Автореферат и диссертация по медицине (14.00.29) на тему:Калликреин-кининовая система, биогенные амины у больных с синдромом анемии

На правах рукописи

ЖИЛКОВА НАТАЛЬЯ НИКОЛАЕВНА

КАЛЛИКРЕИН-КИНИНОВАЯ СИСТЕМА,

БИОГЕННЫЕ АМИНЫ У БОЛЬНЫХ С СИНДРОМОМ АНЕМИИ

14.00.29 - гематология и переливание крови

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Санкт-Петербург 2005

Работа выполнена во Владивостокском государственном медицинском университете

Научный консультант:

заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Абдулкадыров Кудрат Мугутдинович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Афанасьев Борис Владимирович доктор медицинских наук, профессор Богданов Александр Николаевич доктор медицинских наук, профессор Радченко Валерий Григорьевич

Ведущая организация:

НИИ детской гематологии Министерства Здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится 24 октября 2005 г. в _ час. на заседании

диссертационного совета Д.208.074.01 при Российском НИИ гематологии и трансфузиологии (193024, Санкт-Петербург, улица 2-я Советская, д. 16)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского НИИ гематологии и трансфузиологии (193024, Санкт-Петербург, ул. 2-я Советская, д. 16).

Автореферат разослан 20 сентября 2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук Глазанова Т.В.

ß/Sff?

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Анемический синдром является одним из наиболее распространенных патологических состояний, встречающихся в практике врача любой специальности. В некоторых случаях анемия существует как самостоятельное заболевание, она так же может быть составной частью другой патологии. Наиболее распространенными самостоятельными нозологическими единицами в популяции являются железодефицитная и витамин Вц-дефицитная анемии. Среди гемобласто-зов наибольшая значимость как по распространенности среди населения, так и по прогнозу принадлежит острым лейкозам и множественной мие-ломе. Одним из ведущих синдромов при этих заболеваниях является анемический. При ММ уровень гемоглобина включен в критерии тяжести болезни. Почти у 50% больных ММ уже на момент выявления болезни уровень гемоглобина ниже 10,5 г/дл, а у большинства остальных пациентов анемия возникает вскоре после начала химиотерапии (Бредер В.В., Горбунова В.А., Бесова Н.С., 2002; S. Miguel J., Garcia-Sanz R., Gonzalez M. et al., 1995).

Состояние хронической гипоксии, имеющее место у больных с синдромом анемии, является стрессовым для организма и характеризуется нарушениями многих метаболических процессов, приводящими к изменениям гомеостаза и в свою очередь отягощающими течение данных заболеваний. Наиболее значимыми системами для нормального функционирования организма человека, но и наиболее уязвимыми при недостатке кислорода являются сердечно-сосудистая и печень. Кроме того, гемобла-стозы характеризуются генерализованностью вовлечения в процесс различных органов и тканей организма, в том числе и вышеназванных (Бес-смельцев С.С., Абдулкадыров K.M., 1994). В своих исследованиях Абдул-кадыров K.M., Бессмельцев С.С. (1991, 1994), Кириленко Н.П. (1995) отмечают, что от состояния основных систем жизнеобеспечения, к которым относятся сердечно-сосудистая система и печень, у больных с синдромом анемии как при поступлении в стационар, так и в процессе лечения зависит прогноз для жизни пациента. Цитостатическая кардио- и гепатоток-сичность могут являться непосредственной причиной смерти у 25^5% больных (Сумароков A.B., Моисеев B.C., 1995). Авторы обращают внимание, что часто при наличии патологических изменений в сердце и печени, выявленных при инструментальных методах исследования, больные не предъявляют сколь значимых жалоб со стороны данных органов. Важность проблемы заключается в том, что прогноз как для качества жизни, так и самой жизни у больных с явлениями анемии во многом определяет-

ся изменениями, произошедшими в сердечно-сосудистой системе и печени.

Калликреин-кининовая система, биогенные амины являются одними из основных регуляторов как системной, так и органной гемодинамики. Они входят в единую систему нейрогуморально-гормональных механизмов адаптации организма при различных патологических процессах, а ККС представляет собой связующее звено между составляющими частями единого координационного комплекса, включающего нервную, эндокринную, иммунную и гуморальную системы крови и тканей (Вайс-фельд И.Л., 1967; Зогиби Б.И., 1985; Киселев В.И., 1981). При воздействии на сердечно-сосудистую систему компоненты ККС и биогенные амины оказывают влияние как на силу сердечных сокращений, так и на сосудистый тонус (Козлова И.В., Осадчук М.А., Кветной И.М., 2000). В физиологических концентрациях калликреин, серотонин и гистамин обнаруживают регулирующее влияние на кровоток печени (Вайсфельд И.Л., 1967; Зарудий Ф.С., 1995). Но они так же широко участвуют на различных этапах становления патологического процесса (Киселев В.И., 1981). При чрезмерно усиленном или резко ослабленном кининогенезе ККС из системы, обеспечивающей саногенез, превращается в систему, изменения активности которой составляют важное звено в развитии патологических процессов в различных органах и системах. Имеются работы, показывающие, что гиперпродукция кининов может привести к фатальной гипо-тензии, нарушению микроциркуляции, шоку (Чернух A.M., Гомазков O.A., 1976; Martorana P.A., Scholkens В.А., 1991). Высокий уровень серо-тонинемии оказывает токсическое влияние на миокард (Лычкова А.Э., 2002), а гипергистаминемия способствует нарушению сократительных свойств сердечной мышцы (Караченцев А.И., Баранов А.Г., 1989; Мохорт H.A., Серединская H.H., 1989).

Работ по исследованию функциональной способности сердца и печени при синдроме анемии, особенно у больных В12-ДА и ММ, крайне недостаточно, а состояние системного и печеночного кровотока и вазоак-тивных систем крови при этих заболевании представлено в единичных публикациях. Данные последних противоречивы. Не проводилось одновременного изучения взаимоотношений калликреин-кининовой системы и биогенных аминов у больных при синдроме анемии, не доказана значимость изменения их уровней в генезе нарушений системного и внутрипе-ченочного кровотока. Не определена зависимость кровообращения печени от состояния центральной гемодинамики у пациентов с заболеваниями, сопровождающимися синдромом анемии. Все эти вопросы и были основанием, побудившим нас к исследованию функциональной способности

сердечно-сосудистой системы, печени и биохимических свойств крови у пациентов с анемическим синдромом. Расширение знаний в данной области позволит более полно понять патогенетические механизмы происходящих нарушений, выявлению ранних осложнений со стороны внутренних органов как при постановке диагноза, так и в процессе контроля за эффективностью лечения больных.

Цель исследования. Оценить состояние калликреин-кининовой системы, биогенных аминов у больных с синдромом анемии в процессе его развития, проследить влияние данных биологически-активных веществ на показатели центральной гемодинамики и печеночного кровотока с целью определения патогенетических механизмов нарушения функций сердечно-сосудистой системы и печени, контроля эффективности проводимой терапии и решения вопроса о достижении полноты ремиссии заболеваний.

Задачи исследования

1. Изучить состояние калликреин-кининовой системы у больных с синдромом анемии в зависимости от нозологической единицы, стадии болезни, степени тяжести процесса.

2. Изучить состояние биогенных аминов (серотонина, гистамина) у больных с синдромом анемии в зависимости от нозологической единицы, стадии болезни, степени тяжести процесса.

3. Изучить состояние центральной гемодинамики у больных с синдромом анемии в зависимости от нозологической единицы, стадии болезни, степени тяжести процесса.

4. Изучить состояние печеночной гемодинамики у больных с синдромом анемии в зависимости от нозологической единицы, стадии болезни, степени тяжести процесса.

5. Оценить взаимоотношение изучаемых биологически-активных веществ с центральной гемодинамикой и гемодинамикой печени.

6. Выявить патогенетические механизмы нарушений функции сердечнососудистой системы и печени.

Основные положения, выдвигаемые на защиту.

1. У больных с синдромом анемии имеется повышение активности калликреин-кининовой системы, степень выраженности и тип реагирования которой зависят от тяжести и длительности анемического синдрома.

2. При заболеваниях, сопровождающихся синдромом анемии, определяется повышение уровня биогенных аминов (серотонина, гистамина). Активация системы биогенных аминов при синдроме анемии является стойким процессом и сохраняется после лечения.

3. Изменения системного кровотока, имеющиеся у больных с синдромом анемии, неоднородны. Тип центральной гемодинамики зависит от нозологической единицы, регулируется биологически-активными компонентами плазмы крови (калликреин-кининовая система, серотонин и гистамин плазмы крови).

4. Умеренное повышение активности калликреин-кининовой системы в условиях гипоксии организма оказывает кардиопротективное действие, значительный рост активности калликреина приводит к чрезмерному расширении прекапиллярного русла, что способствует замедлению кровотока в тканях и органах и усугубляет состояние гипоксии и ги-поксемии.

5. Повышение содержания серотонина и гистамина плазмы крови при недлительном воздействии оказывает стимулирующее влияние на миокард. Более длительно существующие гиперсеротонинемия и ги-пергистаминемия либо значительное повышение их величин отрицательно сказывается на состоянии сократимости сердечной мышцы, уменьшая объемные параметры системного кровотока. Помимо этого, гиперсеротонинемия увеличивает периферическое сосудистое сопротивление, повышая тем постнагрузку на миокард.

6. При синдроме анемии имеют место нарушения печеночного кровотока, которые выражаются в изменениях как артериального притока крови к печени, так и ее венозного возврата.

7. Изменение печеночной гемодинамики с вазоконстрикгорной реакцией внутрипеченочных сосудов является общей неспецифическим ответом, направленным на изолирование паренхимы печени от чрезвычайных раздражителей, имеющих место при синдроме анемии.

8. Всем больным с синдромом анемии необходимо назначение препаратов кардио- и гепатопротекторного действия как при первичном поступлении в стационар, так и в процессе проведения специфической терапии. При длительном и значительном повышении активности кал-ликреин-кининовой системы, уровня биогенных аминов целесообразно назначение препаратов, нормализующих уровень протеиназ, серотонина и гистамина.

Научная новизна исследования. Впервые в ходе проведения комплексной оценки состояния калликреин-кининовой системы, уровня биогенных аминов (серотонина и гистамина) совместно с исследованием центральной гемодинамики и печеночного кровотока у больных с синдромом анемии при различных заболеваниях установлено значение анемического состояния для активизации ККС, повышения уровня биогенных аминов и их влияния на изменение параметров системного и органного кровотока.

Эти данные существенно расширили наше представление о механизме развития нарушений системной гемодинамики с появлением снижения сократительной функции миокарда левого желудочка и печеночного кровотока. Впервые отмечено, что изменения вазоакгивных компонентов плазмы крови носят стойкий характер, зависят от степени выраженности анемического синдрома, его длительности, и в большинстве случаев сохраняются после проведения терапии. Низкий уровень серотонинемии у больных витамин В^дефицитной анемией позволяет предполагать, что, возможно, имеется влияние витамина В12 на синтез серотонина. Косвенным подтверждением данного предположения, вероятно, может служить факт нормализации уровня серотонина в плазме крови после проведенного лечения данным пациентам.

Как системный, так и органный кровоток испытывают воздействие биологически активных веществ, находящихся в плазме крови. Впервые показано, что у больных с синдромом анемии умеренное повышение активности калликреин-кининовой системы в условиях гипоксии организма оказывает кардиопротективное действие, значительный рост активности калликреина приводит к чрезмерному расширению прекапиллярного русла, что усугубляет состояние гипоксии и гипоксемии. Повышение содержания серотонина и гистамина плазмы крови при недлительном воздействии оказывает стимулирующее влияние на миокард. Более длительно существующая гиперсеротонинемия либо значительное повышение ее величин ухудшает сократимость сердечной мышцы. Кроме того, гиперсе-ротонинемия увеличивает периферическое сосудистое сопротивление, повышая тем самым постнагрузку на сердечную мышцу. Вазодилати-рующее влияния гистамина зависит от выраженности гипергистаминемии и длительности ее существования.

Впервые показано, что при повышении концентрации калликреина, серотонина и гистамина плазмы крови при некоторых гематологических заболеваниях выявляется их определенный констрикторный эффект как в отношении артериального, так и венозного звена внутрипеченочных сосудов. Возможно, это является одним из проявлений неспецифической защитной реакции. Их действие ориентировано на оптимизацию системного кровотока, а также кровоснабжения органов, в частности, печени, в патологических условиях. Однако это является патогенетической основой для возникновения нарушения функции печени. В свою очередь, изменения кровоснабжения органа создают условия замедления инактивации биологически активных компонентов плазмы крови, повышения их концентрации и появления патологического замкнутого круга, усугубляющего нарушения как системного, так и печеночного кровотока.

Практическая значимость исследования. Новые знания об изменении активности калликреин-кининовой системы, уровне серото-нина и гистамина плазмы крови и их влиянии на системную и органную гемодинамику у больных с синдромом анемии являются вкладом в понимание патогенеза нарушений сердечно-сосудистой системы и патологии печени. На большом количестве материала показана необходимость включения в обследование больных с синдромом анемии общедоступного реографического исследования центральной и органной гемодинамики, как достаточно чувствительного метода, позволяющего на ранних этапах заболевания выявлять гемодинамические нарушения и степень их выраженности. Работа имеет практическую направленность для оценки состояния сердечно-сосудистой системы и печени в момент постановки диагноза, выявлении доклинических гемодинами-ческих нарушений в ранние сроки заболевания, при отсутствии жалоб больных, для контроля эффективности и адекватности проводимой терапии больным с синдромом анемии, решения вопроса о сохранении либо устранении патогенетических механизмов нарушения функций сердечно-сосудистой системы и печени. Выявлено, что уже на ранних стадиях заболевания при отсутствии жалоб со стороны сердечнососудистой системы и печени, а также специфических ЭКГ-данных у больных имеются признаки нарушения функции данных органов. Это позволило обоснованно на ранних стадиях процесса назначить препараты, обладающие кардипротекторными и гепатопротекторными свойствами. Результаты комплексного исследования свидетельствуют о необходимости определения состояния калликреин-кининовой системы, величин серотонинемии и гистаминемии у данных пациентов. Компенсаторные рамки, связанные с выходом в кровеносное русло вазоактив-ных компонентов, могут трансформироваться в патологическую реакцию, являющуюся основой гемодинамических нарушений. Проведенный статистический анализ выявил определенные патогенетические связи измененного при анемическом синдроме системного и органного кровотока с гуморальными регулирующими системами. Установлено, что отсутствие своевременной коррекции изменений активности калликреин-кининовой системы, уровня биогенных аминов ведет к патологии системного и печеночного кровотока и, как следствие, нарушению функций сердечно-сосудистой системы и печени. Для более эффективного лечения больных с синдромом анемии при длительном и значительном повышении активности калликреин-кининовой системы, уровня биогенных аминов целесообразно использование препаратов, нормализующих уровень протеиназ, серотонина и гистамина.

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы были представлены на 37-й научно-практической конференции «Проблемы экспериментальной, клинической и профилактической медицины на Дальнем Востоке» (Владивосток, 1996); Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии» (Санкт-Петербург, 2000); Региональной научно-практической конференции «Клиническая фармакология на Дальнем Востоке» (Хабаровск, 2001); 2-м Международном Тихоокеанском конгрессе «Вопросы традиционной медицины» (Владивосток, 2001); Всероссийской научной конференции с международным участием, посвященной 25-летию НИИ медицинских проблем Севера СО РАМН «Север-Человек: проблемы сохранения здоровья» (Красноярск, 2001); 2-й Тихоокеанской научно-практической конференции медиков с международным участием «Актуальные вопросы экспериментальной, профилактической и клинической медицины» (Владивосток, 2001); III Украинской конференции, посвященной памяти В.В. Фролькиса (Киев, 2002); Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии» (Санкт-Петербург, 2002); X Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва,2003); Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии» (Санкт-Петербург, 2004); 1-м Съезде гематологов России (Москва, 2004); V Украинской конференции, посвященной памяти В.В. Фролькиса (Киев, 2004), а также заседаниях Приморского краевого научно-практического терапевтического общества (г. Владивосток). Фрагменты диссертационной работы используются при чтении лекций и проведении практических занятий студентам во Владивостокском государственном медицинском университете, курсантам факультета последипломного образования врачей в ВГМУ.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 26 работ, из которых одна представляет собой самостоятельную монографию, опубликованную в 2004 году в издательстве Дальневосточного университета (центральное издательство).

