Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Клинико-лабораторная диагностика и вопросы этиотропной терапии сальмонеллезов у детей

РГ6 од

« , „.„,. Госкомсанэпиднадзора России

У и:;1 и^о

Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии

На правах рукописи

МИЛЮТИНА ЛЮДМИЛА НИКОНОВНА

КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА И ВОПРОСЫ ЭТИОТРОПНОЙ ТЕРАПИИ САЛЬМОНЕЛЛЁЗОВ У ДЕТЕЙ

14.00.10 — инфекционные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени доктора медицинских наук в форме научного доклада

Москва - 1993

и У/У/ ¿у

Работа выполнена в Центральном научно-исследовательском институте эпидемиологии.

Научный консультант — Заслуженный деятель науки Российской Федерации, доктор медицинских наук, профессор ВОРОТЫНЦЕВА Н. В.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, член-корреспондент РАМН, профессор ЮЩУК Н. Д.

доктор медицинских наук, профессор ГАСПАРЯН М. А. доктор медицинских наук, профессор МИХАЙЛОВА 3. М.

Ведущая организация—Московская медицинская академия им. И. М. Сеченова.

в—!_»— часов на заседании специализированного совета Д 074.19.01 в Центральном научно-исследовательском институте эпидемиологии (111123, Москва, Новогиреевская ул.,

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ЦНИИЭ.

Защита диссертации состоится

д. За).

Автореферат разослан «

30 „ аМт-ц и^и^-

1993 г.

Ученый секретарь специализированного совета кандидат медицинских наук

ПИМЕНОВА М. Н.

ОВДЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблем. Проблема остриг килечных имений (ОКИ) в нашей стране остается одной из ведущих в педиатрии. Это связано с шротам распространением СКИ и высокой летальностью от hex детей раннего возраста, не Емещыш тенденции к скиг.еНЕЮ (М,И.Наркевич с соавт. ,1989). В стране ежегодно погибает от СКИ 13-18 тысяч дет ей, в больничная летальность составляет от 0,9 до 7,по резным регионам бывшего СССР (Н.В.Ваганов,1990,1991 ,А.А .Морунова,1991). Прт этом,даже на фоне снижения заболеваемости другими CFK, заболеваемость саль-ионеллезом продолжает расти (Б .Л .Черкасский с соавт.,1991), он остается "часто встречающейся" инфекцией и приносит ежегодный вксномиче-схий ущерб в размерах 24,4-37,4 млн.рублей по доен$ляционнш ценам (ЙДЛаханина, Т Л .Чернова, 1990).

В вастоящее время интенсивно научается зволщия «падекического процесса и свойства возбудителя при сальмонеллезях и аарегастрнрова-но 2 пика подъема этого заболевания: в 70-е гсдн - за счет "госпитальных" штаммов S-t^tAirtitttcu-m. .полирезнстентных х антибиотикам к устойчивых к факторам внешней среды, с преимущественны/ распространением бнтоЕШ! путем в стационарах для детей раннего возраста (В.А.Ки-лессо с соавт. ,1977-1982, ВЛ.Гридне8 с ссант.,1981,Uonsß^I980, J/ai-fiUTL.ä^ISeSJ- л с 1986 года - за счет5erutaiituL^ , хирактерЕзутеих-ся высокой вирулентность® и чувствительности к антибиотикам, с преимущественно пищевым путем инфицирования среди взрослых и детей старшего возраста (С.Ш.Рожнова с соавт., 1987,1989, ВД.СергевЕин с соавт. ,1990 ,1.Б.1азенсон с соавт.,I99I,7komsftS.ettf[989,ßimiTPA 1991). Однако нет данных об эволпвш клинического течения сальмонеллеза у детей и влияния на него разных факторов. Вопрос о влияния вида возбудители на клинику сальмонеллеза у детей освещен недостаточно и противоречиво {I.A Л)нусова,1972, М.С.Грепило,1973, Б Л .Гончарова, 1980, В.АДужова с соавт.,1987, А.ПДадннцева, Я.П.Кадынцев, 1989,

fotoskoMcck R ei a/.IS79),~а об особенностях заболеваний, вызванных се-раварами с резней лекарственной устойчивостью,- не разработан вовсе.

Несмотря на то, что клюшка салционеллеза у детей разного возраста достаточно изучена (В.В.Фоменко,1981, ЕЛ.Титова,1982, Т.Н. Мшсрвкова,1983, ЮЛ'.Кагян с соавт.,1988 и др.), ранняя клиническая диагностика заболевания до сих пор представляет больше трудности. Нет видного мнения и о еозиоявости клинической дифференциальной диагностики сальмонеллеза с такими ширшо распространенными ин£енция-;.jí, как дизентерия и шерихиозы (Н.Й.Бисе1ич с ссевт. ,1976, Б.Г.Бо-чоришвжли,1Э78, М.А.Зайцева с соавт. ,1975, В.ЙЛаяарвва с соавт., 1982 , 8.Я.iСдулохаизаев с совет.,1984); лишь в единичных работах сделана попытка дайерещиальной диагностики срезу нескольких ОКИ (3J5. Каткова,большинство работ по этой проблеме опубликованы до 1980 г. и не учитывают изменений, превзошедших в клинике СИ! за последние года; отсутствуют ндинико-зпидошологические критерии дифференциальное диагностики сальмонелл esa у детей с недавно изученными Ш - иерсиниозси, рота вирусной инфекпией, кампилобак-териозсы.

Остаются нерешенными и вопроса лабораторной расшифровки сальио-неллезов у детей. При существующих бактериологических методах, поэво-ляицше расшифровать не более 2I-50J6 СКИ (А.А.Морунова.1990, Е.Н.Ва-гансв,1993), сальмонедлез также выявляется недостаточно (по данным СЬо^кег. K.J1, ßeo,set.rt.X988, не более, чем в 1-5# случаев). Данные о возможности сермогаческой диагностики сальмояеллеза с помощью определения специфических антител неоднозначны, и ряд авторов (T.J .Румянцева, 1977, НЛ .Бударша ,1987, НЛЛгрзаев с соавт.,1988 и др.) считают ее неэффективней у детей грудного возраста. Не разработаны простые и доступные для практики, но при втеи достаточно юйориативные иетода прогнозирования течения болезни.

Перспективными в плане улучиения диагностики и прогнозирования

СКИ являются есеыэ данные об инфекционной антнгевеетп как вагнта sed-" не патогенеза острых защечных инфекций, в том числе, сальнонеллева (И.В.Рубцов,1977-1985, В Л .Покровский с согЕт.,1933). Особенности инфекционной антигенеипи при салькопеллезе у взрослых в мшей стране ' изучаются активно с использованием разных методов, но болев удобной для практического применения является реакция агрегат-гегагглвтзна-цки (RATA), предложенная А .М.Олоенековш (1966) ж шрено используе-юя б научные исследованияхЦЮШБ (К.В.Рубцов с с оавт., 1579-1983,1.

Н.Галш.:2яцоз, 1979-1983, Р^.РапЕдова с соавт. ,1983-1984, ДД'<Балжев/ •

1983, A3.Трегуб, 1988), Единичные исследования, кпсзтацився салыло-неллеза у детей, пояхЕлгсь лш> в последние годи (И .Б .Мухакедоз, 1987, Г.Р.£лзева,1939). Среда мпсгочаслешшх иммунологических методов, вы-яеляоют оллЕмовеллеашЗ антиген в другта субстратах организма и имеющих ряд недостатков, тлавтш из которых является их трудоемкость в' дороговизна, насе взимание привлек метод, основанный на выявлении сальконеллезного пнтигеш (ЮС) з пспрэЕненаях с использованием лв-тексных антательншс- дпагностжкумов. Достоинства метода (высокая чувствительность, специфичность, быстрота и простота постановки, деше- . визиа и стабильность реактивов щн хранении) позволяют его широко попользовать зе рубегом (а в последние годн п в нашей стране) для диагностика целого рада ваболеззшй, однако его еффехтввноста вря саль-ысиеллезе изучена только отдельными зарубежными исследователями у вврослых «ЙЙ ¿í sí1986, Pocket В et»*1987, Ktxtu^t^U ШЛ988, Jit. Cowan С ftiJinikiK M, 1989).

Чрезвычайно актуальной в настоящее время'является в проблема этиотропной терапии сальмонеллезов у детей. Снкяение ее г®енткБносте в последние годы обусловлено ростом лекарственной устойчивости сальмонелл и нарастанием числа побочных реакций (В.А.Гряднвв с .соавт. 1976-1984, С.Ш.Ргашова,1977, Б Л .Покровский,1982, Б.А .Заславский с соавт.,M&j. H. bi al. 1984). Если при саль-

монеллвзе у взрослых доказана- нецелесообразность применения антибиотиков (В .й .Искровский с соавт.,1976, С .к .ТушновД985, Ю.В Дяиево-кей,1987, В .В .Малеев с соавт.,1991,11ь{ко. К.1990), то ъ етношенЕи детей по этоку вопросу еще нет единого мнения (В.В.Тебеп,1930, ЮЛ .Каган с сосет.,1983, к .¿.Верещагин с соаЕТ.,1984, М.5».Коршунов, 1689, ^илй1.А3987, Км^киИ, 1990). С одной стороны, тяжесть течения и особенности патогенеза салькояеллеза у детей раннего возраста (склонность к генерализации из?екциснного процесса) не позволяют пост осты отказаться у них от пршенешш антибиотиков (М.С.Стрелкова с соавт., 1985 ¿Ъупа^Н/.вшгЛ Р. 3982, КхямМ £ 1985 , ; с другой

стороны, в практике до сюс пор бнтует необоснованно шрокое н нередко шаблонное применение антибиотиков, в тш числе, токсичных, к которым возбудители стабильно резистентны (Е.®.Селезнева с соавт.,1991) В то ев время многие педиатры свидетельствует о нивкой вйЙективности

широко применяющиеся антибактериальных препаратов,- особенно, у де-/

те2 раннего возрасте (Н .В .Воротынцева с соавт. ,1976,1977, ЕЛ .Иванов,1979, и.Феклисова с согвт.,1981, ЕД.Титова,1982, Н.П.Стрелкова с соавт.,1985). Б связи с этим назрела необходимость разработка стратегии в тактики этиотропной терапии сальыонеллеза у детей с учетом целого комплехса Факторов.

Таким образен, вопросы совершенствования ранней клинической н лабораторной диагностики ж етиотродной терапии сальыонеллеза у детей на современном этапе сохраняют свси актуальность.

Цель и задачи исследований

Цель исследования - совершенствование методов клпшко-лабора-торной диагностики н этиотропной терапии еальмонеллезов у детей на основе выявления клишшо-этиологических, юпшико-эгтдемиалогичеекпх

I

ж клиник о-имкунологических особенностей етой инфекции и факторов, влияющих на эволюцию ее клинического течения.

Задачи исследования

1. Установить особенности клинического течения сальмонеллеза у детей в динамике за 13 лет н определить факторы, влияющие на его эволш i.ira.

2. Выявить клинические особенности сальконеллеза у детей в зависимости от возраста и преморбидного фона большее, характера эпидемического процесса, вида и лекарственной резистентности сальмонелл.

3. Сопоставить клиническое течение сальконеллеза с клиникой СКК другой этиологии (дизентерии, эшерихиозов, иерезниозов, кампилобак-териоза, ротавируской инфекции, заболеваний, обусловленных услсяно--патогеннымп микроорганизмами-ТШ) и разработать клинкко-эпидешоло-гические критерии их дифференциальной диагностики в начального периоде болезни у детей до года и старше года.

4. На основании определения уровня и динамики специфических гуморальных антител разной фезнко-химической природы и антигена в разных субстратах организм (в зависимости от возраста детей,тяжести и фазы болезни) установить диагностическую и прогяостическув значимость разных иммунологических методов (ИП\А с цистеиновой пробой, РАГА.КЖ, ТЛА) и с помощью клиник о-лабораторных данных определить место сальконеллеза в этнологической структуре ОКИ у детей.

5. Используя данные, полученные при epe be emú: эффективности рай-ннх антибактериальных препаратов (антибиотиков, химиопрепаратов,специфических бактериофагов .комплексного икмуноглобулинового препарата) в комплексной терапии сальмонелл esa у детей,- в зависимости от возраста больных, тяжести болезни и лекарственной резистентности сальмонелл - разработать опта-дльную тактику этиотролной терапии саль-монеллеза у детей на современном этапе.

Материал и методы. Для решения поставленных задач проведен следующий объем исследований.

I. Для изучения эволщии структуры сальмонеллеза у детей проведены клинико-лабораторяие наблвдения за всеми (5350) детьми,госпита-

б.

лизировашшмп в ДИБ Jé 5 г.Москвы на протяжении 1977-1989гг.по поео-ду'бактериологически подтвержденного сальмонеллеза ,а также за 40 но-вороаденшьш детьми на эпидемической вспышке сальмонеллеза 5 tnbwium, в г.Чарджоу (1978 г.).

2. Для проведения клинических, клинико-этиологических.клинико--ида.унологнческих сопоставлений и сценки эффективности терапии по , спахиально разработанной карте-схеме проведен анализ 3056 историй болезни детей с сальмонеллезом, подтвержденным бактериологическим(1406) н клиник о-серсшогическим (170) методами, и 1480 детей с лгбораторно документированными ОКИ другой втнологижшгеллезами (693), ашерихио-заыи (256), иерскЕиозаш (155), кашилобактериозои (162), ротавирус-ной инфекцией (107) и ОКИ, вызванными ЗТМ, включая стафилококк (107). Диагноз шигеллезов и сальмонеллезав был подтвержден общепринятым бактериологическим методом (в ДЙБ Л 5), а сальмонеллезов, кроме того,-методоы "подвижного роста" (Г JÎ.Ялтинский,1979)- в микробиологической лаборатории ЦНЕИЭ в 1983-1985гт., а также ниже перечисленными иммунологическими методами. Кампилобактериоз был документирован выделением из испражнений С. cotí и С.^'уллй, на оригинально отечественную среду Б Л .Черкесского (1987) д среду MiMa-H-baton-AfOi фирмы tfwk (В.ГЛуховицкий, А .В.Горелов,1987), а нерсиниоз - выделением керенки й из кала или мочи и (или) выявлением специфических антител в РА или ИЗГА (в соответствующих лабораториях ЦНШЭ). Эшерихии и ЛЗМ идентифицировали в институте микробиологии ш. И.И.Мечникова, а их роль в ятиологии данных ОКИ устанавливали на основании разработанного нами комплекса критериев /51,35/. Диагноз ротавирусной инфекции педтве-рздали в институте полиомиелита и вирусных энцефалитов с пометаю электронной микроскопии, выделения ротавирусного антигена из испражнений методом коагглютинации и роста в 4 и более pas титров нейтрализующих антител к ротавирусу обезьян. Работа по изучению клиники иер-синиоза, кампилобактериоза, рота вирусной инфекции, эшерихиозов и СКИ,

вызванных УШЛ, проведена совместно с коллективом сотрудников и аспирантов клинического отделения детей ЦЯИИЭ. Для # изучения клиники 0К11 использовалась рабочая классификация сяльмонеллеза у детей /10/ и предложенная нага новая классификация желудочно-ккпечшх инфекций т детей /24/. Результат этиотропЕоЗ терапии оценивался ксгалексно- по клинической эффективности (полной, неполной и ее отсутствию) и санирующей активности (освобождение от возбудителя после курса лечения). Дополнительно определялись средние сроки (в днях) основшх клинических проявлений болезни.

