Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Клинико-лабораторная характеристика инфекционного мононуклеоза у детей

на правах рукописи

¿¿¿т-оУ-З

КАТЯГИНА МАРИНА ГЕРМАНОВНА

КЛИНИКО—ЛАБОРАТОРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ИНФЕКЦИОННОГО МОНОНУКЛЕОЗА V ДЕТЕЙ

14.00.10 - ИЙЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 1999

Работа выполнена на кафедре инфекционных болезней у детей Саикт-Гйтйшургской Государственной Педиатрической Медицинской Академии и в Научно-Исследовательском институте акушерства и гинекологии им. Л. О. Отта РАМН.

Ведущее учреждение: Санкт-Петербургский Государственный Медицинский Университет им. академика И. П. Павлова

на заседании специализированного Совета К. 084.12.02. по защите кандидатских диссертаций Санкт-Петербургской Государственной Педиатрической Медицинской Академии С194100. г. Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке СПбГГМА.

Автореферат разослан "_"_1999 г.

Ученый секретарь диссертационного Совета

к. м. н., доцент А. Я. Трубина

Научные руководители: кандидат медицинских наук, доцент А. С. Мартынкин доктор медицинских наук, профессор С. А. Сельков

Официальные оппоненты доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

0. И. Кошиль А.Ф. Подлевский

защита диссертации состоится 18 октября 1999 г. в

Актуальность проблемы. Конец XX столетия ознаменовался прог-рессирупдим интересом к проблеме герпетических инфекция, нередко протекаю»« латентно и имеющих высокий крошогенный потенциал.

Проблема заболеваний, вызываемый вирусом Эпштеина-Барр С EBV), является одной из актуальных вопросов педиатрии в современных условиях и связана с широкой циркуляцией этого возбудителя среди населения, так. согласно данным, полученным в разных возрастных группах, в мире ежегодно заражаются от 16 до 800 лиц на 100 тысяч населения (Straus S.Е. et al.. 1989). Летальные исходы относительно редки и обусловлены в 4.5% случаев поражением нервной системы (Сичко Ж.В. и др.. 1987). Медико-социальная значимость этой патологии подкреплена введением обязательного статистического учета заболеваемости инфекционным мононуклеозом СИМ) в России с 1990 года. В связи с этим появилась реальная возможность оценить заболеваемость населения этой нозологией. В -России ежегодно регистрируется от 40 до 80 случаев Ш на 100 тыс. населения. Это. вероятно, связано как с истинным увеличением заболеваемости. так и с улучшением диагностики ИМ. По даннымым зарубежных исследователей у 50% детей до 10 лет и у 80-100% взрослых выявлёны антитела к EBV (Evelyne T.L.. 1S91; Niederman J.С. et al.. 1994).

Несмотря на достигнутые успехи в исследовании данной нозологической формы, до настоящего времени не изучен механизм ухода вируса из-под иммунологического контроля. Спустя годы после заражения возможна угроза малигнизации. Некоторыми авторами отмечается преобладание латентного или малосимптомного течения ИМ СЗмонд Р.. 1998). Эти Факты еще в большей степени служат основанием для постановки новых вопросов, чем дают ответы на них.

EBV является этиологическим агентом таких нозологических Форм как острый и хронический I'M СУчаякин В. Ф. и др.. 1998: Evelyne T.L., 1991: Jones С. et al.. 1994), назоФарингеальная карцинома С J ohnes N.M. et al.. 1994: Nlederraan J.C. et al.. 1994), злокачественная лимфома Беркитта С Соколова Е.Д. и др.. 1999: Harrington D.S. et al.. 1S88: Jones С. et al., 1994), Х-связанный лимФопрсшиФеративный синдром С Gal asso G. L. et al., 1990: Grlerson N. et al.. 1987: Hanta D.W. et al.. 1995). Он ассоциирован с атеросклерозом (Купчинский P.A. и др.. 1994: Melnick J.L. et al.. 1990). лимОогрануломатозом СЭмонд Р.. 1998: Blgnon Y.G. et al.. 1990: Niederman J.C. et al., 1994; Weiss L.M. et al.. 1989). отдельными формами неоплазий (Niederman J.C. et al.. 1994: Seigneurln J.M. et al.. 1988). системной красной волчанкой С Jones С. et al.. 1994). ревматоидным артритом (Evelyne T.L., 1991: Inoue N. et al.. 1991: Venable R.J.V. et al., 1988). син-

дромом Шегрена (Лопаткина Т.Н. идо.. 1997; Inoue N. et al.. 1991: Sal to I. et al.. 1989; Yamaoka К. et al.. 1988). атак-сией-телеангиозктазией (Anderrson j., 1988: Benkerrou M. et al.. 1993). некоторыми видами острых и хронических гепатитов и циррозов печени С Зуев А. А.. 1988: Evelyne T.L.. 1991: Jones С. et al., 1994: Niederman J.С. et al.. 1994). EBV может быть также этиологически связан с В-клеточными лимФомами У реципиентов трансплантированных органов CHaque T. et al.. 1996: Kenagy D. et al., 1995) и У больных СПШм (Hachberg F.H. et al.. 1988: Niederman J.C. et al., 1994: Rouan E. et al... 1990). Предполагается, что EBV может являться причиной медленных вирусных инфекций - рассеянного склероза, трансмиссивных губкообразных энцефалопатия, болезни Альцгеймера (Зуев А.А..-1988: Kirov S.V. et al.. 1989: Speck S.H. et al., 1987). Эти данные свидетельствуют о широком распространении EBV-инФекши. возможности поражения всех возрастных групп, трудностях ранней диагностики заболевания сэмонд Р.. 1998: Kirov S.V. et al.. 1989). •

Диагноз ИМ до настоящего времени иэ-за несовершенства лабораторного подтверждения нередко вызывает сомнения. Практические врачи в своей работе при установлении диагноза данной нозологической Формы опираются на анамнез, клинические симптомы, неспецифические серологические пробы (реакция гоФФа-Баузра. реакция пау-ля-Буннелля). что определяет как гипер-, так и гиподиагностику заболевания (Верещагин И.А. и др., 1990; Clears' M.L. et al., 1988). Неадекватность врачебной тактики на ранних сроках болезни может привести к кронизаши процесса, развитию осложнений С Wilkinson A. H. et al., 1989). В этой связи решающее значение в постановке диагноза приобретает методы специфической лабораторной диагностики.

