. 562-566.

37. Adams, J.D. Localized cutaneous pseudolymphoma associated with phenytoin therapy: a case report / J.D. Adams // Australas. J. Dermatol. — 1981. — Vol. 22, N1. —P. 28-29.

38. Aguilera, N.S. Cutaneous follicle center lymphoma: a clinicopathologic study of 19 cases / N.S. Aguilera, M.M. Tomaszewski, J.C. Moad et al. // Mod. Pathol. —2001. —Vol. 14, N9. —P. 828-835.

39. Ahn, S.K. Hyperkeratosis of the nipple and areola simultaneously developing with cutaneous T-cell lymphoma / S.K. Ahn, J. Chung, W. Soo Lee et al. // J. Am. Acad. Dermatol. — 1995. — Vol. 32, N 1. — P. 124-125.

40. Algara, P. Value of PCR detection of TCR gamma gene rearrangement in the diagnosis of cutaneous lymphocytic infiltrâtes / P. Algara, C. Soria, P. Martinez et al. // Diagn. Mol. Pathol. — 1994. — Vol. 3, N 4. — P. 275-282.

41. Alibert, J.L.M. Description des Maladies de la Peau: observees a l'hospital Saint-Louis, et exposition des meileures methodes suives pour leur traitement / J.L.M. Alibert. — Paris: Barrois L'Aine et Fils, 1806. — 231 p.

42. Altchek, D.D. An unusual histopathologic response to an insect bite/

43. D.D. Altchek, S.B. Kurtin // Cutis. — 1980. — Vol. 25, N 2. — P. 169-170.

44. Aoki, M. CD30+ lymphoproliferative disorder: primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma followed by lymphomatoid papulosis / M. Aoki, Y. Niimi, S. Takezaki et al. // Br. J. Dermatol. — 2001. — Vol. 145, N 1. — P. 123-126.

45. Arai, E. Primary cutaneous T-cell-rich B-cell lymphoma / E. Arai, M. Sakurai, H. Nakayama et al. // Br. J. Dermatol. — 1993. — Vol. 129, N 2. — P. 196200.

46. Arai, E. Pseudolymphomatous folliculitis: a clinicopathologic study of 15 cases of cutaneous pseudolymphoma with follicular invasion / E. Arai, H. Okubo, T. Tsuchida et al. // Am. J. Surg. Pathol. — 1999. — Vol. 23, N 11.— P. 1313-1319.

47. Arai, E. A review of 55 cases of cutaneous lymphoid hyperplasia: reassessment of the histopathologic findings leading to reclassification of 4 lesions as cutaneous marginal zone lymphoma and 19 as pseudolymphomatous folliculitis /

48. E. Arai, M. Shimizu, T. Hirose // Hum. Pathol. — 2005. — Vol. 36, N 5. — P. 505-511.

49. Arndt, G. Uber Brocqsche Krankheit (Erythrodermie pityriasique en plaques disseminees) uebst einigen Bemerkungen zur Frage der Parapsoriasis / G. Arndt // Arch. Dermatol. — 1910. — Vol. 100. — P. 7-104.

50. Assaf, C. Cutaneous lymphomas in Germany: an analysis of the Central Cutaneous Lymphoma Registry of the German Society of Dermatology (DDG) / C. Assaf, S. Gellrich, M. Steinhoff et al. // J. Dtsch. Dermatol. Ges. — 2007. — Vol. 5, N8. —P. 662-668.

51. Baefverstedt, B. Lymphadenosis benigna cutis / B. Baefverstedt // Acta Derm. Venereol. — 1944. — Vol. 24. — P. 1-102.

52. Baldassano, M.F. Cutaneous lymphoid hyperplasia and cutaneous marginal zone lymphoma: comparison of morphologic and immunophenotypic features / M.F. Baldassano, E.M. Bailey, J.A. Ferry et al. // Am. J. Surg. Pathol. — 1999. — Vol. 23, N 1. — P. 88-96.

53. Barr-Nea, L. Pseudolymphoma of skin induced by oriental hornet (Vespa orientalis) venom / L. Barr-Nea, M. Sandbank, J. Ishay // Experientia. — 1976. — Vol. 32, N 12. — P. 1564-1565.

54. Bazin, E. Lecons sur le traitement des maladies chroniques en general affections de la peau / E. Bazin. — Paris, 1870.

55. Bekkenk, M.W. Lymphomatoid papulosis with a natural killer-cell pheno-type / M.W. Bekkenk, P.M. Kluin, P.M. Jansen et al. // Br. J. Dermatol. — 2001. — Vol. 145, N 2. — P. 318-322.

56. Benharroch, D. ALK-positive lymphoma: a single disease with a broad spectrum of morphology/ D. Benharroch, Z. Meguerian-Bedoyan, L. Lamant et al. // Blood. — 1998. — Vol. 91, N 6. — P. 2076-2084.

57. Benmaman, O. Comparative clinicopathological study on pityriasis lichenoides chronica and small plaque parapsoriasis / O. Benmaman, J.L. Sanchez // Am. J. Dermatopathol. — 1988. — Vol. 10, N3. —P. 189-196.

58. Bennett, J.H. Two cases of disease and enlargement of the spleen in which death took place from the presence of purulent matter in the blood / J.H. Bennett // Edinburgh Medical Surgical Journal. — 1845. — Vol. 64. — P. 413423.

59. Besnier, E. Sur les erythrodermies du mycosis fungoide // Ann. Dermatol. Syphiligr. (Paris) / E. Besnier, F. Hallopeau. — 1892. — Vol. 111. — P. 987.

60. Beylot-Barry, M. The Spectrum of Cutaneous Lymphomas in HIV infection: a study of 21 cases / M. Beylot-Barry, B. Vergier, B. Masquelier et al. // Am. J. Surg. Pathol. — 1999. — Vol. 23, N 10. — P. 1208-1216.

61. Bhoopat, L. Histopathologic spectrum of AIDS-associated lesions in Maharaj Nakorn Chiang Mai Hospital / L. Bhoopat, K. Thamprasert, B. Chaiwun et al. // Asian Pac. J. Allergy Immunol. — 1994. — Vol. 12, N 2. — P. 95-104.

62. Billroth, T. Multiple Lymphome. Erfolgreiche Behandlung mit Arsenik / T. Billroth // Wien Med. Wochenschr. — 1871. — Vol. 44. — P. 1065-1068.

63. Blumental, G. Pseudolymphomatous reaction to tattoos. Report of three cases / G. Blumental, M.R. Okun, J.A. Ponitch // J. Am. Acad. Dermatol. — 1982. — Vol. 6, N 4, Pt 1. — P. 485-488.

64. Bohn-Sarmiento, U. Primary cutaneous marginal zone B-cell lymphoma (PCMZL-MALT) / U. Bohn-Sarmiento, D. Aguiar-Bujanda, J. Aguiar-Morales et al. // Clin. Transl. Oncol. — 2006. — Vol. 8, N 7. — P. 542-543.

65. Bonvalet, D. The difference forms of "parapsoriasis en plaques". A report of 90 cases (author's transl.). / D. Bonvalet, K. Colau-Gohm, S. Beiaich et al. // Ann. Dermatol. Venereol. — 1977. — Vol. 104, N 1. — P. 18-25.

66. Bork, K. Multiple lymphocytoma at the point of puncture as complication of acupuncture treatment. Traumatic origin of lymphocytoma. / K. Bork // Hautarzt. — 1983. — Vol. 34, N 10. — P. 496-499.

67. Bowers, S. Pityriasis lichenoides and its subtypes / S. Bowers, E.M. Warshaw // J. Am. Acad. Dermatol. — 2006. — Vol. 55, N 4. — P. 557-572; quiz 573-556.

68. Brady, S.P. Analysis of clonality of atypical cutaneous lymphoid infiltrates associated with drug therapy by PCR/DGGE / S.P. Brady, C.M. Magro, S.J. Diaz-Cano et al. // Hum. Pathol. — 1999. — Vol. 30, N 2. — P. 130-136.

69. Braun-Falco, O. Dermatology / O. Braun-Falco, G. Plewig, H. Wolff. — London, 1991, — 653 p.

70. Brocq, M.L. Les parapsoriasis / M.L. Brocq // Ann. Dermatol. Syphiligr. (Paris). — 1902. — Vol. 3. — P. 313-315.

71. Brodell, R.T. Cutaneous pseudolymphomas / R.T. Brodell, D.J. Santa Cruz // Dermatol. Clin. — 1985. — Vol. 3, N 4. — P. 719-734.

72. Bucek, A. Beitrage sur Kenntnis der Parapsoriasis Brocq / A. Bucek // Mtschr. Prakt. Dermatol. — 1903. — Vol. 37. — P. 141-166.

73. Buechner, S.A. Leukemia cutis. A histopathologic study of 42 cases / S.A. Buechner, C.Y. Li, W.P. Su // Am. J. Dermatopathol. — 1985. — Vol. 7, N2. —P. 109-119.

74. Burg, G. Lymphomatoid papulosis: a cutaneous T-cell pseudolymphoma /

75. G. Burg, G. Hoffmann-Fezer, J. Nikolowski et al. // Acta Derm. Venereol. — 1981. — Vol. 61, N 6. — P. 491-496.

76. Burg, G. Some statistical data, diagnosis, and staging of cutaneous B-cell lymphomas / G. Burg, H. Kerl, B. Przybilla et al. // J. Dermatol. Surg. Oncol. — 1984. — Vol. 10, N 4. — P. 256-262.

77. Burg, G. Syringolymphoid hyperplasia with alopecia-a syringotropic cutaneous T-cell lymphoma? / G. Burg, C. Schmockel // Dermatology. — 1992. — Vol. 184, N4. — P. 306-307.

78. Burg, G. Classification of cutaneous lymphomas / G. Burg, R. Dummer,

79. H. Kerl // Dermatol. Clin. — 1994. — Vol. 12, N 2. — P. 213-217.

80. Burg, G. Small plaque (digitate) parapsoriasis is an "abortive cutaneous T-cell lymphoma" and is not mycosis fungoides / G. Burg, R. Dummer // Arch. Dermatol. — 1995. — Vol. 131, N 3. — P. 336-338.

81. Burg, G. Cutaneous lymphomas consist of a spectrum of nosologically different entities including mycosis fungoides and small plaque parapsoriasis / G. Burg, R. Dummer, F.O. Nestle et al. // Arch. Dermatol. — 1996. — Vol. 132, N 5. — P. 567-572.