3. 2139 культур сальмонелл, выделенных за годы на владений от больных детей, изучены во Всесоюзном Центре по сальмонеллы (Г.В. Худченко, С.П.РогновоВ). Помимо биохимических свойств и фагопринад-лежности сальмонелл, определялись их резистентность к ГГ-18 антибактериальным препаратам, включая новейше, методом серийных резЕеде-ний в агере (в соответствии с Приказе®« ИЗ СССР от 13,05.75г.) .Кроме того, в 1981-1982гг. совместно с А Д Домбровским ее базе Ь'еиЗзакуль-тетского лабораторного комплекса ЕШУ Ш.Б.И Лирогова была изучена чувствительность к II антибактериальным препаратам бактериальных ассоциацией, представленных семейством 1кЬто1о-с~и~и.иси. .выделенных от 57 здоровых в 39 больных сальмонедлезсм детей до 2 лет в динамике болезни (всего 2329 шташов).

4. Для выявления закономерностей гуморального иммунитете и инфекционной антигенемии и совершенствования лабораторной диагностики сальмонеллёза проведены следующие исследования.

-3698 проб сывороток от 1454 детей (в тем числе,602- от детей контрольных групп) исследованы в реакции пассивной гемагглютинации (ШГА) с цистеиновоЭ пробой в модификации Е.ВДернохвостовой (1985)- для определения свободных антител разной физико-химической природа. Работа проводилась под руководством ЕЛ.Гендетпнка совместно с Б.!,'. Овчаровой в Лаборатории бршного тифа и прочих сальмонеллезов в 1977- 1985гг.

-4IC4 проб сывороток от 2267 детей (в то?.! числе, от 713 детей контрольных групп) исследовались в реакции агрегат-гемагглютинацЕи (РАГА) по методу А.М .Оловкнкоза (1966,1969) в модификации IJ1.Гориной (1975) по разработанной 11.В.Рубцовш тест-системе (IS70)- для , пзучешш свободных сальмонеллезных О-антигенов (О-АГ)З 105 пробах сывороток от 36 больных сальмонеллезом и Г? здоровых детей проведено разделение циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК)при iE 2,4 с помощью хроматографии на колонке с се^адексон Г-2С0 (Фармация,Швеция) по методу ЛJ.Гориной с соавт.( 1982).Работа проведена в1377-1987 гг. в лаборатории аллергологии и клснической яшунологпи ЩВНЭ под руководством И.В .Рубцова сошзстно с Н,Б.Мало5еевой.

-937 больным,госпитализированным в стационар в 1283-1985гг. в перше 3 дня болезни по поводу (КЗ, определяли саяьмонеллззный АГ в моче с помощьв реакции связывания комплемента (НЖ) на холоду (ГЛ. Читинский, IS82)- в бактериологической лаборатории ЦНИИЭ.

- В 381 пробе испражнений от 237 детей (в том числе, 28 пробах от 26 детей контрольных групп) впервые определяли сальмонеллезный АГ с псмодьо теста латекс-агглютинации (TIA). Был использован антительный лдтексяый диагностикум, приготовленный ЮЛ.Тендетником путем соединения полаакролеинового латекса (TCP) с очдщенннми Зуб -фракциями антител против серогрупя сальмонелл АВСДЕ. Применялся простейший экспресс-вариант TIA -агглютинация на стекле с прогретыми на водяной бане фильтратами испражнений после их суточного инкубирования в селенитовой среде а центрифугирования - с визуальной сценкой в крестах. Предварительно была показана его высокая чувствительность (выявляет 0,01 мкг/млЛПС) и специфичность /50/.

На разных этапах работы были использованы различные методические подходы к иммунологическим исследованиям: выборочное обследование детей, поступивших в стационар с клиническим "подозрением" на. сальмонеллез (1977-1989гг.- ГОТА с цистеилозой пробой,РАГА); сплошное

обследовакге всех детей, госпйтализЕрованкнх-в стационар с СКК пз ~ 1-3 день болезни (1983-1585 гг.-РАГА, РСК); сплошное обследование всех госпитализированиях в профильное салы.топеллезное отделение в динамике болезни (1Э79с--РИГА с цистеиновой пробой, 1989г.-ТЛА).

Полученные данные обработаны методом вариационной статистики с сценкой достоверности по критериям Стъюденга (М.Л.Апкарпя, 1962) л с помощью экспресс-методов я таблиц (Р.Б.Стрелкова,1985). Часть расчетов проведена в помощью 531'.

Диссертация выполнена в рамках научной тематики ТЩККЭ, г Москва (Гос.рег. Йр 78004688; 80007042 ; 81006109 ; 01815008625,01830080723, 01860002014; 018600020005; СГ860002004).

Научна? новизна результатов работа

1. В результате ноитлекснЕх (клинического, микробиологического и иммунологического) исследовании на протяжении длительного времени на больпом клиническом материале получены нозне данные об эволюции клинического течения современного сальмонелле за у детей и определена роль разных факторов, в том числе, вида и лекарственной устойчивости возбудителя, в этом процессе.

2. Показана эффективность новтзх методических подходов к клинической диагностике сальиокеллезов у детей и впервые разработан« клг-шко-эпидемиологические ■критерии ранней клинической дп^йеренциальноГ. диагностики с большой группой ОКИ, в том числе, недавно изученных.

3. Подтчэны новые данные сб особенностях инфекционной антегене-мии и ее корреляции с гуморзлышм звене?« имг.»уЕнтета при сальмонелле-зах у детей, позволящие объяснить фор.шроваше затяжного а осложненного течения болезЕИ у детей раннего возраста, в том числе, при заболеваниях, обусловленных "гссшгтальннкн" ставками сальмонелл.

-1. Определены диагностические л прогностические всзмсетостг разных иммунологических методов, выявляющих специфические антитела ра?-ной физико-химической природы в крови ж специфические антигены в раз-

ных субстратах организма; впервые показана перспективность геста ла-текс-агглатЕнацпи для ранней и ретроспективной экспресс-диагностики ыоно- и микст-садьмонеллеза у детей.

5. Епервые с пшоцьа комплекса современных лабораторных методов диагностики, примененных у одних и тех не больных в ранние сроки болезни, определено место сальмонеллеза в этиологической структуре ОКИ и частота его сочетанного течения с другими кишечными инфек-

ЦИШйИ •

6. Разработана стратегия и тактика этиотропной терапии сальмонеллеза у детей на современном этапе, учитывающая:

- дифференцированный подход н назначению разнообразных этиотро-пшх средств, включая бактериофаги и новый отечественный комплексный иммуноглобулгяошй препарат (КИП);

- резкое ограничение применения антибиотиков (препаратами "резерва" при тяжелых и генерализованных формах болезни);

- постоянное слежение за лекарственной резистентностью сальмонелл, позволявшее маневрировать при назначении антибиотиков "резерва".

Практическое значение результатов исследования и пути их реализации.

1. Разработанные клинико-апидемиологические критерии клинической дифференциальной диагностики сальмонеллеза с СВИ другой этиологии, сведенные в таблицы, помогают практическим врачам ориентироваться в первичной (до лабораторного подтверждения) диагностике этих инфекций, что позволяет своевременно назначать оптимальный комплекс обследования, адекватную терапию и правильно госпитализировать детей

2. Внедрение в практику кошлекса дополнительных лабораторных методов с учетом их значимости в разные £азы инфекционного процесса и дифференцированным подходом к условно-диагностическим титрам в зависимости от возраста детей позволяет повысить процент лабораторной расшифровки сальмонеллеза в 2 и более раз и прогнозировать его течение..

3. Объективные данные об истинном месте сальмонеллеза в зтио- ~ логической структуре OKI! у детей разного возраста б разные сезоны года, пслученкне в результате целого комплекса клинических, эпидемиологических и лабораторных методов, могут служить для регионального планирования лечебных и профилактических мероприятий.

4. Применение в детских лечебных учреждениях разработанной стратегии и тактики этиотропной терапии в комплексе лечения селько-неллеза у детей позволяет улучшить исходы заболевания и уменьвигь экономические затраты.

5. Постоянное слежение за меняющейся лекарственной резистентностью сальмонелл и регулярное информирование зрачей о его результатах позволяют прогнозировать ^вменение течения сальмснеллега к г.а-ненрярсвать антибактериальны»® препаратами, что особенно взпкг при назначении антибиотиков "резерва" больньпл с тяяелох и генерализованной формами болезни.

По результатам работы изданы и внедрены Ю методических материалов, в тем числе, 8 - на союзном и 2 - международном уровнях. Теоретические положения и практические рекомендации внедрены в ярЕгтику работы ряда лечебных учравдений хтЛахачкалы, Душанбе, Москвы, а raise используются в учебном процессе на кафедре педиатрии с курсом детских инфекций ЕМУ им Л .И Лирсгова; кафедрах детских инфекций медицинских институтов гг.Махачкалы и Дупанбе. Результаты исследований были включены в многочисленные лекции и семинары для практических врачей гг .Москвы, Гулы, Ярославля, Еревана Махачкалы .Ташкента .Ашхабада, Нукуса ,5рунзе,Яаш«р-0ла,Чарджоу Душанбе,Ленинабада и других.

Аптобация та боты. Материалы диссертации доложены п обсутденк н-:: П съезде педиатров Казахстана (A^E-ATa,I979r.); I Всесоюзном съезде инфекционистов (Киев,1ё?9г.); республиканской научно-практическс" конференции инфекнионистоЕ (Тернопсль, 1989г.); 71 Всесоюзной кон?е-ренпии по клинической биохимии, иммунологии, микробиологии и кн£е::-

вдонныы болезням (Рига ,1983г.); П Всероссийском съезде инфекционистов (Кемерово,1983г.); П Всесоюзном съезде инфекционистов (Ташкент, 1985г.); Всесоюзной конференции со странами СЭВ (Москва, 1985); Международном симпозиуме с участием представителей ВСЗ и ссц .стран (Москва, 1985г.); 7 республиканском съезде эпидемиологов, микробиологов, инфекционистов и гигиенистов ЗССР (Таллинн, 1987г.); I съезде детских врачей Дагестана (Махачкала,1937г.); У съезде гигиенистов, санитар-них врачей, эпидемиологов, микробиологов и инфекционистов Узбекистана (Ташкент,1987г.); Ш съезде педиатров Та д.ССР (Душанбе,1988г.); Всесоюзной научно-практической конференция (Ашхабад, 1588) ;ХП Всесо-• юз ном съезде детских врачей (Москва, 1988г.); научно-практической конференции "Актуальные вопросы кишечных инфекций" (Ташкент,1990г.); Всесоюзной научно-црактической конференции "Актуальные проблемы химиотерапии бактериальных инфекций" (Москва, 1991г.), а также на Обществах педиатров (1981, 1985, 1989) я инфекционистов (1989) гЛосквн.

Публикации. Материалы исследований отражены в 61 работе, опубликованной в 1978-1992 гг., из них 43 - в центральной печати.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЩВАШЙ И ОБСЕШНЙЙ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА САЛэМСЕЕЕГЕЗОВ У ДЕТЕЙ 1.1. Эволщия клиники сальмонеллеза у детей и факторы, ее определяющие

В результате длительных (1977-1989гг.) наблвдешй за структурой и клиникой бактериологически подтвержденного сальмонеллеза у детей в условиях крупной инфекционной больницы выделено 3 этапа (рис. I). I этап (Г977-1982 гг.) характеризовался преобладанием "госпитальных" штаммов 5 и-мч/ч-и-сп- • .преимущественно, у детей раннего возраста (74,0% .- до 3-х лет) с отягощенным преморбидным фоном, и частым внутрибольничным инфицированием. 2 этап (1983-1987 гг.)харак-теризовался достоверным снижением доли и их ле-

карственной резистентности; формированием новых "госпитальных" штам-

тлев и презде всего, среди S.A-tw/o^ повышением (в 2 раза) среди гос-~ питализированяых доли детей старше 3 лет и снижением значимости внутрибольничного инфицирования. 3 этап (1988-1£39гг.) ознаменовался сменой доминирующего серовара на 5 entvutCclù<> (64 ,4%), чувствительных к антибиотикам; дальнейшим снижением удельного веса и числа полирезпетентшх штампов S. (до 14,3 и 16,2$ соотв.);

уменьшением доли детей раннего возраста, в том числе, с отягощенным прсморбаднкм фоном (р-^0,001), и возрастанием роли пищевого инфицирования.

В результате анализа историй болезни 3-х групп детей, репрезентативных для каздого этапа, установлено изменение и клинического течения сальмонеллеза в указанные периода времени. Преэде всего, выявлено ешкедае тяяеета течения болезни во 2-м и 3-м периодах по сравнении с 1-м (10,7 и 15,2$ тяжелых форм соотв.,р<0,05), особенно, у детей до года (13,1 и 23,3$ соотв.,р<0,001), за счет уменьшения частоты и выраженности симптомов интоксикации и гемодинамкчееккх нарушений (р<0,с01), что проявилось и уменьшением числа детей,лечившихся в отделении реанимации и интенсивной терапии (с на I этапе "до 2,7% - на 3-м (р<10,С5), и "снижением частоты генерализации инфекционного прщесса, о чем косвенно свидетельствует уменьшение в 2 раза частоты гепато-лиенального синдрома (p^O.OOI). Одновременно увеличилась - доля среднетяжелых форм болезни (р<0,05), преимущественно, у детей старше годз, за счет увеличения вырагенности местного процесса - роста частоты клинических вариантов болезни с поражением толстой кшшш (с 56,6$ до 75,3%), сопровождающихся болями в животе (с 28-,7£ до 56,6^) и синдромом дисгального колита (с Т7,3% до 35,4^), разница высоко достоверна (р<0,001). Указанные изменения сопровождались сокращением сроков заболевания: уменьшилось число детей с затяжным течением болезни (р<0,0С1)- с длительна.® лихорадкой (в 2,6 раз).диареей (в 2,1 раз) и бактериовыделением свыше 3-х недель (в 1,5 раза).

