Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Клинико-лабораторные варианты течения сепсиса новорожденных

На правах рукописи.

Иванов Дмитрий Олегович

КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ ВАРИАНТЫ ТЕЧЕНИЯ СЕПСИСА

НОВОРОЖДЕННЫХ

14.00.09 - Педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук.

Санкт-Петербург 2002

doivanov@yandex.ru

Работа выполнена на кафедре педиатрии ФПК и 1111 ГОУВПО «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия МЗ РФ».

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор Н.П. Шабалов

Официальные оппоненты:

засл. деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор И.М. Воронцов доктор медицинских наук, профессор И.И. Евсюкова доктор медицинских наук, профессор Ф.П. Романюк

Ведущая организация: Санкт-Петербургский Государственный Медицинский Университет им. академика И.П.Павлова.

Защита диссертации состоится " 9 " сентября 2002 г. в 14.00 часов на заседании диссертационного ученого совета Д 208.087.03 при ГОУВПО «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия» (194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, 2).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургской государственной Педиатрической медицинской академии.

Автореферат разослан "15" июля 2002 г.

Ученый секретарь

Специализированного совета доцент В. Л. Лисс

Актуальность темы. Актуальность проблемы определяется высокой смертностью новорожденных детей с инфекционно-септическим процессом, отсутствием четких критериев самого диагноза, введением нового понятия - синдрома системного воспалительного ответа (SIRS - systemic inflammatory response syndrome), а также естественными трудностями постановки данного диагноза и терапии, связанными с особенностями неонатального периода жизни.

Для неонатологов сепсис представляет исключительно сложную проблему в связи с: 1) физиологическими особенностями иммунного статуса новорожденных, расцениваемыми как временное биологически целесообразное иммунодефицитное состояние связанное с механизмами антенатальной иммуносупрессии для обеспечения вынашивания, родовым стрессом и переходным периодом из условий внутриутробного развития к внеутробному. 2) Роды и ранний постнатальный период жизни представляют собой уникальное сочетание экстремальных воздействий (родового стресса: болевого, травматического, холодового, антигенного и др.) с соответствующим профилем гормонов и цитокинов, требующее непрерывной смены механизмов адаптации на всех уровнях регуляции.

Неонатальный сепсис развивается, как правило, у детей с неблагоприятным течением анте- и интранатального периодов, часто на фоне тяжелого постасфиксического синдрома и у недоношенных. В результате, такой новорожденный уже в момент инфицирования характеризуется низкой неспецифической резистентностью, несостоятельностью первого звена про-тивоинфекционной защиты (фагоцитарного), низким уровнем пассивного иммунитета и общей иммунологической недостаточностью, что является особенностью неонатального сепсиса. Недоношенные дети имеют особенности процессов адаптации со стороны всех перечисленных систем организма.

Х.Saez-Liorens, G.H.McCracken (1993) используют терминологическую трактовку септического процесса, включающую 4 признака системной воспалительной реакции. На наш взгляд, трактовка Х.Saez-Liorens, G.H.Mc.Cracken дискуссионна, так как, с одной стороны, существенно расширяет границы диагностики сепсиса, а с другой - предполагает, что ДВС-синдром развивается лишь при рефрактерном септическом шоке. Мы, также как и отечественные терапевты, считаем ДВС-синдром обязательным патогенетическим компонентом сепсиса, тем более, что медиаторы гемостаза, воспаления и иммунитета - общие. В связи с этим трактовка понятия "септический шок", на наш взгляд, должна включать гемокоагуляционный компонент, так как прогрессирующий ДВС-синдром сам ведет к шоку.

Обоснование работы. Клиницисты, как отечественные, так и зарубежные, давно обратили внимание, что сепсис у детей протекает по-разному, то есть, является гетерогенным, как впрочем и большинство нозологических форм. Так, Н.Ф.Филатов в 1895 году указывал на гипертоксические формы, протекающие молниеносно, М.С. Маслов в 1960 году обращал внимание, что «Клиническая картина зависит от ...индивидуальной реактивности», Г.Фанкони (1960) описывая клинику сепсиса, подчеркивает «Клиническая картина сепсиса новорожденных очень изменчива. Наблюдаются случаи, протекающие как чистая токсемия, быстро заканчивающиеся смертью; другой крайностью являются относительно доброкачественные случаи с незначительно измененным общим состоянием...».

Таким образом, мысль о гетерогенности септического процесса, о существовании вариантов, прослеживается на протяжении всей истории эмпирического и научного изучения данного заболевания, но клинико-лабораторных критериев, позволяющих дифференцировать различные варианты сепсиса, предложено не было.

В 1991-1996 годах мы проводили исследования, целью которых являлось изучение особенностей сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза у детей с перинатальной

патологией. Эти исследования подтвердили точку зрения, что ДВС-синдром чаще встречается, чем диагностируется, а также наличие различий в частоте манифестации и характере клинических проявлений тромбо-геморрагического синдрома при ДВС-синдроме различного ге-неза (постгипоксическом, операционном и т.д.). Кроме того, на небольшой группе больных мы показали, что при неонатальном сепсисе встречаются два различных паттерна ДВС-синдрома, названные нами «декомпенсированный» и «сверхкомпенсированный», а варианты сепсиса были условно обозначены как «вариант А» и «вариант Б».

Уже при проведении настоящего исследования, опираясь на выделенные нами паттерны ДВС-синдрома, мы изучали состояние различных систем организма новорожденного при не-онатальном сепсисе: компоненты системы коагуляционного и сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, уровни в крови белков «острой фазы» воспаления, реакцию «красной» и «белой» крови, некоторые особенности гуморального иммунитета и фагоцитарной активности лейкоцитов, особенности гормонального профиля, характер и тяжесть метаболических расстройств, параметры системной гемодинамики и микроциркуляции. У всех детей все полученные данные сопоставлены с клинической картиной заболевания.

По всем изученным параметрам, как клиническим, так и лабораторным, дети с «деком-пенсированным» и «сверхкомпенсированным» вариантами ДВС-синдрома при неонатальном сепсисе существенно отличались. Это привело нас к выделению двух клинико-лабораторных вариантов неонатального сепсиса, названных нами «гипоэргическим вариантом» и «гиперэр-гическим вариантом».

Позже мы, совместно с патологоанатомами ДГБ № 1 (зав. отделением, к.м.н. Попов С.Д.), выявили клинико-морфологические особенности сепсиса новорожденных, соответственно выделенным нами вариантам. Фрагментарно данные этого исследования также представлены в этом диссертационном исследовании.

Учитывая все вышесказанное, мы сочли возможным при изложении собственных результатов (клинических, гемостазиологических, гормональных и т.д.) представлять их согласно выделенным нами вариантам неонатального сепсиса.

При постановке диагноза мы руководствовались критериями системной воспалительной реакции и определением сепсиса, предложенными профессором Н.П. Шабаловым (в собственной модификации). Сепсис - ациклическое заболевание (т.е. без лечения приводящее к смерти), в основе которого лежит системный воспалительный ответ иммунокомпромисного организма на бактериальную, как правило, условнопатогенную (чаще госпитальную) инфекцию, приводящий к генерализованному повреждению эндотелия сосудистого русла, интоксикации, расстройствам гемостаза с обязательным ДВС-синдромом и дальнейшей полиорганной недостаточностью.

Клинические критерии системной воспалительной реакции (СВР).

1) Расстройство температурного гомеостаза (гипертермия > 38,0°С или гипотермия <36,0°С).

2) Одышка или тахипное более 60 в 1 минуту.

3) Тахикардия (>160 сокращений в 1 мин.) или брадикардия (< 110 сокращений в мин.).

4) Утрата коммуникабельности, анорексия, синдром угнетения и/или судороги.

5) Олигурия на фоне адекватной инфузионной терапии (диурез менее 1 мл/кг/час в первые три дня жизни и менее 2 мл/кг/час в последующие дни).

Лабораторные признаки СВР:

1) Внезапно возникший тяжелый метаболический лактат-ацидоз с гипокапнией (последнее при отсутствии поражения легких).

2) Лейкоцитоз (количество лейкоцитов у детей первых двух дней жизни - более 30000, 3-7 дней жизни - более 20000 и старше - более 15000 в 1 мкл. капиллярной крови) или лейкопения (количество лейкоцитов в 1 мкл крови менее 5000) с нейтрофилезом (количество нейтро-

филов в 1 мкл. капиллярной крови у детей 0-2 дней - более 20000, 3-7 дней - более 7000 и 8 дней и старше - более 6000) или нейтропения (соответственно в указанные выше дни число нейтрофилов - менее 5000, 2000 и 1750 в 1 мкл. капиллярной крови).

3) Регенераторный или регенераторно-дегенеративный сдвиг лейкоцитарной формулы при числе палочкоядерных и более молодых форм более 2000 в мкл (в первые два дня жизни -более 5000 в мкл.).

4) Токсическая зернистость нейтрофилов.

5) Тромбоцитопения.

6) Анемия.

7) Внезапно возникшее укорочение или удлинение АЧТВ или ПТВ.

8) Повышение уровня СЯ-протеина или других острофазовых белков.

9) Бактериемия.

10) Гипергликемия более 6,5 ммоль/л (натощак).

11) Гиперкалиемия 7,0 ммоль/л.

Сепсис мы диагностировали у детей с факторами высокого риска (см. ниже) + 4 клинических и 4 лабораторных признака СВР. Если у ребенка имелся клинически очевидный инфекционный очаг инфекции, то для диагностики сепсиса было достаточно трех клинических и трех лабораторных признаков СВР.

Наиболее существенные факторы высокого риска развития неонатального сепсиса:

1) Клинические бактериальные инфекционные процессы у матери непосредственно до родов и в родах.

2) Клинически выявленный бактериальный вагиноз у матери.

3) Многочисленные аборты в анамнезе. Гестоз у матери, продолжавшийся > 4х недель.

4) Обнаружение у матери в родовых путях стрептококка группы В или его антигенов.

5) Безводный промежуток более 12 часов.

6) Рождение ребенка с очень низкой массой тела.

7) Асфиксия при рождении или другая патология, потребовавшая реанимационных пособий и/или длительного воздержания от энтерального питания.

8) Хирургические операции, особенно с обширным травмированием тканей.

9) Врожденные пороки развития с поврежденными кожными покровами, ожоги.

10) СДР I типа и отек легких.

11) Многодневные катетеризации пупочной и центральных вен, дефицитное питание.

12) Внутриутробные инфекции (ВУИ).

13) Наследственные иммунодефициты (ИДС) и пороки развития или стигмы эмбриогенеза.

Цель исследования: Цель настоящего исследования заключается в анализе клинико-лабораторных характеристик неонатального сепсиса, выявлении гетерогенности системного воспалительного ответа при нем и разработке критериев дифференциальной диагностики вариантов, для совершенствования тактики терапии.

Задачи исследования: 1. Изучить особенности гемостазиологической характеристики сепсиса на основе 27 параметров, включающих коагуляционное, антикоагуляционное и тром-боцитарное звенья гемостаза.

2. Выявить особенности в уровне белков «острой фазы» воспаления в крови при различном клиническом течении неонатального сепсиса.

3. Раскрыть особенности реакции «красной» и «белой» крови в динамике системного воспалительного ответа при различном клиническом течении неонатального сепсиса.

4. Исследовать особенности иммунологической характеристики сепсиса с различным клиническим течением.

5. Уточнить своеобразия гормональных дисфункций при различном клиническом течении не-

онатального сепсиса.

6. На основании всего комплекса исследованных параметров разработка критериев дифференциальной диагностики клинико - лабораторных вариантов неонатального сепсиса. Оценить чувствительность и специфичность отдельных тестов в сопоставлении с локальной пневмонией и асептическим системным воспалительным ответом, связанным с оперативным вмешательством.

7. Регистрация своеобразия клинико - лабораторной характеристики неонатального сепсиса у глубоконедоношенных детей.

Научная новизна работы. 1) Впервые в мировой практике установлено наличие двух клинико-лабораторных вариантов неонатального сепсиса: гипоэргического и гиперэргическо-го, на основании системного воспалительного ответа, реакции крови, гемостаза, иммунитета и гормонального профиля.

2) Впервые выделено два паттерна ДВС-синдрома: декомпенсированный и сверхкомпенсиро-ванный при неонатальном сепсисе.

3) Впервые выявлены различия в характере дисфункции оси гипофиз-щитовидная железа при двух клинико-лабораторных вариантах неонатального сепсиса.

4) Впервые выявлены различия в профиле антенатальных факторов риска при 2-х вариантах сепсиса. При гипоэргическом варианте (в группе доношенных и недоношенных со сроком гестации > 32 недель) присутствовали заболевания матерей с наследственной предрасположенностью в виде атопий и эндокринопатий, отсутствовавшие в варианте гиперэргическом. В профиле риска в варианте гиперэргическом доминировали средовые факторы (социальные, вредные привычки, инфекции).

5) Оценена прогностическая значимость характера метаболических расстройств, качественных характеристик эритроцитов, показателей «белой» крови при двух клинико-лабораторных вариантах неонатального сепсиса.

6) Сформулированы особенности клинико-лабораторной характеристики сепсиса глубоконедоношенных. У детей со сроком гестации 28-32- недели, также как и у более зрелых детей, сепсис имеет 2 клинико- лабораторных варианта, сохраняющих основные черты гипоэргиче-ского и гиперэргического вариантов, однако имеются некоторые различия в гемостазиологи-ческих паттернах, параметрах красной крови и степени тяжести метаболических расстройств.

Практическая значимость. 1) Результаты исследования позволяют дифференцировать клинико-лабораторные варианты неонатального сепсиса и оптимизировать терапию при ги-поэргическом и гиперэргическом вариантах.

2) Предложенные методы оценки клинико-лабораторных вариантов неонатального сепсиса по индексам клеточной реактивности, динамике популяций лейкоцитов, гистограмме эритроцитов, метаболическим показателям и динамике клинической картины позволяют практическому врачу дифференцировать варианты неонатального сепсиса, оценить тяжесть состояния и прогноз, оптимизировать терапию.

3) Предложенный комплекс лабораторных методов позволяет дифференцировать сепсис от локальных воспалительных процессов (пневмонии).

4) Выделенные паттерны ДВС-синдрома позволяют дифференцированно подходить к оценке тромбо-геморрагических осложнений и их терапии при неонатальном сепсисе.

Положения, выносимые на защиту. 1) Разработаны критерии диагностики неонаталь-ного сепсиса, позволяющие дифференцировать его от локальных гнойно-воспалительных заболеваний.

2) Неонатальный сепсис имеет два клинико-лабораторных варианта: гипоэргический и гипе-рэргический, различающиеся по индексам клеточной реактивности, динамике популяций лейкоцитов, гистограмме эритроцитов, метаболическим показателям и динамике клиниче-

ской картины.

3) Разработаны критерии дифференциальной диагностики гипоэргического и гиперэргиче-ского вариантов неонатального сепсиса.

4) Разработаны критерии дифференциальной диагностики двух паттернов ДВС-синдрома при неонатальном сепсисе: «декомпенсированного» и «сверхкомпенсированного».

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на научных конференциях "Современная перинатология и перинатологические аспекты патологии детского возраста" (Санкт-Петербург, 1996), «I Северо-Западной конференции педиатров и детских хирургов» (Санкт-Петербург, 1997), «Всероссийской Конференции по клинической фармакологии» (Саратов, 1998), Y Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 1998), III съезде Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины. (Москва, 2000).

Внедрение в практику. Результаты исследования апробированы и внедрены в работу отделений реанимации и интенсивной терапии ДГБ № 1 и ДГБ № 17 г. Санкт-Петербурга, а также введены в лекционный курс, семинарские и практические занятия кафедры педиатрии ФПК и 1111 СПбГПМА, включены в учебник «Основы перинатологии» под ред. проф. Шаба-лова Н.П и проф. Цвелева Ю.В. (2002), рекомендованный Департаментом образовательных медицинских учреждений и кадровой политики Министерства здравоохранения Российской Федерации в качестве учебника для студентов медицинских вузов, слушателей системы послевузовского и дополнительного медицинского образования.

Обоснование структуры диссертации. Структура диссертации обусловлена поставленной целью. Работа состоит из введения, обзора литературы, 10 глав клинической и лабораторной характеристики обследованных детей, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, приложения. Диссертация изложена на 581 странице, иллюстрирована 91 таблицей, 89 рисунками и графиками. Библиографический указатель содержит 489 источников (115 отечественных и 374 иностранных).

Материалы и методы исследования.

Обследовано 390 новорожденных детей, из них 302 ребенка с тяжелой перинатальной патологией: 205 детей с септическим течением инфекционного процесса, 62 новорожденных с пневмониями, 35 - оперированных в неонатальный период в связи с пороками развития (без инфекционных осложнений). Контрольную группу составили 88 здоровых доношенных новорожденных детей. Все дети обследованы в динамике патологического процесса (от 2 до 14 раз). Было выделено 4 группы детей.

Группа I - дети, заболевшие в неонатальный период сепсисом, родившиеся на сроке гестации больше 32 недель - 137 человек. В данной группе было выделены две подгруппы: IA - доношенные, родившиеся на сроке гестации больше 37 недель и с массой тела более 2500 грамм (86 человек); IB - дети, родившиеся на сроке гестации 32-37 недель, с массой тела 1500-2500 грамм (51 человек);

Группа II - недоношенные дети, заболевшие в неонатальный период сепсисом, родившиеся на сроке гестации менее 32 недель, с массой тела менее 1500 грамм. В данной группе было выделено 2 подгруппы: IIA - дети, родившиеся на сроке гестации 28-32 недели, с массой тела 1000-1500 грамм - 46 человек; ПБ - недоношенные дети, родившиеся на сроке гестации менее 28 недель, с массой тела менее 1000 грамм - 22 ребенка.

Группа III - дети, заболевшие в неонатальный период пневмонией (62 человека).

Группа IV - контрольную группу составили 88 здоровых доношенных детей, обследованных в течение раннего неонатального периода: при рождении - 30 человек, на 3 сутки жизни - 19 человек, на 5-6 сутки жизни - 49 человек. 30 человек обследованы с помощью об-щекоагуляционных и иммунологических тестов, а также на ПГ, ПДФ, ВМК, АТ-III, a1-AT

однократно. На этой же группе детей получены нормативные данные агрегации тромбоцитов с адреналином и АДФ, оцениваемые агрегометром фирмы "Biochemack".

Исследования выполнены на базе отделений новорожденных родильных домов № 16 и № 7 г. Санкт-Петербурга, отделений реанимации и интенсивной терапии новорожденных ДГБ № 1 г. Санкт-Петербурга, лаборатории кафедры педиатрии с курсами перинатологии и эндокринологии ФПК 1111 СПбГПМА в течении 1996-2001 годов.

Полученные результаты обработаны методами вариационной и непараметрической статистики, проведен корреляционный анализ. Обсчет данных проведен на IBM PC/AT-P-II.

Методы исследования тромбоцитарного гемостаза включали определение количества тромбоцитов и оценку функциональной активности тромбоцитов. Агрегационную активность тромбоцитов изучали двумя методами: микроскопическим и с помощью агрегометра. Микроскопическое определение агрегации проводили по методу O'Brein J.R. (1963) в модификации Чумаковой Г.Н. и соавт. (1987). В качестве агрегантов использовали АДФ (Calbiochem Behring Corp.), адреналин (Calbiochem Behring Corp.), ампулированный препарат ристоцетина. Для оценки агрегационной активности мы применяли максимальные дозы агре-гантов: АДФ в конечной концентрации 10 -5 Моль, ристоцетин -1 мг/мл, адреналин -0,01 мг/мл. Для оценки динамических свойств тромбоцитов также использовался агрегометр марки "THROMLITE 1006". Количество тромбоцитов определяли также двумя методами: фазо-во-контрастной микроскопией, а у части детей - с помощью автоматического счетчика.