Использование методов ИФА с применением тест-систем для индикации специфических маркеров вируса позволят оценить распространенность ИМ. охарактеризовать особенности его течения, а также исходы при данной патологии. Благодаря им появляются реальные возможности диагностики и дифференциальной диагностики заболеваний. обусловленных EBV, прогнозирования их течения и исходов, специфической терапии и профилактики.

Перспективное расширение вирусологической диагностики EBV-инФекции, особенно новым способов экспресс-диагностики, включая полимеразную цепную реакцию СЩР). диктует необходимость систематизации знаний о клинических проявлениях заболеваний, а также проведение ранней и рациональной антивирусной терапии (Wilkinson A.H. et al., 1989).

Однако, эти диагностические методы еще не стали достоянием

практического здравоохранения. Выбор лабораторного исследования чаще диктуется конкретным случаем и возможностями лечебного учреждения. Более значимые результаты могут быть подучены при комплексном применении нескольких методов. В настоящее время имеется существенный разрыв между достижениями науки и повседневной практикой, внедрение новейших методов вирусологии, генной инженерии в практическую медицину представляет весьма актуальную задачу.

Цель исследовшия - совершенствование клинико-лабораторной диагностики инфекционного мононуоеоза у детей с применением современных методов лабораторного исследования. Задачи исследования:

1. Изучить клинические проявления EBV-инФекции при использовании современных методов лабораторного исследования.

2. Выявить' факторы и кофакторы риска заболеваемости EBV-инФек-цией среди детского населения.

3. Охарактеризовать особенности клинического течения №1 как moho-, так и микст-инфекции у детей в современных условиях.

4. Провести сравнительный анализ показателей вирусспецифических маркеров с диагностическим.значением гетерофильных антител и данными гематологического исследования у обследованных больных, йать оценку диагностической ценности молекулярно-биологическо-го метода СШР) при подозрении на ЕВУ-икФекцив.

6. Выявить корреляционные взаимосвязи изученных показателей с целью использования их врачаыи-практикани. Научная новизна работа.- Впервые проведено комплексное исследование детея с подозрением на ИМ и прослежена истинная заболеваемость данной нозологиеческой Формой в Санкт-Петербурге среди детского населения на основании индикации антител к EBV.

Выделены Факторы и кофакторы риска инФицированности EBV. Изучены особенности течения ш в разных возрастных группах. Определены особенности клинических проявлении ИМ при мик-ст-иноекции. Установлено, что ИМ может быть инициирован не только первичным внедрением возбудителя, но и развитием ряда вирусных и бактериальных инфекций, которые сопровождаются активацией латентной EBV-инФекши.

Выявлены атипичные проявления ЮУ-иШекции, и имитирующие на практике острые респираторные вирусные заболевания, стрептококковую инфекцию, псевдотуберкулез.

Впервые использованы методы генной инженерии, в частности полимеразная цепная реакция у детей с целью диагностики ИМ.

Впервые дан сравнительный анализ ценности различных методов диагностики им (гематологического, серологических, молекуляр-но-биологического). Установлено, что каждый из них имрет свои

преимущества и недостатки. Гематологический метод и определение гетероФильньш антител являются наиболее простыми и доступными тестами, но при этом обладает невысокой специфичностью и чувствительностью.

С помощью серологического метода возможна дифференциальная диагностика между первичной EBV-инфекцми и её латентной Формой. Антатела к EBV в своем большинстве реыаюг задачу этиологического диагноза. Однако, они на свидетельствуют о продолжающейся репликации вируса, не характеризуют его активность, могут длительно сохраняться после острого периода.

По сравнению с другими лабораторными методами ГИР обладает высокой чувствительностью и специфичностью, дает возможность исследования широкого спектра биологического материала, она позволяет диагностировать Ш у детей раннего возраста, когда клинические проявления его выражены слабо и отмечается задержка иммунного ответа на сам возбудитель. При ШР результат исследования не зависит от иммунного статуса больного. В отличие от иммунологических методов. ШР позволяет сделать вывод о присутствии EBV в пробе в данное время.

В работе впервые обоснована комплексная диагностика EBV-ин-Фекши с использованием гематологических, серологических и моле-кулярно-биологических методов для оценки взаимодействия макро- и микроорганизмов. Сочетание этих методов обеспечивает наиболее быструю и полную детекции вируса, позволяет дифференцировать первичную инфекции от латентно-хронической, контролировать переход острой Фазы инФекши в .патентую и активацию последней. Кроме того, ЩР позволяет исключить диагноз EBV-инФекции у больных моно-нуклеозом другой этиологии.

Практическая ценность р^ога В результате проведенного исследования выделены группы риска инфицированное™ EBV среди детского контингента Санкт-Петербурга. Основными показаниями для обследования детей для выявления EBV-инфекции являются отягощенный акуиерско-гинекологический анамнез, хроническая ЛОР-патология, поражение различных отделов респираторного тракта в сочетании с лимфаденопатаей. увеличением печени и селезенки. К группе риска должны быть также отнесены часто болещие дети, дети, имекшие патологию со стороны сердца, почек, неврологическую симптоматику неясного генеза.

Доказано, что целенаправленная предварительная диагностика типичного iw возможна на основании классических симптомов заболевания. Подтверждено, что доля клинически манифестных форм болезни уступает инаппарантной инфекции. Это делает лабораторные методы ведущими в диагностике, особенно у детей раннего возраста.

Определены особенности течения Ш в зависимости от возраста, а также при сочетанной инфекции. У детей школьного возраста Ж протекает с более длительной температуркой реакцией и выраженным синдромом ангины. У детей от 3 до 7 лет наблюдается более значительное и длительное увеличение лимфатических узлов и печени. У детей первых трек лет отмечено преимущественное поражение носоглотки. сопровождающееся заложенностью носа.

При атипичных Формам EBV-инФекции обращала на себя внимание склонность к "сглаженности" клинических проявлений болезни. Тяжесть состояния была обусловлена выраженностью общей интоксикации, высокой температурной реакцией и общемозговыми нарушениями.

Показана диагностическая ценность гематологического и серологического методов исследования при им. Доказана особая диагностическая значимость молекулярно-биологического метода СШР), который может быть использован для экспертной оценки в наиболее сложных ситуациях, особенно при микст-инФекдои, инаппарантных Формах и у детей раннего возраста.

Обоснована необходимость комплексной диагностики EBV-инФек-ции у детей, включащей в себя клиническое обследование и лабораторные исследования с использованием гематологического, серологического методов и полные разной амплиДикации ДНК.