Определено влияние каядого из вше перечисленных факторов (возраст и контингент детей, пути инфицирования, вид и свойства возбудителя) на эволюцию клинического течения сальмонеллеза у детей.

На примере сальмонеллеза"Ь^/Литш^чл^ на I этапе наблюдений установлена выраженная зависимость течения сальмонеллеза от возраста детей ДО,19,21/. Особенности клинического течения сальмонеллеза у детей первого года янзни определяют возможность его клинической диагностики. Это подострое или постепенное начало болезни и длительное, нередко волнообразное, его течение; умеренно выраженная, но длительная (у 2/3 больных свыше недели) температурная реакция; значительная тягесть течения (у 31,2%) за счет симптомов интоксикации и нарушений водно-минерального обмена; преобладание энтероколитичес-кого варианта болезни, протекающего с гемоколитом (60,7$), но без синдрома дистального колита (2,1$); частота гепато-лиенального синдрома (57,6$). Особенностью сальмонеллеза у детей раннего возраста является впервые выявленный наш в конце 70-х годов синдром водянистой диарея, который регистрировался у 76,6$ детей первого полугодия, 56,6$ - 2-го и встречался с наибольшим постоянством (88,2$) при тяжелых форлах болезни - как в начальной, так и поздней ее фазах (при обострениях и рецидивах с одновременный высевш сальмонелл того асе серовара у 72,4$ больных). Можно полагать, что у большинства детей этот синдром обусловлен действием терлола бального энтеротокси-на сальмонелл с холероподобныы действием (В.С .Полоцкий, Т. А .Авдеева, 1981, З^Дамзолкина с соавт.,1983, АЛ.Авцын с соавт.,1987,^я SkaT.m<i2SSO, Ciat/kiSFI. 1988). Это подтверждается и эффективностью его купирования ингибитором просгагландинов ивдометацином.

Более трудна клиническая диагностика сальмонеллеза у новорожденных, которым, _в отличие от грудных дете2, свойственны: более слабая температурная реакция (нормальная и субфебрильная температура у 61 и 27$ соотв.,р^0,001); почти постоянный метеоризм (63,1 и 22,1$

соотв.,р<"0.СС1); относительная редкость гемоколитг н увеличения селезенки (23,1 и 60,75?; 25,4 и 51,6;? соотв.,р<С,001), а при тяжелых фермах болезни - преобладание общих явлений интоксикации над выраженность® килечных расстройств.

7 детей старше 3 лет сальмонеллез чаще протекал в легкой и сгерь той форме (43,7;?) с преимущественным поражением верхних отделов желудочно-кишечного тракта (63,4^) и имел острое циклическое течение (91,6£); им не бши свойственны синдром водянистой диареи (П ,1%) и увеличение селезенки (4,2£).

Влияние на клиническое течение сальмонеллеза у детей преморбид-ного Фона детей, пути инфицирования, своевременности назначения адекватной терапии особенно проявились на эпидемической вспышке сальмонеллеза, вызванного "госпктальныжМ в родильном дсме гЛардаоу /Ю/, где на фоне неблагоприятной эпидемиологическое ситуации (повышенная заболеваемость стафилококковой инфекцией) заболели 40 новорожденных детей, а путь ин$пдарован£я был Еначале падевой, затем бытовой. Тяжелые формы болезни (13) и летальный исход (4) были зарегистрированы только у детей с резко отягощенным лреморбЕДЕым фоном (глубокой недоношенностью, врожденными уродствами, поражением центральной нервной системы), при сочеганном течении со стафилококковой инфекцией и в начале вспышки, когда преобладал пищевой путь инфицирования и ке была еще налажена адекватная терапия. Установлена возможность легкого и даже абортивного течения сальмонеллеза у новорожденных (2С£) при отсутствия вышеперечисленных отягощаьмцях факторов.

Определено в-шяние и характера вскармливания на течение сальмонеллеза у детей самого раннего возраста. Так, у детей первых 3-х.месяцев, находящихся на искусственном вскармливании, по сравнению с детьми того же возраста, получавшими грудное молоко,, чаце развивало."-токсикоз с эксикозом п гемодинашческими нарушениями (44,1 и П,8д соотв.,р<С,05); в 5 раз чаше заболевание протекало в форме гастрг-

энтероколита (32,3 ж Ъ,4% соотв. ,р<^0,05); регистрировались бохьшя длительность лихорадочного периода (дольше 3 недель у 57,7 и 15,4.% соотв.,р^0,05) и бактериовзделения (32,3 и 5,9£ соотв.,в те же сроки, р<0,05). Полученные данные свидетельствуют о незаменимости грудного молока при лечении сальмонеллезов у детей, поскольку оно является источником противосальмонеллезных материнских антител ( Л-Саъ -ек^НЙ, 1974).

При анализе роли эпидемиологического Фактора на течение сальмо-

неллеза у детей Д9/ нами не было выявлено существенных различий в

клинике сальмонеллеза"^«>п^г<;и»£ у детей первого года низни с и внебольничныи'

внутрибольничныРйнфишрованием: в обеих группах детей с одной частотой регистрировались тяжелые формы болезни (30,5 и 31,1$), токсикоз с эксикозом (27,9 и 20,3£), геыоколит (65,6 и 63,8%), гелато--лиенальный синдром (65,6 и 63,8;?), что противоречит слоаившемуся мнению о более'тяжелом течении внутрибольничного сальмонеллеза (Т. А Румянцева,1977, Л.В".Фвклисова,1980). Это можно объяснить, с одной стороны, сходным контингентом детей в обеих группах (отягощенный преморбидный фон у 90,7 и 89,9^ соотв.), а с другой стороны -идентичностью свойств возбудителя (все штаммы сальмонелл в обеих группах имели множественную лекарственную резистентность). На течение нозо-кошального сальмонеллеза, независимо от места инфицирования детей, оказывало влияние предшествующее заболевание, на которое наслоился сальмонеллез. Наиболее тяжелое - септическое - течение с летальным исходом регистрировался при наслоении на стафилококковый сепсис. При наслоении на другие ОКИ в 1,5 раза чаще, чем при ыоноинфекции, наблюдалось поражение толстой кишки (52,0 и 17,0 соотв.,р<,0,001), что можно связать с углублением воспалительного прссесса в кизечнике и нарушениями микробисцэноза на фоне предшествующей антибпотикотерапии

Выявлены клинические особенности сальмонеллеза, вызванные и другими сероварами сальмонелл в том числ5.Аа<Д*Саль-монеллез и^^ХсМа , в отличие от сальмонеллеза ¿^иА^Тм-илс/«^

у детей до года имел менее тяжелое и длительное течение за счет не-' кьшей выраженности симптомов интоксикации, гемодинамическях каруше-• ний (23,1 и 13,0$ против 5,2 и 3,5$ соотв.0,001); у детеС старте года - реже протекал с распространенным поражением ЕКТ (28,3 против 46,5$ соотв.,р<Г0,05), гепатоспленомегалией (9,3 против 25,0/со-отв.,р-^0,05), зато чаще имел острое начало болезни с головной болы и болями в животе. Различия в клинической картине сальмонеллеза (ии/и и '¿^/и'/ги^г. были менее выражены: при 1-м чаще, чем 2-м, отмечалось постепенное начало болезни (35,3 против 16,4$ соотв.05) л негладкое ее течение (39,3 против 16,4$ соотв.,р<0,001) при менее интенсивной диарее у детей до года (стул чаще Ю раз в сутки у 26,9 и 44,8$ соотв.,р^0,05). Наибольшее число достоверных различий екяв-лено' в группам детей с сальмояеллезом, вызванным IЪ^рЬлти^и, к прочими сероварамп: для первых характерна бсльиая тяжесть - как за счет симптсмоз интоксикации (у детей до года), так и за счет выраженности местного процесса; больдия частота гепатолиенального синдрома (у детей до года); большая длительность диареи (у детей до года) и лихорадки (у больных старше года). На основании полученных данных мояно придти к заключению, что заболевания, вызванные обстали доминирующими сероварами 'тллплипГ и 5 иЛыЬ^!^ имеют доста-

точно очерченную клиническую картину; сальмонеллез (изи^а^ по клиническому течзнию приближается к сальмонеллезу ^ им^ ( а заболевания, обусловленные: прочими Сероварами сальмонелл, имеют менее выраженную клиническую индивидуальность и более трудны для диагностики.

Впервые определена зависимость клинического течения сальмонеллеза у детей от лекарственно!? резистентности сальмонелл разных серо-варов, наиболее ярко проявившаяся при сальмонеллез9 /14,42/. данные представлены в таблице. Заболевания,обусловленные чувствительными к антибиотикам штаммами, характеризовались более бы-

Таблица

Основные клинические проявления сальмонеллеза, вызванного 5 с разной лекарственной резистентностью возбудителя

Сравниваемые параметры

Частота в % гшпри сальмонеллезе:

вызванном чувст- вызванном резис-вительныш штам- тентными штамма-маш ми

Всего детей (п)

Тяжесть болезни:' легкая и стертая среднетяжелая ^ тяжелая.

Клинические варианты:

гастрит,энтерит,гастроэнтерит

гастроэнтероколит энтероколит,колит

Начало болезни: острое • подострое постепенное

Основные клинические про-. явления:

гипертермия ■ гемодинамические нарушения эксикоз гемоколит

сицдром водянистой диареи

боли в животе спазм спит податливость анального сфинктера * метеоризм

гепато-лиенальннй синдром

Течение болезни:

острое циклическое острое волнообразное затяжное

Длительность лихорадки свыше недели

Длительность диареи свыше 2-х недель

Длительность бактериовы-деления свыше 3-х недель

135 •284

17,8x3,3 70,03,9 28,412,7 46 43,0 25,212,6 -¿0,05 <Г0,05 <0,05

20,5±3,5 .33 254 2 41,3^4,2 27,6^2,5 25 85,7 46,63,0 >0,05 <0,05 >0.05

65,9т4,2 25 43 ,9 8|7?2;5 49,8±3,2 27 512 9 <0,05 >0!05 •< 0'05

26,013,9 16,212,2 <0,05

4,4Й,8 Ю 4=2 6 • 57)5^4 )3 22,0x2,5 24 53 6 55да,о <0,05 <0,05 >0,05

24,б£3 ,7 37 Ор 2 47,5|3,0 19 Эр,4 20,912,4 <0,001 <0,001 <0,001

35,5^4,1 24,812,6 зг;б?4,о <0,001 < 0,001

20,0?3,4 48,9^3,0 <0,001

88,1±2,8 II 9±2 8 0;0г0|7 68,712,7 23 93 5 7;4?1,8 <0,05 <0 05 <0,05

II,4^3,0 25,112,9 <0,001

30,2^4,0 50,813,1 <0,001

4,7^2,0 13,412,2 >0,05

стрым и бурным началом с развитием основных симптомов болезни ухе в" первые сутки; более выраженной температурной реакцией; более глубоким, нередко дизентериеподобшм, поражением кишечника (у детей до года достоверно чаще регистрировался гемоколит (80,5 и 59$ соотв.), а у больных старше года - боли в животе (52,3$ и 34,6$ соотв.) и синдром остального колита (Б0,6 против 30,5^ соотв.),но, как правило, имели циклическое течение с быстрым выздоровлением. Заболеваниям,вызванным "госпитальным;" цтгкмами сальмонелл, напротив,было более сво йственно подострое и-постепенное начало с рЕЗВорачивакием осноешх симптомов болезни к 3-5 дна и длительное, нередко волнсобрегноетечение; выраженный гепато-лиеналышй синдром. Тяжесть заболевания определялась не начальны/, токсикозом, а эксякозом и гемодинамЕческимг наруйенияма, обусловленными синдромом водянистой диареи. Эгл особенности косвенно свидетельствуют о склонности к генерализации ш£ексг.-онного процесса, доказательством чему служит и специфика осложнен:' сальмонеллеза в этой группе дете^ (перитонит, миокардит, энцефалит, парапроктит), тогда как при сальмонеллезе, вызванном чувствительный: Ь.Ь/р'Ь'ти'и'ип^ослсшекия локализовались только в органах пищеварения (реактивный панкреатит). "ы полагаем, что выявленные различия обусловлены не только разнил контингентом детей и разными путями инфшш-рования в сравниваемых группах, но и биологическими особенностями "госпитальных" штаммов сальмонелл, известным лз литературы. В эксперименте показаны большая инвазивность и адгезивность "госпитальных" штаммов и*« по сравнению с неэпидемическими (Л.П.Исто-

ва, 1279 , Н. II .Лебедев с соавт.,1980, С Л .Елисеева, Л.А.Блохина,19341 НЛ^Бойчешсо,1984), их способность к более интенсивному обсеменению-топкой и толстой кишок Ц^1.Котоза,1982), их еысокий меявядсвой антагонизм (В.А .Гриднев с созет.,1984) , -^о способствует генерализации: инфекционного процесса. Большая способность "эпидемических" штаммов по сравнению с "неэпидемическими", к продукции хс-лероподобного энтеротоксина ( Яи-к-п Н.^сг!. 1976) может объяснить

больпук частоту синдрома водянистой два реи и, как следствие, нарушения водно-минерального обмена при вызываемых аш заболеваниях.

Таким образом, приобретение сальмонеллами лекарственное устойчивости не только изменило биологические^.свойства возбудителя и харак- ; тер эпидемического процесса, но и существенно повлияло, наряду с другим: факторами, на клиническое течение заболевания у детей. Об универсальности данной закономерности свидетельствуют аналогичные результаты, полученные наш при изучении этой проблемы к при шпгеллезах (Л.Н .Милютина, 1988). В связи с этил постоянное слегание за лекарственной резистентностью возбудителя можно использовать для прогнозирования тягесте и течения сальмонеллеза у детей.

1.2. Клиническая дифференциальная диагностика сальконеллеза с острыми кишечными инфекциями другой этиологии

Для определения возможностей ранней клинической диагностики саль-монеллеза у детей и выявления дифференциально-диагностических признаков, отличающих его от ОКИ другой этиологии, наш использован оригинальный комплексный метод, при котором учитывалась не только тякесть, но и клинические варианты болезни по локализации инфекционного процесса в ЕКТ; не толкко частота основных симптомов и синдромов болезни, но и их динамика (сроки, последовательность появления и длительность); нечтолько--клиническая картина заболевания, но и эпидемиологические данные (возрастная и этиологическая структура, сезонность, предполагаемые пути ин!?ицированЕя). На основании полученных данных составлены дифференциально-диагностические таблицы /27,31,35,40/.

