Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Клинико-лабораторные проявления воспалительной реакции у новорожденных детей с церебральной ишемией

На правах рукописи

0034Б730Б ХОЛИЧЕВ ДМИТРИЙ АНАТОЛЬЕВИЧ

О ИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ РЕАКЦИИ У НОВОРОЖДЕННЫХ ДЕТЕЙ С ЦЕРЕБРАЛЬНОЙ ИШЕМИЕЙ

14.00.09-педиатрня

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 2 лен 2008

Хабаровск 2008

003457305

Работа выполнена на кафедре дегекнх болезнен лечебного факультета (зав. кафедрой д. м. н., проф. Божснов Ю. А.) Дальневосточного государственного медицинского университета (ректор - д. м. п., проф. Молочный В. П.); Центральной научно-исследовательской лаборатории (зав., д. м. н., проф. С. С. Тимошин); на базе Г'УЗ Перинатальный центр (¡гл. врач, к. м. н. Стунак В. С.).

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Боженов Юрий Александрович Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Филонов Виталий Алексеевич доктор медицинских наук,

член корреспондент РАМН, профессор Козлов Владимир Кириллович

Ведущее учреждение: ГОУ ВПО Владивостокский Государственный Медицинский Университет Росздрава.

Зашита состоится «26» декабря 2008 года в 10 часов на заседании диссертационного совета Д 208.026.01 при ГОУ ВПО «Дальневосточный государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» но адресу 680000, г. Хабаровск, ул. Муравьева-Амурского, д, 35.

С диссертацией можно ознакомить :в библиотеке ГОУ ВПО ДВГМУ Росдрава

Автореферат разослан «23» ноября 2008 года.

Ученый секретарь Диссертационного совета д. м. н., профессор Добрых Вячеслав Анатольевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Состояние вопроса. Перинатальные поражения центральной нервной системы (ЦНС) занимают ведущее место в структуре заболеваемости и смертности детей в неонатальном периоде и в раннем возрасте. По данным комитета экспертов ВОЗ, до 10% детского населения имеют нервно-психические расстройства, 80% причин, возникновения которых приходится на долю перинатальных энцефалопатии (ПЭП) (Белоусова Т. В. 2005). У 67% пациентов ПЭП являются следствием гипоксически-ишемического повреждения мозга (ГИЭ). При этом рост числа болезней нервной системы, по данным последних 5 лет ежегодно увеличивается на 10%. С 1999 официально определено место нового популярного термина «церебральная ишемия». В отличие от термина "перинатальная энцефалопатия", отражающего только лишь период воздействия патологических факторов и общее понятие о мозговой дисфункции, новый термин предусматривает подразделение неврологических нарушений периода новорожденности на группы в зависимости от ведущего механизма повреждения: I гипоксические, II травматические, III токсико-метаболические и IV инфекционные.

Развитие, прогноз и способы коррекции соматических и неврологических нарушений у детей, испытавших хроническую внутриутробную гипоксию (ХВГ) и острую гипоксию в родах, несмотря на многолетнюю историю, представляют определенную проблему. Степень перенесенной гипоксии и толерантности нервной системы у каждого конкретного плода и, затем, новорожденного сугубо индивидуальна и зависит от конституциональных особенностей, а также от суммы постоянно меняющихся во времени патологических воздействий (Барашнев Ю.И. 2002, 2005; Самсыгина Г. А. 2003).

Данные обстоятельства приводят к тому, что практически одинаковые неблагоприятные факторы во время беременности и родов вызывают совершенно разные по тяжести, проявлениям, продолжительности и последствиям церебральные нарушения. Возникающие церебральные нарушения вследствие гипоксически-ишемических изменений в ЦНС, во многом определяют развитие и течение воспалительной реакции при различных соматических и инфекционных заболеваниях (Абелев Г.И. 1996; Галанкин В. Н. 1996; Мадонов П. Г. 1999; Серов В. В. 1995). При этом, возникшие морфологические изменения ведут к высвобождению первичных медиаторов воспаления (интерлейкинов, фактора некроза опухоли-а, интерферонов) и сопровождаются рядом клинических симптомов (Гусев Е. И., Скворцова В. И., 2001; Голосная Г. С., Петрухин А. С. 2004; Jenmalm М. С., Bjorksten В. 2000; Zaffaroni М., Ghezzi А. 2000).

Однако клинико-лабораторные проявления воспалительной реакции у детей с церебральной ишемией остаются мало изученными. Исследования в этой области могли бы решить вопросы, связанные с диагностикой воспалительной реакции, прогнозированием её развития и течения, что определяет актуальность данной темы научной работы.

Цель исследования: разработать диагностический алгоритм клинико-лабораторных проявлений воспалительной реакции у детей с церебральной ишемией во взаимосвязи со степенью ее тяжести. Задачи исследования:

1. Изучение клинико-лабораторных проявлений воспалительной реакции у новорождённых детей с церебральной ишемией.

2. Разработка дифференциально-диагностических критериев воспалительной реакции у детей с церебральной ишемией и прогностических вариантов её развития.

3. Выявление клинико-лабораторных взаимосвязей воспалительной реакции со степенью тяжести церебральной ишемии и установка факторов риска её неблагоприятного развития.

Научная новизна исследования

Определяется тем, что впервые изучены клинико-лабораторные проявления воспалительной реакции у новорождённых детей с церебральной ишемией во взаимосвязи со степенью ее тяжести. Выявлены дополнительные критерии, определяющие степень тяжести воспалительной реакции у детей с церебральной ишемией, а также разработаны прогностические варианты ее развития.

Практическая значимость

Выполненные научные исследования позволят проводить адекватную терапию детей с церебральной ишемией в соответствии со степенью выраженности воспалительной реакции, что будет способствовать сокращению сроков проведения интенсивной терапии, более эффективной реабилитации больных и снижению риска необратимого поражения мозга и инвалидизации детей.

Формы внедрения

Полученные результаты внедрены в учебный процесс кафедры детских болезней лечебного факультета ДВГМУ. По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ. Проводились выступления на врачебных конференциях.

Положения, выносимые на защиту

1. Алгоритм клинико-лабораторной диагностики воспалительной реакции при церебральной ишемии у новорожденных помимо клинических (анамнез матери, течение беременности, данные осмотра новорожденного), инструментальных методов (нейросонографии, допплерографии) и лабораторных (клинический анализ крови, определение С-реактивного белка и др.) показателей, должен включать определение уровня цитокинов и хемилюминесценцию перекисью водорода и железом.

2. Клиническими особенностями воспалительной реакции при церебральной ишемии является то, что первичное угнетение сознания новорожденного указывает на наличие у него ишемии тяжелой степени, с возможным сочетанием с интра- и перивентрикулярными кровоизлияниями; гипертермия, олигоурия, диспепсия отражают степень тяжести церебральной ишемии.

3. Лабораторными особенностями воспалительной реакции при церебральной ишемии являются: значения у-ИФН и ИЛ-8 прогрессивно увеличивающиеся при усилении степени тяжести церебральной ишемии; концентрация ИЛ-4 имеющая линейную корреляцию со степенью тяжести церебральной ишемии; при ишемии отмечается снижение резистентности тканей к перекисному окислению; скорость образования перекисных радикалов и интенсивность свободно-радикальных процессов повышаются при росте степени ишемии; ишемия мозга тяжелой степени сопровождается сниженной активностью системы антиоксидантной антирадикальной защиты.

4. Факторы акушерского анамнеза матери оказывают существенное влияние на течение воспалительного процесса (концентрацию цитокинов, показателей ХМЛ).

