Автореферат и диссертация по медицине (14.00.39) на тему:Клинико-лабораторные факторы в прогнозе ревматических болезней сердца

На правах рукописи

СПЕШИЛОВА Светлана Анатольевна

КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ ФАКТОРЫ В ПРОГНОЗЕ РЕВМАТИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ СЕРДЦА

14.00.39 - ревматология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ярославль - 2004

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ярославской государственной медицинской академии Министерства здравоохранения Российской Федерации».

Научный руководитель доктор медицинских наук,

профессор Хохлов Александр Леонидович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор Мясоедова Светлана Евгеньевна

доктор медицинских наук, профессор Хрусталев Олег Анатольевич

Ведущая организация Институт ревматологии РАМН

Защита состоится «осО_» октября 2004 года в часов на заседании

диссертационного совета Д 208.119.01 при Ярославской государственной медицинской академии по адресу: 150000, г. Ярославль, ул. Революционная, 5.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ярославской государственной медицинской академии

Автореферат разослан сентября 2003 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Зотов А.А.

2005-4 12377

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

По данным ГУ Института ревматологии РАМН в России за последние 10 лет снизилось общее количество зарегистрированных больных с «Ревматизмом» на 43,2%, а больных с первичным диагнозом - на 17,3%. Но, несмотря на снижение заболеваемости острой ревматической лихорадкой (ОРЛ) и хроническими ревматическими болезнями сердца (РБС) в целом по России, в Южном и Дальневосточном федеральных округах произошло повышение заболеваемости ОРЛ: в первом на 6,2%, во втором - на 11,3%. Число зарегистрированных ревматических пороков сердца (РПС), выделяемых из группы РБС, в том же Дальневосточном округе возросло на 1,4% (Фоломеева О.М., 2004). По-прежнему РПС продолжают фигурировать в качестве одной из причин смерти населения России, исчисляемой как 5,4-5,1 случаев на 100 тысяч населения (Эрдес Ш.Ф., 2003; Демина А.Б., 2004).

Изучение динамики эпидемического процесса показывает, что в последнее десятилетие появилась и нарастает стрептококковая инфекция, которая является аналогом таковой прошлых времен, что может способствовать учащению и утяжелению ревматизма (Colgeni B.L., 1996; Saxena A., 2002).

Тяжелое течение ревмокардита, его рецидивы, наличие миокардиосклеро-за, пороков сердца способствуют развитию стойкой сердечной недостаточности, приводящей к инвалидизации пациентов и возможному летальному исходу (Белов Б.С., 2004; Обухова О.А., 2003; Kaplan EX., 2004). Развитие пороков сердца при ревматизме рассматриваются как следствие взаимодействия гемо-динамических, нейрогуморальных, иммунологических механизмов (Stollerman G.H., 1997; Насонов Е.Л., 1997; Мясоедова С.Е., 1999; Кузьмина Н.Н., 2001; Ра-денска-Лоповок СТ., 2002; Шостак Н.А., 2003), которые помогают компенсировать изменения в сократительной способности миокарда. Однако длительное напряжение этих факторов приводит к кардиальной кахексии и ухудшает прогноз для больных.

Сердечная недостаточность встречается у 1-2% взрослого населения и значительно ухудшает прогноз жизни вне зависимости от вызвавших ее причин. Активации иммунной системы и воспалительные реакции в патогенезе хронической сердечной недостаточности (ХСН) в настоящее время также имеют важное значение (Насонов Е.Л., 1999; Alonso-Martínez J.L., 2002; Фомин В.В., 2003). Однако неизученным остается вопрос о влиянии совокупных биохимических, иммунологических факторов в сочетании с факторами внешней среды на прогрессирование ХСН у больных с РБС.

Цель исследования

Разработать клинико-лабораторные критерии неблагоприятного развития РБС на основании комплексного проспективного исследования.

Задачи исследования

1. Оценить характер и частоту исходов (летальность, прогрессирование порока сердца и ХСН) у больных с РБС при проспективном исследовании за период 6-9 лет.

2. Установить зависимость между иммунологическими показателями: антитела к кардиолипину (АКЛ), С-реактивный белок (СРБ); изменениями обмена биогенных аминов (адреналин, норадреналин, дофамин, серотонин, моно-аминооксидаза, 5-оксииндолуксусная кислота, гистамин, диаминооксидаза); обмена липидов (диеновые конъюгаты, триеновые конъюгаты, кетодиены, шиффовы основания, продукты, связанные с тиобарбитуровой кислотой, неэс-тирифицированные жирные кислоты, общие фосфолипиды, общий холестерин, витамин Е) и активностью РБС, наличием порока сердца, стадиями ХСН при РБС.

3. Оценить взаимные корреляции между различными иммунологическими показателями, данными обмена биогенных аминов, перекисного окисления липидов, характеризующими прогрессирование ХСН у пациентов с РБС.

4. Изучить зависимость между особенностями стойких изменений иммунологических показателей, обменом биогенных аминов, перекисным окисления липидов и исходами РБС.

5. Разработать математические способы для прогнозирования неблагоприятных исходов ХСН при РБС на основе комплексного анализа различных факторов внешней и внутренней среды и изменений показателей биогенных аминов, липидов, иммунологических данных.

Научная новизна работы

• Впервые получены данные о комплексном влиянии различных иммунологических и биохимических показателей на развитие и прогрессирование ХСН при РБС, установлена при этом сила влияния и роль каждого из них.

• Впервые показано значение количественного определения СРБ в прогнозе РБС (летальность, прогрессирование порока, прогрессирование ХСН).

• Впервые предложен метод прогноза прогрессирования ХСН с учетом факторов внешней и внутренней среды, а также иммунологических и биохимических данных у пациентов с РБС.

Практическая значимость

1. Получены данные о различных исходах у больных с РБС при комплексном проспективном исследовании.

2. Показано, что большой вклад в прогрессирование ХСН у больных с РБС имеют факторы внутренней (возраст начала заболевания, наличие порока сердца, иммунологические и биохимические показатели) и внешней среды (противорецидивная профилактика, ее регулярность, доход до и в первые 5 лет заболевания, отношения в семье).

3. Разработана прогностическая таблица риска прогрессирования ХСН при РБС, которая позволяет предвидеть неблагоприятные исходы и оптимизировать ведение данной категории пациентов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Показатели обмена биогенных аминов, обмена липидов, уровень СРБ и АКЛ в комплексе могут характеризовать тяжесть состояния при РБС.

2. Ключевую роль в определении прогноза как в отношении общей смертности, так и при прогрессировании порока сердца и ХСН при РБС имеет количественное содержание СРБ.

3. СРБ коррелирует с активностью перекисного окисления липидов.

4. Предложенная таблица влияния факторов внутренней и внешней среды может служить для прогноза прогрессирования ХСН при РБС.

Внедрение результатов в практику

Основные положения работы представлены на врачебных конференциях городских больниц, излагаются при проведении занятий со студентами, интернами, ординаторами на кафедре клинической фармакологии ЯГМА.