Все параметры коагуляционного гемостаза определяли с помощью реагентов фирмы Behring (Германия). Общекоагуляционные тесты: активированное частичное тромбопласти-новое время (АЧТВ), протромбиновое время (ПТВ), тромбиновое время (ТВ), батроксобиное время (БТ) определяли энзиматическим методом с помощью добавления стандартного реагента фирмы Behring к 0,1 мл плазмы больного. Время образования сгустка оценивали на коагулометре "Фибринтаймер" фирмы Behring. Содержание фибриногена (ФГ), фибронекти-на (ФН), антитромбина III (АТ-III), d-ингибитора (С1-ИГ), а1-антитрипсина (а1-АТ), а2-макроглобулина (а2-МГ), а-фетопротеина (а-ФП), плазминогена (ПГ) исследовали методом прямой радиальной иммунодиффузии в агаровом геле. Уровень фактора Виллебранда (ФВ) определяли методом агглютинации лиофилизированных стандартных тромбоцитов. Концентрации ФГ, II, Y, YII, YIII, IX, X, XI, XII факторов коагуляции, а также протеина С (Prot. C) и высокомолекулярного кининогена (ВМК) определяли энзиматическим методом с использованием соответствующих дефицитных плазм. Время образования сгустка оценивали на коа-гулометре "Фибринтаймер" фирмы Behring. Определение XIII фактора проводили с помощью Rapid-реагента и оценивали по устойчивости сгустка в монохлоруксусной кислоте. Содержание продуктов деградации фибрина и фибриногена (ПДФ) исследовали полуколичественным методом агглютинации стафиллококков.

Определение иммуноглобулинов в сыворотке крови проводили методом радиальной иммунодиффузии (Mancini G. et al., 1965). Циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК) определяли двумя методами: осаждением в полиэтиленгликоле-6000 (ПЭГ), а у части детей по методике Косицкой А.С. и соавт. (1986) c использованием 0,025% уксусной кислоты.

Для оценки состояния тромбоцитов и их вклада в коагуляционный гемостаз было выполнено специальное исследование. Сопоставлялось содержание Y, IX, X, ФВ, ПДФ в "богатой" и "бедной" тромбоцитами плазме. Содержание прокоагулянтов в "богатой" тромбоцитами плазме обозначалось нами, как "тромбоцитарный пул прокоагулянтов".

Определение уровней гормонов (базальный гормон роста (соматотропный гормон, СТГ) тиреотропный гормон (ТТГ), трийодтиронин (Т3)) в плазме крови выполнены с помощью реактивов научно-производственной фирмы Хема (Москва), по технологии фирмы Fitzgerald International Industries, Inc. (США).

Определение объема циркулирующей крови (ОЦК) производили с помощью индикатора дефицита циркулирующей крови (ИДЦК) фирмы «РИК». Прибор основан на низкочастотной кондуктометрии, не требует введения веществ в организм ребенка, сокращает время исследования до 15 минут.

Измерение осмолярности проводили на отечественном осмометре ОМКА 1Ц-01. В указанном осмометре определение концентрации основано на измерении температуры замерзания исследуемой биожидкости.

Абсолютное и относительное содержание всех форм лейкоцитов оценивали стандартным методом. Рассчитывали лейкоцитарные индексы реактивности: индекс ядерного сдвига (ИЯС), лейкоцитарный индекс интоксикации (ЛИИ), лимфоцитарный индекс (ЛИ), а также, предложенный нами, индекс иммунореактивности (ИИР).

миелоциты+ метамиелоциты+ палочкоядерные нейтрофилы

ИЯС =--------------------------------------------------------------------------------------

сегментоядерные нейтрофилы

лимфоциты+эозинофилы Лимфоциты

ИИР =--------------------------------------------------------ЛИ =------------------------------------

Моноциты Нейтрофилы

[ 5 промиелоцит + 4 миелоцит + 3 метамиелоцит + 2 палочкоядерные нейтрофилы + сегментоядерные] + [плазматическая клетка + 1]

ЛИИ=--------------------------------------------------------------------------------------------

[лимфоциты + моноциты ] х [ эозинофилы + 1]

ЛИИ, предложенный Я.Я. Кальф-Калифом еще в 1941 году, используют и в настоящее время для оценки степени токсикоза при пневмонии и инфекционных заболеваниях. Так как, он не был предназначен для анализа септического состояния и в его формуле отсутствовала клетка - промиелоцит, мы внесли модификацию в данную формулу, включив промиелоциты с коэффициентом 5. Данные сопоставлены со всем комплексом клинических и лабораторных показателей.

Параметры «красной крови» определяли с помощью гематологического счетчика Е2-822 фирмы "МУТ": количество эритроцитов (Ег), гемоглобин (НЬ), гематокрит (Ш), средний объем эритроцита (МСУ), среднее содержание гемоглобина в эритроците (МСН), среднюю концентрацию гемоглобина в эритроците (МСНС).

Всего проведено: -3195 исследований функциональной активности тромбоцитов; -21340 определений параметров коагуляционного гемостаза и белков «острой фазы»; -3360 исследований параметров красной крови,

-2952 определения ЦИК и иммуноглобулинов трех классов и 539 функциональной активности макрофагов (НСТ-тест); -280 определений гормонов;

-4725 определений ОЦК и осмолярности плазмы крови; рассчитано 17040 индексов клеточной реактивности;

Таким образом, проведено свыше 53431 лабораторных исследований.

Результаты всех перечисленных исследований сопоставлены со всем спектром клинических и «рутинных» лабораторных данных, включающих анамнез жизни и заболеваний родителей, течение беременности и родов, клиническую и лабораторную динамику настоящего заболевания. Для статистической обработки материала был использован стандартный пакет статистических программ «81а1§гаГ1С», реализованный на компьютерах. Межгрупповые раз-

личия оценивались с помощью t -критерия Фишера-Стьюдента и углового преобразования Фишера. Проведен корреляционный анализ. Также для того, чтобы сформировать паттерны, позволяющие дифференцировать варианты септического процесса, и сепсис от локального инфекционного воспаления для большинства признаков, вычислили чувствительность и специфичность признаков, исходя из представлений сформулированных Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э. в 1998: «Чувствительность - доля лиц с положительным результатом теста в популяции с изучаемым заболеванием. (Примечание: в нашем исследовании - дети с сепсисом). Специфичность- это доля лиц с отрицательным результатом теста в популяции без изучаемой болезни (Примечание: в нашем исследовании - дети с пневмонией).

Результаты исследования.

При поступлении на реанимационное отделение ДГБ № 1 всем детям проводилось бактериологическое обследование, которое затем неоднократно повторяли в динамике инфекционного процесса. При анализе данных бактериологических исследований оказалось, что два, выделенных нами, варианта сепсиса существенно отличались. При этом при варианте гипоэр-гическом («А»), как этиологическая в разгар процесса, преобладала грамотрицательная флора: Pseudomonas aeruginosa - у 40%, K. pneumoniae - у 33%, Acinetobacter - у 34%, E. Coli - у 20%. Лишь у 6% больных выделен S. epidermidis. У 73% детей высевали Candida.

При варианте гиперэргическом («Б») наиболее часто выделяли S.aureus и S.epidermidis -77%, у 35,3% - в сочетании с E Coli и Kliebsiella, которые, возможно и являлись возбудителями сепсиса. Грибы рода Candida при гиперэргическом варианте обнаруживали в 3 раза реже, чем при варианте «А» (22%). Pseudomonas aeruginosa - лишь у трех доношенных детей (3,6% больных) с «Б» вариантом сепсиса.

Безусловно, вид возбудителя (грамположительный или грамотрицательный), его вирулентность, количество, путь попадания во внутреннюю среду организма (через поврежденные барьеры или внутривенно) имеет значение. При этом, возможно разнонаправленное воздействие инфекционных агентов и их токсинов на иммунную систему. Так, эндотоксин грамотри-цательных бактерий неспецифически стимулирует систему мононуклеарных фагоцитов с соответствующим спектром цитокинов, и, как известно, одновременно вызывает поликлональ-ную активацию В-лимфоцитов с дефицитом специфического иммунитета. Стафилококковый энтеротоксин, являясь суперантигеном, неспецифически стимулирующим Т-хелперы и, таким образом гиперпродукцию интерлейкина 2 с интоксикацией и даже клиникой комы.

Мы, разделяя точку зрения о ведущей роли факторов антенатального развития в возникновении патологии неонатального периода, ее характере и степени тяжести, попытались проанализировать неблагоприятные факторы анте- и интранатального периода, чтобы ответить на два вопроса: во-первых, почему эти дети заболели сепсисом, а во-вторых, почему у них возник тот или иной вариант, то есть чем они отличались.

Неонатальный сепсис чаще возникает у недоношенных, однако причины преждевременных родов и характер перинатальной патологии имеют многофакторный генез. Главными составляющими являются инфекции, гестоз, соматические заболевания и нарушение питания беременной женщины. Выделенные нами 2 клинико-лабораторных варианта (гипоэргический - А и гиперэргический - Б) течения сепсиса встречаются как у доношенных, так и у недоношенных детей. Это обусловило необходимость сравнительного анализа частоты встречаемости отдельных факторов риска не только по гестационному возрасту детей, но и соответственно этим вариантам.

Таблица № 1. Сравнительная клиническая характеристика течения антенатального периода у обследованных групп новорожденных.

Признак Срок гестации ^32 недель Глубоконедоно- Пнев-

шенные мо-

Доношенные Масса 1500- Масса 1000- Масса ния

2500 гр. 1500 гр. ^ 1000 гр. п = 22

А* Б* А* Б* А* Б* п=

п= п= п= п= п= п= 62

31 55 22 29 25 21

% детей, имеющих данный признак.

Первобеременные ■ 51,2Ф 17,2 13,8 14,0 40,0Ф 19,2 24,3 12,8

Повторноберемен. первородящие 9,6Ф 9 59,4 59,8 42,0 16,0 19,2 35,2 33,6

Повторнородящие 38,4 23,4 26,4 44,0 44,0 61,6 40,5 52,8

Первородящие старше 35 лет 6,4Ф 9 34,2 9,2Ф 0,0 8,0Ф 24,0 18,0 16,1

Первобеременные младше 17 лет 0,0 3,6 0,0 0,0 20,0Ф 0,0 9,0 4,8

Профессиональные вредности 6,4 5,4 9,2 14,2 24,0 19,2 9,0 6,4

Неблагоприятный социальный статус ■3,2Ф 9 25,2 27,6 14,0 36,0 24,0 13,5 11,2

Курение во время беременности 0,0 7,2 9,2 14,0 36,0Ф 4,8 22,5 12,8

Искусственные аборты 25,6Ф 9 64,8 59,8Ф 86,0 72,0Ф 52,8 49,5 36,8

Выкидыши ■9,6Ф 23,4 23,0 14,0 68,0Ф 33,6 27,0 32,0

Длительное бесплодие ■0,0Ф 7,2 0,0 0,0 16,0 9,6 9,0 8,0

Гибель ранее рожденных детей 9,6 7,2 0,0 0,0 8,0 19,2 45,0 11,2

Гестоз более 4 х недель 73,6Ф 39,6 46,0 56,0 52,0 48,0 63,0 38,4

Анемия во время беременности ■ 35,2Ф 12,6 36,8 28,0 48,0 28,8 27,0 17,6

Хориоамнионит 9,6 0,0 18,4Ф 0,0 20,0 24,0 27,0 11,2

Патологич. прибавки массы тела 3,2 3,6 4,6 14,0 0,0 9,6 9,0 6,4

Особенности расположения плаценты 9,6 0,0 9,2 0,0 12,0 14,4 0,0 8,0

Перенесенные ИППП* в анамнезе ■48,0 32,4 46,0 63,0 52,0 28,8 35,2 19,2

Инфекции урогенетальной области ■48,0 48,6 41,4 56,0 32,0 28,8 27,0 25,6

Заболевания ЖКТ 25,6Ф 9 0,0 18,4Ф 0,0 28,0 38,4 27,0 17,6

Заболевания ССС ■25,6 9 32,4 0,0 14,0 12,0 14,4 35,2 11,2

Эндокринные расстройства ■28,8Ф 23,4 18,4 14,0 24,0Ф 9,6 9,0 12,8

Аллергические заболевания 9,6Ф 3,6 9,2Ф 0,0 16,0Ф 9,6 9,0 12,8

Очаги хронической инфекции ■48,0Ф 27,0 27,6Ф 42,0 48,0 33,6 54,0 20,8

Остр. инф. во время беременности 44,8 55,8 27,6 42,0 44,0 57,5 27,0 36,8

Примечание: А* - гипоэргический вариант сепсиса. Б* - гиперэргический вариант сепсиса. Ф - Р <0,05 - между вариантом А и вариантом Б; ■ Р <0,05 между вариантом А сепсиса и пневмонией; ® - Р <0,05 между вариантом Б и пневмонией.

Ретроспективный анализ частоты отдельных неблагоприятных антенатальных факторов риска развития гипоэргического или гиперэргического вариантов сепсиса выявил (см. таб № 1-2, с одной стороны, факторы характерные для сепсиса новорожденных, как нозологической формы, а с другой - характерные именно для вариантов септического процесса. Обращает на себя внимание, что несмотря на, относительно молодой возраст, все повторнобеременные женщины, независимо от варианта сепсиса во всех группах, имели осложненный акушерско-гинекологический анамнез. Это обстоятельство мы связываем с неблагоприятным течением предыдущих беременностей и родов. У большинства из них имелось сочетание повреждающих факторов в виде искусственных абортов и самопроизвольных выкидышей, возможно, связанных с внутриутробным инфицированием, и как следствие нарушением иммунобиологических взаимоотношениях в системе «мать-плацента-плод» при данной беременности. Считаем, необходимым обратить внимание, что искусственные аборты встречались от 25,6% до 86% женщин и в некоторых группах превышали частоту встречаемости всех других неблагоприятных факторов. С нашей точки зрения, патогенное действие повторных искусственных абортов реализуется через многие механизмы:

1) воспалительные процессы репродуктивных органов, с частой хронизацией процесса,

2) изосенсибилизацию (гестоз, ГБН, тромбоцитопенические пурпуры и т.д),

3) изменения иммунно-эндокринного статуса женщины, приводящие в дальнейшем к нарушению иммунологического контроля репродукции, недонашиванию и порокам развития, а также развитию ИДС матери и плода. Такая точка зрения согласуется с представлением о едином иммунно-нейроэндокринном уровне регуляции целого. Косвенно это подтверждается низким уровнем пассивного иммунитета, выявленного нами у подавляющего большинства больных детей.

Анализ показал, что женщин с хроническими заболеваниями в обследованных группах было большинство, хотя профиль заболеваемости изменялся в зависимости от варианта сепсиса и гестационного возраста:

1) При гипоэргическом варианте (А) у 28,8% матерей имели место эндокринные расстройства в виде гипертиреоза, сахарного диабета I типа, болезни Аддисона, тиреоидита Хашимо-то то есть, аутоиммунные расстройства. У 9,6% - аллергические заболевания в виде экземы, отека Квинке. Эти две группы заболеваний характеризуют иммунологический статус женщин как иммунопатологический, ассоциированный с HLA- системой, что могло привести к исходной несостоятельности иммуно-эндокринных механизмов обеспечения репродукции (см. рис.№ 1).

2) Только при гипоэргическом варианте сепсиса у доношенных выявлены хронические заболевания желудочно-кишечного тракта у 24% матерей (см. рис.№ 1).

3) При гиперэргическом варианте (Б) более значима роль неблагоприятных средовых факторов, не генетических, оказавших воздействие в ходе беременности. Кроме острых инфекций, среди них не последнее место занимают: неблагоприятный социальный статус, вредные привычки, профессиональные вредности, возраст.

Обсуждая вопрос о роли заболеваний ЖКТ матери и влиянии эндотоксина на внутриутробное развитие, хотелось бы отметить, что еще в 1988 году Шабалова Н.Н. на основании выполненных экспериментальных исследований показала, что эндотоксин E. Coli приводит к укорочению срока беременности и стимулирует продукцию ТТГ гипофизом матери и плода. Автор сформулировала концепцию, в которой «центральное место в патологии матери и плода принадлежит высокой проницаемости кишечного барьера и повышению вследствие этого содержания эндотоксина в организме беременной». Сегодня это является клинически подтвержденным фактом [Ахмина Н.И., 2000], а повышенная проницаемость кишечного барьера при травме, шоке, сепсисе рассматривается как "пусковой двигатель" полиорганной недостаточности. [Carrigo N.Y., 1989]. Учитывая ведущую роль грамотрицательных бактерий (являющихся преобладающими возбудителями неонатального сепсиса при данном варианте) и их эндотоксина, мы полагаем, что повышенная проницаемость кишечного барьера матери могла служить источником поступления эндотоксина, а повышенная проницаемость у новорожденного - причиной «криптогенного сепсиса». Необходимо отметить, что более 100 лет назад в 1893 году, обсуждая входные ворота инфекции у новорожденных с родильной горячкой (сепсисом), приват-доцент И.М.Львов из Казани указывал, что «слизистая оболочка кишечного канала, в первые дни жизни ребенка, находится в состоянии физиологической деск-вамации и поэтому представляет раневую поверхность, через которую микроорганизмы свободно могут попасть в организм и быстро убить самого крепкого ребенка». М.С.Маслов (1946) подчеркивал: «кишечная стенка ребенка проходима для бактери. Возможна не только энтерогенная бактериемия, но и токсемия и аутоинтоксикация».

У детей с гиперэргическим вариантом - «Б» среди возбудителей доминировала грампо-ложительная флора, следовательно, можно ожидать стимулирующее влияние стафилококко-

вого энтеротоксина как суперантигена на пролиферацию Т лимфоцитов и соответствующий их вклад в гиперцитокинемию и токсикоз. Вместе с тем, и в этом варианте SIRS, полагаем, принимает участие ЭТ грамотрицательных бактерий, поступающих через слизистую кишечника.

Рисунок № 1.

||||||% |

3 5 3 0 2 5 2 0 15 10 5 0

1

хр о

Факторы риска в развития гипоэргического (А) и гиперэргического (Б) вариантов неонатального | сепсиса у доношенных детей

Г-ЙІП

□ А

□ Б

1 2 3 4 5

- эндокринопатии матери; 2-аллергия у матери; 3 -нические заболевания желудочно- кишечного тракта матери ; 4 - анемия беременных;5-ЗВУР

Гестоз оказался более значимым фактором в риске гипоэргического варианта сепсиса. Его частота при гипоэргическом варианте сепсиса составляла 72%, что в 1,8 раза выше, чем при гиперэргическом варианте.

Сердечно-сосудистые заболевания и анемия во время беременности, приводя к хронической гипоксии матери (циркуляторной в первом случае и гемической во втором), способствовали возникновению хронической гипоксии плода. Эти факторы более существенны при гипоэргическом варианте, чем при гиперэргическом.

Как видно из таблицы № 2 все дети, независимо от варианта сепсиса, перенесли гипоксию в родах, однако степень ее тяжести была различной. В 2-3 раза чаще при варианте А отмечена тяжелая сочетанная гипоксия. Длительный безводный промежуток является значимым фактором для развития обоих вариантов сепсиса у доношенных. Затяжные роды на фоне слабости и дискоординированной родовой деятельности почти в 3 раза чаще имели место при варианте Б, что в сочетании с травмирующими факторами (в 2 раза выше, чем при А) обуславливает более тяжелый родовой стресс - (пусковой механизм гиперцитокинемии) и, следовательно иной гормональный и цитокиновый профиль варианта Б.

Исключительно высокая частота пороков развития ( в группе А она составляла 57,6%, а в группе Б -36,0%) свидетельствует о неблагоприятном течении внутриутробного периода развития, одним из признаков иммуно-нейро-эндокринных нарушений в системе мать- плацента- плод. Более высокая частота пороков развития при гипоэргическом варианте подтверждает, на наш взгляд, участие генетических механизмов, а не только вредное воздействие на беременную средовых факторов.

Таблица № 2. Сравнительная клиническая характеристика течения интранатального

периода у обследованных групп новорожденных.

Признак Срок гестации >32 недель Глубоконедоношен. Пнев-

Доношенные Масса 1500-2500 Масса 1000- Масса ^ мония

гр 1500 гр 1000 гр

А* Б* А* Б* А* Б* п=62

п=31 п=55 п=22 п=29 п=25 п=21 п=22

% детей, имеющих данный признак.