Установлено, что при таком комплексном подходе имеется реальная возможность для ориентировочной клинической дифференциальной диагностики сальмонеллеза с ОКИ другой этиологии при среднетяжелых и тякелых формах болезни. От дизентерия Злекснзра сальмонеллез у

детей раннего возраста отличается большей частотой гастроэнгероколи-тов (в 2,1 раз), метеоризма (в 2,8 раз), гепато-лиенального синдрома

(в 2,6 раз), а сальмонеллез wb/utidi-i у детей старше года -более" поздним появлением гемоколита (на 2 день и псзне у 48,5 и 16,4 соот. • p<í C.CGI), редкостью и меньшей выраженностью свддром дкстгльного колита (42,9 и 80,3$ соотз.,р<ГО,001). От камтлобактепиоза /53/ сальмонеллез отличается более постепенны,! началом, большей тяжестью течения у детей до года (в 5,2 раз) - как за счет симптомов интоксикации, так и за счет выраженности кишечного синдрома; при салылснел-лезе чаще регистрируются гипертермия, рвота, многократный - свыше 1С раз в сутки - гадкий стул (61,4 и 28,3$ соотв. ,р <0,001), спленоме-галия (в 1,7 раз у детеЗдо года и 5,5 раз у старших), но значительно реже и с меньшей интенсивностью - боли в яиьсте (в 20 раз - у детей до года и в 1,7 раз - у старших); имеет место большая длительность основных симптомов болезЕИ, за исключением гемоколита. Кардинальны!,и признака!,ш дифференциальной диагностики сальмонеллеза с кишечной формой иерсивиоза /44/ являются: более выраженный при последнем болевой абдоминальный синдром, требующий у 2/3 детей исключения хирургической патологии; сочетание выраженных симптомов интоксикации, газодинамических и неврологических нарушений с менее выраженным кшечным синдромом (меньшая кратность и длительность диареи,ред-■ кость гемоколита ж сивдрша дистальнаго колита) редкость гепато-лие-нальяого синдрома (в 26 раз у детей старше года и 4,7 - раннего возраста). Более характерно для иерсиниоза и острое начало болезни (во всех возрастных группах), а также частота разнообразных инбекциснно--аллергических экзантем. Зятеропатогенвые эиерихиозы (ВИЗ) у детей первого года жизни, которым также свойственны постепенное начало болезни и тяжесть течения, рвота, метеоризм, синдром водянистой диареи, отличаются от сальмонеллезов редкостью поражения толстой кишки, а тяжесть болезни в 1,7-6,2 раз чаще определяется выраженными ш рушениями водно-электролитного обмена и в 1,7-6,2 раз реже - симптомами интоксикации. 7 детей старше года 3113 отличаются от салылонел-

лева более постепенны.! началом заболевания, более легким течением, но большей частотой и продолжительностью рвотн. Сальмонеллез превосходит эперихиозы, как и другие инфекции, по частоте гепато-лиеналь-кого синдрома и длительности лихорадки и диареи (разниц внсоко достоверна в обеих возрастных группах). Дифференциальная диагностика садьмояеллеэа о ротавируснои инфекцией в типичных случаях трудности\ не представляет, поскольку для нее не характерно свойственное саль- \ цонеллезу поражение итштах отделов кишечника, а патгамонично преобладание гастроэнтеритов (81,8-96,0;» против 20,8-40,6$ соотв.,р<0 редки гепато-лиенальный синдром, метеоризм,но более часто регкстри,-• руется рвота (р<0,001), а у детей до года отыечается и более легкое течение болезни (тяжелые формы болезни в 6 раз реке) и меньшая длительность диарея. Наиболее трудна дифференциальная диагностика сальмояеллеза с группой ОКИ, вызванных ГОЛ, особенно, у детей старше года при клинических вариантах болезвв по типу ЮТ. 7 детей до года сальмонеллез отличается от УШ-ийекции большей тяаестью течения , (37,0 и Г7,1£ тяжелых форм соотв.,р<0,001)- как за счет большей выраженности лихорадки и других симптомов интоксикации, так и за счет большей глубины поражения КГ (геиоколит в 4, а стул более 10 раз в сутки - в 2,4 раз чаще). 7 детей старше года при ТШ-инёещии в 1,5 раза чаще регистрируется рвота и в 5 раз реже - г емок слит, а заболевание в 8 раз чаще начинается с рвоты л диареи при норшльной температуре (р< 0,001).

При дифференциальной диагностике помогает также учет возрастной структуры, сезонности и путей заражения, свойственных наядой инфекции в данной местности. Для сальмонеллеза ми-'ъси** характерен ранний возраст детей (СО,5$ от 3 мес.доЗ лет), зимне-весенняя сезонность, частое внугркбольнжчное ивёнцирозаше (77,6$ у детей до года); для дизентерии (в условиях г.Москвы),—преимущественно, школьный возраст детей (54,1$) и редко - грудной (9,4$) .летняя

сезонность (3/4 в гз1усте-сектябре); хампилобгктериозом чгце ззболе-* вают в июне-июле, а иерсиыюзом - весной. Ротавируская ин^екпкя наиболее часто регистрируется у детей дссшсльного возраста (1-3 лет --43 ,7%) в зимние месяцы (2/3 _ в декгбре.яызаре); .2ПЭ-элер::хпозы -у детей первого года лизни (£4,4$) в весенние месяцы, нередко внутри-больничкое пинцирование (37,а спорадические Ж.'.-ив£екцип патс-гмсничны липь для новорожденных и детей первых 3-х месяцев лизни.

Трудности в клинической дифференциальной диагностике Еозникгвт при течении CîC! по типуВТИ, если дальше не развивается инфекционный арспесо, а лра легких и стертых ?орлах болезни клиническая диагностика практически невозмсана.

2. ЛАБОРАТОРНАЯ Л1АГН0СТИКА САЛШЖШЕЗСВ У ЛЕГ!Я

' 2.1. Особенности гуморального щ.с.гунктета а специфической антигенемии при сальмснеллезах у детей

Выявлены особенности гуморального иммунитета при сальмонеллезе у детей в завесимосте сг возраста больных, тякести болезни, вида и лекарственной резистентности возбудителя /5,13,14,20,22,42/.

Установлено, что уровни суммарных и цистеинустойчивых антител, как у детей, больных сальмонеллеэсм, гак и здорсЕкх, были обратно пропорциональны их возрасту. В связи с этим камз: предложен дилере?.: цпрованный подход к сценке условно-диагностических титров антител в РПГА и цнстеиновой пробе в зависимости от возраста детей. Для суммарных антител это были титры: 1:80 и вше - для детей первого полугодия газ ее (они встречались в 3,0£ сывороток здоровых и 52,- боль-пых сальмонеллеэсм); 1:160 и выше - для детей второго полугодия жизни (5,0 и 63,2$ соотз.), 1:320 и выше - для детей старше года (£.1 х 52,2% соотв.). Для цистеинустойчивнх антител это были титры 1:2С и выше - для детей до года (4,8 и 61,9£ соотв.) л 1:40 и выше - для д~-тей старпе года (9,1 и 44,9£ соотв.). Разяща высоко достоверна. Вы-язлены возрастные особенности динамики антител при сальмонеллезе. Г

новорожденных суммарные антятела отсутствовали; у детей первого года жизни они редко регистрировались на I неделе болезкп и достигали максимального уровня только на 5-6 неделях - у детей первого полугодия - и 3-4 неделях - второго полугодия лизни. Только у больных старше 3 лет, как у взрослых, они достигали максимума на 2-3 неделях болезни. Частота выявления антител на "пике" зарастала с увеличена- • ем возраста (от 47,8$ у детей до 3 месяцев до 75,0$ у больных старше 7 лет, p^O.OOI). Динамика цистеинустойчивых антител повторяла таковую суммарных. При этом у детей до года а суммарные, и 75-антитела сохранялись более длительное время, чем у детей старше гсда:ош •определялись на 7-12 неделях (срок наблюдения) в 56,8 и 50,6$ проб против 35,7$.и 37,5$ соотв.,р< 0,05).

При тяжелой форме сальмонеллеза, в отличие от легкой и средне-тяжелой (у детей до года) и легкой (у больных старше года), и суммарные, -антитела появлялись позже, их уровень медленно нарастал к они дольше сохранялись. Так, на "пике" антитела выявлялись в 47,6 и 71,4$ проб сывороток (p^G.CCI), а в поздние сроки болезни высокие титры регистрировались только при тяжелом сальмонеллезе (13,2$), Наибольшая скорость нарастания суммарных антител ("пик"на 2 неделе болезни) и наиболее высокий уровень 75 -антител аа "лике" (21,2£ высоких титров) у детей до года определялась при средяетязелом течении сальмонеллеза, что соответствует и клиническим наблюдениям о наиболее благоприятном течении этой формы болезни.

При сальмонеллезе Íifjiktrruu,rÁ<u»t в отличие от сальмонеллеза других сароваров, у детей до года суммарные антитела на "пике" выявления определялись чаще (60,7 г 45,3$ сооте. ,р<0,05), а у детей старше года - реже (73,1 и 55,0^ соотв.,р<0,001), а 7$-антитела сохранялись более длительно независимо от возраста детей (у половины и четверти соотв.,р<0,05), что соответствует и клиническим наблюдениям о большей длительности течения болезни в этой группе детей.

Мы предположили, что выявленные различия в уровне и динамике ~ свободных антител в зависимости от возраста детей, тяжести болезни и вида возбудителя в какой-то мере обусловлены и свойствами сальмонелл.

Прл сопоставлении уровня антител в 2-х группах детеЕ с саль::с— неллезом -Ь^р.Ь'пыгии**',вызванном чувствителыпах и пслирезкстокт-лыме к антибиотикам иташаш (рис.2), выявлен более высокий уровень суммарных антител в I группе по сравнению со 2-Я (диагностические титры определялись в'64,1 и 45,4$; высокие - в 41,3 и 18,6$ сывороток, а сродние геометкческие титры составляли 8,45 и 6,8 соотв.,р^О,0С1). Прсцент высоких титров 7£ -антител составлял II,25 и 3,0$ ссств., р^0,05,. Различия достоверны на 2 и 3 неделях болезни у детеГ: старце года и 2-й неделе - у детей до года. Напротив, позже 4-2 недели болезни и частота обнаружения, и уровень 75 -антител были вкве ь группе детей с сальыонеллезом, обусловленном "госпитальными" етзмг.е-ки (диагностические титры - в 52,0 и 22,5$ пробах, а среднегеометрические титры -3,2 а 1,77 соотв.,р<0,05). По-видимому, "госпитальные'-штаммы S.tif¿нЫнилии*и , яо сравнению с чувствительными к актибио-тшсам, Еызпвают менее интенсивный, ко более поздний и пролонгированный иммунный ответ, что определяет и более длительное и тяжелое течение болезни. Та же закономерности в последующие годы получены JL.II.Ks-дынцевой (1985) при сальмонеллезах кои^ос и .

Были изучены с помощью РАГА закономерности специфической инфекционной ангигенемии при сальмонеллезах группы В у детей /3,6,17,22, 23,26/. Свободный сальмонеллезный 0-антиген (0-АГ) в условно-диагностических титрах 1:40 и выше, установленных нага в результате сопосте вления уровня аптигенемии в опытных и контрольных группах, был еыяр-лен с одинаковой частотой в сыворотках крови больных сальмокеллезо.7 Ьур/ (23,7$ б одеваниях, вызванных другими сероьа рами

сальмонелл группы В (29,1$), и "клиническом" сальмонеллезе (22,4$); достоверно реже - при сальконеллезах других серогрупп (6,9$), засоле-

ваниях несальыонеллезной этиологии (8,4$) и отсутствовали у здоровых. Столь низкую частоту выявления 0-АТ яри сальионеллезах можно объяснить тем, что больная часть антигена находится в связанном с антителами состоянии, и после разделения ФК частота его обнаружения увеличилась в 3 раза (до 80,9$).

Установлено, что свободный 0-АГ при сальмонеллезе группы В, в отличие от свободных антител, выявлялся уже с первых дней болезни,в том числе, и у больных грудного возраста. При этом на Г неделе заболевания уровень О-АГ у детей до года был достоверно Еыше, чем у больных старше 3 лет: он выявлялся в диагностических титрах в 22,6 и • проб соотв., а в высоких титрах определялся только у детей до 3 лет. Обращают на себя внимание и различия в динамике антигенемии у детей разного возраста. У детей старие года.она изменялась циклично - нарастала в разгар болезни (с "пиком" на 2-3 неделях у детей 1-3 лет и 3 неделе - старее 3 лет) и снизалась к 4-5 неделям болезни. 7 детей до года эта цикличность отсутствовал, г на 5 неделе болезни АГ выявлялся не реже, чем ва 1-й (33,7 и 22,6$ соотв.,р>0,05), а в высоки титрах даже чаще (12,4 л 3,2$ соотв., р-<0,05). Возрастные различия в уровне ия?екциояной антигенемии были выявлены и в поздше сроки болезни: начиная с 3-ей недели, у детей до 3 лет частота диагностических" титров в 1,5 раза, а высоких - в 3 раза превышала таковую у больных старшего возраста.

■ Мы предположили, что выявленные особенности антигенемии у детей . раннего возраста связаны с большей тяжестью течения у них сальмояел-леза. Однако не удалось выявить существенной разницы ни в частоте выявления С-АГ, ни в уровне антигенемии при. легком, среднетягелом и тяжелом течении болезни (диагностические титры в 21,1; 24,0 и 23,1$, а высокие - в 7,7; 6,5 и 8,6 проб соотв.).

Установлена зависимость уровня антигенемии от длительности течения сальмонеллеза (рис.З). В сыворотках детей, у которых сальмонеллез

принял затяяяое течение, диагностические титры О-ЛГ выявлялись в 4 раза, а высокие - в 5 раз чаще, чем у больных с циклическим течешег болезни (р<0,001). При. атом вксокий уровень антигенемик у детей с затяжным течением болезни отмечен ео все фазы ик£ екцдснного пропессс и превышал таковую у больных с острым течением сальмонеллеза - как в период выранешшх клинических проявлений заболевания (ргзгзр, обострение, рецидив)- зз 8 раз, так и в период их стихания (репарация,-ре-кснвалесценцпя)- в 3,5 раза(р^0,С01,р -¿О,05). Выявленные различия не зависели от возраста детей и тядести болезни. Так, у детей первого полугодия жизни в сравниваемых группах частота выявления диагностических титров AT различалась в 6,5 раз (60,6 протЯн 9,4%), а еь'сс-ких - в 6 раз (27,3£ против 5,7 соотв..р-^О,001). У больных с тяжелой'формой болезни при затяжном течении сальмонеллеза, по" сравнению с циклическим, диагностические титры определялись в 6 раз, а высокие -в 3,7 раз чаде (р<£),001), при среднетякелых фортах болезни эта разница такие была достоверна, хотя и менее выражена. В отлгчие от больных с циклическим течением сальмонеллеза, у больных с затяжным его течением выявлена прямая зашсимость уровня актигенемки от тяле-сти болезни: при средаетякелой форме она была существенно нпяе, чем при тяяелой (процент диагностических титров 84,2 и 41,7, а высоких - 47,4 и 8,3 соотв.,p-¿ 0,001).