Прогностическая таблица риска прогрессирования ХСН при РБС внедрена в работу ревматологов и кардиологов городских больниц №1,2, 9, больницы им. Соловьева.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на II Российской конференции молодых ученых «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины», апрель 2001 г., г. Москва; Международной научно-практической конференции «Болезни костно-мышечной системы у лиц старшей возрастной группы и ассоциированные с ними заболевания сердечнососудистой системы» г. Ярославль, ноябрь 2003 г.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 9 научных работ, 5 - в центральной печати, 4 - в местной печати.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 121 страницах и состоит из следующих разделов: введение, обзор литературы, описание материалов и методов, 4 главы с изложением результатов собственных исследований, заключение, выводы, указатель литературы, включающий 109 отечественных и 135 зарубежных источников; проиллюстрирована 41 таблицей, 5 рисунками и 2 клиническими примерами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Результаты работы базируются на комплексном обследовании 122 человек. Исследование проводилось в два этапа: первый - в 1994—1997гг., второй в 2001-2003 гг. Первый этап включал комплексное клинико-лабораторное и инструментальное обследование, которое проводилось на кафедре факультетской терапии ЯГМА А.Л. Хохловым и ассистентом Т.В. Крюковой (зав. кафедрой профессор В.Я. Бобылев) и иммунологической лаборатории МКУЗ МСЧ «Славнефть-Ярославнефтеоргсинтез» (зав. лабораторией профессор А.А. Баранов). В исследование включены пациенты, которые ранее перенесли ревматизм и были приглашены для повторного наблюдения. Карты вызова рассылались пациентам, находившимся на лечении по поводу первичного ревматизма в 1974-1985гг. в медико-санитарной части «Славнефть-Ярославнефтеоргсинтез».

При отборе пациентов использовались диагностические критерии, предложенные Институтом ревматологии РАМН. Стадию сердечной недостаточности устанавливали по классификации Н.Д. Стражеско и В.Х Василенко в модификации Н.М. Мухарлямова. Лабораторные методы включали общий анализ крови, мочи, определение ДФА, СРБ, титра антистрептолизина О, аспарагино-вую и аланиновую трансаминазы, общий белок и белковые фракции. На первом этапе исследования наряду с общеклиническими использовались специальные спектрофлюориметрические (спектрофлюориметр "НкасИГ МРБ-4) и спектро-фотометрические методы исследования сыворотки крови. Определяли концентрацию биогенных аминов: адреналина (АД), норадреналина (НА), дофамина (ДА), серотонина (СТ), моноаминооксидазы (МАО), 5-оксииндолуксусной кислоты (5-ОИУК), гистамина (ГТ), диаминооксидазы (ДАО); липидов: диеновых конъюгатов (ДК), триеновых конъюгатов (ТК), кетодиенов (КД), шиффовых оснований (ШО), продуктов, связанных с тиобарбитуровой кислотой (ТБКАП), неэстирифицированных жирных кислот (НЭЖК), общих фосфолипидов (ОФ), общего холестерина (ОХ), витамина Е. Выполнялось также иммунологическое исследование крови при помощи иммунофер-ментного анализа: титр антител к кардиолипину изотипов в и М (АКЛ ^ в и АКЛ М) и уровень СРБ. Все биохимические и иммунологические показатели определялись дважды с 3-х недельным интервалом.

Среди 122 человек большинство составляли женщины 83 (68,03%), мужчин было 39 (31,29%) человек. Средний возраст больных 42,63+1,65 лет. У 109 (89,4%) человек была неактивная фаза болезни, активность ревматического процесса имела место у 13 (10,6%) человек. При исследовании пороки сердца установлены у 77 (63,11%) человек, миокардитический кардиосклероз - у 30 (24,59%) пациентов, без поражения сердца 15(12,3%) человек. ХСН наблюдалась у 101 (82,79%) больного. Пациенты с ХСН 0 составили 17,21%, с ХСН I -38,52%, с ХСН ПА - 19,67%, с ХСН ПБ - 15,57%, с ХСН III стадии - 9,02%. Нарушение сердечного ритма в виде мерцания предсердий постоянной формы имело место у 23 (18,85%) человека, пароксизмальной формы - у 4 (3,27%) больных; трепетание предсердий, в основном постоянная форма, встречалась у 7 (5,74%) пациентов; желудочковая экстрасистолия - у 6 (4,92%), предсердная экстрасистолия наблюдалась лишь у 2 (1,64%) больных. Из сопутствующих заболеваний гипертоническая болезнь имела место у 9 (7,38%) больных, ИБС - у 12 (9,8%) пациентов, последствия НМК - у 5 (4,1%) человек. Операции на сердце в анамнезе проведены 17 (13,93%) пациентам, из них И больным - ко-миссуротомия, 5 - протезирование клапанов, 1 пациенту комиссуротомия и протезирование клапана. Лечебная программа ХСН была традиционна на период 1994-1997 гт. и включала ингибиторы АПФ (каптоприл), мочегонные (фуро-семид, гипотиазид, верошпирон), сердечные гликозиды (дигоксин). В активную фазу заболевания больным проводилась антибактериальная терапия (пенициллин), лечение противовоспалительными препаратами нестероидного ряда (аспирин, ибупрофен), а в тяжелых случаях (Ш степень активности) стероидными средствами (преднизолон). Бициллинопрофилактика круглогодичная проводилась 37 (30,33%) больным, сезонная - 52 (42,62%) пациентам.

На втором этапе анализировались исходы заболевания (смертность, про-грессирование порока и прогрессирование сердечной недостаточности). Для повторного обследования спустя 6-9 лет вызывались 100 человек, явились лишь 49 человек и 21 умер. В качестве критериев прогноза прогрессирования ХСН на втором этапе исследования определяли переход одной стадии ХСН в более тяжелую, прогрессирование порока сердца трактовалось при увеличении степени стеноза и/или появлении поражения других клапанов сердца.

Характеристика больных оценивалась исходя из клинического исследования больных и анализа историй болезни из архивов и амбулаторных карт, а также заключений патологоанатомических вскрытий. На втором этапе женщин было - 51 (72,86%), мужчин - 19 (27,14%) человек. Средний возраст больных среди живых составил 47,84 ±2,64 лет, а среди умерших - 55,71±3,33 лет. Все пациенты на момент настоящего обследования имели ХРБС. РЛ (острой или повторной) по классификации АРР, 2003 г. не выявлено. Поражение сердца было в виде ревматических пороков у 57 (81,43%) больных или поствоспалительного краевого фиброза клапанных створок без регургитации — у 13 (18,57%) пациентов с той или иной степенью выраженности ХСН. Больных, имеющих признаки сердечной недостаточности, было 65 (92,86%) человек, из них: ХСН I - у 15 (21,43%), ХСН ПА - у 30 (42,86%), ХСН ПБ - у 17 (24,29%), ХСН III стадии - у 3 (4,29%) пациентов. Мерцательная аритмия постоянная форма наблюдалась у 20 (28,57%) человек, пароксизмальная форма встречалась у 6 (8,57%) больных, трепетание предсердий, в основном постоянная форма, - у 8 (11,43%) пациентов, желудочковая экстрасистолия - у 4 (5,7%), предсердная экстрасистолия - лишь у 3 (4,28%) больных. Гипертоническая болезнь имела место у 42 (60%) больных, ИБС - у 23 (32,86%) пациентов, последствия НМК -у 10 (14,29%) человек. Операции на сердце за 6-9 лет перенесли 10 (14,29%) пациентов. Из причин смерти на первом месте отмечена сердечная недостаточность (табл.1), далее острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) и затем тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА). От инфаркта миокарда (ИМ) погиб 1 пациент.