Многоводие 12,8Ф 36,0® 18,4^ 42,0® 20,0 19,2 9,0 9,6

Маловодие 9,6 7,2 4,6 0,0 8,0 9,6 9,0 8,0

Слаб. и диск. род. деятельности 19,2^ 37,8Ф 9,2^ 14,0® 20,0^ 33,6 9,0 40,0

Затяжные роды 9,6 28,8Ф® 4/ш 21,0Ф 16,0 38,4Ф® 0,0 12,8

Быстрые роды 19,2 16,2 23,0 14,0 20,0 28,8® 54,0 11,2

Прежд. отслойка плаценты 16,0^ 0,0® 4,6 14,0 20,0^ 24,0® 27,0 8,0

Прежд. излитие вод 19,2Ф 3,6® 9,2 14,0 16,0 14,4 22,5 25,6

Длител. Безв. промежуток 25,6 32,4® 23,0 28,0 32,0 43,2® 49,5 19,2

Трав.факт.в родах 19,2^ 36,0Ф 13,8^ 14,0® 12,0^ 19,2 9,0 57,6

Кесарево сечение 28,8 32,0 18,4^ 28,0 16,0 48,0Ф 18,0 36,8

Хр.гипоксия плода 67,2Ф 14,4® 27,6^ 14,0® 32,0^ 19,2® 81,0 68,8

ЗВУР 25,6Ф 7,2 27,6Ф 14,0 36,0Ф 19,2 63,0 25,6

Тяжелая асфиксия 25,6^ 7,2® 36,8Ф 14,0® 44,0Ф 24,0® 59,5 48,0

Среднетяжелая асфиксия 76,8 91,8® 63,2 86,0® 56,0 76,0® 40,5 52,0

Примечание: А* - гипоэргический вариант сепсиса. Б* - гиперэргический вариант сепсиса. Ф - Р <0,05 - между вариантом А и вариантом Б; ■ Р <0,05 между вариантом А сепсиса и пневмонией; ® - Р <0,05 между вариантом Б и пневмонией.

Таким образом, в процессе выполнения данного исследования мы все больше утверждались во мнении о том, что гипоэргический вариант течения сепсиса в большей мере, чем гиперэргический связан с наследственным компонентом реактивности.

Как известно, ранняя диагностика сепсиса чрезвычайно трудна, потому что специфических клинических или лабораторных симптомов сепсиса нет. На всем протяжении научного изучения этого процесса предлагаются различные лабораторные маркеры, начиная с доказанной бактериемии, заканчивая уровнем прокальцитонина. Но, нам кажется, что мнение М.С.Маслова, 1960 о том что «Высеваемость микробов из крови для диагноза сепсиса не обязательна. Точно так же не всегда налицо и патологоанатомические данные для подтверждения

диагноза сепсиса.......Таким образом, сепсис понятие преимущественно клиническое», имеет

и в настоящее время определяющие значение для клиницистов, поэтому в своем исследовании мы попытались обнаружить прежде всего клинические особенности течения гипоэргиче-ского и гиперэргического вариантов сепсиса.

Анализ клинического течения двух вариантов сепсиса выявил особенности. Два варианта сепсиса отличались по времени появления первых признаков инфекции, входным воротам, остроте течения, частоте геморрагического синдрома, характеру и выраженности гемо-динамических и метаболических расстройств, реакции красной и белой крови, температурной кривой, исходу заболевания.

При гипоэргическом варианте клинические признаки инфекции развивались постепенно. Детям были свойственны вялость и гиподинамия. Синдром угнетения при поступлении отмечен у 76,8% детей. В 3-4 раза чаще при гипоэргическом варианте выявлен менингоэнце-фалит, чем при гиперэргическом.

Особо хотелось бы подчеркнуть факт наличия геморрагических расстройств уже в первые сутки жизни у 86-87% детей с вариантом А. Гематомный характер кровоточивости - одна из причин снижения ОЦК в данной группе детей (см.рис.№2).

Рисунок № 2.

Частота геморрагического синдрома при двух вариантах неонатального сепсиса в первые сутки

жизни

100 80 60 40 20 0

86 87

34 N37

А

] донош

недон.

вариант А

вариант Б

Для варианта А типична сероватые с желтизной окраска кожных покровов, петехии, некрозы. Характерна анорексия, дефицит массы тела. У 28,8% выявлен энтероколит и у 22,4% доношенных детей перитонит. На фоне выраженных признаков интоксикации отсутствовали локальные гнойные очаги воспаления в виде омфалита, остеомиелита, имелись четкие рентгенологические признаки пневмонии. Инфекции мочевыводящих путей также чаще наблюдались при варианте А, при этом у доношенных в 6 раз, а у недоношенных - в 4 раза чаще, чем в варианте Б. Высокая частота данного признака (80%) делает его высокочувствительным и специфичным для данного варианта. При варианте Б у 86% и у 100% детей с пневмонией отсутствует инфекция мочевыводящих путей.

При варианте "гиперэргическом"- Б клиническое течение неонатального сепсиса характеризовалось ранним, острым началом, у 52% детей имелись признаками глубокого угнетения ЦНС вплоть до комы, кратковременные признаки возбуждения центральной нервной системы. Респираторный дистресс-синдром взрослого типа в 4 раза чаще наблюдался при данном клинико- лабораторном варианте.

Дети с гипоэргическим вариантом неонатального сепсиса были склонны к гипотермии и гипотензии.

Как известно, нарушения температурного гомеостаза являются обязательным компонентом системной воспалительной реакции, независимо от ее этиологии. Достаточно часто, примерно у половины больных, они встречаются при начале инфекционного процесса, при этом гипертермия чаще встречается при гиперэргическом варианте сепсиса, а гипотермия при ги-поэргическом варианте. Необходимо отметить, что такие же закономерности отмечены и в разгар процесса, но различия между вариантами сепсиса более выражены, особенно это касается гипотермии (см. таблицу № 3). Так, если при варианте А гипотермия отмечена у четверти доношенных детей, то при варианте Б она встречается в 3 раза реже. Возможно, эти различия обусловлены отличием в спектре цитокинов, касающихся не только различий между вариантами, но и того, что на разных этапах сепсиса изменения терморегуляции обеспечивается различными медиаторами.

Гипотензия со снижением АД < 50 мм.рт.ст. при А-варианте отмечена у 46% доношенных детей (в 2 раза чаще, чем в Б-варианте). Гипотензия при гиперэргическом варианте развивается рано, однако, требует лишь кратковременной инотропной поддержки. При А варианте она развивалась в более поздние сроки и, при неблагоприятном течении, длилась до летального исхода.

Таблица № 3. Частота клинико-лабораторных признаков в разгар процесса.

Клинический признак Доношенные Масса тела 1500-2500 г Пневмония

А (n=31) Б (n=55) А (n=22) Б (n=29) n=62

% детей, имеющих данный признак

Гипотензия < 55 мм.рт.ст 76,8^ 64,8 78,2^ 68,0 41,6

Гипотензия < 50 мм.рт.ст 48,0*^ 28,0 54,5*^ 34,0® 17,7

Гипертензия > 100 мм.рт.ст. 48,0*^ 23,4® 54,5*^ 31,0® 6,4

Брадикардия. 32,7^ 25,2® 27,6^ 17,0 11,2

Тахикардия. 67,2 72,0 77,0 78,2 57,6

Дефицит ОЦК > 25% 34,0*^ 14,4® 77,0*^ 31,0® 3,2

Дефицит ОЦК > 30% 24,0^ 23,4® 36,8^ 31,0® 0,0

Дефицит ОЦК > 35% 9,9^ 10,8® 18,4^ 20,4® 0,0

Олигурия. 86,4*^ 63,0® 87,4^ 71,4® 38,4

ОПН 35,7*^ 23,4 36,8^ 20,4® 11,2

ДН II-III степени 86,4 91,8 92,0 100,0 67,2

СДР I типа 0,0^ 3,6 36,8 54,4® 19,2

СДР взрослого типа 12,6^ 52,2* 18,4^ 61,2* 16,2

Синдром аспирации мекония 22,4 14,4 18,4 13,6 20,8

Синдром утечек воздуха 35,2*^ 7,2 27,6*^ 10,2 12,8

Гепатомегалия 80,0^ 57,6® 69,0^ 71,4® 21,5

Гипертермия >37,5°С 48,0 55,8 50,6 61,2 40,0

Гипертермия >38,0°С 21,6^ 30,6 18,4 27,2*® 12,8

Гипотермия <36,0°С 25,6*^ 9,0 32,2*^ 20,4® 9,6

Примечание: А* - гипоэргический вариант сепсиса. Б* - гиперэргический вариант сепсиса. Ф - Р <0,05 - между вариантом А и вариантом Б; ■ Р <0,05 между вариантом А сепсиса и пневмонией; ® - Р <0,05 между вариантом Б и пневмонией.

По нашему мнению, гипотензия при гипоэргическом варианте связана, как с абсолютным снижением ОЦК, так и с падением сосудистого тонуса вследствие ацидоза, эффекта плазменных и клеточных протеаз, эластазы нейтрофилов, оксида азота, и других медиаторов воспаления на фоне недостатка антипротеаз эозинофильного происхождения, вследствие эо-зинопении. Симпатико-адреналовая недостаточность в связи с ДВС-синдромом [Bertok L.J., 1998] или нарушением всей оси: гипоталамус - гипофиз - надпочечники [Sumita S., Ujike Y., Namiki A., 1994] также может быть ответственна за гипотензию. Необходимо отметить, что, согласно данным патологоанатомов ДГБ №1, только при данном варианте сепсиса на секции отмечались кровоизлияния в надпочечники. Нельзя исключить и down-эффект гиперкатехо-ламинемии, то есть нарушение рецепции катехоламинов. Именно дети А- группы требовали более высоких доз инотропных препаратов.

Гипертензия > 100 мм.рт.ст также чаще (45,8%) наблюдалась при А-варианте (при Б-варианте у 24% детей). Мы связываем это как с более высокими дозами инотропных препаратов в группе А, так и с большей частотой нарушений почечной микроциркуляции и возможной активацией ренин-ангиотензин-альдестероновой системы при данном варианте. Выявлены особенности динамики АД при двух вариантах сепсиса с неблагоприятным исходом. При варианте Б перед летальным исходом отсутствует гипотензия. Умирающие дети с гипоэрги-ческим вариантом А имели клинику кардио-васкулярного коллапса и не отвечали на ино-тропную терапию. Это обстоятельство косвенно подтверждает точку зрения о нарушении рецепции мембран гладкомышечных клеток сосудов.

Рисунок № 3.

%

Процент детей, имевших гипотензию и гипертензию при двух вариантах неонатального сепсиса в разгар процесса

50 40 30 20 10 0

вариант А

вариант Б

□ менее 50 мм рт ст Пболее 100 мм рт ст

Низкие величины ОЦК (менее 85,0 мл/кг) имели место в обоих вариантах (рис.4), однако при сепсисе А - лишь в период разгара, то есть позднее, чем при гиперэргическом варианте. Средние значения ОЦК в начале процесса достоверно ниже при варианте Б (р=0,034), в разгар процесса достоверно ниже при варианте А (р=0,05), то есть выраженный относительный дефицит ОЦК при сепсисе Б был непродолжительным. Степень дефицита ОЦК более 25% встречалась в 2 раза чаще при варианте А.

Рисунок № 4.

| ОЦК в динамике при двух вариантах неонатального ¡сепсиса у детей со сроком гестации более 32-х недель)

імл / кгі

75,6

66,3

□ вариант А вариант Б

іначалоі

цраз гар|

Олигурия и ОПН в разгар процесса чаще имели место при варианте А (в более позднем периоде) и их частота не зависела от срока гестации.

Особенностью гиперэргического варианта Б, как у доношенных, так и у недоношенных, родившихся на сроке гестации 32-36 недель, было раннее появление выраженной брадикар-дии (менее 110 уд.мин.). Мы связываем это с более ранним развитием эндотоксикоза и присутствием фактора депрессии миокарда (ФДМ), выделяемого ишемизированными клетками паренхиматозных органов, в частности поджелудочной железы. Сопоставление параметров системной гемодинамики с расстройствами микроциркуляции (симптом «белого пятна», оли-

гурия, ОПН, гипотермия) позволили поставить диагноз септического шока у 34% детей с вариантом А и 14% детей с вариантом Б.

Таким образом, 2 клинико-лабораторных варианта неонатального сепсиса (гипо- и гипе-рэргический) отличаются по времени манифестации гемодинамических расстройств, их характеру и степени выраженности: вариант Б характеризуется ранним и быстрым развитием гемодинамических расстройств, ранней депрессией миокарда (брадикардией), но положительной реакцией на инотропные препараты. Вариант А имеет медленное начало, склонность к тахикардии и более частому развитию кардио-васкулярного коллапса, резистентного к ино-тропной терапии и более глубоким расстройствам микроциркуляции.

Метаболические расстройства при 2-х вариантах сепсиса также различались по времени наступления, тяжести и длительности.

Обращает на себя внимание высокая частота гипергликемии при обоих вариантах сепсиса, однако при варианте А она появляется позднее, то есть в разгар заболевания, а при варианте Б она отмечена уже в начале процесса у 50-60% детей (см.таб № 4). Отсутствие гипергликемии при пневмонии позволяет использовать этот показатель, как один из признаков, позволяющий дифференцировать локальный очаг инфекции от генерализованного процесса (специфичность признака = 87%, то есть, он встречается лишь у 13% детей с пневмонией).

Выявлена высокая положительная корреляция гипергликемии с повышенным уровнем СТГ (г=0,69). Толерантность к СТГ связывают с наличием общего сигнального пути у ИЛ-1Р и СТГ и конкуренцией за рецептор к инсулиноподобному фактору роста, в результате чего не реализуется анаболический эффект гормона.

Табл. № 4. Биохимические показатели в^ разгар процесса _ у детей, обследованных групп.

Клинический признак Доношенные Масса тела 1500-2500 г Пневмония

А (п=31) Б (п=55) А (п=22) Б (п=29) п=62

(% детей, имеющий данный признак)

Гипербилирубинемия > 205 мкмоль/л 41,6^ 28,8 62,2^ 30,6® 12,8

Повышение активности трансаминаз >0,7мк/Ммл 41,6^ 37,8® 41,4^ 34,0® 6,4

Гипергликемия>6,5 ммоль/л 79,2® 96,6^ 78,2® 8,0

Гипогликемия< 2,2 ммоль/л 0,0 10,8® 4,6Ф 17,0® 0,0

Гипокальциемия < 0,85 ммоль/л ионизир. Са++ 70,4^ 43,2® 78,2^ 51,0® 3,2

Гиперкалиемия>7,0 ммоль/л 64,0^ 43,2® 69,0^ 51,0® 6,4

Гипопротеинемия < 45г/л 57,6^ 9,0 64,4^ 23,8® 3,2

Ацидоз метаболический. 86,4^ 85,4® 87,4^ 88,4® 16,0

Примечание: А* - гипоэргический вариант сепсиса. Б* - гиперэргический вариант сепсиса. Ф - Р <0,05 - между вариантом А и вариантом Б; ■ Р <0,05 между вариантом А сепсиса и пневмонией; ® - Р <0,05 между вариантом Б и пневмонией.

В разгар септического процесса при обоих вариантах отмечается гиперосмия, более выраженная при варианте А (см.рис.№ 5). Мы связываем это с катаболической направленностью обменных процессов, деструктивными изменениями в тканях, гипоксией и ацидозом. Гиперосмия, вызывая клеточную гипогидратацию, усиливает тяжесть неврологических расстройств при сепсисе.

Гипоэргический вариант сепсиса у доношенных детей сопровождается более высоким уровнем общего билирубина, за счет более высокого содержания неконъюгированной фракции в начале процесса и конъюгированной в более поздние сроки. Это согласуется с усиленным гемолизом эритроцитов в очагах кровоизлияний на фоне физиологической желтухи. Высокий уровень прямого билирубина у доношенных детей при обоих вариантах свидетельствует о внутрипеченочном холестазе и поражении печени септического генеза, что является признаком тяжелого сепсиса.

Метаболический ацидоз имеет место при обоих вариантах, особенно у детей со сроком гестации 32-36 недель. Он был несколько ниже у доношенных новорожденных с вариантом Б. По-видимому, он связан как с активацией анаэробного гликолиза, гемодинамическими нарушениями, гемической гипоксией, поражением канальцев почек, эндотоксикозом, так с цитолизом и гемолизом. Гиперкалиемия, которая раньше появляется при гиперэргическом варианте, но является непродолжительной, коррелирует (г=0,63) со степенью ацидоза и связана с теми же причинами. Геморрагический синдром, имеющийся у большинства детей при варианте А, вносит свой дополнительный вклад в уровень гиперкалиемии. Рисунок № 5 .

Осмолярность плазмы в разгар процесса у (доношенных и недоношенных новорожденных при двух вариантах течения сепсиса

□ дон . □

Гипокальциемия отмечена при варианте Б у 50% детей уже в начале процесса вне зависимости от срока гестации. При варианте А она выявляется в разгар сепсиса у большинства детей. Гипокальциемия, по-видимому, является следствием нескольких факторов: гипофункции паращитовидных желез, повышенной продукции кальцитонина (согласно современным представлениям, прокальцитонин - маркер сепсиса), а также нарушением всасывания Са, связанное с ишемией почек (снижение кальцитриола).

Гипопротеинемия является характерной чертой варианта А у недоношенных. Мы связываем ее с низкой белково-синтетической функцией печени при гипоэргическом варианте, как вследствие снижения субстратного и энергетического обеспечения, так и гормональной недостаточностью. Гипотиреоидизм, выявленный при гипоэргическом варианте, согласуется с этим представлением.

Клинические анализы крови, их интерпретация занимает одно из ведущих мест в клинической практике, особенно в динамике патологического процесса. Важнейшее диагностическое значение имеет соотношение форменных элементов крови. Кроме диагностического значения данные клинического анализа крови часто имеют большую прогностическую значимость. Поэтому, касаясь особенностей клинического анализа крови при сепсисе, хотелось бы привести слова из монографии профессора Мельникова А.В. (1943 г.), посвященной септическим осложнениям при огнестрельных ранениях: «Анализ крови - важный заключительный аккорд в оценке сепсиса, но лишь при наличии нескольких анализов, обеспечивающих динамичность наблюдения..........».

При гипоэргическом варианте сепсиса у трети доношенных и у 41,4% детей со сроком гестации 32-36 недель уже исходно выявлена анемия. Анемия сохранялась в течение всего периода наблюдения, максимально была выражена на 2-й неделе и носила гипорегенератор-ный характер.

При гиперэргическом варианте исходно анемия отмечена всего у 16,0% доношенных и 14,2% недоношенных детей. Она появляется в разгар септического процесса, менее глубокая, чем при варианте А и носит регенераторный характер.

Полицитемия, в первые сутки жизни, зарегистрирована у 40% доношенных детей и у 55-66% недоношенных со сроком гестации 32-36 недель, независимо от варианта сепсиса. Вероятно, полицитемия при гипоэргическом и гиперэргическом вариантах неонатального сепсиса имеет различный генез: при варианте А сепсиса связана с высоким уровнем эритро-поэтина, а при варианте Б - повышенной экспрессией рецепторов к эритропоэтину, а возможно и к другим БАВ, и не только на эритроцитах, но и на других клетках. Наше предположение, о различном генезе полицитемии при сепсисе, подтверждается тем фактом, что у умерших детей с гиперэргическим вариантом сепсиса, на аутопсии обнаружили выраженные пролиферативные реакции в различных тканях, например, у всех - множественные очаги экстрамедуллярного кроветворения. Кроме того, даже в разгар заболевания, на фоне адекватной терапии, у 9,0% доношенных и 6,2% недоношенных при данном варианте сепсиса выявлена полицитемия. Для детей этой группы, как это будет описано ниже, вообще характерна панци-тофилия, как в начале, так и в разгар заболевания, что также свидетельствует в пользу нашего предположения.

Повышение СОЭ отмечено всего у 6,4% доношенных и у 9,2% недоношенных новорожденных в начале процесса и у 41,6% доношенных и у 55,2% недоношенных в разгар заболевания при варианте А, что в 2 раза реже, чем при гиперэргическом варианте.