Апробация материалов диссертации

Материалы диссертации представлены на региональной конференции молодых ученых (Владивосток, 2004), на X Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине» (Казань, 2005), на IV Всероссийской научно-практической конференции (Пенза, 2007), на X краевом конкурсе молодых ученых и аспирантов Правительства Хабаровского края (Хабаровск, 2008). Структура и объем диссертации

Работа состоит из введения, обзора литературы, главы «Объём и методы исследования», 2-х глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Диссертация изложена на 133 листах машинописного текста, иллюстрирована 25 таблицами и 7 рисунками. Библиографический указатель включает 193 источников, из которых 141 отечественные и - 52 иностранные.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ. Материалы и методы исследования. Исследование проводилось на базе Государственного учреждения здравоохранения «Перинатальный центр» г. Хабаровска (гл. врач - В. С. Ступак) и Центральной исследовательской лаборатории (ЦНИЛ) ДВГМУ (зав. - д.м.н., проф. С. С. Тимошин). Нами было обследовано 65 условно здоровых детей в возрасте 1-7 суток жизни без гипоксического поражения (группа сравнения) и 146 новорожденных различного гестационного возраста с гипоксическим поражением центральной нервной системы в условиях отделения реанимации новорожденных (основная группа).

В группе сравнения гестационный возраст (ГВ) составлял 37-41 недель, масса тела при рождении 2690-4950 гр. У детей группы сравнения отсутствовали соматические и неврологические нарушения. Они были выписаны домой в удовлетворительном состоянии на 5-7 сутки жизни.

Основная группа представлена 146 новорожденными. Из них доношенных - 60 (41,1%), недоношенных - 86 (58,9%). Масса тела -1490-4950

гр—

Дети с учетом степени тяжести церебральной ишемии были распределены на подгруппы:

1 .Новорожденные с церебральной ишемией 1-й степени (п=20).

2.Новорожденные с церебральной ишемией П-й степени (ишемия п=50, сочетанное поражение п=58).

3.Новорожденные с церебральной ишемией Ш-й степени (п=18).

Для решения поставленных задач использовано комплексное клиническое, биохимическое, ультразвуковое и хемилюминесцентное исследование новорожденных. Проанализирован акушерско-гинекологический и соматический анамнез матерей.

Программа обследования включала: определение концентрации интерлейкина-8 (ИЛ-8), интерлейкина-4 (ИЛ-4), фактора некроза опухоли-а (ФНО-а), интерферона-а (ИФН-а), интерферона-у (ИФН-у) в сыворотке новорожденных, методом твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА). С целью определения уровня интерлейкинов использовались наборы реагентов для количественного определения интерлейкинов ИЛ-4-, ИЛ-8-, ФНО-a-, а-ИФН-, у-ИФН - Вектор-Бест (Новосибирск). Интенсивность реакции оценивали с помощью Multiscan-ридера на базе отделения клинико-лабораторной диагностики ГУЗ «Перинатальный центр».

Биохемилюминесцентное исследование крови проводили в Центральной научно-исследовательской лаборатории (зав. доктор мед. наук, проф. С.С.Тимошин). Интенсивность хемилюминесценции (ХМЛ) определяли на люминесцентном спектрометре LS 50-В фирмы "Perkin Elmer". Стандартизацию сигнала и математическую обработку кривых выполняли с помощью встроенной программы «Finlab». Показатели ХМЛ, инициированной перекисью водорода (Н202) в присутствии люминола, анализировали по следующим параметрам: светосумме люминол-зависимого свечения в течение одной минуты (S1), величина которой пропорциональна содержанию гидроксильных радикалов, максимуму свечения (HI), указывающему на потенциальную способность биологического объекта к перекисному окислению и светосумме индуцированной (S2), измеряемой за 2 мин. ХМЛ, величина, которой свидетельствует об активности антиоксидантной антирадикальной защиты (АОРЗ). Исследовали спонтанную и индуцированную ионами двухвалентного железа (Fe 2+) ХМЛ. Определяли светосумму за 1 мин. спонтанной ХМЛ (S3), величина которой коррелирует с интенсивностью свободнорадикальных процессов; максимум «быстрой» вспышки (Н2) индуцированной ХМЛ, свидетельствующий о содержании гидроперекисей липидов. Светосумму (S4), отражающую скорость образования перекисных радикалов измеряли в течение 2 мин. после «быстрой» вспышки.

Статистическая обработка полученных результатов проводилась методом вариационной статистики и корреляционного анализа с помощью программы Microsoft Office 2003 (Excel) и в соответствии с руководством С. Гланца «Медико-биологическая статистика» (1998). Для выявления достоверности различий использовали критерий Стьюдента. Различия считали достоверными при р<0,05.

Результаты исследований и их обсуждение.

На начальном этапе исследования был проведен анализ клинических проявлений воспалительной реакции у новорожденных детей с церебральной ишемией во взаимосвязи со степенью ее тяжести. Использовался Профиль угнетения-раздражения (Пальчик А. Б. 1993). Полученные данные представлены в таблице 1.

Таблица 1

Показатели Профиля угнетения-раздражения у новорожденных с

церебральной ишемией (п=146).

Новорожденные I степени п=20 Церебральная ишемия II степени III степени п=18

Ишемия п=50 ВЖКI ст. п=42 ВЖК II-III ст. п=16

Доношенные +0,27±0,03 -0,9±0,06 -1,5±0,2 - -1,5±0,2

Недоношенные -0,29±0,03 -1,35±0,1 -1,6±0,2 -1,5±0,2 -1,65±0,2

При анализе нами установлено влияние степени тяжести церебральной ишемии на показатели «Профиля». Чем выше степень ишемии, тем более выражено угнетение. В группе новорожденных с церебральной ишемией I у доношенных - легкое раздражение, недоношенных - легкое угнетение. При церебральной ишемии II ст. в подгруппе новорожденных с ишемическим поражением ЦНС: у доношенных - умеренное угнетение, недоношенных -выраженное угнетение. У новорожденных с сочетанным поражением ЦНС и с церебральной ишемией III ст. - выявлено выраженное угнетение.

Нарушения терморегуляции, желудочно-кишечные расстройства, нарушения дыхания, ритма сердца, олигоурия одни из наиболее часто встречаемых проявлений синдрома вегето-висцеральной дисфункции, возникающего при гипоксии, вследствие течения процессов воспаления в диэнцефальной области головного мозга. Полученные данные представлены в таблице 2.

Таблица 2

Клинические проявления воспалительной реакции у новорождённых детей

с церебральной ишемией различной степени тяжести (п=138)

Клинические проявления Церебральная ишемия (п=108)

I ст.(п=20) II ст. (п=108) III ст. (п=18)

Абс. % Абс. % Абс. %

Диспептический синдром 2 10 74 68,5 16 88,88

Гипертермия 1 5 28 25,9 12 66,66

Олигоурия 3 15 48 44,4 12 66,66

СДР: Тахипное ДН III ст. - - 10 98 9,26 99,74 18 100

Нарушения ритма 1 5 46 42,6 14 77,77

Гипертензионный синдром - - 24 22,22 8 44,44

ДН - дыхательная недостаточность

Установлено влияние степени ишемии на распространенность диспепсии (срыгивание, рвота, повышение/понижение перистальтики). При церебральной ишемии I степени диспепсия наблюдается у 10% новорожденных. При церебральной ишемии II степени в 4,14 раза, а при III ст. в 8,8 раз чаще, чем в предыдущей группе новорожденных.

Гипертермия один из самых явных признаков воспаления. Зафиксированы колебания температуры тела новорожденных от 37,5°С до 39,6°С. Связь с инфекцией во всех вышеперечисленных случаях не выявлена. Гипертермия отмечается при церебральной ишемии I степени у 5% новорожденных. Частота встречаемости гипертермии при церебральной ишемии II степени в 3,11 раза, а III степени в 8 раз выше. Разница между группами новорожденных с церебральной ишемией II и III степени, статистически достоверна (р<0,05). Таким образом, полученные нами данные позволяют оценивать гипертермию, как один из наиболее значимых критериев.