Таблица 1

Причины смерти

Причина Количество случаев % от общей смертности

СН 10 47,62

онмк 8 38,10

ТЭЛА 2 9,52

Инфаркт миокарда 1 4,76

Из инструментальных методов использовалась двухмерная эхокардио-графия на ультразвуковом эхокардиографе Aloka SSD 1400. Контролем служила группа из 50 практически здоровых лиц, аналогичная по половому и возрастному составу.

Все вычисления производились на персональном компьютере AMD, с использованием электронных таблиц Excel для Windows 98, статистической программы БИОСТАТИСТИКА. Использовался разностный метод, критерии Хи-квадрат, Фишера, Стъюдента, корреляционный анализ (Гланц С, 1999), пато-метрический метод (Гублер Е.В., 1990).

Результаты исследования и их обсуждение

Основные исходы РБС представлены в виде прогрессирования сердечной недостаточности, прогрессирования порока сердца, летальных исходов, кроме того, выделена группа без изменения состояния здоровья (рис.1 и 1а).

Прогрессирова- г нив ХСН

ниеХСН и порока / 17(34,69%)

Рис. 1. Исходы ревматических болезней сердца

□Летальные исходы

Ц

Рис. 1а. Исходы ревматических болезней сердца

Прогрессирование ХСН по частоте наблюдения преобладала над другими исходами, и в группе умерших пациентов сердечная недостаточность занимала первое место. Таким образом, основным событием, определяющим прогноз больных с РБС, являлась сердечная недостаточность.

При активности РБС отмечаются значительные изменения в уровнях многих биохимических и иммунологических показателей (табл.2). В активной фазе заболевания, по сравнению с контрольной группой, отмечался более высокий уровень НА, НА/АД, СТ, ДАО, ДК, ТК, КД, ШО, ОХ, АКЛ ДО, АКЛ ^М, СРБ, а так же уровень НЭЖК. Однако не было роста активности МАО, и более того, она снизилась, по сравнению с таковой у пациентов в неактивной фазе РБС. Вероятнее всего, повышение уровня в крови НА и СТ у больных в активной фазе РБС отчасти связано со снижением их утилизации. Более высокое содержание НЭЖК и снижение уровня витамина Е при активности ревматического процесса получено в сравнении с пациентами без активности. Все это доказывает, что при РБС, особенно в активную фазу заболевания, отмечается активация медиаторов как симпатической, так и парасимпатической нервных систем, интенсивнее протекают процессы перекисного окисления липидов.

Не получено достоверных различий титра АКЛ в активную и неактивную фазу заболевания. Отмечалась тенденция к более высоким значениям СРБ в ак-

тивную фазу заболевания (9,75 мг/л), по сравнению с неактивной (7,96 мг/л), но данные оказались недостоверными из-за небольшого количества пациентов с активностью ревматизма.

Таблица 2

Показатели обмена биогенных аминов, липидов и иммунологических показателей в зависимости от активности РБС

Группы больных Показатели 1 Неактивная фазаР, п=109 М+т 2 Активная фазаР, п=13М±т 3 Контроль п=50 М±ш Достоверность, Р

НА (мкг/мл) 0,62±0,05 0,78+0,20 0,42+0,03 1-3<0,001 2-3<0,05

НА/АД 9,96+1,29 17,08+1,23 4,2+0,6 1-2;2-3<0,001 1-3<0,05

СТ(мкг/мл) 0,08+0,02 0,1+0,01 0,06+0,001 2-30,01

МАО 0.42+0,03 0,31 +0,05 0,36+0,02 1-2<0,05

(МЫ/МЛ» час)

ДАО(мкг/мл »час) 0,54+0,02 0,49+0,07 0,67+0,04 1-3;2-3<0,05

ДК (Е233/мл) 1,69+0,12 2,08+0,20 1,23+0,03 1,2-30,01

ТК(Е273/мл) 0,78+0,05 0,94+0Д1 0,65+0,03 1,2-30,05

КД (Е232/мл) 1,98+0,22 2,63+0,48 1Д7+0,07 1-30,01 2-30,02

ШО (отн.ед.) 72,66+8,26 8б,96+11,72 36,31+3,72 1-30,05 2-30,01

АОА(%) 32,77+1,59 ЗЗД1+5,87 48,17+1,26 1,2-30,001

Витамин Е (мг%) 0,56+0,06 0,38+0,09 0,78+0,08 1-20,05 2-30,001

ЫЭЖК 0,93+0,14 2,15+0,46 1,08+0,14 1-20,05

(мкэкв /мл) 2-30,05

ОХ (ммоль/л) 5,30+0,20 5,89+0,75 4,42+0,22 1-30,01 2-30,05

АКЛ ^О(ОРЬ) 21,17+1,44 17,10+4,07 7,84+3,16 1,2-30,01

АКЛ 1яМ(МРЬ) 11,06+1,04 14,85+4,07 4,18+2,32 1,2-30,01

СРБ (мг/л) 7,96+1,73 9,55+1,18 3,35+2,92 1,2-30,01

Примечание: Указаны только достоверные изменения.

Наличие пороков сердца оказывает сильное влияние на уровень биогенных аминов и липидов (рис.2). Более высокие показатели НА, НА/АД, НЭЖК (р<0,001), ДА, ТК, витамина Е (р<0,05) выявлены у больных, имеющих пороки сердца. Не получено достоверных различий титра СРБ и АКЛ при наличии порока сердца, в отличие от пациентов без пороков.