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, 7 глав, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка цитируемой литературы. Диссертация изложена на 320 страницах машинописного текста, иллюстрирована 3 рисунками и 52 таблицами. Указатель литературы включает 420 источников, из которых 312 отечественных и 108 зарубежных авторов.

Личный вклад автора состоит в сборе первичных клинических данных, проведении исследования компонентов калликреин-кининовой

системы (калликреина, прекалликреина, ai-ингибитора протеиназ, аг-макроглобулина), уровня биогенных аминов (серотонина, гистамина), записи реограмм (центральной и печеночной гемодинамики) с их расшифровкой, статистической обработке и анализе полученных данных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы исследования. Под нашим наблюдением находилось 403 больных с синдромом анемии, обследовавшихся и получавших лечение в Приморском краевом гематологическом отделении ККБ №2 (г. Владивосток). Больных с ЖДА было 78, витамин В12-ДА - 74, OJI - 101 и ММ - 150. Контрольная группа состояла из 52 практически здоровых испытуемых лиц того же возраста и пола. Отбор в группы проводился на основании тщательного сбора анамнеза, а также данных текущих клинических, инструментальных и лабораторных обследований. Из обследования исключались люди, имеющие в анамнезе заболевания, способные повлиять на результаты проводимого исследования.

Методы исследования. О состоянии калликреин-кининовой системы судили по уровню К и ПК. Использовалась методика их определения в плазме крови, разработанная Т.С. Пасхиной и А.В. Кринской (1974). Определение ai-ИП и а2-МГ проводили унифицированным эн-зиматическим методом, предложенным В.Ф. Нартиковой и Т.С. Пасхиной (1979). Для исследования уровней серотонина и гистамина плазмы использован флюориметрический метод. Количественно уровень С и Г определялся по формулам, приведенным в методике Шора в модификации В.Н. Молочного (Сидельников Ю.Н., Сиворакша Г.А., 1994). Исследование центральной гемодинамики проводили реографическим методом (тетраполярная грудная реография) по Kubicek et al. в модификации Ю.Т.Пушкаря с соавт. (1981). Для изучения гемодинамики печени использовался метод тетраполярной реографии по А. С. Логинову и Ю.Т. Пушкарю в модификации Н.С. Каплана (1982).

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием прикладного пакета анализа табличного редактора Microsoft Excel 2002. Проверка нормальности выборок проводилась с помощью оценок коэффициентов асимметрии и эксцесса. Рассчитывались средняя выборки и ошибка средней (М±ш). Достоверность различий для зависимых и независимых выборок между двумя средними оценивалась по критерию Стьюдента (t). Различия сравниваемых показателей принимались за статистически значимые результаты при р<0,05 (95%). Степень связи между изучаемыми признаками определялась с помощью коэффициента корреляции (г) по формуле

Пирсона для количественных данных. Сила связей оценивалась по величине коэффициента корреляции: сильная - при г=0,7 и более, средняя - при г=0,3-0,7, слабая - при г менее 0,3. Направленность связей оценивалась по знаку коэффициентов корреляции.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

При всех исследуемых нами заболеваниях наблюдается повышение активности калликреин-кининовой системы (табл. 1-7). Наиболее высокий уровень К имеется у больных острыми лейкозами и множественной миеломой, а активность ингибиторов - при ЖДА и В12-ДА. При острых лейкозах отмечается активация а^ИП при низких величинах а2_МГ. Для первично диагностируемой ММ характерно достоверно значимое снижение а2-МГ при статистически не измененных параметрах а^ИП.

Таблица 1

Показатели ККС у больных среднетяжелым течением железодефицитной _анемией с различной длительностью заболевания_

Контроль п = 52 Железодефицитная анемия средней степени тяжести с длительностью заболевания до постановки диагноза

Менее 2 лет п= 16/15 Более 2 лет п= 19/17

Калликреин 79,26±2,54 нмоль/мин/мл 109,18±8.29** 86,67±8,17 125.04±9.11*** 106,20±9,91*

Прекапликреин 373,69±12,45 нмоль/мин/мл 307.88±23.58* 385,57±22,76 597,20±24,08*** о,<0.001 483,50±20,26***

а,-ИП 28,40±1,06 Е/мл 45,37±4.53** 35,68±3,54 43.64±4.18ф* 43,20±4,00**

а2-МГ 3,24±0,13 ИЕ/мл 6.01±0.34*** 4,00±0,41 5.61±0.49*** 5,18±0,43***

Примечание: п - число больных, в числителе показатели до лечения, в знаменателе - после лечения, р - различия показателей больных и контрольной группы, р! - различия показателей при длительности заболевания до и более 2 лет, р<0,05 - р<0,01 - **, р<0,001 - ***

Характер активации ККС и ответная реакция ингибиторного звена при данных заболеваниях различны и во многом зависят от тяжести болезни и ее продолжительности. Так, у пациентов с анамнезом менее 2 лет (ЖДА, В12-ДА, первично-активная стадия ОЛ) формируется регламен-

тируемый характер усиления кининогенеза, для которого характерен переход неактивного ПК в К. При ЖДА и В12-ДА прослеживается адекватное включение в процесс ингибиторов протеолиза, препятствующее гиперпродукции кининов (К- а]-ИП г=0,56-0,68, ПК-а,-ИП г= -0,43-0,49, К-а2-МГ 1=0,46-0,63). У пациентов ОЛ в дебюте заболевания отмечена регламентируемая активация ККС при адекватной реакция а]-ИП. Активность другого ингибитора - аг-МГ, оказалась статистически значимо ниже контрольных величин. Особое значение в ингибировании повышенного уровня К принадлежит а]-ИП (г= 0,66). Изменение величины ПК обусловлено переходом его в активную форму (г= —0,51). Умеренной силы

Таблица 2

Показатели ККС у больных тяжелым течением железодефицитной анемией _с различной длительностью заболевания_

Контроль п = 52 Железодефицитная анемия тяжелой степени с длительностью заболевания до постановки диагноза

Менее 2 лет п = 18/16 Более 2 лет п = 25/22

Калликреин 79,26±2,54 нмоль/мин/мл 118.12±8.50*** 80,43±7,55 134,87±9,09*** 116,41 ±8,26***

Прекалликреин 373,69± 12,45 нмоль/мин/мл 298.23±25.14* 387,95±26,09 504,37±23,56*** Di<0.001 442,17±24,34*

а,-ИП 28,40±1,06 Е/мл 43.314.257** 36,06±3,66 41.61±4.11** 41,40±4,12**

а2-МГ 3,24±0,13 ИЕ/мл 4.86±0.34*** 3,91*0,34 4.63±0.34*** 4,58±0,37**

Примечание: п - число больных, в числителе показатели до лечения, в знаменателе - после лечения, р - различия показателей больных и контрольной группы, р) - различия показателей при длительности аболевания до и более 2 лет, р<0,05 - *, р<0,01 - **, р<0,001 - ***

отрицательная корреляционная связь К и аг-МГ (г= -0,49) позволяют думать о влиянии данного ингибиторы на процессы протеолиза с дальнейшей элиминацией продуктов ингибирования. Однако сочетание низких показателей ПК и аг-МГ, а также имеющаяся положительная корреляционная связь между данными параметрами ККС (ПК-аг-МГ г=0,53) позволяет предполагать не только переход ПК в активную форму, но и его совместное с аг-МГ нарушение образования в печени. У больных с впервые диагностированной ММ существует повышение уровня К и снижение ПК.

12

Такое состояние формально можно отнести к регламентируемой активации ККС. Однако выраженность снижения ПК не соответствует степени его перехода в активный К. Кроме этого, у данных пациентов не отмечается адекватного включения ингибиторного звена в систему «протеиназа-ингибиторы протеиназ», которая обеспечивает гомеостаз в организме: уровень а]-ИП находится в пределах контрольных величин, активность

Таблица 3

Показатели ККС у больных витамин В 12-дефицитной анемией

средней степени тяжести с различной длительностью заболевания

Контроль Больные витамин В12 -дефицитной анемией средней

п = 52 степени тяжести с длительностью заболевания

до постановки диагноза

Менее 2 лет Более 2 лет

п= 16/14 п= 18/17

Калликреин 101.79±8.75* 113.39±9.01*

79,26±2,54 97,13±7,22* 105,46±8,66*

нмоль/мин/мл

Прекалликреин 309.81 ±20.27* 471.75±23.82**

373,69±12,45 312,50±21,49* 438,45±25,47*

нмоль/мин/мл

а,-ИП 39.30±3.74* 37.19±3.88*

28,40±1,06 Е/мл 43,73±3,18** 38,57±3,43**

а2-МГ 4.26±0.34* 4.16±0.30**

3,24±0,13 ИЕ/мл 4,85±0,38*** 4,47±0,27**»

Примечание: п - число больных, в числителе показатели до лечения, в знаменателе - после лечения, р - различия показателей больных и контрольной группы, р<0,05 - *, р<0,01 - *♦, р<0,001 - ***

аг-МГ статистически значимо ниже нормы. В это время прослеживается тесная корреляционная связь ПК и аг-МГ (г=0,78), а также их совместная зависимость от уровня общего белка плазмы крови (ПК-ОБ г =0,85, аг-МГ-ОБ г=0,86). Подобные связи позволяют считать причиной низкого уровня ПК не только его переход в К, но и нарушение его образования совместно с аг-МГ в печени. Отсутствие реакции а|-ИП на повышение величины К у больных ММ при первичном поступлении в стационар можно также расценить как нарушение его образования.

При увеличении длительности заболевания более 2 лет (ЖДА, В12-ДА) регламентируемый тип активации ККС трансформируется в патологическое активное состояние, при котором повышается величина как К, так и ПК. Помимо этого у пациентов отмечается высокая активность ингибиторов протеиназ, однако их влияние на состояние ККС становятся

слабыми. Это позволяет предполагать автономность работы ККС, вышедшей из-под контроля регламентирующей ингибирующей системы.

Период ремиссии ОЛ характеризуется умеренной регламентируемой активацией ККС. При этом отмечается влияние ингибиторов протеи-наз на величину как К (К-а,-ИП г=0,56; К-аг-МГ г=-0,52), так и ПК (ПК-аг-МГ г=0,69). Период рецидива ОЛ характеризуется сохранением формально регламентированного типа активации ККС. Однако значительное,

Таблица 4

Показатели ККС у больных тяжелой витамин В12-дефицитной анемией _с различной длительностью заболевания_

Контроль п = 52 Больные тяжелой витамин В12-дефицитной анемией с длительностью заболевания до постановки диагноза

Менее 2 лет Более 2 лет

п= 18/17 п = 22/21

Капликреин 79,26±2,54 99.62±9.04* 94,51±6,48* 108.43±9.27** 100,82±8,99**

нмоль/мин/мл

Прекалликреин 373,69± 12,45 301.31±21.20** 310,32±24,08* 430.83±20.27* 436,81±21,92*

нмоль/мин/мл

а,-ИП 37.19±3.11* 35.58±3.18*

28,40±1,06 Е/мл 40,78±3,47* 36,22±3,04*

а2-МГ 4.02±0.30* 3.97±0.31*

3,24±0,13 ИЕ/мл 4,32±0,30** 4,19±0,38**

Примечание: п - число больных, в числителе показатели до лечения, в знаменателе - после лечения, р - различия показателей больных и контрольной группы, р<0,05 - р<0,01 - **, р<0,001 - ***

не адекватное повышению К снижение уровня ПК позволяет предположить, что существует и другая причина. Возможно, имеется истощение компонентов ККС с нарушением их образования в печени, причиной чего являются снижение ее белковосинтетической функции, лейкемоидная инфильтрация органа, токсическое действие цитостатических препаратов, возможное присоединение вирусной инфекции. При этом основным ингибитором протеиназ являлся а^ИП (К-а|-ИП 1=0,65). Уровень а2-МГ становится еще более низким, особенно при ОНЛЛ, а связь его с ПК - более сильной (п=0,84), что может говорить об общих механизмах образования и истощения. На фоне проведения ПХТ отмечается незначительное повышение активности ККС, что можно объяснить некоторым усугубле-

нием анемии и присоединением клеточного распада, обусловленного химиотерапией.

После лечения, проводимого в течение 4 недель, у больных с коротким анамнезом ЖДА отмечена нормализация всех параметров ККС, при В12-ДА имеется тенденция к ее нормализации. У больных с длительным анамнезом данных заболеваний после лечения активность ККС сохранились повышенной.

Таблица 5

Показатели ККС у больных ОЛЛ в различные периоды болезни

Контроль п = 52 Больные ОЛЛ

Первично-активный период п = 19/16 Ремиссия п — 15/13 Рецидив п =12/11

Калликреин 79,26±2,54 нмоль/мин/мл 293.26±29.24*** 345,52±33,93*** 102.07±10.28* 123,21±11,247** 129.79± 12.32** 163,25± 16,51**

Прекалликреин 373,69± 12,45 нмоль/мин/мл 176.47± 17.34*** 243,64±22,56*** 296.40±28.88* 277,91 ±26,16** 166.08± 16.22*** 151,41±15,11***

а,-ИП 28,40±1,06 Е/мл 48,36±4,61*** 59,41±5,77*** 44.04±4.05** 46,68±4,65** 40.55±3.77* 44,01±4,12**

а2-МГ 3,24±0,13 ИЕ/мл 2.46±0.24* 3,18±0,27 2.59±0.24* 2,40±0,22** 2.45±0.24* 2,21 ±0,22**

Примечание: п - число больных, в числителе показатели до лечения, в знаменателе - после лечения, р - различия показателей больных и контрольной группы, р<0,05 - *, р<0,01 - **, р<0,001 - ***

На фоне проводимого лечения у больных ММ уровень К оказался ниже, а ПК выше, чем у впервые диагностированных пациентов. Кроме этого, повысилась активность ингибиторов протеиназ с превышением контрольных величин а1-ИП (р<0,01) и некоторым ростом, но не нормализацией, аг-МГ. Усилившаяся корреляционная связь К и ПК позволяет предположить, что снижение ПК в данной группе пациентов во многом стала зависеть не только от нарушения его образования, но и от перехода в активный К (К-ГТК 0,51). Более сильное взаимодействие ПК с низкими показателями аг-МГ у больных с нарушением функции почек показывает, что помимо этого механизма уменьшения уровня ПК, по-видимому, сохраняется также снижение его образования, особенно у больных с явлениями почечной недостаточности. Высокая активность а\— ИП может быть связана с восстановлением образования и адекватной его реакцией на повышение уровня К (К-а^ИП 1=0,52). Сохранение же гипо-

15

аг-макроглобулинемии позволяет предполагать нарушение его образования в печени. Более тяжелое течение ММ сопровождается низким уровнем аг-МГ, величина которого не нормализуется по мере лечения. Более того, прогрессирование болезни сопровождается снижением его активности, притом тем значительнее, чем тяжелее протекает заболевание, что может являться его неблагоприятным прогностическим фактором.

Таблица 6

Показатели ККС у больных ОНЛЛ в различные периоды болезни

Контроль п = 52 Больные ОНЛЛ

Первично-активный период п = 25/23 Ремиссия п = 17/16 Рецидив п= 13/12

Калликреин 79,26±2,54 нмоль/мин/мл 303.06±30.24*** 337,20±31,52*** 117.62ill.06** 135,58±12,11*** 135.84±10.29*** 174,96± 13,56**

Прекалликреин 373,69± 12,45 нмоль/мин/мл 181.40±17.80*** 211,83±20,80*** 301.74±29.38* 243,29±23,85*** 159.63±16.30*** 138,43±12,68***

а,-ИП 28,40±1,06 Е/мл 51.87±4.65*** 57,27±5,10*** 46.98±4.35*** 48,29±4,74** 42.73±4.00** 45,33±4,43**

а2-МГ 3,24±0,13 ИЕ/мл 2.58±0.25* 2,44±0,24* 2.36±0.22** 2,27±0,22** 2.12±0,20*** 1,72±0,17***

Примечание: п - число больных, в числителе показатели до лечения, в знаменателе - после лечения, р - различия показателей больных и контрольной группы, р<0,05 - *, р<0,01 - **, р<0,001 - ***

Для заболеваний, сопровождающихся синдромом анемии, характерно появление генерализованной гипоксии, являющейся причиной повышения уровня серотонина плазмы крови как в результате выхода его из депо, так и нарушения инактивации в результате снижения функции мо-ноаминоксидазы, разрушающей серотонин. Кроме того, одним из естественных стимуляторов гиперсеротонинемии является калликреин плазмы крови и его ингибитор - ai-ИП (Гомазков O.A., Комисарова Н.В , 1972; Ильичева Р.Ф., 1975; МошинськаО. В, 1995; Выдыборец C.B., 1999).