Диспансерное наблюдение за детьми позволит выявить возможные причины повторения заболевания и провести профилактические мероприятия для предупреждения развития обострений и рецидивов.

Основные положения диссертация, вьносикнэ на защиту:

1. Показана необходимость обследования детей из группы риска на антитела к EBV. Частота выявления антител к EBV у пациентов данной группы позволяет предположить, что возбудитель ИМ может быть одной из причин развития хронической дор-патологии. патологии почек, заболеваний сердечно-сосудистой и нервной систем.

2. Анализ клинических данных показал, что манифестный ИМ чаше встречается у мальчиков в возрасте 7-15 лет и сопровождается классическими проявлениями заболевания. У детей раннего возраста латентное течение инфекционного процесса сопровождается слабовыраженным мононуклеозоподобным синдромом и иммитирует другие заболевания. Клинические проявления при сочетанной инфекции в основном соответствуют моноинФекции.

3. Выявлено наличие закономерных серологических сдвигов в динамике болезни. Чувствительность анти-VCA igM оказалась в 1,3 раза выше по сравнению с используемой практическими врачами реакцией Гоффа-Баузра.

4. Диагноз да должен быть подтвержден комплексом лабораторных ме-

толов в сопоставлении с клиническими наблюдениями. При этом наиболее адекватным методом подтверждения диагноза у детей раннего возраста и при микст-инфекции является ЩР. 5. Обоснована необходимость диспансерного наблюдения за детьми в периоде реконвалесценции.

Реализация результатов исследования и апробация работы: Полученные результаты внедрены в практику работы специализированного отделения ГДИБ 3 г. Санкт-Петербурга и инфекционной клиники СПбГПМА. Результаты проведенных исследований используются в учебном процессе со студентами 5-6 курсов на кафедре инфекционных болезней у детей СГКГПМА.

основные положения и материалы диссертационной работы представлены на III Всероссийском конгрессе с международным участием "Экология и здоровье детей, основа устойчивого развития общества" С г. Санкт-Петербург, 1997 г. Э, на совместном заседании кафедры инфекционных болезней у детей СПбГПМА и иммунологической лаборатории НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта РАМН (май 1999 г.).

По материалам диссертации опубликовано 5 работ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 181 страница;: машинописного текста и иллюстрирована 30 таблицами. Ока состоит из введения, литературного обзора, материала и методов исследования, двух глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций, указателя литературы.

Библиографический указатель включает 61 отечественный и 299 зарубежных источников литературы.

МАТЕРИАЛ! И МЕ1ШН ЙСКШЮВАНИЯ.

Обследований больных было проведено в течение 1997-1993 гг. на базе инфекционной клиники СПбГША и специализированного отделения ГДИБ N3 г. Санкт-Петербурга. Под наиим наблюдением находилось 192 ребенка в возрасте от 3 месяцев до 15 лет, госпитализированных в указанные стационары с подозрением на инфекционный ыо-нонуклеоз, мононуклеозоподобную Форму псевдотуберкулеза, лакунар-ную ангину. ОРВМ, скарлатину, дифтерию, вирусный гепатит, краснуху, лимфаденит, острый аппендицит, субфебрилитет неясной этиологии, сочетанные инфекции.

Из 192 больных на основании клинических данных, гематологических и серологических показателей были сформированы той группы. Первую группу составили 93 детей (48.4%) с манифестной клиникой ИМ (лихорадка, тонзшшофарингит. лимфаденопатия, увеличение пече-

ни и селезенки, выявление в гемограмме лимФоцитоза и более 10% атипичных мононуклеароа, наличие гетерофильных антител). Из 93 больных ИМ у 70 детей (75,3%) имела места моноинфекция, у 23 детей (24,7%) - микст-инФекция.

Вторую группу составили 89 детей (46,4%) с субклиническими проявлениями ЕВУ-инФекции. Основанием для выделения этой группы явились результаты серологического исследования (обнаружение ан-ти-УСА 1йМ к ЕВУ).

Только у ю детей С5.2%) с клиникой манифестного мононук-леоза нам не удалось обнаружить этиологических маркеров острой ЕВУ-инФекции (третья группа). У 2 из нин доказана цитомегалови-русная природа мононуклеоза, а у 4 - обнаружены анти-УСА № в близких к пороговым значениях.

В группу сравнения вошли 36 детей без клинических и лабораторных признаков ЕВУ-инФекции в возрасте от 1 года до 15 лет, госпитализированных в специализированные стационары (инфекционная клиника СПбГПМА и ГДИБ N3 г. Санкт-Петербурга).

В соответствии с поставленными задачами работы обследование больным включало таательное клиническое наблюдение, в которое входило изучение капоб при поступлении, соматического анамнеза, а также общее обследование, где особое внимание обращали на характер изменений в ротоглотке, состояние доступных пальпации лимфатических узлов, размеры печени и селезенки.

Всем детям проводили исследования, включающее общий анализ крови и мочи, бактериологические посевы для идентификации микрофлоры ротоглотки и СогупоЬас1ег11 1НрЫЬег1ае.

Биохимическое исследование включало определение АлАт и АсАт методами Райтман-аеенкеля, билирубина методом йешгоашека, показателей тимоловой пробы по унифицированной методике Хуэрго-Поппера. общего белка биуретовым методом, альбуминов и Фракций глобулинов путем электрофореза в геле.

Проведено скрининговое обследование всех детей на ВИЧ-инфекцию (Форму 50). при необходимости - на псевдотуберкулез (РИГА, ИФА - кал. моча, слюна), цитомегаповирусную инфекцию, токсоплаз-моз, краснуху, респираторные вирусы, маркеры гепатитов А, В, С.

Все больные проконсультированы отоларингологом, по показаниям неврологом.

С целью изучения сравнительной эффективности методов этиологической диагностики ЕВУ-инФекши были использованы следукше специальные технологии исследования:

а) Определение гетерофильных антител к эритроцитам лошади в реакции ГоФФа-Бауэра (бактериологическая лаборатория при кафедре инфекционных болезней у детей СПбГПМА, зав. каф. - д. м. ь., проф.

B. Н. Тимченко).

б) Определение антител класса IgM и igG к капсидному антигену вируса Зпытейна-Барр Санти-УСА IgM и анти-VCA IgG) методом твердофазного иммуиофорентного анализа (ELISA) на коммерческие тест-системам Фирмы "HUMAN" (Германия) с использованием микрофо-тозлектроколориметра с вертикальным лучом типа Мультискан ("Labsystems". Финляндия). Исследование проводились в лаборатории иммунологии НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта РАМН.

