Автореферат и диссертация по медицине (14.01.09) на тему:Клинико-эпидемиологические особенности и вопросы этиотропной терапии сальмонеллеза enteritidis у детей

На правах рукописи

004605668

Гурьева Ольга Васильевна

КЛИНИКО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ И ВОПРОСЫ ЭТИОТРОПНОЙ ТЕРАПИИ САЛЬМОНЕЛЛЕЗА Е1ЧТЕМТЮ15 У

ДЕТЕЙ

14.00.10 - Инфекционные болезни 14.02.02 - Эпидемиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 О ИЮН 2010

Москва 2010 г.

004605608

Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении науки «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека.

Научные руководители:

доктор медицинских наук Милютина Людмила Никоновна доктор биологических наук Рожнова Софья Шаевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук Королева Ирина Станиславовна

доктор медицинских наук, профессор Боковой Александр Григорьевич

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Российский Университет Дружбы народов» Рособразования

Защита диссертации состоится «18» июня 2010 года в _час._мин. на заседании

диссертационного совета Д 08.114.01 в ФГУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека по адресу: 111123, Москва, ул. Новогиреевская д. ЗА.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека. Автореферат разослан мая 2010 года.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Горелов Александр Васильевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Острые кишечные инфекции (ОКИ) продолжают занимать ведущее место в инфекционной патологии детского возраста, уступая по массовости и экономическому ущербу только острым респираторным заболеваниям и гриппу. Инфекционная диарея занимает второе место по уровню заболеваемости и смертности во всем мире. По данным Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ), ежегодно регистрируется около 2 миллиардов случаев ОКИ. В Российской Федерации (РФ) ежегодно диарейные заболевания переносят около полумиллиона детей, большая часть из которых приходится на пациентов раннего возраста (Покровский В.И. 1996, Учайкин В.Ф. 2002, Иванов A.C. 2002, Онищенко Г.Г. 2002,2006).

Несмотря на повсеместный рост в этиологической структуре ОКИ значимости диарей вирусной этиологии, в нашей стране до настоящего времени не потеряли своей актуальности и сальмонеллезы - в связи с частотой их распространения (значительно большей, чем шигеллезы), тяжестью течения, возможностью неблагоприятных исходов, в том числе, длительного бактериовыделения, и значительным экономическим ущербом (Покровский В.И. 1982, Воротынцева Н.В. 1982, Алимбекова Б.И. 1993, Милютина Л.Н. 1993, 2004, Шаханина И.Л. 1996). Эпидемическая ситуация по сальмонеллезам продолжает оставаться неблагополучной не только в России, но и в других странах, в том числе, экономически развитых (Ахметова Л.И. 2000, Бехтерева М.К. 2005, Pacini R. 1993, Калесо М. 1996, Tavecio

A.Т. 1996, Бенниш М. 1999).

За последние 30 лет в литературе накоплены данные об изменении этиологической структуры сальмонеллезов. В 70-е годы пик заболеваемости произошел за счет сальмонелл Typhimurium, распространявшихся, преимущественно, бытовым путем в стационарах для детей раннего возраста и характеризовавшихся полирезистентностью к антибактериальным препаратам. С середины 80-х годов произошла смена доминирующего серовара - на сальмонеллы Enteritidis с высокой вирулентностью и преимущественно пищевым путем заражения взрослых и детей более старшего возраста (Рожнова С.Ш. 1987, 1989, Милютина Л.Н. 1993, 2004). Однако клиническая картина современного сальмонеллеза Enteritidis у детей, ее эволюция за последние годы изучены недостаточно.

Одним из важных микробиологических свойств возбудителя является чувствительность к антибиотикам. Как было показано ранее, лекарственная резистентность при сальмонеллезе Typhimurium, носила волнообразный характер (Милютина Л.Н. 1993). На сегодня данные о лекарственной резистентности S. Enteritidis в разных регионах России и за рубежом немногочисленны, противоречивы и зависят от места и времени выделения возбудителя (Ахметова Л.И. 2000, Сидоренко С В. 2000, Козлова Н.С. 2001, Тюрин В.П. 2002, Молочный

B.П. 2005, Albayrac 2004, Asseva 2006, Edd 1997, Saporito 2007), а данные об изменении лекарственной резистентности S. Enteritidis на одной территории за длительное время в литературе отсутствуют.