При ЖДА более высокие показатели серотонина плазмы крови отмечаются у пациентов с тяжелым течением и длительным анамнезом болезни. Они достоверно выше таковых у больных с коротким анамнезом анемии. После лечения не отмечается нормализации С. Его показатель у всех пациентов остается достоверно выше контрольных цифр с незначительным снижением по сравнению с данными до лечения (табл. 8).

16

Таблица 7

Показатели калликреин-кининовой системы у больных множественной миеломой

Контроль п = 52 Больные множественной миеломой

НА стадия п = 29/26 ПБ стадия п = 10/9 ША стадия п = 27/23 ШБ стадия п = 14/12

К 79,261 ±2,542 нмоль/мин/мл 169.224±7.117*** 138,890±8,127*** р,<0,05 163.218±9.214*** 124,645±10,332*** р,<0,05 148.520±6.324*** 116,814±9,615*** р,<0,05 139.927±10.445*** 109,933±9,912**

ПК 373,698±12,459 нмоль/мин/мл 117.522±11.975*** 179,357±15,137*** р.<0,01 139.314±11.540*** 145,658±11,887*** 120.124±12.165*** 161,348±12,645*** р,<0,05 119.554±10.587*** 135,862±11,357***

а,-ИП 28,400± 1,063 ИЕ/мл 34.074±3.021 39,959±3,342** 36.501±4.002 42,614±3,840** 30.662±3.973 40,677±3,244*** 26.200±3.667 41,525±3,758*** р,<0,05

а2-МГ 3,241±0,132 ИЕ/мл 1.849±0.201*** 2,495±0,212** 1.982±0.200** 2,330±0,228* 1.598±0.157*** 2,001±0,199*** 1.168±0.115*** 1,392±0,129***

Примечание: п - число больных, в числителе показатели до лечения, в знаменателе - после лечения, р -различия показателей больных и контрольной группы, р, -различия с показателями до лечения, р<0,05 - *, р<0,01-**,р<0,001-***

У больных острыми лейкозами, как ОЛЛ, так и ОНЛЛ, наиболее высокие цифры серотонинемии отмечаются во время дебюта и рецидива заболевания. В период ремиссии ОЛ уровень С также повышен, но менее значительно, чем у предыдущих пациентов. После проведения ПХТ показатели серотонинемии у больных ОЛ не отличаются достоверно от таковых до проведения курсового лечения, хотя наблюдается их незначительный рост (табл. 9).

Таблица 8

Уровень серотонина плазмы крови у больных _железодефицитной анемией_

Категория больных Уровень серотонина плазмы крови у больных железодефицитной анемией (норма - 0,714±0,023мкмоль/л, п = 52)

Анемия средней степени тяжести Анемия тяжелая

Длительность заболевания менее 2 лет 1.136±0.067*** п—16 0,942±0,063** п-15 1.158±0.068*** п-18 1,021±0,085** п-16

Длительность заболевания более 2 лет 1.309±0.051***п-19 1.425±0.065*** п-25 р,<0.05

1,288±0,071*** п-17 р,<0,05 1,383±0,074*** п-22 р,<0,05

Примечание: п - число больных, в числителе показатели до лечения, в знаменателе - после лечения, р —различия показателей больных и контрольной группы, pi -различия показателей у больных с длительностью анемии менее 2 лет, р<0,05 - *, р<0,01 - **, р<0,001 - ***

У всех больных с впервые диагностируемой ММ отмечается повышение уровня серотонина плазмы крови. Наименее высокие его показатели наблюдаются у пациентов со IIA стадией заболевания. Они статистически значимо отличаются от таковых при III стадии ММ. У больных ММ, находящихся на лечении, уровень серотонина плазмы крови оказался ниже, чем у первичных больных. Наиболее высокие ее показатели наблюдались при 11Б и ШБ стадиях заболевания. При IIA и IIIA стадиях ММ величина серотонина плазмы крови оказалась менее высокой, чем у больных с нарушением функции почек, она стала достоверно ниже, чем у больных с теми же стадиями ММ при первичной постановке диагноза. Так же, как у впервые диагностируемых больных ММ, у больных, находящихся на лечении, наименьший подъем С имеется при IIA стадии болезни, его показатели статистически значимо отличаются от таковых при других стадиях ММ (табл. 10).

Литературные данные о стимулирующем влиянии серотонина на уровень интерлейкина-6, являющегося фактором роста и выживания мие-

ломных клеток (Barillé S., Bataille R., Amiot M , 2000; Gado К, Domjan G, Hegyesi H. et al., 2000; Frassanito M.A. et al., 2001; Borset M., 2003) позволяет думать, что гиперсеротонинемия, выявленная у больных ММ, является неблагоприятным прогностическим фактором и требует медикаментозной коррекции. Определение уровня серотонина плазмы крови может служить критерием эффективности проводимой терапии, влияющим на прогноз для жизни больных.

Таблица 9

Содержание серотонина плазмы крови у больных острыми лейкозами

Категория больных Уровень серотонина плазмы крови у больных острыми лейкозами (норма - 0,714±0,023мкмоль/л, п - 52)

ОЛЛ ОНЛЛ

Первично-активный период 4.805±0.454*** п-19 4,926±0,471*** п-16 5.454±0.516*** п-25 5,612±0,523*** п-23

Ремиссия 2,056±0,200*** п-15 D?<0,05 2,848±0,249*** п-17 р,<0,05. р,<0.05

2,142±0,211**п-13 2,927±0,257*** п-16 р,<0,05

Рецидив 4.962±0.470*** п-12 5,147±0,510*** п-8 5.690±0.532*** п-13 5,791±0,554*** п-12

Примечание: п - число больных, в числителе показатели до лечения, в знаменателе - после проведения ПХТ, р -различия показателей больных и контрольной группы, р1 -различия показателей ОЛЛ и ОНЛЛ, р2 - различия показателей при первично-активном периоде и рецидиве, р<0,05 - *, р<0,01 - **, р<0,001 - *»*

У больных витамин В12-дефицитной анемией при поступлении в стационар уровень серотонина плазмы крови оказался пониженным, причем выраженность гипосеротонинемии зависит от тяжести анемии и длительности заболевания. Наиболее низкие цифры С имеются у пациентов с тяжелой анемией и длительным анамнезом заболевания. После проведенного лечения у всех больных отмечается нормализация этого показателя, однако при тяжелом течении болезни и длительном анамнезе имеется тенденция к снижению уровня серотонинемии (табл. 10).

Хотя в доступной нам литературе мы не нашли данных об уровне серотонина плазмы крови при витамин В [ г-дефицитной анемии, можно выдвинуть предположение о возможном участии витамина В12 в синтезе данного биогенного амина.

У больных ЖДА при поступлении в стационар существует повышение уровня гистамина плазмы крови. Причем при более длительном

19

анамнезе его величина оказалась выше, чем у пациентов с длительностью анемии менее 2 лет. При ЖДА средней степени тяжести эти различия не имеют достоверного характера, при тяжелой анемии - становятся статистически значимыми. После лечения не наблюдается нормализации этого показателя. Величина гистаминемии остается статистически значимо выше контрольных цифр с незначительным его снижением по сравнению с

Таблица 10

Уровень серотонина плазмы крови у больных множественной миеломой

Категория больных Уровень серотонина плазмы крови у больных множественной миеломой (норма - 0,714±0,023мкмоль/л, п - 52)

Впервые диагностированная ММ Больные ММ, получающие лечение

НА стадия ММ 1,821±0,093*** п-29 1,297±0,074*** п-26 р,<0,01

НБ стадия ММ 2,016±0,100***п-10 1,857±0, 116*** п-9 р2<0,01

ША стадия ММ 2,224±0,108*** п-27 р2<0,05 1,725±0,086*** п-23 р,<0,01 р2<0,01

ШБ стадия ММ 2,173±0,114***п-14 р2<0,05 1,980±0,120*** п-12 р2<0,001

Примечание: п - число больных, р - различия показателей больных и контрольной группы, р! - различия показателей больных с впервые диагностированной ММ, р2 - различия показателей со ПА стадией ММ, р<0,05 - *, р<0,01 -**, р<0,001 -***

данными до лечения. После проведенного лечения уровень Г у лиц с длительностью болезни менее 2 лет оказался достоверно ниже, чем при более продолжительном течении анемии (табл. 12).

У больных витамин В12-дефицитной анемией при поступлении в стационар имеет место повышение уровня гистамина плазмы крови. Наиболее высокие его показатели отмечаются при тяжелой анемии и длительном анамнезе болезни. После лечения у всех больных отмечается снижение уровня гистаминемии, однако ни в одной группе пациентов ее нормализации не произошло (табл. 13).

У пациентов ОЛЛ во все периоды заболевания имеется повышенный уровень гистамина плазмы крови. Наиболее высокие его показатели отмечаются в дебюте заболевания и во время рецидива. Во время ремиссии ОЛЛ уровень гистамина плазмы крови превышает контрольные показатели в 3,76 раза, однако он достоверно ниже таковых при первичном

20

обследовании и во время рецидива ОЛЛ. При ОНЛЛ так же, как и у больных предыдущей группы, наиболее высокие цифры гистамина плазмы

Таблица 11

Уровень серотонина плазмы крови у больных витамин В12-дефицитной

анемией

Категория больных Уровень серотонина плазмы крови у больных витамин В12-дефицитной анемией (норма - 0,714±0,023мкмоль/л, п = 52)

Анемия средней степени тяжести Анемия тяжелая

Длительность заболевания менее 2 лет 0.571±0.052* п-16 0,746±0,060 п-14 0.552±0.051* п-18 0,709±0,057 п-17

Длительность заболевания более 2 лет 0.537±0.051** п-18 0,703±0,062 п-17 0.503±0.050** п-22 0,682±0,059 п-21

Примечание: п - число больных, в числителе показатели до лечения, в знаменателе - после лечения, р -различия показателей больных и контрольной группы: р<0,05 - *, р<0,01 - **, р<0,001 - ***

крови отмечаются в период первичного поступления в стационар и, особенно, рецидива. Во время ремиссии уровень гистаминемии превышает контрольные показатели, но он достоверно ниже, чем у пациентов с дебютом и рецидивом болезни. Во время дебюта и рецидива острых лейкозов у больных ОНЛЛ показатели гистамина достоверно выше, чем при ОЛЛ. Проведение ПХТ не нормализует уровень Г, отмечается некоторое его повышение (табл. 14).

У больных множественной миеломой имеется выраженная гипер-гистаминемия, наиболее высокие показатели которой существуют при первичной постановке диагноза. В процессе лечения уровень гистамина плазмы крови снижается, но не достигает контрольных цифр. Наиболее высокие цифры Г отмечаются у больных с ШБ стадией ММ (табл. 15).

Следовательно, для больных с синдромом анемии характерно повышение уровня гистамина плазмы крови. По-видимому, генерализованная гипоксия, имеющаяся у данных пациентов, является одной из причин повышения уровня гистаминемии. Она способствует усилению процессов декарбоксилирования аминокислоты гистидина (Кацман Р.Ф., 1975), лизису тучных клеток и выходу в кровь гистамина (Вайсфельд И.Л., Кассиль Г.Н., 1981; Зуга М. В., Невзорова В. А., Гельцер Б. И., 1999), нарушению ритма выработки гистамина (Ильичева Р.Ф., 1975). Кроме того, одним их естественных стимуляторов гипергистаминемии является калликреин плазмы крови и его ингибитор - а]-ИП (Зарудий Ф.С., 1995). Кроме со-

стояния гипоксии тканей, стимулирующего влияния калликреин-кининовой системы и серотонина плазмы крови, имеют значение нарушение белково-образующей функции печени, и как следствие, нарушение гистаминпекси-ческих свойств плазмы крови.

Таблица 12

Уровень гистамина плазмы крови у больных _ железодефицитной анемией_

Категория больных Уровень гистамина плазмы крови у больных железодефицитной анемией (норма - 0,559±0,020 мкмоль/л, п = 52)

Анемия средней степени тяжести Анемия тяжелая

Длительность заболевания менее 2 лет 0.982±0.067*** п-16 0,730±0,061*п-15 1.012±0.074*** п-18 0,889±0,057*** п-16

Длительность заболевания более 2 лет 1.019±0.061*** п-19 1.254±0.062*** п-25 р,<0.05

0,944±0,060*** п-17 р,<0,05 1,104±0,069*** п-22 р,<0,05

Примечание: п - число больных, в числителе показатели до лечения, в знаменателе - после лечения, р - различия показателей больных и контрольной группы, р| - различия показателей у больных с длительностью ЖДА менее 2 лет, р<0,05 - *, р<0,01 - **, р<0,001 - ***

У больных ЖДА в ответ на уменьшение кислородной емкости крови сформировался гиперкинетический тип ЦГД. При анамнезе болезни до 2 лет увеличение МОК, СИ, У О (р<0,05-0,001) сопровождается повышением РИЛЖ, ОСВ и МЛЖ (р<0,05-0,01). При более длительном течении болезни при высоких объемных величинах и низком УПСС (р<0,001) пропорционального увеличения сократительной способности миокарда не отмечается, что отражает неэкономичный режим сердечной деятельности. После лечения у больных с анемией средней тяжести при длительности заболевания менее 2 лет отмечается нормализация всех показателей системной гемодинамики. При тяжелой анемии на фоне нормализации УО, РИЛЖ, ОСВ и МЛЖ величины МОК и СИ остаются повышенными (р<0,05), а УПСС низким (р<0,05). У больных, страдающих ЖДА более 2 лет, при нормализации ударных и резистивных параметров ЦГД, сохраняются признаки снижения сократительной способности миокарда (при анемии средней тяжести снижение МЛЖ, при тяжелой - МЛЖ и ОСВ р<0,05). Наибольшую значимость в изменении показателей УО, МОК проявляет К (УО-К г=0,73; МОК-К г=0,58), который оказывает стимули-

ругощее влияние на работу левого желудочка (К-ОСВ г=0,64; К-РИЛЖ 1=0,49). Также от величины К зависит уровень УПСС (г= -0,56).

Таблица 13

Уровень гистамина плазмы крови у больных витамин В12-дефицитной

анемией

Категория больных Уровень гистамина плазмы крови у больных витамин В12-дефицитной анемией (норма - 0,559±0,020 мкмоль/л, п = 52)

Анемия средней степени тяжести Анемия тяжелая

Длительность заболевания менее 2 лет 0.704±0.045* п—16 0,681±0,044* п-14 0.739±0.040*** п-18 0,727±0,047** п-17

Длительность заболевания более 2 лет 0.737±0.042** п-18 0,714±0,046** п-17 0.790±0.043*** п-22 0,758±0,045*** п-21

Примечание: п - число больных, в числителе показатели до лечения, в знаменателе - после лечения, р - различия показателей больных и контрольной группы: р<0,05 - *, р<0,01 - **, р<0,001 - ***

Кроме того, имеются признаки умеренного влияния биогенных аминов на показатели ЦГД (С-МОК г=0,41, С-СИ 1=0,39, С-УПСС 1=0,31, Г-УПСС г= -0,51). При более длительном течении ЖДА воздействие К на параметры ЦГД ослабевает. Возрастает ее зависимость от величины биогенных аминов, причем начинает превалировать негативное действие повышенного уровня С. Появляются признаки умеренного отрицательного влияния повышенного уровня Г на объемные показатели ЦГД (УО-Г г= 0.40, МОК-Г г= -0,38) и сократительную функцию сердца (ОСВ-Г г= -0,46). После проведенного лечения влияние К на состояние ЦГД у пациентов ЖДА средней степени тяжести с анамнезом заболевания менее 2 лет ослабло (К-МОК г=0,46; К-УПСС г= -0,38). Сохранилось положительное действие С и Г на величину МОК которая оставалась повышенной (МОК-С 1=0,53, МОК-Г г=0,43). Их воздействие на состояние УПСС оказалось разнонаправленным, с преимущественным воздействием гистамина (УПСС-С г=0,47, УПСС-Г 1= -0,58). У больных тяжелой ЖДА с коротким анамнезом заболевания сохранилась зависимость МОК, УПСС от уровня К и биогенных аминов: достаточный МОК зависит от положительного инотропного влияния К (г =0,42), С (г =0,48) и Г (г =0,51). Сохранилось влияние С и Г на величину УПСС (соответственно, 1=0,59 и 1= -0,58). У больных с длительным анамнезом среднетяжелой ЖДА после проведенного лечения отмечается усиление отрицательного влияния повышенного уровня С на ОСВ (ОСВ-С г= -0,63). На величину УПСС, так

Таблица 14

Содержание гистамина плазмы крови у больных острыми лейкозами

Категория больных Уровень гистамина плазмы крови у больных острыми лейкозами (норма - 0,559±0,020 мкмоль/л, п - 52)

ОЛЛ ОНЛЛ

Первично-активный период 3.896±0.388*** п-19 4,026±0,382*** п—16 5,454±0,516*** п-25 01 <0.05 5,645±0,541***, п-23 р,<0,05

Ремиссия 2,102*0,210*** п-15 Р7<0.01 2,323±0,339***п-17 о2<0.01

2,289±0,220** п-13 Р2<0,01 2,927±0,257*** п-16 Р1<0,05

Рецидив 3.991±0.399*** п-12 4,216±0,411*** п-8 5,729±0,563***, п-13 Р|<0.05 5,791±0,554*** п-12 р,<0,05

Примечание: п - число больных, в числителе показатели до лечения, в знаменателе - после проведения ПХТ, р -различия показателей больных и контрольной группы, р! -различия показателей ОЛЛ и ОНЛЛ, р2 - различия показателей в период ремиссии и дебюта, рецидива, р<0,05 - *, р<0,01 - **, р<0,001 -***

же, как у пациентов предыдущей группы, после лечения оказывали влияние калликреин (г=-0,64), гистамин (г=М),49) и серотонин плазмы крови (г=0,48). При длительном анамнезе тяжелой ЖДА после лечения превалирует отрицательное влияние повышенного уровня С на сократительную функцию миокарда (ОСВ-С 1=4),'79, МЛЖ-С г=-0,64). Нормальные объемные величины ЦГД, несмотря на отрицательное влияние гиперсерото-нинемии (МОК-С г=4),54) и гипергистаминемии (МОК-Г г=-0,45), в этот период заболевания сохраняются благодаря достаточной работе сердца и низкому уровню УПСС, на которые оказывают влияние калликреин, гистамин и серотонин плазмы крови (К-РИЛЖ г=0,41; Г-РИЛЖ г=0,42; К-УПСС г=Ч),62; Г-УПСС г=-0,41; С-УПСС г=0,50).