Олигоурия (диурез менее 1 мл/кг/час в первые три дня жизни и менее 2 мл/кг/час в последующие дни на фоне адекватной инфузионной терапии) возникает вследствие нарушения процессов фильтрации низкомолекулярными патогенами, образовавшимися в процессе воспаления, вызывающих повреждение гломерулярных мембран. При церебральной ишемии I степени олигоурия наблюдается у 15% новорожденных. Церебральная ишемия II и III степени характеризуется увеличением частоты олигоурии в 2,9 и 4,44 раза соответственно. Разница между группами статистически достоверна (р<0,05).

Частота встречаемости и степень выраженности синдрома дыхательных расстройств нарастают при увеличении степени тяжести ишемии головного мозга. При церебральной ишемии II степени тахипное отмечено у 9,26%, перевод на ИВЛ - 90,74% новорожденных подгруппы. При церебральной ишемии III степени - 100% новорожденных нуждались в искуственной вентиляции легких.

Нарушения сердечного ритма - симптом вовлечения в процесс воспаления стволовых структур головного мозга. Изменения частоты сердечных сокращений, тахикардия (более 160 сокращений в минуту) и брадикардия (менее 110 сокращений в минуту) фиксировались: при церебральной ишемии I степени в 5% наблюдений, при ишемии II степени в 42,52% (в 8,5 раз чаще), III степени в 77,77% наблюдений (в 15,5 раз чаще). Разница между группами статистически достоверна (р<0,05).

Гипертензионный синдром является следствием нарушения гемоликвородинамики и отека вещества мозга при воспалении. Частота встречаемости его нарастает при усилении ишемии: при церебральной ишемии II степени у 22,22%, III степени у 44,44% (в 2 раза чаще) новорожденных.

Следующим этапом исследования было определение концентраций интерлейкинов-4, -8 (ИЛ-4, ИЛ-8), фактора некроза опухоли -а (ФНО-а), интерферонов -а, -у (ИФН -а, -у) в крови. Средние показатели изучаемых цитокинов (фактора некроза опухоли-а, интерферона -а, -у, ИЛ-4, ИЛ-8) в крови доношенных и недоношенных новорожденных не отличались существенно между собой (Р<0,25). На основании этого, мы посчитали

правомерным объединение новорожденных в подгруппы без учета сроков гестации. Результаты исследования цитокинового статуса крови представлены в таблице 3.

Таблица 3

Содержание цитокинов в крови у новорожденных с церебральной

ишемией различной степени тяжести (пг/мл) (М±т)

Показатели ЦИ1 ЦИП циш Группа

п=20 п=50 п=18 сравнения п=65

ФНО-а 1,1±0,13 3,2±0,54 3,0±0,81 7,2±1,03

Р1<0,001 Р2<0,001 Р3<0,001

Р4<0,001 Р4<0,001 Р6>0,05

Р5<0,001 Р6>0,05

ИФН-а 6,7±1,74 6,0±0,76 5,3±1,07 4,4±1,7

PI <0,05 Р2>0,05 Р3>0,05

Р4>0,05 Р4>0,05 Р6>0,05

Р5>0,05 Р6>0,05

ИФН-у 26,0±2,73 35,1±3,38 48,9±б,05 1,8±0,2

Р1<0,001 Р2<0,001 Р3<0,001

Р4<0,02 Р6<0,01 Рб<0,01

Р5<0,001

ИЛ-4 12,9±2,58 7,2±0,88 3,1±0,45 0,9±0,06

РК0.001 Р2<0,001 Р3<0,001

Р4<0,01 Р4<0,01 Р6<0,001

Р5<0,01 Р6<0,001

ИЛ-8 7,6±2,33 20,4±3,89 35,1±3,29 10,4±1,54

Р1>0,05 Р2<0,001 Р3<0,001

Р4<0,01 Р4<0,01 Р6<0,001

Р5<0,05 Р6<0,001

PI - Достоверность различий между показателями, полученными у детей с церебральной ишемией I степени и группой сравнения;

Р2 - Достоверность различий между показателями, полученными у детей с церебральной ишемией Нстепени и группой сравнения;

РЗ - Достоверность различий между показателями, полученными у детей с церебральной ишемией III степени и группой сравнения;

Р4 - Достоверность различий между показателями, полученными у детей с

церебральной ишемией I и церебральной ишемией Истепени;

Р5 - Достоверность различий между показателями, полученными у детей с

церебральной ишемией I ст. и церебральной ишемией III степени;

Р6 - Достоверность различий между показателями, полученными у детей с

церебральной ишемией Истепени и церебральной ишемией III степени;

По результатам наших исследований установлено, что концентрации фактора некроза опухоли-а (ФНО-а) во всех подгруппах основной группы ниже, чем в группе сравнения. Нами не выявлено достоверных отличий в концентрации ФНО-а в зависимости от степени тяжести. Полученные нами результаты соответствуют данным А. J. Bruce (1996) установившим, что снижение уровня ФНО-а, приводит к большему по объему инфаркту мозга из-

за усиления процессов оксидантного стресса и снижения уровня антиоксидантных ферментов. При анализе показателей интерферона-а (ИФН-а) установлено достоверное (р<0,05) увеличение концентрации при церебральной ишемии I степени. При церебральной ишемии II и III степени значения ИФН-а не имели достоверных отличий от группы сравнения.

Концентрации интерферона-у (ИФН-7), интерлейкина-8 (ИЛ-8) и интерлейкина-4 (ИЛ-4) изменяются более выражено. Установлено достоверное повышение показателей ИФН-у при увеличении степени тяжести церебральной ишемии относительно группы сравнения: при церебральной ишемии I степени в 14,4 раза, II ст. в 19,5 раза, III ст.- в 27,2 раза. У новорожденных концентрация ИЛ-8 при церебральной ишемии I ст. соответствует показателям группы сравнения. При церебральной ишемии II ст. - в 1,96 раза, а при церебральной ишемии III ст. - в 3,4 раза превышает показатели группы сравнения. Полученные данные имеют достоверные (р<0,05) отличия.

ИЛ-4 относится к противовоспалительным цитокинам. Во всех подгруппах основной группы показатели IL-4 достоверно выше. Концентрация IL-4 в подгруппе с церебральной ишемией I ст. - в 14,3 раза, II ст. - в 8 раз, III ст. - в 3,4 раза больше значений группы сравнения. Полученные нами данные могут свидетельствовать об угнетении противовоспалительного комплекса при нарастании ишемии.

При оценке данных биохемилюминесценции крови (таблица 4) установлено, что при ишемии головного мозга идет снижение резистентности тканей к перекисному окислению.

Различия в показателях между группой сравнения и подгруппой с церебральной ишемией I ст. достоверны (Р<0,001). Светосумма ХЛ S1 (обусловленная в первую очередь уровнем прооксидантов в системе) при усилении ишемии увеличивается. При церебральной ишемии I степени она меньше чем в группе сравнения, достоверность различий Р<0,05, при церебральной ишемии II степени светосумма достоверно Р<0,001 больше, а при церебральной ишемии III степени светосумма превышает показатели группы сравнения с достоверностью р<0,05. Значения светосуммы индуцированной (S2) характеризующие активность системы антиоксидантной антирадикальной защиты снижены во всех подгруппах основной группы, с минимумом при церебральной ишемии III степени. Что свидетельствует о взаимосвязи активности системы антиоксидантной антирадикальной защиты с тяжестью поражения мозга.

Интенсивность свободно-радикальных процессов, характеризуемая величиной светосуммы спонтанной (S3), возрастает при гипоксии. Светосумма индуцированная (S4), характеризующая скорость образования перекисных радикалов липидной природы, а также уровень средних молекул (СМ), также возрастает при увеличении степени тяжести ишемии головного мозга. По результатам наших исследований значения максимальны при церебральной ишемии II степени тяжести. Содержание гидроперекисей липидов при ишемии не имеет достоверных отличий от значений группы сравнения.

