Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Клинико-лабораторные особенности, прогнозирование течения и исходов внебольничной пневмонии, ассоциированной с анемией

На правах рукописи

9 15-14/324

НИКИТИН Юрий Евгеньевич

КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ ОСОБЕННОСТИ,

ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ТЕЧЕНИЯ И ИСХОДОВ ВНЕБОЛЬНИЧНОЙ ПНЕВМОНИИ, АССОЦИИРОВАННОЙ С АНЕМИЕЙ

14.01.04 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Пермь-2015

Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ижевская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

Шкляев Алексей Евгеньевич доктор медицинских наук, доцент, ГБОУ

ВПО «Ижевская государственная медицинская академия» Минздрава России, профессор кафедры факультетской терапии с курсами эндокринологии и гематологии

Официальные оппоненты: Хамитов Рустэм Фидагиевич

Баев Валерий Михайлович

доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России, заведующий кафедрой внутренних болезней №2

доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Пермский государственный медицинский университет им. академика Е.А. Вагнера» Минздрава России, заведующий кафедрой скорой медицинской помощи дополнительного профессионального образования

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И. М. Сеченова» Минздрава России, кафедра госпитальной терапии №2

Защита состоится « » 0*^2015 г. в / У часов на заседании диссертационного совета Д.208.067.03 при ГБОУ ВПО «Пермский государственный медицинский университет имени академика Е. А. Вагнера» Минздрава России по адресу: 614000, г. Пермь, ул. Петропавловская, д. 26.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке и на сайте ГБОУ ВПО «Пермский государственный медицинский университет имени академика Е. А. Вагнера» Минздрава России, www.psma.ru, а с авторефератом на сайтах: www.vak.ed.gov.ru и www.psma.ru

Автореферат разослан « 1У » ¡мАЛ 2015 года.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Малютина Наталья Николаевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ '----1

Актуальность темы. Внебольничная пневмония (ВП) является актуальной проблемой современной медицины вследствие ее высокой распространенности, тяжести течения, возрастающей устойчивости микрофлоры к антибактериальной терапии, большого количества осложнений и высокой летальности. В последнее время выросла частота тяжелого и осложненного течения пневмоний, усилилась тенденция к распространению очага воспаления и деструкции с захватом значительных участков легочной ткани, не теряет своей актуальности и затяжная пневмония (Фесенко О. В., 2011, Чуча-лин А. Г., 2014, Sliql W.I., 2013, WoodheadM., 2011).

ВП встречается у 2-15 человек на 1000 населения, госпитализации подлежит 20-50% больных, из которых около 2% требуют лечения в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии (Чучалин А. Г., 2010, Woodhead М., 2011). Воспалительный процесс в легких чаще возникает у пациентов с наличием фоновых заболеваний или факторов риска, к которым, главным образом, относят хроническую обструктивную болезнь легких, хроническую сердечную недостаточность, сахарный диабет, ожирение, алкоголизм, пожилой возраст (Дворецкий Л.И., 2013, Хамитов Р.Ф., 2014).

Внебольничные пневмонии характеризуются активной системной воспалительной реакцией. Изменения в крови при этом определяются как гематологический стресс-синдром, одним из основных компонентов которого является анемия воспаления (Павлов А. Д., 2011, Doshi S.M., 2011, Woodhead М., 2011). Анемия встречалась у 47,5% больных ВП, госпитализированных в лечебные учреждения г. Москвы (А. Л. Черняев, 2009). Однако, среди множества публикаций, касающихся легочного воспаления, практически нет данных об особенностях клинической картины, о характере течения и исходах внебольничной пневмонии, ассоциированной с анемией.

Течение, распространение и исход легочного воспаления во многом определяются функциональным состоянием медиаторов воспаления, таких как интерлейкин (ИЛ)-1, ИЛ-6, ИЛ-10, фактор некроза опухоли-а (ФНО-а) и др. (Костюшко А. В, 2010, Paats М. S., 2013). К медиаторам воспаления с прямым бактерицидным действием относится и пептидный гормон гепцидин, выделенный в 2000 году А. Krause и соавт. в плазме крови, а в 2001 году С. Н. Park и соавт. в моче больных (Смирнов O.A., 2010). Наряду с антибактериальной защитой, гепцидин выполняет также роль универсального гуморального регулятора метаболизма железа. Гиперпродукция гепцидина в печени во время инфекции и воспаления, инициируемая провоспалительными цитокина-ми, блокирует выход железа из макрофагов и абсорбцию его в кишечнике, что приводит к гипоферремии и в дальнейшем - к анемии воспаления или

анемии хронических заболеваний (Павлов А. Д., 2011, Смирнов O.A., 2010, Kim Н. R., 2010). В последние годы появились публикации о клинической роли медиатора воспаления и ключевого регулятора обмена железа гепци-дина в развитии анемии у беременных (Никифорович И. И. 2010), при ревматоидном артрите и ряде других воспалительных заболеваний (Kim Н. R., 2010, ГалушкоЕ.А., 2012). Вместе с тем, содержание гепцидина, его взаимодействие с другими медиаторами воспаления, роль в манифестации и купировании анемии у больных легочным воспалением, а также влияние развившейся анемии при внебольничной пневмонии на течение и разрешение воспалительного процесса в настоящее время остаются практически неизученными. Все сказанное диктует необходимость изучения закономерностей клинического течения и исходов внебольничной пневмонии, ассоциированной с анемией.

Цель исследования - комплексная оценка и прогнозирование клинического течения и исходов внебольничной пневмонии, ассоциированной с анемией, для оптимизации тактики ведения больных.

Задачи исследования

1. Изучить клинические проявления и течение внебольничной пневмонии, ассоциированной с анемией, в процессе лечения.

2. Дать характеристику показателей периферической крови и «острофазовых» белков при внебольничной пневмонии, ассоциированной с анемией, в процессе лечения.

3. Установить основные факторы риска формирования анемического синдрома у больных внебольничной пневмонией.

4. Исследовать содержание медиатора воспаления гепцидина, взаимодействие с цитокинами (ИЛ-6, ИЛ-10, ФНО-а, эритропоэтин), показателями обмена железа (СЖ, ОЖСС, КНТ, СФ) в крови у больных внебольничной пневмонией для раскрытия его роли в патогенезе и устранении анемии воспаления.

5. Оценить влияние анемии воспаления и гепцидина на характер течения и благоприятные исходы внебольничной пневмонии.

6. Определить предиктивное значение показателей периферической крови, цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-10, ФНО-а, эритропоэтин), «острофазовых» белков (гепцидин, ферритин) для прогнозирования развития анемии воспаления, клинического течения и исходов внебольничной пневмонии.