Характер системного кровотока у больных В12-ДА зависит от продолжительности заболевания. Так, при анамнезе болезни менее 2 лет у всех пациентов сформировался гиперкинетический тип ЦГД с повышением МОК (р<0,001), СИ (р<0,001) как в результате увеличения УО (р<0,01), так и ЧСС (МОК-УО г=0,84/0,86; МОК-ЧСС г=0,59/0,62). Высокие пока-

затели ОСВ (р<0,01) и МЛЖ (раза, р<0,01—0,001) свидетельствуют о достаточной сократимости сердечной мышцы. Обращает на себя внимание

Таблица 15

Уровень гистамина плазмы крови у больных множественной миеломой

Категория больных Уровень гистамина плазмы крови у больных множественной миеломой (норма - 0,559±0,020 мкмоль/л, п - 52)

Впервые диагностированная ММ Больные ММ, получающие лечение

НА стадия ММ 1,164±0,091*** п-29 р, <0,001 0,954±0,082*** п-26 р]<0,001

ИБ стадия ММ 1,245±0,101*** п-10 р]<0,001 1,096±0,099*** п-9р1<0,001

ША стадия ММ 1,329±0,090*** п-27 р,<0,001 1,063±0,100*** п-23 р,<0,001

ШБ стадия ММ 2,081±0,104*** п-14 1,897±0,098*** п—12

Примечание: п - число больных, р - различия показателей больных и контрольной группы, р! - различия показателей с ШБ стадией ММ, р<0,05 - *, р<0,01 - **, р<0,001 - **

отсутствие должного снижения УПСС у больных при увеличении объемных параметров ЦГД, что является причиной повышения РИЛЖ (р<0,001). Более продолжительное течение В12-ДА привело к формированию гипокинетического типа ЦГД со значительным снижением УО (р<0,01-0,001), а при тяжелой анемии - и СИ (р<0,05). В это время связь МОК с УО становится несколько слабее, чем у больных с коротким анамнезом болезни (МОК-УО г=0,79/0,81). Причиной уменьшения УО является сочетание высокого уровня УПСС (р<0,05-0,001) с ухудшением сократительной способности миокарда левого желудочка, показателем чего стали низкие величины ОСВ (р<0,001) и МЛЖ (р<0,05-0,01). Усиливается влияние ЧСС (МОК-ЧСС г=0,74/0,77) и УПСС на величину МОК (УПСС-МОК г= -0,87/-0,89). Появились признаки отрицательного воздействия повышенного уровня УПСС на сократимость сердечной мышцы (УПСС-ОСВ г=-0,63/-0,74).

После проведенного лечения у больных с коротким анамнезом анемии средней степени тяжести отмечается нормализация всех параметров ЦГД, кроме РИЛЖ. У пациентов с тяжелой В12-ДА сохранились повышенные РИЛЖ, МЛЖ, определяющие в этот период высокие МОК и

СИ. У больных с длительным анамнезом В12-ДА после лечения сократительная способность миокарда не восстановилась, что в сочетании в повышенным УПСС определяет уменьшение УО, а при тяжелом течении болезни, и МОК.

У всех больных В12-ДА анемией имеется повышение активности ККС. Однако ее влияние на системную гемодинамику проявляется только у пациентов с длительностью заболевания менее 2 лет. Прослеживается положительное действие К на величину УО (г =0,67), РИЛЖ (г=0,54), ОСВ (г=0,50). Кроме этого, выявляется его вазодилятирующий эффект (К-УПСС г=Ч),46). Помимо К, на уровень УПСС оказывает влияние Г (г=^-0,41). При более длительном течении болезни калликреин-кининовая система утратила свое ведущее влияние на состояние ЦГД. Основную роль в ее регуляции стал играть Г. Появилось отрицательное влияние его повышенного уровня на показатели работы сердечной мышцы (Г-УО г=-0,68; Г-МОК г=М),56; Г-ОСВ г=-0,45). Вместе с этим у длительно болеющих исчезло вазодилатирующее действие Г.

После лечения, проведенного больным В12-ДА, взаимоотношения параметров ЦГД несколько изменились. При коротком анамнезе как при среднетяжелой, так и тяжелой анемии, усилилось влияние УО на величину МОК (УО-МОК г =0,89), зависимость же от УПСС и РИЛЖ стала несколько слабее (УПСС-МОК г=Ч),62; РИЛЖ-МОК г=0,66). Уровень УО стал больше зависеть от ОСВ (1—0,86) и МЛЖ (г=0,61), что может говорить о некотором восстановлении сократительной функции миокарда. Основное влияние в это время на параметры ЦГД продолжает оказывать К, положительно действуя на УО (г=0,58), ОСВ (г=0,54), РИЛЖ (г=0,48). Однако его воздействие на УПСС становится более слабым (1=4),38). У длительно болеющих после проведенного лечения усилилось влияние УО и РИЛЖ на МОК (УО-МОК 1-0,85; РИЛЖ-МОК г=0,68) и несколько ослабло воздействие ЧСС (ЧСС-МОК г=0,67). Некоторое снижение УПСС оказывает положительное влияние на величину МОК (пМ),78). Уровень УО после лечения стал испытывать большее влияние ОСВ (г=0,64), зависимость его от МЛЖ стала слабой (г=0,35). Как до, так и после лечения, у больных с длительным анамнезом отрицательное влияние на сократительную функцию миокарда и, соответственно, на объемные величины, оказывает повышенный уровень гистамина плазмы крови (Г-ОСВ г=-0,47; Г-УО г=4),66; Г-МОК г=Ч),51). При этом его вазодилатирующее влияние, практически, исчезло.

Возможно, наиболее важной причиной повышения сосудистого тонуса и, как следствие, снижения сердечной сократимости является накопление в организме больного В12-ДА повышенного количества гомо-

цисте ина. Это ведет к повреждению клеток эндотелия, их десквамации, пролиферации гладкомышечных клеток, утолщению интимы, что приводит к отсутствию эффекта «эндотелий-зависимых вазодилататоров» и служит патогенетической основой развития гемодинамических изменений у данных больных (Umans J.G., Levi R., 1995; Pepper C.B., Shah A.M.,1996; Charbit M., Blazy I., Gogusev J. et al., 1997; Шиффман Ф.Дж., 2000).

У всех больных OJI в дебюте заболевания имеется повышение МОК и СИ (р<0,05-0,001), значительное снижение УПСС (р<0,001) При этом УО имеет тенденцию к повышению, но не превышает контрольных параметров. На этом фоне у больных ОЛЛ отмечено повышение РИЛЖ (р<0,001) с сохранением нормальной сократительной способности миокарда. При ОНЛЛ увеличение МОК и СИ не сопровождается повышением РИЛЖ. Кроме того, имеются признаки достоверного снижения МЛЖ (р<0,05). В период ремиссии ОЛЛ все изменения, имеющиеся у больных в первично-активный периода, сохранились. Наиболее выраженные нарушения ЦГД имеются у больных во время рецидива заболевания. Помимо сохраняющейся тахикардии, поддерживающей МОК и СИ на высоком уровне (р<0,05-0,01), низких показателях УПСС (р<0,01-0,001), при ОЛЛ появились, а при ОНЛЛ - усилились признаки снижения сократительной функции миокарда (ОСВ и МЛЖ, р<0,05).

Проведение химиотерапии усугубляет гемодинамические нарушения. Отмечается ухудшение сократительных свойств миокарда, которое нарастает по мере увеличения как длительности болезни, так, соответственно, и дозы цитостатических препаратов. У всех больных острыми лейкозами снизились до контрольных величин показатели энергетических затрат миокарда, стали достоверно ниже нормы показателя МЛЖ, а у получавших лечение во время ремиссии и рецидива острых лейкозов, и -ОСВ.

Существует определенная зависимость ЦГД от состояния ККС и уровня биогенных аминов плазмы крови. Имеются признаки положительного влияния К на объемные параметры ЦГД (г=0,67-0,70) и РЛЖ (г = 0,61-0,75). Существует обратная сильная зависимость УПСС от величины калликреинемии, практически одинаковой выраженности в первично-активный период и во время рецидива ОЛЛ (г= -0,89-0,87). Во время ремиссии влияние К на уровень УПСС становится слабее (г=—0,74). Подобные взаимоотношения компонентов ЦГД и ККС отражают положительное влияние калликреин-кининовой системы на работу сердечной мышцы с увеличением ударного и минутного объемов, частоты сердечных сокращений, также проявляется ее периферическое вазодилятирующее действие. Однако в этих условиях уровень УО остается низким. Основная роль

в этом принадлежит повышенному уровню С. Существует сильная отрицательная связь С и УО (г=-0,76-0,80). Кроме того, высокий уровень се-ротонинемии отрицательно влияет на сократительную способность миокарда, на что указывают имеющиеся корреляционные связи между С и МЛЖ (г=Ч),51-0,66), С и ОСВ (г=-0,42-0,54). Вазоконстрикторное действие серотонина слабо выражено (С-УПСС г=0,31- 0,33) и нивелируется влиянием калликреина, а также повышенным уровнем гистамина плазмы крови. Имеется отрицательная корреляционная связь между величиной гистаминемии и УПСС, которая усиливается по мере увеличения продолжительности болезни (г=Ч),47-0,64). Высокий уровень гистамина усиливает нарушение сократительных свойств миокарда, отрицательно влияя на ОСВ (г=Ч),37-0,49) и МЛЖ (г=Ч),42-0,53).

У больных ОНЛЛ существует определенная зависимость между уровнем К отражающем активность кининогенеза, и показателями ЦГД: УО (1=0,61-0,76), МОК (1=0,60-0,66), а также РИЛЖ (г=0,52-0,57). Высокой степени корреляционная зависимость УПСС от величины К (г=М),83-0,85) говорит о вазодилятирующем действии калликреина. Отрицательное влияние повышенного уровня С на показатели работы сердечной мышцы у больных ОНЛЛ выражено сильнее, чем при ОЛЛ (С-МЛЖ г=М),64—0,71; С-ОСВ г = -0,54-0,73), что определяет более низкие цифры УО у них (С-УО г=-0,79-0,84). Действие серотонина усиливается имеющейся гиперги-стаминемией, которая также отрицательно влияет на сократительную способность миокарда (Г-МЛЖ г=-0,48-0,53; Г-ОСВ 1^-0,40-0,45). Низкий уровень УПСС у больных ОНЛЛ во многом зависит от имеющейся гипер-гистаминемии (Г-УПСС г=Ч),48-0,69).

После проведенного лечения у всех больных острыми лейкозами положительное влияние ККС на состояние системной гемодинамики уменьшилось. Стала более слабой связь К и УО (г=0,56/0,52-0,63/0,49), К и МОК (1=0,60/0,57-0,56/0,51), К и РИЛЖ (1=0,48/0,43- 0,50/0,41). Сохранилось вазодилятирующее влияние К и после проведения химиотерапии (К-УПСС г=-0,90/-0,87-0,86/-0,85). Стало превалировать отрицательное воздействие повышенных уровней С и Г на объемные показатели и параметры, характеризующие сократительную способность миокарда (С-УО г=-0,79/-0,86; С-ОСВ г=-0,57/-0,77; С-МЛЖ г=-0,52/-0,75; Г-ОСВ 0,45/-0,58; Г-МЛЖ г=М),43/-0,60). Влияние С и Г на величину УПСС после проведения лечения сохранилось практически на прежнем уровне (С-УПСС г=0,37/0,34; Г-УПСС дебют 1=-0,42/-0,41).

Для всех больных с впервые выявленной ММ характерен гипокинетический тип системной гемодинамики с наиболее выраженными его проявлениями при ПК стадией болезни. Отмечается уменьшение МОК

(р<0,05-0,001), СИ (р<0,05-0,001), УО (р<0,001), повышение УПСС (р<0,001). Снижена сократительная способность миокарда (ОСВ, МЛЖ, р<0,01-0,001). Изменения ЦГД усиливаются по мере нарастания тяжести заболевания. У данной группы больных низкий уровень МОК находится в прямой зависимости от УО (г=0,66-0,78), величина которого определяется ОСВ (УО-ОСВ г=0,77-0,80) и находится в обратной зависимости от состояния УПСС (УО-УПСС г= -0,71-0,82). Имеются признаки отрицательного влияния УПСС на сократительные свойства миокарда (УПСС-ОСВ г=-0,70-0,84). Данные взаимоотношения тем более выражены, чем тяжелее протекает заболевание. Существует положительное влияние РИЛЖ на величину МОК, наиболее выраженное при IIA стадии ММ (г=0,52) и ослабевающее по мере утяжеления ММ. Имеются признаки влияния ККС и биогенных аминов на состояние ЦГД- У больных с впервые диагностированной ММ существует положительная корреляционная зависимость УО от величины К (г=0,40-0,46), однако в условиях гипервязкости повышенная активность К не влияет на увеличение сердечного выброса, хотя существующая связь К и РИЛЖ позволяет предполагать, что он оказывает некоторое кардиопротективное действие и поддерживает работу сердца при IIA, ПБ и IIIA стадиях ММ в пределах контрольных величин (г =0,46-0,54). Также нивелируется и вазодилатирующее действие К, хотя существует средней степени корреляционная зависимость его и УПСС (г=-0,47-0,54). Гиперсеротонинемия отрицательно влияет на сократительные свойства миокарда левого желудочка (С-ОСВ г=Ч),59-0,78; С-УО г=-0,67-0,72). Достоверного воздействия повышенного уровня С и Г на УПСС у больных ММ при первичной постановке диагноза не выявлено. Вероятно, ни состояние ККС, ни уровень биогенных аминов не определяют величину периферического сосудистого сопротивления, которое во многом зависит от величины общего белка плазмы крови.