Таблица 4

Биохемилюминесцентпые показатели при индукции перекисью водорода.

Показатели ХМЛ ЦИ I ст. (п=20) ЦИ II ст. (п=50) ЦИ III ст. (п=18) Группа сравнения (п=65)

Н1 4,3±0,5 Р1<0,001 Р4<0,05 Р5<0,05 7,3±0,5 Р2>0,05 Р4<0,05 7,1±0,9 8,8±0,7

S1 17,7±3,1 Р1<0,05 Р4<0,001 Р5<0,001 42,0±2,5 Р2<0,001 Р4<0,001 Р6<0,05 34,2±2,2 Р3<0,05 Р6<0,05 28,1±1,5

S2 95,2±5,1 Р1<0,001 Р5<0,001 138,0±12,0 Р2>0,05 Р6<0,001 71,3±3,3 Р<0,001 Р6<0,001 169,3±2,8

Н2 4,7±0,56 Р1<0,001 Р4<0,001 Р5<0,05 10,9±0,7 Р4<0,001 Р6<0,05 8,0±1,2 Р6<0,05 10,4±1,0

S3 26,5±6,5 Р1>0,05 Р4<0,01 56,2±5,1 Р2<0,001 Р4<0,01 Р6<0,01 32,7±2,8 Р3>0,05 Р6<0,01 29,6±7,1

S4 114,7±10,4 Р1>0,05 Р4<0,05 Р5<0,05 303,0±42,4 Р4<0,05 255,9±60,7 Р5<0,05 132,2±42,4

Коэффициент корреляции между показателями ХМЛ (Б1 и БЗ) при церебральной ишемии I, II и III степени составил +0,43, +0,67 и +0,87, соответственно. Таким образом, выявлена положительная корреляционная связь (от умеренной до высокой), что подтверждает роль АКМ в запуске и течении воспалительных процессов в мозге и центральном сосудистом русле.

Представляется важной оценка взаимосвязи между концентрацией провоспалительных цитокинов ФНО-а и ИЛ-8. Воспалительные цитокины ФНО-а и ИЛ-8 известны как важные медиаторы патогенеза различных критических состояний, обладающие наиболее выраженными метаболическими и клиническими эффектами. Известно, что данные провоспалительные цитокины способствуют развитию лихорадки, снижению сократительной активности миокарда, артериальной гипотонии, снижению общего сосудистого сопротивления и дилатации желудочков сердца. Коэффициент корреляции при церебральной ишемии I степени +0,92, при ЦИ II - +0,67, при ЦИ III степени

+0,21. Таким образом отмечается прямая корреляционная связь с постепенным снижением тесноты связи. Снижение тесноты связи при церебральной ишемии III степени свидетельствует о дисбалансе цитокиновой системы. Рассмотрим взаимосвязь провоспалительных цитокинов ФНО-а и ИЛ-8 и противовоспалительного ИЛ-4. Коэффициент корреляции между данными показателями и ИЛ-4 при церебральной ишемии I степени составил +0,57 и -0,85. При церебральной ишемии II степени +0,22 и -0,42. в подгруппе новорожденных с церебральной ишемией III степени -0,68 и -0,83. Таким образом при всех состояниях нами выявлена высокая отрицательная связь между ИЛ-4 и ИЛ-8. При нарастании степени ишемии выявлена заметная обратная связь между ФНО-а и ИЛ-4.Таким образом можно сделать вывод о индукции ФНО-а выработки ИЛ-4 на начальных этапах ишемии мозга.

Мы проверили наличие взаимосвязи между активностью антиоксидантной антирадикальной защиты и уровнем противовоспалительных цитокинов. Коэффициент корреляции между S2 и ИЛ-4 при церебральной ишемии I степени составил -0,35 (умеренная обратная корреляционная связь). При церебральной ишемии II степени +0,54, в то время как при церебральной ишемии III степени -0,4. Таким образом, не выявлено линейных изменений значений при анализе взаимодействий между группами.

Установлено наличие весьма высокой и высокой положительной корреляционной связи между Н1 (характеризующей способность тканей к перекисному окислению) и S1 (характеризует уровень прооксидантов). Коэффициент корреляции между ними при церебральной ишемии I степени составил +0,96, при церебральной ишемии II степени +0,8, при церебральной ишемии +0,88. Полученные данные подтверждают патогенетическую взаимосвязь между данными показателями.

Выявлена весьма высокая прямая связь между значениями антиоксидантной антирадикальной защиты и уровнем прооксидантов в системе при церебральной ишемии I и II степени. Корреляционный коэффициент равен +0,97 и +0,9 соответственно. При церебральной ишемии III степени коэффициент корреляции составляет +0,55 (связь прямая заметная).

Нами подтверждено наличие связи между гипертермией и уровнем провоспалительных цитокинов (ИЛ-8 и ИФН-у) в крови. При церебральной ишемии I степени выявлена слабая прямая связь, коэффициент корреляции между концентрацией ИЛ-8 и гипертермией - +0,22, ИФН-у и гипертермией -+0,28. При церебральной ишемии II степени коэффициент корреляции между значениями ИЛ-8 и гипертермией - +0,28, ИФН-у и гипертермией - +0,26 (слабая прямая связь). При церебральной ишемии III степени коэффициент корреляции между уровнем ИЛ-8 и гипертермией - +0,42 (умеренная прямая), ИФН-у и гипертермией - +0,53 (заметная прямая корреляционная связь). Установлено наличие связи между аритмиями и концентрацией ИФН-у. Коэффициент корреляции между частотой встречаемости аритмии и уровнем ИФН-у составил: при церебральной ишемии I степени - 0,23 (слабая прямая), при церебральной ишемии II степени - 0,41 (умеренная прямая), при

церебральной ишемии III степени - 0,46 (умеренная прямая).

Достоверность различий в проявлениях воспалительной реакции, в зависимости от степени тяжести церебральной ишемии, подтверждается инструментальными методами: нейросонографией (Н СГ),

допплероэнцефалографией (ДЭГ). НСГ позволяет четко разграничить новорожденных основной группы по степени тяжести ишемии и соответствующую выраженность проявлений воспалительной реакции. По нашим данным при церебральной ишемии I степени - отсутствует, при ишемии II степени - умеренный, а в подгруппе с церебральной ишемией III степени -выраженный отек вещества мозга.

По полученным нами данным при доплероэнцефалографии (ДЭГ) скорость в систолу и диастолу в передней мозговой артерии уменьшается в зависимости от тяжести ишемии. Она максимальна при церебральной ишемии I степени и минимальна при церебральной ишемии III степени. Скорость в систолу и диастолу при сочетанном поражении с увеличением объема кровоизлияния также уменьшается. Аналогичны изменения индекса резистентности (ИР). При I степени ишемии отмечено увеличение индекса за счет компенсаторных механизмов (увеличение скорости кровотока, изменения реологии крови) ИР=0,81±0,01, усиление ишемии ведет к снижению ИР. При ишемии II степени ИР=0,6±0,07, III степени ИР=0,56±0,02. Анализ показателей церебральной гемодинамики при церебральной ишемии III степени и церебральной ишемии II степени, сопровождавшейся формированием внутричерепных кровоизлияний, продемонстрировал достоверное (р<0,05) снижение всех параметров, характеризующих интракраниальный кровоток у новорожденных относительно значений группы сравнения. Это не противоречит данным полученным Сугак А. Б. и Дворякобским И. В. (1999), Барашневым Ю. И. (2005). Падение диастолической скорости кровотока свидетельствует о снижении кровотока и нарастании ишемии мозга. Следовательно, перинатальные сосудистые поражения головного мозга у новорожденных, в большинстве своем, характеризуются ишемическим повреждением мозга, возникающим в результате стойкой гипоперфузии.