Таким образом, оказалось, что у детей, в отличие от взрослых, высокая интенсивность инфекционной антигенемии при сальмонеллезе сочетается не столько с внраненностыэ первичной интоксикации, сколько с длительностью течения и генерализацией инфекционного процесса, что как мы показали вше, свойственно детям раннего возраста при сальмс-неллезе, вызванном "госпитальными" штаммами S,~¿yftkt wwu ¡¿¿.Это nci-твергдено л результаташ сопоставления динамики антигенекии при сальмонеллезе íy ¡Ju *>vurc¿ими ,вызванном, преимущественно, "госпитальными" штаммами, и пра других сальыонеллезах группы В, вызванных чув-

ствптельшвш к антибиотикам возбудителями: позже 4 неделе болезни диагностические тигры Я1 выявлялись б 4 раза часе прл 1-й, чем 2-м О,СОТ), а высокие титры определялись только при сальмовеллезе i^pJú -¡тини/^Эга разница выявлена и у детей до года, и стгрзе года.

Для выяснения механизма длительной инфекционной С-антпгенемгш ' при затяаной течении сальмонеллеза Ь^рЬЛгмнтл,luZI .особенно, у детей раннего возраста при тяжелых формах болезни, были сопоставлены в сыворотках крови одних и тех же больных уровни свободного и связанного 0-АГ и свободных антител. Установлено, что при остром течения сальмонеллеза антитела в диагностических титрах определялись в 4 разЕ •чаще, чем свободный*антиген (59,3±3,6 и I4.7Í2.0 соотв.,p-¿0,001), а титрц антител нарастали к периоду репарации и особенно реконзалесцея-Ц2Е. При заболеваниях, принявших затяжное течение, свободные антитела и антиген определялись с одинаковой частотой (72,7Í6,7 и £3,4*7,2;? соотв.,р>0,05)без нарастания тигров антител в динамике болезни. Одновременное присутствие свободных антител и антигена в крови установлено в 45,4$ сывороток больных с затяжным течением болезни и только в 8,7$ - острым (р<£0,0С1), при этом у 2-х детей, у которых тяжелый сальмонеллез не только принял затяжное течение, но и осложнился вторичной Ферментояатией, и антиген, и антитела определялись в высоких титрах (1:80-1:320 и 1:1260-1:10240 соотв.) в течение I и 2-х месяцев (срок наблюдения). Это позволяет предположить, что одной из причин длительного неблагоприятного течения сальмонеллеза у детей раннего Еозраста кежэт быть не только дефицит образования антител, но и неполноценность последних - их неспособность связывать антигены в комплексы. Данное предполозенае подтверждено и результатами определения связанного антигена. При остром течении заболевания, независимо от его тяжести и возраста детей, наиболее часто выявлялся связанный антиген, реже - свободные антитела и наиболее редко - свободный антиген (84,1$, 61,0$, I9,G$ соотв.). При этом в фазе клинических прока-

' лений болезни свободшЗ АГ вкязлялся 'чаще, чем свободные антитела • (29,0 и 12,7$ соотв. ,р-<0,05), а в фазе.репарации и рекоявалесценшп: ■ -с одинаковой частотой (22,9 и 29,2$ соотв.)- при преобладании в обе их случаях связанного антигена (47,4 и 59,3$ соотв.). При затяжном течении болезни наиболее часто выявлялся свободный антиген (82,3$), затем связанный (70,6$)и наиболее редко - свободные антитела (58,8$)

Индивидуальный анализ историй болезни позволил выделить 3 типа динамики свободного и связанного АГ и свободных АТ в разные фазы тяжелого салыдонеллеза у детей раннего возраста. При остром течении болезни - преобладание свободных АТ и связанного АГ во все фазы болезни с нарастанием уровня последних к периоду реконвалесценции; низкиС уровень свободного АГ в период разгара л исчезновение его в динамике (или отсутствие с самого начала). При затяжном течении болезни -п?&-обладэше АГ во все фазы болезни, преимущественно, за счет свободного; низкий уровень свободных АТ л связанного АГ со слабой тенденцией их увеличения в динамике болезни. При осложненном течении (тяжелая вторичная ферментояатия)- высокий уровень и свободных АТ, и АГ, без изменений в динамике," при отсутствии или очень низком уровне связанного антигена.

Полученные данные могут служить основанием для использования определения свободных АГ и АТ для прогнозирования течения сальмонелле-за у детей. Так, у больных с сальмонеллез ш^г^*"^*««, у которых свободный С-АГ в ранние сроки болезни выявлялся в диагностически значимых титрах и не имел тенденции к снЕЕеаиш, затяжное течение болезни регистрировалось в 10 раз чаще, чем у детей, в сызоротке крови кс-торых АГ не определялся (33,3$ против 3,0$ сооте.,р<Ю,С01) .

2.2. Результаты практического применения разных им.:унолсги-ческих методов при сальконеллезах у детей

Применение разных пмцунолегических методов на разных этапах наблюдений позволило существенно улучшить лабораторную расшифровку се-льмонеллеза у детей (рис.4). Кспсльзозание на I этапе дополнительно

к бактериологическом1/ методу РИГА с цнстеиновой пробой (при учете разных условно-диагностических титров в разных возрастных группах детей и повторном обследовании 2/3 больнпх) позволило увеличить лабораторную диагностику салъмонеллеза в 1,5-1,9 раз, а с поморю методов РПГА с цистеиновой пробой +ЕАГА - в 1,6-3,0 раз (в средней, в 2 раза). В результате удавалось подтвердить клинически поставленной диагноз у 65,9-81,5$ детей. При этом процент детей, у которых саль-монеллез был выявлен дополнительно серологическими методами, оставался стабильным (23,2-38,6$), тогда как высеваемость значительно колебалась в разные годы и зависела от возраста детей (в 1983-1985 гг. она была в 2 раза нине, чем в 1977-1979гг., а у детей до года -в 3 раза нине, чем у больных старше 7 лет).

В 1983-1985 гг. с помсщью другого комплекса методов (посев испражнений методом "подвижного роста", определение сальмонеллезного ¿Г в крови методом PATA и в моче - РОК), а также при использовании комплекса современных методов для диагностики других СКЕ определено место сальмонеллеза в этиологической структуре GKK /30,36,40,46,51/. Сальмонеллез бет выявлен у 12,7$ детей среди госпитализированных по поводу СЕК в первые 3 дня болезни и наиболее часто - у детей 3-6 месяцев (18,6$) и 1-3 лет (17,1$). Однако в этиологической структуре ОКИ он вышел на 2-е место только в группе детеС 3-6 месяцев (после эшерихиозов); у детей старше года занял 4-е место (после дизентерии, эшерихиозов и ротавирусной инфекции), а у больных первых 3-х месяцев встречался в эти годы, как и дизентерия, относительно редко. Сальмонеллез выявлялся во все сезоны года, однако треть всех случаев, а при сальмонеллезе группы Б- половина, приходились на весенние месяцы (апрель,май). Выявлена и значительная частота глист-инфекций при сальмонеллезе у детей - 40,9$, в том числе, у 46,7$ детей до года и 34,1$ - старце года. При этом у детей раннего возраста сальмонеллез чаще зсегб протекал сочетанно с эшерихиозами (27$), а у де-

тей старше года - с дизентерией и ротавирусной инфекцией (у 2/3), т.е. структура сальконеллезной микст-ив?екшш отражает этиологическую ■ структуру ОКК у детей данного возраста.

Показана разная диагностическая ценность примененных в этом исследовании методов лабораторной диагностики сяльмонеллеза. Диагноз был подтвержден с помощью "рутинного" бактериологического метода у 2,8$ детей, метода "подвижного роста" - у 4,0^, с помощью РСК- у

и в РАГА - у 12,2£ больных. При атом метод "подвижного роста" увеличивал процент лабораторной расшифровки диагноза, в среднем, в 1,9 раз; определение сальыонеллезного АГ в крови и моче еще в 2,4 раз, а весь комплекс методов - в 4,5 раз, в том числе, у детей 3-6 месяцев и 3-7 лет - в II и 13 раз соотвЛз иммунологических методов более ин£ормативной оказалась РАГА, позволившая увеличить процент расшфровки в 2 раза, тогда как РСК - дашь на 0,9-1,4£. Это отличается от данных литературы, свидетельствующих о высокой диагностической значимости РСК у взрослых (13XЛатинский, 1979,1988, НЛ.Бслыт-кова,1982, Т.М.Кулагина, 1985), и связано, по-видимсму, с тем, что у детей свободный сальмонеллезный АГ в моче появлялся позке, чем в крови. Поэтому поиск методов диагностики, исключающих необходимость парентерального вмешательства, столь небезопасного в существующей эпидемиологической обстановке, был продолжен.

На 3 этапе нашей работы (1989г.) проведено испытание нового метода - теста латексной агглютинации (ТДА), выявляющего сальмонеллезный АГ в испражнениях /50,55/. Диагностический уровень АГ в ТЛА, определенный путем сравнения опытной и контрольной групп, - +++ и ++++- установлен в 69,4$ проб от больных с бактериологически подтвержденным сальмонедлезоы; 26 г0% - о килечной инфекцией неустановленной этиологии и 13,4£ - с ОКИ другой этиологии (р<С,0С1). Сальмонеллезный АГ в испражнениях детей, больных сальыокеллезсм, выявлялся с одинаковой^ частотой у детей до года а старые года (73,3 и 65 ,3£,р>

0,05), при этом в ранние сроки болезни - с той ке частотой, что и живой возбудитель (86,9$ и 80,9$ соотв. совпадение в 95,2$), а в период ренонвалесцевдив - достоверно чаще, чем последний (61,0 и 36,5% соотв.,р<Г0,ОС1), в том числе, а при нормализации клинических проявлений болезни (56,2 и 37,5$ соотв., р-^0,001). Это свидетельствует о том, что TIA может служить как для ранней, так и для ретроспективной диагностики сальмонеллеза у детей разного возраста, в тем числе, и раннего, а также доказывает возможность выведения специфического АГ не только с мочой, но и с испражнениями. Индивидуальный анализ историй болезни группы детей, у которых сальмонеллезный АГ в TIA был вы-■ яЕлен при бактериологически подтвержденных дизентерии к эшерихиозах (в 12,3$ одновременно с высевом этих возбудителей и в 26,9$ - уже после санации от возбудителя), позволил на основании клинико-эпиде-миологических данных предположить у них сочетанное течение этих инфекций (с одновременным заражением 2-мя дирекциями или внутраболь-шчным наслоением сальмонеллеза). Полученные данные согласуются с той же частотой шкст-ие*екций в группе детей с бактериологически подтверзденным сальмонеллезом (15$); подтверждаются нашими данными о частоте микст-сальмонеллезной инфекции, приведенными выше, а также ке противоречат результатам, полученным другими исследователя?,га, использовавшими другие экслрэес-мэтоды выявления сальмонеллезяого АГ, в частности, реакцию коагглигинации (Ю.А .Белая с соавт.,1991). Таким образом, TIA может быть использована и для экспресс-диагностики сочетаниях форм сальмонеллезной инфекции, в том числе, и внутрибсль-ничного сальмонеллеза у детей.

С помощью TIA удалось увеличить процент лабораторной расшифровки сальмонеллеза в профильном отделении в 2,1 раз, в тот числе, сочетанных форм болезни - в 2,7 раз. При этом расшифровка диагноза увеличивалась с одинаковой частотой во всех возрастных группах ж чаще у больных с легкой и стертой формой болезни, чет со среднетяже-

яой ж тяжелой (в 3,3 и 1,9 раз соотв.). Это обусловлено тем, что АГ— выявлялся с одинаковой частотой при легком, среднетяжелом и тяжелом сальмонеллезе (30,3; 25,5 л 20,0$ соотв.), тогда как живой возбудитель при легких и стертых фордах болезни высевался значительно реже, чш при тяжелых и среднетяхелкх (10,0$ против 27,9$ соотв.,р<0,СБ). Кратность увеличения процента расшифровки сальмонеллеза с пом иль к ТЛА была значительно выше при ОКИ, протека всех с поражением верхних отделов ЖГ, чем у больных с поражением толстой киши (в 6,2 и 1,3 рев соотв.) в связи с существенной разницей в высева ем ости сальмонелл в сравниваемых группах (3,8 и 23,6$ соотв.,р<0,001). Таким образом, ТЛА по простоте и быстроте постановки, безвредности для детей и информативности в разные фавн болезни (независимо от ее тяжести, клинических вариантов и возраста детей) превосходит другге экспресс-метсдк лабораторной даагностпхл сальмонеллеза л может рекомендоваться в широкую практику.

Итак, выявлены различные аспекты практического применения разных иммунологических методов при сальмонеллезах у детей: прогнозирование течения заболевания; экспресс-деагностика моно- и сочетвкных • форы болезни; определение удельного веса сальмонеллеза в этиологической структуре сальмонеллеза у детей. Правомочность постановки диагноза сальмонеллеза на основании только клинико-эпвдэ-аологичесгаос данных и результатов иммунологических исследований подтверждена клиническими сопоставлениями, проведенным: в разные годы при использовании разных диагностических комплексов. Оказалось, что при сальмонелл зе, подтвержденном бактериологическим и иммунологическими методами, тот же контингент детей ж та же частота основных клинических проявлений болезни. Установлено, что с помощью дополнительных методов, по сравнению с бактериологическим, достоверно чаще выявляются клинические варианты сальмонеллеза, протекающие с поражение/, верхних отделов ЕЛ" (59,8-73,4$ против 13,3-45,0$ в разные годы), недовыяЕляекые традишз-

оннш методом из-за ведущей роли токсинов в их патогенезе. 3. ВОПРОСЫ ЭИ10ТР0ПЕ0Г1 ТЕРАПИЙ САЯЬМСНЕШЗОВ У ДЕТЕЙ С целью совершенствования этиотропной терапии сальмонеллеза у детей и разработки ее стратегии и тактики на современном этапе проанализировано влияние разных факторов (вида этиотропных средств,воз-раста детей, тяжести и фазы болезни, лекарственной резистентности .возбудителя) на эффективность лечения на разнвх этапах наблюдений.