На фоне проводимого лечения у больных ММ без нарушения функции почек появились признаки улучшения системного кровотока: при некотором уменьшении УПСС у больных со IIA стадией ММ имеется нормализация МОК, СИ и МЛЖ, при IIIA - МОК и СИ. Отрицательное влияние УПСС на сократительную функция миокарда уменьшилось (УПСС-ОСВ г=-0,63-0,65), что привело к нарастанию УО (УО-УПСС г=~ 0,60-0,69) и, соответственно, МОК (МОК-УО г =0,64-0,80). При ПА и IIIA стадиях ММ при улучшении реологии крови усиливается положительное влияние калликреина плазмы крови на объемные (К-УО г=0,54— 0,58) и сократительные параметры ЦГД (К-ОСВ г=0,46-0,49). Под его воздействием усиливается работа левого желудочка (К-РИЛЖ 1=0,62-0,72), особенно при IIA стадии ММ. Сохраняется отрицательное влияние

гиперсеротонинемии на УО (г=Ч),57-0,63). Появляются признаки его воздействия на уровень УПСС (г=0,54~-0,58). У пациентов со ПБ и П1Б стадиями ММ на фоне проводимого лечения улучшения параметров системного кровотока не отмечено. Взаимоотношения параметров ЦГД практически остаются такими же, как до лечения, высокий уровень УПСС является одной из причин угнетения сократительной функции миокарда вследствие увеличения сердечной постнагрузки (УПСС-ОСВ г=М),72-0,77) и является ведущим механизмом сохранения низких объемных величин (УО-УПСС г=Ч),75-0,78). При этом влияние К на показатели работы сердечной мышцы ослабевает (К-УО »=0,30-0,36; К-РИЛЖ г=0,31). Проявляется и становится ведущим вазоконстрикторное действие повышенного уровня С (С-УПСС г=0,60-0,66), а также его отрицательное влияние на объемные показатели ЦГД (С-УО г=-0,71-0,74) и параметры, характеризующие сократительную способность миокарда (С-ОСВ г=— 0,66-0,80).

Изменения состояния вазоактивных компонентов плазмы крови и системной гемодинамики привели к изменению печеночного кровотока. У больных ЖДА с коротким анамнезом заболевания отмечается повышение тонуса крупных ветвей печеночных артерий с замедлением скорости кровотока по ним (анемия средней тяжести/тяжелая Уб - 0,420±0,039/0,416±0,039 ом/сек, р<0,05, контроль - 0,530±0,031 ом/сек), что приводит к снижению артериального притока крови к органу (РИС - 0,506±0,045/0,475±0,043 усл. ед, р<0,01, контроль - 0,679±0,034 усл. ед., р<0,01). Вместе с тем снижается тонус капиллярного русла (ДИ - 0,389±0,036/356±0,034 усл. ед., р<0,05, контроль - 0,486±0,026 усл. ед.) с замедлением прохождения крови по ар-териолам и капиллярам (Ум - 0,133±0,013/0,131±0,013 ом/сек, р<0,05, контроль - 0,170±0,010 ом/сек), что, возможно, способствует более полной утилизации кислорода и носит компенсаторный характер. МОКп и СМОО при этом не претерпевали каких-либо заметных изменений. При тяжелом и длительном течении заболевания, наряду с имеющимися нарушениями печеночного кровотока, появляются признаки уменьшения венозного возврата крови (РИД - 0,309±0,031 усл. ед, р<0,05, контроль -0,410±0,026 усл.ед). Это ведет к депонированию дополнительного количества крови в печени и отрицательно сказывается на объемных характеристиках печеночного кровообращения (МОКп - 424,878±35,944 мл/мин, р<0,05, контроль - 528,161±27,757 мл/мин; 0100 - 29,082±3,000 мл/мин/100 г, р<0,01, контроль 41,988±2,715 мл/мин/100 г). После лечения, проводимого в течение 4 недель, на фоне нормализации гемоглобина крови, значительного улучшения состояния печеночного кровотока не произошло. Отмечено, что у больных с анамнезом менее 2 лет восстановился уровень

периферического сосудистого сопротивления печени. У пациентов с длительной и тяжелой ЖДА остаются все имеющиеся до лечения изменения кровообращения печени.

В условиях гиперкинетического типа системной гемодинамики у пациентов с длительностью ЖДА менее 2 лет выявлено отрицательное влияние СИ на состояние артериального притока крови к печени (СИ-РИС г=-0,78; СИ-АЧП г=-0,84; СИ-Уб г=-0,65), что, по-ввдимому, направлено на защиту органа от перегрузки объемом. Непосредственное участие в этом принимает К, от уровня которого зависят РИС, АЧП, V6 (соответственно, г=М),64; г=-0,56; г=Ч),67). Корреляционная зависимость Vm от величины С позволяет думать о воздействии его на состояние портального кровотока (С-РИС r=-0,52, C-Vm г=-0,56). Хотя прослеживается отрицательная связь повышенного уровня С и Г с РИД (С-РИД г=-0,49; Г-РИД г=-0,47), высокие цифры СИ и низкие показатели УПСС, способствуют сохранению нормальных цифр венозного оттока (СИ-РИД г=0,55; УПСС-РИД t=4),49). Состояние периферического сосудистого сопротивления печени, определяющегося тонусом капиллярного звена, обусловлено, по-видимому, непосредственно уровнем К (К-ДИ i=-0,73) и не зависит от параметров ЦГД. Сохранение объемного кровотока в печени достигается посредством увеличения СИ (СИ-МОКп г=0,47; СИ-QIOO г=0,54) и РИЛЖ (РИЛЖ-МОКп г=0,45; РИЛЖ-QIOO г=0,53).

При более длительном течении заболевания влияние СИ на артериальное звено печеночного кровотока сохраняется (СИ-РИС г= -0,74; СИ-АЧП г= -0,76; СИ-Уб г =-0,53) что, вероятно, зависит в большей степени от уровня С (С- РИС г= -0,64; С-АЧП г= -0,60), чем К. Низкие величины ДИ и Ум обусловлены К и С (К-ДИ r=-0,79; C-Vm г= -0,71). Прослеживается отрицательное, усиливающееся по мере утяжеления заболевания, влияние С и Г на величину венозного возврата крови (С-РИД г= -0,51-0,62; Г-РИД г= -0,53-0,71). Но в большей степени величина РИД зависит от уровня СИ (г=0,58). Полнокровие органа ведет к снижению интенсивности печеночного кровотока и снижению МОКп и Q100, на что оказывает влияние уровень С и Г плазмы крови (С-МОКп г= -0,46; С-Q100 г=-0,55; Г-МОКп т= -0,50; Г-QIOO г=-0,58).

После лечения у всех больных с коротким анамнезом ЖДА корреляционная связь параметров ЦГД с показателями РГГ стала положительной (СИ-РИС г=0,42; СИ-АЧП г=0,49), что привело к некоторому повышению, по сравнению с данными до лечения, артериального притока. Сохраняющаяся гиперсеротонинемия, замедляя скорость кровотока по средним и мелким ветвям печеночной артерии (г= -0,47), отрицательно влияет на величину артериального притока (г= -0,58). Сохранились признаки

умеренного влияния СИ на величину венозного возврата крови (СИ-РИД г=0,46). У пациентов с длительным течением ЖДА средней степени тяжести после лечения отмечается нормализация ударных объемов ЦГД и появление положительных корреляционных связей СИ с РИС (г=0,52) и V6 (г =0,44). Однако отрицательное влияние гиперкалликреинемии на V6 (г= -0,52) и РИС (г= -0,51), а также гиперсеротонинемии на РИС и Vm (соответственно, г= -0,58 и г= -0,70) способствует снижению артериального кровенаполнения печени. Сохраняющаяся высокая активность К поддерживает ДИ на низком уровне (г= -0,76), обеспечивая достаточное время контакта артериальной крови с печеночными клетками. Несмотря на отрицательное влияние гиперсеротонинемии и гипергистаминемии на состояние венозного возврата (С-РИД г= -0,44; Г-РИД г= -0,41), нормальный уровень РИД поддерживается достаточной величиной СИ (г=0,49). У пациентов с длительным течением тяжелой ЖДА после лечения нормализации каких-либо параметров РГТ не произошло. Это обусловлено низкой сократительной способностью миокарда (ОСВ-РИС г=0,50; МЛЖ-РИС г=0,62; ОСВ-РИД г=0,69), сохраняющимися гиперсеротонинемией (С-РИС г= -0,57; С-АЧП г= -0,51; C-Vm т= -0,73; С-РИД г= -0,63), гиперги-стаминенией (Г-РИД г= -0,42; Г-МОКп г= -0,55) и гиперкалликреинеми-ей (К-РИС - 0,50; K-V6 г= -0,58; К-ДИ г= -0,79).

Основными проявлениями нарушения внутрипеченочного кровотока у больных В12-ДА является снижение артериального притока крови (анемия средней тяжести/тяжелая РИС - 0,410±0,041/0,397±0,039 усл. ед, р<0,001) в результате замедления скорости кровотока по крупным ветвям печеночной артерии (V6 - 0,367±0,0,36/0,354±0,034 ом/сек, р<0,01). При увеличении длительности заболевания к имеющимся изменениям присоединяется нарушение венозного возврата крови (РИД - 0,285±0,028/0Д66±0,027 усл. ед, р<0,01-0,001), повышение тонуса капиллярного русла (ДИ -0,603±0,048/0,625±0,049 усл. ед, р<0,05) с замедлением кровотока по арте-риолам и капиллярам (Vm - 0,13 0±0,013/0,130±0,012 усл. ед., р<0,05) и, как следствие, изменение объемных параметров PIT. У больных с анемией средней тяжести при этом Q100 не был изменен, при тяжелой анемии отмечается и его снижение (р<0,05). Проводимое в течение 4 недель лечение с нормализацией уровня гемоглобина крови у больных не привело к значительному улучшению параметров РГТ. Более того, отмечается снижение АЧП, так как произошло уменьшение частоты сердечных сокращений.

У больных с длительностью В12-ДА менее 2 лет на фоне гиперкинетического типа системной гемодинамики существует отрицательное влияние повышенного уровня СИ на величины РИС (г= -0,72), АЧП (г= -0,63) и V6 (г= -0,76), отражающих артериальный приток. По-видимому,

это является защитным механизмом, предохраняющим печень от перегрузки объемом крови. Основное влияние на это оказывает повышенный уровень К, от которого зависят, в большей степени, V6 (г= -0,59), а также РИС (г=-0,54) и АЧП (г= -0,46). Достаточный уровень РИД у больных с коротким анамнезом В12-ДА поддерживается повышенным УО (УО-РИД i=0,56), хотя испытывает отрицательное влияние Г (Г-РИД т= -0,62). Существует умеренной выраженности отрицательная корреляционная зависимость между активностью К и ДИ (г= -0,42). Достаточный уровень МОКп и Q100 зависит от объемных величин ЦГД (СИ-МОКп г=0,42; СИ-Q100 г=0,49; РИЛЖ-МОКп г=0,48; РИЛЖ-QIOO г=0,57). При длительности В12-ДА более 2 лет связи СИ с РИС, АЧП и V6 становятся положительными (г=0,45; г=0,40; г=0,51). Сохраняется зависимость между СИ и РИД (г=0,58). Вероятно, основное влияние на изменения как системного, так и печеночного кровотока в это время оказывает повышенный уровень Г, а также К. Под воздействием этих вазоактивных субстратов происходит снижение скорости кровотока по крупным ветвям печеночной артерии (K-V6 г= -0,61), ведущее к ухудшению артериального притока (К-РИС г =-0,67), спазм внутрипеченочных вен с затруднением венозного оттока (Г-РИД г= -0,73). Появляется средней силы корреляционная зависимость между уровнем УПСС и ДИ (г=0,49), которые испытывают влияние повышенного уровня Г (Г-ДИ г=0,53). Влияние К на величину ДИ и Ум в этот период заболевания не определяется. Низкие показатели СИ при длительном течении В12-ДА определяют снижение объемных значений печеночной гемодинамики (г=0,69-0,74). Значительное влияние на это оказывает повышенный уровень Г (Г-МОКп г= -0,64).

После лечения у пациентов с длительностью В12-ДА средней степени тяжести менее 2 лет при нормализации объемных величин системного кровообращения взаимосвязь СИ и некоторых параметров РГТ стала положительной (СИ-РИС 1=0,48; СИ-АЧП 1-0,36; СИ-Уб г=0,44), что привело к росту показателей артериального притока крови к печени. Способствующим моментом этого также стало некоторое снижение уровней К (K-V6 г= -0,53; К-РИС г=-0,60; К-АЧП г=М),58). Зависимость периферического сосудистого сопротивления печени от величины К ослабло (К-ДИ г= -0,35). Сохранилась зависимость величины венозного возврата крови от работы сердечной мышцы (СИ-РИД г=0,42) и уровня Г, но в меньшей мере, чем до лечения (Г-РИД г=М),51). У больных с тяжелым течением заболевания какого-либо улучшения печеночной гемодинамики не произошло. Это зависит от сохранения повышенного уровня СИ (СИ-РИС г= -0,60; СИ-АЧП г= -0,59; СИ-Уб г= -0,68). Как и до лечения, прослеживается влияние повышенного уровня К на показатели артериального

Л

притока (K-V6 -0,0,57; К-РИС т= -0,63; К-АЧП i— -0,51) и Г-на величину венозного возврата (Г-РИД т= - 0,55). После проводимой терапии у длительно болеющих сохраняются все изменения показателей печеночного кровотока, существующие при поступлении их в стационар. Это связано с сохранением гипокинетического типа центральной гемодинамики. Все имеющиеся связи показателей ЦГД и РГГ сохранились, но стали более выраженными. Сохранилась их зависимость от имеющихся гиперсе-ротонинемии и гиперкалликреинемии. Низкий уровень СИ определяет уменьшение артериального притока крови и, особенно, АЧП (СИ-РИС г=0,53; СИ-АЧП г=0,69; CH-V6 1=0,64). Это зависит, в основном, от длительно существующей гиперкалликреинемии (К-РИС r=0,68; K-V6 1=0,57). Кроме этого, СИ определяет и уровень венозного оттока (СИ-РИД р=0,50), который также испытывает влияние повышенного уровня Г (Г-РИД г=М),70). Сохраняется параллелизм между параметрами УПСС и ДИ, хотя корреляционные связи у данных больных становятся слабее, чем до лечения, особенно у больных с тяжелым течением анемии (г=0,43). Сохраняется влияние СИ на МОКп и Q100 (СИ-МОКп г=0,74; СИ-QIOO г=0,76). При этом влияние гистамина на показатели ЦГД и РГГ остается (Г-РИД г=- 0,70) практически на том же уровне, что и до лечения.

У больных OJI уже в дебюте заболевания имеются значительные изменения печеночного кровотока, проявляющиеся спазмом артериол (ОЛЛ/ОНЛЛ V6 - 0,312±0,031/0,387±0,037 ом/сек, р<0,05; РИС -0,420±0,040/0,439±0,041 усл. ед, р<0,001), паретическим расширением капиллярного русла (Ум - 0,126±0,012/0,134±0,013 ом/сек, р<0,05; ДИ -0,310±0,031/0,275±0,026 усл. ед, р<0,01-0,001), уменьшением венозного возврата крови (РИД - 0,317±0,031/ 0,321 ±0,030 усл. ед, р<0,05). При этом у больных как OJIJT, так и OHJUI увеличивается минутный объемный кровоток печени (МОКп - 821,167±72,154/894,984±62,041 мл/мин, р<0,001, контроль - 528,161±27,757 мл/мин). Однако при OHJIJI это ведет к увеличению собственно удельного объема печени, а у пациентов OJIJI цифры Q100 не отличаются от нормальных величин. По-видимому, это связано с появлением или большей выраженностью лейкемоидной инфильтрации печени, именно в синусоидах печеночных долек, в дебюте при лимфобластном варианте острого лейкоза, чем OHJIJI. По мере про-грессирования заболевания происходит ухудшение гемодинамики печени, приводящее к уменьшению МОКп (р<0,05) и Q100 (р<0,01).

Выявлено определенное влияние некоторых параметров ЦГД и уровня вазоактивных веществ, находящихся в плазме крови, на показатели печеночного кровообращения у больных различными вариантами острых лейкозов без каких-либо значительных различий при OJIJI и

OHJIJI. В первично-активный период заболевания артериальный приток крови к печени зависит от уровня СИ (СИ-РИС г = -0,69/-0,57; СИ-АЧП г= —0,72/—0,61; СИ-Уб г= -0,64/-0,67). Регулирующим моментом при этом является величина К, влияющая как на объемные величины сердца, так и на РИС, АЧП и V6 (К-РИС г= -0,63/-0,52; К-АЧП г= —0,67/—0,61; K-V6 г= -0,53/-0,59). Можно предположить, что повышенный уровень К вызывает сужение крупных ветвей a. hepatica, ведущее к замедлению скорости кровотока по ним. При этом величина АЧП имеет также определенную зависимость от ЧСС (г=0,79/0,83), имеющаяся у больных тахикардия поддерживает его в пределах контрольных величин. Кроме того, состояние артериального притока и скорость кровоток по артериолам и прекапиллярам зависит от уровня С (С-РИС г= —0,51/—0,69; C-Vm г= -0,64/-0,71). Определенная положительная зависимость имеется между уровнями СИ и РИД (г=0,42/0,51), хотя повышенная концентрация С и Г отрицательно влияет на величину венозного возврата крови (С-РИД г= -0,62/-0,68; Г-РИД г= -0,81/0,77). Состояние тонуса капиллярного русла определяется уровнем К, обладающего вазодилятирующим действием (г= -0,84/-0,74). Имеется умеренной силы корреляционная зависимость объемных величин РГГ от УПСС, причем у больных OHJIJI влияние УПСС распространяется на МОКп и Q100 (УПСС-МОКп г= -0,66; УПСС-QIOO г= - 0,73), а при OJUI достоверная корреляционная связь существует только между УПСС и МОКп (г= -0,69).