На следующем этапе исследования анализу подверглось влияние на клинические проявления воспалительной реакции акушерско-гинекологического анамнеза матери: паритет родов, количество абортов, выкидышей в анамнезе, течение данной беременности (токсикоз и/или гестоз, угроза прерывания, преждевременность родов), инфекционные заболевания матери, анемии беременных. Полученные данные представлены в таблице 5.

При анализе новорожденных родившихся в ГУЗ «Перинатальный центр» г. Хабаровска за 2004-2007г.г. выявлено, что фактором, влияющим на степень тяжести церебральной ишемии, является срок гестации новорожденного (недоношенных с церебральной ишемией средней и тяжелой степени тяжести больше, чем доношенных новорожденных). Установлено снижение доли и абсолютного числа, новорожденных с церебральной ишемией средней степени тяжести за счет увеличения доли новорожденных с церебральной ишемией легкой степени, при этом число новорожденных с церебральной ишемией III

степени стабильно велико.

Токсикоз во время беременности является фактором высокого риска развития диспепсии. При токсикозе в анамнезе с р<0,05 риск развития диспепсии выше, чем при угрозе прерывания, анемии, 1 аборте. Увеличение числа абортов с достоверностью р<0,05 повышает риск развития диспепсии. При сравнительном анализе с р<0,05, установлено большее влияние на развитие диспепсии наличие абортов, чем гестоза в анамнезе. Инфекционные заболевания, гестоз и преждевременные роды в анамнезе матери достоверно (р<0,05) являются факторами максимального риска развития гипертермии. Рост числа абортов повышает риск развития гипертермии.

Таблица 5

Клинические проявления воспалительной реакции в зависимости

от анамнеза матери (%)

Факторы Угроза прерывания (п=52) | Токсикоз (п=18) Гестоз (n=48) j Инфекционные заболевания (п=62) Анемия (п=14) 1 аборт (п=36) 2 и более (п=34) Выкидыш (п=6) Преждевременн ые роды (п=96)

Диспепсия 69,2 88,8 70,8 80,6 85,7 50 52,9 66,6 43,7

Гипертермия 23 22,2 50 54,8 28,6 4,17 23,5 33,3 29,2

Олигоурия 42,3 33,3 58,3 64,5 71,4 27,8 64,7 100 39,6

Тахипиое 3,8 11,1 41,7 3,2 0 5,55 5,9 0 6,25

ДН III ст. 88,5 88,8 91,7 100 100 61,1 82,3 100 68,75

Нарушения ритма сердца 38,5 11,1 45,8 45,1 42,8 38,9 58,8 33,3 33,3

Гнпертснзнон ный синдром 34,6 22,2 41,7 38,7 14,3 22,2 0 33,3 20,8

Мы провели сравнительный анализ данных анамнеза матерей новорожденных с лабораторными показателями. При выявлении взаимосвязи табакокурения матери с Н1 и отражающих способность тканей к перекисному окислению и величину гидроксильных радикалов установлено, что коэффициент корреляции равен: при церебральной ишемии I степени +0,42 (умеренная прямая связь) и +0,25 (слабая прямая связь) соответственно. При церебральной ишемии II степени выявлена умеренная прямая связь. Коэффициент корреляции между вышеуказанными показателями составляет +0,53 и +0,3 соответственно. У новорожденных с церебральной ишемией III степени коэффициент корреляции +0,48 и +0,51 (умеренная прямая связь). Взаимосвязь анемии, в анамнезе у матери, с Н1 и Б1 при церебральной ишемии I степени не прослеживается. При церебральной ишемии II степени с 81 коэффициент корреляции +0,52 (заметная прямая связь). При церебральной ишемии III степени коэффициент корреляции +0,67 (заметная прямая связь) и +0,41 (умеренная прямая связь) соответственно.

Нам удалось выявить взаимосвязь гестоза и значениями ИЛ-4. При

церебральной ишемии I степени +0,47 (умеренная прямая связь). При церебральной ишемии II степени +0,57 (заметная прямая). При церебральной ишемии III степени +0,41 (умеренная прямая связь). Установлена связь между наличием в анамнезе угрозы прерывания и уровнем ФНО-а. Коэффициент корреляции при церебральной ишемии I степени +0,97 (весьма высокая). При церебральной ишемии II степени +0,36 (умеренная прямая). Церебральная ишемия III степени характеризуется коэффициентом корреляции +0,41 (умеренная прямая связь).

В результате анализа клинических, лабораторных и инструментальных показателей были выделены варианты течения воспалительной реакции: благоприятный (без развития моно- или полиорганной недостаточности, завершающийся выздоровлением), условно-благоприятный (развитие синдрома моно- или полиорганной недостаточности с последующим выздоровлением или улучшением состояния), неблагоприятный (развитие синдрома полиорганной недостаточности с летальным исходом). В основной группе: благоприятный вариант течения отмечен у 21,74% (п=30), условно-благоприятный у 66,66% (п=92), неблагоприятный у 11,59% (п=16) новорожденных (таблица 6).

Диспепсия выявлена при благоприятном варианте у 40% новорожденных. Условно-благоприятный и неблагоприятный исходы характеризуются повышением частоты диспепсии до 73,91% и 75% новорожденных соответствующих подгрупп, то есть нами отмечен рост показателей в 1,85 раза относительно группы с благоприятным исходом, полученные данные достоверны (р<0,01).

Гипертермия отмечена при благоприятном варианте течения у 10%, условно-благоприятном у 32,6% (в 3,2 раза чаще), при неблагоприятном исходе у 50% новорожденных (в 5 раз чаще).

Олигоурия наблюдалась у 26,66% новорожденных с благоприятным, у 44,56% (в 1,67 раза чаще) с условно-благоприятным исходом (р<0,01) и у 87,5% новорожденных (в 3,28 раза чаще) с неблагоприятным исходом (р<0,05). Респираторный дистресс синдром при благоприятном исходе наблюдался у 33,33% новорожденных. 100% новорожденных с условно-благоприятным и неблагоприятным исходами нуждалось в искусственной вентиляции легких, вследствие отека вещества мозга.

Аритмия фиксировалась нами при благоприятном варианте у 3,33%, при условно-благоприятном у 57,6% (в 17,3 раза чаще), при неблагоприятном у 50% (в 15,01 раз чаще) новорожденных. Гипертензионный синдром отмечен в 6,66% наблюдений у новорожденных с благоприятным и в 32,6% наблюдений (в 4,9 раза чаще) при условно-благоприятном варианте течения. Достоверность полученных данных р<0,05 и р<0,01.

Концентрация а-ИФН прогрессивно снижается при ухудшении прогноза. Достоверность различий между благоприятным и неблагоприятными вариантами р<0,05. Концентрация ИЛ-8 увеличивается при ухудшении варианта течения воспалительной реакции. Достоверность различий между благоприятным и неблагоприятным, условно-благоприятным и

неблагоприятным вариантами р<0,05. Концентрации у-ИФН и ИЛ-4 не имеют достоверных изменений своих значений.

