Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Клинико-лабораторная оценка эффективности применения сукцинатсодержащего диализирующего раствора в практике гемодиализа

На правах рукописи

005531938

НЕСТЕРОВА Оксана Борисовна

КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ СУКЦИНАТСОДЕРЖАЩЕГО ДИАЛИЗИРУЮЩЕГО РАСТВОРА В ПРАКТИКЕ ГЕМОДИАЛИЗА

14.01.04 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

'8 АВГ 2013

Санкт-Петербург 2013

005531938

Работа выполнена на кафедре пропедевтики внутренних болезней Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П.Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Смирнов Алексей Владимирович Официальные оппоненты:

Плоткин Владимир Яковлевич доктор медицинских наук, профессор, Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный университет» Правительства Российской Федерации, заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней медицинского факультета

Арьев Александр Леонидович доктор медицинских наук, профессор, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И.Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, профессор кафедры геронтологии и гериатрии

Ведущая организация: Федеральное государственное казенное военное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Военно-медицинская академия имени С.М.Кирова» Министерства обороны Российской Федерации

Защита диссертации состоится „ем/Т-Ыр-е-гъ 1 з г. в часов

на заседании диссертационного совета Д 212.232.60 на базе Санкт-Петербургского государственного университета по адресу: 199106, Санкт-Петербург, В.О., 21 линия, д.8а, актовый зал.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке им. М. Горького Санкт-Петербургского государственного университета (199034, Санкт-Петербург, Университетская набережная, д.7/9).

Автореферат разослан «_»_2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук доцент

Напалков А.Н.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Главными задачами гемодиализного лечения являются коррекция нарушений электролитного состава крови и кислотно-основного состояния, адекватная дегидратация больного и снижение азотемии. Эти задачи решаются с помощью методов диффузии и ультрафильтрации при контакте крови с диализирующим раствором (ДР) через полупроницаемую мембрану диализатора (Himmelfarb J., 2010; Смирнов А.В.,2011).

В настоящее время в подавляющем большинстве случаев используют бикарбонатный ДР, состав которого не претерпел существенных изменепий за последние десятилетия. Бикарбонатный ДР содержит в небольших количествах ион ацетата, что позволяет снизить рН раствора и предотвратить преципитацию нерастворимых солей кальция. Ацетат обладает буферными свойствами, что способствует стабилизации раствора при его разведении в аппарате «искусственная почка».

Вместе с тем, в последние годы появились исследования, свидетельствующие о том, что даже минимальные количества ацетата в бикарбонатном ДР (3-9 ммоль/л) оказывают неблагоприятное воздействие на организм больного, вызывая гипоксию, вазодилатацию и артериальную гипотензию, а также воспалительный стресс, являясь причиной повышения продукции воспалительных цитокинов, таких как интерлейкитт-ip, интерлейкин-6 и фактор некроза опухоли-а (TNF-а) (Amore A. et al., 2004; Coll E. et al., 2007; Kuno Т., 2011). Эти эффекты особенно ярко проявляются при использовании конвекционных методов диализного лечения (Savoldi S. et al., 2004; Pizzarelli F. et al., 2006).

Было предложено несколько путей решения данной проблемы. Вместо ацетата в состав ДР вводят другие кислоты: цитрат, лактат или соляную кислоту (Coll Е. et al., 2007; Duranti Е., 2011; Kossmann R.J. et al., 2011; Bolasco P. et al., 2011; Sands J.J. et al., 2012). Разработан метод безацетатной биофильтрации (Todeschini М. et al., 2002; Amore A. et al., 2006). Применение этих методик, однако, имеет ряд ограничений и/или сопровождается нежелательными побочными явлениями. Так, использование цитратсодержащего ДР приводит к выраженной гипокальциемии и гипомагнезиемии во время сеанса гемодиализа (ГД), а также вызывает снижение систолического и диастолического артериального давления (АД), увеличивая тем самым риск возникновения интрадиалнзной гипотонии (Gabutti L. et al., 2009; Sands J.J. et al., 2012). Лактатсодержащий ДР не показал существенных преимуществ перед ацетатсодержащим и в настоящее время используется только прн проведении низкопоточных методов заместительной почечной терапии (Coll Е. et al., 2007; Bolasco P. et al., 2011). При использовании соляной кнслоты ухудшается коррекция метаболического ацидоза, поскольку во время сеанса ГД происходит увеличение содержания в крови хлорид-иона и уменьшение - бикарбоната (Duranti Е., 2011; Bolasco P. et al., 2011). Препятствием для широкого

использования безацетатиой биофильтрации является, в первую очередь, существенно более высокая, чем при ГД, стоимость лечения, обусловленная в том числе большим расходом стерильного замещающего бикарбонатного раствора (Kuno Т., 2011).

В 2010 г. отечественными производителями совместно с НИИ нефрологии СПбГМУ им. И.П.Павлова был предложен другой способ решения проблемы: снижение, в соответствии с произведенными расчетами, концентрации ацетата в ДР до уровня, соответствующего физиологическим возможностям организма по его конвертации, путем частичной замены ацетата сукцинатом. Данный ДР получил название «Ацидосукцинат» (НПО «Нефрон», Санкт-Петербург, Россия, регистрационное удостоверение Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития № ФСР 2011/12767 от 28 декабря 2011 г., срок действия не ограничен). Введение сукцината в состав ДР преследовало также цель стимуляции метаболических процессов в организме, поскольку известно, что сукцииат играет важную роль в энергетическом обмене клеток и обладает целым рядом позитивных эффектов (антигипоксическим, антиоксидантным, цитопротективным, кардиопротективным, нейропротективным,

инсулинотропным), выявленных при применении сукцинатсодержащих препаратов у пациентов с самой разнообразной патологией (Кондрашова М.Н. и др., 1985; Маевский Е.И. и др., 1997, 2000; Голиков А.П. и др., 2003, 2004; Афанасьев В.В., 2005; Волчегорский И.А. и др., 2004, 2005; Saravanan R. et al., 2007; Toma 1. et al., 2008).