При суммарной сценке терапевтической эффективности разных антибиотиков а химиопрепаратов за 15 лет наблюдений (1977-1591 гг.) наиболее эффективными оказались впервые примененные нами при сальмо-• неллезе у детей рифамгшцин и амикашш: полный клиничесотй эффект отмечен у 70,5 и 76,6$, а освобоздение от возбудителя - у 77,3 е 76,6$ детей. Высокая эффективность рифамигцина и его югославского аналога бенемицина, выявленные на I и 3 этапах наблюдений, обусловлена наибольшим соответстнаш его фарманокинетики патогенезу сальмонеллеза у детей - способностью быстро всасываться в кровь, выводиться с мочой и желчью и бактерицидно действовать на внутринлеточно расположенные микроорганизмы (Н.А .Субботина с соавт.,1979, Г Л .Кондратенко ,1979, НД1Дадинский,1980, К 33. «¿<^.1978) - и сопровождалась высокой чувствительностью к нему сальмонелл в эти периоды времеш-В связи с этим рифашшцин стал использоваться на ми в качестве препарата "резерва" при тякелнг и генерализованншс формах сальмонеллеза у детей раннего возраста, вызванных "госпитальными" штатами

клиниках гг Москвы и Махачкалы /11,12/, а также на эпидемической вспышке сальмонеллеза в родильном доме гДарнжоу /12,60/, когда с помощью этого препарата - в кшплексе с патогенетической терапией - удалось в 2 раза снизить тяжесть течения заболевания и лик-вадиро^ть летальность (из детей, леченых другими антибиотиками, умерли 26,5$)..При назначении бенемицина в первые часы болезни саль-монеллез у новорожденных принял абортивное течение.

Достоинством'другого препарата "резерва" амикацика, который мы —■■ начали применять hs 2 этапе наблюдений, ври нарастании лекарственной резистентности сальмонелл к рифаыпицину, является бактерицидное действие на внутриклеточно расположенные микроорганизмы {J/ú,mi&tC. еХ ai. 1986), менее внраяенное, чем от других аминогликозидов, побочное действие (Leinet S..d~a¿1986t Lee D.T.IdSQ) и значительно более медленное, чем к рифаншщину, нарастание лекарственной устойчивости возбудителей (6et¿ty Dtl, 1йл&иТ12ВБ,у<ник$, Lifaudú* 1 T9&G,Mayt*,K.t1.I9Bß) Побочных реакций ни от амикашша, ни от рвфамшцяш, в тем числе, И5-вестного из литературы гепатотоясичесвого действия последнего (Ct-t-i<jtj.ö.Xl977), при использованных вами дозах и коротких курсах лечения (5-7 дней) мы не наблюдали. Применение левемшетина мы в последние годы резко сократили, несмотря на его достаточно высокую эффективность, в связи с появлением данных о неблагоприятная действии на разные звенья иммунитета, в том числе, местного, что может привести к задержке репарации толстой гашки (4 .А.Тумавое,IS85, С Л.Михайлов, 1986), и вырешенной токсичности (\АугиЬ>№. <¿at. 1977, PuwkítS.hH»'. 1988).

Остальные применявшиеся препараты (полимиксин, гентамицин, ампициллин, неваграмон, Фурезолидон) имела низкую эффективность (особенно, фуразолздсн и ампициллин). Клинические и бактериологическое выздоровление от них наступало не более, чем у lß-lß больных, и не было выявлено преимущества ни у одного из них. При этом у детей первого года жизни как клиническая, тая л санирующая эффективность этих препаратов были достоверно ниже, чем у больных старше года (46,3 и 77,59,8 и 77,2£ соотв.,р<0,001). Эта закономерность не зависела от вида применяемого препарата и была обусловлена, по-видимому, частотой генерализации инфекционного процесса у детей раннего возраста и несоответствием фарлакокинетики препаратов патогенезу этих форм сальмонеллеза - с одной сторона- и многообразию генеза кшечккт.

расстройств при сальмонеллезе у детей раннего возрасте - с другой.

Поскольку одной из причин" низкой эффективности антибиотик отгранил является лекарственная устойчивость сальмонелл, была рассмотрена возможность повышения эффективности антибактериальной терапии саль-монеллеза у детей с помощью учета этого фактора. За 13 дет наблюдений выявлена разная изменчивость резистентности штаммов сальмонелл к антибактериальным препаратам с различной амплитудой колебаний .Так, ва I этапе среди а на 2 и 3 - и 5 кал^а^, частота

резистентных шташов была стабильно высокой к тетрациклину, стрептомицину, хлорамфениколу, ампициллину (65,8-91,8$); стабильно низкой - к амикацину (0,0-13,2$) и колебалась к оста ль ныл препаратам. Так, число штаммов Я-Т^Ьи резистентных к рифамппцшу, выросло в 1982-1983 гг. до 66,0 и 60,5$ соотв. ж снизилось на 3 этапе до 3,1-5,9$. Доля резистентных штаммов среди прочих сальмонелл, вклкь • чая £ , за все годы наблюдений была существенно

ниже, чем среди н ^ кси^л. Установлено также,

что на I этапе у детей, больных сальмонеллезом и леченых антибиотиками, по сравнении со здоровыми, и другие представители семейства

и их ассоциации были более резистентными к антибактериальным препаратам: процент чувствительных штаммов - 0,8 и 16,7$, резистентных к 7-8 препаратам - -43,2 и 3,8% соотв.,р^0,001 /33,48/.'"

Установлена прямая зависимость эффективности антибактериальной терапии от лекарственной устойчивости возбудителя. У детей, получавших лечение, адекватное чувствительности выделенного возбудителя, по сравнении с лечеными неадекватно, полный клинический эффект регистрировался в 2 раза, а санация от возбудителя - в 1,2 раз чаща (65,0 и 65,6$ против 32,5 и 36,8$ соотв.,р<0,001). Выявленная закономерность была стабильной в разные годы наблюдений и не зависела от возраста детей и вида препаратов - как мало аффективных (поли-миксин, невиграмон), так и препаратов "резерва". Очень четко эта

зависимость проявилась в отношении рибампицина: га 2-м этапе, парал--лельно со снижением чувствительности к нему сальмонелл, снизилась и • его эффективность (полный клинический эффект- с 77,8 до 58,8$, а санирующий - с 88,0 до 66,7$ соотз.,р4С,С01), что послузило поводил для смены препарата "резерва". На 3-м этапе и чувствительность сальмонелл, и эффективность рафамшщина вновь повысились. Интересно,что при подобных сопоставлениях при дизентерии (Л Л .Ми лютика, с соавт., 1986) нами не выявлено стабильности этой закономерности. Одной из причин этого, по-нашему мнению, может Сыть более низкий уровень индивидуальной гетерогенности популяции сальмонелл, чем пигелл: у 18,5-31,5$ и 47,0-89,6$ соотв. пар культур, вцделенЕых в одни и те же (ранние) сроки болезни у одних и тех же больных, выявлен разный спектр ангибиогяяорезисгенгности.

Полученные данные убедительно свидетельствуют о необходимости учета антибиограммы возбудителя при назначении этиотропной терапии сальмонеллеза у детей, особенно,, при выборе препаратов "резерва" для лечешя тяжелых и генерализованных форм болезни, и своевременной их замене при росте устойчивости сальмонелл. Опыт показал, что наиболее приемлемой фермой слежения за лекарственной устойчивостью является постоянное ила периодическое определение антибиограммы выделенных от больных штаммов и регулярное (не реже I раза в квартал) информирование о результатах врачей с помощью специальных бюллетеней.'

Однако существующие методы этиотропной терапии легких и сред-нетяжелнх форм сальмонеллеза у детей, даже при учете лекарственной устойчивости возбудителя, оказываются недостаточно эффективными: полный клинический зЯект отсутствует у 1/3 детей старше года и 1/2--до года, а каждый третий не освобождается от возбудителя. Поэтому закономерно поднят вопрос о нецелесообразности применения антибиотиков и химиопрепаратов при легких и среднетяжелых формах сальмонеллеза у детей (Н33оротынцева,1976, И^Дукаичук, 1983,^5 о^ЩЩ

Возможность ж эффективность лечения сальмонеллеза без антибиотиков и химиопрепаратов была изучена на эпидемической вспышке сальмонеллеза в одной из московских школ-интернатов (1991г.): с пищевым путем инфицирования, однотипной клиникой (по типу ПГИ с j гастроэнтеритами, интоксикацией, рвотой и болями в животе) и достаточно тяжелым течении,: (16,0$ тяжелых форм болезни). Не выявлено преимущества в эффективности лечения в 2-х, сопоставимых по тяжести болезни, группах детей - получавших и не получавших антибиотиков. Более того, улучшение и нормализация стула в основной группе происходили быстрее, чем в контрольной (4,6-4,4 против 6,1-6,0 дней ь сред-• нем, р<^0,05). У детей, поступивших в первые часы болезни-До развития кишечных дисфункцяй-при лечении без антибиотиков в 3,7 раз реже далее развился инфекционный процесс с поражением толстой кишки (24,3 и 90,5$ соотв.,р<0,001) и в 5,1 раз чаще он локализовался на уровне верхних "этажей" ЖГ (48,7 и 9,5$ соотв.,р<0,05), а "гриппопо-добное" течение болезни (симптомы интоксикации без выраженных кишечных расстройств) регистрировалось исключительно в группе детей, на получавших антибиотики. Однако санирующая активность лечешя в основной группе била нияе, чем в контрольной (67,7 и 89,1 соотв.,р < 0,05). Полученные данные свидетельствуют о нецелесообразности при-менения'антлбпотиков детям старое года со среднетяжелым и легким сальмонеллезш, однако при этом не решается проблема освобождения от возбудителя. Это диктует необходимость поиска других видов этио-трошой терапии.

Этиотропную терапия сальмонеллеза у детей можно улучшить с помощью поливалентного сальмонеллезного фага, икещего ряд преимуществ перед антибиотиками: он разрушает только гомологичные микроорганизмы, в тсм числе, с множественной лекарственной устойчивостью, и не угнетает нормальную микрофлору; по оказывает токсического действия на организм; стимулирует гуморальный и клеточный звенья иммунитета

(Т.Г.Чаншпвили,1980, A .Г.Уджениани с соавт.,1386, Б.А.Соболева с со-" авт.;1984). Оказалось (рис,5), что фага по клинической эЙективнос-ти уступают только препаратам "резерва", не отличаются от симптоматических средств и превышают все прочие антибактериальные препараты. По санирующей же активности Фаги не уступает и препаратам "резерва" и превосходят все остальные виды терапии. Установлено, что эффективность комбинированной антибиотико-фаготерапни в 1,5 pesa, в санирующая активность - в 1,3 раз - выше, чем моно-антибиотикотерашш (р 0,001, р<^0,05), что подтверждают и другие исследователи (Х.В.Ьеклз-сова с соавт.,1983). Эффективность фаготерапии зависела от возраста детей и сроков ее назначения. Фаги, как и антибиотики, были более эффективны у детей старие года, чем у бальных до года (полный клинический эффект у 71,4 и 58,3$, а санирующий - у 90,0 и 60,0$ соотв., p^O.OOI). Освобождение от возбудителя после фаготерапии наступало реже при использовании его в период реконвалесценцил по поводу пов- • торного бактериовыделения, чем \ остром периоде болезни (66,7 и 86,7' соотв.,j<0,05). Таким образом, применение сальмонеллезного бактериофага в виде монотерашш и в комбинации с другими антибактериальными средствами более целесообразно, чем антибиотиков и химиопрепарегов, однако недостаточно эффективно.лри реяонвалесцеятяом бактерионосительстве, а также у детей до года /41,49,52,54/.

Опыт ряда зарубежных стран (Япония.Швейцария,Англия,Франция) свидетельствует о перспективности использования в качестве этиотроп-ной терапии иммуноглобулинов для энтерального введения, способных блокировать рецепторы микробных плеток и тем самым предотвращать их адгезию и размножение в эпителиспитах (LoSondfy. 6Â- itcd. 1985, 5Wi tt<d,i988). Наш впервые было проведено испытавие^ноЕого

s Работа проводилась в ISS8-I989rr. в рамках Комплексной Программ-испытания КИП одновременно в нескольких клиниках г .Москвы и других городов, а представленные результаты являются Фрагментом ксследова uni, касающемся только саль коне ллезной ивфекпии.

комплексного им-уноглобулинового препарата (КИП) для энтерального введения, приготовленного в МНШ31 emJЛ.ГабрЕчевского (ff.B.Борисова, 1983) из балластных фракций иммуноглобулина /56,59/. Препарат с сдержит, кроме Щ G , такяе К и С^А и имеет высокую концентрацию специфических антител ко многим энтеробактериям, в том числе, сальмонеллам. Безвредность и ареактогенность КШ были раннее показаны его авторами в эксперименте на обезьянах, больных гемоколитом, и взрослых добровольцах (ÏÏ.B.Борисова с соавт.,1989). Сопоставлены эффективность этиотропной терапии-в 2-х группах детей, сравнимых по возрасту больных (2/3 до 3 лет); этиологической структура сальмонел-• леза (преобладали доминирующие серовары Ь^ркСта^'и^- ц ) ;

тяжести болезни (69,4 и 70,2$ среднеттаелых форы) и локализации инфекционного процесса (86,1 и 87,0$ с поражением толстой кишки). 38 детей основной группы получали КИП (орально - по I ампуле - или рек-тальяо- по 1-2 свече в день в течение 5 дней) : в ранние сроки болезни (I подгруппа); в разгаре заболевания при неэффективности других этиотропных средств (2 подгруппа) и в период реконвалесценции по поводу повторного бактериовыдрления (3 подгруппа). 65 детей контрольной группы в те же сроки получали другие этиотропные и симптоматические средства. В I и 2 подгруппах преобладали дети раннего возраста, а в 3-й - старше года. Препарат хорошо переносился детьми, не давал побочных реакций, а умеренно выраженные козине аллергические проявления (только у детей, страдающих аллергическим даатезсм) наблюдались не чаще, чем в контрольной группе.

При суммарной сценке эффективности (рис.5) не выявлено достоверной разницы в частоте полного клинического выздоровления в основной и контрольной группах (44,0 и 53,3$ соотв.,р>0,05), однако сроки нормализации стула были более ранними у детей, получавших КИЯ (в среднем, 6,7 и 10,9 дней соотв.,р<0,001). Эта разница была достоверной и в I, и во 2-й подгруппах (р<0,001, р<0,05). Различий

в сроках норка лазании температуры и исчезновения симптомов интокси-' нации выявлено не было. Полное отсутствие клинического эффекте наблюдалось только у 2 детей с тяжелым течением болезни. Установлена также и большая санирующая эффективность КИП по сравнению с другими видами этиотршной терапии (у 78,6 и 55,1$ соотв.,р<0,05), в тал числе, и в 3-й подгруппе детей, получавших КШ иш фаг по поводу затянувшегося бактериоввделения (85,0 и 55,2$ соотв., р< 0,05). Таким образом, первый опыт применения КИП в качестве эти стройной терапии сальмонеллеза у детей показал его преимущества перед другими видами терапии (антибиотики, хкмиопрепараты, фаги, симптоматические средства), в том числе, при реконвалесцентном бактерионосительстве и в острой фазе легкого и среднетяжелого сальмонеллеза у детей раннего возраста. По-видимому, это связано и с возможным иммуноксррйгирую-цнм дейстшем препарата.