в) Обнаружение DNA-EBV методом полимеразноп цепной реакции. Исследование проводились в лаборатории иммунологии НИИ акушерства и гинекологии им. д. 0. Отта РАМН (рук. лаб. - д. м. н.. проф.

C.А. Сельков).

Статистическая обработка результатов исследования выполнялась с применением параметрическим методов анализа: вычисление средник величин СМ ± ш), коэффициента достоверности Cd), критерия стыодента Ш.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Обобщая анамнестические■данные о течении EBV-инФекции. ш сочли необходимым выделить следущее.

По результатам исследования 182 детей установлено, что чаще EBV-инФекция встречается у детей школьного возраста (7-15 лет). Это согласуется с данными литераторы о возрастной заболеваемости в регионах с умеренным климатом и достаточным экономическим уровнем (Учайкин В. Ф. и др.. 1998: УиМ.С.. 1989). Мальчики в наших наблюдениях преобладали над девочками (в 1.3 раза, d<0.01), что также отражено в литературных источниках (Рычнев В. Е., 1990: Ferraand J.P. et al., 1990).

При изучении клинических проявлений EBV-инФекции больше внимание было уделено наличию у больных сопутствующих соматических заболеваний, особенно хронических воспалительных процессов, которые, вероятно, являются факторами и кофакторами риска развития EBV-инФекции с последушей хронизацией патологического процесса. Нами предпринята попытка установить причинно-следственные связи возникновения заболевания.

Учитывая близкий контакт детей с их родственниками, был изучен преморбмдный Фон у последних, включая сопутствующие соматические и гинекологические болезни. Выявлено, что развитие заболевания протекало в 74.52 случаев на неблагоприятном преморбидном Фоне. Родители этих детей имели, как правило, по 2-3 заболевания. Доминирующими явились хроническая патология верхних дыхательных

путей с 47.8%, р<0.05), мочевыделительной системы с24.2%, р>0,05). Патология JlOP-органов среди этой группы лиц наблюдалась в 1.7 раза чаше, чем в группе сравнения Ср<0,05). Согласно данным опроса 30,8% родителей отмечали частые ОРВИ (р<0,С01). У 58.8% родителей наблюдаются ежегодные обострения герпетической инфекции, из них почти у половины Сп=52, 48,6%) - более 2 раз в год Ср<0.001). с персистенцией вируса герпеса и другими хроническими заболеваниями. возможно связано развитие иммунодефицитных состояний. В условиях ослабленного иммунологического контроля становится невозможной полная элиминация EBV. Не исключено, что такие родители являлись не только источником патогенной бактериальной Флоры ротоглотки, но и потенциальными носителями EBV. Кроме того. 7,1% родителей жаловались на значительное увеличение шейных лимфоузлов при ОРВИ. обострении хронической JIOP-патологии (р>0,05).

Проведен ретроспективный анализ течения беременности и родов у матерей 182 обследованных детей с EBV-инФекцией. Неблагоприятное течение внутриутробного развития плода выявлено у половины матерей С53,3%). Доминирующими осложнениями являлись ранний токсикоз, поздний гестоз, угроза прерывания беременности, преждевременные роды, самопроизвольные выкидыш в анамнезе. Отягощенный акушерский анамнез отмечен в 2,1 раза чаще, чем в группе сравнения CpcO.Ol). В раннем детстве 41.2% детей наблюдались у невролога по поводу проявлений перинатальной энцефалопатии. Данный показатель оказался в 1,3 раза выше у EBV-инФицировачных, чем в контрольной группе (р<0,05).

При изучении Факторов и кофакторов риска развития EBV-инФек-ши было выявлено, что уровень сопутствующих соматических заболеваний у этих детей был примерно в 1.9 раза выше, чем в группе сравнения, преимущественно за счет хронических воспалительных процессов Ср<0,001). У большинства детей с EBV-инфекцией имелось по 1-2 очага хронической инфекши. Из них у 62,6% детей ЛОР-патология CpcO.OOl) протекала в сочетании с хроническими заболеваниями мочевыделительной системы С12,1%, р<0.05), сердечно-сосудистой системы СЮ.4%. р<0.05), неврологической патологией С40.1%, р<0,05). Установлено, что у 53,3% детей отмечалась высокая заболеваемость ОРВИ (более 2-3 раз в год), что в 2.1 раза чаше, чем в группе сравнения (р<0.01). Вероятно, наличие в организме одного или нескольких очагов хронической инфекши оказывало неблагоприятное влияние на иммунитет ребенка и способствовало развитию EBV-инФекции. Кроме того, у 35,7% детей наблюдались рецидивы герпетической инфекции с поражением кожи и слизистых, что свидетельствовало о существенном дефекте иммунной системы и неспособности ее элиминировать вирус из организма, в группе сравнения

этот показатель был в 4.3 раза ниже (р<0.001).

Было выявлено, что у детей с присутствием этиологических маркеров ЕВУ-инфекши отмечался высокий уровень соматической патологии С92, ззо преимущественно за счет заболеваний верхних дыхательных путей Со<0,001). В основной группе заболевания ЛОР-органов встречались в 3,8 раза чаще, чем в группе сравнения (р<0. 001). Практически все дети до поступления в клиники не были обследованы для выяснения причин хронических тонзиллитов, аденои-дитов, в том числе рецидивов этой патологии после аденотомии. Пик обращаемости к отоларингологу по поводу данных нозологических Форм с 3-6 летний возраст) совпадал с наиболее вероятным периодом первичного инфицирования (асимптомной сегоконверсии) при ЕВУ-ин-фекции (Учайкин В.Ф. и др., 1998). Показатели иммуноФерыентного анализа (ИФА) свидетельствовали, что в половине случаев имелась первичная встреча ребенка с возбудителем. Это было подтверждено обнаружением анти-УСА 1шМ.