Рис. 2. Изменение уровня биогенных аминов и обмена липидов при наличии пороков сердца, в отличие от пациентов без пороков

Примечание: Указаны только достоверные изменения

Обмен биогенных аминов зависел от стадий ХСН (рис.3). При отсутствии признаков сердечной недостаточности показатели обмена медиаторов не отличались от таковых в контрольной группе. У пациентов с ХСН I стадии, по сравнению с лицами контрольной группы и ХСН 0, имел место подъём уровня НА (р<0,05), активности МАО (р<0,001) и СТ (р<0,02). Активность ДАО снизилась (р<0,001) у больных с ХСН I стадии как по сравнению с донорами, так и с пациентами без признаков сердечной недостаточности. При И А-Б стадиях ХСН содержание НА и ДА (р<0,05) ещё более возросло по сравнению с таковым в контрольной группе; увеличилась, по сравнению с контролем и ХСН O-I стадий, концентрация АД, то есть, отмечался подъём активности медиаторов эрго-тропной системы. Одновременно активность МАО стала не отличаться от таковой в контрольной группе. Очевидно, рост уровня катехоламинов связан, в основном, с усилением их синтеза и выходом в кровь. Содержание СТ при этом, в отличие от ХСН I стадии, уменьшилось, хотя по-прежнему было выше, чем в контрольной группе. Активность ДАО была меньше, чем в контрольной группе, но достоверно выше, чем при ХСН I стадии. Таким образом, нарастание ХСН приводило к росту медиаторов эрготропной системы и компенсаторному подъёму активности биогенных аминов, относящихся к трофотропной системе.

хсно хеш XCHII ХСН III

(1) (2) (3) (4)

Рис. 3. Изменение уровня биогенных аминов при ХСН

Содержание веществ указано в мг/мл. НА: Р1-2<0,001; Р 3-4<0,001; Р1-3<0,05; Р2-3<0,05; Р2-4<0,05. СТ: Р1-2<0,02; Р1-4<0,02. МАО: Р1-2<0,05; Р2-3<0,05. ДАО: Р1-2<0,05; Р1-4<0,05.

При наличии ХСН III стадии у пациентов значительно снизился, по сравнению с предыдущими стадиями ХСН и контрольной группой, уровень НА (р<0,002). Уровень АД, ДА у больных с ХСН III стадии достоверно не различался по отношению к контрольной группе. Оставалось более высокое, чем у здоровых лиц содержание СТ, 5-ОИУК, ГТ, ДА. Несколько снизилась, по сравнению с пациентами с ХСН I и II стадий, активность МАО (р<0,05). Следовательно, при ХСН III стадии, в целом, отмечалась тенденция к снижению содержания медиаторов эрготропной и трофотропной систем, что можно объяснить дистрофическими изменениями внутренних органов.

У пациентов, имеющих ХСН I стадии, имело место повышение концентрации ДК, ТК, КД (р<0,02), ШО, ОХ (р<0,02), а также падение АОА по отношению к контрольной группе (табл.3).

Таблица 3

Обмен липидов у пациентов с РБС в зависимости от стадии ХСН

Группы Покам-ч тели 1 ХСН О, п- 21 2 хеш, п = 47 3 ХСН ИА-Б, п = 43 4 ХСН III, п — 11 5 Контроль, п-50 Достоверность, Р

ДК (Е233/мл) 1,15±0,08 1,94+0,23 1,74±0,11 1,74+0,39 1,23±0,03 2,4-5<0,01 3-5 <0,001 1-2,3 <0,01

ТК (Е273/мл) 0,64+0,05 0,84+0,1 0,96±0,08 0,90+0,14 0,65±0,03 2,3,4-5<0,05 1-2,3<0,05

КД (Е232/мл) 1,07±0,09 2,10±0,32 2,13±0,33 2,6±1,01 1,17±0,07 2,4-5<0,01 3-5<0,05 1-2<0,01 1-3<0,05

ШО (отн.ед.) 55,36±9,5 73,67+8,7 94,06±16,21 55,96+11,92 36,31+3,72 1-5<0,05 2-5<0,01 3-5<0,02 4-5<0,05

ТБКАП (мкмоль/л) 4,3±1,13 3,98+0,83 5,10+0,93 2,4±0,77 3,45±0Д6 3-4,5<0,01

АОА (%) 38,29±3,47 34,60+2,56 31,06+2,17 30,94±8,05 48Л7±1,27 1-3,5<0,01 2,3-5<0,001 4-5<0,01

Витамин Е (мг%) 0,55±0,10 0,61 ±0,07 0,53±0,11 0,4+0,07 0,78±0,08 2-4<0,01 4-5<0,01

НЭЖК (мкэкв./мл) 1,15+0,56 0,93+0,13 1,34+0,24 0,72±0Д 1,08+0,14 3-4<0,01 4-5<0,02

ОХ (ммоль/л) 4,84±0,45 5,23±0,27 5,58+0,42 5,98±0,92 4,42+0,22 2-5<0,02 3-5<0,05

ОФ (ммоль/л) 3,05±0,31 3,10+0,26 2,95±0,25 2,87±0,17 2,84+0,14

ОХ/ОФ 1,73±0,17 2,13±0,18 2,15±0,28 2,02±0,31 1,56+0,19

ОЛ (г/л) 4,60+0,39 5,23±0,27 4,93±0,27 4,50+0,51 5,61+0,36

Примечание: Указаны только достоверные различия по критерию Стьюдента.

У больных в неактивной фазе РБС с II А-Б стадиями ХСН, как и в группе с ХСН I стадии, определялось больше, чем в норме, содержание ДК, ТК и КД, ШО, ОХ (р<0,05); ниже была АОА (р<0,001). Вместе с тем, нарушения обмена липидов при II А-Б стадиях ХСН были более значительными: в отличие от I стадии ХСН, отмечался рост выше нормы ОХ, ТБКАП (р<0,02). ХСН III А стадии также сопровождалась изменениями в обмене липидов: наблюдалось, по сравнению с контролем, повышение содержания ДК, КД, ТК, ШО, сниже-

15

ние АОА. В сравнении с предыдущими стадиями НК, имело место падение содержания ТБКАП (р<0,001), НЭЖК (р<0,05). Снижение уровня НЭЖК у больных с ХСН III стадии свидетельствует о падении адаптационных возможностей миокарда. В целом, следует отметить, что нарастание ХСН приводило к активации перекисного окисления липидов с ростом уровня недоокисленных продуктов, снижением активности антиокислительной системы.

Определено, что уровень АКЛ первоначально снижался при ХСН I в 1,3 раза (р<0,02), а затем, при прогрессировании ХСН, имело место повышение АКЛ практически до тех же значений, что и при отсутствии сердечной недостаточности. Динамика титра АКЛ ^М представлена в виде снижения в 1,6 раза при ХСН НБ стадии (р<0,05). Некоторый рост уровня АКЛ ^ М отмечался при ХСН III стадии. Таким образом, наиболее значимые изменения уровня АКЛ связаны с первоначальным снижением ^в, а затем ростом титра ^М при прогрессировании сердечной недостаточности. При анализе уровня СРБ у больных с ХСН выявлено достоверное увеличение содержания в группе пациентов, имеющих II - 14,54 мг/л (р<0,001) и III стадию ХСН - 10,1 мг/л (р<0,001), в сравнении с группой контроля и предыдущими стадиями сердечной недостаточности. Однако группа больных с ХСН-0 и ХСН-! стадиями имела практически те же значения СРБ, что и группа сравнения.