Научная новизна. Дана комплексная оценка клинических и лабораторных особенностей внебольничной пневмонии, ассоциированной с анемией, характеризующейся тяжелым, затяжным течением. Впервые при внебольничной пневмонии определен характер взаимодействия гормона гепцидина с провоспалительными (ИЛ-6, ФНО-а) и противовоспалительным (ИЛ-10)

цитокинами, индикатором гипоксии эритропоэтином, показателями обмена железа, параметрами периферической крови и установлена его роль в формировании и купировании анемии воспаления. Определено отрицательное влияние анемии воспаления на клиническое течение и исходы (выздоровление) внебольничной пневмонии. Впервые выявлены факторы риска возникновения анемии воспаления, предложена концепция ее развития, установлены предикторы развития анемии, затяжного течения и благоприятного исхода (выздоровление) внебольничной пневмонии.

Практическая значимость. Внебольничная пневмония, ассоциированная с анемией, характеризуется тяжелым, затяжным течением легочного воспаления и меньшим количеством благоприятных исходов (выздоровлений). Клинические и лабораторные особенности внебольничной пневмонии, ассоциированной с анемией, установленные факторы риска и предикторы развития анемии воспаления, предикторы затяжного течения и благоприятного прогноза позволяют своевременно определить характер течения и исходы пневмонии, а также дифференцированно подходить к лечению заболевания. Исследование содержания эритропоэтина в крови, как чувствительного индикатора гипоксии и концентрации гепцидина, как медиатора воспаления, является важным дополнительным критерием эффективности лечения больных внебольничной пневмонией.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Внебольничная пневмония, ассоциированная с анемией, сопровождается более выраженным синдромом системного воспалительного ответа.

2. Пептидный гормон гепцидин, регулируя гомеостаз железа, способствует развитию анемии воспаления в периоде разгара внебольничной пневмонии и участвует в её купировании в периоде разрешения легочного воспаления.

3. Анемия воспаления оказывает отрицательное влияние на клиническое течение и исходы (случаи выздоровления) внебольничной пневмонии.

4. Наибольшей ранней прогностической ценностью в отношении развития анемии при внебольничной пневмонии обладают ИЛ-6, тромбоциты, ИЛ-10, определения затяжного течения ВП - ИЛ-6, СОЭ, гемоглобин и эритропоэтин, а в плане выздоровления - гепцидин, гемоглобин, СОЭ и тромбоциты.

Внедрение результатов исследования в практику. Рекомендации из диссертации внедрены в программу обучения студентов, а также курсантов-терапевтов, проходящих циклы усовершенствования на кафедре врача общей практики и внутренних болезней факультета повышения квалификации и переподготовки ГБОУ ВПО «Ижевская государственная меди-

цинская академия» Минздрава России. Результаты исследования включены в информационное письмо «Клинические особенности внебольничной пневмонии, ассоциированной с анемией» (Минздрав Удмуртской Республики, 2015), внедрены в работу пульмонологических отделений БУЗ УР « Первая республиканская клиническая больница МЗ УР» и БУЗ УР «Городская клиническая больница № 9».

Связь диссертационной работы с научными программами. Тема диссертации утверждена на заседании ученого совета стоматологического факультета Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Ижевская государственная медицинская академия» Минздрава России, протокол № 1 от 26.10.2010 г. Диссертационная работа выполнялась по плану НИР.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности. В работе изучены клинические и лабораторные особенности течения внебольничной пневмонии, ассоциированной с анемией, а также предложены предикторы развития анемии, затяжного течения и благоприятного исхода внебольничной пневмонии. Данная диссертационная работа соответствует специальности 14.01.04 —внутренние болезни.

Апробация работы. Материалы диссертации были доложены и обсуждены на республиканских научно-практических конференциях врачей (Ижевск, 2012, 2013, 2014); на научно-практической конференции «Казанская школа терапевтов» (Казань, 2014); на объединенном заседании кафедр факультетской терапии с курсами эндокринологии и гематологии, пропедевтики внутренних болезней с курсом сестринского дела, внутренних болезней с курсами лучевых методов диагностики и лечения, военно-полевой терапии, поликлинической терапии с курсами клинической фармакологии и профилактической медицины ФПК и ПП, госпитальной терапии, врача обшей практики и внутренних болезней с курсом скорой медицинской помощи ФПК и ПП ГБОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия МЗ РФ» (Ижевск, 2014).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 18 научных работ, в том числе 5 статей в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК при Министерстве образования и науки Российской Федерации.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 147 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, пяти глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Библиография включает 115 отечественных и 103 иностранных источников.

Личный вклад соискателя. Личное участие автора выразилось в определении цели и задач исследования, выборе методов его выполнения, организации и проведении клинического обследования пациентов, анализе данных лабораторных и инструментальных исследований, статистической обработке и оценке полученных материалов, обобщении результатов, подготовке публикаций и оформлении диссертации.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

Материалы и методы исследования. Обследовано 180 больных (112 мужчин и 68 женщин) внебольничной пневмонией в возрасте от 18 до 63 лет, пролеченных в условиях пульмонологического отделения БУЗ УР «Первая республиканская клиническая больница Минздрава Удмуртской Республики» в 2010-2013 годах. Больные были разделены на 2 группы. Первую группу (наблюдения) составили 120 пациентов с ВП и анемией. Ко второй группе (сравнения) отнесены 60 больных ВП без анемии. Группу контроля с нормальными показателями периферической крови сформировали 95 (мужчин - 53, женщин 42) практически здоровых людей (доноры крови) в возрасте от 19 до 60 лет.

Среди всех 180 обследованных число больных тяжелой пневмонией было 82 (45,56%, мужчин - 57, женщин - 25), а нетяжелой ВП - 98 (54,44%), среди них мужчин - 55, женщин - 43. Анемия достоверно (р<0,001) чаще встречалась у больных тяжелой пневмонией (80,49%), среди которых преобладали мужчины. Абсолютное большинство пациентов с ВП имело анемию легкой (55,83%) и средней (40,0%) степени тяжести. Средняя концентрация гемоглобина в крови пациентов обоего пола составила 108,15±2,73 г/л.

Диагноз ВП ставился на основании характерных клинических признаков болезни (лихорадка, кашель с мокротой, боль в грудной клетке, одышка, укорочение перкуторного звука, крепитация и/или мелкопузырчатые влажные хрипы, жесткое или бронхиальное дыхание, лейкоцитоз) с учетом рентгенологически подтвержденной воспалительной инфильтрации легочной ткани, а также места возникновения заболевания (вне стационара или дома сестринского ухода). Тяжесть течения ВП определялась на основании национальных рекомендаций (Чучалин А. Г, 2010). Согласно рекомендациям экспертов ВОЗ (WHO, 2011), содержание гемоглобина в периферической крови у мужчин менее 130 г/л и у женщин менее 120 г/л считалось характерным для анемии.