Обобщение результатов длительных наблюдений и исследований позволило разработать и Енедрить в. практику стратегию и тактику эти-отропной терапии СШ*, в тсы числе, сальмонеллеза, у детей на современном этапе ДО,18,34,39,45,52,57,5В/, основанную на дифференцированном подходе к назначении ^использованию разных этиотропкых средств (антибиотиков, химиопрепаратов, бактериофага, КШ) в зависимости от тяжести и фазы болезни, возраста ребенка, свойств препарата и антибиограымы возбудителя. Она предусматривает:

- резкое ограничение использования антибиотиков - только при тяжелых и генерализованных формах болезни, а.среднетяжелнх - у детей раннего возраста группы "риска" по неблагоприятному течению сальмо-нсллеза - с использованием для этого антибиотиков "резерва", выбранных с учетом их фармакокияетики, возможности побочного действия к чувствительности к ним сальмонелл;

- слежение за меняющейся антибиотикорезистентносгью сальмонелл, выделенных от больных детей, с ежеквартальным информированием враче?..

позволяющее маневрировать выбором этиотропннх препаратов и прогнозировать изменение их эффективности;

- широкое использование специфических бактериофагов для лечения легких и средаетягелых $o¡m сальмонеллеза (в виде моно- и комбинированной терапии) в разные фазы инфекционного процесса;

- дальнейшее накопление опыта применения новой группы этиот-ропных средств - энтеральных иммуноглобулинов, - эффективность которых превьшает таковую других антибактериальных "препаратов при сред-нетязселом и легком сальмонеллеза у детей раннего возраста и при ре-конвалесцентном бактерионосительстве.

ВЫВОДЫ

I. Эволщия клинического течения сальмонеллеза у детей за последние 13 лет заключается в уменьшении его тякести и длительности при увеличении выраженности местного процесса. Это обусловлено рядом факторов: снижением доли детей раннего возраста, в том числе, с отягощенным преморбидным фоном; сменой доминирующего серовара (с ш-лирезистентных на чувствительные к антибиотикам

S tvCtMbticL-i ; изменением характера эпидемического процесса (уменьшение значимости бытового внутрибольннчного и увеличение - пищевого пути инфицирования).

2 Г В ряду факторов, влияющих на клиническое течение сальмонеллеза у детей, существенную роль играют вид и лекарственная резистентность сальмонелл. Заболевания," вызванные "госпитальными" у детей раннего возраста, характеризуются тяжелым, длительным волнообразным течением, постепенным началом, склонностью к генерализации инфекционного процесса; заболевания, обусловленные чувствительными к антибиотикам возбудителями, вызывают заболевания с бурным началом, ^коротким циклиническим течением, выраяенным, нередко "дизен-териеподобным", поранением толстой кишки.

3. Клиническая дифференциальная диагностика сальмонеллеза от

СКИ другой этиологии возможна при использовании комплекса клинико- --эпидемиологических критериев (возрастной, этиологической структуры, сезонности СКИ в данной местности и динамики основных симптомов и синдромов болезни).

4. Одной из причин более длительного и тяжелого течения сальмо-неллеза у детей раннего возраста, особенно вызванного "госпитальными" -Í. , может быть неполноценность связывания специфических антител с антигеном в иммунные комплексы, о чем свидетельствует менее интенсивный, но более поздний и пролонгированный иммунный ответ при более высоком уровне свободного антигена во все Фазы инфекционного процесса.

5. Существует зависимость между характером течения сальмонеллеза у детей и уровнем и динамикой автигенемии - длительное сохранение высокого уровня свободного антигена при затяжном и осложненном течении болезни. Эта закономерность может служить основанием для использования реакции arperaтгемагглптинации (РАГА) для прогнозирования течения сальмонеллеза у детей.

6. Постановка диагноза сальмонеллеза на основании клинико-эпи-дешологических данных и комплекса иммунологических методов (РАГА -в ранний период болезни, ШГА с цистеиновой пробой - в период разгара и реконвалесценции и TIA - во все фазы болезни) правомочна е позволяет повысить лабораторную расшифровку диагноза, в среднем, в

2 раза, а при клинических вариантах болезни с пораженная верхних отделов ИСТ - в 6,3 раз.

7. Наиболее перспективным методом экспресс-диагностики сальмонеллеза у детей является тест латекснсй агглютинации (ТЛА), позволяющий выявлять сальмонеллезный антиген в испражнениях больных как в ранней, так и поздней. Фазах болезни и при сочетанвом его течении с СКИ, Достоинством метода является также его простота, дешевизна и безвредность для детей.

8. Применение комплекса совртаенных лабораторных методов диагностики одним и тем же детям в ранние сроки ОКИ позволяет установить истинный удельный все сальмонеллеза в этиологической структуре острых кишечных инфекций. В 1983-1985 гг. в крупной инфекционной больнице г Москвы он составил 12,7$, наиболее часто встречался у детей 3-6 месяцев (18,6$) в весенние месяцы года, а у 40,9$ детей сочетался с ОКИ другой этиологии.

9. Эффективность этнотропной терапии сальмонеллеза у детей зависит от: лекарственной устойчивости возбудителя (терапевтический эффект при адекватном лечении в 2 раза выше, чем неадекватном); возраста детей (у детей до года даже при учете чувствительности лечебный эффект нинэ, чем у детей старше года); сроков начала терапии и фармакокинетики препаратов.

'. 1С. В качестве препаратов "резерва" рдя лечения тяжелых и генерализованных форм сальмонеллеза у детей успешно использовались антибиотики рифампщин и амикацин. Полный клинический и санирующий эффект при их применении был достигнут у 68,7 и 83,0$ детей соотв., т.е. в 2-5 раз чаще, чем от других антибактериальных средств.

II. При легком и среднетяжелом сальмонеллезе у детей старше года более эффективным, по сравнению с "рутияшми" антибактериальными препаратами (ампициллин, полимиксин, геятамицин, невнграмон, Фуразолидон), является поливалентный сальмонзллезннй фаг (в ионотерапии и в комбинации с другими антибактериальными препаратам^-.

32. Перспективным для лечения легкого и среднетягелого сальмонеллеза у детей раннего-возраста и при реконвалесцентнсы бактерионосительстве, является новый отечественный кияшексный иммуноглобулин для аятерального введения (КЕП).

13. Разработанная стратегия и тактика этнотропной терапии саль-монеллезов у детей на современном этапе предусматривает: дифференцированный подход к назначению разнообразных этиотропных средств

(в зависимости от возраста детей, фазы и тяжести болезни, свойств возбудителя и препаратов); резкое ограничение применения антибиотиков и постоянное слежение за меняющейся лекарственной устойчивостью сальмонелл.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕШЗДДДШМ

1. Рекомендуется разработанный и сведенный в таблицы комплекс дифференциально-диагностических критериев сальмонеллеза у детей разного возраста от 0131 другой этиологии.

2. Рекомендуются дополнительные методы лабораторной диагностики и прогнозирования течения сальмонеллеза у детей (РПГА с пастеи-новой пробой, PATA, TILA), позволяющие выявлять свободные антитела

и свободные антигены в разных субстратах организма в разные фазы болезни.

3. Рекомендуется включение в комплексную терапию сальмонелле-зов у детей разных этиотропных средств (антибиотиков, химиопрепа-ратов, бактериофагов, КПП) при условии дифференцированного подхода к их назтчению с учетом целого ряда факторов.

4. Рекомендуется постоянное слежение за лекарственной устойчивостью сальмонелл, выделенных от госпитализированных больных, и периодическое информирование о результатах практических врачей, что позволяет маневрировать тактикой этиотропной терапии и прогнозировать изменение клинического течения сальмонеллеза.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО TIME ДЖСЕРТАТЩ

1. Лекарственная устойчивость сальмонелл, выделенных от больных и объектов внешней среды в условиях одного стационара /В.А.Ки-лессо, Г.ВДудченко, О.А Дриствхина, Л.Н.Милштина //Эпидем.и про-фил.кишечных ийекций:Тез.докл.Сямпозяума и заседания Проблемной ко миссии " Эпидемиол. .клиника, диагностика,профил.ивр. болезней" ,-Тал-линн, I978T-M.231-¿34 •

2. Принципы антибактериальной терапии при салььшеллезах у де-тей/НЛЛоротыш;ева,1Д.Милютина,ГЛДтаченко и др.//Сб.докл.И сеъ-зда педиатров Казахсташ.-Алш-Ата,1979 .-С .315.

3. Особенности антителообразования и антигенемии при сальмо-неллезе у детей Д,я .Галимзянов.Д Л .Милютина ,Н .В .Воро-тынцева и др./Дам же.-С.337-338

4. Клиника,лечение и некоторые аспекты эшшемиологии сальмонеллеза у детей /НЛ .Воротынцева, В.А.КилессоД.Н.Милштана и др. /Диагностика.патогенез,лечение и профилактика острых кисечшх ив?, и^ш^усных гепатитов:Тез.докл.1 Всесошз.съезда ив*екц.-Киев,1979.-

5. Милютиш Л.Н.,Воротынцева Н.В.,Тендетник Ю-Я./Цинадака об-]мзования^гуморальшх антител при сальмонеллезах у детей /Дам же.

6. Галиызянов Х.М. .Рубцов Я.В,.Милютина Л,Н./Определение 0--антигена сальмонелл тифимуриум я факторов, влияющих на его уровень. в сыворотке крови детей, больных сальмонеллезом /Дам se.-С .137—139

7. Эпидшиолопш,клиника и профилактика сальмонеллеза как госпитальной инфекции /В.А.Килессо,НЛЛоротыщева,Е ^.Вщрина.Л.Н.Милютина и др.//Пищевые гоксико-ийекции.-Саратов,1979.-С.45-46

8. Воротынцева Н Л. .Милютина Л Л ./¿' ерсикпоз ы//5 ельдшер и акушерка.-1979.-Jf6.-С .7-13 * ^ *

9. Воротынцева НЛ.,Милютина Л.Н./Некоторые вопросы эпидемиологии и клиники кишечных инфекций у новорожденных детей:Сб.докл. Всесоюз ,кон£ .-М. ,1960 ,-С .79-93 * .

10. Клиника,диагностика, лечение и профилактика садЕмояелдезов у детей:Методические рекшендации/Н.В.Воротынцева.ЛЛ.Милютина,

В Д. Айзенберг и др ,-i*i3 СССР,Москва,1Э80 .-37 с.

•II. Опыт лечения бенекицином тяжелых форм сальмонеллеза у детей Д.Н31илютина,Н.ВЛоротынцева,Р.А.Тартаковская, ГЛДудченко //Новое в диагностике и лечении сальмонеллеза, стафилококковой инфекции и вирусного гепатита:Тез.докл.респ.научно-пракг.конф.ивфекц.-Тернополь Д98Г .-С .I2-E3.

12. Лечение щфаашщином (бенемицином) сальмонеллеза у детей раннего возраста /КЛ,Воротынцева,Л.НЛилютина, Р.А.Тартаковская и др .//Антибиотики.-1981 ,-fe .-С .7061710.

13. Особенности гуморального иммунитета при сальмонэллезах в возрастном аспекте Д).Я.ТендетникЛ.М.Овчароза ,Н.В.Воротынцева, Л.Н.Милютина //Иммунологические аспекты инфекционной патологии: Тез. докл. научи .конф.-Таллинн, IS8I .-С. 128-129.

14. Образование антител разных классов у детей, больных сальмонеллезом, обусловленных резистентными и чувствительными штаммами сальмонелл Д>.Я.Тендэтник.НJi.Овчарова,Г.В Дудченко.Л.Н .Милютина

ífi

¡ПипшЕые токсако-ИЕфекши.ч.НДОехвузовскай научн.сб.-Сарагов,1982.'" .192-193«

15. Воротннцева Н.В.,Милютина J.H. Дудченко Г.В./Клинихо-бак-териологические параллели при сальмснеллезе у детей /Дам же.-С.

16. ВоротынцеЕа Н.В.,Милютина ^.Н./Клинико-зпидемиолсгические особенности и некоторые вопросы диагностики современного сальмснел-леза у детей //Эпидемиология,диагностика и профилактика инфекцисн-

1 ных и инвазиЕных б о л е з ней :Т е з.д окл.I съезда мнкробиол. и инфекц. Молдавской ССР -Кишинев,1982 .С. 14-15.

17.'Сравнительный анализ негативной и позитивной специфической актигенемии у детей, больных сальмонеллезсм /Ii.¿.Рубцов, Л.ь.Ыел»-тина,Н.Б.Малофеева,Л.Г.Горина //71 Всесогозн.кон$.по клинической

биохлмии, ишун., микробиол., шй. болезней :Тез .докл.-Рига, IS83 .С ,167-166.

18. Воротннцева Н.В..Милютина 1.Н.,Исполатовская Э.О./Прикци-пн этиотоопной терапии острых кишечных инфекций у детей //Второй Всероссийский съезд ин£.-Москва-Кемерово,1983 .-С .Ij.4-117.

19. Милютина I.Н./Клинико-гдшемиологическле особенности современного сальмонеллеза у детей //11еддатрая.-1984.-к6.-С.65-6Е.

20. Серологическая диагностика сальмонеллезов у детей (ШГА с цистеиновой пробой) :Методические рекомендации //К.Я.Тендетник^НЛ«:. Овчарова,Н.В^ороткщева,Л.Н.Милютина /ДЗ СССP,Mocke£,I9&4.-íI с.

21. Сальмонеллезы у детей:!i'.етодические Материалы и пекоменд&-ции по лечению и профилактике инфекционных заоолеваний

тина ,Н .В .В оротынц ева/УС SB ,1,1 осквз, 1984 .-С .31-35.

22. Лабораторная диагностика сальмонеллеза .Серологическая диагностика Д; ^.Рубцов,Ю.Я.ГевдегЕИК,Н Д5.0вчарова,1.й.Милютлна//1ад' же.-С. -59-66.

23. Милютина I .Н.,В оротынц ева Н.В. .Рубцов К.В./лркменение • акции 0-агрегзтгемагглютияяпии для прогнозирования течения сальмс-неллеза тифимгриум у детей //Акт.вопр.бактериофагии и прикладной щшунологии.-Тбилиси,1984.-С .458-462 .

24. Воротннцева Н.Ь„Милютина Л.Н.,Каншнна С.А./О классификации желудочно-кишечных инфекций у детей //Водр.охраны материнстве и детства.-1985.-86.-С .63-67.

25. Милютина Л.Н., Б оротынц ева Я.В./Клиника и эпидемиология некоторых кишечных -инфекций т.новорожденннх //Советская Педиатрия, выл .3 .-Москва .Медицина .-1985 .-С .256-¿84.