На фоне лечения ХСН через 3 недели обнаружено изменение содержания биогенных аминов (АД, НА, ДАСТ, 5-ОИУК) в сторону снижения и показателей перекисного окисления липидов (диеновые конъюгаты, кетодиены, триено-вые конъюгаты, продукты, связанные с тиобарбитуровой кислотой). Титр АКЛ и СРБ был практически тот же, что и при первом измерении. Проведение би-циллинопрофилактики (сезонной или круглогодичной) оказало влияние на уровень СРБ. Более низкие значения данного показателя (р<0,001) определялись у тех пациентов, которым проводилась бициллинопрофилактика (4,48 мг/л), в отличие от пациентов без профилактического введения бициллина-5 (10,8 мг/л).

Корреляционный анализ выявил положительную достоверную связь у всех больных вне зависимости от активности РБС и различных вариантов поражения сердца между СРБ и ДАО (коэффициент корреляции составил 0,31 ±0,11), а также отрицательную связь СРБ с витамином Е ^=-0,45±0,09). Более сильные корреляции определялись в группе больных с ХСН, особенно при ХСН Пет. между СРБ и ДК, ТК ^=0,64±0,06) и между ^ AKЛ и показателем ДК ^=0,77±0,04).

Различия в уровнях иммунологических показателей, биогенных аминов, перекисного окисления липидов у больных с различными вариантами исходов представлены на рисунках 4, 5, 6.

Рис. 4. Различия в уровнях биогенных аминов, перекисного окисления липидов, СРБ и АКЛ у больных с РБС при прогрессировании ХСН

Примечание: значение градаций равно С/С2 , где С1 - концентрация веществ в группе с прогрессированием ХСН, С- концентрация веществ в группе без прогрессирования ХСН. р<0,005 при сравнении С1 и С2

Полученные данные указывают на то, что из всех количественных параметров наибольшее значение имеет уровень СРБ. В группе пациентов с прогрессированием ХСН содержание СРБ было выше в 4 раза, чем в гpyппe, у которой в дальнейшем не выявлено прогрессирования ХСН (рис.4). Также данный показатель превышал концентрацию в 4,8 раза у пациентов с дальнейшим прогрессированием порока в сравнении с группой без прогрессирования порока

(рис.5). Несколько меньше различались показатели обмена биогенных аминов, перекисного окисления липидов и АКЛ. В группе больных с прогрессировани-ем ХСН были выше: СТ в 2,5 раза, КД в 2 раза, ДА в 1,6 раза, а ШО, ДК и ТК в 1,4 раза, НА в 1,3 раза, а ОХ, коэффициент НА/АД и АКЛ ^М в 1,2 в сравнении с группой без прогрессирования ХСН. Концентрация МАО, наоборот, была ниже в 1,3 раза у пациентов с неблагоприятным прогнозом.

Рис. 5. Различия в уровнях биогенных аминов, перекисного окисления липидов, СРБ и АКЛ у больных с РБС при прогрессировании порока

Примечание: значение градаций равно С1/С2, где С/ - концентрация веществ в группе с прогрессированием порока, С 2 - концентрация веществ в группе без прогрессирования порока.р<0,005 при сравнении С1 и

С

Характер нарушений обмена биогенных аминов, липидов и иммунологических показателей у больных с прогрессированием пороков сердца был сопоставим с таковым при прогрессировании ХСН. Вместе с тем, имели место при прогрессировании пороков сердца изменения коэффициента НА/АД в 1,9 раза и содержания НЭЖК в 1,8 раза в сравнении с группой без прогрессирова-ния порока сердца. Различия в уровне ОХ не выявлено.

В группе умерших практически все различия были не столь значимые, чем в группе живых (разница в основном в 1,3-1,4 раза), за исключением СРБ (рис. 6). Содержание данного показателя в группе умерших в 2,8 раза больше, чем в группе живых лиц.

Данные настоящего исследования позволяют утверждать, что в неблагоприятном прогнозе у больных с РБС (прогрессирование порока, прогрессирова-ние ХСН, общая смертность) играет роль СРБ. Чем выше его концентрация, тем более неблагоприятный прогноз у больных при данном заболевании.

Рис. 6. Различия в уровнях биогенных аминов, перекисного окисления липидов, СРБ и АКЛ у больных с РБС при летальных исходах

Примечание: значение градаций равно С/С2 , где С1 - концентрация веществ в группе умерших, С 2 - концентрация веществ в группе живых. р<0,005 при сравнении С1 и С2

Уровень СРБ в группах с разными причинами смерти (ОНМК п=8, Ссрб =8,68+2,21; острая сердечная недостаточность п=10, Ссрб-12,24+4,70; другие: ТЭЛА, п=2, Ссрб =10,92+3,62 и инфаркт миокарда п=1) достоверно не отличались. Далее прослежено влияние особенностей клиники, различных социально-биологических факторов, а также изученных иммунологических и биохимических показателей на дальнейшее развитие заболевания с помощью патометри-ческого анализа. Сначала осуществлялся выбор признаков или показателей достоверно различавшихся, использовались непараметрические критерии Хи-квадрат и Фишера. Затем вычисляли информативность признаков и диагностические баллы (паты) и составлялись прогностические таблицы. В результате проведенного патометрического анализа предложена прогностическая таблица неблагоприятных исходов ХСН у больных с РБС (табл.4). Это позволило выделить группы повышенного риска в отношении прогрессирования заболевания у данной категории больных с целью проведения рациональной тактики лечебно-профилактических мероприятий.

Таблица 4

Диагностические баллы для прогрессировать ХСН при РБС

Признаки Градации Баллы

НА/АД 5.0-7,0 7.1-14,0 9 -2

ШО(отн ед) 44.0-60,0 66.1-90,0 2 -2

ДК(Е233/мл) 1,3-1,6 1,61-2,0 2 -1

МАО(мкг/мл*час) 0,36-0,4 0,41-0,5 -7 1

СТ(мкг/мл) 0,08-0,10 0,11-0,15 1

ОХ(ммоль/л) 4.5-5,5 5.6-7,5 1

СРБ(мг/л) 4,0-10,0 10,1-20,0 1

АКЛ ^М(МРЬ) 7,0-11,0 11,1-20,0 1

Норадреналин(мкг/мл) 0,1-0,35 0,36-0,7 1

Регулярность профилактики Регулярная Нерегулярная 3 -5

Противорецидивная профилактика Круглогодичная Сезонная Не получал 3 1 -1

Доход до и в первые 5 лет заболевания Высокий Средний и выше среднего Низкий 7 1 -1

Взаимоотношения в семье Спокойные Холодные Конфликтные 1 -1 -2

Дебют заболевания До 6 лет 7-17лет 18 и старше 0 -1 1

Диагноз Порок АО + порок МК Стеноз АО или стеноз+ нед АО Стеноз МК или стеноз+ нед.МК Поствоспалительный краевой фиброз клапанных створок без регургитации -2 -1 -1 1

Следует отметить, что большинство факторов внутренней и внешней среды, способствующих формированию пороков сердца, оказывают влияние и на дальнейший прогноз заболевания. Наиболее значимыми факторами для риска прогрессирования ХСН являются: увеличение НА/АД, НА, СТ, ДК,ОХ, ШО,

уменьшение активности МАО, а также подъем уровня СРБ и в меньшей степени АКЛ ^М.