Всем больным с момента поступления в стационар проводилась рациональная эмпирическая антибактериальная терапия. Выбор режима, объёма и содержания эмпирической антибактериальной терапии, применения де-зинтоксикационных, муколитических и бронхолитических средств, корректоров микроциркуляторных нарушений, антиоксидантов, оксигенотерапии,

физиолечения, ЛФК соответствовали национальным Рекомендациям (Чу-чалин А. Г., 2010). Лечение анемии не проводилось. Продолжительность лечения пациентов группы наблюдения составила 32,49±0,69 дней, а больных группы сравнения - 25,0±0,86 дней (р<0,05). Состояние больных к концу стационарного лечения расценивалось как выздоровление при регрессе клинических и лабораторных признаков пневмонии, а также отсутствии инфильтрации и других воспалительных изменений на рентгенограммах/компьютерных томограммах легких или как клиническое улучшение, если признаки исчезали не полностью и сохранялись остаточные воспалительные изменения на рентгенограммах/компьютерных томограммах легких.

Рентгенография органов грудной клетки проводилась на аппаратах Диагност - 56, РУМ-20 M с УРИ и CR-25 (фирма AGFA). Компьютерная томография (KT) выполнялась на спиральном компьютерном томографе PQ 5000 «PICKER» и компьютерном томографе SCT-4500 ТЕ. Фибробронхоскопия проводилась фибробронхоскопом Olympus BF-20. Насыщение артериальной крови кислородом (SaO^ оценивалось пульсоксиметрами ОП-32 (Россия) и МЕК-110 Plus (Корея). Параметры периферической крови определялись с помощью гематологического анализатора (Sysmex, Япония), лейкоцитарная формула изучалась в окрашенных мазках крови под световой микроскопией. Определение концентрации сывороточного железа (СЖ), общей железосвязывающей способности сыворотки крови (ОЖСС) с вычислением коэффициента насыщения трансферрина железом (КНТ) проводилось хемилюминесцентным методом наборами реактивов IRON liquicolor, Т1ВС (Human, Germany). Концентрации в крови гепцидина, ферритина (СФ), эри-тропоэтина (ЭПО), интерлейкинов-6 и 10 (ИЛ-6, ИЛ-10) и фактора некроза опухоли альфа (ФНО-а) исследовались иммуноферментным методом с использованием стандартных тест-систем, соответственно, DRG Hepcidin-25 (bioactive) ELISA (Германия), Ferritin EIA (VEDA. LAB., Франция), Biomerica EPO ELISA (США), ИЛ-6-ИФА-БЕСТ, ИЛ-10-ИФА-БЕСТ и ФНО-альфа-ИФА-БЕСТ (ЗАО «ВЕКТОР - БЕСТ», Новосибирск). Общий белок определялся би-уретовым методом, альбумин — с использованием бромкрезолового зеленого, а С-реактивный белок - с помощью иммунотурбидиметрии на автоматических биохимических анализаторах Huma Star 600 (Германия) и АВХ Pentra 400 (Великобритания). Белковые фракции исследовались методом гелевого электрофореза на анализаторах Bio Sciences SAS 4 компании Helena (Великобритания). Фибриноген определялся фотометрическим методом на автоматическом коагулометре Ceveron Alpha с использованием стандартных наборов фирмы Technoclone (Австрия). Клинические и биохимические параметры крови исследовались в первые сутки с момента поступления и при выписке больных из стационара.

Статистическая обработка данных проведена с применением пакета программ Microsoft Excel 2007, StatSoft Statistica 6.1 и IBM SPSS Statistics 21, MedCalc 12.5.0.0.

Определение прогностической значимости некоторых диагностических тестов проводилось методом ROC-анализа (Receiver Operator Characteristic).

Результаты исследования и их обсуждение

Анализ клинической картины показал, что течение ВП с анемией и без анемии различное. У пациентов группы наблюдения ВП начиналась остро, часто с гектической температуры, развивалась и протекала тяжелее и дольше по времени. Температура тела 39° С и более наблюдалась у 73 (60,83±4,46%) больных группы наблюдения, что было достоверно (р<0,05) чаще, чем у пациентов группы сравнения - у 25 (41,67±6,37%). Лихорадка у большинства больных группы наблюдения сопровождалась ознобом и потливостью. Достоверно большему количеству больных ВП и анемией были характерны слабость и утомляемость, одышка, бледность кожных покровов, тахикардия и тахипноэ, склонность к гипотонии, что можно объяснить респираторной и гемической гипоксией, нарушениями гемодинамики (Хиллман Р., 2002).

Характер и выраженность клинических проявлений во многом определялись распространенностью воспалительных изменений в легких и развившимися осложнениями. У больных ВП с анемией наблюдалась достоверно большая, чем в группе сравнения, распространенность поражения легочной ткани. Воспалительные изменения в легких имели полисегментарный (3 и более сегментов), нередко сливной, долевой или субтотальный характер. Двусторонний воспалительный процесс выявлялся в 40,83% случаев. При ВП без анемии выявлялась полисегментарная инфильтрация (до трех сегментов) в пределах одной или нескольких долей легких чаще с одной стороны.

В группе наблюдения сопутствующие заболевания органов дыхания и сердечно-сосудистой системы встречались у 61,67% больных и 41,66% -группы сравнения (р<0,01). Также достоверно (р<0,05) чаще развивались осложнения: острая дыхательная недостаточность, экссудативный плеврит, деструктивное поражение легких, инфекционно-токсический шок, токсический гепатит.

Сатурация артериальной крови кислородом (Sa02) у больных ВП с анемией оказалась достоверно (р<0,001) ниже, чем у больных без анемии и составила, соответственно, 91,2±0,34% и 94,44±0,22%. Этот показатель в обеих группах был достоверно (р<0,001) ниже нормальных величин (98,7±0,1%).

В процессе лечения у больных ВП с анемией наблюдалось достоверно (р<0,05) более медленное обратное развитие клинических проявлений заболевания. Исчезновение признаков интоксикации, снижение и нормализация температуры тела отмечались в пределах 3-12 (5,9±0,20) дней, исчезновение

кашля - на 8-17 (13,6±0,12) дни, уменьшение и регресс перкуторных и аускуль-тативных феноменов у большинства пациентов — к концу 17—28 (23,8±0,22) дней лечения. У пациентов группы сравнения нормализация температуры тела наблюдалась на 2-7 (3,7±0,16) дни лечения, купирование кашля - на 6-11 (9,3±0,19) дни, исчезновение перкуторных и аускультативных проявлений -в течение 10-21 (16,1±0,35) дней. К концу лечения Ба02у больных обеих групп достоверно (р<0,01) повысилась и нормализовалась в группе пациентов без анемии, а у больных ВП с анемией оказалась ниже нормы, что указывало на сохранение явлений гипоксемии и, очевидно, было связано с сохранением остаточной местной воспалительной реакции бронхолегочной системы.