Таблица 6

Клииико-лабораторная характеристика вариантов течения воспалительной реакции у новорожденных с церебральной ишемией __ (%; пг/мл)_

Показатели Благоприя тный (п=30) Условно-благоприят ный (п=92) Неблагопр иятный (п=16) Достоверность различий (Р) Между

I II III I и II I и III II н III

Клинические: Диспепсия 40 73,9 75 р<0,01 р<0,01

Гипертермия 10 32,6 50

Олнгоурня 26,7 44,5 87,5 р<0,01 р<0,05

Судорожный см. 20 43,7 25

РДС 33,3 100 100

Нарушения ритма сердца 3,3 57,6 50 р<0,001 р<0,05

Гнпертензион ный синдром 6,7 32,6 0 р<0,05 р<0,05 Р<0,01

Лабораторные: о-ФНО 2,14±0,22 2,61±0,24 1,4±0,2 8 р<0,05

а-ИФН 5,51±0,34 4,6±0,34 3,96±0,25 р<0,05

у-ИФН 31,55±3,1 39,7±4,4 35,97±3,6 р<0,05

ИЛ-4 7,246±0,55 9,13±0,86 4,54±0,42 Р<0,05

ИЛ-8 21,766±1,4 25,62±2,3 49,97±3,9 р<0,05 Р<0,05

Н1 9,0±0,87 6,695±0,8 5,62±0,43 р<0,05 р<0,05

81 35,6±2,9 33,04±2,8 29,0±2,8 р<0,05

52 167,4±22,3 114,8±9,8 95,1±11,2 р<0,05

Н2 9,73±0,55 10,21±1,2 12,2±1,3 р<0,05

вЗ 50,26±4,6 52,93±4,8 78,25±7,4 р<0,05 Р<0,05

84 245,13±18,9 278,4±15,68 356,1±44,9 р<0,05 Р<0,05

По результатам наших исследований, при ХМЛ с индукцией Н2О2, выявлено снижение резистентности тканей к перекисному окислению при ухудшении исхода. Достоверность различий между благоприятным и условно-благоприятным, благоприятным и неблагоприятным вариантами течения р<0,05.

Способность тканей к перекисному окислению снижается при ухудшении прогноза. Достоверность различий между благоприятным и неблагоприятными вариантами р<0,05. Выявлено снижение активности антиоксидантной

антирадикальной защиты у новорожденных с условно-благоприятным и неблагоприятным течением воспалительной реакции. Достоверность различий между благоприятным и неблагоприятным вариантами р<0,05. Показатели светосуммы спонтанной (82) наглядно доказывают повышение риска повреждения центральной нервной системы при снижении активности антиоксидантной антирадикальной защиты.

Содержание гидроперекисей (Н2) максимально при неблагоприятном и минимально при благоприятном варианте течения воспалительной реакции. Достоверность различий между благоприятным и неблагоприятными вариантами р<0,05.

При благоприятном варианте интенсивность свободно-радикальных процессов минимальна. Достоверность различий между благоприятным и неблагоприятными, условно-благоприятным и неблагоприятным вариантами р<0,05. Аналогична динамика показателей характеризующих скорость образования перекисных радикалов и уровень средних молекул. При благоприятном варианте значения (Б4) минимальны. При условно-благоприятном варианте течения воспалительной реакции показатель светосуммы индуцированной повышается в 1,14 раза, при неблагоприятном варианте в 1,45 раза. Достоверность различий между благоприятным и неблагоприятными, условно-благоприятным и неблагоприятным вариантами р<0,05.

Установлено наличие корреляционной связи между и БЗ.

Коэффициент корреляции при благоприятном варианте течения патологического процесса равен +0,5. условно-благоприятном варианте +0,58, неблагоприятном варианте +0,7. Таким образом, при оценке взаимодействия этих параметров выявлена заметная положительная связь. Что подтверждает роль активных кислородных метаболитов в запуске и течении воспалительных процессов в мозге и центральном сосудистом русле.

Мы проверили наличие корреляции между ФНО-а и БЗ. Коэффициент корреляции между БЗ и уровнем ФНО-а при неблагоприятном варианте +0,49 (умеренная прямая связь). При условно-благоприятном варианте коэффициент корреляции +0,32, при благоприятном варианте +0,35 (умеренная прямая связь). Наши данные подтверждают патогенетическую взаимосвязь между концентрацией ФНО-а и активностью свободнорадикальных процессов (БЗ).

Представляется важной оценка взаимосвязи между уровнем провоспалительных цитокинов ФНО-а и ИЛ-8 в крови. Условно-благоприятный вариант течения характеризуется коэффициентом +0,39 (умеренная прямая связь), при неблагоприятном варианте -0,27 (умеренная обратная связь). Динамика значений коэффициента корреляции свидетельствует о дисбалансе провоспалительных механизмов при неблагоприятном исходе.

Выявлена взаимосвязь провоспалительного цитокина ФНО-а и противовоспалительного ИЛ-4. Коэффициент корреляции между данными показателями при благоприятном варианте течения -0,57 (заметная обратная связь). При условно-благоприятном варианте течения -0,54 (заметная

обратная связь). Неблагоприятный вариант течения характеризуется значениями коэффициента корреляции -0,98 (весьма высокая обратная связь). Что подтверждает взаимный антагонизм ФНО-а и ИЛ-4.

Анализ взаимодействия ИЛ-8 и ИЛ-4 при благоприятном варианте течения выявил коэффициент корреляции -0,41 (умеренная обратная связь). При условно-благоприятном и неблагоприятном вариантах не установлено взаимосвязи между ИЛ-4 и ИЛ-8.

Помимо вышеперечисленного представляется интересной оценка взаимосвязи между Б2 (характеризующей активность антиоксидантной антирадикальной защиты) и противовоспалительным цитокином ИЛ-4. При неблагоприятном варианте коэффициент корреляции +0,8, условно-благоприятном +0,73, благоприятном +0,35. Таким образом, выявлена прямая высокая при неблагоприятном и условно-благоприятном вариантах и умеренная прямая при неблагоприятном исходе корреляционная связь.

Мы проверили наличие корреляции между Н1 (характеризующей способность тканей к перекисному окислению) и Б1 (характеризует уровень прооксидантов). Коэффициент корреляции между ними при благоприятном варианте +0,67 (заметная прямая связь), условно-благоприятном +0,47 и неблагоприятном +0,4 (умеренная прямая связь) вариантах течения. Полученные данные подтверждают патогенетическую взаимосвязь между данными показателями.

Рассмотрена взаимосвязь гипертермии и концентрации ИЛ-4. При благоприятном варианте течения воспалительного процесса выявлена заметная прямая связь (+0,61). При условно-благоприятном варианте - слабая прямая (+0,29). При неблагоприятном варианте не выявлено корреляции между гипертермией и ИЛ-4.

Мы обнаружили заметную положительную связь между значениями антиоксидантной антирадикальной защиты и уровнем прооксидантов в системе при благоприятном варианте течения воспалительной реакции. Корреляционный коэффициент равен +0,67. При условно-благоприятном и неблагоприятном вариантах течения коэффициент корреляции +0,77 (связь положительная высокая).

Таким образом, использование клинических проявлений: гипертензионного, диспептического синдромов, олигоурии, гипертермии, нарушений ритма; лабораторных показателей: концентрации ИЛ-8, ИЛ-4, а,у-ИФН, а-ФНО, данных ХМЛ: высота при индукции перекисью водорода (Н1) и показателей светосуммы спонтанной и индуцированной железом (БЗ и Б4) позволяет предположить возможный вариант развития патологического процесса на ранних сроках.

С учетом течения воспалительной реакции при церебральной ишемии, предложен алгоритм лечебно-диагностических мероприятий (Рисунок ).

Рисунок

Алгоритм оценки течения воспалительной реакции при церебральной

ишемии.

ВЫВОДЫ

1. Определены клинико-лабораторные проявления воспалительной реакции, характеризующие степень тяжести церебральной ишемии, возникающие при вовлечении в патологический процесс диэнцефальной области: гипертермия, аритмии, диспепсия, олигоурия, судорожный и гипертензионный синдромы. Установлено, что степень увеличения показателей у - интерферона, интелейкина-8 и снижение интерлейкина-4 соответствует степени тяжести церебральной ишемии.