Определенное значение имеют также социально-психологические факторы (возраст от 7 до 17 лет в дебюте заболевания, взаимоотношения в семье, доход до и в первые 5 лет заболевания) и, конечно, характер и регулярность вторичной профилактики. Из них устранимыми являются характер и регулярность вторичной профилактики, на которые и следует воздействовать при ведении таких пациентов. Информативность показателей, характеризующих обмен биогенных аминов, липидов, СРБ, АКЛ в плане прогноза прогрессирования ХСН, оказалась выше, чем других факторов внутренней и внешней среды (наличие порока сердца, регулярность профилактики, возраст к началу заболевания, взаимоотношения в семье). Некоторые факторы: наличие нарушений ритма, гипертоническая болезнь, ИБС оказались, по нашим данным, не столь значимыми для прогноза прогрессирования ХСН, так как на первом этапе обследования группы пациентов с данными нозологиями были малочисленными. Рецидивы заболевания не сыграли достоверной роли для прогрессирования ХСН, так как группа больных, анализируемая нами, имела небольшое число случаев повторной ревматической лихорадки.

Диапазон возможных колебаний риска прогрессирования ХСН, состоящий из зон сумм патов, представлен в таблице 5.

Таблица 5

Зоны прогноза вероятности прогрессирования ХСН при РБС

Зона неблагоприятного прогноза Зона благоприятного прогноза

от-15 до+1 от+1 до+15

Таким образом, при сумме диагностических баллов от +1 до +15 вероятность прогрессирования ХСН низкая, а при сумме баллов от -15 до +1 требуется более тщательное наблюдение за больным, уменьшение влияния неблагоприятных факторов, указанных выше.

Резюмируя изложенное, можно заключить, что основные показатели обмена биогенных аминов, липидов, а также уровень СРБ и АКЛ имеют тесную связь с прогрессированием ХСН, порока и летальностью у больных с РБС. Эти лабораторные показатели играют мультифакторную роль при многих соматических заболеваниях, отвечая как за активные воспалительные процессы, так и изменения дистрофического характера. Показатели обмена биогенных аминов, липидов, СРБ, АКЛ при ХСН можно рассматривать как факторы, определяющие скорость гибели кардиомиоцитов. Однако до конца не расшифрованной остается проблема корреляции данных показателей с прогрессированием порока сердца при ревматизме. Существуют две точки зрения. Первая точка зрения - данный процесс может быть связан со скрыто протекающей активностью РБС [Symmons D.P.M., 1996; Ильяш М.Г., 2001] Вторая точка зрения - в прогресси-ровании порока, помимо активности РБС, имеют значение гемодинамические, иммуннологические и дистрофические процессы [Dzimiri N.,1996; Бобков В.А., Мясоедова С.Е., 1999].

Среди многочисленных клинико-лабораторных, социально-психологических, анамнестических факторов наибольшее внимание в плане значимости привлекает СРБ. Данный показатель, определяемый фракционно, является фактором возникновения и риска смерти многих сердечно-сосудистых заболеваний. Очевидно, подобное значение СРБ имеет и при РБС.

Выводы

1. За 6-9 летний период наблюдения больных с РБС прогрессирование порока сердца отмечено у 20,41%, прогрессирование ХСН (переход в более тяжелую стадию) у 34,69% пациентов, летальность составила 30% (в 47,62% случаев - сердечная недостаточность, 38,1% - нарушения мозгового кровообращения, 9,52% - тромбоэмболия легочной артерии).

2. Обмен биогенных аминов, перекисного окисления липидов зависит от соматического неблагополучия при РБС: при активности ревматического процесса повышается уровень норадреналина, серотонина, активность перекисного окисления липидов; при пороках сердца отмечается высокая концентрация но-

радреналина и неэстирифицированных жирных кислот; от I ко ПА,Б стадиям ХСН увеличивается содержание норадреналина, серотонина, общего холестерина, активность перекисного окисления липидов, антител к кардиолипину изо-типа ^М и СРБ, а затем их уровень уменьшается к Ш стадии ХСН.

3. Ведущую роль, определяющую неблагоприятные события и прогноз при РБС (прогрессирование порока и ХСН, общая смертность), играет рост уровня СРБ. Повышение титра СРБ у больных с РБС в неактивную фазу заболевания сопровождается активацией перекисного окисления липидов: положительная зависимость с диеновыми конъюгатами, триеновыми конъюгатами; отрицательная - с витамином Е.

4. У больных с ХСН при РБС уровень антител к кардиолипину положительно коррелирует с активностью перекисного окисления липидов и обменом биогенных аминов: кардиолипин изотипа и ^М с кетодиенами; кардиоли-пин изотипа с триеновыми конъюгатами и гистамином.

5. Лечение ХСН у больных с РБС приводит к уменьшению содержания биогенных аминов (адреналина, норадреналина, дофамина, серотонина, 5-оксииндолуксусной кислоты), показателей перекисного окисления липидов (диеновые конъюгаты, кетодиены, триеновые конъюгаты, продукты, связанные с тиобарбитуровой кислотой). Уровень СРБ и антител к кардиолипину не меняется при лечении ХСН. Проведение бициллинопрофилактики при РБС приводит к снижению СРБ в 1,4 раза.

6. Комплексный подход в анализе разработанных клинико-лабораторных показателей и факторов внутренней и внешней среды (наличие порока сердца, регулярность вторичной профилактики, возраст от 7 до 17 лет в дебюте заболевания, взаимоотношения в семье, доход до и в первые 5 лет заболевания) с использованием патометрического метода позволяет прогнозировать прогресси-рование ХСН при РБС.

Практические рекомендации

1. Количественное определение СРБ рекомендуется проводить всем больным с РБС. Повышение уровня СРБ более 10 мг/л является прогностически

неблагоприятным фактором в отношении прогрессирования порока сердца, ХСН и общей смертности.

2. Предложенная таблица риска прогрессирования ХСН на фоне РБС (табл.4), учитывающая факторы внутренней и внешней среды, рекомендуется для лечебно-профилактической работы ревматологов, кардиологов, терапевтов.

Список научных трудов, опубликованных по теме диссертации

1. Спешилова С.А.. Значение антител к кардиолипину в нейрогумораль-ных изменениях при сердечной недостаточности. Тезисы конференции «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины». М.; 2001. 251.

2. Спешилова С.А., Хохлов А.Л., Крюкова Т.В. Антикардиолипиновые антитела при сердечной недостаточности, связанной с ревматический болезнями сердца. Научно-практическая ревматология. 2001.3:112.