Ранее работами клинического отделения детей ЦНИИЭ бьио показано влияние лекарственной резистентности сальмонелл Typhimurium и шигелл на клиническое течение вызываемых ими инфекций. В отношении S. Enteritidis в доступной литературе подобные работы единичны (Тюрин Е.О. 1998).

В литературе имеются сведения о лекарственной резистентности S. Enteritidis к широко применяемым антибиотикам (Страчунский В.П. 2000, Крамарь Л.В. 2003, Горелов A.B. 2004, Бехтерева М.К. 2005, Albayrac F. 2004, Asseva G. 2006), поэтому остается актуальным поиск других антибактериальных препаратов, в том числе, препаратов «резерва» для лечения тяжелых форм болезни. Имеются данные о высокой эффективности при сальмонеллезах

фторхинолонов - благодаря особенностям их фармакокинетики, высокой биодоступности и высокой чувствительности к ним сальмонелл (Падейская E.H. 1995, Белобородова Н.В. 1999, Буданов C.B. 1999, Милютина Л.Н. 2003). Однако возрастные ограничения на эти препараты в нашей стране до сих пор не сняты, несмотря на доказанную их безвредность и для детей. Перспективным представляется использование цефалоспоринов III поколения, которые характеризуются: широким спектром антимикробного действия, в том числе, высокой активностью в отношении сальмонелл; устойчивостью к микробным бета-лактамазам; бактерицидным механизмом действия; высокой биодоступностью с проникновением в ткани и жидкости организма, в том числе, желчь; безвредностью при коротких курсах лечения (Фомина И.П., Смирнова Л.Б. 2003). Однако в литературе имеются лишь единичные зарубежные сообщения об их эффективности при сальмонеллезах у детей (Rolston P. W. ef al. 1988), в том числе, при брюшном тифе (Girgis W.G. ef al. 1993) Сведений об эффективности этих препаратов при сальмонеллезе у детей в России на сегодня крайне мало (Фомина И.П., Смирнова Л.Б. 2003, Железова Л.И. 2007).

Все сказанное свидетельствует об актуальности изучения лекарственной резистентности S. Enteritidis, клинико-эпидемиологических особенностей и совершенствования этиотропной терапии сальмонеллезов Enteritidis у детей на современном этапе.

Цели и задачи исследования Цель исследования - выявление особенностей эпидемического процесса и клинических проявлений современного сальмонеллеза Enteritidis у детей, оптимизация этиотропной терапии.

Для достижения указанной цели были определены следующие задачи

1. Изучение особенностей эпидемического процесса при сальмонеллезах, вызванных различными сероварами возбудителя, в современных условиях.

2. Выявление клинико-эпидемиологических особенностей сальмонеллеза Enteritidis у госпитализированных детей в динамике за последние 17 лет.

3. Изучение клинических особенностей сальмонеллеза Enteritidis в зависимости от возраста детей.

4. Определение спектра лекарственной резистентности S. Enteritidis на современном этапе и его динамики на протяжении 17 лет.

5. Определение влияния лекарственной резистентности возбудителя на клиническое течение сальмонеллеза Enteritidis.

6. Изучение терапевтической эффективности цефалоспоринов III поколения при сальмонеллезе Enteritidis у детей.

Научная новизна исследования Представлены новые данные о клинико-эпидемиологических особенностях сальмонеллеза, вызванного доминирующим в настоящее время штаммом S. Enteritidis у детей, в динамике за последние 17 лет.

Впервые выявлена динамика лекарственной резистентности сальмонелл Enteritidis, выделенных от больных детей за последние 17 лет. Показано колебание доли резистентных штаммов с пиком их роста в 2005-2006 г.г. и снижением в 2007-2008 г.г. Установлена сезонность в частоте определения штаммов с разной лекарственной резистентностью — чувствительные чаще летом, а резистентные - в холодное время года.