Выделенные нами 2 гемостазиологических паттерна ДВС-синдрома, предполагают различия в качественной характеристике клеток красной крови, так как фрагментация эритроцитов в мазке крови давно используется как диагностический признак, хотя отсутствие в мазке фрагментированных эритроцитов-шистоцитов не отменяет диагноза ДВС-синдрома.

Автоматизированный анализ крови позволяет получить одновременно большое количество параметров, объективно характеризующих состояние эритроцитов. Мы ставили своей задачей получение ответа на вопросы: «отражают ли отдельные параметры красной крови характер ДВС-синдрома, степень фрагментации клеток, как они коррелируют с гемостазиоло-гическими параметрами».

Два клинико-лабораторных варианта неонатального сепсиса достоверно различаются по МСУ, МСН, и особенно по гистограмме (см.таб № 5 и рис. № 6).

Вариант А характеризовался более низкими значениями МСУ, МСН, МСНС (89,1+2,1 фл., 29,1+1,3 пг., 27,3+1,1 г/дл. соответственно), что сочеталось с общей гипокоагуляцион-ной и гипоагрегационной направленностью гемостаза.

У 92,9% детей с гипоэргическим вариантом сепсиса (А) в разгар ДВС-синдрома отсутствовали кризы гиперкоагуляции (укорочение времени АЧТВ и ПТВ), а степень гипокоагу-ляционного сдвига составляла по АЧТВ -295,3 сек и по ПТВ -19,6 сек. У части детей в варианте А отмечались и высокие значения МСУ, то есть макроцитоз. При этом выявлены 2 варианта динамики: у 35% детей макроцитоз кратковременно отмечен на начальной стадии сепсиса после чего следовал резкий сдвиг в сторону микроцитоза, что сочеталось с ухудшением клинического состояния ребенка; у 29,4% макроцитоз сопровождался снижением МСН, концентрации гемоглобина в эритроците (МСНС), указывающих на набухание исходно не крупных клеток, часто предшествовал летальному исходу.

Нами обнаружена слабая положительная корреляционная зависимость между снижением МСУ и низким уровнем фибриногена (г=0,54). Этот факт согласуется с давно известными наблюдениями американских исследователей ЯатрН^ М^. и Б1ехтап С. (1979), что дефиб-ринация крови приводит к уменьшению пластичности эритроцитов и их гемолизу, причем,

связывание фибриногена с клетками и его десорбция определяется концентрацией ионов кальция и уровнем рН. Необходимо учитывать, что именно при гипоэргическом варианте сепсиса определяется более выраженные и длительно существующие гипокальциемия и метаболический ацидоз.

Таблица № 6. Параметры красной крови в динамике неонатального сепсиса при гипо-_эргическом А и гиперэргическом Б вариантах и пневмонии (М + m)._

Показатели Здоровые ** новорожденные Сепсис вариант А п=53 Сепсис вариант Б п=55 Пневмония

2 сутки (п=11) 6 сутки (п=14) Начало Разгар Начало Разгар Разгар п=48

ЯВС 11012/л 5,46+0,2 4,81+0,18 3,9+0,42 *** 2,9+0,21 5,3+0,32 *** 3,7+022 3,9+0,8

НЬ (г/л) 190,00+3,6 164,4+5,38* * 127,4+6,1 *** 103,1+3,9 * 171,3+6,1 *** 147,2+7,3 140,2+4,1

т (%) 54,62+1,8 49,68+2,11 43,1+1,9 33,5+2,7 51,2+1,3 37,3+1,4 38+2,3

МСУ (фл) 103,52+2,4 100,88+1,0* 99,2+1,1 *** 89,1+2,1 108,2+1,9 *** 104,4+5,2 106,1+2,2

МСН (пг) 36,87+0,8 34,2+0,35* 34,2+0,4 29,0+1,3 34,5+0,7 31,5+1,4 35,3 +1,7

МСНС (г/дл) 36,35+0,37 34,03+0,42 35,1+0,2 *** 27,3+0,39 34,0+0,5 *** 31,1+1,3 35,2 +1,3

* - р<0,05, статистически значимые различия по ^критерию Стьюдента, сравнение со здоровыми детьми. **-данные Р.А.Жетишева.; *** - р<0,05 - статистически значимые различия между двумя вариантами сепсиса.

Вариант Б отличается, как правило, более высокими значениями параметров МСУ, МСН, МСНС (108,4+5,2 фл., 32,5+1,4 пг., 31,1+1,3 г/дл. соответственно), что сочеталось с ги-перкоагуляционной и гиперагрегационной направленностью гемостаза. Сдвиг в сторону мак-роцитоза (у одной больной Р. МСУ составил 171фл.!) в сочетании с гиперагрегацией тромбоцитов отмечен у 59% детей.

Оценка МСУ, МСН и их динамики являются объективными критериями фрагментации эритроцитов в ходе ДВС-синдрома и могут быть использованы с диагностической целью.

Размах распределения МСУ эритроцитов на гистограмме (ширина основания и градиент между минимальным и максимальным значениями МСУ), свидетельствующие о гетерогенности популяции эритроцитов при сепсисе, выявлен при обоих вариантах сепсиса, но более выражен при варианте А.

О степени фрагментации эритроцитов можно судить, сопоставляя «пик» гистограммы распределения эритроцитов по объему со средними значениями МСУ, а также на основании снижения параметра МСН. «Пик» гистограммы МСУ при септическом ДВС-синдроме всегда не совпадает со средними значениями и смещен влево, то есть в сторону микроцитоза (пик у здоровых и при пневмонии совпадает со средним значением МСУ), поэтому средние значения МСУ в сравнении с гистограммой распределения, на наш взгляд, менее показательны.

Смещение гистограммы распределения МСУ в сторону микро- или макроцитоза позволяет дифференцировать клинико-лабораторные варианты неонатального сепсиса. Вся кривая распределения при варианте А смещена по отношению к гистограмме здорового влево, а при варианте Б - вправо.

Рисунок № 6. Распределение эритроцитов по МСУ при гипоэргическом (А) и гиперэрги-

ческом (Б) вариантах неонатального сепсиса

ЬЙ

О

® 140

¡60 1б0

с

о ц

о

¡30

1И ¡10

■о

Сопоставление МСНС и осмолярности плазмы позволяет оценить состояние мембран клеток, что может иметь прогностическое значение при неонатальном сепсисе.

При гипоэргическом варианте сепсиса в начале процесса лейкоцитоз более 25000 в 1 мкл. с регенеративным сдвигом отмечен в 3 раза реже, чем при гиперэргическом варианте.

У 22,4% доношенных детей с гипоэргическим вариантом сепсиса исходно выявлена лейкопения с выраженной нейтропенией, что в 3 раза чаще, чем при варианте Б. При этом у большинства из них также отмечен регенеративный сдвиг. Для детей данной группы характерно раннее появление токсической зернистости.

41,6% детей при варианте А в начале процесса имели абсолютную лимфопению.

При варианте Б у 72% доношенных детей и у 71,4% недоношенных отмечался выраженный лейкоцитоз. 2/3 детей имели выраженный нейтрофилез с регенеративным сдвигом, лим-фопения встречалась в 2 раза реже, чем при варианте А. В 3 раза реже, чем у детей в группе А, выявлена нейтропения. Благоприятными признаками при данном варианте, на наш взгляд, является более высокая частота лимфоцитоза и моноцитоза.

Уже в начале процесса при гипоэргическом варианте сепсиса у большинства детей, не зависимо от срока гестации, выявлена эозинопения менее 100 в 1 мкл., часто сочетающаяся с ухудшением клинического состояния.

Моноцитоз в первых анализах крови при гипоэргическом варианте встречался в 2 раза реже, чем при гиперэргическом варианте сепсиса.

У детей с вариантом А в 3 раза чаще, чем при варианте Б, встречалась абсолютная мо-ноцитопения, что, по нашим наблюдениям, является прогностически неблагоприятным признаком.

В 3 раза чаще у детей с гипоэргическим вариантом встречается тромбоцитопения в начале процесса. Ни у одного из детей с вариантом А, независимо от срока гестации, не отмечен тромбоцитоз. У четверти детей при варианте Б, в начале процесса, выявлен тромбоцитоз.

В разгар заболевания выраженный лейкоцитоз с нейтрофилезом и регенеративным сдвигом встречался у детей с обеими вариантами сепсиса, чаще у больных с гиперэргическим

вариантом сепсиса, но абсолютное содержание лейкоцитов и нейтрофилов при варианте А было значительно выше.

Как и в начале процесса, в разгар, для варианта А, характерна выраженная лейкопения. Лейкопения для варианта А имеет чувствительность 64-87,4% и является специфичным признаком данного варианта. Более высокая (в 2 раза) частота кризов лейкопении при варианте А указывает на низкие резервные возможности костного мозга при гипоэргическом варианте. Об этом же свидетельствуют: а) эозинопения, б) отсутствие полицитемии в разгар, в) наличие анемии уже в первые сутки жизни во всех гестационных группах данного варианта (у 35,2% доношенных и у 41,4% недоношенных со сроком гестации 32-36 недель).

Нейтропения встречается в 7 раз чаще при варианте А. Специфичность признака, позволяющего дифференцировать вырианты -95,6% для доношенных и 83% - для недоношенных. Но этот признак имеет невысокую чувствительность - 38-41%. Кризы нейтропении в динамике процесса в 4 раза чаще встречаются при гипоэргическом варианте.

Сдвиг «влево» выявлен при обоих вариантах сепсиса, но характер его был совершенно различен: при гипоэргическом варианте «левый» сдвиг не является регенеративным.

Таблица № 7. Гематологические показатели у детей (разгар процесса).

Признак Критерий Сепсис пневмония

Доношенные Масса тела 15002500 грамм

А n=31 Б n=55 А n=22 Б n=29 n=62

Анемия Гемоглобин < 110 г/л 92,8^ 63,0 100,0^ 78,2® 38,4

Полицитемия Гемоглобин > 200 г/л и/или эритроциты > 5,5х1012 0,04^ 9,0 0,04^ 6,2® 16,0

Лейкоцитоз > 15000 в 1 мкл 73,6 86,4 78,2 95,2 95,2

длительность сутки 10,9 12,3 11,9 16,7 11,6

Лейкопения < 3000 в 1 мкл 64,04^ 19,8® 87,44^ 23,8® 8,0

длительность сутки 13,6 4,0 15,94^ 8,0 5,6

Нейтрофилез > 7000 в 1 мкл 67,2 86,4 64,4 90,4 93,6

длительность сутки 10,1 13,5 8,8 14,2 10,9

Нейтропения < 2000 в 1 мкл 38,44^ 5,4 41,44^ 17,4 11,2

длительность сутки 5,64^ 0,2 12,34^ 3,5 1,3

Токс. зернистость +++ 51,2 48,6 64,4 68,0 48,0

Эозинофилия > 1000 в 1 мкл 25,64^ 86,4 23,04^ 88,4 88,8

длительность сутки 2,94 7,7 3,14 8,9 5,6

Эозинопения < 100 в 1 мкл 89,64^ 16,2® 92,04^ 17,0® 9,6

длительность сутки 9,94^ 4,1® 10,14^ 3,8® 1,4

Лимфоцитоз > 6000 в 1 мкл 32,04^ 86,4 36,84 88,4 76,8

длительность сутки 3,74 13,2 5,6 16,3 12,5

Лимфопения < 2000 в 1 мкл 100,04 32,4 100,04 51,0 48,0

длительность сутки 12,04^ 3,8 17,6^ 8,9® 2,4

Моноцитоз >1500 в 1 мкл 100,0 86,4 100,0 100,0 84,0

длительность сутки 15,5 11,4 17,5^ 12,3 9,7

Тромбоцитоз > 450000 в 1 мкл 22,44^ 54,0® 18,54 61,2® 12,8

длительность сутки 1,04 7,0® 1,24 8,5® 1,2

Тромбоцитопения < 100000 в 1 мкл 83,24^ 23,4® 87,4^ 37,4® 12,8

длительность сутки 12,04^ 2,7 13,24^ 3,5 1,5

Повышение РОЭ > 10 мм. в час 41,64 86,4® 55,2 88,4® 40,0

Примечание: А* - гипоэргический вариант сепсиса. Б* - гиперэргический вариант сепсиса; Ф - Р <0,05 - между вариантом А и вариантом Б; ■ Р <0,05 между вариантом А сепсиса и пневмонией; 9 - Р <0,05 между вариантом Б и пневмонией.

В стадии разгара у 89,6% доношенных и у 92,0% недоношенных детей группы «А» отмечена анэозинофилия (в виде эпизодов от 3-х до 11 раз, а у 21% - на протяжении всего заболевания при летальном его исходе), что позволяет считать этот признак специфичным для ги-поэргического варианта сепсиса. Эозинопения - высокочувствительный (89,6-92,0%) и специфичный (83,4%) признак варианта А. Обращает на себя внимание, что эозинофилия не отмечена ни у одного доношенного ребенка и зарегистрирована только у 4,6% детей со сроком гестации 32-36 недель с гипоэргическим вариантом сепсиса в начале процесса, что заставляет предполагать нарушение дезинтоксикационной функции, выполняемой этими клетками при сепсисе и усугубление тяжести эндотоксикоза (Тур А.Ф., Шабалов Н.П., 1970).

Обращает на себя внимание, что в первых анализах крови эозинофилия при варианте Б сепсиса выявлена у 23,4% доношенных и у 20,4% недоношенных детей со сроком гестации 32-36 недель.

При гиперэргическом варианте сепсиса свыше 80% как доношенных, так и недоношенных детей имели эозинофилию, часто сочетающуюся с улучшением клинического состояния (уменьшением признаков токсикоза, дыхательной и сердечно-сосудистой недостаточности и др.). Лишь 16-17% детей группы Б имели единичный эпизод эозинопении.

Отмеченный нами факт подтверждает наблюдение М.С. Маслова, назвавшего эозинофилию «красной зарей выздоровления». На высокую частоту эозинофилии при сепсисе в стадию выздоровления обращали внимание и другие исследователи (Кассирский И.А., 1948; Яновский Д.Н., 1957). Интересно, что именно частая эозинофилия при сепсисе, а точнее при затяжном течении сепсиса легла в основу, так называемой аллергической теории сепсиса, выдвинутой А.В. Мельниковым (1943) и Н.Д. Стражеско (1947).

Вместе с тем, обращает на себя внимание, быстрое развитие неврологической симптоматики у больных с гиперэргическим вариантом сепсиса. Конечно, неврологическая симптоматика при сепсисе имеет сложный генез, но все же, по аналогии, с патогенезом неврологических расстройств у больных с гиперэозинофильными синдромами, нельзя исключить действие эозинофильного нейротоксина (ЕБК), выработанного активированными эозино-филами, на клетки ЦНС при сепсисе.

При гипоэргическом варианте сепсиса лимфопения в разгар процесса отмечена в 2-3 раза чаще, чем у детей с гиперэргическим вариантом.

При гиперэргическом варианте на фоне повышенного или нормального содержания нейтрофилов у 86,4% детей, абсолютное содержание лимфоцитов значительно колебалось от эпизодов лимфопении до стойкого лимфоцитоза. При этом лимфоцитоз выявлен более, чем у 80% детей с вариантом Б.

Таким образом, длительная лимфопения (более 2-х недель)- высокочувствительный признак (100%), но не имеет высокой специфичности, так как отмечается в виде эпизодов у 32,4% доношенных и 51% недоношенных в варианте Б.

У 80% детей при варианте А выявлена тромбоцитопения. Тромбоцитоз в разгар процесса у детей с вариантом Б зарегистрирован в 2-3 раза чаще, чем у детей с А вариантом.

Анализ динамики комплекса использованных нами клеточных индексов реактивности выявил существенные различия их динамики при двух вариантах сепсиса. Наблюдавшийся при гипоэргическом варианте в разгар процесс, часто на фоне нейтропении, ядерный сдвиг нейтрофилов до промиелоцитов при одновременном отсутствии в ряду клеток метамиелоци-тов и, нередко, миелоцитов («провал»), по нашему мнению, свидетельствует о том, что ИЯС в

данном случае, не является регенеративным. Мы расценили его как признак истощения резервов костномозгового пула нейтрофилов. В начальной стадии сепсиса у 70% детей при А-варианте ядерный сдвиг отсутствовал. Наличие токсической зернистости нейтрофилов на фоне отсутствия нейтрофилеза, часто полное отсутствием эозинофилов были характерны для гипоэргического варианта.

Признаком варианта «А» мы считаем прогрессивное повышение ЛИИ с одновременным падением ИИР, в то время как при гиперэргическом варианте «Б», повышение ЛИИ сочеталось с возрастанием ИИР, характеризующего пропорцию между клетками- продуцентами ци-токинов. Другой особенностью гипоэргического «А» варианта явились исключительно высокая по абсолютному значению величина ЛИИ. На основании анализа всех индексов клеточной реактивности, мы считаем паттерном стадии разгара при варианте «А»: ЛИИ более 3,4; ЛИ менее 0,5; ИИР менее 2,5. На наш взгляд, определение лейкоцитарных индексов реактивности является простым и доступным для практического врача методом оценки характера системного воспалительного ответа при 2-х вариантах сепсиса. Пневмония на начальном этапе своего развития имеет ряд общих черт с вариантом Б, однако, все индексы оказались в пределах нормы.

Таблица № 7. Лейкоцитарные индексы реактивности крови при различных вариантах инфекционно-септического процесса в период разгара (М).

ИНДЕКСЫ ЛИ М (диапазон) ЛИИ М (диапазон) ИЯС М (диапазон) ИИР М (диапазон)

Вариант «А» п=31 Начало процесса 0,3** (0,1-0,7) 4,4** (0,3-10,0) 0,17 (0,02-0,4) 2,6 (1,1-4,1)

разгар процесса 0,71** (0,02-2,3) * 8,8** (1,1-19,7) * 3,1 (0,4-3,8) 1,76 (0,5-3,5) *

Вариант «Б» п=55 Начало процесса 0,42** (0,1-1,0) 2,7** (0,1-7,8) 0,54 (0,01-4,3) 2,3** (1,0-4,2)

разгар процесса 1,8** (0,6-4,2) * 4,2** (1,3-7,8) * 1,9 (0,3-11,2) 8,8** (3,5-19,0) *

Пневмония п=62 Начало процесса 0,3** (0,16-0,6) 1,6 (1,6-4,8) 0,53 (0,02-1,9) 2,65** (0,4-5,4)

разгар процесса 0,9** (0,3-1,2) 1,3 (0,6-3,2) 0,18 (0,04-0,4) 3,8** (2,1-6,8)

* Р < 0,05 (различия между вариантами сепсиса) ** Р < 0,05 (различия межу стадиями процесса)

Гематологические изменения при двух вариантах неонатального сепсиса, позволяющие провести дифференциальную диагностику, представлены в таблице № 8.

Таблица № 8. Гематологические изменения у больных с гипоэргическим и гиперэргиче-_ским вариантами неонатального сепсиса с массой тела более 1000 грамм._

Параметры Гипоэргический вариант сепсиса (А) Гиперэргический вариант сепсиса (Б)

Анемия Типична нормохромная, гипорегенера-торная, более глубокая, чем при другом варианте (число эритроцитов менее 3,0 в мкл) Характерна, у большинства- нормохромная, регенера-торная (обычно число эритроцитов более 3,0 в мкл)

Смещение пика MCV «Влево» - характерен микроцитоз «Вправо» - характерен макроцитоз.

Лейкопения Имеется у 67,2% больных Не характерна (отмечена у 14,2% больных в разгар заболевания)

Лейкоцитоз Не типичен, но возможен (до 16-17 тыс. в мкл). Характерен (~ у 90% детей от 17 до 61 тыс. в мкл)

Нейтрофилы У 76%- относительный нейтрофилез на фоне лейкопении), количество нейтрофи-лов обычно < 3000 в мкл, пе-риодически нейтропения (менее 2,0 тыс. в мкл), дегенеративные изменения, токсическая зернистость. У 88% -нейтрофилез (5,2 -13,6 тыс. в мкл) с регенеративным сдвигом до промиелоцитов, токсическая зернистость

Лимфоциты У 81% - лимфопения (0,6 -1,4 тыс. в мкл). У 70-100% - лимфоцитоз (7,0 - 26,3 тыс. в мкл).