82. Burg, G. Cutaneous lymphomas / G. Burg, W. Kempf. — Boca Raton: Taylor and Francis Group, 2005. — 556 p.

83. Burg, G. WHO/EORTC classification of cutaneous lymphomas 2005: histological and molecular aspects / G. Burg, W. Kempf, A. Cozzio et al. // J. Cutan. Pathol. — 2005. — Vol. 32, N 10. — P. 647-674.

84. Burg, G. Cutaneous malignant lymphomas: update 2006 / G. Burg, W. Kempf, A. Cozzio et al. // J. Dtsch. Dermatol. Ges. — 2006. — Vol. 4, N 11. — P. 914-933.

85. Carlotti, A. Cutaneous lymphomas of the T-cell type presenting primary tumors/A. Carlotti, A. Dallot, L. Laroche et al. // Curr. Probl. Dermatol. — 1990. —Vol. 19. —P. 157-160.

86. Caro, W.A. Cutaneous lymphoid hyperplasia / W.A. Caro, H.B. Helwig // Cancer. — 1969. — Vol. 24, N 3. — P. 487-502.

87. Ceballos, K.M. Heavy multinodular cutaneous lymphoid infiltrates: clinicopa-thologic features and B-cell clonality / K.M. Ceballos, R.D. Gascoyne, M. Martinka et al. // J. Cutan. Pathol. — 2002. — Vol. 29, N 3. — P. 159-167.

88. Cerroni, L. Clinicopathologic and immunologic features associated with transformation of mycosis fungoides to large-cell lymphoma / L. Cerroni, E. Rieger, S. Hodl et al. // Am. J. Surg. Pathol. — 1992. — Vol. 16, N 6. — P. 543-552.

89. Cerroni, L. bcl-2 protein expression and correlation with the interchromosomal 14; 18 translocation in cutaneous lymphomas and pseudolymphomas / L. Cerroni, M. Volkenandt, E. Rieger et al. // J. Invest. Dermatol. — 1994. — Vol. 102, N2. —P. 231-235.

90. Cerroni L., Kerl H. The use of monoclonal antibodies on paraffin sections in the diagnosis of cutaneous lymphoproliferative disorders / L. Cerroni, H. Kerl // Dermatol. Clin. — 1994. — Vol. 12, N 2. — P. 219-229.

91. CeiToni, L. Infection by Borrelia burgdorferi and cutaneous B-cell lymphoma / L. Cerroni, N. Zochling, B. Putz et al. // J. Cutan. Pathol. — 1997. — Vol. 24, N8. —P. 457-461.

92. Cerroni, L. Primary cutaneous marginal zone B-cell lymphoma: a recently described entity of low-grade malignant cutaneous B-cell lymphoma / L. Cerroni, S. Signoretti, G. Hofler et al. // Am. J. Surg. Pathol. — 1997. — Vol. 21, N 11. —P. 1307-1315.

93. Cerroni, L. Primary cutaneous lymphomas? / L. Cerroni // Am. J. Dermatopa-thol. — 1999. — Vol. 21, N 6. — P. 578-579.

94. Cerroni, L. Diagnostic immunohistology: cutaneous lymphomas and pseudolymphomas / L. Cerroni, H. Kerl // Semin. Cutan. Med. Surg. — 1999. — Vol. 18, N 1. — P. 64-70.

95. Cerroni, L. Primary cutaneous follicle center cell lymphoma with follicular growth pattern / L. Cerroni, E. Arzberger, B. Putz et al. // Blood. — 2000. — Vol. 95, N 12. — P. 3922-3928.

96. Cerroni, L. Primary cutaneous follicle center cell lymphoma / L. Cerroni, H. Kerl // Leuk. Lymphoma. — 2001. — Vol. 42, N 5. — P. 891-900.

97. Cerroni, L. New concepts in cutaneous B-cell lymphomas / L. Cerroni, H. Kerl // Curr. Top Pathol. — 2001. — Vol. 94. — P. 79-91.

98. Cerroni, L. Specific cutaneous infiltrates of B-cell chronic lymphocytic leukemia (B-CLL) at sites typical for Borrelia burgdorferi infection / L. Cerroni, G. Hofler, B. Back et al. // J. Cutan. Pathol. — 2002. — Vol. 29, N 3. — P. 142-147.

99. Cerroni, L. Differential diagnosis between cutaneous lymphoma and pseudo-lymphoma / L. Cerroni, G. Goteri // Anal. Quant. Cytol. Histol. — 2003. — Vol. 25, N4. —P. 191-198.

100. CeiToni, L. An illustrated guide to Skin Lymphoma, 2nd ed. / L. Cerroni, K. Gatter, H. Kerl. — Blackwell Publishing Ltd, 2004. — 186 p.

101. Cerroni, L. Lymphoproliferative lesions of the skin / L. Cerroni // J. Clin. Pathol. — 2006. — Vol. 59, N 8. — P. 813-826.

102. Chan, J.K. Anaplastic large cell lymphoma: redefining its morphologic spectrum and importance of recognition of the ALK-positive subset / J.K. Chan // Adv. Anat. Pathol. — 1998. — Vol. 5, N 5. — P. 281-313.

103. Chan, J.K. The new World Health Organization classification of lymphomas: the past, the present and the future / J.K. Chan // Hematol. Oncol. — 2001. — Vol. 19, N4. —P. 129-150.

104. Chang, S.E. CD56 expression in a case of primary cutaneous CD30+ anaplastic large cell lymphoma / S.E. Chang, I.J. Park, J. Huh et al. // Br. J. Dermatol. — 2000. — Vol. 142, N 4. — P. 766-770.

105. Chang, S.E. Comparison of primary and secondary cutaneous CD56+ NK/T-cell lymphomas / S.E. Chang, G.S. Yoon, J. Huh et al. // Appl. Immuno-histochem. Mol. Morphol. — 2002. — Vol. 10, N 2. — P. 163-170.

106. Chang, S.E. Cutaneous dissemination of nasal NK/T-cell lymphoma with bone marrow, liver and lung involvement / S.E. Chang, S.Y. Lee, J.H. Choi et al. // Clin. Exp. Dermatol. — 2002. — Vol. 27, N 2. — P. 120-122.

107. Cho-Vega, J.H. Primary cutaneous marginal zone B-cell lymphoma/ J.H. Cho-Vega, F. Vega, G. Rassidakis et al. // Am. J. Clin. Pathol. — 2006. — Vol. 125 Suppl. — P. 38—49.

108. Civatte, J. Atlas d'Histopathologie Cutanee / J. Civatte. — Paris, 1957. — 103 p.

109. A clinical evaluation of the International Lymphoma Study Group classification of non-Hodgkin's lymphoma. The Non-Hodgkin's Lymphoma Classification Project // Blood. — 1997. — Vol. 89, N 11. — P. 3909-3918.

110. Cohnheim, J. Ein Fall von Pseudoleukamie / J. Cohnheim // Archives of Anatomical Pathology. — 1865. — Vol. 33. — P. 451.

111. Colli, C. Borrelia burgdorferi-associated lymphocytoma cutis: clinicopa-thologic, immunophenotypic, and molecular study of 106 cases / C. Colli, B. Leinweber, R. Mullegger et al. // J. Cutan. Pathol. — 2004. — Vol. 31, N3, —P. 232-240.

112. Cooke, L.E. Phenytoin-induced pseudolymphoma with mycosis fungoides manifestations / L.E. Cooke, T.C. Hardin, D.J. Hendrickson // Clin. Pharm. — 1988. — Vol. 7, N 2. — P. 153-157.

113. Crickx, B. Post-herpetic pseudolymphoma in chronic lymphoid leukemia./ B. Crickx, M. Grossin, J.P. Fermand et al. // Ann. Dermatol. Venereol. — 1990. — Vol. 117, N 11. — P. 892-893.

114. Criscione, V.D. Incidence of cutaneous T-cell lymphoma in the United States, 1973-2002 / V.D. Criscione, M.A. Weinstock // Arch. Dermatol. — 2007. — Vol. 143, N7. —P. 854—859.

115. Crocker, H.R. Xanthoerythrodermia perstans / H.R. Crocker // Br. J. Dermatol. — 1905.—Vol. 17. —P. 119-134.

116. D'lncan, M. Hydantoin-induced cutaneous pseudolymphoma with clinical, pathologic, and immunologic aspects of Sezary syndrome / M. D'lncan, P. Souteyrand, YJ. Bignon et al. // Arch. Dermatol. — 1992. — Vol. 128, N10. —P. 1371-1374.

117. Decosse, JJ. Primary lymphosarcoma of the breast. A review of 14 cases / J.J. Decosse, J.W. Berg, A.A. Fracchia et al. // Cancer. — 1962. — Vol. 15. — P. 1264—1268.

118. Degos, R. Malignant multinodular cutaneous reticulosis (monocytic leukemia). / R. Degos, R. Rabut, E. Lortat-Jacob et al. // Bull. Soc. Fr. Dermatol. Syphiligr. — 1953. — Vol. 60, N 3. — P. 254-256.

119. Degos, R. Reticuloses cutanees (reticuloses histiomonocytaires) / R. Degos, B. Ossipovski, J. Civatte et al. // Ann. Dermatol. Syphiligr. (Paris). — 1957. -— Vol. 84. —P. 125-152.

120. Degos, R. Malignant histiocytic reticulosis of the infant. The deep multinodular cutaneous form. / R. Degos, R. Touraine, J. Civatte et al. // Bull. Soc. Fr. Dermatol. Syphiligr. — 1962. — Vol. 69. — P. 233-238.

121. Degos, R. Malignant cutaneous reticulosis. / R. Degos // Rev. Clin. Esp. — 1963. — Vol. 88. — P. 321-328.

122. Degos, R. Malignant Cutaneous Reticuloses in Adults / R. Degos, R. Touraine // Postgrad. Med. — 1964. — Vol. 35. — P. 63-67.

123. Degos, R. Hyperthermic ulcero-necrotic parapsoriasis. Subacute form of parapsoriasis guttata. / R. Degos, B. Duperrat, F. Daniel // Ann. Dermatol. Syphiligr. (Paris). — 1966. — Vol. 93, N 5. — P. 481-496.

124. Degos, R. Dermatologie / R. Degos. — Paris. — 1981 p.133. del Rio, E. Oral pseudolymphoma: a report of two cases / E. del Rio, E. Sanchez Yus, L. Requena et al. // J. Cutan. Pathol. — 1997. — Vol. 24, N 1. — P. 51-55.