Не выявлено существенного влияния антибиотикорезистентности возбудителя на клинические проявления сальмонеллеза Enteritidis у детей.

Показана эффективность цефалоспоринов III поколения в терапии сальмонеллеза Enteritidis у детей и разработан алгоритм их применения - как для «стартовой» терапии, так и в качестве препаратов «резерва».

Практическая значимость работы

Использование диагностического алгоритма с учетом клинико-эпидемиологических особенностей современного сальмонеллеза Enteritidis у детей поможет улучшить предварительную диагностику и снизить частоту диагностических ошибок, как на догоспитальном этапе, так и в стационаре.

Применение практическими врачами цефалоспоринов III для лечения сальмонеллеза Enteritidis - с учетом чувствительности к ним возбудителя и эффективности препарата -позволит уменьшить сроки пребывания в стационаре, улучшить исходы заболевания и снизить расходы на лечение.

Постоянное слежение за лекарственной резистентностью возбудителя будет способствовать дальнейшей оптимизации этиотропной терапии сальмонеллеза Enteritidis у детей.

Внедрение полученных результатов

Полученные результаты внедрены в практику работы врачей кишечных отделений детской инфекционной больницы №5 северо-восточного административного округа г. Москвы; использованы при составлении руководства для врачей «Практическое руководство по диагностике и лечению сальмонеллеза Enteritidis у детей».

Апробация материалов диссертации

Основные положения диссертации доложены и обсуждены:

• на научно-практической конференции «Терапия инфекционных заболеваний у детей: современные проблемы и нерешенные вопросы» (Санкт Петербург, 2005);

• на 4-й Всероссийской университетской научно-практической конференции молодых ученых по медицине (Тула, 2007);

• на инфекционной секции Общества педиатров г. Москвы (2008);

• на научно-практической конференции с международным участием «Инфекции в практике клинициста. Антибактериальная и антивирусная терапия на догоспитальном и госпитальном этапах» (Харьков, 2008);

• на I Ежегодном Всероссийском конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 2009);

• на конференции молодых ученых «Диагностика, профилактика и лечение инфекционных болезней» (Москва, 2009);

• на научно-практической конференции с международным участием «Инфекции и паразитарные болезни в практике клинициста. Антибактериальная, антивирусная антипаразитарная, иммунотерапия и иммунопрофилактика на догоспитальном и госпитальном этапах» (Харьков, 2010).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 14 печатных работ, в том числе, 1 - в издании, рекомендованном ВАК и 1 - Практическое руководство для врачей.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 180 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы», 3-х глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы, включающего 222 источника (141 отечественных и 81 зарубежных авторов). Текст диссертации иллюстрирован 42 таблицами, 32 рисунками и 4 выписками из истории болезни.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для изучения эпидемической ситуации по сальмонеллезам, в том числе, по сальмонеллезу Enteritidis, был проведен анализ сведений об инфекционных и паразитарных заболеваниях по РФ за последние 6 лет с 2004 по 2009 г.г. включительно (форма 2), анализ данных в разных регионах России по выделению S. Enteritidis и других штаммов сальмонелл от людей, от животных, из объектов внешней среды, продуктов питания. Определена доля эпидемических вспышек, вызванных S. Enteritidis. Проведен анализ статистических данных заболеваемости населения по России и по г. Москве в 2004-2008 г.г. Анализ материалов проводили с учетом результатов идентификации выделенных сальмонелл, относящихся к отдельным серологическим группам. Отдельно анализировали заболеваемость детского населения в разных возрастных группах, особо обращая внимание на детей до 1 года и 1-2 лет.

С целью изучения клинико-эпидемиологических особенностей сальмонеллеза Enteritidis у детей проведен анализ 1321 статистических карт всех больных, лечившихся в детской инфекционной больнице (ДИБ №5 г. Москвы, главный врач C.B. Золотавин) в 20032008 г.г. с диагнозом сальмонеллез Enteritidis.