Моноциты В начале преобладает абсолютная моно-цитопения (менее 300 в мкл). У всех детей - абсолютный моноцитоз с первых дней (более 1,5 тыс. в мкл)

Эозинофилы Анэозинофилия у 50% на 2-й неделе, у 90% - эозинопения (менее 0,1 тыс. в мкл). У 80% - эозинофилия (более 1,0 тыс. в мкл).

Индексы клеточной реактивности. ЛИИ >3,4; ЛИ<0,5. ЛИИ <3,4; ЛИ>0,6.

Комплексное изучение синдрома системного воспалительного ответа (systemic inflammatory response syndrome - SIRS) при неонатальном сепсисе мы начали с исследования системы гемостаза, учитывая общность медиаторов воспаления, иммунитета, гемостаза, и считая (как большинство отечественных и зарубежных клиницистов) ДВС-синдром не осложнением, а обязательной составляющей патогенеза сепсиса.

В связи со сложностью трактовки гемостазиологических тестов у новорожденного, вследствие их лабильности в первые дни жизни, мы предприняли сначала исследование особенностей гемостаза здоровых новорожденных в динамике 1-й недели жизни и пришли к неожиданному заключению: 1) Высокая лабильность параметров коагуляционного и тромбоци-тарного гемостаза при относительной стабильности ключевого фактора протеолитического каскада Хф. и отсутствия клиники тромбозов и геморрагий отражает процессы адаптации к переходным состояниям гемодинамики, дыхания, кроветворения, обмена и другим. 2) Внутри самой системы гемостаза отдельные ее звенья могут выполнять функцию поддержания баланса (гипокоагуляционный сдвиг может уравновешиваться гиперагрегационным сдвигом), соответственно обеспечивая гомеостаз. Представления о внутрисистемных механизмах компенсации позволило нам в дальнейшем неоднозначно трактовать гемостазиологические изменения, а соотносить их со всем комплексом клинико- лабораторных данных.

Так как ДВС-синдром представляет собой компонент системного воспалительного ответа как инфекционный, так и неинфекционной природы [Bertok L.J.,1998; Bistrian B.R., 1999; Антонов А.К. и соав., 2001], нами была предпринята попытка поиска различий в характеристике неонатального ДВС-синдрома различного генеза: постасфиктического, постоперационного (асептического) и инфекционно-септического.

На основании анализа динамики гемостаза по 27 параметрам, включающим коагуляци-онное, антикоагуляционное и тромбоцитарное звенья, мы сформировали 2 различных паттерна ДВС-синдрома при неонатальном сепсисе, которые обозначили как декомпенсированный и сверхкомпенсированный вариант ДВС - синдрома. Особенности ДВС-синдрома нашли позднее отражение в различной качественной характеристике параметров красной крови, в частности MCV, MCH, MCHC и характера гистограммы распределения эритроцитов по объему при двух вариантах сепсиса.

Так как многие прокоагулянты, все антикоагулянты, КВММ, ПГ, ФН, ФВ, орозомукоид, СРБ являются белками острой фазы, то определение их содержания, позволяло оценить различия в спектре медиаторов системного воспалительного ответа.

Декомпенсированный вариант ДВС-синдрома характеризовался всеми признаками коа-гулопатии потребления без видимой фазы гиперкоагуляции, удлинением всех общекоагуля-ционных тестов, низким содержанием антитромбина III, плазминогена, высокой концентрацией ПДФ. Количество и функциональная активность тромбоцитов были низкими.

Содержание У, УШ, X факторов, фибриногена, фибронектина (являющихся одновременно белками острой фазы воспаления), фактора XIII, высокомолекулярного кининогена при декомпенсированным варианте было существенно снижено. Их низкие концентрации мы расценили как результат потребления в ходе коагуляции и фибринолиза при неадекватном синтезе. На основании этих данных, а также общей гипопротеинемии мы пришли к заключению о низкой белково-синтетической способности детей с декомпенсированным вариантом ДВС-синдрома. Маркером декомпенсированного варианта явился низкий уровень УШф., который при всех других исследованных вариантах ДВС-синдрома оказался высоким, в том числе и при асептических вариантах ДВС-синдрома. Противоречивость данных литературы относительно уровня УШф. при ДВС-синдроме, на наш взгляд, находит свое объяснение в наших наблюдениях, так как УШф. не только прокоагулянт, но и белок острой фазы.

Таблица № 9 . Параметры гемостаза при гипоэргическом варианте сепсиса (вариант А) _ и гиперэргическом варианте (вариант Б) сепсиса._

Параметры Разгар Улучшение

Вариант А Вариант Б Р- между вариантами Вариант А Вариант Б Р- между вариантами

М±т; п=53 М±т; п=84 М±т; п=30 М±т; п=75

АЧТВ (сек.) 294,0+54,0 25,4+6,4 < 0,05 62,7+5,3 42,1+4,5 < 0,05

ПТВ (сек.) 31,4+4,5 16,1+0,9 < 0,05 18,5+1,7 16,0+0,9 > 0,05

ТВ (сек) 26,4+1,9 17,7+1,5 < 0,05 17,6+2,3 19,2+0,7 > 0,05

БТ (сек.) 36,8+6,0 21,3+5,7 < 0,05 22,3+1,8 19,5+3,2+ > 0,05

ФГ (г/л) 1,2+0,3 3,1+0,2 < 0,05 3,9+1,1 2,8+0,3 < 0,05

II ф. (%) 73,2+3,3 86,1+4,2 < 0,05 76,1+2,5 82,4+4,9 > 0,05

У ф. (%) 53,3+4,8 88,3+6,4 < 0,05 75,1+4,2 89,6+6,4 < 0,05

УП ф. (%) 59,5+5,4 87,2+2,6 < 0,05 77,1+2,3 76,2+3,7 > 0,05

У111 ф. (%) 63,0+5,5 137,1+15,1 < 0,05 105,6+9,6 117,5+13,4 > 0,05

1Х ф. (%) 62,7+2,5 100,3+6,5 < 0,05 85,1+4,9 80,2+5,4 > 0,05

Х ф. (%) 59,0+5,4 94,1+3,5 < 0,05 82,4+4,1 85,0+3,9 > 0,05

Х1 ф. (%) 63,2+3,2 76,9+5,1 < 0,05 71,2+3,5 78,1+4,1 > 0,05

Х11 ф. (%) 78,1+1,9 93,4+2,3 < 0,05 82,6+2,8 94,1+3,2 < 0,05

Х111 ф. (%) 60,0+10,0 90,0+5,0 < 0,05 60,0+5,0 60,0+10,0 > 0,05

ФВ (%) 309,0+27,5 336,1+27,2 < 0,05 78,3+6,7 89,0+8,9 > 0,05

ПГ (мкг/л) 32,0+5,5 67,9+4,8 < 0,05 37,4+5,8 69,8+10,3 < 0,05

ПДФ (мкг/л) 31,0+5,8 5,7+1,1 < 0,05 18,7+3,1 11,6+2,9 < 0,05

ФН (г/л) 0,12+0,01 0,26+0,02 > 0,05 0,2+0,03 0,29+0,01 < 0,05

АТ-111 (г/л) 0,08+0,01 0,24+0,01 < 0,05 0,19+0,01 0,27+0,01 < 0,05

а1-АТ (г/л) 2,94+0,19 2,3+0,26 < 0,05 2,8+0,2 2,40+0,29 < 0,05

а2-МГ (г/л) 1,50+0,17 2,32+0,29 < 0,05 3,5+0,08 3,4+0,06 > 0,05

С1-ИН (г/л) 0,62+0,12 0,31+0,09 < 0,05 0,26+0,1 0,28+0,09 < 0,05

Протеин С (%) 35,1+5,9 61,4+4,2 < 0,05 52,9+4,3 72,5+6,5 < 0,05

аФП (мкг/л) 65,0+2,2 28,0+1,2 < 0,05 54,3+1,9 55,9+1,7 > 0,05

ВМК (%). 53,0+4,0 65,1+7,4 > 0,05 115,3+12,7 94,8+7,1 > 0,05

Тром. (тыс.хЮ9) 79,0+5,7 120,0+8,2 < 0,05 376,7+25,8 430,0+31,1 < 0,05

Примечание: Группа А - гипоэргический вариант сепсиса (декомпенсированный ДВС-синдром). Группа Б -гиперэргический вариант сепсиса (сверкомпенсированный ДВС-с-м).

При сверхкомпенсированном варианте ДВС-синдрома имел место колебательный ха-

рактер гемостазиологических параметров с выраженной направленностью к гиперкоагуляции (укорочение АЧТВ, ПТВ), повышенным содержанием основных антикоагулянтов (АТ-Ш и а1-АТ), плазминогена, более высокой агрегацией тромбоцитов на адреналин. Сверхкомпен-сированный вариант характеризовался гиперпродукцией УШ, IX, X, XIII факторов, сочетаясь с высоким уровнем фибронектина, ФВ, КВММ, орозомукоида, СРБ. Мы сделали вывод о гиперпродукции соответствующих стимуляторов при достаточном пластическом и энергетическом обеспечении синтеза белка.

Наши данные о высоком содержании при обоих вариантах именно а1-АТ, обеспечивающего 88% антипротеазной активности плазмы [В.В.Серов, 1995], а также С1-ИН, подавляющего контактную активацию тромбиновой и калликреин-кининовой систем, подтверждают факт "протеолитического взрыва" при сепсисе [ВаЫиуск М., 2000].

Абсолютные величины уровней а1-АТ и С1-ИН при гипоэргическом «А»-варианте сепсиса в сравнении с гиперэргическим «Б»-вариантом были достоверно выше, что указывают, на наш взгляд, и на более высокий уровень протеаз при варианте «А». Очевидно, при варианте "А" не обеспечено соответствующего уровня антимедиаторов, в частности из-за дефицита эозинофилов и низкой белково-синтетической способности организма.

Таблица № 10. Функциональная активность тромбоцитов при гипоэргическом варианте сепсиса (вариант А) и гиперэргическом варианте сепсиса (вариант Б) (разгар инфек-_ционного процесса).___

Параметры Вариант А Вариант Б Р-значение между

Агрегация на минуты M±m; п=53 Шт; п=84 вариантами

адреналин (%) 1 2,3+0,9* 2,1+1,3 > 0,05

2 4,2+1,5* 6,6+0,9* > 0,05

3 5,7+1,4* 8,2+1,4* > 0,05

4 6,4+1,7* 10,7+1,8* < 0,05

5 6,8+2,1* 13,9+1,2* < 0,05

6 8,3+2,3* 15,8+1,5* < 0,05

7 9,5+1,9* 17,2+1,4* < 0,05

8 11,4+2,4* 18,6+1,7* < 0,05

9 10,3+1,9* 21,1+2,0* < 0,05

10 9,9+1,7* 22,3+2,3* < 0,05

Агрегация на АДФ большие агрегаты (у.е.) 3,7+0,9* 8,2+1,5 < 0,05

Агрегация на ристцетин большие агрегаты (у.е.) 17,2+4,7* 27,6+3,9 < 0,05

Примечание: Группа А - гипоэргический вариант сепсиса (декомпенсированный ДВС-синдром). Группа Б -гиперэргический вариант сепсиса (сверкомпенсированный ДВС-синдром). * - достоверно ниже в сравнении с группой здоровых (р< 0,05).

Таким образом, эндотоксикоз при гипоэргическом сепсисе «А» имеет, на наш взгляд, отличную от варианта «Б» качественную характеристику, что отражается в гемостазиограм-ме. В итоге мы сформулировали концепцию о гетерогенности системного воспалительного ответа при неонатальном сепсисе.

Различия в частоте клинической манифестации ДВС-синдрома в виде тромбо-геморрагических расстройств (лишь у 37% доношенных больных при варианте Б) мы связываем с отсутствием дефицита белков коагуляционного каскада, меньшей степенью блокады контактной активации свертывания, торможением фибринолиза, а также компенсаторно повышенной агрегацией тромбоцитов.

Улучшение клинического состояния новорожденных (как видно из табл. № 9) сопровождалось существенным стиранием различий между двумя вариантами: у выживших детей не

отмечалось достоверных различий по концентрации ФГ, УШф., У11ф., 1Хф., Хф., ВМК, а1-АТ, С1-ИН.

Что касается ДВС-синдрома при других формах неонатальной патологии (см.таб. № 12), то было показано, что гипокоагуляционный криз, выявляемый у всех детей, перенесших полостные операции и отмечаемый в первые 4 дня после вмешательства, при отсутствии дополнительных, отягощающих факторов (например, повторной операции или инфекции) не повторялся. Эта непродолжительность криза и способность к самокомпенсации в системе гемостаза указывает на наличие пластических и энергетических резервов, вследствие менее тяжелого антенатального страдания при отсутствии инфекционных осложнений, была отличительным признаком послеоперационного ДВС-синдрома. Как правило, ДВС-синдром другого генеза носил волнообразный характер большинства параметров гемостаза в динамике, и дети имели повторные кризы гипокоагуляции.

Таблица № 12. Параметры гемостаза у детей с ДВС-синдромом, осложнившим течение

пневмонии и ранний послеоперационный период.

Параметры Оперированные Постгипоксический синдром, осложненный пневмонией и ДВС-синдромом (п = 17)

Криз гипокоагуляции (п = 35) Период стабилизации (п = 26) Фаза гиперкоагуляции Фаза гипо-коагуляции Улучшени

АЧТВ (сек) 264,9+20,7* 42,2+5,3 39,9+1,2* 173,2+5,6* 59,9+3,2

ПТВ (сек) 33,5+ 2,7* 15,9+0,9 15,6+1,4* 35,8+2,9* 14,4+2,1

ТВ (сек) 26,5+ 2,1* 19,1+0,4 19,2+2,2* 27,9+3,1* 19,8+2,0

ФГ (г/л) 1,2+0,2* 3,1+0,2* 2,1+0,4 1,3+0,3* 3,3+0,6*

YП ф (%) 64,5+3,3 75,3+4,0* 78,3+2,8 71,6+2,5 84,2+3,1

УШ ф (%) 102,0+8,3* 110,0+15,5* 98,2+4,5* 99,8+5,7* 127,2+7,5

ГХ ф (%) 69,2+2,9* 77,4+5,0 78,8+2,2 71,9+2,1 103,8+4,3

Х ф (%) 83,3+4,5* 66,9+2,5 89,9+2,6* 82,9+2,3* 89,3+3,5*

ФВ (%) 241,0+21,8* 186,0+27,2 229,6+13,7* 241,6+12,1* 231,1+11,2*

ПГ (мкг/л) 34,3+1,8* 62,7+8,7 42,6+4,3 37,0+2,1* 63,8+3,8*

ПДФ (мкг/л) 39,7+10,2* 10,2+4,0* 23,5+2,1* 22,1+2,4* 7,4+2,1

ФН (г/л) 0,13+0,01* 0,29+0,04* 0,08+0,01* 0,1+0,01* 0,15+0,01

АТ-Ш (г/л) 0,09+0,01* 0,30+0,02* 0,1+0,01* 0,12+0,01* 0,2+0,03

а1-АТ (г/л) 3,3 +0,3* 2,3 +0,3* 2,0+0,13 2,59+0,24* 2,43+0,21*

ВМК (%) - - 73,5+2,1* 61,2+4,5* 94,2+3,5

Тром. (тыс.хЮ9) 135,0+11,5* 254,3+12,6 94,1+14,5* 101,6*+8,9* 198,9+16,1

Агрегация тромбоцитов на адреналин (%).

Минуты 2 31,7+5,0* 16,8+4,2 19,9+1,9* 19,9+1,9* 27,9+2,3*

5 47,7+11,4* 22,2+5,1 27,9+3,7* 27,9+3,7* 21,0+1,2

8 59,2+8,2* 25,5+5,3 29,2+4,1 29,2+4,1 23,8+1,9

10 47,8+14,0* 27,8+5,3 31,8+2,5 31,8+2,5 23,8+2,8

Примечание: * р<0,05 между кризом гипокоагуляции и периодом стабилизации у оперированных детей и между фазами гипокоагуляции или гиперкоагуляции и улучшением.

В ходе работы по изучению острофазовых белков у больных с сепсисом получены данные, на наш взгляд, помогающие дифференцировать два варианта неонатального сепсиса. Полученные результаты этого исследования и представлены на рисунке № 7.

Различия в спектре исследованных параметров выявились по концентрации большинства изученных белков, но особенно: ФГ, ФН, ВМК, а2-МГ, АТ-Ш, ПГ, УШ фактору.

Варианту «Б», несмотря на активно текущий ДВС с гиперкоагуляционной направленностью, были свойственны более высокие уровни всех перечисленных белков, чем при варианте «А».

Общим для обоих вариантов сепсиса, как указывалось, является повышение у 100% больных а1-АТ, С1-ИН и фактора Виллебранда (ФВ), что свидетельствует о высоком уровне протеолитической активности плазмы, повреждении эндотелия, повышенной проницаемости сосудистой стенки при септическом системном воспалительном ответе. Однако, абсолютные величины уровней а1-АТ (2,9 г/л) и С1-ИН (0,62 г/л) при гипоэргическом «А»-варианте в сравнении с гиперэргическим «Б»-вариантом (2,1 г/л и 0,3 г/л соответственно) были достоверно выше.

Это указывает на более высокий уровень протеаз при варианте «А», заставляющий предполагать более выраженные повреждения, в том числе и сосудистой стенки при гипоэр-гическом варианте, что находит свое подтверждение в клинической картине у этих больных: высокая частота сосудисто-тромбоцитарных геморрагических расстройств, отеков, гипотен-зии, олигоанурии и т. д.

Повышение ингибиторов связано с рядом обстоятельств, однако при гипоэргическом варианте сепсиса, выявляется закономерность, установленная нами ранее у детей с гемолитической болезнью новорожденных - снижение АТ-Ш сопровождается закономерным компенсаторным повышением а1-АТ и а2-МГ, а затем и С1-ИН.

Повышенный уровень а1-АТ, возможно, связан еще с одним обстоятельством - он может ингибировать тромбин, факторы 1Ха, Х1а, Х11а, плазмин, калликреин, трипсин, микробные сериновые протеиназы, однако основная протеиназа на которую направлено действие а1-АТ является эластаза нейтрофилов, способная разрушать коллаген и эластин. Рисунок № 7. Белки острой фазы у здоровых доношенных детей, а также при гипоэргическом «А» и гиперэргическом «Б» вариантах сепсиса в разгар процесса.

Интересным, в свете литературных данных, представляется выявленный высокий уровень С 1-ингибитора, особенно при сепсисе «А». Возможно, это обстоятельство способствует более высокой частоте манифестации геморрагических расстройств при варианте «А». С другой стороны, многочисленные органные повреждения у больных с сепсисом, связывают с

ишемией и реперфузией органов. Основное патогенетическое звено этих повреждений связано с эффектами активированных полиморфноядерных лейкоцитов (ПМЯ). Так вот, блокируя взаимодействие ПМЯ с эндотелиоцитами, С1-ИН оказывает выраженный клеточный протек-тивный эффект, поэтому его повышение в 2 раза, по сравнению с сепсисом «Б», у больных с сепсисом «А» представляется реакцией на более выраженное повреждение клеток, коррелируя с рН и уровнем глюкозы (г=0,67; г=0,77 соответственно). Как мы уже указывали, метаболический ацидоз и гипергликемия являются характерными признаками сепсиса, особенно его гипоэргического варианта, и связаны, на наш взгляд, с цитолизом и нарушением функции клеточных мембран.

Низкий уровень общего белка плазмы (М±ш = 29,2+ 2,7 г/л), ее гиперосмолярность (при «А» варианте - 309-312 мосм/л, при «Б»-варианте- 298-303 мосм/л), дефицит объема циркулирующей крови (ОЦК) (в группе «А-76,5-78,5 мл/кг, «Б» -79,7- 91,5 мл/кг) - также подтверждают высказанную точку зрения. Это коррелирует с более высокой и длительной (до 2-х недель) при варианте «А» гипотензией, требовавшей постоянной инотропной поддержки.