125. Demierre, M.F. Is it lymphoma or lymphomatoid papulosis? / M.F. Demierre, L.J.Goldberg, M.E. Kadin et al. // J. Am. Acad. Dermatol. — 1997. — Vol. 36, N 5, Pt 1. — P. 765-772.

126. Diamandidou, E. Transformation of mycosis fungoides / Sezary syndrome: clinical characteristics and prognosis / E. Diamandidou, M. Colome-Grimmer, L. Fayad et al. // Blood. — 1998. — Vol. 92, N 4. — P. 1150-1159.

127. Dmitrovsky, E. Cytologic transformation in cutaneous T-cell lymphoma: a clinicopathologic entity associated with poor prognosis / E. Dmitrovsky, M.J. Matthews, P.A. Bunn et al. // J. Clin. Oncol. — 1987. — Vol. 5, N 2. — P. 208-215.

128. Dogan, A. CD10 and bcl-6 expression in paraffin sections of normal lymphoid tissue and B-cell lymphomas / A. Dogan, E. Bagdi, P. Munson et al. // Am. J. Surg. Pathol. — 2000. — Vol. 24, N 6. — P. 846-852.

129. Dommann, S.N. Primary cutaneous T-cell-rich B-cell lymphoma. A case report with a 13-year follow-up / S.N. Dommann, C.C. Dommann-Scherrer, D. Zimmerman et al. // Am. J. Dermatopathol. — 1995. — Vol. 17, N 6. — P. 618-624.

130. Dorfman, R.F. Letter: Classification of non-Hodgkin's lymphomas / R.F. Dorf-man // Lancet. — 1974. — Vol. 2, N 7886. — P. 961-962.

131. Dragonetti, E. Cutaneus pseudolymphoma: a case report / E. Dragonetti, G. Cianchini, L. Mastrangelo et al. // In Vivo. — 2004. — Vol. 18, N 5. — P. 549-551.

132. Duncan, L.M. Cutaneous lymphoma. Understanding the new classification schemes / L.M. Duncan // Dermatol. Clin. — 1999. — Vol. 17, N 3. — P. 569592.

133. Duncan, S.C. Large cell lymphocytoma / S.C. Duncan, H.L. Evans, R.K. Winkelmann // Arch. Dermatol. — 1980. — Vol. 116, N 10. — P. 11421146.

134. Edelson, R.L. Recent advances in the cutaneous T-cell lymphomas / R.L. Edelson // Bull. Cancer. — 1977. — Vol. 64, N 2. — P. 209-224.

135. Edelson, R.L. Cutaneous T-cell lymphoma: mycosis fiingoides, Sezary syndrome, and other variants / R.L. Edelson // J. Am. Acad. Dermatol. — 1980. — Vol. 2, N2. —P. 89-106.

136. El Shabrawi-Caelen, L. Lymphomatoid papulosis: reappraisal of clinicopa-thologic presentation and classification into subtypes A, B, and C / L. El Shabrawi-Caelen, H. Kerl, L. Cerroni // Arch. Dermatol. — 2004. — Vol. 140, N4. —P. 441-447.

137. English, J.S. Large cell lymphocytoma — a clinicopathological study / J.S. English, N.P. Smith, J. Spaull et al. // Clin. Exp. Dermatol. — 1989. — Vol. 14, N3. —P. 181-185.

138. Everett, M.A. Early diagnosis of Mycosis fungoides: vacuolar interface dermatitis / M.A. Everett // J. Cutan. Pathol. — 1985. — Vol. 12, N 3-4. — P. 271278.

139. Everett, M.A. Response of Dr. Mark Everett / M.A. Everett // Am. J. Dermato-pathol. — 1992. — Vol. 14, N 6. — P. 531.

140. Fardet, L. Cutaneous EBV-related lymphoproliferative disorder in a 15-year-old boy with AIDS: an unusual clinical presentation / L. Fardet, S. Blanche, N. Brousse et al. // J. Pediatr. Hematol. Oncol. — 2002. — Vol. 24, N 8. — P. 666-669.

141. Fendt, H. Beitrage zur Kenntnis der sogenannten sarcoiden Geschwulste der Haut / H. Fendt // Arch. Dermatol. Syphilol. — 1900. — N 53. — P. 213-242.

142. Ficarra, G. Traumatic eosinophilic granuloma of the oral mucosa: a CD30+(Ki-l) lymphoproliferative disorder? / G. Ficarra, F. Prignano, P. Romagnoli // Oral. Oncol. — 1997. — Vol. 33, N 5. — P. 375-379.

143. Flaig, M.J. Impact of molecular analysis in the diagnosis of cutaneous lymphoid infiltrates / M.J. Flaig, K. Schuhmann, C.A. Sander // Semin. Cutan. Med. Surg. — 2000. — Vol. 19, N 2. — P. 87-90.

144. Fleischmajer, R. Parapsoriasis en plaques and mycosis fungoides / R. Fleischmajer, F. Pascher, C.F. Sims // Dermatologica. — 1965. — Vol. 131, N3. —P. 149-160.

145. Freeman, R. Questions to the editorial board and other authorities (letter) // R. Freeman / Am. J. Dermatopathol. — 1986. — Vol. 8. — P. 536.

146. Furness, P.N. Severe cutaneous reactions to Captopril and enalapril; histological study and comparison with early mycosis fungoides / P.N. Furness,

147. M.J. Goodfield, K.A. MacLennan et al. 11 J. Clin. Pathol. — 1986. — Vol. 39, N8. —P. 902-907.

148. Gallardo, F. Lymphomatoid papulosis associated with mycosis fungoides: clinicopathological and molecular studies of 12 cases / F. Gallardo, C. Costa, B. Bellosillo et al. // Acta Derm. Venereol. — 2004. — Vol. 84, N 6. — P. 463-468.

149. Garcia, C.F. Cutaneous follicular lymphoma/ C.F.Garcia, L.M.Weiss, R.A. Warnke et al. // Am. J. Surg. Pathol. — 1986. — Vol. 10, N 7. — P. 454^-463.

150. Gasior, B. Benign cutaneous lymphocytoma in the course of scabies. /

151. B. Gasior, E. Baran // Wiad Lek. — 1975. — Vol. 28, N 10. — P. 867-871.

152. Gaulard, P. Expression of the bcl-2 gene product in follicular lymphoma / P. Gaulard, M.F. d'Agay, M. Peuchmaur et al. // Am. J. Pathol. — 1992. — Vol. 140, N5. —P. 1089-1095.

153. Gautier, C. Benign cutaneous lymphocytoma of the breast areola and Erythema chronicum migrans: a pathognomonic association of Lyme disease. /

154. C. Gautier, B. Vignolly, A. Taieb // Arch. Pediatr. — 1995. — Vol. 2, N 4. — P. 343-346.

155. Geelen, F.A. bcl-2 protein expression in primary cutaneous large B-cell lymphoma is site-related / F.A. Geelen, M.H. Vermeer, C.J. Meijer et al. // J. Clin. Oncol. — 1998. — Vol. 16, N 6. — P. 2080-2085.

156. Gellrich, S. T-cell receptor-gamma gene analysis of CD30+ large atypical individual cells in CD30+ large primary cutaneous T-cell lymphomas / S. Gellrich, A. Wilks, A. Lukowsky et al. // J. Invest. Dermatol. — 2003. — Vol. 120, N4. —P. 670-675.

157. Gerami, P. The spectrum of histopathologic and immunohistochemical findings in folliculotropic mycosis fimgoides / P. Gerami, J. Guitart // Am. J. Surg. Pathol. — 2007. — Vol. 31, N 9. — P. 1430-1438.

158. Gilliam, A.C. Folliculotropic mycosis fungoides with large-cell transformation presenting as dissecting cellulitis of the scalp / A.C. Gilliam, S.R. Lessin, D.M. Wilson et al. // J. Cutan. Pathol. — 1997. — Vol. 24, N 3. — P. 169-175.

159. Gilliam, A.C. Cutaneous lymphoid hyperplasias / A.C. Gilliam, G.S. Wood // Semin. Cutan.Med. Surg. — 2000. — Vol. 19,N2. —P. 133-141.

160. Gillot, X. These pour le doctorat en medecine: etude sur une affection de la peau decrite sous le nom de Mycosis fongo'ide / X. Gillot. — Paris, 1869. — 89 p.

161. Gissler, S. Borrelia lymphocytoma ("lymphadenosis benigna cutis") / S. Gissler, U. Heininger // Arch. Dis. Child. — 2002. — Vol. 87, N 1. — P. 12.

162. Glusac, E.J. Criterion by criterion, mycosis fungoides / E.J. Glusac // Am. J. Dermatopathol. — 2003. — Vol. 25, N 3. — P. 264-269.

163. Goodlad, J.R. Primary cutaneous follicular lymphoma: a clinicopathologic and molecular study of 16 cases in support of a distinct entity / J.R. Goodlad, A.S. Krajewski, P.J. Batstone et al. // Am. J. Surg. Pathol. — 2002. — Vol. 26, N6. —P. 733-741.

164. Goodlad, J.R. Primary cutaneous diffuse large B-cell lymphoma: prognostic significance of clinicopathological subtypes / J.R. Goodlad, A.S. Krajewski, P.J. Batstone et al. // Am. J. Surg. Pathol. — 2003. — Vol. 27, N 12. — P. 1538-1545.

165. Gosain, A.K. Cutaneous pseudolymphoma: an unusual presentation of a deep subcutaneous thigh mass / A.K. Gosain, B.A. Drolet, M. Neuburg et al. // Ann. Plast. Surg. — 1995. — Vol. 35, N 5. — P. 541-545.

166. Gottron, E. Sogenannte Retikulosarcomatose der Haut / E. Gottron // Hautarzt. — 1951. — Vol. 2. — P. 42.

167. Grange, F. Prognostic factors in primary cutaneous lymphomas other than mycosis fungoides and the Sezary syndrome. The French Study Group on Cutaneous Lymphomas / F. Grange, G. Hedelin, P. Joly et al. // Blood. — 1999. — Vol. 93, N 11. — P. 3637-3642.

168. Grange, F. Prognostic factors in primary cutaneous large B-cell lymphomas: a European multicenter study / F. Grange, M.W. Bekkenk, J. Wechsler et al. // J. Clin. Oncol. — 2001. — Vol. 19, N 16. — P. 3602-3610.

169. Grange, F. Borrelia burgdorferi-associated lymphocytoma cutis simulating a primary cutaneous large B-cell lymphoma / F. Grange, J. Wechsler, J.C. Guillaume et al. // J. Am. Acad. Dermatol. — 2002. — Vol. 47, N 4. — P. 530534.