Необходимость оценки эффективности применения

сукцинатсодержащего диализирующего раствора «Ацидосукцинат» (СДР) обусловлена отсутствием подобных исследований в мировой практике гемодиализа.

Цель исследования: определение эффективности применения сукцинатсодержащего диализирующего раствора «Ацидосукцинат» в сравнении со стандартным бикарбонатным диализирующим раствором путем оценки динамики клинического состояния и данных лабораторных и инструментальных исследований у больных с терминальной почечной недостаточностью, получающих лечение хроническим гемодиализом. Задачи исследования:

1. Оценить динамику клинических показателей (артериальное давление, частота интрадиализных осложнений, оценка физического состояния при помощи теста с 6-минутной ходьбой) у больных, получающих лечение ГД с использованием СДР.

2. Исследовать динамику биохимических показателей крови, характеризующих выраженность нарушений фосфорно-кальциевого обмена (общий кальций, неорганический фосфат, кальций-фосфорное произведение, щелочная фосфатаза, паратгормон), липидного обмена (липидограма), белково-энергетической недостаточности (общий белок, альбумин), функцию печени (трансаминазы, билирубин, гамммаглутамилтранспептидаза (ГГТП), мочевая кислота),

эффективность процедуры ГД (мочевина, креатишш), динамику уровня альдостерона на фоне применения СДР.

3. Определить динамику данных эхокардиографического исследования (размеры и толщина стенок камер сердца, наличие и выраженность систолической и диастолической дисфункции, диаметр магистральных сосудов, скорость кровотока и градиент давления на клапанах сердца) у больных, получающих лечение ГД с использованием СДР.

4. Исследовать динамику данных 24-часового мопиторирования электрокардиограммы (частота сердечных сокращений в разное время суток, частота и длительность эпизодов депрессии сегмента ST, количество и профиль аритмий) на фоне применения СДР.

5. Оценить динамику показателей качества жизни и интеллектуалыю-мнестической функции у пациентов, получающих лечение ГД с использованием СДР, путем анкетирования пациентов с использованием российской версии опросника Kidney Disease Quality of Life Short Form (KDQOL-SF, версия 1.3).

Положения, выносимые на защиту:

1. СДР обладает карднопротективным эффектом, который выражается в уменьшении проявлений сердечной недостаточности, стабилизации гемодинамики во время сеансов ГД, снижении количества и продолжительности эпизодов ишемии миокарда, сокращении количества наджелудочковых аритмий, уменьшении эхокардиографических признаков ремоделирования миокарда у больных, получающих лечение хроническим ГД.

2. ГД с применением СДР позволяет более успешно, чем стандартный бикарбонатный ГД, корригировать гиперфосфатемию у больных, получающих лечение хроническим ГД.

3. Использование СДР приводит к значимому снижению уровня мочевой кислоты и уменьшению активности ГГТП в крови, а также к нарастанию содержания в крови общего белка и альбумина, что свидетельствует о гепатопротективном и анаболическом действии СДР.

4. Использование СДР позволяет улучшить качество жизни и физическое состояние пациентов, получающих лечение хроническим ГД.

Научная новизна исследования. Впервые в отечественной и зарубежной практике ГД с помощью рандомизированного перекрестного исследования произведена клинико-лабораторная оценка эффективности применения сукцинатсодержащего ДР. Показано, что применение СДР у больных, получающих лечение хроническим ГД, приводит к уменьшению проявлений сердечной недостаточности, снижению количества и продолжительности эпизодов ишемии миокарда, сокращению количества наджелудочковых аритмий, к уменьшению эхокардиографических признаков ремоделирования миокарда. Впервые выявлен гипофосфатемический эффект СДР. Впервые отмечено, что использование СДР способствует коррекции белковоэнергетической недостаточности (БЭН) у больных на ГД, а также приводит к значительному снижению уровня ГГТП и мочевой кислоты в

крови, что не только свидетельствует о его гепатопротективном действии, но и является дополнительным фактором кардиопротекции.

Проведенное исследование открывает новые перспективы по использованию ДР в качестве вектора доставки в организм больного с терминальной почечной недостаточностью необходимых веществ и лекарственных препаратов в соответствии с поставленными клиническими задачами.

Практическая значимость работы. Применение СДР позволяет обеспечить лучшую, по сравнению со стандартным бикарбонатным ГД, коррекцию гиперфосфатемии и БЭН, способствует уменьшению количества эпизодов аритмий и ишемии миокарда. Использование СДР не сопровождается увеличением количества интрадиализных осложнений, а в ряде случаев, особенно у больных с тяжелыми сердечно-сосудистыми нарушениями, приводит к стабилизации гемодинамики во время сеансов ГД.