Повышенное содержание С-реактивного белка (СРБ) и орозомукоида (ОМ) имело место в обеих группах, однако, не у всех больных (орозомукоид - у 91% детей, а СРБ - у 66% больных, независимо от варианта). Высокий уровень ФВ у 100% септических детей обеих групп (см. рис. № 7) свидетельствует о системном повреждении эндотелия при любом кли-нико-лабораторном варианте сепсиса.

Далее мы исследовали параметры гуморального иммунитета на основании уровней иммуноглобулинов и циркулирующих иммунных комплексов, а также оценивали бактерицидную активность фагоцитов в тесте с нитро-синим тетразолием.

Таблица № 13. Сравнительная характеристика содержания иммуноглобулинов и циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) у детей с двумя вариантами сепсиса и __пневмонией (М+ш). __

Показатель Гипоэргический сепсис (вариант А) Гиперэргический сепсис(вариант Б) Пневмония Здоровые

Начало Разгар Начало Разгар Начало Разгар

n =31 n =31 n =55 n =55 n =62 n =62 n =17

IgG (г/л) 3,3+0,6 ** 4,5+0,42 *** 4,4+0,2 6,1+0,05 6,0+0,4 8,7+0,7 9,1+0,4

^М (г/л) 0,6+0,07 ** 0,66+0,44 *** 1,4+0,09 1,34+0,05 У 73% отс. У остальн. 0,5+0,17 0,8+0,06 0,34+0,03

^А (%+) 100** 100 75 85 33 67 34

ЦИК (у.е) 33,0+2,2 ** 50,0+3,8 *** 44,8+4,4 116,2+4,4 51,0+9,3* 97,0+10,0 * 29,3+2,0

Примечание: * р<0,05 между стадией начала и разгара пневмонии ** р<0,05 между стадиями начала при двух вариантах сепсиса

Низкий уровень IgG при первом обследовании у всех детей с неонатальным сепсисом, характеризует иммунитет матери и соответственно низкий пассивный иммунитет новорожденного. Наиболее низкие значения IgG в группе «А» были обнаружены у недоношенных детей со сроком гестации 32-36 недель.

В стадии разгара процесса увеличивался уровень IgM, ЦИК при обоих вариантах неона-тального сепсиса, но в большей мере при гиперэргическом. Показатели НСТ - теста, как стимулированной, так и особенно уровня базальной продукции активных форм кислорода, выявили различия между вариантами. Разность между стимулированной и базальной активно-

стью, характеризующая низкий «резерв» функциональной активности, была наименьшей при варианте А. Это согласуется с имевшей место токсической зернистостью нейтрофилов на фоне отсутствия нейтрофилеза. Уровень 1§А был более высоким при гипоэргическом сепсисе и коррелировал с концентрацией а1-АТ и ФВ. Повышение уровня 1§А при сепсисе мы связываем с двумя причинами. С одной стороны, возможен его транспорт через поврежденную гипоксией и инфекцией плаценту. С другой, складывается впечатление, что он может служить показателем острофазового процесса, так его уровень был высоким и часто коррелировал с повышением уровней СРБ, ФН, а1-АТ при асептическом воспалении (после операции).

Особое значение в оценке воспалительной реакции при сепсисе принадлежит факторам неспецифической резестентности, таким как фагоцитоз. Еще по данным Бермана В.М. и со-авт. (1958) главными особенностями воспалительной реакции в ранний внеутробный период является незавершенность фагоцитоза, а также ее лабильность, неустойчивость, подверженность колебаниям, тенденция к угасанию в зависимости от воздействия факторов внешней среды, поэтому изучению особенностей воспалительной реакции, особенно ее неспецифическим факторам мы придавали особое значение. Рисунок № 8.

ЦИК , НСТ стимулированный , НСТ базальный 1. норма , 2. пневмония , 3. "гиперэргический" вариант сепсиса , 4."гипоэргический" вариант сепсиса

При варианте «Б» (гиперэргическом) уровни ЦИК, 1§М и функциональная активность фагоцитов (НСТ-тест) были исходно выше, чем при гипоэргическом, возрастая в динамике септического процесса в 3-3,5 раза, а затем снижались, коррелируя с уровнями моноцитов, лимфоцитов, эозинофилов, индексов ЛИ, ИИР. Следует отметить, что длительное прогрессивное повышение уровня ЦИК, является неблагоприятным прогностическим признаком при любом варианте неонатального сепсиса. Оно свидетельствует о нарушении элиминации ЦИК, по-видимому связанной с депрессией моноцитарных клеток («эндотоксиновая толерантность»). Патогенный эффект высоких концентраций ЦИК, возможно, также ответственен за освобождение ферментов ПМЯ и повреждение сосудистой стенки. С другой стороны, одним из возможных механизмов поддержания напряженности внутреннего пути активации коагуляции при гиперэргическом варианте сепсиса, на наш взгляд, мог быть именно высокий уровень ЦИК. Известно, что при болезни Шенлейн-Геноха (иммунокомплексное заболевание) гиперкоагуляционная фаза длительна.

Полученные нами данные о нарушении как базальной, так и стимулированной продукции кислородных радикалов в НСТ-тесте, подтвердили представление о низкой фагоцитарной

активности фагоцитов новорожденных с перинатальной патологией. Они согласуются с результатами, полученными Агафоновой Т.А.(1992), выявившей дефект хемотаксиса на С5а при высоком уровне метаболической активности и хемокинеза у детей с хронической внутриутробной гипоксией и острой интранатальной асфиксией. Автор выявил ингибиторы хемотаксиса в сыворотке этих детей, а также нарушения метаболизма и лизосомальной секреции фагоцитов.

Более выраженное при гипоэргическом варианте «А» нарушение способности фагоцитов к полноценному ответу в НСТ-тесте на фоне нейтропении мы связываем как с более высоким уровнем ЭТ, способного активировать нейтрофилы с освобождением эластазы [Ерю-хин И. А., Шашков 1995; Bossink A.W. et al., 1999], повреждать клетки, стимулировать апоп-тоз нейтрофилов [Srugo I. et al., 1991; Atici A. et al., 1996], так и с низким уровнем Т3, выявленного нами при гипоэргическом варианте неонатального сепсиса.

Особенностям гормонального профиля септических больных посвящено много работ. Выявлены: повреждение гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси у погибших больных [Sumita S. et al., 1994], супрессия ТТГ- ответа на рилизинг гормон гипоталамуса у септических больных с полиорганной недостаточностью - центральная супрессия [Leon-Sanz M., 1997], «синдром низкого Т3» (без повышенной продукции тропного гормона), сочетающийся с тяжелом течением неонатального сепсиса [Schilling J.U. 2000]. Miers W.R., Barrett E.J. (1998) описали синдром резистентности организма септического больного к экзогенному и эндогенному гормону роста- СТГ, депрессию продукции тестостерона и повышении эстрадиола. Lorente J.A. (1997) выявил сниженную чувствительность рецепторов к норадреналину при тяжелом сепсисе, диссоциация концентрации АКТГ, в эндорфинов и кортизола (последние 2 гормона были повышены без адекватного увеличения АКТГ).

Имеются многочисленные сообщения о надпочечниковой недостаточности при септическом шоке у детей. Недавно высказана точка зрения, что прокальцитонин, синтезирующийся мононуклеарами крови, а также клетками АПУД системы является не только маркером сепсиса, но показателем степени его тяжести и даже прогностическим признаком. Его синтез модулируется ЛПС. Анализ работ свидетельствует также о том, что на разных стадиях септического процесса, имеется различный гормональный статус. При этом, если вначале процесса имеет место адаптивная стимуляция желез внутренней секреции, то в дальнейшем их дисфункция.

Наш выбор определяемых гормонов был обусловлен прежде всего необходимостью проверить предположение о нарушении белково-синтетической функции печени и нарушении усвоения глюкозы при гипоэргическом варианте сепсиса. Как известно гормоны щитовидной железы контролируют 25 ферментов белкового синтеза. Гормоны щитовидной железы также контролируют синтез ферментов фагоцитов, обеспечивающий метаболический взрыв, лежащий в основе их бактерицидности.

Анализ уровней ТТГ, Т3 и базального СТГ в разгар процесса подтвердил наличие гормональных дисфункций у 100% новорожденных с сепсисом и выявил различия при 2-х кли-нико-лабораторных его вариантах гипоэргическом (А) и гиперэргическом (Б).

Полученные нами данные об исходно низких концентрациях ТТГ и Т3, низком уровне общего белка, низком IgG при гипоэргическом варианте «А» указывают на незрелость системы: гипоталамус - гипофиз - щитовидная железа уже при рождении и предполагают несостоятельность механизмов иммунологической защиты и их гормонального обеспечения, что отличает эту группу от гиперэргического варианта «Б».

Рисунок № 9. Содержание СТГ, Т3 , ТТГ при варианте А и вариант Б неонатальном сепсисе (в сопоставимых единицах) (разгар процесса).

Гипотиреоидизм септического генеза, отмеченный нами только при гипоэргическом варианте, согласуются с представлением о повреждающем эффекте ЭТ, в частности рецепторов для ТТГ на фолликулярных клетках щитовидной железы. На повреждение всей гипоталамо -гипофизарно - тиреоидной оси у погибших больных указывают Leon Sans М. и др. (1994). В целом такой вариант SIRS можно охарактеризовать как "дефицитный'". Необходимо иметь ввиду не только дефицит белков, энергодефицит, но и дефицит лимфокинов вследствие лим-фопении, а также возможный дефицит цитокинов моноцитарного происхождения.

Таблица № 13. Чувствительность и специфичность признаков, позволяющих диффе-_ренцировать сепсис и неонатальную пневмонию в разгар процесса._

№ ПРИЗНАК Чувствительность (Частота признака %) Специфичность для сепсиса

СЕПСИС ПНЕВМОНИЯ

1 АЧТВ < 30 или 13* 87,0

> 140 сек 100 17,4 82,6

2 ПТВ < > 30 сек 100 8 92,0

3 Тромбоцитопения < 120000 91-100 ** 2 98,0

4 Лейкоцитоз > 25000 в мкл 53-72 ** 11,0 89,0

Лейкопения < 3000 в мкл 20-64 ** 8,0 92,0

5 Эозинопения или полное отсутствие эозинофилов 18-92 ** 9,6 90,4

6 Индекс ЛИИ > 3,5 100 8,6 91,4

7 Индекс ИИР < 0,5 100 4,0 96,0

8 Сдвиг до промиелоцитов 66-92 ** 11,0 89,0

9 МСУ < 94 фл 85,7 5,8 94,2

10 Гипергликемия >6,5 ммоль/л 79-100 ** 8,0 92,0

11 Гиперкалиемия 43-64 ** 6,4 93,6

12 Гипокальцемиея 43-70 ** 3,2 96,8

13 а1 антитрипсин > 2,0 г/л> 100 11,8 88,2

14 С1 ингибитор > 0,3 г/л 100 13,6 86,4

15 Дефицит ОЦК > 30% 19-33 ** 8,0 92,0

16 Брадикардия в начале 67-81 ** 33,6 * 67,0

17 Гипопротеинемия 9- 58 ** 3,2 96,8

№ ПРИЗНАК Чувствительность (Частота признака %) Специфичность для сепсиса

СЕПСИС ПНЕВМОНИЯ

18 Гипербилирубинемия 29-42** 12,8 87,2

19 Повышение трансаминаз >0,7 38-41 ** 6,4 93,6

* только в начале процесса_** зависит от варианта сепсиса

У детей с гиперэргическим вариантом - «Б» не отмечено признаков угнетения функции щитовидной железы, как исходно, так и в динамике септического процесса. Различия в характере гормональных дисфункций мы связываем со степенью эндотоксинемии. Известно, что ЭТ в зависимости от концентрации способен оказывать различное воздействие на оси: гипоталамус - гипофиз - надпочечники и гипофиз - щитовидная железа. [Leon-Sanz M., Lorente J.A., 1997]. Повышенную продукцию Т3 (15,4% детей) мы наблюдали только при гиперэрги-ческом варианте «Б». В этой же группе характерной чертой гормонального профиля был высокий базальный уровень СТГ. Резистентность организма септического больного к эндогенному (и экзогенному) фактору роста связывают с двумя обстоятельствами [Hiimskerk V.H. et al., 1997]:

1) снижением под влиянием цитокинов экспрессии рецепторов для СТГ на клетках печени и снижением вследствие этого продукции инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР1);

2) наличием общего сигнального пути у СТГ и ИЛ-1 ß на клетках печени, что препятствует реализации анаболических эффектов СТГ

Таким образом, сопоставление клинико-лабораторных данных, включающих гемоста-зиологические, гормональные, иммунологические, клеточные характеристики, а также ряд белков острой фазы подтвердило наши представления о существовании двух вариантов не-онатального сепсиса и позволило сформировать 2 различных паттерна соответственно вариантам сепсиса.

В таблице № 13 приведены предлагаемые нами критерии дифференциальной диагностики между сепсисом и локальной инфекцией- пневмонией. Большинство из них обладает высокой специфичностью в отношении диагноза сепсис, но не все имеют высокую чувствительность.

В таблице № 14 представлены предлагаемые нами критерии дифференцировки между двумя клинико- лабораторными вариантами неонатального сепсиса у детей с массой более 1500 гр. Часть признаков имеет место лишь в начале процесса или только в разгар. Имеются особенности, связанные с гестационным возрастом у глубоконедоношенных. У детей менее 1000 грамм нам не удалось выделить варианты.

Лечение. Все дети получали комплексную лекарственную терапию. Рассматривая подход к лечению новорожденных детей с сепсисом, прежде всего надо подчеркнуть, что при всех вариантах основным является противоинфекционная терапия - рациональный выбор антибиотиков, однако, часть детей не откликается даже на адекватную терапию антибиотиками без иммунологической поддержки (специфическая пассивная иммунотерапия).

Стартовая антибактериальная терапия проводилась сочетанием ампициллина с гентами-цином в возрастных дозировках. У 50% детей группы А стартовая антибактериальная терапия оказалась неэффективной (курс составил 3-4 дня), что потребовало замены антибиотиков. В дальнейшем эти дети потребовали в среднем 4-6 курсов антибактериальной терапии. В 35% случаев, как исходные антибиотики использовались аминогликозиды 2 поколения и цефалос-порины III поколения, при этом наблюдался благоприятное течение заболевания.

Таблица № 14 . Чувствительность и специфичность признаков, позволяющих диффе-

ренцировать два клинико-лабораторных варианта неонатального сепсиса. (гипоэргический - А и гиперэргический- Б).

№ ПРИЗНАК Чувствительность (Частота признака %) Специфичность для варианта сепсиса

СЕПСИС А СЕПСИС Б

1 АЧТВ < 35 сек 15,2 87,2 84,8 для Б

АЧТВ > 180 сек 84,6 7,5 92,5 для А

2 ПТВ < 14 сек 7,6 56,1 92,4 для Б

ПТВ > 33 сек 67,5 12,3 87,7 для А

3 Тромбоцитопения < 80000 91-100 18 82 для Б

4 Гипоагрегация тромбоцитов 100 20 80 для А

5 Лейкоцитоз > 25000 в мкл 53 72 28 для Б

Лейкопения < 3000 в мкл 64 20 80 дляА

7 Эозинопения или полное отсутствие эозино-филов 92 18 82 для А

8 Индекс ЛИИ > 3,5 100 8,6 91,6 для А

9 Индекс ИИР < 0,5 100 14,5 85,5 для А

8 Сдвиг до промиелоцитов 92 66 34 дляА

10 MCV < 94 фл 85,7 35,4 50,3 для А

11 ФГ < 1,0 г/л 89 7 93 для А

ФН < 0,13 92 11 89 дляА

12 АТ-III < 0,12 97 17 83 для А

14 Гипергликемия >6,5 ммоль/л 100 79 21 для А

15 Гиперкалиемия 64 43 57 для А

16 Гипокальциемия 70 43 57 для А

17 Гипопротеинемия 58,0 9 91,0 для А

18 Гипербилирубинемия 42,0 29 71,0 для А

19 Повышение трансаминаз >0,7 41,6 37,8 62,2 для А

20 BE > --11 ацидоз метаб. 86 16,0 84,0

21 Дефицит ОЦК > 30% 19 33 81 для Б

22 Синдром «low» Т3 31,3 0,0 100 для А

или ТТГ норма Т3 47,2 0,0 100 для А

23 СТГ > 50 нг/мл 25,5 65,5 74,5 для Б

У детей группы Б стартовая антибиотикотерапия была эффективна в 62,5% случаев (курс в среднем составил 7-10 дней). У 25% детей начальными антибиотиками явились ами-ногликозиды и цефалоспорины III поколения (все дети поступили на отделение реанимации в возрасте более 10 дней). Количество курсов антибактериальной терапии было меньше, чем в группе А и составило 3-4 курса.

У детей с пневмониями эффективность стартовой антибиотикотерапии отмечалась в 86% случаев. Дети получили в среднем 2 курса антибиотиков.

Как известно, новорожденные характеризуются низким резервом пула гранулоцитов, что является одним из факторов, способствующих генерализации инфекции. В последнее 10 лет в клинической практике нашли применение колониестимулирующие факторы (КСФ). Мы применяли гранацит (гранулоцитарный КСФ) у 14 новорожденных (из них 10 - с гипоэргическим вариантом сепсиса и у 4 с пневмонией) и у 1 ребенка 10 лет с ожоговой болезнью, осложнившейся нейтропенией (1,2х109). Применение граноцита в течении 3 дней по 5 мкг/кг при инфекционном процессе у большинства детей приводит к стимуляции нейтропоэза и клиническому улучшению. У недоношенных (<32-х недель) более выражен ядерный сдвиг, чем пролиферативный эффект. У 21,4% глубоконедоношенных детей на фоне увеличения количе-

ства нейтрофилов положительная динамика клиники инфекционно-септического процесса отсутствовала.

Достаточно широко в настоящее время для лечения сепсиса применяют препараты иммуноглобулинов, содержащих в высоких концентрациях 1§0 (интраглобин) или 1§М (пентог-лобин). На нашем отделении для лечения применяют только препараты содержащие 1§М в повышенном количестве, исходя из двух клинических наблюдений:

1) У части детей с сепсисом применение интраглобина вызывает ухудшение состояния.

2) Титр антител к различным возбудителям инфекционных процессов, как бактериальных, так и вирусных, примерно одинаков, как в препаратах, содержащих 1§0, так и 1§М.

Также необходимо учитывать, что рецепторы для 1§М имеются на Т-хелперах, поэтому применение его имеет ни только быстрый клинический эффект, связанный с элиминацией возбудителя, но и со стимуляцией «долговременного» иммунного ответа. С другой стороны, возможность ухудшения состояния на фоне применения интраглобина может объясняться тем, что рецепторы для Бе- фрагмента 1§0 имеются на многих типах клеток, продуцирующих цитокины, а также киллерах/супрессорах, тем самым, он способен не только увеличить количество циркулирующих цитокинов, но и подавлять «долговременный» иммунный ответ.

На небольшой группе детей, мы проанализировали эффект пентаглобина. Препарат получало 45 человек. Все дети получали пентаглобин в разгар инфекционного процесса. При своевременном назначении пентаглобина детям группы А (17 детей), не менее 2-3 раз, наблюдалось более благоприятное течение инфекционно-септического процесса. Но, несмотря на, применение пенгаглобина неблагоприятный исход наблюдался в 60% случаев.

В группе Б препарат получили 16 детей. Пятикратно лекарство получил только один ребенок. Остальные получили пентаглобин 1-3 раза. Дети имели, по сравнению с вариантом А, более выраженный ответ на применение иммуноглобулин, в виде положительной динамики клинико-рентгенологической картины, лабораторно - снижение уровня лейкоцитоза, снижение ЛИИ, повышение индекса реактивности, стабилизации биохимических показателей. Смертность на фоне применения препарата составила 20%.

В группе детей с пневмониями пентаглобин получали 12 детей, благоприятный исход наблюдался в 100% случаев применения препарата.