Количество лейкоцитов в крови больных обеих групп в разгаре легочного воспаления было достоверно (р<0,001) повышено без существенных различий в сравниваемых группах (11,08±1,02х10'/л и 10,14±0,86х109/л, р>0,05). Вместе с тем, число больных ВП с анемией, у которых выявлялся нейтро-фильный лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево (лейке-моидной реакцией) или лейкопения менее 4,0х109/л, оказалось достоверно (р<0,05) больше таковой в группе пациентов без анемии. Скорость оседания эритроцитов (СОЭ) у всех пациентов повышалась, однако в группе больных ВП с анемией она была достоверно (р<0,01) выше показателей здоровых лиц и больных без анемии. Количество тромбоцитов у пациентов обеих групп оказалось достоверно (р<0,01) выше показателей нормы. В то же время, у пациентов группы наблюдения содержание тромбоцитов (410,73±15,6х109/л) достоверно (р<0,001) превышало таковое (301,0±6,21х109/л) в группе сравнения. Тромбоцитоз является защитной реакцией, направленной на уничтожение возбудителя ВП, регулирование местной воспалительной реакции, иммунитета и репарации поврежденных тканей (Шиффман Ф.Дж.,2009).

Содержание «острофазовых» белков, таких как альфа-1-и альфа-2-глобулины, фибриноген и СРБ, в крови пациентов обеих групп было достоверно (р<0,05) повышено, по сравнению с показателями здоровых людей. В то же время, концентрации указанных белков имели достоверно (р<0,05) более высокие уровни в группе больных ВП и анемией, чем у пациентов без анемии, что указывало на остроту и тяжесть легочного воспалительного процесса, протекающего с малокровием. Фракция у-глобулинов была достоверно (р<0,001) выше в группе больных ВП с анемией, чем в группе без анемии, в то время как количество альбуминов, напротив, оказалось достоверно (р<0,001) выше в группе пациентов ВП без анемии. Количество общего белка у пациентов группы наблюдения было достоверно (р<0,05) снижено за счет содержания альбумина, как относительно показателей нормы, так и больных группы сравнения. Снижение концентрации гемоглобина у больных ВП с анемией не противоречило этому факту и в целом отражало

депрессию белковообразовательной функции печени в условиях тяжелого легочного воспалительного процесса.

К моменту выписки из стационара у больных обеих групп нормализовалось общее содержание лейкоцитов и нейтрофилов, снизились, но оставались повышенными, относительно референтных величин, показатели СОЭ. Количество эритроцитов и концентрация гемоглобина (таблица 1) у больных группы наблюдения достоверно (р<0,01) возрастали по сравнению с исходными значениями, но оставались достоверно (р<0,001) сниженными по отношению к показателям нормы и группы сравнения. Содержание тромбоцитов у пациентов группы сравнения нормализовалось, а у пациентов группы наблюдения их количество достоверно (р<0,001) снизилось, оставаясь на уровне выше показателей группы здоровых людей и пациентов группы сравнения. Концентрация альбуминов в обеих группах оставалась ниже нормальных значений, причем гипоальбуминемия была более выраженной в группе больных ВП и анемией.

Таблица 1. Показатели гемограммы (М±т), медиаторов воспаления и эритро-поэтина в крови больных внебольничной пневмонией в процессе лечения, Ме

(Q*; Q«)

Показатели Норма (п=30) Пневмония с анемией (п=38) Пневмония без анемии (п=26)

До лечения После лечения До лечения После лечения

Эритроциты, х10"/я 4,73±0,04 ♦3,67±0,12 ♦, *« ♦4,14±0,Ю*, ** ♦4,68±0,10 ♦4,86±0,07

Гемоглобин, г/л 145,80±1,48 ♦Ю5,05±2,73*, ** *119,68±2,31*, ** ♦142,42±1,98 ♦147,19±2,38

ФНО-а, нг/мл 2,23 (1,14;2,88) 6,27 (3,73;11,54)* 3,04 (1,98;6,88) 7,66 (3,77;20,61)ф 3,31 (2,11;4,58)

ИЛ-6, пг/мл 2,20 (1,70;2,93) ♦39,36 (22,11;84,64)*, ** ♦8,74 (3,99; 15,97)*, ** ♦10,92 (2,01^38,71) ♦,♦♦ ♦2,51 (0,24; 16,35) *»

ИЛ-10, пг/мл 1,03 (0,66; 1,39) 3.18 (1,23;3,41) * ♦3,43 (2,75; 12,74) ♦ 2.64 (1,10;4,18) ♦ ♦2,26 (1,41 ;ЗД8)^

Гепцидин, нг/мл 0,48 (0,38; 0,77) ♦11,20 (0,68;16,47) ♦, ** 1,30 (0,54;12,43) • *» ♦17,91 (15Д5;33,87)Ф, 0,89 (0,50;3,03) ♦♦

Эритропо-этин, МЕ/л 13,0 (8,05;16Д6) •20,66 (11,89^7,52)» ♦17,97 (10,84;27,38)ф ♦14,37 (12,30;19,70) ♦9,88 (3,52;17,05)

Примечание: *слева - достоверность различий показателей между группами обследованных; ^справа - с нормой; ♦♦ - в процессе лечения.

Уровни «острофазовых» белков (альфа-1-й альфа-2-глобулины, фибриноген, СРБ) достоверно (р<0,05) снизились (за исключением альфа-1-глобулинов в группе сравнения), но сохранялись на значениях выше нормальных величин. Содержание у-глобулинов у больных обеих групп увеличилось (достоверно в группе наблюдения), что говорило об активации иммунологических процессов (синтеза антител против инфекции), более выраженное у пациентов с ВП и анемией.

Таким образом, достоверно более выраженные показатели нейтро-фильного лейкоцитоза, тромбоцитоза, лимфоцитопении, повышения СОЭ и «острофазовых» белков, обнаруженные в крови больных группы наблюдения, по сравнению с параметрами нормы и больных группы сравнения, свидетельствовали о тяжести легочного воспалительного процесса, протекающего с малокровием, что согласуется с литературными данными (Чу-чалин А. Г., 2010). Отсутствие полного восстановления к моменту выписки больных количества эритроцитов и тромбоцитов, СОЭ, уровня гемоглобина и белков «острой фазы», очевидно, было следствием затяжного течения и незавершенности легочного воспалительного процесса и регенерации поврежденных тканей у больных ВГ1 с анемией.

В работе установлено, что факторами риска возникновения анемии явились тяжелая пневмония, мультилобарное, двустороннее либо деструктивное поражение легких, возраст>40 лет, сопутствующие заболевания сердечно-сосудистой системы (ИБС, АГ), злоупотребление алкоголем, тромбоцитоз>400х109/л, ускоренное С03>50 мм/ч, неэффективная антибактериальная терапия ВП в первые 3 дня лечения.