В период ремиссии OJI на фоне улучшения прогноза болезни и самочувствия больных мы не увидели какого-либо улучшения печеночного кровотока. Более того, отмечается ухудшение некоторых параметров печеночного кровообращения. В обеих группах произошло достоверное снижение АЧП (ОЛЛ/ОНЛЛ 0,498±0,047/0,602±0,054 усл. ед., р<0,05-0,01, контроль - 0,783±0,041 усл. ед.). Это связано как с отрицательным влиянием СИ на состояние артериального притока (СИ-РИС г= —0,77/— 0,64; СИ-АЧП i= -0,79/-0,71; СИ-Уб г= -0,69/-0,65), так и уменьшением числа сердечных сокращений (ЧСС-АЧП г=0,66/0,72). Сохранилось влияние повышенного уровня К на состояние печеночной гемодинамики, однако оно стало слабее, чем у пациентов в дебюте (К-РИС г= -0,61/-0,46; К-АЧП r= -0,60/-0,58; K-V6 г= -0,49/-0,54). Влияние же С и Г на параметры РГГ усилилось (С-РИС r= -0,68/-0,70; C-Vm г= -0,71/-0,75; С-РИД г = -0,57/-0,66; Г-РИД г= -0,85/-0,81). Это стало причиной уменьшения Q100 у больных OJIJI. Во время ремиссии OJI появилась корреляционная зависимость объемных величин РГГ от уровня ОСВ, который испытывает отрицательное влияние С (ОСВ-

МОКп г =0,59/0,53; OCB-QIOO г=0,51/0,46). Низкий уровень ДИ поддерживается имеющейся у больных гиперкалликреинемией (г= -0,86/0,82). Наиболее выраженные изменения артериального притока и венозного возврата имеются у больных OJTJT, а снижение тонуса капиллярного русла - при OHJIJI.

Во время рецидива OJI происходит усугубление всех изменений печеночной гемодинамики, отмечается достоверное снижение объемных величин РГГ. Это вызвано уменьшением как артериального притока (РИС - 0,305±0,030/0,398±0,038 усл. ед., р<0,001), так и венозного возврата (РИД - 0,243±0,025/0,283±0,027 усл. ед., р<0,01), дилатацией синусоидов и депонированием крови в печени. Данные нарушения печеночного кровотока зависят от ухудшения системной гемодинамики и регулируются состоянием вазоактивных компонентов плазмы крови. Значительное снижение сократительной способности сердечной мышцы привело к дальнейшему ухудшению артериального притока и венозного возврата крови (ОСВ-РИС г=0,56/0,61; ОСВ-АЧП 1=0,48/0,54; OCB-V6 г=0,63/0,54; ОСВ-РИД г=0,79/0,76), что во многом определяется сохраняющимися гиперсеротонинемией (С-РИС г= -0,73/-0,74; С-Vm г= -0,75/—0,71; С-РИД г= -0,53/-0,59) и гипергистаминемией (Г-РИД г= -0,84/-0,78). Высокая активность К ведет к снижению ДИ (р= —0,83/— 0,81). От нарушения сократительных свойств миокарда зависит снижение объемных параметров печеночного кровообращения (ОСВ-МОКп r=0,67/0,73; OCB-QIOO г= 0,69/0,77).

После химиотерапии, проводимой в период индукции-консолидации ремиссии, сохраняется зависимость артериального притока крови к печени от уровня СИ (СИ-РИС г=-0,71/-0,63; СИ-АЧП г= -0,75/-0,67; СИ-Уб г= -0,57/-0,62). Так же, как и до лечения, регулирующим моментом при этом является величина К, влияющая как на объемные величины сердца, так и на РИС, АЧП и V6 (К-РИС г= -0,56/—0,60; К-АЧП r= -0,62/-0,63; K-V6 г=-0,57/-0,53). Величина АЧП сохраняет зависимость от ЧСС (г=0,84/0,81). Состояние артериального притока и скорость кровотока по артериолам и прекапиллярам зависит от уровня серотонинемии (С-РИС г= -0,57/-0,72; С-Vm г= -0,59/-0,74). Сохраняется положительная корреляционная связь между уровнями СИ и РИД (г=0,49/0,47). Повышенная концентрация С и Г также отрицательно влияет на величину венозного возврата крови (С-РИД г= -0,52/—0,65; Г-РИД г= -0,77/-0,70). Состояние тонуса капиллярного русла так же, как и до лечения, определяется уровнем К (К-ДИ г= -0,81/-0,65). Имеется умеренной силы корреляционная зависимость

объемных величин печеночной гемодинамики от УПСС (УПСС-МОКп г= -0,51/-0,46; УПСС-фОО г= -0,57/-0,44).

Во время лечения больных ОЛ, находившихся в ремиссии заболевания, печеночный кровоток практически оставался таким же, как и до лечения. В обеих группах имеется достоверное снижение АЧП, что говорит о снижении интенсивности печеночного кровотока. Это в большей степени связано с отрицательным влиянием СИ на состояние артериального притока (СИ-РИС г= -0,70/-0,65; СИ-АЧП г= -0,71/-0,74; СИ-Уб г= —0,54/—0,60), и в меньшей - с частотой сердечных сокращений (ЧСС-АЧП г=0,53/0,52). Сохраняется влияние повышенного уровня К на состояние печеночной гемодинамики, оно стало сильнее, чем до лечения (К-РИС г= -0,64/-0,57; К-АЧП г= -0,63/-0,67; К-Уб г= -0,55/0,57). Сохраняется влияние С и Г на параметры РГГ (С-РИС г= -0,63/-0,76; С-Ум г= -0,65/-0,70; С-РИД г= -0,50/-0,61; Г-РИД г= -0,75/-0,73), что привело к уменьшению С?100 у больных после ХТ. Низкий ДИ поддерживается имеющейся у больных гиперкалликреине-мией (г= -0,74/-0,70).

После лечения, проводимого во время рецидива ОЛ, происходит некоторое (недостоверное) ухудшение всех параметров печеночной гемодинамики. Дальнейшее снижение сократительной способности миокарда приводит к ухудшению артериального притока и венозного возврата крови, что во многом определяется сохраняющимися ги-персеротонинемией (С-РИС г= -0,70/-0,79; С-Ум г= -0,72/-0,70; С-РИД г= -0,57/-0,47) и гипергистаминемией (Г-РИД г= -0,74/-0,66). От высокой активности К зависит низкий уровень периферического сосудистого сопротивления печени (г= -0,73/-0,68). От нарушения сократительных свойств миокарда зависит снижение объемных параметров печеночного кровообращения (ОСВ-МОКп г=0,58/0,63; ОСВ-СНОО г= 0,51/0,59).

У больных ММ при первичном обращении в стационар имеются признаки изменения печеночного кровотока, выраженность которых зависит от стадии заболевания. У всех обследованных больных обнаружен спазм артерий с замедлением кровотока по ним (Уб ниже нормы в 1,40— 1,76 раза, р<0,01-0,001), следствием чего стало снижение артериального притока (РИС ниже нормы в 1,85-2,15 раза, р<0,001) и интенсивности кровотока в печени (АЧП ниже нормы в 1,60-1,85 раза, р<0,01-0,001). Кроме этого страдает венозный отток крови от печени (РИД ниже нормы в 1,46-1,66 раза, р<0,01-0,001). Эти изменения создают условия для снижения, недостоверного при П стадии ММ и значительного по мере утяжеления болезни, объемных параметров печеночной гемодинамики - ми-

нугного объема крови печени и собственно печеночного кровотока. По мере прогрессирования заболевания у больных со ИБ и III стадиями ММ к имеющимся нарушениям печеночной гемодинамики присоединяется спазм артериол и прекапилляров с замедлением кровотока по ним, а при III стадии - и капиллярного русла с повышением сосудистого периферического сопротивления (ДИ выше нормы в 1,51-1,61 раза, р<0,001). На фоне проведения химиотерапии у всех больных ММ происходит ухудшение венозного возврата крови, что при некотором улучшении артериального притока при IIA, ИБ и IILA стадиях может служить причиной появления венозного застоя и полнокровия печени. Нарушение печеночного кровотока, в свою очередь, усугубляет имеющуюся гипоксию органа, ведет к появлению атрофических и метаболических нарушений в ткани печени, развитию фиброза.

У первичных больных ММ выявлена взаимосвязь СИ с величинами притока (г=0,62-0,80) и оттока крови от печени (г=0,76-0,65), когда СИ влияет на скорость движения крови по крупным ветвям печеночной артерии (г=0,67-0,72) и изменяет давление в портальной системе (СИ-А2/А4 г=0,53-0,55). Повышение УПСС ведет к снижению V6 (г=4),53-0,62) и собственно объемного печеночного кровотока (г=Ч),64-0,79).

Основное влияние на изменения печеночного кровотока у больных ММ оказывает повышенный уровень К. Под его влиянием происходит усиление тонуса крупных ветвей печеночной артерии со снижением V6 (i=-0,54-0,51), уменьшение РИС и АЧП (соответственно, г=-0,57-0,69 и i=4),61-0,60). Имеется также зависимость РИС от уровня С, но менее выраженная, чем К (г=М),50-0,59). Кроме этого, прослеживается влияние С на Ум (иМ),47-0,49). У больных со II стадией ММ на величину ДИ оказывает умеренное положительное влияние К, что удерживает периферическое сосудистое сопротивление печени в пределах контрольных величин (г=4),42-0,39). При утяжелении заболевания влияние К на ДИ исчезает и тонус капиллярного русла становится зависимым от выраженности гиперсеротонинемии (г=0,47-0,56). Выявлено отрицательное влияние С и Г на показатели венозного возврата крови (С-РИД г=- 0,51-0,47; Г-РИД 1=— 0,42/—0,51).

При лечении больных ММ при IIA, ИБ и ША стадиях отмечается улучшение артериального притока крови к печени, однако при повышении объемных показателей ЦГД отмечается снижение венозного кровотока в печени, связи СИ с величиной РИД ослабевают (г=0,31-0,35), ухудшается РИД, что отрицательно сказывается на Q100. Усиливается отрицательное влияние повышенного уровня УПСС на V6 (г=-0,59-0,71), появляются признаки его умеренного воздействия на Ум (г=-0,42-0,44), в ре-

зультате чего ухудшается объемный кровоток печени (УПСС-МОКп г=-0,72-0,80; УПСС- Q100 г=Ч),79-0,82). Как и у больных с впервые диагностированной ММ, значительное влияние на гемодинамику печени оказывают биологически активные вещества, уровень которых у пациентов остается повышенным. Сохраняется вазоконстрикторный эффект повышенного уровня К на артериальное звено внутрипеченочной гемодинамики (K-V6 г=-0,46-0,45; К-РИС г=-0,48-0,57; К-АЧП г=Ч),55-0,53). Сохраняется умеренное влияние С на РИС (г=-0,51-0,53). Кроме этого, воздействуя на уровень УПСС, С косвенно влияет на объемные величины РГТ. Влияние К на величину ДИ ослабло, что способствовало его повышению, умеренному при IIA и достоверному - при остальных стадиях ММ. По-видимому, немаловажное значение в формировании венозного застоя с развитием полнокровия печени имеют повышенные уровни С и Г, величина которых обратно пропорционально коррелирует с РИД и А2/А4 (С-РИД г=М),51-0,64; С-А2/А4 г=-0,68-0,59; Г-РИД г—0,52-0,61; Г-А2/А4 г=Ч),59-0,69).

Следовательно, состояние гипоксии, имеющееся у больных с синдромом анемии, способствует повышению уровню вазоактивных компонентов плазмы крови, таких как калликреин-кининовая, биогенные амины. Умеренное повышение их активности в условиях гипоксии оказывает кардиопротективное действие. Значительный рост активности калликреина приводит к чрезмерному расширении прекапиллярно-го русла, что способствует замедлению кровотока в тканях и органах и усугубляет состояние гипоксии и гипоксемии. Длительно существующие гиперсеротонинемия и гипергистаминемия либо значительное повышение их величин отрицательно сказывается на состоянии сократимости сердечной мышцы, уменьшая объемные величины системного кровотока. Помимо этого, гиперсеротонинемия увеличивает периферическое сосудистое сопротивление, повышая тем постсердечную нагрузку. При синдроме анемии имеют место нарушения печеночного кровотока, которые выражаются в изменениях как артериального притока крови к печени, так и ее венозного возврата. Основное значение в этом принадлежит повышенному уровню калликреина, серотонина и гистамина плазмы крови. Это являются патогенетической основой для возникновения нарушения функции печени. В свою очередь, изменения кровоснабжения печени создают условия замедления инактивации биологически активных компонентов плазмы крови, повышения их концентрации и появления патологического замкнутого круга, усугубляющего нарушения как системного, так и печеночного кровотока.

Полученные нами данные являются практически значимыми для выявления ранних признаков нарушения функции сердечнососудистой системы и печени, контроля за появлением осложнений со стороны данных систем в процессе лечения больных гемобластозами, оценки состояния калликреин-кининовой системы и уровня биогенных аминов как основного патогенетического механизма развития нарушений системного и органного кровотока, объективизации результатов лечения. На основании нашего исследования можно говорить о необходимости назначения всем больным с синдромом анемии как при поступлении в стационар, так и в процессе проведения химиотерапии, препаратов кардио- и гепатопротекторного действия. Для более быстрого и эффективного лечения больных при длительном и значительном повышении активности калликреин-кининовой системы, уровня биогенных аминов целесообразно использование препаратов, нормализующих уровень протеиназ, серотонина и гистамина.

ВЫВОДЫ

1. У больных с синдромом анемии (железодефицитная анемия, витамин В12-дефицитная анемия, острые лейкозы, множественная мие-лома) имеется повышение активности калликреин-кининовой системы. При коротком анамнезе заболевания формируется регламентируемый тип ее активации, имеющий тенденцию к нормализации всех параметров после проведения терапии. В иных случаях повышение активности системы сохраняется.

2. При синдроме анемии имеется состояние устойчивой гиперсеротони-немии и гипергистаминемии, сохраняющейся после проведения терапии. Калликреин плазмы крови выступает как один из естественных их стимуляторов.

3. Основной формой компенсаторной приспособительной реакции системы кровообращения в условиях гипоксии является появление гиперкинетического типа центральной гемодинамики, направленного на адекватное снабжение органов и тканей кислородом. Длительное состояние гипоксии ведет к формированию гипокинетического типа кровообращения, характеризующегося снижением сердечного выброса, минутного объема крови, нарушением микроциркуляции за счет повышения периферического сосудистого сопротивления, результатом чего становится снижение транспорта кислорода к органам.

4. Повышенный уровень биологически-активных компонентов плазмы крови, имеющийся у больных с синдромом анемии (калликреин-кининовая система, серотонин и гистамин плазмы крови), оказывает существенное влияние на системный кровоток. Умеренное повыше-

ние активности калликреин-кининовой системы в условиях гипоксии организма оказывает кардиопротективное действие, направленное на усиление работы сердечной мышцы и снижение нагрузки на миокард путем уменьшения периферического сосудистого сопротивления. Значительный рост активности калликреина приводит к чрезмерному расширении прекапиллярного русла, развитию патологической гипотонии, что способствует замедлению кровотока в тканях и органах и усугубляет состояние гипоксии и гипоксемии.

5. Умеренное повышение содержания серотонина плазмы крови при недлительном воздействии оказывает стимулирующее влияние на миокард. Длительно существующая гиперсеротонинемия либо значительное повышение его величин отрицательно сказывается на состоянии сократимости сердечной мышцы, уменьшая объемные величины системного кровотока.

6. При заболеваниях, сопровождающихся синдромом анемии, имеет место нарушение печеночной гемодинамики, которое носит однотипный характер: уменьшение артериального притока крови к органу, снижение тонуса капиллярного русла с замедлением прохождения крови по артериолам и прекапиллярам. При тяжелом и длительном течении заболевания появляются признаки уменьшения венозного возврата, что ведет к депонированию дополнительного количества крови в печени и отрицательно сказывается на объемных характеристиках печеночного кровообращения.