Таким образом, применение СДР позволяет улучшить качество жизни и прогноз пациентов, получающих лечение хроническим ГД (особенно у больных, имеющих сердечно-сосудистую патологию, выраженные нарушения питания и фосфорно-кальциевого обмена), не требуя при этом использования дополнительного оборудования и расходных материалов, а также перенастройки диализной аппаратуры.

Вклад автора в проведенное исследование. Автор лично участвовал в получении научных результатов, изложенных в диссертации, на всех этапах работы: организация исследования, сбор результатов обследования больных, анализ полученных данных с их статистической обработкой.

Внедрение результатов исследования. Результаты работы внедрены в практику лечения больных отделений хронического гемодиализа СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова, Мариинской больницы и больницы №26 г. Санкт-Петербурга, используются при проведении лекций и занятий на факультете постдипломного образования СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова.

Апробация результатов исследования. Основные положения данной работы и результаты исследования были представлены в виде докладов и обсуждений на II конференции «Инновационные технологии Gambro в заместительной почечной терапии» (Марбелья, Испания, 2008), нефрологической конференции «Белые ночи» (Санкт-Петербург, 2009), Всероссийском конгрессе нефрологов (Санкт-Петербург, 2009), VII Съезде Научного Общества Нефрологов России (Москва, 2010), ежегодной научно-практической конференции Центрального федерального округа РФ совместно с 19-й конференцией Московского общества гемафереза в 2011 г., на заседании нефрологического общества г. Санкт-Петербурга в 2012 г., в виде стендовых докладов на 49-м (Париж, 2012) и 50-м (Стамбул, 2013) конгрессах ERA-EDTA.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, из них 2 - в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 156 страницах и состоит из введения, обзора литературы, описания пациентов и

методов исследования, собственных данных, обсуждения получеипых результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 274 источника (89 отечественных и 185 зарубежных авторов). Работа содержит 4 рисунка и 27 таблиц.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Общее число обследованных пациентов составило 90 человек (мужчин - 54 (60,0%), женщин - 36 (40,0%)), средний возраст которых - 53,2±1,8 года. До начала исследования все пациенты получали лечение хроническим ГД с использованием стандартного бикарбонатного ДР на протяжении от полугода до 28 лет (в среднем - 7,5±1,0 лет) в режиме 3 сеанса ГД в неделю. Критерием включения пациента в исследование было стабильное его состояние на протяжении не менее 6 месяцев до начала исследования вне зависимости от вида и тяжести сопутствующей патологии. Критериями исключения служили терминальное состояние пациента, текущее обострение хронической патологии, острые состояния (инфекции, острый инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения). Был применен перекрестный дизайн исследования, позволяющий значительно уменьшить систематические ошибки и искажения при анализе (Ланг Т.А., Сесик М., 2011). Из общего состава пациентов были случайным образом сформированы 2 группы, которые различались по количеству больных (так как больные получали процедуры ГД в разные смены) но были сопоставимыми по основным клинико-лабораторным показателям.

На старте исследования группа из 39 больных начала получать ГД с использованием СДР «Ацидосукцинат» на протяжении 6 месяцев. Применение СДР не потребовало использования дополнительного оборудования и расходных материалов, а также изменения настроек аппаратов «искусственная почка» по сравнению со стандартным бикарбонатным ГД, поэтому техника проведения процедуры ГД, стерилизации и декальцификации диализной аппаратуры не претерпела каких-либо изменений. Индивидуальные режимы гемодиализного и медикаментозного лечения пациентов также остались неизменными. Остальные 51 человек продолжили лечение ГД со стандартным ДР. Диализирующие растворы, как стандартный, так и сукцинатсодержащий, были фабричного изготовления и имели надлежащие регистрационные удостоверения Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения.

По прошествии 6 месяцев все больные (N=90) были возвращены к лечению ГД с использованием стандартного ДР на 3 месяца. Для пациентов исследуемой группы это явилось периодом «отмывки» - нейтрализации действия исследуемого препарата. По истечении этого срока ГД с применением СДР начали проводить пациентам, выступавшим на первом этапе в качестве контрольной группы (N=51). Длительность этого периода лечения также составила полгода, контролем служила группа, ранее получавшая гемодиализ с СДР (N=39).

Таблица 1

Состав стандартного бикарбонатного диализирующего раствора (ДР) и ДР с частичной заменой ацетата на сукцинат («Ацидосукцинат»), ммоль/л

Компонент Стандартный ДР ДР с частичной заменой ацетата на сукцинат

Na+ 138,0 138,0

К+ 2,0 2,0

Са2+ 1,5 1,5

0,5 0,5

СГ 109,5 109,5

Ацетат ~ 3,0 2,12

Сукцинат 2" - 0,44

Глюкоза 5,55 5,55

НСОз" 32,0 32,0

Пробы крови для определения лабораторных показателей (содержание натрия, калия, общего кальция, неорганического фосфата (Фн), креатишша, мочевины, общего белка, альбумина, мочевой кислоты, билирубина, щелочной фосфатазы, трансаминаз (AJ1T, ACT), ГГТП, альдостерона, паратиреоидного гормона в крови, а также клинический анализ крови и липидограмма) забирали непосредственно перед началом исследования, через 6 месяцев от его начала, после окончания периода отмывки и после окончания исследования. Все биохимические исследования выполнены в центре клинической лабораторной диагностики СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова по общепринятым и сертифицированным методикам на биохимическом анализаторе "Synchron" (Beckman Coulter, США) с использованием реактивов этой же фирмы. В этой же лаборатории определяли уровень альдостерона в крови количественным методом иммуноферментного анализа на полуавтоматическом анализаторе «Униплан» (Россия) с использованием реактивов DRG (Beckman Coulter, США). Определение липидного спектра производили энзиматическим колориметрическим методом в лаборатории биохимического гомеостаза НИИ нефрологии СПбГМУ (зав. лабораторией к.б.н. Галкина О.В.).