По нашим наблюдениям, переливание свежей и консервированной крови, а также препаратов, приготовленной из нее, у детей с вариантом Б сепсиса может вызвать ухудшение, как клинического состояния, так и лабораторных показателей, возможно связанное с дополнительным поступлением с клетками медиаторов воспаления и прокоагулянтов. При гиперэр-гическом варианте сепсиса высокоэффективны методы экстракорпоральной детоксикации, в частности, плазмаферез, гемосорбция, по-видимому, уменьшающие уровень и цитокинов, и ЦИК, и продуктов протеолиза.

Эффективность глюкокортикоидов безусловна при осложнении сепсиса надпочечнико-вой недостаточностью, то есть в качестве заместительной терапии. Что касается использования больших доз гормона, воздействующего на многие обменные процессы, лимфоидную ткань, стабилизирующего мембраны, то этот вопрос нельзя считать научно разработанным, скорее терапия пока носит эмпирический характер.

Длительность инотропной поддержки при гипоэргическом варианте сепсиса составила в среднем 9,4+5,4 суток (в 29,4% случаев использовалась комбинация допамина, добутрекса и/или адреналина). При гиперэргическом варианте длительность применения инотропов составила 5,0+2,1 суток (комбинированное использование инотропных средств наблюдалось в 4%). У детей с пневмониями длительность инотропной поддержки составила 4,0+1,5 суток (комбинированное терапию получали всего 3,2% детей). Таким образом, хотя при гипоэрги-ческом варианте сепсиса меньшее количество детей получали инотропные препараты, дли-

тельность ее была в 2 раза большей, они требовали для стабизации гемодинамики гораздо большие дозы инотропов и в 6 раз большие количество детей нуждались в комбинированной терапии.

Базовым раствором при проведении инфузионной терапии был 10% раствор глюкозы с электролитами. При выборе концентрации раствора глюкозы обязательно учитывалась осмо-лярность плазмы крови больного, так как изотоническим является только 5% раствор (осмо-лярность=300,6±1,6). У части детей мы проконтролировали осмолярность вводимых препаратов. Результаты работы показали, что осмолярность применяемых растворов нередко колебалась от 330 до 780 мосмоль/л, то есть большинство растворов, применяемых для инфузионной терапии, являются гиперосмолярными. Эти исследования еще раз убедили нас, что осмоляр-ность, как плазмы крови детей, находящихся в критическом состоянии, так и осмолярность растворов, применяемых при проведении инфузионной терапии у больных, требует постоянного лабораторного контроля и коррекции при необходимости.

Таблица № 15. Лечение при различных вариантах сепсиса новорожденных.

Препараты Гипоэргический вариант сепсиса (А) Гиперэргический вариант сепсиса (Б)

Антибиотики Эффективны при рациональном выборе и максимальной дозе. Рано противогрибковые препараты Недостаточный эффект даже при рациональном выборе

Интраглобин Положительный эффект дискуссионен Возможно ухудшение

Пентаглобин Показано раннее курсовое применение Может быть эффективен при раннем однократном применении

Спец. иммунотерапия Положительный эффект Недостаточный эффект

Переливание свежей крови Положительный эффект Ухудшение

Переливание нейтрофильной массы, назначение СМ-С8Е Положительный эффект Ухудшение

Терапия интерфероном Положительный эффект Не показана

Плазмаферез Нет эффекта Положительный эффект

Глюкокортикоиды Ухудшение Положительный эффект в первые часы болезни

Антиагрегантная терапия Нет эффекта или ухудшение Положительный эффект

Динамика. По мере стихания инфекционного процесса на первый план выступали неврологические нарушения и поражение легких (см.табл. № 16). У 67,2% доношенных детей с гипоэргическим вариантом и 75,2 % доношенных с гиперэргическим вариантом, а также у всех недоношенных детей, независимо от варианта сепсиса, имелись признаки энцефалопатии. У детей, перенесших пневмонию, энцефалопатия наблюдалась у половины больных. Ведущим синдромами при выписке из ДГБ №1 были: (см. табл. № 16).

Средний койко-день у выживших доношенных детей при варианте А, в среднем, составил 68,1 суток, при Б варианте 51,9 суток. У недоношенных детей сохраняются та же закономерность: при гипоэргическом сепсисе дети дольше находились в стационаре.

Летальность при гипоэргическом варианте сепсиса в 4 раза, как у доношенных, так и недоношенных детей, выше.

Таблица № 16. Общая характеристика групп детей, перенесших инфекционно- сеп-

тический процесс в неонатальном периоде.

ПОКАЗАТЕЛИ Доношенные Масса тела Пневмо-

1500-2500 г ния

А (n=31) Б (n=55) А (n=22) Б (n=29) n=62

Средняя длительность ИВЛ (сут) 8/ш 6,8 19,5*^ 7,0 4,7

Сред. длит. инфузион. терапии (сут) 18,9^ 15,5® 22,0^ 18,3 5,3

Оперативные вмешательства (%) 33,6^ 28,0® 28,8^ 42,6® 4,8

БЛД (%) 4.8^ 8,0® 19,2^ 14,2® 1,6

ЦНС при Синдром гипервозбудимости 0,0^ 8,0 4,8*^ 50,0® 24,0

выписке (%) Синдром угнетения 33,6 52,0® 28,8* 14,2 12,8

Судорожный 9.6 12,0® 4,8 14,2® 1,6

Гипертензионно-гидроцефальный 9,6 4,0 9,6* 28,4 3,2

Средняя длительность пребывания в реанимации(сут) 23,5^ 15,6® 33,4^ 18,6 5,4

Средняя длительность пребывания в стационаре (выжившие) (сут) 68,1^ 51,9 67,2^ 43,7® 24,7

Средняя длительность пребывания в стационаре (умершие) (сут) 32,6*^ 4,3 56,3*^ 13,7® 0,0

Летальность (%) 35,2*^ 9,0 54,0*^ 13,6® 1,6

Примечание: А* - гипоэргический вариант сепсиса. Б* - гиперэргический вариант сепсиса. % неврологических синдром указан для выживших детей. Ф - Р <0,05 - между вариантом А и вариантом Б; ■ Р <0,05 между вариантом А сепсиса и пневмонией; ® - Р <0,05 между вариантом Б и пневмонией.

Особенности течения сепсиса у глубоконедоношенных (менее 32 недель гестации).

При бактериологическом обследовании у недоношенных детей, при сохранении закономерностей для вариантов сепсиса, гораздо чаще, чем у доношенных, высевается грамотрицатель-ная флора. Грибы рода Candida, независимо от варианта, обнаруживались в 3 раза чаще, чем у доношенных.

При анализе факторов риска обращает на себя внимание, что они отличаются от тех, которые были значимы у детей, родившихся на сроке гестации 32-36 недель. Различия касались частоты и профиля инфекций, появлением в варианте Б хориоамнионита, патологии желудочно-кишечного тракта (у 40% матерей группы Б) при одновременном снижении частоты анемий и болезней сердечно- сосудистой системы.

В профиле интранатальных факторов риска при варианте Б, более чем в 3 раза вырос процент тяжелой асфиксии, в 1,5 раза частота кесарева сечения, в 24 раза по сравнению с доношенными выросла частота преждевременной отслойки плаценты. В целом вариант Б у глубоконедоношенных представляется более гетерогенным по профилю неблагоприятных факторов анте- и интранатального развития и, следовательно особенностям реактивности новорожденных.

Вариант А сохраняет признаки, прямо или косвенно подтверждающие более тесную связь с генетически обусловленными причинами. Одновременно в данной группе повышается значимость возраста (до 20% - беременные до 17 лет) и средовых факторов (неблагоприятный социальный статус, аборты, вредные привычки).

У детей с массой тела менее 1000 грамм сохранилась значимость эндокринопатий и патологии желудочно-кишечного тракта у матери, что еще раз подтверждает правомерность концепции о ведущей роли генетических факторов в возникновении сепсиса. Одновременно снижалась частота острых инфекций у беременных, по сравнению с детьми 1000-1500 гр. (при сохранении роли хронических и урогенитальных). Существенно вырос процент хронической внутриутробной гипоксии и ЗВУР. Необходимо отметить, что все дети перенесли гипоксию, причем у большинства детей отмечена сочетанная гипоксия. Частота гестоза у беременных

данной группы была одной из наиболее высокой среди обследованных групп детей. У 1/3 женщин отмечен хориоамнионит, гораздо реже встречавшийся у беременных других групп, то есть при рождении более зрелых детей. Резко увеличилась частота быстрых родов, преждевременной отслойки плаценты. Почти что в 2 раза, по сравнению с доношенными, возросло количество женщин, имевших длительный безводный промежуток. Значимость травмирующих факторов упала до 9%.

Большинство детей, обсуждаемых групп, родились в крайне тяжелом состоянии. Тяжесть состояния определялась дыхательной недостаточностью, гемодинамическими нарушениями и неврологической симптоматикой.

Табл. № 17. Частота клинических признаков у глубоконедоношенных новорожденных.

Клинический признак Неонатальный сепсис у глубоконедоношенных

Масса тела =1000 -1500 гр. Масса тела<1000 гр.

А* (n=25) Б* (n=21) n=23

% детей, имеющих данный признак

Крайне тяжелое состояние при рождении 92,0 86,4 90,3

ЦНС при рождении и в первые 12 часов жизни Гипервозбудимость 8,0 14,4 4,4

Угнетение 88,0 81,6 90,3

Судорожный с-м 16,0 24,0 4,4

Гипертензионно-гидроцефальный с-м 8,0 9,6 8,8

ДН II-III степени в первые 12 часов жизни. 92,0 90,7 90,3

Пороки развития 44,0 24,0 17,4

Геморрагические расстройства 88,0 86,4 86,0

Примечание: А* - гипоэргический вариант сепсиса. Б* - гиперэргический вариант сепсиса.

Обращает на себя внимание высокая частота геморрагического синдрома во всех обсуждаемых группах детей (см. таблицу № 17), но все-таки структура геморрагического синдрома при двух вариантах сепсиса отличалась. При варианте А сепсиса преимущественно встречались сочетанные формы геморрагического синдрома. Как и у доношенных детей, только при варианте А сепсиса на аутопсии в структуре геморрагического синдрома обнаружены кровоизлияния в надпочечники. При варианте Б сепсиса преобладали локальные формы геморрагического синдрома. Дети с массой тела менее 1000 грамм, с одной стороны напоминали детей с гипоэргическим вариантом, а с другой - с гиперэргическим. Так, у большинства из них отмечены сочетанные формы и кровоизлияния в надпочечники, но в то же время, в 2 раза чаще, чем при варианте А, отмечены изолированные ВЖК и тромбозы.

У глубоконедоношенных детей с сепсисом отмечена такая же тенденция, что и у полновесных: в первые 72 часа жизни клинические проявления инфекционного процесса чаще выявлены при варианте Б сепсиса, чем при А (52,8% и 36,0% соответственно), что свидетельст-вало об интранатальном инфицировании. У детей с массой тела < 1000 гр. в первые трое суток клинические проявления инфекционного процесса манифестировали у 30,1%, что является наименьшей частотой среди обследованных групп.

Выраженная гипотензия, как в начале, так и в разгар процесса, примерно с одинаковой частотой отмечена у детей всех рассматриваемых групп (от 84,0% до 91,2% в начале и от 76,8% до 81,0% в разгар процесса). При варианте А длительность гипотензии была более продолжительной (13,2+3,7 и 8,9+1,6 суток, соответственно) и для ее коррекции дети требовали более высоких доз инотропных препаратов, как правило, сочетания допамина с добутрексом, то есть у детей данных групп отмечены те же закономерности, что и у более полновесных новорожденных. Максимальная длительность гипотензии (16,6+3,9 суток) отмечена у детей с экстремально низкой массой тела при рождении, хотя они, в подавляющем большинстве, и не требовали высоких доз инотропных препаратов.

Как и при гипоэргическом варианте сепсиса у доношенных детей, у глубоконедоношенных гипертензия чаще наблюдалась при варианте А.

Что касается нарушений сердечного ритма, то как видно из таблицы № 18, ситуация у глубоконедоношенных детей отличается от более зрелых новорожденных - в начале процесса во всех группах одинаково встречается, как брадикардия, так и тахикардия. Таблица № 18. Клинико-лабораторные показатели в динамике сепсиса у глубоконедо-

ношенных новорожденных.

Признак Первые 72-96 часов жизни Разгар процесса

1000-1500 гр. <1000 гр. п=23 1000-1500 гр. <1000 гр. п=23

Вариант А п=25 Вариант Б п=21 Вариант А п=25 Вариант Б п=21

% детей, имеющих данный признак

Гипотензия (сред. АД<30 мм.рт.ст.) 84,0 91,2 86,0 80,0 76,8 81,0

Гипертензия (сред. АД>50 мм.рт.ст.) 40,0 23,8 34,4 48,0 28,6 52,2

Брадикардия (< 100 в 1 минуту) 76,0 81,6 81,7 16,0 14,4 17,2

Тахикардия (> 180 в минуту) 84,0 91,2 90,3 76,0 86,4 81,7

Олигурия 84,0 91,2 81,7 84,0 81,6 81,7

ОПН 28,0 38,4 51,6 28,0 33,6 64,5

Гипертермия > 37,5 °С 32,0 33,6 34,4 68,0 72,0 68,8

Гипертермия > 38,0 °С 20,0 24,0 21,5 24,0 33,6 30,1

Гипотермия < 36,0 °С 32,0 33,6 81,7 88,0 52,8 81,7

В начале процесса олигурия и ОПН встречались у глубоконедоношенных детей чаще, как при гипоэргическом, так и при гиперэргическом вариантах сепсиса, по сравнению с доношенными детьми, хотя достоверные различия обнаружены только при варианте Б (р<0,05). В разгар процесса у доношенных детей при варианте А, как олигурия, так и ОПН, встречаются несколько чаще, чем у детей с массой тела от 1000 до 1500 грамм, хотя различия недостоверны (р>0,05). При варианте Б в разгар отмечается противоположная тенденция - у глубоконедоношенных чаще встречается как олигурия, так и ОПН. Интересно, что ОПН при варианте Б, в разгар процесса у глубоконедоношенных, встречается даже чаще, чем при гипоэргиче-ском, но различия недостоверны (р>0,05).

В целом, расстройства температурного гомеостаза у глубоконедоношенных детей при сепсисе встречались чаще, чем у более зрелых новорожденных. Для них характерна гипотермия, как в начале, так и особенно варианте А в разгар септического процесса

Глубоконедоношенные дети, как в начале, так и в разгар сепсиса имели выраженные метаболические нарушения (см. таб.№ 19). Как видно из представленной таблицы, наиболее часто у детей, рассматриваемых групп, отмечены нарушения обмена глюкозы, встречающиеся достоверно чаще, чем у доношенных. При этом закономерности, выявленные нами у доношенных новорожденных при различных вариантах сепсиса, в большинстве, остались аналогичными у детей с массой тела 1000-1500 грамм.

Наиболее часто отмечена гиперкалиемия, встречающаяся гораздо чаще у глубоконедоношенных, чем у доношенных новорожденных с соответствующими вариантами сепсиса. Наиболее часто гиперкалиемия выявлена у детей с массой менее 1000 грамм.

Содержание кальция в динамике септического процесса имело те же закономерности, что и описанные нами у доношенных новорожденных: в начале процесса гипокальцемия характерна для варианта Б, а в разгар - для варианта А. У глубоконедоношенных новорожденных, независимо от варианта сепсиса, гипокальцемия встречается чаще, чем у доношенных. Наиболее часто гипокальцемия встречается у детей со сроком гестации менее 28 недель, как в начале, так и в разгар заболевания.

Гиперосмолярность у глубоконедоношенных отмечена при обоих вариантах сепсиса, но при этом осмолярность была ниже при гиперэргическом варианте сепсиса.

У детей со сроком гестации 28-32 недели выявлены характерные лабораторные изменения для различных вариантов сепсиса. Общей чертой клинического анализа крови при варианте А была панцитопения. Анемия отмечена у 45,2% детей уже в первые сутки жизни, носила гипорегенераторный характер. Уровень гемоглобина был обычно низкий (ниже 110 г/л). Лейкопения имела место у 83,9% на 1 неделе жизни, а у 32% сохранялась и на 3 неделе. В разгар процесса у 77% детей выявлена лимфопения, у 64% - моноцитопения. Эозинопения на 2 неделе зарегистрирована у 95% больных.

Таблица №19. Биохимические показатели у детей (менее 32 недель гестации).

Признак Первые 72-96 часов жизни Разгар процесса

1000-1500 гр. <1000 гр. 1000-1500 гр. <1000 гр.

Вариант А Вариант Б Вариант А Вариант Б

п=25 п=21 п=23 п=25 п=21 п=23

% детей, имеющих данный признак

Гипербилирубинемия 48,0 43,2 51,6 84,0* 72,0 86,0^

Повышение активн. трансаминаз 4,0 4,8 0,0 40,0* 28,8 30,1

Гипергликемия 56,0* * 76,8 73,1 92,0* 81,6 81,74

Гипогликемия 52,0* * 38,4* 43,0 16,0* 28,8 21,5

Гипокальциемия 20,0** 52,8 68,8^4 60,0* 38,4 34,44

Гиперкалиемия 48,0 57,6 68,8 ♦ 76,0 81,6 81,7

Гипонатриемия 16,0 14,3 13,0 12,0 19,4 30,44^

Гипернатриемия 12,0* 23,8* 17,2 16,0 19,4 21,5

Гипопротеинемия 56,0 67,2 68,8 64,0* 28,8 47,8^

Ацидоз метаболический 88,0 91,2 94,6 96,0 96,0 100,0

Осмолярность плазмы 311+1,9* 305+2,7 310+2,3 316+1,7* 304+2,3 309+2,5

• - р<0,05 между глубоконедоношенными и доношенными детьми с соответствующими вариантами;

* - р<0,05 между гипоэргическим и гиперэргическим вариантами сепсиса у глубоконедоношенных;

• - р<0,05 между вариантом А сепсиса и детьми с массой тела менее 1000 грамм;

♦ - р<0,05 между гиперэргическим вариантом сепсиса и детьми с массой тела менее 1000 грамм;

В группе с вариантом Б также наблюдалась анемия, но уровень эритроцитов и гемоглобина был выше. Моноцитопении и эозинопении не отмечено ни на одном сроке обследования. Характерным был лейкоцитоз с нейтрофилезом и регенеративным сдвигом, у части больных - лейкемоидная реакция. При этом у глубоконедоношенных детей выявлено большее количество лейкоцитов, чем у более полновесных детей. У всех детей имел место абсолютный моноцитоз и у 90% - эозинофилия.

Гемостазиограмма новорожденных со сроком гестации менее 32 недель, сохраняя характерные черты, присущие вариантам сепсиса (при «А»- варианте - выраженная коагулопатия и тромбоцитопения потребления, а при «Б» варианте - гиперкоагуляция и гиперагрегация, с выраженной гиперпродукцией факторов свертывания и антикоагулянтов), все-таки имела существенные особенности. Так, все дети отличались исключительно широким диапазоном колебаний отдельных параметров в динамике септического процесса. У большинства детей имели место как кризы гипокоагуляции, так и гиперкоагуляции (в 2 раза чаще, чем у доношенных) в период разгара. При анализе гемостазиограмм, впоследствии умерших детей, показано, что даже на высоте гиперкоагуляционного криза, у них отсутствуют компенсаторные изменения в тромбоцитарном гемостазе-отмечается гиперагрегация, без дезагрегации тромбоцитов. Ситуация, на наш взгляд, очень опасная, т.к. у всех этих детей имелись ВЖК, диагностированные по УЗИ головного мозга, и в последующем подтвержденные на аутопсии. Можно предположить, что ВЖК у части детей, особенно при гиперагрегации тромбоцитов, чаще отмеченной при сверхкомпенсированном варианте, связаны с ишемически-тромботическим механизмом, что требует учета при проведении терапии.