170. Grange, F. Primary cutaneous diffuse large B-cell lymphoma, leg type: clinico-pathologic features and prognostic analysis in 60 cases / F. Grange, M. Beylot-Barry, P. Courville et al. // Arch. Dermatol. — 2007. — Vol. 143, N 9. — P. 1144-1150.

171. Gray, A.M.H. Pityriasis lichenoides et varioliformis acuta / A.M.H. Gray// Proc. R. Soc. Med. — 1930. — Vol. 23, N 3. — P. 351-352.

172. Greer, J.P. T-cell and NK cell lymphoproliferative disorders / J.P. Greer, M.C. Kinney, T.P. Loughran, Jr. // Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. — 2001. — P. 259-281.

173. Greisser, J. Detection of clonal rearrangement of T-cell receptor genes in the diagnosis of primary cutaneous CD30 lymphoproliferative disorders / J. Greisser, G. Palmedo, C. Sander et al. // J. Cutan. Pathol. — 2006. — Vol. 33, N 11. —P. 711-715.

174. Guitart, J. Histologic criteria for the diagnosis of mycosis fungoides: proposal for a grading system to standardize pathology reporting / J. Guitart, J. Kennedy, S. Ronan et al. // J. Cutan. Pathol. — 2001. — Vol. 28, N 4. — P. 174-183.

175. Habermann, R. Uber die akut vereaufende, nekrotizierende Unterart der pityriasis lichenoides (Pityriasis lichenoides et varioliformis acuta) / R. Habermann // Dermatol. Z. — 1925. — Vol. 45. — P. 42-48.

176. Haeffher, A.C. Differentiation and clonality of lesional lymphocytes in small plaque parapsoriasis / A.C. Haeffher, B.R. Smoller, K. Zepter et al. // Arch. Dermatol. — 1995. — Vol. 131, N 3. — P. 321-324.

177. Hamilton-Dutoit, S.J. B-cell associated monoclonal antibody L26 may occasionally label T-cell lymphomas / S .J. Hamilton-Dutoit, G. Pallesen // Ap-mis. — 1989. — Vol. 97, N 11. — P. 1033-1036.

178. Hammer, E. Immunophenotypic and genotypic analysis in cutaneous lymphoid hyperplasias / E. Hammer, O. Sangueza, P. Suwanjindar et al. // J. Am. Acad. Dermatol. — 1993. — Vol. 28, N 3. — P. 426-433.

179. Hembury, T.A. Primary cutaneous diffuse large B-cell lymphoma: a clinicopa-thologic study of 15 cases / T.A. Hembury, B. Lee, R.D. Gascoyne et al. // Am. J. Clin. Pathol. — 2002. — Vol. 117, N 4. — P. 574-580.

180. Hodara, M. Ein Fall von Parakeratosis variegata (Unnas-Exanthema psoriasiforme Lichenoides (Jadassohn) — Parapsoriasis en gouttes (Brocq)) /

181. M. Hodara // Dermatol. Wochenschr. — 1912. — Vol. 55, N 27. — P. 848856.

182. Hoefnagel, J.J. Primary cutaneous marginal zone B-cell lymphoma: clinical and therapeutic features in 50 cases / J.J. Hoefnagel, M.H. Vermeer, P.M. Jansen et al. // Arch. Dermatol. — 2005. — Vol. 141, N 9. — P. 1139-1145.

183. Holm, N. The value of molecular analysis by PCR in the diagnosis of cutaneous lymphocytic infiltrates / N. Holm, M.J. Flaig, A.S. Yazdi et al. // J. Cutan. Pathol. — 2002. — Vol. 29, N 8. — P. 447^152.

184. Ive, F.A. "Actinic reticuloid"; a chronic dermatosis associated with severe photosensitivity the histological resemblance to lymphoma / F.A. Ive, I.A. Magnus, R.P. Warin et al. // Br. J. Dermatol. — 1969. — N 81. — P. 469-485.

185. Jacobi, E. Fall zur Diagnose (Poikiloderma atrophicans vascularis) / E. Jacobi // Verh. Dtsch. Ges. Dermatol. — 1907. — N 9. — P. 321.

186. Jacobs, M.A. Combined folliculotropic/syringotropic cutaneous T-cell lymphoma without epidermal involvement: report of 2 cases and pathogenic implications / M.A. Jacobs, W. Kocher, G.F. Murphy // Hum. Pathol. — 2003. — Vol. 34, N 11. — P. 1216-1220.

187. Jadassohn, J. Ueber ein eigenartiges psoriasiformes und lichenoides Exanthem / J. Jadassohn // Verh. Dtsch. Dermatol. Ges. — 1894. — N 4. — P. 524529.

188. Jadassohn, J. Nachtrag zu Himmels Arbeit / J. Jadassohn // Arch. Dermatol. — 1903.—N65. —P. 61-64.

189. Jaffe, E.S. Classification of T-cell and NK-cell neoplasms based on the REAL classification /E.S. Jaffe, L. Krenacs, M. Raffeld // Ann. Oncol. — 1997. — Vol. 8, Suppl. 2. —P. 17-24.

190. Jaffe, E.S. Eds. World Health Organization Classification of Tumours. Pathology and Genetics of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissue / E.S. Jaffe, N.L. Harris, H. Stein et al. — Lion: IARC Press, 2001. — 352 p.

191. Jaffe, E.S. Classification of cytotoxic T-cell and natural killer cell lymphomas / E.S. Jaffe, L. Krenacs, M. Raffeld // Semin. Hematol. — 2003. — Vol. 40, N 3. — P. 175-184.

192. Jain, S. Cutaneous relapse in Hodgkin's disease: a case report / S. Jain, S. Nigam, N. Kumar et al. // Acta Cytol. — 2005. — Vol. 49, N 2. — P. 191— 194.

193. Jessner, M.K. Lymphocytic infiltration of the skin / M.K. Jessner // Arch. Dermatol. — 1953. — N 68. — P. 447-449.

194. Juliusberg, F. Uber die Pityriasis lichenoides chronica (psoriasiform lichenoides Exanthem) / F. Juliusberg // Arch. Dermatol. Syph. — 1899. — N 50. — P. 359-374.

195. Kadin, M.E. Common activated helper-T-cell origin for lymphomatoid papulosis, mycosis fungoides, and some types of Hodgkin's disease / M.E. Kadin // Lancet. — 1985. — Vol. 2, N 8460. — P. 864-865.

196. Kagaya, M. Localized lymphomatoid papulosis / M. Kagaya, S. Kondo, A. Kamada et al. // Dermatology. — 2002. — Vol. 204, N 1. — P. 72-74.

197. Kaplan, L.D. AIDS-associated non-Hodgkin's lymphoma in San Francisco / L.D.Kaplan, D.I. Abrams, E. Feigal et al. // Jama. — 1989. — Vol. 261, N5. —P. 719-724.

198. Kaposi, M. Idiopathisches multiples Pigmentsarkom der Haut / M. Kaposi // Arch. Dermatol. Syphilol. — 1872. — N 4. — P. 265-273.

199. Kaudewitz, P. Atypical cells in lymphomatoid papulosis express the Hodgkin cell-associated antigen Ki-1 / P. Kaudewitz, H. Stein, G. Burg et al. // J. Invest. Dermatol. — 1986. — Vol. 86, N 4. — P. 350-354.

200. Kaudewitz, P. Lymphomatoid papulosis followed by large-cell lymphoma: immunophenotypical and genotypical analysis / P. Kaudewitz, H. Herbst, I. Anagnostopoulos et al. // Br. J. Dermatol. — 1991. — Vol. 124, N 5. — P. 465-469.

201. Kazakov, D.V. T-zone lymphoma with cutaneous involvement: a case report and review of the literature / D.V. Kazakov, W. Kempf, S. Michaelis et al. // Br. J. Dermatol. — 2002. — Vol. 146, N 6. — P. 1096-1100.

202. Kazakov, D.V. Cutaneous lymphomas and pseudolymphomas: newly described entities / D.V. Kazakov, G. Burg, R. Dummer et al. // Recent Results Cancer Res. — 2002. — N 160. — P. 283-293.

203. Kazakov, D.V. Primary cutaneous B-cell lymphomas and pseudolymphomas: review of histopathological features / D.V. Kazakov, G. Burg, W. Kempf // Cesk. Patol. — 2002. — Vol. 38, N 4. — P. 147-154.

204. Kazakov, D.V. Primary cutaneous lymphoproliferative disorders with dual lineage rearrangement / D.V. Kazakov, H. Kutzner, G. Palmedo et al. // Am. J. Dermatopathol. — 2006. — Vol. 28, N 5. — P. 399-409.

205. Kazandjieva, J. Tattoos: dermatological complications / J. Kazandjieva, N. Tsankov // Clin. Dermatol. — 2007. — Vol. 25, N 4. — P. 375-382.

206. Kempf, W. Approach to lymphoproliferative infiltrates of the skin. The difficult lesions / W. Kempf, R. Dummer, G. Burg // Am. J. Clin. Pathol. — 1999. —Vol. Ill, N 1, Suppl. 1. —P. 84-93.

207. Kempf, W. CD30+ lymphoproliferative disorders: histopathology, differential diagnosis, new variants, and simulators / W. Kempf // J. Cutan. Pathol. — 2006. — Vol. 33, Suppl. 1. — P. 58-70.

208. Kerl, H. Classification of cutaneous pseudolymphomas I H. Kerl, J. Smolle // Curr. Probl. Dermatol. — 1990. — Vol. 19. — P. 167-175.

209. Kerl, H. Diagnostic criteria of primary cutaneous B-cell lymphomas and pseudolymphomas / H. Kerl, R. Fink-Puches, L. Cerroni // Keio J. Med. — 2001. — Vol. 50, N 4. — P. 269-273.

210. Kerl, H. Inflammatory diseases that simulate lymphomas: cutaneous pseudolymphomas / H. Kerl, A.B. Ackerman, eds. Dermatology in general medicine. — New York: McGraw-Hill, 1993. —P. 1315-1327.

211. Kerschmann, R.L. Cutaneous presentations of lymphoma in human immunodeficiency virus disease. Predominance of T-cell lineage / R.L. Kerschmann, T.G. Berger, L.M.Weiss et al. // Arch. Dermatol. — 1995. — Vol. 131, N11. —P. 1281-1288.