По окончании исследования данные по 2 исследуемым группам и, отдельно, по 2 контрольным группам были объединены в соответствии с принципами математической обработки результатов перекрестных исследований (Moher D. et al., 2012).

46 пациентам из 90 (20 больных из одной группы и 26 из другой) было выполнено эхокардиографическое обследование (ЭхоКГ) на ультразвуковом сканере Vivid7 Pro (GE) до начала применения СДР и после окончания его использования (лаборатория лучевой диагностики НИИ нефрологии СПбГМУ, зав. лабораторией к.м.н. Дегтерева O.A.). Из них 34-м было выполнено суточное мониторирование электрокардиограммы (ЭКГ).

Использовали аппарат «Кардиотехиика 4000+АД» (Институт кардиологической техники, ЗАО «Инкарт»); исследование и компьютерная обработка результатов выполнены в отделении функциональной диагностики клиники пропедевтики внутренних болезней СПбГМУ (зав. отделением к.м.н. Боровская Е.А.). Во время проведения суточного мониторирования выполняли тест с 6-минутной ходьбой (ТШХ) по общепринятой методике (Guyatt G.H., et а!., 1985; Полтавская М.Г., 2003). ТШХ проводили в междиализный день; плановая медикаментозная терапия при проведении теста не изменялась.

Показатели качества жизни оценивали при помощи российской версии опросника Kidney Disease Quality of Life Short Form (KDQOL-SF, версия 1.3), предназначенного для больных на хроническом ГД. Перевод на русский язык и апробация методики были проведены в НИИ нефрологии СПбГМУ (д.м.н. Васильева И.А., 2007). Тестирование проводили до начала применения СДР и после его окончания; всего в данном обследовании приняли участие 67 больных из обеих групп.

Математическую обработку данных производили с использованием лицензионного пакета программ SPSS Statistics 17.0. Критический уровень статистической значимости принимали равным 0,05. Сравнение количественных показателей в группах на исходном уровне проводили с использованием t-критерия Стыодента, для анализа качественных показателей применяли Точный критерий Фишера. Исходный уровень многих лабораторных показателей на первом и втором этапах перекрёстного исследования различался статистически значимо (р<0,01), в связи с чем анализ эффективности СДР по сравнению со стандартной терапией производили с использованием дисперсионного анализа с ковариатами (ANCOVA). В качестве ковариат выступали исходный уровень показателя, возраст и вес пациента, продолжительность диализного лечения. Апостериорные попарные сравнения групп проводили с использованием критериев Боиферрони и Уилкоксона.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Во время первого этапа исследования была произведена сравнительная оценка частоты интрадиализных осложнений (артериальная гипо- и гииертензия, головная боль, судороги мышц ног, тошнота и рвота) у пациентов, получавших стандартный бикарбонатный ГД и у больных, получавших СДР. В группе, получавшей стандартный ГД (51 пациент) было проанализировано 1224 сеанса ГД, в группе больных, получавших СДР (39 пациентов) - 936 сеансов. Достоверных различий как в общей частоте интрадиализных осложнений (17,1% от общего количества сеансов ГД в испытуемой группе и 17,6% - в контрольной группе), так и по отдельным видам осложнений на фоне применения СДР по сравнению с контрольной группой не выявлено.

После 6 месяцев применения СДР отмечено снижение уровня преддиализного систолического АД по сравнению с контрольной группой: в

среднем 133,5±2,1 мм рт.ст. в объединенной контрольной группе и 126,8±2,0 мм рт.ст. в объединенной испытуемой группе (р=0,026). Достоверной динамики диастолического АД обнаружено не было. При этом, несмотря на то, что существенных различий в частоте эпизодов интрадиализной гипо- и гипертензии в исследуемой и контрольной группах не было выявлено, у части больных (N=5), склонных к развитию интрадиализной гипотензии, на фоне применения СДР наблюдалась отчетливая стабилизация АД во время сеансов ГД. У всех этих пациентов имелись проявления распространенного атеросклероза, сердечной недостаточности, уремической полинейропатии.

После полугодичного применения СДР у пациентов испытуемой группы отмечено достоверное снижение преддиализного уровня мочевины (с 29,1±0,9 до 26,0±1,1 ммоль/л, р=0,018), натрия (с 143,6±0,8 до 137,6±3,9 ммоль/л, р=0,042), общего кальция сыворотки (с 2,44±0,05 до 2,27±0,04 ммоль/л, р=0,007), снизилось кальций-фосфорное произведение с 4,37±0,24 до 3,79±0,20 ммоль2/л2, р=0,038. Уменьшилось содержание в крови билирубина (с 7,1±0,4 до 6,1±0,4 ммоль/л, р=0,051), мочевой кислоты (с 447,4±17,5 до 406,1±13,1 мкмоль/л, р=0,032), ГГТП (с 48,4±6,3 до 32,2±3,7 Е/л, р=0,015). Отмечено снижение уровней креатинина и Фн на уровне тенденции. Достоверно вырос уровень альбумина в крови (с 32,7±0,7 до 36,8±0,9 г/л, р=0,001). В контрольной группе за первые 6 месяцев исследования отмечено достоверное нарастание уровня мочевины (с 27,0±0,9 до 32,4±1,9 ммоль/л, р=0,008), Фн (с 1,77±0,08 до 2,11±0,09 ммоль/л, р=0,004) и кальций-фосфорного произведения (с 3,96±0,20 до 4,71±0,22 ммоль2/л2, р=0,007). Произошло значимое снижение уровней общего белка (с 68,7±0,9 до 66,3±1,1 г/л, р=0,048) и альбумина (с 36,1±0,9 до 33,8±0,6 г/л, р=0,016) крови; достоверной динамики прочих лабораторных показателей не выявлено.