Важным разделом работы было изучение клинического значения пептидного гормона гепцидина при ВП во взаимосвязи его с содержанием в крови больных медиаторов воспаления (ИЛ-6, ИЛ-10, ФНО-а) и показателей обмена железа (таблица 1). Содержание гепцидина в крови больных обеих групп в острый период легочного воспаления было достоверно (р<0,001) увеличено, что связано с защитными, антимикробными свойствами этого пептида, обладающего прямым бактерицидным действием (Krause А., 2000, Park С. Н., 2001). Однако, это повышение в группе наблюдения было в достоверно (р<0,05) меньшей степени (в 1,6 раза), чем в группе сравнения, что говорит о возможном ингибирующем эффекте анемии на выработку гепцидина.

Концентрации провоспалительных цитокинов ФНО-а, ИЛ-6 и противовоспалительного цитокина ИЛ-10 в крови больных обеих групп были достоверно (р<0,05) повышены, чем у здоровых людей. Однако, уровни повышения ФНО-а и ИЛ-10 между группами не отличались, а концентрации ИЛ-6 у больных ВП с анемией достоверно превышали таковые у больных ВП без анемии, что свидетельствовало о более выраженной активности и тяжести патологического процесса у больных ВП, протекающей с малокровием.

В группе больных пневмонией без анемического синдрома наблюдались тесные, прямые корреляции между продукцией ИЛ-6 и гепцидина (р=0,992, р=0,008), между содержанием ИЛ-10 и гепцидина (р=0,721, р=0,019), что указывало на прямую регуляцию его синтеза воспалением (Park С.Н., 2001, Wrighting D.M., 2006, Симбирцева А. С., 2004). Достоверных корреляций между гепцидином и содержанием ФНО-а не обнаружено. У пациентов с ВП и анемией, прямой воспалительный регуляторный путь синтеза гепцидина (корреляции с ИЛ-6 и ИЛ-10) утрачивался, но обнаруживалась тесная обратная взаимосвязь с содержанием ЭПО (р=-0,98, р=0,001), что свидетельствовало о регулирующей роли анемии и гипоксии (эритропоэтической активности костного мозга) над синтезом гепцидина.

Это согласовывалось с тем, что уровень ЭПО в крови больных ВП и анемией был достоверно выше показателей нормы и пациентов с ВП без анемии, что связано с гемической и тканевой гипоксией (Павлов А. Д., 2011, Шифф-ман Ф. Дж. 2009). У больных обеих групп выявлялось достоверное (р<0,05) снижение относительно показателей здоровых лиц величин СЖ и КНТ и повышение концентрации СФ при нормальных значениях ОЖСС (таблица 2), что свидетельствовало о состоянии функционального дефицита железа в организме больных, более выраженном у больных ВП с анемией (Павлов А. Д., 2011). У пациентов обеих групп процессы накопления железа в депо, оцениваемые по увеличению содержания СФ, контролировались ИЛ-6 и гепцидином, что подтверждалось наличием достоверной положительной зависимости между этим медиаторами воспаления и содержанием СФ.

Таблица 2. Показатели обмена железа в крови больных ВП в процессе лечения, Ме (<2И; 075)

Показатели Норма (п=30) Пневмония с анемией (п=38) Пневмония без анемии (п=26)

До лечения После лечения До лечения После лечения

СЖ, мкмоль/л 18,74 (16,38;21,68) ♦ 8,03 (ЗД1;11,0) * *♦ * 13,24(8,7;21,1Э) * ** ♦11,64 (10,6;13,7) ♦, ♦♦ 16,66 (12,85;18,40)

ОЖСС, мкмоль/л 60,26 (51,55;66,70) 64,60 (45,14;80,50) 60,62 (43,21;78,77) 55,63 (48,13;70,35) 50,92 (48,05;52,44)

КНТ.% 33,25 (27,67;38,18) ♦13,20 (7,13; 19,40) * ** * ♦23,00 (18,55;26,85)*, ♦19,89 (16,03^2,73) • ** * ♦34,15 (26,73;34,83) *«

Ферритин, мкг/л 74,7 (36,26; 120,3) ♦643,90 (312,10; 1125)VM ♦176,20 (98,90;409Д0)Ф, ** ♦495,10 (154,85;836,15)ф, ♦117,00 (35,38:185,00)

Примечание: фслева - достоверность различий показателей между группами обследованных; * справа - с нормой; фф - в процессе лечения.

Чрезмерному накоплению железа ферритина в депо противодействовало регулирующее влияние противовоспалительного цитокина ИЛ-10, свидетельством чему могли быть их обратные корреляционные взаимоотношения (р=-0,867, р=0,001). В то же время, наличие в группах больных ВП достоверной обратной корреляции между гепцидином и СЖ (соответственно, р=-0,59, р=0,04 в группе наблюдения и р=-0,29, р=0,02 в группе сравнения) свидетельствовало о негативном влиянии гепцидина на всасывание железа в кишечнике и освобождение железа из его ферритиновых запасов в плазму крови, что сопровождалось гипоферремией. Накопление железа в виде ферритина в клетках и ограничение высвобождения его из депо в плазму крови является, вероятно, еще одним проявлением реализации противоинфекционной защиты гепцидина: он снижает доступность железа для размножения и жизнедеятельности микробов в очаге воспаления (Nemeth Е., 2006, Левина A.A., 2008).

У пациентов с ВП без анемии между концентрацией СФ и количеством эритроцитов, между СФ и уровнем гемоглобина имелась достоверная положительная связь средней силы (соответственно, р=0,538, р=0,047 и р=0,585, р=0,022). Гепцвдин у этой группы больных проявляет, вероятно, более «мягкие» ферро-статические свойства (менее выраженное накопление ферритина и снижение СЖ), адекватно приспосабливает количество циркулирующего железа к потребностям организма и прежде всего к нуждам эригропоэза, и тем самым обеспечивает сохранение нормальных концентраций гемоглобина.

Аналогичных корреляций между концентрацией СФ и количеством эритроцитов, между СФ и уровнем гемоглобина у больных ВП и анемией не оказалось, что связано с дисбалансом между чрезмерным депонированием железа в макрофагах и недостаточным обеспечением этим микроэлементом процессов эригропоэза в костном мозге. Наличие обратной средней силы зависимости между числом эритроцитов и ИЛ-6 (р=-0,635, р=0,002), между концентрацией гемоглобина и ИЛ-6 (р=-0,629, р=0,02), между количеством эритроцитов и ФНО-а (р=-0,563, р=0,04), не исключает участия указанных ци-токинов в преждевременной деструкции нормальных эритроцитов активированными моноцитами и макрофагами (Павлов А. Д., 2011, Weiss, G., 2005). У больных ВП без анемии такие корреляции были несущественными.