7. Вазоконстрикторная реакция внутрипеченочных сосудов является общей неспецифической реакцией, направленной на изолирование паренхимы печени от чрезвычайных раздражителей, имеющих место при синдроме анемии. Артериальное звено печеночного кровотока испытывает влияние калликреина плазмы крови; на величину венозного возврата, зависящего от состояния печеночных вен, действует гиста-мин. Серотонин регулирует тонус портальной вены, вызывая ее спазм.

8. Изменения печеночной гемодинамики у больных с синдромом анемии, первоначально проявляющиеся снижением артериального притока, а в дальнейшем и венозного оттока, являются патогенетической основой для появления нарушения функции печени.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При первичном поступлении в стационар для выявления ранних признаков гемодинамических изменений всем больным с синдромом анемии необходимо в комплекс функциональных исследований включать реографическое исследование системного и органного кровотока.

2. Всем больным, получающим химиотерапию, для контроля проводимого лечения и выявления ранних признаков осложнения данного лечения необходимо в комплекс функциональных исследований включать реографическое изучение системного и органного кровотока.

3. Всем больным с синдромом анемии необходимо проведение определения активности калликреин—кининовой системы, уровней серотонина и гистамина плазмы крови, как критерия эффективности проводимой терапии и выяснения вопроса устранения патогенетических механизмов нарушения системной и печеночной гемодинамики.

4. Необходимо всем больным с синдромом анемии как при первичном поступлении в стационар, так и в процессе проведения специфической терапии назначение препаратов кардио- и гепатопротекторного действия.

5. При чрезмерной активации калликреин-кининовой системы, выходящей за рамки физиологической, приводящей к усугублению состояния гипоксии, необходимо использование препаратов, регулирующих ее состояние (ингибиторы протеиназ).

6. С учетом существующего влияния высокого содержания серотонина и гистамина плазмы крови на состояние системного и органного кровообращения, способствующего прогрессированию поражения сердца и печени, целесообразным является назначение при синдроме анемии, особенно пациентам с острыми лейкозами и множественной миеломой, препаратов, снижающих уровень серотонинемии, а также антигиста-минные средства.

7. Материалы исследования рекомендуется включить в программу преподавания на циклах последипломного образования для интернов, клинических ординаторов, аспирантов и дополнительного образования врачей медицинского вуза.

ОСНОВНЫЕ ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Монография

1. Жилкова H.H. Калликреин-кининовая система, биогенные амины у больных при анемическом синдроме - Владивосток: Изд-во Дальневосточного университета, 2004.-240 с.

Статьи

2. Жилкова H.H. Состояние печеночной гемодинамики у больных хроническими гемобластозами/Жилкова H.H., Ануфриева Н.Д., Куценко В.В.// Роль стационарного обследования и лечения больных в системе медицинского обслуживания рабочих строительной отрасли Приморского края: Сборник статей к 5-летию медико-санитарной части работ-

ников строительной отрасли Приморья. - Владивосток, 1995. - С. 5861.

3. Жилкова H.H. Гемодинамика печени при хронических лейкозах /Жилкова H.H., Куценко В.В.//Проблемы экспериментальной, клинической и профилактической медицины на Дальнем Востоке: Материалы 37 научно-практической конференции ВГМУ, 17 апреля 1996 г. -Владивосток, 1996. - С. 79.

4. Геращенко Е.В. Влияние капликреин-кининовой системы на печеночный кровоток у больных опухолевой формой XJLJI /Геращенко Е.В., Сабыныч В.А., Жилкова H.H.// Новые методы диагностики и лечения (выпуск №3). - Владивосток, 1999.-С. 12.

5. Жилкова H.H. Печеночная гемодинамика у больных с хроническими лейкозами/Жилкова H.H., Борисенко Е.А., Гнедова Э.Н., Левина Н.М.// Медицина для рыбаков (выпуск 2). - Владивосток, 1999. - С. 106-108.

6. Жилкова H.H. Кровообращение печени при хронических гемобласто-зах/ Жилкова H.H., Борисенко Е.А.//Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии: Материалы Российской научно-практической конференции. - Санкт-Петербург, 2000. - С. 104.

7. Жилкова H.H. Состояние капликреин-кининовой системы, уровень биологических аминов у больных с витамин В^-дефицитной анемией/ Жилкова H.H., Пономаренко Ю.В.//Актуальные проблемы гериатрии. Сборник научных трудов, посвященных 15-летию кафедры гериатрии СПб МАЛО. - Санкт-Петербург, 2001. - С. 125-126.

8. Жилкова H.H. Динамика показателей периферической крови и кал-ликреин-кининовой системы у больных множественной миеломой под влиянием моллюскама/ Жилкова Н.Н.//Клиническая фармакология на Дальнем Востоке: Материалы региональной научно-практической конференции Хабаровск, 2001. - С. 103-106.

9. Жилкова H.H. Применение моллюскама у больных множественной миеломой /Жилкова H.H., Татаркина Н.Д., Пивненко Т.Н., Давидович В.В.//Тихоокеанский медицинский журнал. - 2001. - № 1. - С. 84.

10. Жилкова H.H. Применение биологически-активных веществ в лечении гематологических больных /Жилкова H.H., Татаркина Н.Д., Пивненко Т.Н., Кондратовский П.М.//Второй Международный Тихоокеанский конгресс по традиционной медицине. Владивосток, 4-6 октября 2001 г.: Материалы конгр. - Владивосток, 2001. - С. 249-250.

11. Жилкова H.H. Активность капликреин-кининовой системы при множественной миеломе/ Жилкова Н.Н.//Север-Человек: проблемы сохранения здоровья: Материалы Всероссийской научной конференции с международным участием, посвященной 25-летию НИИ медицинских

проблем Севера СО РАМН, 2-4 октября 2001 г. - Красноярск, 2001. -С.244-246.

12. Жилкова H.H. Уровень а2-МГ и а,-ИП в сыворотке крови у больных множественной миеломой/ Жилкова H.H., Щепина C.B., Кондратов-ский П.М.// Актуальные вопросы экспериментальной, профилактической и клинической медицины: Тезисы докладов П-й Тихоокеанской научно-практической конференции медиков с международным участием (26 апреля 2001 г.).-Владивосток, 2001.-С. 109.

13. Жилкова H.H. Активность калликреин-кининовой системы у больных множественной миеломой/ Жилкова H.H. Ануфриева Н.Д.//Ш Украинская конференция, посвященная памяти академика В.В. Фролькиса: Тезисы докладов (28 января 2002 г.). - Киев, 2002. - С. 7-8.

14. Татаркина Н.Д. Состояние центральной гемодинамики у больных острым лейкозом/ Татаркина Н.Д., Жилкова Н.Н.//Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии: Материалы Российской научно-практической конференции. - Санкт-Петербург, 2002. - С. 152-153.

15. Татаркина Н.Д. Состояние калликреин-кининовой системы и ингибиторов протеиназ у больных острым лейкозом/Татаркина Н.Д., Жилкова H.H.// Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии: Материалы Российской научно-практической конференции. - Санкт-Петербург, 2002.-С. 152.

16. Жилкова H.H. Применение моллюскама при множественной миеломе/ Жилкова H.H. // X Национальный конгресс «Человек и лекарство»: Материалы конгр. - Москва, 2003. - С. 716.

17. Жилкова H.H. Активность калликреин-кининовой системы у больных железодефицитной анемией/ Жилкова H.H.// Бюллетень Сибирской медицины. - 2004. - №2. - С. 56-60.

18. Жилкова H.H. Системная гемодинамика у больных витамин В12-дефицитной анемией/ Жилкова Н.Н.//Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии: Материалы Российской научно-практической конференции. - Санкт-Петербург, 2004. - С. 72-73.

19. Жилкова H.H. Кининовая система крови у больных множественной миеломой /Жилкова Н.Н.//Аюуальные вопросы гематологии и трансфузиологии: Материалы Российской научно-практической конференции- Санкт-Петербург, 2004. - С. 29.

20. Жилкова H.H. Кининовая система крови у больных железодефицитной анемией/ Жилкова H.H. //30 лет на страже здоровья: Сборник статей к 30-летию поликлиники ГУЗ ГВВ. - Владивосток, 2004. - С. 76- 80.

21. Татаркина Н.Д. Анемии: Железодефицитная анемия. В12- и фолиево-дефицитные анемии/ Татаркина Н.Д., Жилкова H.H. - Владивосток, 2004.-20 с.

22. Жилкова H.H. Уровень серотонина плазмы крови у больных множественной миеломой/Жилкова H.H., Ануфриева Н.Д.//У Украинская конференция, посвященная памяти академика В.В. Фролькиса: Тезисы докладов (28 января 2004 г.) - Киев, 2004. - С. 10-11.

23. Жилкова H.H. Состояние кровообращения печени у больных желе-зодефицитной анемией/ Жилкова Н.Н.//Тюменский медицинский журнал. - 2004.- № 2.- С. 37-38.

24. Гельцер Б.И., Жилкова H.H. Изменения печеночного кровообращения у больных железодефицитной анемией/Гельцер Б.И., Жилкова H.H. //Дальневосточный медицинский журнал. - 2005. - №2. - С. 37-39

25. Жилкова H.H. Особенности кровообращения печени у больных витамин В|2-дефицитной анемией /Жилкова Н.Н.//Сибирский медицинский журнал. - 2005. - №4. - С. 26-29.

26. Гельцер Б.И., Жилкова H.H. Активность калликреин-кининовой системы у больных витамин В12-дефицитной анемией/Гельцер Б.И., Жилкова Н.Н.//Бюллетень СО РАМН. - 2005. -№3 (117). - С. 138-141.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АЧП - амплитудно-частотный показатель

В12-ДА - витамин В ,2-дефицитная анемия

Г - гистамин

ДИ - дикротический индекс

ЖДА - железодефицитная анемия

К - калликреин

ККС - калликреин-кининовая система

млж - мощность левого желудочка

мм - множественная миелома

МОК - минутный объем кровообращения

МОКп - минутный объем кровообращения печени

5-ОИУК - 5-оксииндолуксусная кислота

ОЛ - острые лейкозы

ОЛЛ - острые лимфобластные лейкозы

ОНЛЛ - острые нелимфобластные лейкозы

ОСВ - объемная скорость выброса

ПК - прекалликреин

ПХТ - полихимиотерапия

РГТ - реогепатограмма

РИД - реографический индекс диастолический

РИЛЖ - рабочий индекс левого желудочка

РИС - реографический индекс систолический

С - серотонин

СИ - сердечный индекс

УО - ударный объем

УПСС - удельное периферическое сосудистое сопротивление

ЦГД - центральная гемодинамика

ЧСС - число сердечных сокращений

ЭКГ - электрокардиография

а,-ИП - а!-ингибитор протеиназ

аг-МГ - аг-макроглобулин

0100 - удельный печеночный кровоток

Уб - скорость быстрого кровенаполнения

Ум - скорость медленного кровенаполнения

Жилкова Наталья Николаевна

Калликреин-кининовая система, биогенные у больных с синдромом анемии

РНБ Русский фонд

2006-4 18178

Подписано в печать 2.09.2005 г. Формат 60x90/16 Тираж 100 экз. Заказ № 145

Отпечатано в типографии ОАО «Дальприбор» 690105, г. Владивосток, ул. Бородинская, 46/50

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. Анемический синдром -наиболее распространенная патология, встречающаяся в практике врача любой специальности. Он может быть проявлением самых различных заболеваний. В некоторых случаях анемия существует как самостоятельная нозологическая единица, но, кроме того, имеется множество болезней, при которых она является лишь составной частью клинических проявлений.

Наиболее распространенными среди населения являются железодефи-цитная и витамин В^-дефицитная анемии. В развитых странах Европы у трети — — женщин паблюдается-дефицит железа; а- железодефицитная анемия занимает- -первое место среди 38 самых распространенных заболеваний человека [53, 106]. У лиц пожилого и старческого возраста увеличивается частота встречаемости анемий, причем преобладающей в этот период жизни является витамин В]2-дефицитная анемия. Если у пациентов молодого возраста ее частота составляет около 0,1%, то у лиц старше 75 лет доходит уже до 4% [53]. По данным Приморского краевого гематологического отделения (г. Владивосток) 57,3% анемий у стационарных пациентов старше 60 лет приходится на эту патологию.

Анемический синдром является одним из ведущих при гемобластозах. Наиболее высокая заболеваемость в Приморском крае среди гемобластозов приходится на долю острых лейкозов и множественной миеломы. Так, заболеваемость острыми лейкозами за 1999-2003 гг. составила 1,5—2,8, а распространенность — 1,7—3,1 на 100000 взрослого населения, ММ, соответственно, 1,63,2 и 3,0- 4,13 случаев на 100000 взрослого населения. Почти у 50% больных ММ уже на момент выявления болезни уровень гемоглобина ниже 10,5 г/дл, а у большинства остальных пациентов анемия возникает вскоре после начала химиотерапии [31, 313, 322].

Состояние хронической гипоксии, имеющее место у больных с синдромом анемии, является стрессовым для организма и характеризуется нарушениями многих метаболических процессов, приводящими к изменениям гомеостаза и в свою очередь отягощающими течение данных заболеваний [337]. При этом страдают многие органы и системы.

Наиболее значимыми системами для нормального функционирования организма человека являются сердечно-сосудистая система и печень. Важнейшей функцией сердечно-сосудистой системы является транспорт кислорода. Полноценная сердечно-сосудистая система способна обеспечивать адекватный транспорт кислорода ко всем органам при любом состоянии метаболизма. Сохранение адекватной гемодинамики является абсолютным условием нормальной работы внутренних органов [39]. Печень представляет собой центральный

-----органг-участвующий-в осуществлении основных-метаболических и-барьерных — функции, поддержании межорганных и межсистемных связей, что определяет ее важную роль в адаптационных реакциях организма. При заболеваниях, сопровождающихся синдромом анемии, имеется генерализованность вовлечения в процесс различных органов и тканей организма, в том числе и вышеназванных [5, 11,24, 129].

В связи с применением интенсивных программ химиотерапии при лечении различных гематологических заболеваний, в том числе и лейкозов, достигнуты значительные успехи. Однако, изменения в сердечно-сосудистой системе и печени, произошедшие у больных как из-за основного заболевания, так и в результате проводимой терапии, ухудшаю результаты данного лечения. Цито-статическая кардио- и гепатотоксичность могут являться непосредственной причиной смерти у 25 - 45% больных [54, 261, 262]. К.М. Абдулкадыров, С.С. Бессмельцев, Н.П. Кириленко в своих работах отмечают значимость состояния основных систем жизнеобеспечения организма как при поступлении больных в стационар, так и в процессе терапии для прогноза жизни пациентов. Авторы обращают внимание, что часто при наличии патологических изменений в сердце и печени, выявленных при инструментальных методах исследования, больные не предъявляют сколь значимых жалоб со стороны данных органов. Более того, имеются работы, в которых отрицается выраженное негативное влияние как состояния гипоксии, так и проводимого специфического лечения в отношении сердечно-сосудистой системы и печени [174]. Значимость проблемы заключается в том, что прогноз, как для качества жизни, так и самой жизни у больных с явлениями анемии во многом определяется изменениями, произошедшими в данных органах.

Калликреин-кининовая система, биогенные амины являются одними из основных регуляторов как системной, так и органной гемодинамики. Они входят в единую систему нейрогуморально-гормональных механизмов адаптации организма при различных патологических процессах, а ККС является связующим звеном между составляющими частями единого координационного ком------плекса, включающего нервную, эндокринную,~иммунную и гуморальную сис- — темы крови и тканей [6, 32, 96, 131]. При воздействии на сердечно-сосудистую систему компоненты калликреин-кининовой системы и биогенные амины оказывают влияние как на силу сердечных сокращений, так и на сосудистый тонус [172]. Считают, что повышение активности ККС может быть самостоятельной причиной увеличения сердечного выброса, падения общей периферической резистентности, увеличения венозного возврата крови [130, 294]. В физиологических концентрациях калликреин, серотонин и гистамин обнаруживают регулирующее влияние на кровоток печени [35, 93]. Однако, совершая круг биохимических превращений, они вызывают не только многообразные физиологические эффекты, но так же широко участвуют на различных этапах становления патологического процесса [131]. При чрезмерно усиленном или резко ослабленном кининогенезе ККС из системы, обеспечивающей саногенез, превращается в систему, изменения активности которой составляют важное звено в развитии патологических процессов в различных органах и системах (медиаторы воспаления и альтернации, факторы срыва механизмов адаптации). Имеются работы, показывающие, что гиперпродукция кининов может привести к фатальной ги-потензии, нарушению микроциркуляции, шоку [294, 377]. Высокий уровень се-ротонинемии приводит к токсическому воздействию на миокард [165], а гипер-гистаминемия способствует нарушению сократительных свойств сердечной мышцы [121, 189].