При сравнительном анализе показателей контрольной и испытуемой групп по окончании первого этапа исследования (6 месяцев) в испытуемой группе показатели преддиализного уровня мочевины (р=0,003), натрия (р=0,05), Фи (р<0,001), фосфорно-кальциевого произведения (р=0,002), а также мочевой кислоты (р=0,024), трансаминаз (АЛТ, р=0,03 и ACT, р=0,03) и билирубина (р=0,01) оказались достоверно ниже, а уровень общего белка сыворотки - достоверно (р=0,009) выше, чем в контрольной группе.

Таким образом, результаты, полученные во время первого этапа исследования, продемонстрировали гипофосфатемический и гипонатриемический эффект СДР, а также показали, что СДР обладает анаболическим действием (повышение уровней общего белка и альбумина крови), и его применение приводит к снижению активности ферментов печени в крови и к уменьшению урикемии.

По истечении трехмесячного периода «отмывки» в группе, ранее получавшей ГД с использованием СДР (испытуемой), наблюдалась обратная динамика лабораторных показателей: достоверное нарастание общего кальция сыворотки с 2,27±0,04 до 2,42±0,05 ммоль/л, р=0,016, и фосфорно-

кальциевого произведения (с 3,82±0,09 до 4,38±0,10 ммоль/л, р=0,007), а также ГГТП (с 32,2±3,7 до 58,7±12,5 Е/л, р=0,023) и ACT (с 15,4±1,5 до 21,5±3,1 Е/л, р=0,043). Произошло повышение уровня мочевины, Фн, натрия, мочевой кислоты на уровне тенденции. Значимо снизился уровень альбумина сыворотки: с 35,6±1,0 до 32,7±0,7 г/л, р=0,008. В контрольной группе за период «отмывки» отмечено умеренное снижение показателей мочевины (с 32,4±2,0 до 28,6±1,2 ммоль/л, р=0,05) и натрия (с 143,3±1,0 до 139,3±1,0 ммоль/л, р=0,002) до ГД. Достоверного изменения прочих лабораторных показателей не произошло. В целом за первые 9 месяцев исследования лабораторные показатели в контрольной группе остались на исходном уровне, за исключением уровня мочевой кислоты, который значимо снизился с 476,0±17,2 до 407,6±16,5, р=0,022.

Таким образом, поскольку за период «отмывки» в испытуемой группе наблюдалась обратная динамика лабораторных показателей и большинство из них вернулись к исходному (до начала исследования) уровню, а в контрольной группе значимой динамики этих показателей не выявлено, можно сделать вывод о том, что зафиксированные на первом этапе исследования изменения биохимических показателей крови были обусловлены применением СДР.

В таблице 2 приведены итоговые результаты анализа лабораторных данных до и после применения СДР, полученные путем объединения данных двух этапов иследования по 2 испытуемым и 2 контрольным группам (Moher D. et al., 2012). Указаны значения только тех показателей, для которых выявлено достоверное различие между испытуемой и контрольной группами. Данные, представленные в таблице 2, дают основания заключить, что применение СДР позволяет более эффективно корригировать гиперфосфатемию у больных, получающих гемодиализное лечение, что имеет существенное значение, поскольку гиперфосфатемия и высокие значения кальций-фосфорного произведения ассоциируются с высокой смертностью, обусловленной поражением сердечно-сосудистой системы как вследствие кальцификации сердца и артерий, так и за счет прямого воздействия на миокард, а традиционные способы коррекции гиперфосфатемии у больных на хроническом ГД далеко не всегда позволяют достичь желаемого эффекта (Ganesh S.K. et al., 2001; Eddington H. et al., 2010; Drueke T.B., Massy Z.A., 2012).

Отмеченное в исследовании снижение активности ГГТП в результате применения СДР важно не только как свидетельство улучшения функции печени. В клинических исследованиях было показано, что уровень активности ГГТП в плазме напрямую связан с риском развития сердечнососудистых осложнений (Drogan D. et al., 2010; Mason J.E. et al., 2010; Turgut О. et al., 2011). Гиперурикемия также является одним из факторов риска сердечно-сосудистых осложнений, в том числе и у больных с хронической болезнью почек (Kanellis J. et al., 2005; Navaneethan S.D. et al., 2009; Мухин H.A., 2010). Снижение уровня ГГТП и мочевой кислоты, таким образом, можно считать еще одним дополнительным кардиопротективным эффектом

СДР. Уменьшение индекса Окса (отношение мочевина/креатинин кровн до ГД) также является значимым положительным результатом применения СДР, поскольку показано, что при повышении данного показателя более 31,4 выживаемость больных достоверно уменьшается (Оква Н. е1 а1., 1987). Повышение уровня общего белка и альбумина в результате применения СДР свидетельствует об активизации анаболических процессов, что также является важным результатом лечения, поскольку известно, что БЭН различной степени тяжести, обусловленная в значительной мере гиперкатаболизмом, присутствует у 20-60% пациентов на ГД, и ее наличие существенно влияет на состояние и прогноз больных (СагуаШо К.Т., 2004; Кучер А.Г., 2008).