Концепция формирования анемии (рисунок 1) у больных ВП может быть представлена в следующем виде. Активация клеток иммунной системы (моноцитов, макрофагов, лимфоцитов) при ВП индуцирует синтез про- и противовоспалительных цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-10, ФНО-а), реализующих различные патофизиологические эффекты. Повышенные уровни ФНО-а приводят к преждевременной деструкции эритроцитов активированными моноцитами и макрофагами, которые расщепляют железо из гемоглобина и откладывают в запас, увеличивая содержание ферритина. Имеет значение и неадек-

ватная степени гипоксии продукция ЭПО, ингибируемая ФНО-а. Возросшая продукция медиатора воспаления гепцидина в печени, индуцируемая ИЛ-6, нарушает реутилизацию железа в макрофагах и способствует его накоплению в виде ферритина, приводя к гипоферремии. Синтез и повышенное накопление ферритина в макрофагах может происходить и напрямую под влиянием ИЛ-6, когда его активное провоспалительное действие не компенсируется вследствие недостаточного уровня повышения противовоспалительного потенциала ИЛ-10. Гипоферремия нарушает эритропоэз: снижает чувствительность эритроидных клеток-предшественников к действию ЭПО, тормозит их пролиферацию и дифференцировку, снижает биосинтез гема.

Рисунок 1. Схема патогенеза анемии при внебольничной пневмонии

Таким образом, анемия воспаления при ВП является цитокин-инду-цированной и в ее развитии играет комплекс факторов. Повышенная продукция гепцидина и связанная с этим нарушение гомеостаза железа занимают одно из ключевых мест в патогенезе анемии воспаления при ВП. Предложенная нами концепция развития анемии при ВП не противоречит общим представлениям о патогенезе анемии хронических заболеваний (Павлов А. Д., 2011, Хиллман, Р. 2002, Козловская Л., 2007, Weiss G., 2005).

В процессе лечения показатели уровня ФНО-а в крови пациентов обеих групп снизились и не отличались от нормальных величин. Наблюдалось также достоверное (р<0,01) снижение концентраций гепцидина и ИЛ-6, однако, в отличие от группы сравнения, содержание этих медиаторов воспаления в крови больных группы наблюдения не нормализовалось. Кроме того, медиана значений ИЛ-6 оставалась на уровне достоверно (р<0,05) выше указанного показателя у пациентов группы сравнения. Данное обстоятельство может быть объяснено незавершенной активностью и затяжным разрешением легочного воспалительного процесса и его осложнений.

Медианы концентраций ИЛ-10 в обеих группах больных в процессе лечения оставались повышенными по сравнению с нормой, причем его величины у больных ВП и анемией сохранялись достоверно (в 1,5 раза) увеличенными и по отношению к пациентам группы сравнения. С учетом имеющейся достоверной тесной, положительной зависимости между концентрацией ИЛ-10 и количеством лейкоцитов (р=0,90, р=0,037), данный факт демонстрирует важную иммуномодулирующую и противовоспалительную роль этого цитокина в различные фазы воспалительного процесса в легких. Повышенные уровни ИЛ-10, очевидно, направлены на блокаду продукции клетками воспаления провоспалительных цитокинов (ИЛ-6 и ФНО-а) и нейтрализацию их повышенных уровней, а также на торможение чрезмерной пролиферации лимфоцитов и регулирование ИЛ-б-опосредованного синтеза антител B-лимфоцитами и плазмоцитами (Симбирцева A.C., 2004, Endeman Н., 2011, Montero J., 2000). Все это способствует завершению воспалительного процесса и более активной регенерации в очагах легочного воспаления и согласуется с динамикой отношения ИЛ-6/ИЛ-10, величины которой у больных ВП обеих групп достоверно снизились, демонстрируя выравнивание про-воспалительного и антивоспалительного потенциалов в группе наблюдения и преобладание последнего в группе сравнения.

Динамика изменений показателей обмена железа в крови больных обеих групп после лечения была сопоставима и сопровождалась со снижением концентраций гепцидина. После лечения концентрация СЖ и величина КНТ у пациентов группы сравнения достоверно (р<0,05) повысились, а содержание СФ снизилось, достигнув показателей нормы. В группе больных ВП и анемией

указанные показатели обмена железа претерпели достоверные аналогичные изменения, однако, не достигнув референтных значений, существенно отличались от таковых у пациентов группы сравнения. При этом анализ влияния гепцидина на снижение содержания СФ у больных ВП обеих групп показал достоверный характер такого воздействия (х2 = 9,25, р<0,01). Это значит, что гепцидин в периоде разрешения пневмонии приводит к мобилизации железа ферритина из его повышенных запасов в плазму крови для последующей его утилизации на нужды гемоглобинообразования в костном мозге.

У пациентов с ВП и анемией отмечалось достоверно (<0,01) более медленное исчезновение клинических признаков болезни и разрешение воспалительной инфильтрации на рентгенограммах. Затяжное течение ВП наблюдалось в 2 раза чаще, большинство пациентов выписаны с клиническим улучшением, а с выздоровлением - только 35,0%, что достигалось за счет более длительного нахождения в стационаре. В группе сравнения большинство (60,0%) больных выписано с выздоровлением (р<0,01). Определение зависимости затяжного течения и исходов пневмоний (случаев выздоровления и клинического улучшения) от уровня гемоглобина показало, что анемия отрицательно влияет на исходы ВП (случаи выздоровления), а также способствует развитию затяжного течения ВП (х2=10,24, р<0,01, х^б.53, р<0,01, соответственно), и, наоборот, нормальные значения гемоглобина благоприятно влияют на исходы пневмоний (случаи выздоровления) (х2 =10,24, р<0,01).

К концу стационарного лечения у пациентов с ВП и анемией нормализации числа эритроцитов, уровня гемоглобина, гепцидина, параметров обмена железа (СЖ, КНТ, СФ) и концентрации эритропоэтина не происходило, а у эти показатели достигли уровня нормы. Восстановление содержания гепцидина и уровня гемоглобина в пределах нормальных значений у больных ВП с анемией оказалось неслучайным явлением: гепцидин влияет на нормализацию концентрации гемоглобина (х2 =7,89, р<0,01) за счет мобилизации (реутилизации) железа из его повышенных ферритиновых запасов.

Таким образом, анемия с присущей ей тканевой гипоксией способствует затяжному течению легочного воспаления, влияя отрицательно на благоприятные исходы внебольничной пневмонии (число выздоровлений), а нормальные концентрации гемоглобина, напротив, существенно улучшают прогноз. Гепцидин в периоде разрешения пневмонии приводит к мобилизации железа ферритина из его повышенных запасов в плазму крови для последующей его утилизации в костном мозге и тем самым способствует нормализации гемоглобина у больных ВП и анемией.

Важным результатом работы было установление наиболее информативных диагностических маркеров, позволяющих прогнозировать развитие анемии воспаления, а также клиническое течение и благоприятные исходы ВП.