3. Спешилова С.А., Хохлов А.Л. Соотношение антител к кардиолипину и показателей обмена липидов при ревматических болезнях сердца. Тезисы конгресса «Кардиология, основанная на доказательствах». М. 2001.282.

4. Спешилова С.А., Хохлов А.Л., Кондарева Е.А Фармакоэпидемиологи-ческое исследование ревматических болезней сердца. Научно-практическая ревматология. 2003:2.103.

5. Спешилова С.А., Хохлов А.Л., Баранов А.А. Клиническое значение антител к кардиолипину и СРБ в течение хронической сердечной недостаточности при ревматических болезнях сердца. Сборник «Актуальные проблемы здравоохранения Ярославской области». 2003.146-149.

6. Спешилова С.А., Хохлов А.Л. Клиническое значение антител к кар-диолипину и СРБ в течение хронической сердечной недостаточности при ревматических болезнях сердца. Международная научно-практическая конференция «Болезни костно-мышечной системы. Заболевания сердечно-сосудистой системы, ассоциированные с ревматическими болезнями». Ярославль. 2003, 87-88.

7. Спешилова С.А., Хохлов А.Л., Кондарева Е.А. Качество жизни и Клинико-экономические аспекты ревматических болезней сердца. Информационный бюллетень «Новости здравоохранения». Ярославль. 2003. 3:33-36.

8. Спешилова С.А., Хохлов А.Л., Сироткина A.M., Раков А.А. Прогнозирование риска прогрессирования сердечной недостаточности при ревматических болезнях сердца. Информационный бюллетень «Новости здравоохранения». Ярославль. 2004. 1:20-26.

9. Спешилова С.А., Хохлов А.Л., Раков А.А., Федоров В.И., Осипова Н.Н., Трофимова О.В., Лисенкова Л.А.Теория и практика фармакотерапии больных с хронической сердечной недостаточностью на поликлиническом этапе. Клиническая фармакология и фармакотерапия. 2004.4:94-96.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

• АД - адреналин

• АДГ - антидиуретический гормон

• АКЛ - антитела к кардиолипину

• АКЛ IgG - антитела к кардиолипину изотипа G

• AKJI IgM - антитела к кардиолипину изотипа М

• БА — биогенные амины

• ГТ — гистамин

• ДА - дофамин

• ДАО - диаминооксидаза

• ДБ — диагностический балл

• ДК - диеновые конъюгаты

• КД - кетодиены

• МАО - моноаминооксидаза

• НА - норадреналин

• НЭЖК - неэстирифицированные жирные кислоты

• 5-ОИУК - 5-оксииндолуксусная кислота

• ОАО - общая антиокислительная активность

• ОЛ - общие липиды

• ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения

• ОРЛ - острая ревматическая лихорадка

• ОФ - общие фосфолипиды

• ОХ - общий холестерин

• РБС - хронические ревматические болезни сердца

• РПС - ревматические пороки сердца

• САС - симпатоадреналовая система

• СН - сердечная недостаточность

• СРБ - С-реактивный белок

• СТ- серотонин

• ТБКАП - продукты, ассоциированные с тиобарбитуровой кислотой

• ТК - триеновые конъюгаты

• ХСН - хроническая сердечная недостаточность

• ШО - Шиффовы основания

Издательство:

Международный университет бизнеса и новых технологий /Институт/. Лицензия № 000336 от 31.01.03., свидетельство о госаккредитации А № 000913 Минобразования РФ от 01.04.03. Подписано в печать 13.09.2004 г.

Формат А5. Уч.-изд.л. - 1 . Усл-изд.л. - 1,5. Тираж 100 экз. Отпечатано в Редакционно-издательском центре МУБиНТ, г. Ярославль, ул. Советская, 80.

»17791

РНБ Русский фонд

2005-4 12377

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ.

Поданным Института ревматологии РАМН в России за последние 10 лет снизилось общее количество зарегистрированных больных с «Ревматизмом» на 43,2%, а больных с первичным диагнозом - на 17,3% [68, 93]. Внимание ревматологов в большей степени переключилось на другие ревматические заболевания, и это не замедлило проявиться па увеличении первичной заболеваемости хронических ревматических болезней сердца (РБС) и частоты формирования ревматических пороков сердца. По-прежнему РПС продолжают фигурировать в качестве одной из причин смерти населения России, исчисляемой как 5,4-5,1 случаев на 100 населения. Таким образом, подтверждается сохранение их медико-социального значения для отечественного здравоохранения [66, 69, 94, 95].

Изучение динамики эпидемического процесса показывает, что в последнем десятилетии появилась и нарастает стрептококковая инфекция, которая является аналогом таковой прошлых времен, что может способствовать учащению и утяжелению ревматизма [53, 54, 55, 236]. Более того, ученые предсказывают серьезное обострение проблемы ревматизма и стрептококковых инфекций уже в первых декадах нового XXI века.

Симптомы поражения сердца (кардит) определяются в 70-85% случаев в начале заболевания и несколько чаще при последующих атаках, зависят от преимущественной локализации процесса в миокарде, эндокарде, степени заинтересованности перикарда. Развитие пороков сердца при ревматизме рассматриваются как следствие взаимодействия гемодинамических, нейрогуморальных, иммунологических механизмов [12, 29, 59, 77, 108], которые помогают компенсировать изменения в сократительной способности миокарда. Однако длительное напряжение этих факторов приводит к кардиальной кахексии и ухудшает прогноз для больных.

Тяжелое течение ревмокардита, его рецидивы, наличие миокардиосклеро-за, пороков сердца способствуют развитию стойкой сердечной недостаточности, приводящей к ипвалидизации пациентов и возможному летальному исходу [10, 30, 36, 53, 66, 69, 109, 128, 223]. В связи с этим раннее выявление нарушений кровообращения с помощью адекватных современных лечебных программ позволит предотвратить развитие выраженных гемодинамических расстройств.

ХСН является исходом многих сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе и РБС [8, 39, 43, 74, 109]. Распространенность ХСН в общей популяции составляет 1,5-2%, однако среди лиц старше 65 лет она достигает 6-10% [5, 6, 39, 43, 72, 88, 109, 122, 170, 186, 227]. По данным Фрамингемского исследования относительный риск развития ХСН у больных с клапанными поражениями сердца составляет 2,5% у мужчин и 2,1% у женщин. Несмотря на значительные достижения в лечении сердечно-сосудистых заболеваний, распространенность ХСН не только не снижается, но и продолжает неуклонно расти. Отчасти это связано с постарением населения развитых стран мира в связи с увеличением продолжительности жизни [5, 6, 73, 143, 157, 160].

Основными причинами развития ХСН при РБС являются: поражение миокарда (ревмокардит); нарушение наполнения желудочков (изолированный митральный стеноз, констриктивный перикардит); перегрузка объемом (аортальный стеноз, недостаточность аортального клапана, стеноз устья легочной артерии) [32,36, 53, 73, 101, 128].