Таблица 2

Сравнение объединенных лабораторных данных у пациентов испытуемых и контрольных групп через 6 месяцев терапии

№ п/п Показатель Контрольная Группа (М±ш) N=90 Испытуемая группа (М±ш) N=90 Р (ANCOVA)

1 Мочевина до гемодиализа (ммоль/л) 30,4±0,8 26,2±0,8 <0,001

2 Креатинин до гемодиализа (ммоль/л) 1,04±0,02 0,97±0,02 0,015

3 Индекс Окса 32,6±0,7 28,6±0,8 <0,001

4 Натрий до гемодиализа (ммоль/л) 140,3±0,4 138,2±0,4 <0,001

5 Кальций до гемодиализа (ммоль/л) 2,34±0,03 2,19±0,03 0,001

6 Фосфат-ион до гемодиализа (ммоль/л) 2,03±0,05 1,77±0,05 0,001

7 Кальций-фосфорное призведение (ммоль2/л2) 4,74±1,12 3,8±0,12 <0,001

9 Мочевая кислота (мкмоль/л) 440,1±10,3 399,3±10,3 0,006

10 ГГТП (Е/л) 46,6±5,1 25,9±4,6 0,002

11 Общий белок (г/л) 63,0±0,6 64,7±0,6 0,001

12 Альбумин (г/л) 33,2±0,5 34,8±0,5 0,018

В общей группе использование СДР не привело к достоверному изменению концентрации альдостерона в крови. При анализе данного показателя в зависимости от пола было выявлено, что уровень альдостерона после применения СДР оказался достоверно более низким только у женщин (N=36; 639,9±103,7 пмоль/л до лечения СДР и 252,7±86,4 пмоль/л после лечения, р=0,004), в то время как у мужчин (N=54) произошло нарастание

этого показателя на уровне тенденции (252,1±91,0 пмоль/л до лечения СДР и 418,4±71,4 пмоль/л после лечения, р=0,146). Известно, что повышение уровня альдостерона в крови связано с развитием фиброзных изменений миокарда, диастолической дисфункции и сердечной недостаточности (Эиргег П.Л., 2006; Брюханов В.М. и др., 2007). Снижение уровня альдостерона можно объяснить улучшением метаболизма печени, где осуществляется деградация альдостерона, за счет цитопротективного действия сукцината и уменьшения нагрузки печени ацетатом. Причины проявления данного эффекта только у больных женского пола требуют особого исследования.

При анализе объединенных показателей двух групп не получено достоверных различий в уровнях общего холестерина, липопротеидов высокой и низкой плотности, триглицеридов и значении коэффициента атерогенности до и после применения СДР. Однако после выделения двух групп пациентов, имевших исходный уровень общего холестерина крови более 6 ммоль/л и менее 3,5 ммоль/л, было показано, что у пациентов с гиперхолестеринемией (N=17) уровень общего холестерина снизился в среднем на 18% (с 6,68±0,72 до 5,48±1,06 ммоль/л, р<0,001), а у больных с изначально выраженной гипохолестеринемией (N=9) было отмечено его возрастание в среднем на 34% (с 3,04±0,45 до 4,20±0,74, р<0,001). Кроме того, значительно снизилась и концентрация триглицеридов у пациентов, имевших исходно их уровень выше 3 ммоль/л (N=11): с 4,20±0,87 ммоль/л в начале исследования до 2,93+0,59 ммоль/л после применения СДР, р=0,015. У пациентов с нормальным и сниженным уровнем триглицеридов достоверной динамики данного показателя не обнаружено. Таким образом, действие СДР имеет разнонаправленный эффект, выражающийся в снижении показателя общего холестерина у пациентов с выраженной гиперхолестеринемией и повышении этого показателя у пациентов с гипохолестеринемией, которая, в свою очередь, является косвенным признаком БЭН при длительном лечении ГД. Одновременно отмечено гипотриглицеридемическое действие СДР у пациентов с гипертриглицеридемией, что можно расценивать как дополнительный антиатеросклеротический и кардиопротективный эффект.

При сравнении данных суточного мониторирования ЭКГ до и после применения СДР зарегистрировано достоверное снижение средней частоты сердечных сокращений (ЧСС) в дневное время с 79,7±3,3 до 75,3±2,8 уд./мин, р=0,014, а также тенденция к снижению средней ЧСС в ночное время (с 72,4±3,2 до 68,9±2,4 уд./мин, р=0,059). Уменьшилась максимальная ЧСС в ночное время (с 94,6±3,8 до 88,6±3,7 уд./мин, р=0,005), появилась тенденция к ее снижению в дневное (со 124,1±5,6 до 117,1±4,5 уд./мин, р=0,067). Отмечена тенденция к уменьшению суммарной длительности эпизодов депрессии сегмента БТ с 1,86±0,50 до 1,32±0,89 мин/сут, р=0,066. При первичном кардиомониторировании у 8 (23% от общего количества) пациентов из 34 обследованных имелись эпизоды депрессии сегмента ЭТ. Через 6 месяцев применения СДР, без каких-либо изменений базисной

фармакотерапии за этот период, признаки ишемии миокарда при суточном мониторировании ЭКГ регистрировались только у одного пациента (3%).