При анализе эпидемиологических данных только в половине случаев дети смогли указать на видимую ими причину заболевания: контакт с больными ОРВИ С 28,0%), лакунарной ангиной С 3,8%). решди-. вирушим герпесом в семье (6,6%), КМ (1.6%), лицами, ранее перенесшими ИМ С 3.8%), больными краснухой СО.5%), ветряной оспой (0.5%), эпидемическим паротитом (0,5%). вирусным гепатитом (0,5%). псевдотуберкулезом (2,2%). Часть больных причиной болезни считала переохлаждение (3,3%), стресс при экстракции зуба и оперативных вмешательствах (1,1%). Последние, вероятно, привели к снижению адаптационных способностей организма. Приведенные данные свидетельствуют, что заболевание связано не только с первичным контактом с вирусом. Возможна активация латентной ЕВУ-инфек-ции в результате воздействия инфекционных (бактериальные и вирусные инфекции) и неинФекщонных Факторов (переохлаждение, медицинские манипуляции), снижающих активность иммунной системы человека.

В своих исследованиях мы максимально приблизились к терминологии Международного Антивирусного симпозиума и использовали наряду с термином "инфекционный мононуклеоз" понятие о первичной ЕВУ-ИНфеШий САпйеггзоп Л. а1., 1988).

Обобщая клинические данные о течении ЕВУ-инФекции в современных условиях, следует отметить, что клинические проявления при ИМ и атипичных Формах ЕВУ-инфекции имели много общих черт и различались в основном не по качественным, а по количественным критериям. У более чем у половины больных с ЕВУ-инфекцией (70,3% из 182 обследованных детей) заболевание протекало в среднетяжелой форме и сопровождалось выраженным общеинфекционным синдромом с высокой лихорадкой и признаками интоксикации.

При ИМ. как генерализованной форме EBV-инФекции, была более выражена не только температурная реакция, но и отмечались тяжелые местные проявления. Поражение слизистых зева и ротоглотки наблюдалось у веек больных и являлась наиболее постоянным симптомом ИМ С100%). по данным литературы этот показатель несколько ниже и составляет 80-85% CBllllar T.R. et al.. 1988: Jones С. et al.. 1994). Это связано с преобладанием в исследуемой группе больных со среднетяжелой Формой ИМ С 87.1%). Налеты на миндалинах имели место у 88.6% детей. Гиперплазия миндалин отмечена в 100% случаев. Чаще наблюдалась II-III степень их увеличения. Обструкция верхних дыхательных путей в наших исследованиях, как и по данным литературы (Bartlev D.C. et al.. 1989: Lebeaut А., 1988), явилась редким осложнением и отмечена у i ребенка 6-летнего возраста. У 67.1% детей при бактериологическом обследовании материала из ротоглотки обнаружен бетта-гемолитический стрептококк, у 24.3% - золотистый стафиллококк. У 1/3 детей отмечалась ассоциация их с условно-патогенной Флорой ротоглотки. Таким образом, у больных ИМ при исследовании бактериологического пассажа ротоглотки имело место преобладание грамм-положительной кокковой Флоры. По данным литературы показатель положительных находок гемолитического стрептококка группы А несколько ниже составляет 25% (Billlar T.R. et al.. 1980). Различия в полученных результатах по-видимому обусловлены высоким удельным весом у обследованных детей и их родителей хронической ЛОР-патологии.

Увеличение лимфоузлов в 100% случаев носило генерализованный характер. В тоже время, более значительно увеличивались подчелюстные и шейные лимфоузлы, образуя у 37,1% больных конгломераты. Отек клетчатки шеи наблюдался у 11.4% больных. Гепатолие-нальный синдром имел место в 97,1% случаев. По данным литературы этот показатель ниже и составляет 10-67% СРонин B.C.. 1992: Contarrii 1., 19ЭЗ; Nlderman J.С., 1994). Высокий процент полученных нами результатов можно связать не только со своеобразием реакции ретикулозндотелиальной системы на EBV, но и анатомо-фи-зиологическими особенностями печени у детей. Селезенка пальпировалась у 90,0% детей, в литературных источниках увеличение селезенки наблюдалось реже, в 42-81% случаев СРонин B.C.. 1992: del Castillo F. et al., 1988). Неспецифические биохимические тесты для оценки Функционального состояния печени были повышены в половине случаев ИМ. Они характеризовались слабовыраженным синдромом цитолиза, мезенхимально-воспапительным синдромом, нарушением бел-ково-синтетической Функции печени С повышение показателей тимоловой пробы, снижение альбумина, повышение альФа-2-глобулина, бет-та-глобулина, гамма-глобулина). Экзантема наблюдалась у 23 детей.

У 18 из ник высыпания имели связь с применением в амбулаторных условиях ампициллина СЭмонд Р. и др., 1998: Jones С. et al., 1994).

Клинические проявления УМ имели некоторые особенности в зависимости от возраста больных. Если высота, характер температуры не зависили от возраста больных, то средняя продолжительность лихорадочного периода у детей 7-15 лет была в 1,6 раза продолжительнее, чем у детей 1-3 лет Ср<0,05). Синдром ангины у ник был в 1.4 раза длительнее, чем у детей ясельного возраста Ср<0,05). У детей до года налеты не наблюдались. Некротическая ангина стрептококковой этиологии имела место только у 4 детей старшей возрастной группы. Более выраженное поражение носоглотки, сопровождающееся заложенностью носа, хриплым шумным дыханием открытым ртом, как и в литературных источникам (Ронин B.c., 1992), отмечено у детей первых трех лет. Более выраженное и длительное увеличение лимфатическим узлов и печени установлено у детей 3-7 лет CpcO.OOl). У детей 1-3 лет показатель длительности гепатолие-нального синдрома в 2,0 и 1,7 раза короче, чем у детей 3-7 и 7-15 лет. Клинические проявления холестаза отмечены только у 1 ребенка 12 лет.

Им может иметь признаки, сходные с другими заболеваниями С Живица Л. В. И ДР.. 1987; Ро.чин B.C., 1992; Llorens Terol J. üt al., 1988). На боли в животе, связанные с явлениями мезаденита жаловалось 18.8% детей преимущество;!!¡о 3-7 летнего возраста. Из них у 1 больного клинические симптомы иммитировали острый аппендицит. Кишечные расстройства имели место у 12,8% детей, в основном, ясельного возраста. Кроме того, в 28,6% случаев наблюдались явления ринита. Из них половина детей относилась к возрасту 1-3 лет. Артралгии в коленных суставах отмечены у 3 детей старшей возрастной группы.