Наилучшей прогностической силой в предсказании развития анемии у больных ВП обладали ИЛ-6 >17,1 пг/мл, тромбоциты >446хЮ9/л и ИЛ-10 >2,62 пг/мл. Согласно существующей экспертной шкале для значений А11С, качество этих диагностических тестов относилось к категории «очень хорошее» -0,81-0,9. Эффективными предикторами анемии воспаления оказались также ускорение СОЭ>43 мм/ч, уровни гепцидина в крови <17 нг/мл (повышение менее 13 норм), повышение концентрации ЭПО >19,7 МЕ/л и ФНО-а >5,68 пг/мл предиктивное качество которых классифицируется как «хорошее» - 0,7-0,8, но несколько уступает вышеназванным.

Наиболее значимыми предикторами развития затяжного течения ВП по чувствительности и специфичности оказались ИЛ-6 (>22,27 пг/мл), СОЭ (>51 мм/ч), гемоглобин (<110 г/л) и эритропоэтин (>32,46 Ме/л) с хорошей предсказательной способностью (0,7-0,8).

Показателями, наиболее достоверно прогнозирующими исходы ВП (выздоровление) явились следующие: гепцидин (<15 нг/мл), гемоглобин (>112 г/л), СОЭ (<41 мм/ч), тромбоциты (< 486х109/л), качество предсказательной ценности которых относилось к категории «хорошее» - 0,71-0,8. Таким образом наиболее простыми предикторами развития анемии, затяжного течения и благоприятных исходов пневмонии и доступными для исследования на всех уровнях оказания медицинской помощи оказались показатели гемоглобина, тромбоцитов и СОЭ, а менее доступными - параметры ИЛ-6, ИЛ-10, ФНО-а, эритропоэтина и гепцидина.

Выводы

1. У больных внебольничной пневмонией с анемическим синдромом, по сравнению с больными пневмонией без малокровия, наблюдается более распространенный по площади, тяжелый, осложненный воспалительный процесс в легких с выраженными признаками интоксикации (фебрильная температура, озноб, потливость, общая слабость), явлениями респираторной и ге-мической гипоксии (одышка, тахипноэ, бледность кожи, акроцианоз), нарушениями гемодинамики (тахикардия, склонность к гипотонии), затяжным течением и меньшим числом благоприятных исходов (выздоровлений).

2. В небольничная пневмония с анемией, в отличие от пневмонии без анемии, характеризуется более выраженным системным воспалительным ответом с увеличением содержания в крови провоспалительных (ИЛ-6, ФНО-а) и противовоспалительных (ИЛ-10) цитокинов, нейтрофильным лейкоцитозом со сдвигом влево, тромбоцитозом, ускорением СОЭ, а также повышением уровня «острофазовых» белков (а-1-й а-2-гпобулины, СРБ, фибриноген), снижением содержания общего белка и альбуминов в крови, что свидетельствует о большей степени активности и тяжести заболевания.

3. Факторами риска развития анемии при внебольничной пневмонии являются тяжелая пневмония, распространенный характер легочного воспаления с мультилобарным, двусторонним поражением и деструкцией легочной ткани, возраст старше 40 лет, сопутствующие заболеваниями сердечно-сосудистой системы (ИБС, АГ), злоупотребление алкоголем, тромбоцитоз более 400х 10 9/л, ускорение СОЭ более 50 мм/ч, неэффективная антибактериальная терапия пневмонии в первые 3 дня лечения.

4. Концентрация гепцидина, как медиатора воспаления с прямым бактерицидным эффектом, резко увеличивается в крови у больных внебольничной пневмонией (с анемией - в 23 раза, без анемии - в 37 раз), причем прямая, непосредственная связь между воспалением/инфекцией и продукцией гепцидина в печени осуществляется через выработку ИЛ-6. Снижение интенсивности продукции гепцидина у пациентов с легочным воспалением и малокровием, объясняет факт регуляции его синтеза не только воспалением (продукцией ИЛ-6), но и анемией и гипоксией (эритропоэтической активностью костного мозга).

5. Гепцидин, демонстрируя прямые корреляции с уровнем ферритина и обратные - с содержанием железа в сыворотке крови, индуцирует в разгаре легочного воспаления накопление железа в депо и блокирование его в запасах, вызывая гипоферремию и способствуя формированию анемии воспаления же-лезоперераспределительного генеза. Гепцидин в периоде разрешения воспаления приводит к мобилизации железа ферритина из его повышенных запасов в плазму крови и тем самым способствует нормализации гемоглобина у больных внебольничной пневмонией с анемией.

6. Внебольничная пневмония с анемией, сопровождается неадекватной степени анемии и гипоксии увеличением продукции гормона эритропоэтина при обратной корреляции с уровнем гемоглобина, числом эритроцитов и содержанием гепцидина.

7. Анемия воспаления, способствуя затяжному течению внебольничной пневмонии, отрицательно влияет на ее благоприятные исходы (число выздоровлений). Нормализация уровня гемоглобина в процессе лечения (в том числе через гепцидинопосредованные механизмы) определяет благоприятный прогноз пневмонии.

8. Наиболее значимыми предикторами развития анемии при внебольничной пневмонии являются (в порядке убывания прогностической ценности): ИЛ-6 (>17,1 пг/мл), тромбоциты (>446х109/л) и ИЛ-10 (>2,62 пг/мл), затяжного течения - ИЛ-6 (>22,27 пг/мл), СОЭ (>51 мм/ч), гемоглобин (<110 г/л) и эритропоэтин (>32,46 Ме/л), а благоприятного исхода ВП (выздоровление) -гепцидин (<15 нг/мл), гемоглобин (>112 г/л), СОЭ (<41 мм/ч) и тромбоциты (< 486x109/л).

Практические рекомендации

1. Внебольничная пневмония с анемией (гемоглобин менее 110 г/л), должна рассматриваться как заболевание с тяжелым, затяжным течением, меньшим числом благоприятных исходов (выздоровлений), требующим госпитализации и интенсивного лечения в стационарных условиях с выбором наиболее эффективной эмпирической антибактериальной терапии (в режиме лечения тяжелой пневмонии). Восстановление уровня гемоглобина в процессе лечения определяет благоприятный прогноз.

2. Факторами риска развития анемии при внебольничной пневмонии, которые необходимо учитывать при обращении пациента за медицинской помощью, являются тяжелая пневмония, распространенный характер легочного воспаления с мультипобарным, двусторонним поражением, либо деструкцией легочной ткани, возраст >40 лет, сопутствующие заболевания сердечно-сосудистой системы, злоупотребление алкоголем, неэффективность антибактериальной терапии пневмонии в первые 3 дня лечения. К лабораторным предикторам формирования анемии относятся (в порядке убывания прогностической значимости): повышение содержания в крови ИЛ-6 >17,1 пг/мл, тромбоциты >446х109/л и ИЛ-10 >2,62 пг/мл.