В последние годы важное значение в патогенезе ХСН придают активации иммунной системы и воспалительным реакциям. Однако неизученным остается вопрос о влиянии совокупных биохимических, иммунологических факторов на прогрессирование ХСН и развитие декомпенсации, особенно у больных с РБС.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Разработать клинико-лабораторные критерии неблагоприятного развития

РБС на основании комплексного проспективного исследования.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Оценить характер и частоту исходов (летальность, прогрессирование порока сердца и ХСН) у больных с РБС при проспективном исследовании за период 6-9 лет.

2. Установить зависимость между иммунологическими показателями: антитела к кардиолипину (АКЛ), С-реактивный белок (СРБ); изменениями обмена биогенных аминов (адреналин, норадреналин, дофамин, серотонин, моноаминооксидаза, 5-оксииндолуксусная кислота, гистамин, диаминоок-сидаза); обмена липидов (диеновые конъюгаты, триеновые конъюгаты, кетодиены, шиффовы основания, продукты, связанные с тиобар-битуровой кислотой, неэстирифицированные жирные кислоты, общие фосфолипиды, общий холестерин, витамин Е) и активностью РБС, наличием порока сердца, стадиями ХСН при РБС.

3. Оценить взаимные корреляции между различными иммунологическими показателями, данными обмена биогенных аминов, перекисного окисления липидов, характеризующими прогрессирование ХСН у пациентов с РБС.

4. Изучить зависимость между особенностями стойких изменений иммунологических показателей, данными обмена биогенных аминов, перекисного окисления липидов и исходами РБС.

5. Разработать математические способы для прогнозирования неблагоприятных исходов ХСН при РБС на основе комплексного анализа различных факторов внешней и внутренней среды, стойкими изменениями показателей биогенных аминов, липидов, иммунологическими данными.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые получены данные о комплексном влиянии различных иммунологических и биохимических показателей на развитие и прогрессирование ХСН при РБС, установлена при этом сила влияния и роль каждого из них.

Впервые показано значение количественного определения СРБ в прогнозе РБС (летальность, прогрессирование порока сердца и ХСН).

Впервые предложен метод прогноза прогрессирования ХСН с учетом факторов внешней и внутренней среды, а также иммунологическими и биохимическими данными у пациентов с РБС.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Получены данные о различных исходах у больных с РБС при комплексном проспективном исследовании.

Показано, что большой вклад в прогрессировании ХСН у больных с РБС имеют факторы внутренней (возраст начала заболевания, наличие порока сердца, иммунологические и биохимические показатели) и внешней среды (проти-ворецидивная профилактика, регулярность профилактики, доход до и в первые 5 лет заболевания, отношения в семье).

Разработана прогностическая таблица риска прогрессирования ХСН при РБС, которая позволит предвидеть неблагоприятные исходы и оптимизировать ведение данной категории пациентов.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Показатели обмена биогенных аминов, обмена липидов, уровень СРБ и

АКЛ в комплексе могут характеризовать тяжесть состояния при РБС.

2. Ключевую роль в определении прогноза как в отношении общей смертности, так и при прогрессировании порока сердца и ХСН при РБС имеет количественное содержание СРБ.

3. Повышение СРБ коррелирует с активностью перекисного окисления ли-пидов.

4. Предложенная прогностическая таблица влияния факторов внутренней и внешней среды может служить для прогноза прогрессирования ХСН при РБС.

АПРОБАЦИЯ МАТЕРИАЛОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на II Российской конференции молодых ученых «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины», апрель 2001г., Москва; III съезде ревматологов, г.Рязань, 2001г.; Кардиология, основанная на доказательствах, октябрь 2001 г.; Конгресс ревматологов России, г.Саратов, май 2003 г.; Международной научно-практической конференции «Болезни костно-мышечной системы у лиц старшей возрастной группы и ассоциированные с ними заболевания сердечнососудистой системы» г.Ярославль, ноябрь 2003г.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ

ВЫВОДЫ

1. За 6-9 летний период наблюдения больных с РБС прогрессирование порока сердца отмечено у 20,41%, прогрессирование ХСН (переход в более тяжелую стадию) у 34,69% пациентов, летальность составила 30% (в 47,62% случаев — сердечная недостаточность, 38,1% — нарушения мозгового кровообращения, 9,52% — тромбоэмболия легочной артерии).

2. Обмен биогенных аминов, перекисного окисления липидов зависит от соматического неблагополучия при РБС: при активности ревматического процесса повышается уровень норадреналина, серотонина, активность перекисного окисления липидов; при пороках сердца отмечается высокая концентрация норадреналина и неэстирифицированных жирных кислот; от I ко IIA,Б стадиям ХСН увеличивается содержание норадреналина, серотонина, общего холестерина, активность перекисного окисления липидов, антител к кардиолипину изо-типа IgM и СРБ, а затем их уровень уменьшается к III стадии ХСН.

3. Ведущую роль, определяющую неблагоприятные события и прогноз при РБС (прогрессирование порока и ХСН, общая смертность), играет рост уровня СРБ. Повышение титра СРБ у больных с РБС в неактивную фазу заболевания сопровождается активацией перекисного окисления липидов: положительная зависимость с диеновыми конъюгатами, триеновыми конъюгатами; отрицательная - с витамином Е.

4. У больных с ХСН при РБС уровень антител к кардиолипину положительно коррелирует с активностью перекисного окисления липидов и обменом биогенных аминов: кардиолипин изотипа IgG и IgM с кетодиенами; кардиоли-пин изотина IgG с триеновыми конъюгатами и гистамином.

5. Лечение ХСН у больных с РБС приводит к уменьшению содержания биогенных аминов (адреналина, норадреналина, дофамина, серотонина, 5-оксииндолуксусной кислоты), показателей перекисного окисления липидов (диеновые конъюгаты, кетодиены, триеновые конъюгаты, продукты, связанные с тиобарбитуровой кислотой). Уровень СРБ и антител к кардиолипину не меняется при лечении ХСН. Проведение бициллинопрофилактики при РБС приводит к снижению СРБ в 1,4 раза.

6. Комплексный подход в анализе разработанных клинико-лабораторных показателей и факторов внутренней и внешней среды (наличие порока сердца, регулярность вторичной профилактики, возраст от 7 до 17 лет в начале заболевания, взаимоотношения в семье, доход до и в первые 5 лет заболевания) с использованием патометрического метода позволяет прогнозировать прогресси-рование ХСН при РБС.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Количественное определение СРБ рекомендуется проводить всем больным с РБС. Повышение уровня СРБ более 10 мг/л является прогностически неблагоприятным фактором в отношении прогрессирования порока сердца, ХСН и общей смертности.

2. Предложенная таблица риска прогрессирования ХСН на фоне РБС (табл.39), учитывающая факторы внутренней и внешней среды, рекомендуется для лечебно-профилактической работы ревматологов, кардиологов, терапевтов.