У детей с атипичными Формами EBV-инфекши обращала на себя внимание склонность к "сглаженности" клинических проявлений болезни. Местная симптоматика меньше оказывала влияние на тяжесть патологического процесса. У них заболевание протекало преимущественно в виде синдрома поражения верхних дыхательных путей С"глоточная болезнь"), иммитируя ОРВИ. лакунарную ангину и даже такие инфекции, как краснуха, эпидемический паротит, скарлатина. Это ранее не давало повода для обследования таких детей на предмет EBV-инФекции. Симптомы поражения зева и ротоглотки разной степени выраженности отмечались практически у всех обследованных детей С 98,9%). У 43,8% детей увеличение лимфоузлов носило генерализованный характер. Увеличение печени наблюдалось у 76.4% детей, увеличение селезенки значительно ниже - всего у 37,1% детей. По-

вышение активности печеночных ферментов имело место только у 21,3% детей. Из них у 89,5% регистрировалось изолированное повышение одного из Ферментов. Достоверный различий по средним показателям. срокам и длительности гиперферменте мии не наблюдалось. Диспротеинемия. как и при ИМ, была связана со снижением альбумина, повышением альфа-2-глобулина, бетта-глобулина. гамма-глобулина. Таким образом, наличие мононуоеозоподобного синдрома при отягощенном соматическом анамнезе, в том числе указания на хроническую ДОР-патологию, и послужили отправным моментом для детального анализа этой группы больных.

Клинические проявления ИМ при микст-инфекции имели ряд особенностей. Среди обследованных детей отмечалось преобладание ви-русно-бактериальной смешанной инфекции (73.9%Э над вирусно-вирус-ной Ср<0,001). Если моноинфекция достоверно чаще встречалась у детей дошкольного возраста (5.8±0,5 лет), то микст-инфекция характерна для школьников СЮ,0±1.0 лет) и в большинстве случаев, вероятно, была связана с активацией латентного вируса эпштей-на-Барр. Однократный анализ лабораторных показателей не позволил полностью оценить фазу развития каждой инфекции, и таким образом разграничить ко- и суперинфекдаю. В последнем случае в соответствии с принятыми в инсектологии статистическими Формами ранее латентно текущая EBV-инФекция, манифестарущая к моменту исследования в виде им, должна была рассматриваться как сопутствующее заболевание. При моноинФекции мальчики болели в 1,6 раз чаще, чем девочки (р<0,01). при микст-инфекции достоверной зависимости по половому признаку не установлено.

при микст-инфекции нами не отмечено легких Форм болезни. У больных с вирусно-бактериальной смешанной инфекцией температурная реакция быда более выраженной, чаде достигала гектическик цифр и держалась длительнее, чем при вирусно-вирусной ассоциации (d<o.ood. Лихорадочный период был в 1,6 раза продолжительнее, чем при моноинфекции Ср<0.01). Наряду с генерализованным характером лимФаденопатии при микст-инФекции в 100% случаев, обращало на себя внимание значительное увеличение затылочных лимфоузлов, связанное с краснухой, аденовирусной Фаринго-конъюктавальноя лихорадкой. Экзантема наблюдалась у 60,9% детей. Она встречалась в 1.8 раза чаще Ср<0,05), чем при моноинфекции и лишь в половине случаев имела связь с ампициллином. Нами отмечена и однотипность проявлений гепатолиенального синдрома у детей как при моноинФекции, так и микст-инфакцми вследствие обоюдной тропноста парных для больного возбудителей к ретикулоэндотелиальной системе. При этом частота повышения трансаминаз, средние величины их показателей не зависили от второго возбудителя. Однако, при изучении про-

теинограммы установлено, что при микст-иноекции в 2 раза реже встречалось снижение альбумина Ср<0,05), в 1,7 раза - альФа-2-глобУЛИна (р<0,05), в 6,3 раза - повышение бетта-глобулина (р<0,001). чем при моноинфекции. выявленные изменения в гемограмме у детей с микст-инфекцией пои поступлении в стационар не имели достоверных отличий от гемограммы при моноинфекции. На 2-3 неделе заболевания было отмечено, что у детей с моноинфекшей лейкоцитоз сохранялся в 1,5 раза чаде, чем при микст-инфекции Ср<0,01). Нейтропения наблюдалась в 2.6 раза реже ср<0.05).

Следовательно, в клинической практике всегда важно стремиться к комплексному обследованию больных, единственно обеспечи-ващему диагностику микст-инфекций. К сожалению, у большинства из обследованных детей с микст-инфакцией. до использования новых технологий, отмечена гиподиагностика в пользу мононуклеозоподоб-ной. экзантемной Форм псевдотуберкулеза. Следовательно, не учитывались Факторы, отягошашие течение болезни и в известной мере определящими его исход.

в возрастном аспекте у детей школьного возраста при смешанной инфекции, как и при моноинфекши, продолжительность Фарингита была в 1,4 раза длительнее по сравнению с детьми 3-7 лет с р<0,001). налеты у них сохранялись в 3.6 и 2,6 раза продолжительнее по сравнению с детьми ясельного и доикольного возраста Ср<0.001).

Период реконвалссцэнции после острого периода ИМ протекал длительно. Об этом свидетельствовали сохраняшаяся лимФаденопа-тия, частые ОРВИ, явления астении, изменения гемограммы.

таким образом, полученные результаты позволяют заключить, что ЕВУ-инФекция может играть значительную роль в Формировании вторичных иммунодефицитных состояний.

Полиморфизм клинических проявлений инФекши. вызываемых вирусом Зпитейна-Барр, затрудняют ей диагностику - и интерпритацив полученных клинико-лабораторных данных.

Поиск не только клинических, но и лабораторных критериев ЕВУ-инФекции, возможности дифференциальной диагностики разных стадий инфекционного процесса является важным критерием в постановке точного диагноза. Для этого наряду с традиционными клиническими. гематологическими и гетеросерологическмми данными необходимо использование методов вирусологической диагностики. К выбору метода диагностики в настоящее время подходят не только с позиций их специфичности и чувствительности. Исследователей не в полной мере удовлетворяют слишком инвазивные. трудоемкие или дорогостоящие методики.

Для диагностики ЕВУ-инФекции нами были использованы тради-

ELlSA-тест и полимеразная амплификация ДНК.

Индикация гетерофильных антител в реакции Гоффа-Бауэра отличается простотой, быстрым получением результатов, возможностью повторного исследования большого числа лиц. Она не требует дорогостоящего оборудования и реактивов СЭмонд Р. и др.. 1998: Evelyne T.L., 1991: Nlderman J.C., 1994).

таблица 1. частота выявления гетероСильнин антител в группан.