Для определения клинических особенностей течения современного сальмонеллеза Enteritidis под нашим наблюдением находились больные (251 ребенок), госпитализированные в ДИБ №5 за период с марта 2005 г. по июль 2008 г. Проведен анализ их историй болезни по специально разработанной карте-схеме. Пациенты подбирались методом случайной выборки. Характеристика контингента обследуемых больных по различным параметрам представлена в таблице 1.

Таблица 1.

Характеристика контингента обследуемых детей.

Параметры Количество больных

абс. %

Возраст 1 мес. - 1 год 57 22,8

1 - 3 года 101 40,2

3-7 лет 73 29,0

Старше 7 лет 20 8,0

Пол Мальчики 146 58,2

Девочки 105 41,8

Отягощенный преморбидный фон 149 60,0

Сроки 1 -2 день болезни 110 43,8

госпитализ 3-4 день болезни 77 30,7

ации 5-6 день болезни 36 14,3

После 7 дня 28 11,2

болезни

Всего детей (п) 251 100,0

Среди наблюдаемых пациентов преобладали «неорганизованные» дети (62,9%). Предположительным путем заражения, преимущественно (51,9%), являлся пищевой; 42,9% больных госпитализированы из семейных очагов, и только в 5,2% случаев можно думать о внутрибольничном пути инфицирования.

Данные о клинических проявлениях болезни были сопоставлены с ретроспективными данными, полученными в том же стационаре за 1992-2002 г.г. (151 ребенок) на том же контингенте детей. Дети до года составляли 24,5%, 1-3 лет - 32,5%, старше 3 лет - 43%. У

59% был отягощенный преморбидный фон. Половина детей (57,6%) была «неорганизованными».

Возрастные особенности клиники сальмонеллеза Enteritidis изучены в 3 группах детей, госпитализированных в профильный стационар, в 2005-2008 г.г. Первую группу составили дети до 1 года (57), вторую - от 1 года до 3 лет (101), третью - старше 3 лет (93). Для определения клинической формы и степени тяжести заболевания использовали общепринятую классификацию Н.В. Воротьшцевой и соавт. 1987 г.

Изучение лекарственной резистентности возбудителя к различным антибактериальным препаратам проведено у 363 штаммов S. Enteritidis, выделенных от больных сальмонеллезом детей, госпитализированных в 2005-2008 г. г. Полученные данные были сопоставлены с ретроспективными у 129 штаммов S. Enteritidis, полученными теми же методами, в той же лаборатории и на том же контингенте детей в 1992 - 1995 г.г.

Для изучения влияния лекарственной резистентности на клинику сальмонеллеза Enteritidis у детей клинические проявления болезни сопоставляли в 2-х группах пациентов, госпитализированных в 2005-2008 г.г.: у 60 детей, выделивших чувствительные штаммы (резистентные к 0-2 препаратам) - 1 группа, и у 130 детей, выделивших резистентные штаммы (устойчивые к 3 и более антибактериальным препаратам).

Для проведения ретроспективного анализа эффективности этиотропной терапии изучено 441 история болезни детей с сальмонеллезом Enteritidis, получавших «стартовые» препараты, (налидиксовая кислота, амикацин) и 73 истории болезни пациентов, получавших препараты «резерва» (нетилмицин, норфлоксацин, рифампицин) в 2000 - 2009 г.г.

Изучение эффективности современных цефалоспоринов III поколения, применяемых парентерально и перорально, проведено у 45 пациентов, госпитализированных в 2005-2008 г.г. с среднетяжелыми и тяжелыми формами сальмонеллеза Enteritidis, госпитализированных в 2005-2009 г.г. (1 группа). Из них цефотаксим получали 28 детей, цефтриаксон -5, цефтазидим -2, цефиксим -10). В группу сравнения (2 группа) вошли 28 детей, получавшие препараты «резерва» перорально (норфлоксацин -12, нетилмицин -8, рифампицин -8).