3. Наиболее существенными предикторами развития затяжного течения внебольничной пневмонии (в порядке убывания прогностической значимости) следует считать: ИЛ-6 (>22,27 пг/мл), СОЭ (>51 мм/ч), гемоглобин (<110 г/л и эритропоэтин (>32,46 Ме/л), а благоприятного исхода ВП (выздоровление) - гепцидин <15 нг/мл, гемоглобин >112 г/л, СОЭ <41 мм/ч и тромбоциты (<486х109/л). Показатели исследуются в первые сутки после установления диагноза ВП.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Никитин, Ю. Е. Клиническое значение гепцидина при внеболышч-ной пневмонии, осложненной анемией / Ю.Е.Никитин, Е.Н.Никитин, А.Е. Шкляев // Практическая медицина.- 2014,- № 3.- С. 175-180.

2. Никитин, Ю. Е. Роль гормона гепцидина при анемии у больных вне-больничной пневмонией / Ю. Е. Никитин, Е. Н. Никитин, А. Е. Шкляев // Медицинский вестник Башкортостана,- 2014.- Т. 9, № 6,- С. 20-24.

3. Никитин, Е. Н. Содержание гепцидина у больных внебольничной пневмонией, осложненной анемией / Е. Н. Никитин, Ю. Е. Никитин, А. Е. Шкляев [и др.] // Пульмонология,-2014.-№ 2.- С. 5-9.

4. Никитин, Е. Н. Эритропоэтин у больных железодефицитной анемией / Е. Н. Никитин, Л. Н. Красноперова, Ю. Е. Никитин // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии.—2008,— Т. 7,№3.—С. 5—8.

5. Никитин, E.H. Опыт лечения железодефицитной анемии препаратом ферро-фольгамма / Е. Н. Никитин, Л. Н. Красноперова, Ю. Е. Никитин // Клиническая медицина.- 2009. -№ 3.- С. 64-67.

6. Никитин, Ю. Е. Эритропоэтин у больных пневмонией и сопутствующей анемией / Ю. Е. Никитин [и др.] // Материалы межрегиональной науч.-практ. конф., посвящ., 80-летию профессора A.M. Корепанова,- Ижевск: ИГМА, 2009.-С. 70-74.

7. Никитин, Е. Н. Эритропоэтин у больных железодефицитной анемией / Е.Н.Никитин, М. М. Алексеева, Ю.Е.Никитин // Вестник гематологии.-2009.- Т. 5, № 2,- С. 58-59.

8. Никитин, E.H. Динамика эритропоэтина в процессе лечения больных железодефицитной анемией / Е. Н. Никитин, О.В. Александрова, Ю. Е. Никитин // Вестник гематологии, - 2009,- Т. 5, № 2, - С. 61.

9. Никитин, Ю. Е. Эритропоэтин у больных пневмонией и анемическим синдромом / Ю.Е. Никитин, E.H. Никитин [и др.] // Вестник современной клинической медицины.- Казань, 2010.- Т. 3, приложение I,- С. 129-130.

10. Никитин, Ю. Е. Исследование содержания эритропоэтина в крови у больных пневмонией с сопутствующей анемией / Ю. Е. Никитин [и др.] // Тез. докл. науч.-практ. конф.- Киров, 2010,- С. 344-345.

11. Никитин, Ю. Е. Клинико-лабораторная характеристика внебольничной пневмонии с анемией / Ю. Е. Никитин, Е. Н. Никитин, А. Е. Шкляев // Матер. межрегиональной науч.-практ. конф., посвящ. 85-летию со дня рождения профессора Л. А. Лещинского.-Ижевск: ИГМА, 2011,-С. 180-182.

12. Никитин, Ю. Е. Комплексная оценка течения внебольничной пневмонии, осложненной анемией / Ю. Е. Никитин, Е. Н. Никитин, А. Е. Шкляев // Труды ИГМА: сборник научных статей. - 2011.- Т. 49. -С. 77-79.

13. Никитин, Ю. Е. Состояние тромбоцитопоэза у больных пневмонией с анемическим синдромом / Ю. Е. Никитин [и др.] // Практическая медици-на.-2011.-№ 3-1 (50).-С. 95.

14. Никитин, Ю. Е. Клинические особенности внебольничной анемии, осложненной анемией / Ю.Е. Никитин, А.Е. Шкляев, E.H. Никитин И Материалы науч.-практ. конф. «Казанская школа терапевтов, посвящ. 180-летию со дня рождения С. П. Боткина «Таргетная терапия в клинической практике».- Казань, 2012.- С. 34

15. Никитин, Ю.Е. Анемия у больных внебольничной пневмонией / Ю. Е. Никитин, А. Е. Шкляев, Е. Н. Никитин // Труды ИГМА: сборник научных статей, - 2012.- Т 50.- С. 57-60.

16. Никитин, Ю.Е. Роль гепцидина в патогенезе анемии при внебольничной пневмонии / Ю. Е. Никитин, Е. Н. Никитин, А. Е. Шкляев // Дневник казанской медицинской школы.-2014.-№ 11 (V).-C. 123-124.

17. Никитин, Ю.Е. Гепцидин в патогенезе анемии у больных внебольничной пневмонией / Ю. Е. Никитин, Е. Н. Никитин, А. Е. Шкляев [и др.] // Консилиум,-2014,-№ ]._с. 55-58.

18. Никитин, Ю. Е. Гепсидин у больных внебольничной пневмонией, осложненной анемией / Ю. Е. Никитин, Е. Н. Никитин, А. Е. Шкляев [и др.] // Материалы XXI Российского национального конгресса «Человек и лекарство».-2014.-№ 1.-С. 86.

СПИСОК ПРИНЯ

Ба02 - насыщение гемоглобина кислородом

АГ - артериальная гипертензия

ВП - внебольничная пневмония

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИЛ - интерлейкин

КНТ - коэффициент насыщения трансферрина железом

КТ - компьютерная томография

ОЖСС - общая железосвязываю-щая способность сыворотки крови

ОРИТ - отделение реанимации и интенсивной терапии

С СОКРАЩЕНИЙ

СЖ - железо в сыворотке крови СОЭ - скорость оседания эритроцитов

СРБ - С-реактивный белок ССВО - синдром системного воспалительного ответа СФ - ферритин в сыворотке крови ФНО-а - фактор некроза опухоли альфа

ХОБЛ - хроническая обструктив-

ная болезнь легких

ХСН - хроническая сердечная

недостаточность

ЭПО - эритропоэтин

-8 17

Никитин Юрий Евгеньевич

КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ ОСОБЕННОСТИ,

ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ТЕЧЕНИЯ И ИСХОДОВ ВНЕБОЛЬНИЧНОЙ ПНЕВМОНИИ, АССОЦИИРОВАННОЙ С АНЕМИЕЙ

14.01.04 - внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано к печати 28.04.2015 г. Отпечатано на ризографе с готового оригинал-макета, представленного автором. Формат 60*841/16. Усл.-печ. л. 1,4 Тираж 100 экз. Заказ № 256.

Отпечатано в типографии УдГУ 426033, г. Ижевск, ул. Университетская, д.1, к.2.

2015675471

2015675471