212. Kibbi, A.G. A solitary nodule of the left cheek. Pseudolymphomatous folliculitis / A.G. Kibbi, R.J. Scrimenti, R.R. Koenig et al. // Arch. Dermatol. — 1988, —Vol. 124, N8. —P. 1272-1273, 1276.

213. Kikuchi, A. Parapsoriasis en plaques: its potential for progression to malignant lymphoma / A. Kikuchi, W. Naka, T. Harada et al. // J. Am. Acad. Dermatol. — 1993. — Vol. 29, N 3. — P. 419^22.

214. King-Ismael, D. Guttate parapsoriasis/digitate dermatosis (small plaque parapsoriasis) is mycosis fungoides / D. King-Ismael, A.B. Ackerman // Am. J. Dermatopathol. — 1992. — Vol. 14, N 6. — P. 518-530; discussion 531-515.

215. Kissmeyer, A. La maladie de Brocq (Erythrodermie pityriasique en plaques disseminees) / A. Kissmeyer // Ann. Dermatol. Syphiligr. (Paris). — 1925. — Vol. 6, N6. —P. 378-385.

216. Klemke, C.D. New insights into the molecular biology and targeted therapy of cutaneous T-cell lymphomas / C.D. Klemke, S. Goerdt, D. Schrama et al. // J. Dtsch. Dermatol. Ges. — 2006. — Vol. 4, N 5. — P. 395^106.

217. Knobler, R. EORTC cutaneous lymphoma task force. European Organisation for Research and Treatment of Cancer / R. Knobler, G. Burg, S. Whittaker et al. // Eur. J. Cancer. — 2002. — Vol. 38, Suppl. 4. — P. 60-64.

218. Kodama, K. Primary cutaneous large B-cell lymphomas: clinicopathologic features, classification, and prognostic factors in a large series of patients/ K. Kodama, C. Massone, A. Chott et al. // Blood. — 2005. — Vol. 106, N 7. — P. 2491-2497.

219. Kossard, S. Basaloid folliculolymphoid hyperplasia with alopecia as an expression of mycosis fungoides (CTCL) / S. Kossard, A. White, M. Killingsworth // J. Cutan. Pathol. — 1995. — Vol. 22, N 5. — P. 466-471.

220. Kruspe, R. Lymphoma or pseudolymphoma? / R. Kruspe, A. Broussard, J. Santanilla et al. // J. La State Med. Soc. — 2002. — Vol. 154, N 4.— P. 178-181; quiz 181-172.

221. Kudo, Y. A case of Ki-1 positive anaplastic large cell lymphoma transformed from mycosis fungoides / Y. Kudo, K. Katagiri, T. Ise et al. // J. Dermatol. — 1996. — Vol. 23, N 9. — P. 606-613.

222. Kummer, J.A. Most primary cutaneous CD30-positive lymphoproliferative disorders have a CD4-positive cytotoxic T-cell phenotype / J.A. Kummer, M.H. Vermeer, D. Dukers et al. // J. Invest. Dermatol. — 1997. — Vol. 109, N5. —P. 636-640.

223. Lambert, W.C. The nosology of parapsoriasis / W.C. Lambert, M.A. Everett // J. Am. Acad. Dermatol. — 1981. — Vol. 5, N 4. — P. 373-395.

224. Lambert, W.C. Response of Dr. W.C. Lambert / W.C. Lambert // Am. J. Der-matopathol. — 1992. — Vol. 14, N 6. — P. 532-533.

225. Landa, N.G. Lymphoma versus pseudolymphoma of the skin: gene rearrangement study of 21 cases with clinicopathologic correlation / N.G. Landa, B.D. Zelickson, M.S.Peters et al. // J. Am. Acad. Dermatol. — 1993. — Vol. 29, N6. —P. 945-953.

226. LeBoit, P.E. Granulomatous slack skin / P.E. LeBoit I I Dermatol. Clin. — 1994. — Vol. 12, N 2. — P. 375-389.

227. LeBoit, P.E. World Health Organization Classification of Tumours. Pathology and Genetics of Skin Tumours / P.E. LeBoit, G. Burg, D. Weedon et al. — Lion: IARCPress, 2006. — 355 p.

228. Lee, H.W. A case of pseudolymphomatous folliculitis / H.W. Lee, S.J. Ahn, M.W. Lee et al. // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. — 2006. — Vol. 20, N2. —P. 230-232.

229. Lennert, K. Histological classification and occurrence of Hodgkin's disease. / K. Lennert, N. Mohri // Internist. (Berl). — 1974. — Vol. 15, N 2. — P. 57-65.

230. Lever, W.F. Histopathology of the skin / W.F. Lever, G. Schaumburg-Lever. — Philadelphia: Lippincott, 1975. — 897 p.

231. LG, E.S. Persistent scabietic nodules with cutaneous lymphoplasia. / E.S. LG, O. Martins // Med. Cutan. Ibero Lat. Am. — 1976. — Vol. 4, N 5. — P. 321328.

232. Li, C. Primary cutaneous marginal zone B-cell lymphoma: a molecular and clinicopathologic study of 24 asian cases / C. Li, H. Inagaki, T.T. Kuo et al. // Am. J. Surg. Pathol. — 2003. — Vol. 27, N 8. — P. 1061-1069.

233. Li, S. Primary cutaneous T-cell-rich B-cell lymphoma: clinically distinct from its nodal counterpart? / S. Li, C.A. Griffin, R.B. Mann et al. // Mod. Pathol. — 2001. —Vol. 14, N 1. — P. 10-13.

234. Lin, Y. Malignant hematopoietic breast tumors / Y. Lin, R. Govindan, J.L. Hess // Am. J. Clin. Pathol. — 1997. — Vol. 107, N 2. — P. 177-186.

235. Lindae, M.L. Poikilodermatous mycosis fungoides and atrophic large-plaque parapsoriasis exhibit similar abnormalities of T-cell antigen expression/

236. M.L. Lindae, E.A. Abel, R.T. Hoppe et al. // Arch. Dermatol. — 1988. — Vol. 124, N3. —P. 366-372.

237. Louvet, S. Spectrum of CD30 lymphoproliferative diseases from lymphomatoid papulosis to anaplastic large cell lymphoma / S. Louvet, A. Domp-martin, X. Troussard et al. // Int. J. Dermatol. — 1996. — Vol. 35, N 12. — P. 842-848.

238. Lukes, R.J. Immunologic characterization of human malignant lymphomas / R.J. Lukes, R.D. Collins // Cancer. — 1974. — Vol. 34, N 4, Suppl. — P. 1488-1503.

239. Lutzner, M.A. Ultrastructure of an abnormal cell in Sezary's syndrome/ M.A. Lutzner // Blood. — 1968. — Vol. 31. — P. 719-726.

240. Lutzner, M.A. NIH Conference: cutaneous T-cell lymphomas: the Sezary syndrome, mycosis fungoides, and related disorders / M.A. Lutzner. — 1975. — Vol. 83. —P. 534-552.

241. Magro, C.M. CD8+ lymphomatoid papulosis and its differential diagnosis/ C.M. Magro, A.N. Crowson, C. Morrison et al. // Am. J. Clin. Pathol. — 2006. —Vol. 125,N4,—P. 490-501.

242. Magro, C.M. Primary cutaneous CD30+ large cell B-cell lymphoma: a series of 10 cases / C.M. Magro, J.W. Nash, R.W. Werling et al. // Appl. Immunohisto-chem. Mol. Morphol. — 2006. — Vol. 14, N 1. — P. 7-11.

243. Mainguene, C. An unusual case of mycosis fungoides presenting as sarcoidosis or granulomatous mycosis fungoides / C. Mainguene, O. Picard, J. Audouin et al. // Am. J. Clin. Pathol. — 1993. — Vol. 99, N 1. — P. 82-86.

244. Mann, K.P. Neutrophil-rich, Ki-1 -positive anaplastic large-cell malignant lymphoma / K.P. Mann, B. Hall, H. Kamino et al. // Am. J. Surg. Pathol. — 1995. —Vol. 19, N4.—P. 407-416.

245. Maraspin, V. Solitary borrelial lymphocytoma in adult patients / V. Maraspin, J. Cimperman, S. Lotric-Furlan et al. // Wien. Klein. Wochenschr. — 2002. — Vol. 114, N 13-14, —P. 515-523.

246. Marzano, A.V. Nodal peripheral T-cell lymphoma with secondary granulomatous cutaneous involvement / A.V. Marzano, M. Vanotti, V. Boneschi et al. // Acta Denn. Venereol. — 2004. — Vol. 84, N 4. — P. 325-327.

247. Massone, C. Histopathologic features of early (patch) lesions of mycosis fun-goides: a morphologic study on 745 biopsy specimens from 427 patients/ C. Massone, K. Kodama, H. Kerl et al. // Am. J. Surg. Pathol. — 2005. — Vol. 29, N4. —P. 550-560.

248. Massone, C. The protean spectrum of non-Hodgkin lymphomas with prominent involvement of subcutaneous fat / C. Massone, G.P. Lozzi, F. Egberts et al. // J. Cutan. Pathol. — 2006. — Vol. 33, N 6. — P. 418-425.

249. Mathe, G. T and B lymphocytic nature of leukemias and lymphosarcomas: a new but still uncertain parameter for their classification / G. Mathe, D. Bel-pomme // Biomedicine. — 1974. — Vol. 20, N 2. — P. 81-85.

250. Mathe, G. Non-Hodgkin's hematosarcoma ("lymphomas"): classification of the W. H. O. reference center for neoplastic disease of hemopoietic and lymphoid tissues / G. Mathe, D. Dantchev // Recent Results Cancer Res. — 1976.— N56. —P. 144-160.

251. Maubec, E. Vaccination-induced cutaneous pseudolymphoma / E. Maubec, L. Pinquier, M. Viguier et al. II J. Am. Acad. Dermatol. — 2005. — Vol. 52, N4. —P. 623-629.

252. McCarthy, L. Differential diagnosis parapsoriasis / L. McCarthy // Arch. Dermatol. — 1942. — Vol. 45, N 1. — P. 81-102.

253. McKee, P.H. Pathology of the skin with clinical correlations. 3 ed. / P.H. McKee, E. Calonje, S.R. Granter. — NewYork: Elsevier Inc., 2005. — 2112 p.

254. McNutt, N.S. Cutaneous lymphohistiocytic infiltrates simulating malignant lymphoma / N.S. McNutt / In: Murphy G.F., Mihm M.C., eds. Lymphoproli-ferative disorders of the skin. — Boston: Butterworths, 1986. — P. 256-285.