Группы обследованных больных Показатели

НА - обнаружены День болезни

Инфекционный мононуклеоз п=61. 87.1+4,0%* 9.7+0.7 дня

Микст-инФекция п=20. 87.0+7,2%* 10,5±1,1 дня

Атипичные Формы EBV-инФекции - I подгруппа - 11 подгруппа п=46, 51.7+5.3%* 10.7+1,1 дня

п=23, 60.5+7,9%* п=23. 45,1+7.0%* 10,3±1,8 дня 11,1+1,3 дня

EBV-негативныя мононуклеоз rt^lO, 100%* -

Примечание: * - процент от количества больных в группе

Чувствительность теста при им составляет 87.1%. Однако, при атипичных Формах ЕВУ-иншекиии данный показатель в 1,7 раза нижа и составляет всего 51,7%. Кроме того, реакция ГоФФа-Баузра может быть положительной при других заболеваниях, в частности цитомега-ловирусной инфекции (Jones С. et al.. 1994: Oberender H. et al.. 1938).

Учитывая эти Факторы, мы остановились на наиболее перспективных в этом отношении методах и изучили сравнительную эффективность их в постановке диагноза EBV-инФекции.

ELISA-тест, основанный на детекции специфических антител IgM и IffG, позволяет отдифференцировать первичную встречу ребенка с вирусом от латентно-хронического течения заболевания, так как вирус присутствует и в том. и другом случае (Давидович Г.М.. 1999: Evelyne T.L.. 1991. Nlderman J.С.. 1994).

При обследовании 192 детей только у 10 больных с мононуклео-зоподобным синдромом не удалось установить диагноз EBV-инФекши. Частота выявления анти-VCA IêM составила - 87,5%. Столь высокий процент связан с обследованием группы высокого риска инФицирован-ности.

- 18 -

Таблица 2. частота обнаружения маркеров EBV-инФегации.

маркеры Им п = 61 Микст-иншекция п = 23 Атипичные Формы

I ^под^уппа II подг^ппа

Только анти-VCA IgM 37,7+6.2% 26.1±9.4% 32.3±8,0% 13,0±7,2%

AHTH-VCA IgM и IgG 59,0+6.3% 69,6±9.8% 58.8+8,4% 78.3±8,8%

Только анти-VCA IgG 1,6±1,6% 4.3±4,3% - 4,3±4,3%

Отсутствуют* 1,6+1,6% - 8,8±4,9% 4.3+4.3%

Примечание: * - AT отсутствовали у детей в возрасте от-8 месяцев до 2 лет при положительных результатах ШР.

Чувствительность метода ELISA составила 92,3% от общего числа положительных находок. Маркером острого процесса являлась. детекция анти-VCA IgM. Учитывая определенный уровень серопозитив-ной прослойки среди детей старших возрастных групп С Pearson G.R., 1989);. определение повышенного титра циркулирующих анти-VCA IgG по сравнению с антителами класса IgM, а также только анти-VCA IgG при положительных EBV-DNA наш расценивалось как латентно-хроническое персистирование вируса. Кроме того, обнаружение анти-VCA IaM и EBV-DNA позволили заподозрить EBV-инФекцию у 3-х месячного ребенка на фоне ЕВV-11 ри ти во в шу с н ьш антител класса IgG, переданных трансплацентарно от матери.

К недостаткам метода иммуноФерментного анализа необходимо отнести возможность положительных реакций у детей с ревматоидным Фактором и присутствием цитомегаловирусных антител. Кроме того. анти-VCA сохраняются в крови длительно после острого периода. Они не свидетельствуют о репликации вируса в данный момент (Jones С. et а!.. 1994).

Таким образом. иммуноФерментный метод является хорошим дополнением к традиционным гематологическим и гетсросерологическим методам. Однако, возможность ложноположительных реакций и циркуляция антител в течение нескольких месяцев, зависимость от иммунного ответа макооорганизма требуют использования дополнительных технологий.

Использование молекулярно-биологических методов, в частности ПЦР. основано на детекции вирусных последовательностей. Чувствительность ШР составила 73,1% по количеству положительных находок от общего количества заведомо инфицированных больных. Вирусная ДНК может быть обнаружена в ранние Фазы болезни, так как

русная ДНК может быть обнаружена в ранние Фазы болезни, так как вирусемия непостоянна, большей частью транзиторна. Полученные данные ПЦР коррелируют с данными серологического обследования, подтверждая присутствие вируса в организме.

Таблица з. Частота выявления EBV-ENA в группам в возрастном аспекте

Характеристика признака • Всего п = 141 С М ± m % ) Чувствительность по группам

до года п=4 1-3 гада п=34 7-15 лет п=63

ИМ 100% 100% 66.7+11,4% 88,5±6,4% 85,2±4,5%

Микст-инфекция — 100% 83,3±16.7% 86.7±9.1% 87.0±7,2%

Атипичные Формы 100% 76.5±10.6% 56,3±12,8% 50.0±10.9% 61,4±6,4%

Средние данные J 100% 88.2+5,5% 65.0+7.5% 74,6+5,5% - -

В 46.3% случаев нам удалось установить заболевание, связанное с EBV, только с помощью дополнительных методов (ИФА, ПЦР). Кроме того, данные тесты позволили исключить диагноз ИМ у 10 больных с мононуклеозоподобным синдромом.

Особый интерес представляло определение последовательностей вируса у детей раннего возраста при отсутствии специфических антител. Возможность такой диагностики является одним из преимуществ ПЦР по сравнению с иммукоферментным методом СМоисеев В. В. и др., 1999: Нестеренко Л.Н. и др., 1996). Верификация диагноза потребовала индикации EBV DNA при отрицательных результатах имму-ноферментного анализа.

Таким образом, щр имеет ряд преимуществ по сравнению с другими используемыми методами: высокая специфичность, высокая чувствительность. умеренная трудоемкость, получение результата в короткий срок - 1-2 дня. возможность исследований в динамике для мониторинга экскреции вируса и дифференциальной диагностики между рецидивом и другим патологическим процессом, независимость от иммунного ответа макроорганизма на возбудитель (Lynch J.R. et al.. 1990: Pedneault L. et al., 1992).

В тоже время. ЩР не позволяет провести дифференциальную диагностику между разными стадиями заболевания - первичной EBV-инфекцией и латентно-хроническим ее течением. Кроме того, предельная чувствительность ШР, которую невозможно проверить другими методами, делает необходимым использование дополнительных тестов.

Таким образом, каждый из вышеизложенных методов имеет свои

преимущества и недостатки, различную диагностическую ценность. Более значимые результаты могут быть получены при комплексном применении нескольких методов.