При анализе профиля аритмий отмечено значимое уменьшение количества парных (с 5,1±2,6 до 2,6±1,1 в час, р=0,039), а также групповых и сливных (с 1,2±0,7 до 0,3±0,1 в час, р=0,012) наджелудочковых экстрасистол. Уменьшение количества одиночных наджелудочковых экстрасистол было отмечено в 16 случаях, в 12 случаях произошло его увеличение, у 7 пациентов динамики не было. У 6 пациентов перестали регистрироваться «пробежки» наджелудочковой экстрасистолии. До начала лечения у 4 пациентов регистрировались пароксизмы фибрилляции-трепетания предсердий, по истечении полугода лечения СДР они зафиксированы только у двух больных. В отношении желудочковых экстрасистол достоверных различий не выявлено (после использования СДР у 11 больных отмечено снижение их количества, а у 14 - увеличение). Полученные данные свидетельствуют в пользу того, что СДР обладает антиаритмическим и антиишемическим эффектом, что можно объяснить антигипоксическим и антиоксидантным действием сукцината, поступающего в организм больного из ДР, обусловленным в первую очередь его способностью повышать энергетическую обеспеченность клеток миокарда.

Анализ показателей ЭхоКГ через 6 месяцев применения СДР свидетельствовал о замедлении и, возможно, даже обратной динамике процесса ремоделирования миокарда. Отмечено достоверное уменьшение толщины задней стенки левого желудочка с 11,91±0,52 до 11,75±0,29 мм, р=0,036; толщина межжелудочковой перегородки сохранила свои размеры. Размеры полости левого желудочка, а также конечный систолический объем при этом достоверно не изменились, что позволяет считать уменьшение толщины задней стенки левого желудочка регрессионным процессом, а не следствием дилатации. Не изменились также диаметр магистральных сосудов и давление в легочной артерии. Отсутствие отрицательной динамики в показателях систолической и диастолической функции, диаметра магистральных сосудов и давления в легочной артерии на протяжении полугода само по себе может считаться положительным моментом у пациентов со множественными отягощающими факторами, получавших гемодиализное лечение на протяжении нескольких лет.

Данные теста с 6-минутной ходьбой продемонстрировали увеличение толерантности к физической нагрузке и уменьшение проявлений сердечной недостаточности после 6-месячного применения СДР: до начала лечения длина пройденной больными дистанции составляла в среднем 288±24 м, после завершения лечения - 330±19 м (р<0,001). Это согласуется с данными, полученными при мониторировании ЭКГ: длительность выполняемой пациентами работы увеличилась с 15,6±2,2 до 31,1±4,6 мин (р<0,001).

При анализе данных, полученных при помощи опросника КОСЮЬ-БР, выявлена положительная динамика показателей качества жизни больных по всем 15 шкалам опросника. При этом из 7 шкал, предназначенных специально для диализных больных, статистически значимое улучшение

отмечено по 5 показателям (за исключением шкал «Трудовой статус» и «Когнитивные функции»), а из 8 универсальных шкал достоверное улучшение произошло по двум показателям, отражающим физическое состояние больных («Физическое функционирование» и «Ролевое функционирование, обусловленное физическим состоянием»), то есть существенно повысилась в первую очередь способность пациентов справляться с физическими нагрузками; их стали меньше беспокоить различные ограничения, связанные с болезнью и лечением.

ВЫВОДЫ

1. Применение сукцинатсодержащего диализирующего раствора у больных, получающих лечение хроническим гемодиализом, не сопровождается увеличением количества интрадиализных осложнений, а в ряде случаев способствует стабилизации гемодинамики во время сеансов гемодиализа, особенно у больных с выраженными проявлениями сердечной недостаточности.

2. Применение сукцинатсодержащего диализирующего раствора позволяет более эффективно, чем при стандартном бикарбонатном гемодиализе, корригировать гиперфосфатемию у больных, получающих лечение хроническим гемодиализом.

3. При использовании сукцинатсодержащего диализирующего раствора отмечен достоверный кардиопротективный эффект, выражающийся в снижении средней и максимальной частоты сердечных сокращений в дневное и ночное время, уменьшении количества и продолжительности эпизодов безболевой ишемии миокарда, сокращении количества наджелудочковых аритмий, уменьшении проявлений сердечной недостаточности и увеличении толерантности к физической нагрузке.

4. Использование сукцинатсодержащего диализирующего раствора приводит к значительному снижению уровней гаммаглутамилтранспептидазы и мочевой кислоты в крови, что свидетельствует не только о его гепатопротективном действии, но и является дополнительным кардиопротективным фактором.

5. Сукцинатсодержащий диализирующий раствор обладает анаболическим действием, что проявляется в виде нарастания уровня альбумина и общего белка в крови и свидетельствует об уменьшении проявлений белковоэнергетической недостаточности у больных, получающих гемодиализное лечение.

6. Применение сукцинатсодержащего диализирующего раствора приводит к улучшению связанного со здоровьем качества жизни пациентов, о чем свидетельствует положительная динамика показателей качества жизни больных по всем 15 шкалам опросника КБСЗОЬ-БР.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Применение сукцинатсодержащего диализирующего раствора показано пациентам с сердечнососудистыми осложнениями, такими как артериальная

гипертензия, ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность, наджелудочковые аритмии.