2. Выявлено, что повышение интенсивности свободнорадикальных процессов, снижение активности антиоксидантной антирадикальной защиты соответствует степени ишемии. Скорость образования перекисных радикалов и концентрация цитокинов ИЛ-4, ИЛ-8, у-ИФН характеризуют особенности течения воспалительной реакции у новорожденных с церебральной ишемией.

3. Проведенный анализ клинических, лабораторных и инструментальных показателей воспалительной реакции как проявлений церебральной ишемии позволяет выделить следующие варианты течения: благоприятный (без развития полиорганной недостаточности, завершающийся выздоровлением), условно-благоприятный (развитие синдрома полиорганной недостаточности с выздоровлением или улучшением состояния), неблагоприятный (синдром полиорганной недостаточности с летальным исходом).

4. У новорожденных детей с церебральной ишемией предполагать вариант течения воспалительной реакции возможно с помощью таких клинических критериев как олигоурия, гипертензионный, диспептический синдромы, а также концентрации ИЛ-4, ИЛ-8, а-, у-ИФН, а-ФНО, ХМЛ, с определением амплитуды вспышки при индукции перекисью водорода (Н1), спонтанной и индуцированной железом светосуммы (S3 и S4).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Установленные клинико-лабораторные проявления воспалительной реакции у новорождённых детей с церебральной ишемией способствуют ранней диагностике, определению варианта течения воспалительной реакции и их следует использовать для предварительной оценки степени ее тяжести.

2. Внедрение в практическое здравоохранение вариантов течения воспалительной реакции при церебральной ишемии будет способствовать оптимизации диагностических, профилактических и лечебных мероприятий на ранних этапах заболевания.

3. Необходимо внедрение в рутинную диагностику тест систем на цитокины (у-ИФН, ИЛ-8 и ИЛ-4) и хемилюминенсценции (перекисью водорода и железом), что будет способствовать ранней диагностике, сокращению сроков оказания медицинской помощи и значительно улучшит медицинский прогноз новорожденных.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Холичев, Д. А. Клинические проявления поражения ЦНС у новорожденных / Д. А. Холичев, Ю. А. Боженов // Дальневосточный медицинский журнал. -2007. - №4. - С. 13-14.

2. Холичев, Д. А. Особенности течения воспалительной реакции у новорожденных детей с церебральной ишемией различной степени тяжести / Д. А. Холичев, Ю. А. Боженов // Дальневосточный медицинский журнал. - 2008. - №1. - С. 44-46.

3. Холичев, Д. А. Взаимосвязи церебральной ишемии у новорожденных детей с социальным статусом семьи. / Д. А. Холичев // Проблемы экологии и рационального природопользования Дальнего Востока: материалы региональной конференции молодых ученых под общ. ред. В. И. Петухова. - Владивосток. - 2004. - С.59-61.

4. Холичев, Д. А. О воспалительной реакции у новорожденных детей с церебральной ишемией / Холичев Д.А. // X Всероссийская научно-практическая конференция «Молодые ученые в медицине». - Казань. -2005.-С. 148-149.

5. Холичев, Д. А. Особенности цитокинового статуса у новорождённых детей с церебральной ишемией. / Д. А. Холичев, Н. А. Беломыцина // V Всероссийская научно-практическая конференция. - Пенза. - 2007. - С. 159-160.

6. Холичев, Д. А. Роль микробного фактора у больных с церебральной ишемией в реанимации новорожденных г. Хабаровска. / Д. А. Холичев // IV Всероссийская научно-практическая конференция. - Пенза. - 2007. -С.154-155.

7. Холичев, Д. А. Социально-культурный статус семьи и здоровье новорожденного / Д. А. Холичев // Владивосток. - 2008 - С. 76-79.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АКМ- активные кислородные метаболиты АОРЗ - антиоксндантной антираднкальнон защиты ВЖК - внутри желудочковое кровоизлияние ГВ - гестационный возраст

ГИЭ - гипоксически-ншемическая энцефалопатия

ИВЛ - искусственная вентиляция легких

ИЛ - интерлейкин

ИФА — иммуноферментный анализ

ИФН - интерферон

ПЭП - перинатальных энцефалопатий

РДС - респираторный дисстресс синдром

ФНО - фактор некроза опухоли

ХВГ - хроническая внутриутробная гипоксия

ХМЛ - хемилюминесценция

ЦИ —церебральная ишемия

ЦНС- центральная нервная система

ХОЛИЧЕВ Дмитрий Анатольевич

КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ РЕАКЦИИ У НОВОРОЖДЕННЫХ ДЕТЕЙ С ЦЕРЕБРАЛЬНОЙ ИШЕМИЕЙ

АВТОРЕФЕРАТ

Тираж 100 экз. Подписано в печать 21.11.2008 г. Издательство Дальневосточного государственного медицинского университета. Издательский центр ДВГМУ. 68000, г. Хабаровск, ул. Муравьева-Амурского, 35

Актуальность проблемы

Изучение церебральной ишемии у новорожденных детей остается одной из наиболее важных задач в неонатологии и педиатрии. Перинатальные поражения центральной нервной системы (ЦНС) занимают ведущее место в структуре заболеваемости и смертности детей в неонатальном периоде и в раннем возрасте. Развитие, прогноз и способы коррекции соматических и неврологических нарушений у детей, испытавших хроническую внутриутробную гипоксию (ХВГ) и острую гипоксию в родах, несмотря на многолетнюю историю, представляют определенную проблему. Степень перенесенной гипоксии и толерантности нервной системы у каждого конкретного плода и, затем, новорожденного сугубо индивидуальна и зависит от конституциональных особенностей, а также от суммы постоянно меняющихся во времени патологических воздействий (Барашнев Ю. И., 2002; Самсыгина Г. А., 2003; Кулаков В. И., Барашнев Ю. И., 2006).

Данные обстоятельства, в конечном итоге, приводят к тому, что практически одинаковые неблагоприятные факторы во время беременности и родов вызывают совершенно разные по тяжести, проявлениям, продолжительности и последствиям церебральные нарушения. Одним из актуальных вопросов является верификация пограничных состояний новорожденного, определение границ между внешне сходными физиологическими и патологическими феноменами этого периода, а также установление на максимально ранних сроках степени тяжести церебральной ишемии (Шабалов Н. П., 2003).

Н. П. Шабалов (2003) выделяет три переходных процесса в нервно-психической сфере новорожденного: родовой катарсис, синдром только что родившегося ребенка (ведущим механизмом которого является катехоламиновый всплеск) и импринтинг. Эти пограничные состояния могут при особых условиях лечь в основу повышенной нервно-рефлекторной возбудимости или угнетения ЦНС. Установлено, что явления повышенной нервно-рефлекторной возбудимости при абсолютно одинаковой манифестации могут быть отнесены как к физиологическому, адаптационному состоянию, так и к клиническому синдрому и определяющим в этом фактором служит особенность биоэлектрической активности головного мозга новорожденного (Пальчик А. Б., 1997; Пальчик

A. Б., Шабалов Н. П., 2003). Рассматриваемая проблема актуальна, поскольку по данным иностранных авторов (Levene М. I., Kornberg J., Williams Т. N. С., 1985; Khan М. A., Indian J., 1992), гипоксически-ишемическая энцефалопатия у доношенных новорожденных встречается с частотой 1,8—6,0: 1000, В России перинатальная энцефалопатия диагностируется по данным отечественных авторов, в пределах, от 350-400 до 712 : 1000 детей до года (Пальчик А. Б., Шабалов Н. П., 2003; Белоусова Т.

B., 2005). Можно предположить, что такая существенная разница в выявляемое™ перинатальных поражений мозга частично обусловлена отнесением пограничных, адаптационных состояний нервной системы к разряду патологических.