255. Mehregan, A.H. Proliferation of sweat ducts in certain diseases of the skin / A.H. Mehregan // Am. J. Dermatopathol. — 1981. — Vol. 3, N 1. — P. 27-31.

256. Michie, S.A. Discordant expression of antigens between intraepidermal and intradermal T-cells in mycosis fungoides / S.A. Michie, E.A. Abel, R.T. Hoppe et al. // Am. J. Pathol. — 1990. — Vol. 137, N 6. — P. 1447-1451.

257. Mielke, V. Clonal disease in early cutaneous T-cell lymphoma / V. Mielke, G. Staib, W.H. Boehncke et al. // Dermatol. Clin. — 1994. — Vol. 12, N 2. — P. 351-360.

258. Mirza, I. Primary cutaneous follicular lymphoma: an assessment of clinical, histopathologic, immunophenotypic, and molecular features / I. Mirza, N. Macpherson, S. Paproski et al. // J. Clin. Oncol. — 2002. — Vol. 20, N3. —P. 647-655.

259. Mitterlechner, T. Epidemiology of non-Hodgkin lymphomas in Tyrol/Austria from 1991 to 2000 / T. Mitterlechner, M. Fiegl, H. Muhlbock et al. // J. Clin. Pathol. — 2006. — Vol. 59, N 1. — P. 48-55.

260. Montgomery, H. Dermatopathology / H. Montgomery. — New-York, 1967. — 154 p.

261. Mucha, V. Uber einen der Parakeratosis variegata (Unna) bzw. Pityriasis lichenoides chronica (Neisser-Julinsberg) nahestehende eigentumlichen Fall / V. Mucha// Arch. Dermatol. — 1916. — Vol. 123. — P. 586-592.

262. Muche, J.M. Demonstration of frequent occurrence of clonal T-cells in the peripheral blood of patients with primary cutaneous T-cell lymphoma /

263. J.M. Muche, A. Lukowsky, K. Asadullah et al. // Blood. — 1997. — Vol. 90, N4. — P. 1636-1642.

264. Muche, J.M. Demonstration of frequent occurrence of clonal T-cells in the peripheral blood but not in the skin of patients with small plaque parapsoriasis / J.M. Muche, A. Lukowsky, J. Heim et al. // Blood. — 1999. — Vol. 94, N4. —P. 1409-1417.

265. Muche, J.M. Tumor biology in cutaneous malignant lymphomas / J.M. Muche, W. Sterr // J. Dermatol. — 2001. — Vol. 28, N 11. — P. 606-609.

266. Muche, J.M. Palpable arciform migratory erythema in an HIV patient, a CD8+ pseudolymphoma / J.M. Muche, E. Toppe, W. Sterry et al. // J. Cutan. Pathol. — 2004. — Vol. 31, N 5. — P. 379-382.

267. Munksgaard, L. Incidence patterns of lyme disease and cutaneous B-cell non-Hodgkin's lymphoma in the United States / L. Munksgaard, M. Frisch, M. Melbye et al. // Dermatology. — 2000. — Vol. 201, N 4. — P. 351-352.

268. Neisser, A. Zur Frage der lichenoiden Eruptionen / A. Neisser // Verh. Dtdch. Dermatol. Ges. — 1894. — Vol. 4. — P. 495^-99.

269. Neri, A. Molecular analysis of cutaneous B- and T-cell lymphomas / A. Neri, N.S. Fracchiolla, E. Roscetti et al. // Blood. — 1995. — Vol. 86, N 8. — P. 3160-3172.

270. Newcomer, V.D. Human immunodeficiency virus infection and acquired immunodeficiency syndrome in the elderly / V.D. Newcomer // Arch. Dermatol. — 1997. —Vol. 133,N 10. —P. 1311-1312.

271. Nickoloff, B.J. Light-microscopic assessment of 100 patients with patch/ plaque-stage mycosis fungoides / B.J. Nickoloff // Am. J. Dermatopathol. — 1988. — Vol. 10, N 6. — P. 469-477.

272. Niemczyk, U.M. The transformation of pityriasis lichenoides chronica into parakeratosis variegata in an 11-year-old girl / U.M. Niemczyk, T.M. Zollner, M. Wolter et al. // Br. J. Dermatol. — 1997. — Vol. 137, N 6. — P. 983-987.

273. Nihal, M. Cutaneous lymphoid hyperplasia: a lymphoproliferative continuum with lymphomatous potential / M. Nihal, D. Mikkola, N. Horvath et al. // Hum. Pathol. — 2003. — Vol. 34, N 6. — P. 617-622.

274. Niven, J. Cutaneous pseudolymphoma vs cutaneous malignant lymphoma criteria for histologic differentiation / J. Niven, J. Maize, A.B. Ackerman // J. Dermatol. Surg. — 1975. — Vol. 1, N 3. — P. 8-9.

275. Norton, A.J. Monoclonal antibody L26: an antibody that is reactive with normal and neoplastic B-lymphocytes in routinely fixed and paraffin wax embedded tissues / A.J. Norton, P.G. Isaacson // J. Clin. Pathol. — 1987. — Vol. 40, N 12. —P. 1405-1412.

276. Norton, A.J. Classification of cutaneous lymphoma: a critical appraisal of recent proposals / A.J. Norton // Am. J. Dermatopathol. — 1999. — Vol. 21, N3. —P. 279-287.

277. Okamura, J.M. Cutaneous lymphoepithelial neoplasms / J.M. Okamura, RJ. Barr // Adv. Dermatol. — 1997. — Vol. 12. — P. 277-294; discussion 295.

278. Oppenheim, M. Pityriasis lichenoides chronica mitvaricellaartigen Vorstadium / M. Oppenheim // Zbl. Hautkr. — 1921. — Vol. 1, N 1-2. — P. 34-36.

279. Papadavid, E. Tumour progression in a patient with granulomatous mycosis fungoides / E. Papadavid, R.C. Yu, C. Bunker et al. // Br. J. Dermatol. — 1996. — Vol. 134, N 4. — P. 740-743.

280. Paulli, M. Primary cutaneous large B-cell lymphoma of the leg: histogenetic analysis of a controversial clinicopathologic entity / M. Paulli, A. Viglio, D. Vivenza et al. // Hum. Pathol. — 2002. — Vol. 33, N 9. — P. 937-943.

281. Paulli, M. Cutaneous T-cell lymphomas (including rare subtypes). Current concepts. II / M. Paulli, E. Berti // Haematologica. — 2004. — Vol. 89, N 11. —P. 1372-1388.

282. Paydas, S. Lymphomatous skin infiltration at the site of previous varicella zoster virus infection in a patient with T-cell lymphoma / S. Paydas, B. Sahin, S. Yavuz et al. // Leuk. Lymphoma. — 2000. — Vol. 37, N 1-2. — P. 229232.

283. Pielop, J.A. Transient CD30+ nodal transformation of cutaneous T-cell lymphoma associated with cyclosporine treatment / J.A. Pielop, D. Jones, M. Duvic // Int. J. Dermatol. — 2001. — Vol. 40, N 8. — P. 505-511.

284. Pimpinelli, N. Defining early mycosis fungoides / N. Pimpinelli, E.A. Olsen, M. Santucci et al. // J. Am. Acad. Dermatol. — 2005. — Vol. 53, N 6. — P. 1053-1063.

285. Ploysangam, T. Cutaneous pseudolymphomas/ T. Ploysangam, D.L. Brene-man, D.F. Mutasim // J. Am. Acad. Dermatol. — 1998. — Vol. 38, N 6, Pt 1. — P. 877-895; quiz 896-877.

286. Poenitz, N. Jessner's lymphocytic infiltration of the skin: a CD8+ polyclonal reactive skin condition / N. Poenitz, E. Dippel, C.D. Klemke et al. // Dermatology. — 2003. — Vol. 207, N 3. — P. 276-284.

287. Prince, H.M. Cutaneous lymphomas: which pathological classification?/ H.M. Prince, R. O'Keefe, C. McCormack et al. // Pathology. — 2002. — Vol. 34, N1. —P. 36-45.

288. Prince, H.M. Primary cutaneous B-cell lymphomas / H.M. Prince, L.M. Yap, R. Blum et al. // Clin. Exp. Dermatol. — 2003. — Vol. 28, N 1. — P. 8-12.

289. Pruneri, G. Monoclonal proliferation of germinal center cells (incipient follicular lymphoma) in an axillary lymph node of a melanoma patient / G. Pruneri, G. Mazzarol, M. Manzotti et al. // Hum. Pathol. — 2001. — Vol. 32, N 12. — P. 1410-1413.

290. Quaglino, D. Cutaneous involvement in leukaemic patients. A review of the literature and personal experience / D. Quaglinox, G. Di Leonardo, N. Furia et al. // Recenti. Prog. Med. — 1997. — Vol. 88, N 9. — P. 415-421.

291. Quintanilla-Martinez, L. CD20+ T-cell lymphoma. Neoplastic transformation of a normal T-cell subset / L. Quintanilla-Martinez, F. Preffer, D. Rubin et al. // Am. J. Clin. Pathol. — 1994. — Vol. 102, N 4. — P. 483-489.

292. Ralfkiaer, E. Characterization of benign cutaneous lymphocytic infiltrates by monoclonal antibodies / E. Ralfkiaer, G. Lange Wantzin, D.Y. Mason et al. // Br. J. Dermatol. — 1984. — Vol. 111, N 6. — P. 635-645.

293. Ralfkiaer, E. Immunocytochemical characterisation of cutaneous lymphomas other than mycosis fungoides / E. Ralfkiaer, T.A. Saati, J. Bosq et al. // J. Clin. Pathol. — 1986. — Vol. 39, N 5. — P. 553-563.

294. Reed, R. Questions to the editorial board and other authorities (letter) / R. Reed // Am. J. Dermatopathol. — 1986. — Vol. 8. — P. 539-541.

295. Requena, L. Cutaneous reactions at sites of herpes zoster scars: an expanded spectrum / L. Requena, H. Kutzner, P. Escalonilla et al. // Br. J. Dermatol. — 1998. —Vol. 138, N 1. —P. 161-168.

296. Requena, L. Cutaneous involvement in multiple myeloma: a clinicopathologic, immunohistochemical, and cytogenetic study of 8 cases / L. Requena, H. Kutzner, G. Palmedo et al. // Arch. Dermatol. — 2003. — Vol. 139, N 4. — P. 475-486.

297. Rijlaarsdam, J.U. Cutaneous pseudo-T-cell lymphomas. A clinicopathologic study of 20 patients / J.U. Rijlaarsdam, E. Scheffer, C.J. Meijer et al. // Cancer. — 1992. — Vol. 69, N 3. — P: 717-724.