2. Применение сукцинатсодержащего диализирующего раствора показано также больным с нестабильной интрадиализной гемодинамикой.

3. Показано применение сукцинатсодержащего диализирующего раствора в качестве дополнительного метода коррекции гиперфосфатемии у больных, получающих лечение хроническим гемодиализом.

4. Гемодиализ с сукцинатсодержащим диализирующим раствором показан также больным с белковоэнергетической недостаточностью, вирусными гепатитами и другими поражениями печени.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Смирнов A.B. Кардиопротективные эффекты сукцинатсодержащего диализирующего раствора / А.В.Смирнов, О.Б.Нестерова, Р.В.Голубев, Н.Ю.Коростелева, О.А.Дегтерева, Е.А.Боровская, О.В.Галкина,

A.Н.Васильев, Е.В.Вербицкая, К.Г.Старосельский, В.А.Лазеба // Нефрология. - 2012. - Т. 16, №2. - С.69-78.

2. Смирнов A.B. Клинико-лабораторная оценка эффективности лечения больных с терминальной стадией почечной недостаточности с использованием хронического гемодиализа и ацидосукцината / А.В.Смирнов, О.Б.Нестерова, Е.Д.Суглобова, Р.В.Голубев, А.Н.Васильев, И.А.Васильева, Е.В.Вербицкая, Н.Ю.Коростелева, Е.М.Костерева, Э.Б.Лебедева, Е.Н.Левыкина, К.Г.Старосельский, В.А.Лазеба // Терапевтический Архив. -2013. — Т.85, №1. - С.69-75.

3. Нестерова О.Б. Поглощение сукцината из диализирующего раствора при частичной замене в нем уксусной кислоты на янтарную / О.Б.Нестерова,

B.А.Лазеба, Е.Н.Левыкина, В.Н.Спиридонов, Е.Д.Суглобова // Материалы Всероссийского конгресса нефрологов, 29.09 - 01.10 2009 г., Санкт-Петербург, Россия // Нефрология. - 2009. - Т.13, №3. - С.118.

4. Нестерова О.Б. Степень поглощения сукцината и ацетата из диализирующего раствора / О.Б.Нестерова, В.А.Лазеба, Е.Н.Левыкина, В.Н.Спиридонов, Е.Д.Суглобова // Материалы Всероссийского конгресса нефрологов, 29.09 - 01.10 2009 г., Санкт-Петербург, Россия // Нефрология. -2009.-Т.13, №3.-С.121.

5. Смирнов A.B. Первый опыт длительного применения сукцинатсодержащего диализирующего раствора у больных с ХПН /

A.В.Смирнов, О.Б.Нестерова // Актуальные вопросы внутренних болезней: сборник трудов десятой научно-практической конференции / нод ред. проф.

B.Г.Радченко / СПб: ГОУВПО СПбГМА им. И.И.Мечникова Росздрава. -2009.-С. 97-98.

6. Нестерова О.Б. Изменения ЭКГ при суточном мониторировании у пациентов, получающих гемодиализ с применением сукцинат-содержащего диализирующего раствора / О.Б. Нестерова, Е.М. Костерева, A.B. Смирнов // Актуальные вопросы внутренних болезней: сборник трудов одиннадцатой научно-практической конференции / под ред. проф. В.Г.Радченко / СПб:

ГОУВПО СПбГМА им. И.И.Мечникова Росздрава, ВЦЭРМ им. А.М.Никифорова МЧС России. - 2010. - С. 160-161.

7. Нестерова О.Б. Изменение биохимических показателей у пациентов на хроническом гемодиализе на фоне применения сукцинат-содержащего диализирующего раствора в течение шести месяцев / О.Б.Нестерова, Е.Д.Суглобова, А.В.Смирнов // Актуальные вопросы внутренних болезней: сборник трудов одиннадцатой научно-практической конференции / под ред. проф. В.Г.Радченко / СПб: ГОУВПО СПбГМА им. И.И.Мечникова Росздрава, ВЦЭРМ им. А.М.Никифорова МЧС России. - 2010. - С. 162-163.

8. Nesterova O.B. The first experience of hemodialysis with succinate-containing dialysis fluid: a cross-over study / O.B.Nesterova, E.D.Suglobova, R.V.Golubev, A.N.Vasiliev, V.A.Lazeba, A.V.Smirnov / Materials of 49th ERA-EDTA Congress, May 24-27, 2012, Paris, France // Nephrology Dialysis Transplantation. - 2012. - V.27, Suppl.2. - P. Ü213.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АД - артериальное давление

БЭН - белковоэнергетическая недостаточность

ГГТП - гаммаглутамилтранспептидаза

ГД - гемодиализ

ДР - диализирующий раствор

СДР - сукцинатсодержащий диализирующий раствор «Ацидосукцинат»

ТШХ - тест с 6-минутной ходьбой

Фн - фосфат неорганический

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭКГ - электрокардиограмма

ЭхоКГ - эхокардиограмма

Подписано в печать 11.06.2013. Формат 60x84/16. Печать цифровая. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100. Заказ 10762Ь.

Отпечатано с готового оригинал-макета, предоставленного автором, в типографии Издательства Политехнического университета. 195251, Санкт-Петербург, Политехническая ул., 29. Тел.: (812) 550-40-14 Тел./факс: (812) 297-57-76