Все дети получали комплекс базисной терапии согласно рекомендациям, разработанным в клинике (Горелов A.B. с соавт. 2006 г.): диетотерапию, регидратацию (орально или парентерально), энтеросорбенты, по показаниям - ферменты, пробиотики, симптоматическую терапию. Показаниями для назначения антибиотиков были: тяжелая и генерализованная форма болезни, независимо от возраста и преморбидного фона ребенка; среднетяжелая форма болезни у детей до 2 лет; отягощенный преморбидный фон (дети из «группы риска») при любой форме тяжести болезни; явления колита, в том числе, геморрагического, независимо от возраста и преморбидного фона.

Клиническую эффективность оценивали комплексно: учитывали полный клинический эффект, проявлявшийся купированием симптомов интоксикации, лихорадки и диареи в течение курса терапии; неполный - улучшение состояния, не требующее смены антибактериального препарата, и отсутствие эффекта - нарастание симптомов заболевания, потребовавшее смены антибиотика. Также оценивали длительность основных симптомов болезни, характер течения болезни и частоту повторного бактериовыделения после курса терапии.

Методы исследования.

Общепринятые лабораторные и инструментальные исследования. Всем детям проводили: клинический анализ крови и мочи; детям старше 2 лет - исследование кала на яйца гельминтов, соскоб на энтеробиоз; по показаниям определялись: показатели кислотно-щелочного состояния крови (КЩС); биохимический анализ крови; маркеры вирусных гепатитов; копрологическое исследование кала; определение ротавирусного антигена в кале;

определение антигенов респираторных вирусов в мазке из носоглотки иммуноферментным методом - на базе клинико-биохимической лаборатории ДИБ №5 (зав. лаборатории Г.В. Мельникова). Интерпретация данных лабораторных исследований проводилась на основании норм в медицинской практике (Литвинов A.B. 2000).

РПГА с дизентерийным, сальмонеллезным, иерсиниозным диагностикумами проводили в бактериологической лаборатории ДИБ №5 (зав. лабораторией Е.П. Гулид).

При необходимости пациентам проводили ультразвуковое исследование органов брюшной полости и почек, придаточных пазух носа, электрокардиографию, рентгенографию органов грудной клетки.

Микробиологические исследования. Всем больным проводили бактериологический посев кала на патогенные и (детям до 1 года) условно-патогенные микроорганизмы общепринятыми методами. Диагноз сальмонеллеза Enteritidis у всех пациентов подтверждался выделением возбудителя из кала. Бактериологический анализ кала брали у всех больных при поступлении в стационар (1-2 раза). Исследование повторяли в случае ухудшения клинической картины, а также после проведенного курса антибактериальной терапии. Анализы проводили в бактериологической лаборатории ДИБ №5 (зав. лабораторией Е.П. Гулид). Выделение и дифференциацию энтеробактерий осуществляли в соответствии с «Методическими указаниями по микробиологической диагностике заболеваний, вызванных энтеробактериями» (Министерство здравоохранения СССР, 1984).

Изучение лекарственной резистентности сальмонелл Enteritidis.

Определение лекарственной чувствительности проводили с использованием пластин АТВ G- у 363 штаммов S. Enteritidis на базе Российского референс-центра по мониторингу за сальмонеллезами ФГУН ЦНИИЭ г. Москвы (руководитель центра д.б.н. С.Ш. Рожнова).

Принцип метода: стрип АТВ G- состоит из 16 пар лунок. Первая пара лунок не содержит антибиотиков и используется для положительного контроля. Следующие 14 пар лунок содержат антибиотики в одной или в двух концентрациях (с и С). Последняя пара лунок не содержит субстратов. В лунки вносится суспензия исследуемой культуры на основе питательной среды. По окончании инкубации рост в лунках регистрируется визуально или автоматически на приборах АТВ (в настоящем исследовании рост культуры оценивали визуально). Результат выдается в категориях (чувствительный, умеренно устойчивый, резистентный). Для визуальной оценки результатов необходимо сравнить мутность суспензии в лунках, содержащих антибиотики.