26. Разработка и применение диагностических тест-систем реакции агрегатгемагглютинации (АГА) в инфекционной патологии /И.Б.Гуо-. ?98ê ^С126^-^°Рзнг и др.//2 Всес. съезд инф.-Ташкент,

27. Милютина .Е.Н.,Воротннцева Я.В.,Мазанкова Л.Н./Современные подходы к клинической дифференциальной диагностике острых кисечню: ищекций у детей //Сб.тез.докл.У Республ.съезда эпидемиол.-шкрс-биол., иифеш. и гигиенистов Эстонской ССР .-Таллинн, 1987 .-С .25-3-1.

28. Клиника современной дазентерии у детей /Л.Е.Уллютина.Н.Е. Воротннцева ,Г.Н .Мамонтова и др.//Вопросы охраны материнства и детства .-1987 .-№10 .-С .69.

29. Иерсинноз ка .диагностика Ба,Г.ВЛ)1деяко " -23 с.

инеоз и псевдотуберкулез у детей (эпидаирлогия.клини-', ка, лечение) ¿'.етодгческде рекомендации /й.В.Всротынце-,Л.А .Павлова, Л.Н .Милютина и др.//® СССР .Москва, 1987.-

30. Этиологическая структура и вопросы диагностики острых ки-□ечных и1йекций у детей первого месяца казни'/Л.Н.Милютина ,Н.В.Боротый ева.О.А.Каншина и др./Д съезд детских врачей Дагестана:Тез. докл.-Махачкала ,1987 .-С .75-76.

31. Дифференциальная диагностика острых кииечных инфекций у де-тей:Методпчеок2е веяоыевдации /Н.В.Ворот}шцева,Л.НЛилютЕЕа,О.А.Кан-шкка а ДР.//МЗ СССР, Москва,19В7.- 33 с.

шечные.зоонозные,вирусные ц др.инв.:Тез.докл.У съезда гигиенистов, сан.врачей,эпид.,микроб, и ищекц.Узбекистана,Т.2.-Ташкент, 1987.-С.198-199.

33. Домбровский А.1!.,ШшзгинаЛ.Н./Устойчивость к антибиотикам микроорганизмов семейства ии^^и^шх^ .выделенных от здоровых ж больных сальмонеллезом детей //Антибиотики к микроэкология человека и животных.-М.,1388.-0.66-68.

34. Кошлексная терапия неотложных состояний при острых кииечных инфекциях у детей:Методмческие рекомендации /Н.В.Воротыкцеза,

В .Л.Айзенберг,Д.Н.Милютина /ДЕ СССР, Москва,1988.- 28 с.

35. Комплексные подходы к диагностике острых кишечных инфекций: Методические рекомендации /Н .В .Воротынцева, В.П>1ашилов,ЮЛ.Солодовников и др.//® ССС?7Москва,1988.- 27 с.

36. Милютина ЛЛ., Иалофеева Н.Б. /Некоторые аспекты сальмонел-

_____ ____________ ____________ острых

-40.

37. Кашина О .А.,Воротынцева Н.В.,Г.'илзтиЕа Л.Н.УКшшка,диагностика и вопросы эпидемиологии дизентерии у детей //Там ке.-С .19-22

38. Клинико-лабораториая диагностика острых кииечных ищекиий у детей на современном этапе /fä .В.Воротыщева, Л.Н.Милютина, ЛД,ша-занкова.А ЛЛ'орелов //Состояние и перспективы развития педиатречес-• кой службы на современном этапе.Острые брояхо-легочные заболевания

и килечные инфекции у детей раннего возраста:Тез.докл.Ш съезда педиатров Тада.ССР. -Душанбе,1988 .-С .193-194.

39. Воротынцева Н.В. .Милютина Л.Н. Айзенберг В .Л./Актуальные

40. Этиологическая структура и приыщщ дифференциальной дааг--------------" ------у детей /НЭТВоротыщева.Л.Н.Ыиг-

ностики острых кишечных инфекции у детей /ИЛ.Воротынцева,Л,Н.Милютина, 0. А .Каншина и др.//Ш Всесоаз.съезд детских врачей:Тез.докл.-и., 1988 .-С .194-195.

41. Мшпотина Л.Н.,Воротышева Н.В ./Вопросы антибактериальной терапии сальмонеллеза у детей //Элиз отоологая.эпвдемиол., средства диагностики, терапии и специфич. прсфил.из?.болезней, обеих 'для человека и яизотных: Сб.докл.Всессшз.конф.-Львов, 1988.-0.297-259.

42. Милютина Л.Н.,Воротынцева Н.В.,Рсжяова С.Ш./Клиника саль-монеллезов у детей, вызванных сальмонеллами с разной чувствительностью к антибиотикам /»акторы резистентности и вирулентности возбу-

дителей разных бактериальных шйекцвонннх заболеваний и их кликико-" -эпидемиологическое значение:Сб.каучн.тр.ЦКИ1Э,-М. ,1988.-С .19-23.

43. Роль граммотряцательных энтеробактерий в возникновении внутрибольничного заражения в детских инфекционных стационарах /В.Е. Зоротшщева,Л.Н .Милютина,В.Л.АйзенберггС .Е.Рожнова //Акт.вопо.клинической микробиологии в неин*екционнои клинике,ч.П.-Já., 1988".-С.88--90 •

44. Милютина I Д.,Воротынцева Н.В.,Горелов А.В./К вопросу о дифференциальной диагностике желудочно-кишечной формы иерскниоза у детей//Иерсиниозы (микробиология,эпидемиология,клиника,патогенез,, лабораторная диагностика) :Тез.докл.Всесоюз.научно-практ.кон5.,ч.^.--Владивосток,1989 .-С .43-49.

45. Милютина Л Д., Воротынцева Н.В.,Мазанкова Л.Н./Методические Указания по комплексной терапии детей, больных острили кишечным; инфекциями, в условиях поликлиники //Приложение Jé 3 к Приказу Минздрава СССР » 475 от 16 августа 1989 г. О мерах по дальнейшему совершенствованию профилактики острых кишечных инфекций в стране".-И.,

1989 .-С .30-45.

46. Итоги изучения острых кишечных ивфевдий,вирусных гепатитов и хронических колитов у детей /Н J3 .Зорогкнцева ,Л Д .Йилютина, A .F. Рейзис и др.//Эпидемиология и инфекционная патология:Сб.научн.тр. ЦНШЭ.-ií .719ВЭ.-С .64-76.

47. Воротынцева HJ3.,Милютина Л.Н.,Мамонтова Т.Н./Особенности дизентерии у детей на современном этапе //Острые кишечные инфекции у детей:Сб .научн.тр .МОНИКЕ .4,1. ,1989 .-С .55-63 .*

48. Домбровский А .М. .Милютина Л.Н./Устойчивость к антибиотикам ассоциаций знтеробактерий, выделенных от здоровых и больных салькг-неллезом детей //Антибиотики и здшиотерапия.-198Э .-JS.II .-С .774-779.

49. Милютина Л.Н.Дагогеоапия острых кишечных инфекций у де-тей//Актуальные вопросы кишечных ивфекцийДез.докл.нагчно-практгч. конф.-Ташкент,1990 .-С .107-109.

50. Применение теста латекс-агглитинации (ЛА) для ускоренной диагностики сальмонеллезов //ЕД.Тендетник|ЛД.Милютина,Л.Б.Дегтяре-ва Д Дудкиц//Новые методы диагностики СШД и других вирусных и бактериал.инф.в практике ив£.и противоэпидемич.службы:Тез.дскл.т)ес-публ.коэ£ .-Алушта ,1990 .-С .115-116.

51. Воротынцева Н.В.,Милютина Л.Н./Этиологическая структура и вопросы диагностики острых кишечных инфекций у детей //Клиника.диагностика и патогенез ивф.заболеваний у детей:Сб.трудов ЦНИйЭ.-í«.,

1990 .-С .4-12. .

52. Милютина Л.Н../Вопросы этиотропной терапии острых кишечных инфекций у'детей // Гам же .-С .45-50.

53. Милютина Л Д. .Горелов А.В., Воротынцева Н.В. Дифференциальная^ диагностика кампялобактеряоза у детей //Педиатрия.-1590.-Ш.-

54. Фаготерапия я фагопрофилактика острых кишечных инфекций у детей:Методические оетсоменпапии /НВоротынцева,Ю.П.Солодcehz-ков,I.Н.Милютина и др'./УМЗ СЖР/Мосява,1991.- II с.

55. Милютина ЛД. Дендетник Е.Я.,Икромов С Л. Диагностика сальмонеллезов у детей с помощью теста латекс-агглютинации 7/УТ Всесоюз.съезд микроб.,эцидем. и паразитол.,т.1-Нижкий Новгород, 1991. -С.,108-109.

56. Сравнительные результаты перорального применения человеческого иммуноглобулина и антибактериальной терашн при лечении детей,больных острыми кишечными инфекцшшиД.З.Феклисова, И Л. Борисова, В ,А .Алешин и др.//Актуальные проблемы химиотерапии бактериальных инфекций: Тез.докл.Всессюзн.коиф.,ч.4.4Л.,1991.-0.659-660.

57. Милютина Л.Я.,Воротынцева Н.В. Дтратегяя и тактика этио-трогшой терапии острых кишечных ийекций У детей на современном этапе/Дам не, 4.3.^.436-438.

58. Милютина Л.Н. .Воротынцева Н.В ./Подходы к терапии острых кишечных инфекций у дет£й в условиях поликлиники //Интенсивная терапия и поликлинкческофбслукгваняе больных с инфекционными заболеваниями: Сб.докл.научно-практ.кокФ.-Благовещенск,1991.-С.25-28.

59. Оральное применение комплексного иммуноглобулинового препарата при лечении детей, больных 0К1 /В.А .Алеикин, И.В .Борисова, Л.В.Феклисоза, Л.Н.Милютина и др.//Педиатрия,-1992. ЙГ.-С.71-74.

60. Милютина Л.Н.Длинико-эпидемиологические особенности сальмонелл еза у новоразденных/Досяктадьные инфекции и лекарственная устойчивость микроорганизмов: Сб.научн.тр. Проблемной Комиссия "ВнутркбольЕичные инф.и гнойно-септ.заболев."-ГЛ., 1992 .—С .48—50.

61. Милютина Л.Н .Диагностика сальмонеллезов у новорожденных /Дедико-социалыше аспекты перинатальной патологии и современная технология родоразрешения: Тез.докл.I Всерос.съезда акушеров-гинекологов и педиатров.-Челябинск, 1992.-С .333-334.

ВОЗРАСТНАЯ ЩОЛОГ/^С- ЙЙЙВь: Ц™ ЗАРАЖЕ, = И™ „

СТРУКТУРА прочих

I

(1977-1982 г.г.)

п = 950

II

( 1983-1987

г.г.)

п = 737

III

(1988-1989)

п = 663

I

т

ж

Ш

М-'Х

<45

те

ш

75.8

Ш

Тбо

¿40

а

Ш

я ►о а:

5=1 О № РЗ

:х к м

X

§

к

91,0

цнмннь

V

8£7

тт.

легкая

И

ц^стоЛИ до I гЖЗ ^ 1Ылтшйлщ.Чувствительные О пищевой Ш ягяляя _________

та в Й1-Зл.«$ шЫПсИь %3истентше Ш в семейш« Щ6НШЙ ® среднетяжИтерит § О ^резистентные^ ^Р ЁМ^о-Штяжелая - -

Ш внутриболь-кичшй

Рис.1 ЭВОЛЮЦИЯ САЛЬМОНЕЛЛЕЗА У ДЕТЕЙ ЗЛ 13 ЛЕТ НАБЛВДШИЙ

гастроэн-.—. острое

терит.эк-1—' гладкое острое т волнообр.

энтероко-Ш затяжное лит,колит

Средние ге-оыетричес-кие титры 1С антител —» й 1оя ±т 9 ■ 3 8 7 6 5 4 3

г I.

о

3.21.0,6

• »«••••••».'•в***

¿1*0,6 -------

...........

Антитела при сальыокеллёзе, вызванной чувсгвит. ютам.:

Недели бо4 Антитела при сальмонеллёзе, лез ни вызванном резистентными штаы.:

суммарные цистеинустойчише

сушарше ..... цистеинуст о Ячивые

Рис. 2 Динамика гуморальных антител при сальмонеллёзе ~Ь^р1итишип. вызванном сальмонеллами о разной чувствительностью к антибиотикам

А.В зависимости от фалы болезни Б.В зависимости от тяжести болезни-

Период клинических Период репарации Лёгкая и сред- Тяжёлая

проявлений

и реконвалесценции нетяжелая

«1

Щ

,>,<1 ш

I

ф*

я.ь

га.

4»-

±з,т

ВТ

'Л Тя.т

I

1 - острое течение болезни

2 - затяжное течение болезни

Титры 0-АГ в %: В 1:160 и (высокие) ЙГ 1:40-1:80 (средние) Щ 1:10-1:20 (низяие,нв диагностические)

Рис. 3 Уровень инфекционной 0-антнгенеши при остром и затяжной течении сальмонеллёзе у детей

ДО I ГОДА

1-3 ДЕТ

СТАРШЕ 3 ЛЕТ

РПГА с цистеи-новоЯ пробой +РАГА

( в % к числу -обследованных с клиникой салкмонеллёза)

п = 877

РАГА + РСК

II

( в % к числу поступивших с ОКЗ на 1-3 день болезни)

п = 937

III

' г. ТЛА ( в % к числу

поступивших с ОКЗ в профильное отделение) п * 237 Подтверждение ига диагноза: ва-1

бактериоло

гичесяим

методом

РПГА с ци-

стеиновой

пробой

РАГА + 'РПГА с цис-теиноаой пр

РИС 4 СРАВНИТЕЛЬНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ РАЗНЫХГБАКТЕРИОЛОГИЧЕСКОТО И ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ)МЕТОДОВ

ДИАГНОСТИКИ САШэМОНЕЛЛЁЗОВ У ДЕТЕЙ

ТЛА

II

АНТИБИОТИКИ ПРОЧИЕ АНТИБИОТИКИ "РЕЗЕРВА" И ХДОИОПРЕПАРАТЫ БАКТЕРИОФАГ

АНТИБИОТИКИ СИМПТОМАТИЧЕС-

БАКТЕРИОФЙГ

КИЕ СРЕДСТВА

10,9

I Эффективность в

клиническая.-

а

саниругаа^я

4,6

I 2 1

II Средние сроки в дчап:

КИП

диареи лихорадки интоксикации

полная непол-отсутст-ная вует

Рис. 5 ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ РАЗНЫХ ЭТИОТРОПНЫХ СРЕДСТВ ПРИ САЛЬМОНЕЛЛЁЗАХ У ДЕТЕЙ

1 - при лечении КИП

2 - в контрольной группе

К