298. Rijlaarsdam, J.U. Cutaneous pseudolymphomas: classification and differential diagnosis / J.U. Rijlaarsdam, R. Willemze // Semin. Dermatol. — 1994.— Vol. 13, N3. —P. 187-196.

299. Rijlaarsdam U., Willemze R. Cutaneous pseudo-T-cell lymphomas / U. Rijlaarsdam, R. Willemze // Semin. Diagn. Pathol. — 1991. — Vol. 8, N2. — P. 102-108.

300. Ritter, J.H. Paraffin section immunohistochemistry as an adjunct to morphologic analysis in the diagnosis of cutaneous lymphoid infiltrates / J.H. Ritter, P.N. Adesokan, J.F. Fitzgibbon et al. // J. Cutan. Pathol. — 1994. — Vol. 21, N6.—P. 481^493.

301. Rongioletti, F. Different histologic patterns of cutaneous granulomas in systemic lymphoma / F. Rongioletti, L. Cerroni, C. Massone et al. // J. Am. Acad. Dermatol. — 2004. — Vol. 51, N 4. — P. 600-605.

302. Rooney, N. Primary breast lymphoma with skin involvement arising in lymphocytic lobulitis / N. Rooney, D. Snead, S. Goodman et al. // Histopatho-logy. — 1994. — Vol. 24, N 1. — P. 81-84.

303. Rosenthal, C.J. Pseudolymphoma with mycosis fimgoides manifestations, hy-perresponsiveness to diphenylhydantoin, and lymphocyte disregulation / C.J. Rosenthal, C.A. Noguera, A. Coppola et al. // Cancer. — 1982. — Vol. 49, N11. —P. 2305-2314.

304. Roucoux, D.F. The epidemiology and disease outcomes of human T-lymphotropic virus type II / D.F. Roucoux, E.L. Murphy // AIDS Rev. — 2004. — Vol. 6, N 3. — P. 144-154.

305. Rusch, P. Pityriasis lichenoides chronica / P. Rusch // Arch. Dermatol. — 1918. —Vol. 125. —P. 175-176.

306. Russell-Jones, R. Primary cutaneous B-cell lymphoma: how useful is the new European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) classification? / R. Russell-Jones // Br. J. Dermatol. — 1998. — Vol. 139, N 6. — P. 945-949.

307. Sah, A. Cutaneous B-cell lymphoma: pathological spectrum and clinical outcome in 51 consecutive patients / A. Sah, S.L. Barrans, L.A. Parapia et al. // Am. J. Hematol. — 2004. — Vol. 75, N 4. — P. 195-199.

308. Salhany, K.E. Transformation of cutaneous T-cell lymphoma to large cell lymphoma. A clinicopathologic and immunologic study / K.E. Salhany, J.B. Cousar, J.P. Greer et al. // Am. J. Pathol. — 1988. — Vol. 132, N 2. — P. 265-277.

309. Samman, P.D. The natural history of parapsoriasis en plaques (chronic superficial dermatitis) and prereticulotic poikiloderma / P.D. Samman // Br. J. Dermatol. — 1972. — Vol. 87, N 5. — P. 405-411.

310. Sanchez, J. Response of Dr. Jorge Sanchez / J. Sanchez // Am. J. Dermatopathol. — 1992. — Vol. 14, N 6. — P. 534.

311. Sanchez, J.L. The patch stage of mycosis fungoides. Criteria for histologic diagnosis / J.L. Sanchez, A.B. Ackerman // Am. J. Dermatopathol. — 1979. — Vol. 1,N1. —P. 5-26.

312. Sander, C.A. T-cell-rich B-cell lymphoma presenting in skin. A clinicopathologic analysis of six cases / C.A. Sander, P. Kaudewitz, H. Kutzner et al. // J. Cutan. Pathol. — 1996. — Vol. 23, N 2. — P. 101-108.

313. Sander, C.A. Cutaneous manifestations of lymphoma: a clinical guide based on the WHO classification. World Health Organization / C.A. Sander, M.J. Flaig, E.S. Jaffe // Clin. Lymphoma. — 2001. — Vol. 2, N 2. — P. 86-100; discussion 101-102.

314. Santucci, M. Cytotoxic/natural killer cell cutaneous lymphomas. Report of EORTC Cutaneous Lymphoma Task Force Workshop / M. Santucci, N. Pimpinelli, D. Massi et al. // Cancer. — 2003. — Vol. 97, N 3. — P. 610627.

315. Santucci, M. Primary cutaneous B-cell lymphomas. Current concepts. I / M. Santucci, N. Pimpinelli // Haematologica. — 2004. — Vol. 89, N 11. — P. 1360-1371.

316. Scarisbrick, J J. Regional lymphomatoid papulosis: a report of four cases/ J.J. Scarisbrick, A.V. Evans, A.J. Woolford et al. // Br. J. Dermatol. — 1999. —Vol. 141, N 6. — P. 1125-1128.

317. Schein, P.S. Cutaneous T-cell lymphoma / P.S. Schein, J.S. Macdonald, R. Edelson // Cancer. — 1976. — Vol. 38, N 4. — P. 1859-1861.

318. Schmid, M.H. Tumor burden index as a prognostic tool for cutaneous T-cell lymphoma: a new concept / M.H. Schmid, P. Bird, R. Dummer et al. // Arch. Dermatol. —1999. —Vol. 135, N 10. —P. 1204-1208.

319. Sehgal, V.N. Parapsoriasis: a complex issue / V.N. Sehgal, G. Srivastava, A.K. Aggarwal // Skinmed. — 2007. — Vol. 6, N 6. — P. 280-286.

320. Sekiguchi, N. Follicular lymphoma subgrouping by fluorescence in situ hybridization analysis / N. Sekiguchi, Y. Kobayashi, Y. Yokota et al. // Cancer Sci. — 2005. — Vol. 96, N 2. — P. 77-82.

321. Sexton, M. Occult herpesvirus folliculitis clinically simulating pseudolym-phoma / M. Sexton // Am. J. Dermatopathol. — 1991. — Vol. 13, N 3. — P. 234-240.

322. Sezary, A. Cutaneous reticuloses. / A. Sezary // Ann. Dermatol. Syphiligr. (Paris). — 1952. — Vol. 79, N 4. — P. 378-386.

323. Sharma, V. Clinicopathologic challenge. Regional lymphomatoid papulosis, type A / V. Sharma, G. Xu, V. Petronic-Rosic et al. // Int. J. Dermatol. — 2007. — Vol. 46, N 9. — P. 905-909.

324. Simon, M. Large plaque parapsoriasis: clinical and genotypic correlations/ M. Simon, M.J. Flaig, P. Kind et al. // J. Cutan. Pathol. — 2000. — Vol. 27, N2. —P. 57-60.

325. Slater, D. Clonal dermatoses: a conceptual and diagnostic dilemma / D. Slater // J. Pathol. — 1990. — Vol. 162, N 1. — P. 1-3.

326. Slater, D. Primary cutaneous B-cell lymphomas / D. Slater // Arch. Dermatol. — 1997. — Vol. 133,N12. —P. 1604-1605.

327. Slater, D.N. The new World Health Organization classification of haematopoietic and lymphoid tumours: a dermatopathological perspective / D.N. Slater // Br. J. Dermatol. — 2002. — Vol. 147, N 4. — P. 633-639.

328. Smith, N.P. Histologic criteria for early diagnosis of cutaneous T-cell lymphoma / N.P. Smith // Dermatol. Clin. — 1994. — Vol. 12, N 2. — P. 315322.

329. Smolle, J. Immunohistochemical classification of cutaneous pseudolympho-mas: delineation of distinct patterns / J. Smolle, R. Torne, H.P. Soyer et al. // J. Cutan. Pathol. —1990. —Vol. 17, N3. —P. 149-159.

330. Smoller, B.R. Reassessment of histologic parameters in the diagnosis of mycosis fungoides / B.R. Smoller, K. Bishop, E. Glusac et al. // Am. J. Surg. Pathol. — 1995. —Vol. 19, N 12. —P. 1423-1430.

331. Smoller, B.R. Histopathology and genetics of cutaneous T-cell lymphoma / B.R. Smoller, M. Santucci, G.S. Wood et al. // Hematol. Oncol. Clin. North Am. —2003. —Vol. 17, N6.—P. 1277-1311.

332. Spiegler, E. Uber die sogenannte Sarkomatosis cutis / E. Spiegler // Arch. Dermatol. Syphilol. — 1894. — N 27. — P. 33-34.

333. Stein, H. CD30(+) anaplastic large cell lymphoma: a review of its histopathologic, genetic, and clinical features / H. Stein, H.D. Foss, H. Durkop et al. // Blood. — 2000. — Vol. 96, N 12. — P. 3681-3695.

334. Steinhoff, M. Single-cell analysis of CD30+ cells in lymphomatoid papulosis demonstrates a common clonal T-cell origin / M. Steinhoff, M. Hummel, I. Anagnostopoulos et al. // Blood. — 2002. — Vol. 100, N 2. — P. 578-584.

335. Sterry, W. Thoughts about parapsoriasis / W. Sterry // Dermatopathology. — 2000. —Vol. 6. —P. 1-3.

336. Takeshita, M. Clinicopathologic differences between 22 cases of CD56-negative and CD56-positive subcutaneous panniculitis-like lymphoma in Japan / M. Takeshita, S. Okamura, Y. Oshiro et al. // Hum. Pathol. — 2004. — Vol. 35, N2. —P. 231-239.

337. Talpur, R. Atypical lymphoid infiltration occurring at the site of a healed varicella zoster infection / R. Talpur, M. Duvic // Clin. Lymphoma. — 2003. — Vol. 3, N4. — P. 253-256.

338. Terhune, M.H. Gene rearrangements and T-cell lymphomas / M.H. Terhune, K.D. Cooper// Arch. Dermatol. — 1993. — Vol. 129, N 11. — P. 1484-1490.

339. Terhune, M.H. Nodule on the cheek of an 81-year-old woman. Persistent arthropod bite reaction (cutaneous T-cell pseudolymphoma) / M.H. Terhune, J. Stibbe, R.J. Siegle // Arch. Dermatol. — 1999. — Vol. 135, N12. — P. 1543-1544, 1546-1547.

340. Torne, R. Generalized cutaneous B-cell pseudolymphoma. Report of a case studied by immunohistochemistry / R. Torne, M. Roura, P. Umbert // Am. J. Dermatopathol. — 1989. — Vol. 11, N 6. — P. 544-548.