Нередко церебральные нарушения у новорожденных сопровождаются формированием органических форм поражения ЦНС, приводящих к инвалидности детей. Гипоксически-ишемические поражения ЦНС часто патогенетически связаны с инфекционно-воспалительными заболеваниями, отягощающими патологические процессы в мозге и уменьшающими вероятность благоприятного исхода (Шабалов Н. П., Пальчик А. Б., 1998, 2001, 2003; Студенкин И. Я., Яцык Г. В., 2002). Возникающие церебральные нарушения вследствие гипоксически-ишемических изменений в ЦНС, во многом определяют развитие и течение воспалительной реакции при различных соматических и инфекционных заболеваниях (Серов В. В., 1995; Абелев Г. И., 1996; Галанкин В. Н., 1996; Мадонов П. Г., 1999). При этом, возникшие морфологические изменения ведут к высвобождению первичных медиаторов воспаления (интерлейкинов, фактора некроза опухоли-а, интерферонов) и сопровождаются рядом клинических симптомов (Гусев Е.

И., Скворцова В. И., 2001; Голосная Г. С., Петрухин А. С., 2004; Пиянзин А. И., Федоров А. В., Акинина 3. В., 2008; Jenmalm М. С., Bjorksten В., 2000; Zaffaroni М., Ghezzi А., 2000).

Однако клинико-лабораторные проявления воспалительной реакции у детей с церебральной ишемией остаются мало изученными. Исследования в этой области могли бы решить проблемы, связанные с диагностикой воспалительной реакции, прогнозированием её развития и течения, проведением адекватной терапии, что определяет актуальность данной темы научной работы.

Цель исследования: разработать диагностический алгоритм клинико-лабораторных проявлений воспалительной реакции у детей с церебральной ишемией во взаимосвязи со степенью ее тяжести. Задачи исследования:

1. Изучение клинико-лабораторных проявлений воспалительной реакции у новорождённых детей с церебральной ишемией.

2. Разработка дифференциально-диагностических критериев воспалительной реакции у детей с церебральной ишемией и прогностических вариантов её развития.

3. Выявление клинико-лабораторных взаимосвязей воспалительной реакции со степенью тяжести церебральной ишемии и установка факторов риска её неблагоприятного развития.

Научная новизна исследования

Определяется тем, что впервые изучены клинико-лабораторные проявления воспалительной реакции у новорождённых детей с церебральной ишемией во взаимосвязи со степенью ее тяжести.

Выявлены дополнительные критерии, определяющие степень тяжести воспалительной реакции у детей с церебральной ишемией, а также разработаны прогностические сценарии ее развития.

Предложен диагностический алгоритм воспалительной реакции у детей с церебральной ишемией во взаимосвязи со степенью ее тяжести.

Практическая значимость

Выполненные научные исследования позволят проводить адекватную терапию детей с церебральной ишемией в соответствии со степенью выраженности воспалительной реакции, что будет способствовать сокращению сроков проведения интенсивной терапии, более эффективной реабилитации больных и снижению риска необратимого поражения мозга и ипвалидизации. Формы внедрения

Полученные результаты внедрены в учебный процесс кафедры детских болезней лечебного факультета ДВГМУ. По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ. Подготовлено информационное письмо «Методы лабораторной диагностики воспалительной реакции у новорожденных детей с церебральной ишемией». Положения, выносимые на защиту

1. Алгоритм клинико-лабораторной диагностики воспалительной реакции при церебральной ишемии у новорожденных помимо клинических (данные анамнеза матери, течение беременности, данные осмотра новорожденного) и лабораторных (общеклинический анализ крови, определение С-реактивного белка) показателей, должен включать определение уровня цитокинов и хемилюминесценцию перекисью водорода и железом.

2. Клиническими особенностями воспалительной реакции при церебральной ишемии является то, что первичное угнетение сознания новорожденного указывает на наличие у него ишемии тяжелой степени, с сочетанием с интра- и перивентрикулярными кровоизлияниями; гипертермия и олигоурия отражают степень тяжести церебральной ишемии; при утяжелении степени ишемии мозга возрастает вероятность судорожного синдрома.

3. Лабораторными особенностями воспалительной реакции при церебральной ишемии являются: значения у-ИФН и ИЛ-8, прогрессивно увеличивающиеся при усилении степени тяжести церебральной ишемии; концентрация ИЛ-4, снижающаяся при увеличении степени тяжести церебральной ишемии и объема кровоизлияния; при ишемии отмечается снижение резистентности тканей к перекисному окислению; скорость образования перекисных радикалов выше при увеличении степени ишемии; интенсивность свободнорадикальных процессов при увеличении степени ишемии снижается; сниженная активность антиоксидантной антирадикальной защиты при ишемии тяжелой степени.

4. Акушерский анамнез матери оказывает существенное влияние на течение воспалительного процесса (концентрацию цитокинов, показателей ХМЛ).

Апробация материалов диссертации

Материалы диссертации представлены на региональной конференции молодых ученых (Владивосток, 2004), на X Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине» (Казань, 2005), па IV Всероссийской научно-практической конференции (Пенза, 2007), на X краевом конкурсе молодых ученых и аспирантов Правительства Хабаровского края (Хабаровск, 2008).

Публикации: По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ, в том числе 2 в издательствах рецензируемых ВАК РФ. Структура и объем диссертации

Работа состоит из введения, обзора литературы, главы «Объём и методы исследования», 2-х глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Диссертация изложена на 153 листах компьютерного текста, иллюстрирована 25 таблицами и 7 рисунками. Библиографический указатель включает 193 источников, из которых 141 отечественные и 52 иностранные.

ВЫВОДЫ

1. Определены клинико-лабораторные проявления воспалительной реакции, характеризующие степень тяжести церебральной ишемии, возникающие при вовлечении в патологический процесс диэнцефальной области: гипертермия, аритмии, диспепсия, олигоурия, судорожный и гипертензионный синдромы. Установлено, что степень увеличения показателей у - интерферона, интелейкина-8 и снижение интерлейкина-4 соответствует степени тяжести церебральной ишемии.

2. Выявлено, что повышение интенсивности свободнорадикальных процессов, снижение активности антиоксидантной антирадикальной защиты соответствует степени ишемии. Скорость образования перекисных радикалов и концентрация цитокинов ИЛ-4, ИЛ-8, у-ИФН характеризуют особенности течения воспалительной реакции у новорожденных с церебральной ишемией.

3. Проведенный анализ клинических, лабораторных и инструментальных показателей воспалительной реакции как проявлений церебральной ишемии позволяет выделить следующие варианты течения: благоприятный (без развития моно- и полиорганной недостаточности, завершающийся выздоровлением), условно-благоприятный (развитие синдрома моно- и полиорганной недостаточности с выздоровлением или улучшением состояния), неблагоприятный (синдром полиорганной недостаточности с летальным исходом).

4. У новорожденных детей с церебральной ишемией прогнозировать вариант течения воспалительной реакции возможно с помощью таких клинических критериев как олигоурия, гипертензионный, диспептический синдромы, а также концентрации ИЛ-4, ИЛ-8, а-, у-ИФН, а-ФНО, ХМЛ, с определением амплитуды вспышки при индукции перекисью водорода (HI), спонтанной и индуцированной железом светосуммы (S3 и S4).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Установленные клинико-лабораторные проявления воспалительной реакции у новорождённых детей с церебральной ишемией способствуют ранней диагностике, определению варианта течения воспалительной реакции и их следует использовать для предварительной оценки степени ее тяжести.

2. Внедрение в практическое здравоохранение вариантов течения воспалительной реакции при церебральной ишемии будет способствовать оптимизации диагностических, профилактических и лечебных мероприятий на ранних этапах заболевания.

3. Необходимо внедрение в рутинную диагностику тест систем на цитокины (у-ИФН, ИЛ-8 и ИЛ-4) и хемилюминенсценции (перекисью водорода и железом), что будет способствовать ранней диагностике, сокращению сроков оказания медицинской помощи и значительно улучшит медицинский прогноз новорожденных.