Гемостазиограмма новорожденных с массой тела менее 1000 грамм при рождения имела ряд отличительных особенностей. В начале септического процесса у новорожденных данной группы гемостазиограмма напоминала изменения, выявленные у новорожденных с декомпен-сированным вариантом ДВС-синдрома: выраженная гиперкоагуляция (по АЧТВ), достаточно высокий уровень некоторых прокоагулянтов (Y, YIII, XI, XII) и антикоагулянтов (АТ-III, а2-МГ, С1-ИН), свидетельствующие об активации всех протеолитических систем плазмы. Одновременно у детей данной группы отмечалось удлинение ПТВ, коррелирующие (r=0,01) с низким содержанием витамин К-зависимых про- и антикоагулянтов. Агрегационная активность тромбоцитов на адреналин достоверно отличалась, от отмеченной у новорожденных с массой тела 1000-1500 гр. группы А (была более высокой), так и от новорожденных группы Б (была более низкой). Дети характеризовались ранней дезагрегаций тромбоцитов, более чем в 70,0% случаев. У больных, погибших в последствии, дезагрегация тромбоцитов встречалась в 3 раза чаще.

В разгар процесса гемостазиологическая ситуация резко менялась: хотя у детей данной группы и отмечены «кризы» гиперкоагуляции, причем достаточно более выраженные, чем у новорожденных со сверхкомпенсированным вариантом сепсиса, для них более характерна ги-покоагуляционная и гипоагрегационная направленность гемостаза. Оперированных дети данной группы имели характерные для оперированных профили гемостаза с типичными кризами гипокоагуляции, доходившими до 750 секунд АЧТВ. В послеоперационном периоде агрегация тромбоцитов на адреналин носила исключительно высокий характер, что, возможно, явилось причиной тромбоза у одного ребенка рассматриваемой группы и непосредственной причиной смерти.

Анализ иммунологического статуса детей данной группы, независимо от варианта течения сепсиса, низкий уровень IgG, особенно у детей с массой тела менее 1000 грамм. Отмечен значительно повышенный исходно и особенно резко возрастающий в динамике (до 2,1 г/л) уровень IgM и, что обращает на себя внимание, существенно повышенный уровень IgA. Содержание ЦИК было повышенным у детей с Б вариантом.

В гормональном профиле выявлены особенности, характерные для вариантов сепсиса.

При лечении сохранялись такие же тенденции как у доношенных: при гипоэргическом варианте длительность антибактериальной терапии, в среднем, дольше и они требуют большего количества курсов. Максимальная длительность антибактериальной терапии, как впрочем, и всего остального лечения, отмечена у детей с массой тела менее 1000 грамм.

По мере стихания инфекционного процесса, как и у более зрелых детей, на первый план выступали неврологические нарушения и поражение легких (см.таблицу № 20).

Как видно из представленной таблицы, все глубоконедоношенные дети, независимо от варианта сепсиса, имели признаки энцефалопатии. Ведущим синдромами при выписке из ДГБ №1 были: (см. таблицу № 20). Степень поражения ЦНС определялась как тяжелая у 70,0% детей с вариантом А и у 62,5% глубоконедоношенных варианта Б. Все дети с экстремально низкой массой тела при рождении имели тяжелую степень поражения ЦНС.

При анализе заболеваемости, выживших от сепсиса детей, обращает на себя внимание высокая частота развития хронических неспецифических заболеваний легких во всех группах. По нашим представлениям, патогенез хронических заболеваний легких при вариантах сепсиса разный, то есть они являются гетерогенной группой заболеваний. Еще в 20-40 годы прошлого столетия некоторые крупные патологи и педиатры придавали огромное значение в патогенезе болезней человека реакциям соединительной ткани. Так, академик А. А. Богомолец (1928) подчеркивал: «Возраст организма, его здоровье определяется в значительной мере возрастом и здоровьем его соединительной ткани. Поливалентность зародышевой соединительной ткани является причиной того, что мутирующие влияния на эмбриональные элементы мезен-

химы фенотипически проявляются клеточными элементами зрелой соединительной ткани в столь разнообразных формах. При тщательном патологическом анализе в большинстве подобных случаев удается обнаружить системное конституциональное нарушение». Также необходимо учесть, что еще со времен Р.Вирхова известно, что воспаление является аутохтон-ным процессом, с выраженной стадийностью, развивающиеся в течение определенного времени. Исходя из этих представлений, становится не вполне объяснимым раннее формирование (2-10 сутки) БЛД, как впрочем и ретинопатии недоношенных, у некоторой части детей. Таким образом, уже антенатально у этих детей должен действовать какой-то фактор, приводящий к «гиперобразованию» соединительной ткани, а кислород или инфекционный агент являются только факторами-стимуляторами этого процесса.

Мы проанализировали протоколы вскрытия всех детей, обследованных нами, а также еще 84 новорожденных, погибших от других причин, с признаками бронхолегочной диспла-зии, в качестве основного или сопутствующего диагноза, на секции. У больных с сепсисом, по нашему мнению, указанный механизм (генетической предрасположенности) играет роль при гиперэргическом варианте сепсиса, и может заключаться в повышенном количестве рецепторов и/или их чувствительности к ФРФ, может быть других цитокинов, или ферментов, принимающих участие в синтезе различных типов коллагена. Косвенно наши предположения подтверждают множественные признаки соединительнотканного дизэмбриогенеза, клинически обнаруженные, более чем 25% этих детей. Обращает на себя внимание, что у большинства (70%) родителей, выживших детей и у них самих встречались признаки соединительнотканного дизэмбриогенеза.

Средний койко-день у выживших детей при варианте А, в среднем, составил 86,7 суток, при Б варианте - 89,3 суток. Выжившие дети с массой менее 1000 грамм находились в ДГБ№1 92,3 суток, что является максимальной продолжительностью среди обследованных групп.

Таблица № 20. Общая характеристика групп глубоконедоношенных детей, перенесших

инфекционно- септический процесс в неонатальном периоде.

Показатель Масса тела 1000-1500 грамм Масса тела менее 1000 гр.

Вариант А Вариант Б

п=25 п=21 п=23

Средняя длительность ИВЛ (сут) 24,7 16,8 35,6

Средняя длительность инфузионной терапии (сут) 29,6 24,8 38,7

Оперативные вмешательства (%) 40,0 33,3 27,3

БЛД (%) 20,0 31,3 66,6

ЦНС при выписке (%) Синдром гипервозбудимости 20,0 18,7 22,2

Синдром угнетения 50,0 56,3 55,5

Судорожный 10,0 12,5 11,1

Гипертензионно-гидроцефальный 30,0 25,2 33,3

Средняя длительность пребывания в реанимации (сут) 39,7 37,4 45,2

Средняя длител. пребывания в стац. (выжившие) (сут) 86,7 89,3 92,3

Средняя длител. пребывания в стадион. (умершие) (сут) 7,9 5,4 6,8

Летальность (%) 60,0 23,8 68,8

Летальность при гипоэргическом варианте сепсиса в 3 раза выше, чем при гиперэргиче-ском. Максимальная летальность (68,8%) - у детей с массой менее 1000 гр. при рождении (см. табл. №20). Расхождение клинического и патологоанатомического диагноза по нозологическому признаку отмечено у 4 детей с вариантом А, у 1 - с Б вариантом и у 2 новорожденных с экстремально низкой массой тела при рождении. Анализируя причины расхождения диагнозов у умерших больных, нам представляется, что патологоанатомы, как и клиницисты, должны помнить, что такая же ситуация была и 50 лет назад, побудившая академика М.С. Маслова в 1960 указать, что « не всегда налицо и патологоанатомические данные для подтверждения диагноза сепсиса. Во многих случаях очевидной картины сепсиса на секции не наблюдается, и

только посмертный посев из крови и из органов заставляет патологоанатома согласится с клиницистами и с их диагнозом». К этим словам можно добавить, на наш взгляд, только одно хорошо известное положение - посмертного посева из крови или органов при сепсисе, может и не быть, что ни в коем случае не должно исключать этот диагноз. Так, в экспериментальной работе, результаты которой приводятся в журнале «Врач» (1885) профессор Баёог показал, что после введения в кровь животным бактерий и развитии у них клиники сепсиса, иногда посмертно и прижизнино не удается получить положительного высева, как из крови, так и из органов. За 117 лет, прошедших с этого наблюдения, опубликованы результаты многочисленных исследований, как клинических, так и экспериментальных, подтверждающих эти факты. Практические рекомендации.

1) Для оптимизации терапии неонатального сепсиса рекомендуется использование, выделенных нами, двух клинико-лабораторных вариантов сепсиса, основанных на гемостазиологиче-ских, гематологических (индексы клеточной реактивности и изменений гистограммы распределения эритроцитов по МСУ), а также биохимических параметрах.

2) Для оценки вероятного развития неблагоприятного гипоэргического варианта неонатально-го сепсиса необходимо учитывать наличие у будущей матери заболеваний иммунопаталогиче-ской природы, аллергии немедленного типа, эндокринопатий и хронических заболеваний ЖКТ, а у детей со сроком гестации более 32 недель гестации, кроме того, осложненный аку-шерско-гинекологический анамнез в виде спонтанных абортов и гибели ранее рожденных детей.

3) Раннее развитие метаболических расстройств в виде гипергликемии, гиперкалиемии, метаболического ацидоза, гипопротеинемии у ребенка с локальным очагом инфекции позволяет трактовать его, как больного с развивающимся сепсисом и проводить соответствующую терапию.

4) Для оптимизации терапии ДВС-синдрома при сепсисе рекомендуется использование, выделенных нами, двух вариантов - декомпенсированного и сверхкомпенсированного.

5) Использование индексов клеточной реактивности позволяет не только дифференцировать варианты сепсиса, но и проводить дифференцированную терапию.

6) Использование анализа МСУ и гистограмм распределения позволяет рано диагностировать ДВС-синдром и начать соответствующую терапию.

ВЫВОДЫ.

1) Разработан паттерн критериев диагностики неонатального сепсиса, позволяющий дифференцировать его от локальных пневмоний у новорожденных.

2) Установлено наличие 2-х клинико-лабораторных вариантов неонатального сепсиса: гипо-эргического и гиперэргического, различающихся по характеристике системного воспалительного ответа (реакции красной и белой крови, гемостаза, спектру белков острой фазы, параметрам иммунитета, уровню ТТГ и Т3), а также по срокам появления, степени, длительности и характеру гемодинамических, дыхательных и метаболических расстройств.

3) Выявлены различия в профиле антенатальных факторов риска при 2-х вариантах сепсиса. При гипоэргическом варианте (в группе доношенных и недоношенных со сроком геста-ции > 32 недель) присутствовали заболевания матерей с генетической предрасположенностью в виде атопий и эндокринопатий, отсутствовавшие в варианте гиперэргическом. В профиле риска в варианте гиперэргическом доминировали средовые факторы (социальные, вредные привычки, инфекции).

4) Выделены 2 паттерна ДВС-синдрома при сепсисе: декомпенсированный, характеризующийся общей гипокоагуляционной и гипоагрегационной направленностью, и сверх-компенсированный, характеризующийся кризами гиперкоагуляции и гиперагрегации.

5) При гипоэргическом варианте установлен факт высокой частоты гипотиреоидизма (у 78,5% новорожденных).

6) При неонатальном сепсисе, особенно при гиперэргическом варианте (65,3% детей), обнаружена высокая частота толерантности к СТГ. Имеется положительная корреляция между уровнем глюкозы и СТГ.

7) У детей со сроком гестации 28-32- недели, также как и у более зрелых новорожденных, сепсис имеет 2 клинико- лабораторных варианта, сохраняющих основные черты гипоэргиче-ского и гиперэргического вариантов, однако имеются некоторые различия в гемостазиологи-ческих паттернах, параметрах красной крови и степени тяжести метаболических расстройств. Чаще диагностирован септический шок и только при гипоэргическом варианте имели место кровоизлияния в надпочечники. Сепсис у детей со сроком гестации менее 28 недель не имеет выраженных различий по вариантам.

Публикации по теме диссертации:

1) Иммунологическая характеристика ликвора и сыворотки крови новорожденных с различной перинатальной патологией. Материалы I Всерос.съезд акушер.-гинекологов, Челябинск. 1992, стр. 221-222 (Соавт. Дюков Э.В., Назаров В.Ю., Шабалова Н.Н.).

2) Варианты течения ДВС-синдрома при неонатальном сепсисе. В сб.: Междун. научн.-практ. конф. "Современная перинатология и перинатологические аспекты патологии детского возраста" - СПб.-1996.- стр. 56-58 (Соавт. Шабалов Н.П., Шабалова Н.Н.).

3). Внутричерепные сосудистые нарушения при полицитемии у новорожденных. Материалы северозапад. конференции неврологов, СПб, апрель 1997, стр. 84-87. (Соавт. Шумилина А.П., Скоромец А. А., Бондарев В.В.).

4) Характеристика анте- и интранатального периодов у новорожденных с тяжелой перинатальной патологией. В кн. "Перинатологические грани репродуктологии и детской гинекологии", под. ред. Гуркина Ю.А., СПб, 1997, стр 10-13 (Соавт. Шабалов Н.П., Шабалова Н.Н.).

5) Характеристика гемостаза здоровых новорожденных первой недели жизни. В кн. "Перинато-логические грани репродуктологии и детской гинекологии", под. ред. проф. Гуркина Ю.А., СПб,1997, стр 45-49 (Соавт. Шабалов Н.П., Шабалова Н.Н.).

6) Особенности паттерна кардиоинтервалографии у детей с перинатальной патологией. Материалы 1 Северо-Западной конференции педиатров и детских хирургов, СПб, 1997, стр.63. ( Соавт. Могутов С.С., Шабалов Н.П., Любименко В. А).

7) Использование анализа структуры синусовой аритмии в оценке сердечно-сосудистой системы при различных формах неонатальной патологии. Материалы 1 Северо-Западной конференции педиатров и детских хирургов, СПб, 1997, стр.64 (Соавт. Шабалов Н.П., Любименко В. А., Могутов С.С., Соколова О.В.).

8) Опыт применения препаратов синтетического сурфактанта на отделениях реанимации у детей с синдромом дыхательных расстройств. Материалы 1 Северо-Западной конференции педиатров и детских хирургов, СПб, 1997, стр.67 (Соавт. Шабалов Н.П., Иванова Л.И.).

9) Применение синтетического сурфактанта у новорожденных детей. Материалы Всеросийской Конференции по клинической фармакологии, Саратов, 1998, стр. 54 (Соавт. Любименко В.А., Шабалов Н.П.).

10) Характеристики структуры ритма сердца при проведении ИВЛ и инотропной поддержки у детей с тяжелой перинатальной патологией. Материалы Всеросийской Конференции по клинической фармакологии, Саратов, 1998, стр. 63 (Соавт. Шабалов Н.П).

11) Влияние гемо- и плазмотрансфузий на некоторые показатели гемостаза у новорожденных. Материалы Всеросийской Конференции по клинической фармакологии, Саратов, 1998, стр. 67. (Соавт. Шабалов Н.П., Шабалова Н.Н.).

12) Варианты течение ДВС-синдрома при тяжелой неонатальной патологии. Материалы конференции молодых ученых России, Москва, 1998, стр. 104-105 (Соавт. Шабалов Н.П.).

13) Особенности кардиоинтервалограммы у детей с тяжелой перинатальной патологией. Материалы конференции молодых ученых России, Москва, 1998, стр. 106 (Соавт. Шабалов Н.П., Соколова О.В.).

14) Особенности течения неонатального сепсиса. Материалы У Российского национального конгресса "Человек и лекарство", Москва, 1998, стр. 135-137 (Соавт. Шабалов Н.П., Шабалова Н.Н.).

15) Проблема сепсиса в неонатальном периоде. Журнал акушерства и женских болезней.-ВМА.-1998.-Спец.вып. "Актуальные вопросы инфекций в акушерстве и гинекологии", стр. 145146 (Соавт. Шабалов Н.П., Шабалова Н.Н.).

16) Гемостаз в динамике первой недели жизни как отражение механизмов адаптации к внеут-робной жизни новорожденного. Педиатрия, 2000, № 3, стр. 84-91 (Соавт. Шабалов Н.П., Шабалова Н.Н.).

17) Сепсис новорожденных. В кн. Шабалова Н.П. и др. «Асфиксия новорожденных», Москва, МЕДпресс, 1999, стр.393-407 (Соавт. Шабалов Н.П., Шабалова Н.Н.).

18) Шабалов Н.П., Иванов Д.О., Шабалова Н.Н. Сепсис новорожденных. Новости фармакотерапии, СПб, 2000, том 7, стр. 62-69 (Соавт. Шабалов Н.П., Шабалова Н.Н.).

19) Гормон роста, тиреотропный гормон и трийодтиронин при неонатальном сепсисе. В кн.: Материалы III съезда Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины. 2000 год, г. Москва. Проблемы внутриутробной инфекции плода и новорожденного. М. , 2000, стр. 210-211 (Соавт. Шабалов Н.П., Шабалова Н.Н., Кравцова А.А.).

20) Особенности острофазового ответа при различных вариантах неонатального сепсиса. В кн.: Материалы III съезда Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины. 11 - 13 сентября 2000 года, г. Москва. Проблемы внутриутробной инфекции плода и новорожденного. М., 2000, стр. 217-218 (Соавт. Шабалов Н.П., Шабалова Н.Н.).

21) Системный воспалительный ответ в неонатальном периоде. В сб.: Актуальные вопросы диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении СПБ., ВМА, 2001, стр. 61 (Со-авт. Шабалов Н. П.).

22) Гетерогенность системного воспалительного ответа при неонатальном сепсисе. Акад. мед. журн. 2001. Т.1.№3., стр. .81-88 (Соавт. Шабалов Н.П., Шабалова Н.Н.).

23) Сравнительная характеристика течения сепсиса недоношенных детей с экстремально низкой массой тела при рождении. В. сб. Современные технологии диагностики и лечения детей и подростков, СПб., 2001, стр.62.

24) Особенности течения сепсиса у глубоконедоношенных детей. В. сб. Современные технологии диагностики и лечения детей и подростков, СПб., 2001, стр.60 (Соавт. Шабалов Н.П., Шабалова Н.Н.).

25) Применение препаратов экзогенного сурфактанта у новорожденных с тяжелой перинатальной патологией. В. сб. Современные технологии диагностики и лечения детей и подростков, СПб., 2001, стр.64. (Соавт. Шабалов Н.П., Любименко В.А., Огурцов С.В).

26) Вещества низкой и средней молекулярной массы при эндогенной интоксикации у новорожденных. В. сб. Современные технологии диагностики и лечения детей и подростков, СПб., 2001, стр.60 (Соавт. Евтюков Г.М., Петрова Н.А.).

27) Основы перинатологии под ред Шабалова Н.П. и Цвелева Ю.В. Москва, «МЕДпресс-информ», 2002 (Соавт. Шабалов Н.П., Цвелев Ю.В., Кира Е.Ф. и др.).

28) Профиль анте-и интранатальных факторов риска развития гипоэргического и гиперэргиче-ского вариантов неонатального сепсиса у детей с различными сроками гестации. В сб. контрацепция и репродуктивное здоровье подростков, СПб, 2002, стр.71-77.

29) Лабораторная диагностика эндогенной интоксикации при различных формах тяжелой не-онатальной патологии. В сб. Опыт лечения детей в многопрофильной детской больнице. СПб, 2002, стр. 19-22 (Соавт. Евтюков Г.М.).

30) Особенности системного воспалительного ответа при двух клинико-лабораторных вариантах неонатального сепсиса. В сб. Опыт лечения детей в многопрофильной детской больнице. СПб, 2002, стр. 22-24 (Соавт. Шабалова Н.Н, Шабалов Н.П., Курзина Е. А).

31) Лейкоцитарные индексы клеточной реактивности при гипоэргическом и гиперэргическом вариантах неонатального сепсиса. В сб. Опыт лечения детей в многопрофильной детской больнице. СПб, 2002, стр. 22-28 (Соавт. Шабалов Н.П., Шабалова Н.Н.).

32) Динамика параметров «красной крови» как отражение характера ДВС-синдрома при различных клинико-лабораторных вариантах неонатального сепсиса. В сб. Опыт лечения детей в многопрофильной детской больнице. СПб, 2002, стр. 28-31 (Соавт. Жетишев Р. А., Шабалов Н.П., Шабалова Н.Н., Юрченко Г.В.).