В исследовании было использовано 4 различных вида стрипов (производитель фирма bioMerieux, Франция), количество антибиотиков на которых варьировало от 14 до 22. Чувствительность S. Enteritidis определяли к пенициллинам (амоксициллин, амоксициллин клавуланат, тикарциллин, тикарциллин клавуланат, пиперациллин, пиперациллин+тазобакгам, мезлациллин), цефалоспоринам I-IV поколений (цефалотин, цефокситин, цефуроксим, цефотаксимцефтазидим, цефтриаксон, цефепим), карбапенемам (имепенем, меропенем), аминогликозидам (гентамицин, амикацин, тобрамицин, нетилмицин), фторхинолонам (пефлоксацин, ципрофлоксацин), налидиксовой кислоте, тетрациклин)', ко-тримоксазолу. Штаммы S. Enteritidis характеризовали, как чувствительные, умеренно устойчивые и резистентные к антибактериальным препаратам.

При комплексной оценке степени чувствительности штаммов их условно подразделяли на чувствительные (резистентные к 0-2 препаратам), резистентные (устойчивые к 3-5 антибиотикам) и полирезистентные (устойчивые к 6 и более антибактериальным препаратам).

Статистическая обработка. Полученные клинико-лабораторные данные подвергнуты статистической обработке с помощью методов вариационной статистики с использованием лицензионных программ Microsoft Excel, а так же статистического пакета

«ВиюШЬ». Определены процентное выражение ряда данных (%), средняя арифметическая (М). Для оценки различий параметрических и непараметрических критериев использовали критерий Стьюдента (I) и критерий хГ. Критерием статистической достоверности полученных результатов считали общепринятую в медицине величину - р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ Эпидемиология и клиника садьмонеллеза КшепПсН* у детей.

Современные особенности эпидемического процесса сальмонеллезов изучены на основании данных по РФ, по г. Москве и по профильному стационару (ДИБ №5).

В многолетней динамике заболеваемости сальмонеллезами по России имеется тенденция к росту со средним темпом 0,8% ежегодно. Вместе с тем, наблюдается определенная цикличность с подъемами через 7-14 лет (рис.1). В структуре кишечных инфекций сальмонеллез в последние годы (2004-2008 г.г.) составляет около 7%.

Рис. 1. Заболеваемость сальмонеллезами по России за 1968-2008 г.г. (на 100000 населения).

За последние 6 лет, в период с 2004 по 2009 г.г. в России зарегистрировано 284486 случаев сальмонеллезов (2004 г. - 44918, 2005 г. - 42186, 2006 г. - 45746, 2007 - 50808, 2008 г. - 50862, 2009 - 49966 случаев соответственно). Летальность при сальмонеллезе в РФ составляет 0,01 -0,06% на 100000 населения, у детей - 0,03 на 100000 детского населения.

Дети до 14 лет вовлекаются в эпидемический процесс намного чаще, чем взрослые, особенно в последние годы. Если за последние 6 лет общие показатели заболеваемости остаются относительно стабильными - 31,07 в 2004 г, и 32,5 в 2009 г. на 100000 тысяч населения, то заболеваемость сапьмонеллезом у детей после снижения в 90-х годах XX века и стабилизации в начале XXI века с 2006 г. начала значительно повышаться (с 87,0 в 2006 г. до 109,0 в 2009 г. на 100000 детского населения) - рис. 2.

12Ü -реэ^-—---

loo 4-1-----—85,5--g4;5~~3CU——gj—,—

80 ■—.....:—

бо...........

40 .ЫМ^ШЗХ35,135.^ 35.2

20 -||>.....

О -. ......Й~г~---, . . . г—

1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 ■ заболеваемость детского населения я общая заболеваемость населения Рис. 2. Заболеваемость сальмонеллезом в РФ в последние годы (на 100000 населения).

109,5

Ё—----£¡,-5—304—8-43-—gj

35,1 35,31;

Как видно из рис.2, если в 1994 г. показатели заболеваемости у детей превышали показатели общей заболеваемости в 1,6 раза, то в 2009 г. - в 3,1 раза.