341. Triscott, J.A. Immunoreactivity for bcl-2 protein in cutaneous lymphomas and lymphoid hyperplasias / J.A. Triscott, J.H. Ritter, P.E. Swanson et al. // J. Cutan. Pathol. — 1995. — Vol. 22, N 1. — P. 2-10.

342. Unna, P. Uber die Parakeratosen im allgemeinen und eine neue Form derselben (Parakeratosis variegata) / P. Unna, R. Santi, S. Pollitzor // Monatsschr. Prakt. Dermatol. — 1890. — Vol. 10. — P. 404-^12.

343. Vakeva, L. Increased risk of secondary cancers in patients with primary cutaneous T-cell lymphoma / L. Vakeva, E. Pukkala, A. Ranki // J. Invest. Dermatol. — 2000. — Vol. 115, N 1. — P. 62-65.

344. Vergier, B. Transformation of mycosis fimgoides: clinicopathological and prognostic features of 45 cases. French Study Group of Cutaneious Lymphomas / B. Vergier, A. de Muret, M. Beylot-Barry et al. // Blood. — 2000. — Vol. 95, N 7. — P. 2212-2218.

345. Videl, E. Etude sur le mycosis fungoides / E. Videl, L. Brocq // Fr. Med. — 1885. —Vol. 14. —P. 518-530.

346. Virchow, R. Weisses Blut. Neue Notizen aus dem Gebiet der Natur-fund Heilkunde / R. Virchow // Floriep's Neue Notizen. — 1845. — Vol. 36. — P. 151.

347. Virchow, R. Die Krankenhaften Geschwulste(ed.) Dreissig Vorlesungen gehalten wahrend des Wintersemestes (1862-1863) an der Universität zu Berlin. Vol. 2 / R. Virchow. — Berlin: A Hirschwald, 1864-1865. — P. 728-738.

348. Volkenandt, M. Analysis of the 14; 18 translocation in cutaneous lymphomas using the polymerase chain reaction / M. Volkenandt, L. Cerroni, E. Rieger et al. // J. Cutan. Pathol. — 1992. — Vol. 19, N 5. — P. 353-356.

349. Wagner, M. Human pathogenic virus-associated pseudolymphomas and lymphomas with primary cutaneous manifestation in humans and animals / M.Wagner, V.A.Rose, R. Linder et al. // Clin. Infect. Dis. — 1998. — Vol. 27, N 5. — P. 1299-1308.

350. Wang, H. Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma / H. Wang, L.J. Medeiros, D. Jones // Clin. Lymphoma. — 2002. — Vol. 3, N 3. — P. 181-183.

351. Wantzin, G.L. Cutaneous lymphocytomas: clinical and histological aspects / G.L. Wantzin, K. Hou-Jensen, M. Nielsen et al. // Acta Derm Venereol. — 1982. — Vol. 62, N 2. — P. 119-124.

352. Watabe, H. Primary cutaneous T-cell-rich B-cell lymphoma in a zosteriform distribution associated with Epstein-Barr virus infection / H. Watabe, T. Ka-wakami, Y. Soma et al. // J. Dermatol. — 2002. — Vol. 29, N 11. — P. 748753.

353. Wechsler, J. Cutaneous pseudolymphomas: immunophenotypical and immuno-genotypical studies / J. Wechsler, M. Bagot, T. Henni et al. // Curr. Probl. Dermatol. —1990. —Vol. 19. —P. 183-188.

354. Weinberg J.M., Rook A.H., Lessin S.R. Molecular diagnosis of lymphocytic infiltrates of the skin // Arch. Dermatol. — 1993. — Vol. 129, N 11. — P. 1491-1500.

355. Weinstock, M.A. Population-based estimate of survival and determinants of prognosis in patients with mycosis fungoides / M.A. Weinstock, J.W. Horm // Cancer. — 1988. — Vol. 62, N 8. — P. 1658-1661.

356. Weiss, L.M. Clonal T-cell populations in pityriasis lichenoides et varioliformis acuta (Mucha-Habermann disease) / L.M. Weiss, G.S. Wood, L.W. Ellisen et al. // Am. J. Pathol. — 1987. — Vol. 126, N 3. — P. 417-421.

357. Willemze, R. Primary cutaneous large cell lymphomas of follicular center cell origin. A clinical follow-up study of nineteen patients / R. Willemze, C.J. Meijer, H.J. Sentis et al. // J. Am. Acad. Dermatol. — 1987. — Vol. 16, N 3, Pt. 1. —P. 518-526.

358. Willemze, R. Classification of primary cutaneous large cell lymphomas / R. Willemze, R.C. Beljaards, U. Rijlaarsdam // Dermatol. Clin. — 1994.— Vol. 12, N2. —P. 361-373.

359. Willemze, R. Classification of primary cutaneous T-cell lymphomas / R. Willemze, R.C. Beljaards, C J. Meijer // Histopathology. — 1994. — Vol. 24, N5. —P. 405-415.

360. Willemze, R. Classification of primary cutaneous lymphomas. Historical overview and perspectives / R. Willemze, R.C. Beljaards, C.J. Meijer et al. // Dermatology. — 1994. — Vol. 189, Suppl. 2. — P. 8-15.

361. Willemze, R. Classification of primary cutaneous B-cell lymphomas: EORTC classification or REAL classification? / R. Willemze, C.J. Meijer // Br. J. Dermatol. — 1999. — Vol. 141, N 2. — P. 350-352; author reply 354.

362. Willemze, R. Primary cutaneous lymphomas / R. Willemze // Curr. Opin. Oncol. — 2000. — Vol. 12, N 5. — P. 419-425.

363. Willemze, R. Rationale of a new classification for the group of primary cutaneous lymphomas / R. Willemze, C.J. Meijer // Semin. Cutan. Med. Surg. —2000. — Vol. 19, N 2. — P. 71-77.

364. Willemze, R. EORTC classification for primary cutaneous lymphomas: a comparison with the R.E.A.L. Classification and the proposed WHO Classification / R. Willemze, C J. Meijer // Ann. Oncol. — 2000. — Vol. 11, Suppl. 1. — P. 11-15.

365. Willemze, R. Cutaneous T-cell lymphoma: epidemiology, etiology, and classification / R. Willemze // Leuk. Lymphoma. — 2003. — Vol. 44, Suppl. 3. — P. S49-54.

366. Willemze, R. WHO-EORTC classification for cutaneous lymphomas / R. Willemze, E.S.Jaffe, G. Burg et al. // Blood. — 2005. — Vol. 105, N 10. — P.3768-3785.

367. Winkelmann, R.K. Large cell lymphocytoma: follow-up, immunopathology studies, and comparison to cutaneous follicular and Crosti lymphoma / R.K. Winkelmann, K. Dabski // Arch. Dermatol. Res. — 1987. — Vol. 279, Suppl. —P. S81-87.

368. Wood, G.S. Leu-8 and Leu-9 antigen phenotypes: immunologic criteria for the distinction of mycosis fungoides from cutaneous inflammation /G.S. Wood, E.A. Abel, R.T. Hoppe et al. // J. Am. Acad. Dermatol. — 1986. — Vol. 14, N6. —P. 1006-1013.

369. Wood, G.S. Clonal rearrangements of immunoglobulin genes and progression to B-cell lymphoma in cutaneous lymphoid hyperplasia / G.S. Wood, B.Y.Ngan, R. Tung et al. // Am. J. Pathol. — 1989. — Vol. 135, N 1. — P. 13-19.

370. Wood, G.S. Recent advances in the molecular biology of cutaneous lymphomas and related disorders / G.S. Wood // Semin. Dermatol. — 1991. — Vol. 10, N3. —P. 172-177.

371. Wood, G.S. Cutaneous lymphoproliferative disorders: strategies for molecular biological analysis and their major findings / G.S. Wood // Springer Semin. Immunopathol. — 1992. — Vol. 13, N 3-4. — P. 387-399.

372. Wood, G.S. Detection of clonal T-cell receptor gamma gene rearrangements in early mycosis fungoides/Sezary syndrome by polymerase chain reaction and denaturing gradient gel electrophoresis (PCR/DGGE) / G.S. Wood, R.M. Tung,

373. A.C. Haeffner et al. // J. Invest. Dermatol. — 1994. — Vol. 103, N 1. — P. 3441.

374. Wood, G.S. Molecular biology techniques for the diagnosis of cutaneous T-cell lymphoma / G.S. Wood, A. Haeffner, R. Dummer et al. // Dermatol. Clin. — 1994. — Vol. 12, N 2. — P. 231-241.

375. Wood, G.S. Using molecular biologic analysis of T-cell receptor gene rearrangements to stage cutaneous T-cell lymphoma / G.S. Wood // Arch. Dermatol. — 1998. — Vol. 134, N 2. — P. 221-223.

376. Wood, G.S. Analysis of clonality in cutaneous T-cell lymphoma and associated diseases / G.S. Wood // Ann. N. Y. Acad. Sci. — 2001. — Vol. 941. — P. 2630.

377. Wu, W.M. Lymphomatoid papulosis histopathologically simulating angiocen-tric and cytotoxic T-cell lymphoma: a case report / W.M. Wu, H.J. Tsai // Am. J. Dermatopathol. — 2004. — Vol. 26, N 2. — P. 133-135.

378. Yang, B. Clinicopathologic reassessment of primary cutaneous B-cell lymphomas with immunophenotypic and molecular genetic characterization /

379. B. Yang, R.R. Tubbs, W. Finn et al. // Am. J. Surg. Pathol. — 2000. — Vol. 24, N5. —P. 694—702.

380. Zackheim, H.S. Prognosis in cutaneous T-cell lymphoma by skin stage: long-term survival in 489 patients / H.S. Zackheim, S. Amin, M. Kashani-Sabet et al. // J. Am. Acad. Dermatol. — 1999. — Vol. 40, N 3. — P. 418-^25.

381. Zackheim, H.S. Relative frequency of various forms of primary cutaneous lymphomas / H.S. Zackheim, E.C. Vonderheid, D.L. Ramsay et al. // J. Am. Acad. Dermatol. — 2000. — Vol. 43, N 5, Pt. 1. — P. 793-796.

382. Zeiger, B. Syringotropic cutaneous T-cell lymphoma: a variant of mycosis fiingoides? / B. Zeiger, N. Sepp, K. Weyrer et al. // Br. J. Dermatol. — 1994. — Vol. 130, N 6. — P. 765-769.