выводе.

1. Факторами риска в отношении EBV-инФекции у детей являются мужской пол Ср<0,01), заболеваемость ОРВИ более 2-3 раз в год Cd<0,Ol), рецидивирующая герпетическая инфекция (р<0.001), хроническая лор-патология CpcO.OOl). отягощенный акушерский анамнез матери (р<0.01). Кофакторами риска развития EBV-инФекции у детей могут быть их неврологическая патология Ср<0,05), инфекции моче-выводящих путей Ср<0.05). заболевания сердечно-сосудистой системы (р<0,05). а также хронические воспалительные заболевания верхних дыхательных путей и рецидиаирупцая герпетическая инфекция у родителей Ср<0,001).

2. EBV-инФекция может быть инициирована не только при первичном контакте с EBV. Возможна активация латентной EBV-инФекции в результате воздействия инфекционных и неинфекционных Факторов: вирусные и бактериальные инфекции, медицинские манипуляции, переохлаждение и др.

3. Клинические появления при ИМ и атипичных Формах EBV—инфекции имеют много общих черт и отличаются, главным образом, не по качественным, а по количественным показателям. Тяжесть ИМ обусловлена не только выраженностью общеинтоксикационного синдрома, но и местными проявлениями. При атипичных Формах EBV-инфек-ции отмечается "сглаженность" клинических симптомов болезни. Заболевание протекает в виде синдрома поражения верхних дыхательных путей, не имея каких-либо патогномоничных признаков, и иммитирует клинику вирусных инфекций, лакунарной ангины, псевдотуберкулеза.

4. EBV-микст-инфекция по своим клиническим проявлениям в основном соответствует манифестному ИМ, что определяет трудности дифференциального диагноза. Влияние второго возбудителя на тяжесть инфекционного процесса нами не установлено. У детей дошкольного возраста отмечено преобладание вирусно-вирусной смешанной инфекции, у школьников - вирусно-бактериальной.

5. Атипичные мононуклеары, выявляемые в гемограмме, являются характерным гематологическим признаком ИМ. Однако, они могут встречаться и при мононуклеозе другой этиологии. При атипичных Формах EBV-инфекции атипичные мононуклеары составляют менее 10%,

а в 57.3% случаев они отсутствуют.

6. Наиболее доступными скрининговыми исследованиями, позволяющими обследовать значительные контингента больных, являются гематологический и гетеросерологический методы. Чувствительность реакиии ГоФФа-Бауэра составила 69.8%. Частота обнаружения гетерофильных антител при ИМ и микст-инФекциях в 1,7 раза выие, чем при атипичных проявлениях ЕВУ-инОекции (г><0.01).

7. Наиболее высокой чувствительностью (92.3%) и специфичностью в диагностике EBV-инФекши обладает иммунофеоментный метод. С помощью его возможна дифференциальная диагностика между разными стадиями инфекционного процесса.

8. ПЦР является арбитражным методом диагностики и свидетельствует. о продолжающейся репликации вируса. Ее чувствительность составила 75,9%. Диагностическая значимость ЩР оказалась в 1,4 раза выше при им и микст-инФекиии, чем при атипичных Формах EBV-инФекции Ср<0,01). ЩР является ведущим методом для постановки диагноза ЕВУ-инОекцш у детей раннего возраста. В 46,3% случаев удалось установить EBV-инФицирование только благодаря использовании ELISA, ЩР.

9. Среди популяции детей с EBV-инФеюшей в г. Санкт-Петербурге циркулируют с практически равной частотой оба генотипа EBV.

ПРАКТИЧЕСКИЕ НЖМЕНЙАЦШ.

Для диагностики инфекции, вызываемой вирусом Эпштейна-Барр, рекомендуется проведение комплексного исследования, включающего тщательный анализ анамнестических данных (наличие хронических очагов JiOP-патологии, рецидивов герпетической инфекции, частых ОРВИ), клиническое обследование (выявление симптомов интоксикации, поражения верхних дыхательных путей, увеличения лимфатических узлов с акцентом на заднешейную группу, увеличения печени и селезенки) и лабораторные тесты.

Лабораторное подтверждение EBV-инфекции должно включать в себя несколько методов, несущих различную, взаимодополняемую информацию. Широко используемые неспецифические показатели (изменения гемограммы, выявление гетерофильных антител) недостаточны. Индикация антител методом ELISA позволяет установить этиологический диагноз, онарактеризовать течение инфекционного процесса, провести дифференциальную диагностику между первичной инфекцией и латентным ее течением, дать прогноз. Выявление репликативной формы EBV-инФекции возможно с помощью ГНР.

Целесообразна диспансеризация детей с EBV-инФекцией при нег-

ладком течении периода реконвапесценции (повторные ОРВИ, изменения гемограммы и биохимическим проб).

Необходимо обследование больных с хроническими заболеваниями верхних дыхательным путей на маркеры к вирусу эпштейна-Барр с целью установления этиологии патологического процесса и координации тактики лечения. ■

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Клинико-лабораторные особенности ангин у детей на современном этапе. // Сб. материалов 111 Всероссийского конгресса с международным участием "Экология и здоровье детей, основа устойчивого развития общества", Санкт-Петербург. 24-27 июня 1997.-СПб. 1997. Ссоавт. Чернова Т.М., Лушнова И.В.. Дробаченко О. А.).

2. Медико-социальные аспекты EBV-инФекции. // Сб. материалов III Всероссийского конгресса с международным участием "Экология и здоровье детей, основа устойчивого развития общества", Санкт-Петербург, 24-27 июня 1997.- СПб, 1997. Ссоавт. Мартынкин А. С.).

3. Особенности течения EBV-инФекши у детей. // Сб. материалов науч.-практ. конф. "Современные технологии диагностики и терапии инфекционных болезней", Санкт-Петербург, 27-28 октября, 1999. (в печати), (соавт. Сельков С.А.. Мартынкин A.c.).

4. Сравнительная характеристика различных методов диагностики инфекционного мононуклеоза у детей. // сб. материалов науч.-практ. конФ. "Современные технологии диагностики у терапии инфекционных болезней". Санкт-Петербург. 27-28 октября. 1999. С в печати), Ссоавт. Сельков С.А., Веденеева Г. Н., Мартынкин A.C.).

5. Инфекционный мононуклеоз у детей. // Учебно-методическое пособие.- СПб, 1999. (соавт. С.А. Сельков, A.c. мартынкин).