Работ по исследованию функциональной способности сердца у больных с синдромом анемии, особенно у больных витамин В^-дефицитной анемии и множественной миеломой, крайне недостаточно, а реографическое исследование при этих заболевании представлено в единичных публикациях. Данные их противоречивы. Не проводилось одновременного изучения взаимоотношений калликреин-кининовой системы и биогенных аминов у больных при синдроме анемии, не доказана значимость изменения их уровня в генезе нарушений системного и внутрипеченочного кровотока. Не определена зависимость кровообращения печени от состояния центральной гемодинамики у пациентов с забо

----- —леваниями, сопровождающимися-синдромом анемии. Все эти вопросы^и были— основанием, побудившим нас к исследованию функциональной способности сердечно-сосудистой системы, печени и биохимических свойств крови у пациентов с анемическим синдромом. Расширение знаний в данной области позволит более полно понять патогенетические механизмы происходящих нарушений, выявлении ранних осложнений со стороны внутренних органов как при постановке диагноза, так и в процессе контроля за эффективностью лечения больных.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Оценить состояние калликреин-кининовой системы, биогенных аминов у больных с синдромом анемии в процессе развития заболевания, проследить влияние данных биологически-активных веществ на показатели центральной гемодинамики и печеночного кровотока с целью определения патогенетических механизмов нарушения функций сердечнососудистой системы и печени, контроля эффективности проводимой терапии и решения вопроса о достижении полноты ремиссии заболеваний.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ 1. Изучить состояние калликреин-кининовой системы у больных с синдромом анемии в зависимости от нозологической единицы, стадии болезни, степени тяжести процесса.

2. Изучить состояние биогенных аминов (серотонина, гистамина) у больных с синдромом анемии в зависимости от нозологической единицы, стадии болезни, степени тяжести процесса.

3. Изучить состояние центральной гемодинамики у больных с синдромом анемии в зависимости от нозологической единицы, стадии болезни, степени тяжести процесса.

4. Изучить состояние печеночной гемодинамики у больных с синдромом анемии в зависимости от нозологической единицы, стадии болезни, степени тяжести процесса.

-----5. Оценить взаимоотношение-изучаемых-биологически-активных—веществ с центральной гемодинамикой и гемодинамикой печени.

6. Выявить патогенетические механизмы нарушений функции сердечнососудистой системы и печени.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Впервые в ходе проведения комплексной оценки состояния калликреин-кининовой системы, уровня биогенных аминов (серотонина и гистамина) совместно с исследованием центральной гемодинамики и печеночного кровотока у больных с синдромом анемии при различных заболеваниях установлено значение анемического состояния для активизации ККС, повышения уровня биогенных аминов и их влияния на изменение параметров системного и органного кровотока. Эти данные существенно расширили наше представление о механизме развития нарушений системной гемодинамики с появлением снижения сократительной функции миокарда левого желудочка и печеночного кровотока. Впервые отмечено, что изменения вазоактивных компонентов плазмы крови носят стойкий характер, зависят от степени выраженности анемического синдрома, его длительности, и в большинстве случаев сохраняются после проведения терапии. Низкий уровень серотонинемии у больных витамин В^-дефицитной анемией позволяет предполагать, что, возможно, имеется влияние витамина В12 на синтез серотонина. Косвенным подтверждением данного предположения, вероятно, может служить факт нормализации уровня серотонина в плазме крови после проведенного лечения данным пациентам.

Как системный, так и органный кровоток испытывают воздействие биологически активных веществ, находящихся в плазме крови. Впервые показано, что у больных с синдромом анемии умеренное повышение активности каллик-реин-кининовой системы в условиях гипоксии организма оказывает кардио-протективное действие, значительный рост активности калликреина приводит к чрезмерному расширению прекапиллярного русла, что усугубляет состояние гипоксии и гипоксемии. Повышение содержания серотонина и гистамина плаз----мы крови при недлительном воздействии-оказывает стимулирующее влияние— на миокард. Более длительно существующая гиперсеротонинемия, либо значительное повышение ее величин ухудшает сократимость сердечной мышцы. Кроме того, гиперсеротонинемия увеличивает периферическое сосудистое сопротивление, повышая тем самым постнагрузку на сердечную мышцу. Вазоди-лятирующее влияния гистамина зависит от выраженности гипергистаминемии и длительности ее существования.

Впервые показано, что при повышении концентрации калликреина, серотонина и гистамина плазмы крови при некоторых гематологических заболеваниях выявляется их определенный констрикторный эффект как на артериальное, так и венозное звено внутрипеченочных сосудов. Возможно, это является одним из проявлений неспецифической защитной реакции. Их действие ориентировано на оптимизацию системного кровотока, а также кровоснабжения органов, в частности, печени, в патологических условиях. Вероятно, вазоконстри-корный эффект направлен на достаточное кровоснабжение печени, а также защиту ее паренхимы от агрессивных влияний повышенных концентраций данных веществ.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ. Новые знания об изменении активности калликреин-кининовой системы, уровне серотонина и гистамина плазмы крови и их влиянии на системную и органную гемодинамику у больных с синдромом анемии являются вкладом в понимание патогенеза нарушений сердечно-сосудистой системы и патологии печени. На большом количестве материала показана необходимость включения в обследование больных с синдромом анемии общедоступного реографического исследования центральной и органной гемодинамики, как достаточно чувствительного метода, позволяющего на ранних этапах заболевания выявлять гемодинамических нарушений и степень их выраженности. Работа имеет практическую направленность для оценки состояния сердечно-сосудистой системы и печени в момент постановки диагноза, выявлении доклинических гемодинамических нарушений в ранние сроки заболевания, при отсутствии жалоб больных, для контроля эффективности и

--- ---адекватности-проводимой терапии больным G-синдромом-анемии, решения во-— проса о сохранении либо устранении патогенетических механизмов нарушения функций сердечно-сосудистой системы и печени. Выявлено, что уже на ранних стадиях заболевания при отсутствии жалоб со стороны сердечно-сосудистой системы и печени, а также специфических ЭКГ—данных у больных имеются признаки нарушения функции данных органов. Это позволило обосновано на ранних стадиях процесса назначить препараты, обладающие кардипротекторными и гепатопротекторными свойствами. Результаты комплексного исследования свидетельствуют о необходимости определения состояния калликреин— кининовой системы, величин серотонинемии и гистаминемии у данных пациентов. Компенсаторные рамки, связанные с выходом в кровеносное русло вазоак-тивных компонентов могут трансформироваться в патологическую реакцию, являющуюся основой гемодинамических нарушений. Проведенный статистический анализ выявил определенные патогенетические связи измененного при анемическом синдроме системного и органного кровотока с гуморальными регулирующими системами. Установлено, что отсутствие своевременной коррекции изменений активности калликреин-кининовой системы, уровня биогенных аминов ведет к патологии системного и печеночного кровотока и, как следствие, нарушению функций сердечно-сосудистой системы и печени. Для более эффективного лечения больных с синдромом анемии при длительном и значительном повышении активности калликреин-кининовой системы, уровня биогенных аминов целесообразно использование препаратов, нормализующих уровень протеиназ, серотонина и гистамина.

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ. Основные положения диссертационной работы были представлены на 37-й научно-практической конференции «Проблемы экспериментальной, клинической и профилактической медицины на Дальнем Востоке» (Владивосток, 1996); Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии» (Санкт-Петербург, 2000); Региональной научно-практической конференции «Клиническая фармакология на Дальнем Востоке» (Хабаровск, 2001); 2-м Международ— ном-Тихоокеанском конгрессе «Вопросы традиционной-медицины». (Владиво-— сток, 2001); Всероссийской научной конференции с международным участием, посвященной 25-летию НИИ медицинских проблем Севера СОР АМН «Север-Человек: проблемы сохранения здоровья» (Красноярск, 2001); 2-й Тихоокеанской научно-практической конференции медиков с международным участием «Актуальные вопросы экспериментальной, профилактической и клинической медицины» (Владивосток, 2001); III Украинской конференции, посвященной памяти В.В. Фролькиса (Киев, 2002); Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии» (Санкт-Петербург, 2002); X Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2003); Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии» (Санкт-Петербург, 2004); 1-м Съезде гематологов России (Москва, 2004); V Украинской конференции, посвященной памяти В.В. Фролькиса (Киев, 2004), а также неоднократно докладывались на научно—практических обществах гематологов и терапевтов г. Владивостока.

По материалам диссертации опубликовано 26 работ, из которых одна представляет собой самостоятельную монографию, опубликованную в 2004 году в издательстве Дальневосточного университета (центральное издательство).

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ. Исследование состояния калликреин-кининовой системы, уровня биогенных аминов (серотонин, гистамин), изучение показателей центральной и печеночной гемодинамики внедрено в Приморском краевом гематологическом отделении (Краевая клиническая больница №2 г. Владивостока) у больных с анемиями и гемобластозами. Основные положения диссертационной работы о состоянии калликреин— кининовой системы, уровне биогенных аминов (серотонин, гистамин) и их влиянии на показатели системного и печеночного кровотока используются при чтении лекций и проведении практических занятий студентам, а также включены в лекционный курс на факультете последипломного образования врачей во Владивостокском государственном медицинском университете.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

----J-- У-больных^с синдромом™ анемии имеется-повышение активности калликре- — ин—кининовой системы, степень выраженности и тип реагирования которой зависят от тяжести и длительности анемического синдрома.

2. При заболеваниях, сопровождающихся синдромом анемии, определяется повышение уровня биогенных аминов (серотонина, гистамина). Активация системы биогенных аминов при синдроме анемии является стойким процессом и сохраняется после лечения.

3. Изменения системного кровотока, имеющиеся у больных с синдромом анемии, неоднородны. Тип центральной гемодинамики зависит от нозологической единицы, регулируется биологически-активными компонентами плазмы крови, (калликреин-кининовая система, серотонин и гистамин плазмы крови).

4. Умеренное повышение активности калликреин-кининовой системы в условиях гипоксии организма оказывает кардиопротективное действие, значительный рост активности калликреина приводит к чрезмерному расширении прекапиллярного русла, что способствует замедлению кровотока в тканях и органах и усугубляет состояние гипоксии и гипоксемии.

5. Повышение содержания серотонина и гистамина плазмы крови при недлительном воздействии оказывает стимулирующее влияние на миокард. Более длительно существующие гиперсеротонинемия и гипергистаминемия либо значительное повышение их величин отрицательно сказывается на состоянии сократимости сердечной мышцы, уменьшая объемные величины системного кровотока. Помимо этого, гиперсеротонинемия увеличивает периферическое сосудистое сопротивление, повышая тем постнагрузку на миокард.

6. При синдроме анемии имеют место нарушения печеночного кровотока, которые выражаются в изменениях как артериального притока крови к печени, так и ее венозного возврата.

7. Изменение печеночной гемодинамики с вазоконстрикторной реакцией внут-рипеченочных сосудов является общей неспецифической реакцией, направ ленной-на- изолирование паренхимы печени-от чрезвычайных раздражителей, имеющих место при синдроме анемии.

8. Всем больным с синдромом анемии необходимо назначение препаратов кар-дио- и гепатопротекторного действия как при первичном поступлении в стационар, так и в процессе проведения специфической терапии. При длительном и значительном повышении активности калликреин-кининовой системы, уровня биогенных аминов целесообразно назначение препаратов, нормализующих уровень протеиназ, серотонина и гистамина.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ. Диссертация состоит из введения, 7 глав, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка цитируемой литературы. Диссертация изложена на 320 страницах машинописного текста, иллюстрирована 3 рисунками и 52 таблицами. Указатель литературы включает 420 источника, из которых, 312 отечественных и 108 зарубежных авторов.

277 ВЫВОДЫ

1. У больных с синдромом анемии (железодефицитная анемия, витамин В12-дефицитная анемия, острые лейкозы, множественная миелома) имеется повышение активности калликреин-кининовой системы. При коротком анамнезе заболевания формируется регламентируемый тип ее активации, имеющий тенденцию к нормализации всех параметров после проведения терапии. В иных случаях повышение активности системы сохраняется.

2. При синдроме анемии имеется состояние устойчивой гиперсеротонинемии и гипергистаминемии, сохраняющееся после проведения терапии. Каллик-реин плазмы крови выступает как один из естественных их стимуляторов.

3. Основной формой компенсаторной приспособительной реакции системы кровообращения в условиях гипоксии является появление гиперкинетического типа центральной гемодинамики, направленного на адекватное снабжение органов и тканей кислородом. Длительное состояние гипоксии ведет к формированию гипокинетического типа кровообращения, характеризующегося снижением сердечного выброса, минутного объема крови, нарушением микроциркуляции за счет повышения периферического сосудистого сопротивления, результатом чего становится снижение транспорта кислорода к органам.

4. Повышенный уровень биологически-активных компонентов плазмы крови, имеющийся у больных с синдромом анемии (калликреин-кининовая система, серотонин и гистамин плазмы крови), оказывает существенное влияние на системный кровоток. Умеренное повышение активности калликреин-кининовой системы в условиях гипоксии организма оказывает кардиопротективное действие, направленное на усиление работы сердечной мышцы и снижение нагрузки на миокард путем уменьшения периферического сосудистого сопротивления. Значительный рост активности калликреина приводит к чрезмерному расширении прекапиллярного русла, развитию патологической гипотонии, что способствует замедлению кровотока в тканях и органах и усугубляет состояние гипоксии и гипоксемии.

5. Умеренное повышение содержания серотонина плазмы крови при недлительном воздействии оказывает стимулирующее влияние на миокард. Длительно существующая гиперсеротонинемия либо значительное повышение его величин отрицательно сказывается на состоянии сократимости сердечной мышцы, уменьшая объемные величины системного кровотока.

6. При заболеваниях, сопровождающихся синдромом анемии, имеет место нарушение печеночной гемодинамики, которое носит однотипный характер: уменьшение артериального притока крови к органу, снижение тонуса капиллярного русла с замедлением прохождения крови по артериолам и прекапиллярам. При тяжелом и длительном течении заболевания появляются признаки уменьшения венозного возврата, что ведет к депонированию дополнительного количества крови в печени и отрицательно сказывается на объемных характеристиках печеночного кровообращения.

7. Вазоконстрикторная реакция внутрипеченочных сосудов является общей неспецифической реакцией, направленной на изолирование паренхимы печени от чрезвычайных раздражителей, имеющих место при синдроме анемии. Артериальное звено печеночного кровотока испытывает влияние калликреина плазмы крови, на величину венозного возврата, зависящего от состояния печеночных вен, действует гистамин. Серотонин регулирует тонус портальной вены, вызывая ее спазм.

8. Изменения печеночной гемодинамики у больных с синдромом анемии, первоначально проявляющиеся снижением артериального притока, а в дальнейшем и венозного оттока, являются патогенетической основой для появления нарушений функции печени.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При первичном поступлении в стационар для выявления ранних признаков гемодинамических изменений всем больным с синдромом анемии необходимо в комплекс функциональных исследований включать реографи-ческое исследование системного и органного кровотока.

2. Доступность реографического исследования системного и органного кровотока в клинической практике позволяет использовать мониторинг ЦГД и РГТ у больных, получающих химиотерапию, с целью контроля за эффективностью проводимого лечения и выявления ранних признаков осложнения данной терапии.

3. Определения активности калликреин-кининовой системы, уровней серотонина и гистамина плазмы крови у больных с синдромом анемии может служить критерием эффективности проводимой терапии и выяснения вопроса устранения патогенетических механизмов нарушения системной и печеночной гемодинамики.

4. Необходимо всем больным с синдромом анемии как при первичном поступлении в стационар, так и в процессе проведения специфической терапии назначение препаратов кардио- и гепатопротекторного действия.

5. При чрезмерной активации калликреин-кининовой системы, выходящей за рамки физиологической, приводящей к усугублению состояния гипоксии, необходимо использование препаратов, регулирующих ее состояние (ингибиторы протеиназ).

6. С учетом существующего влияния высокого содержания серотонина и гистамина плазмы крови на состояние системного и органного кровообращения, способствующего прогрессированию поражения сердца и печени, целесообразным является назначение при синдроме анемии, особенно пациентам с острыми лейкозами и множественной миеломой, препаратов снижающих уровень серотонинемии, а также антигистаминные средства.

7. Материалы исследования рекомендуется включить в программу преподавания на циклах последипломного образования для интернов, клинических ординаторов, аспирантов и дополнительного образования врачей медицинского вуза.

281