В 70-х годах XX века в этиологической структуре сальмонеллезов преобладала Б. ТурЫтипит, определявшая около 70% случаев заболеваний. С середины 80-х годов доминирующую позицию заняли 8. ЕйегШсКв, удельный вес которых с 2003 г. составил около 80 и более %. Доля Б. ЕпйпйЛв, выделенных от людей в разных регионах РФ в 20042008 г.г. составляла от 37,3 до 100%. На рис. 3 представлено выявление Э. ЕМепйсШ из различных объектов внешней среды в разные годы.

100

60 40 20 0

, *'. * т е«я® ®» в» ^

"" «Í "•й'Л «......»Д.»,

«в ^ в. да — *** |f « • • ж,"

2004 г. 2005 г. 2006 Г.

от животных ~ - из пищевых продуктов

2007 г. 2008 г.

из объектов внешней среды

Рис. 3. Распространение Б. ЕгйегМШв в РФ (в % ко всем штаммов, выделенных из различных объектов).

Высоким остается процент выделения возбудителя от животных, что является неблагоприятным эпидемиологическим фактором. Однако выделение возбудителя из пищевых продуктов и объектов внешней среды постепенно снижается.

На рис.4 представлены возрастные различия в заболеваемости сальмонеллезом, вызванным различными серогруппами.

г. Москва

...192,3.............

Россия

200

162JÍJ

~489j4—

41-ks

„3,1

18,3

8.41,8

22,8

200

0

16

29,927,7

13'^,92,3

28,1

группа В группа С группай О0-1 год Ш1-2 года ш все возрастные группы

группа В группа С группаР □ 0-1 год $ 1-2 года все возрастные группы Рис. 4. Заболеваемость сальмонеллезом, вызванным разными сероварами сальмонелл, в разных возрастных группах по РФ и г. Москве в 2008 г. (на 100000 населения).

Если максимальная заболеваемость сальмонеллезом группы В (преимущественно Э. ТурЫтипит) и группы С (чаще всего - Б. Мапйв) была у детей до 1 года, то максимальная заболеваемость сальмонеллезом, вызванным возбудителем группы О (Б. ЕЫегШсИэ) были у детей 1-2 лет. Заболеваемость детей до 2 лет превышает таковую старше 2 лет (включая взрослых) в 6-11 раз. Данные по г. Москве полностью отражают эпидемическую ситуацию по РФ в целом.

Клинико-эпидемиологические особенности сальмонеллеза ЕШетНЫ'к у детей в

динамике за 9 лет были изучены по данным профильного стационара (анализировались все стат. карты детей с сальмонеллезом Еп1егШ<1к). Как видно из рис. 5, возрастная структура сальмонеллеза ЕЛепИсЛэ существенно не изменилась, все годы преобладали дети в возрасте

1-7 лет, доля детей раннего возраста остается небольшой (21-22,7%). Однако в последние годы достоверно увеличилась доля детей 1-3 лет (с 29,5% до 42%), что, возможно, связано с преобладанием пищевого пути передачи инфекции. Доля детей школьного возраста также остается небольшой, имея тенденцию к дальнейшему снижению (20,6% и 11,5% соответственно).

100% 80% 60% 40% 20% 0%

20,6 19,0 12,8 19,6 12,4 20,7 11,5

27,8 23,7 25,3 18,4 Л 2 25,7 25,7

29,5 33,0 13,3* ¡9,3* ¡9,б1 32,6 12,0*

22,1 24 3 .8,6 22,7 20,8 ■

2008

2000-2002 2003 2004 2005 2006 2007 Шс0до1года Е1с1доЗлет ИсЗдо7лет 3 старше 7 лет

Достоверные различия: * р<0,05 (2000-2002 г.г. в сравнении с последующими)

Рис. 5. Возрастная структура сальмонеллеза ЕМегШсНв у детей за последние 9 лет (в %, по данным ДИБ №5 г. Москвы).

При изучении локализации инфекционного процесса в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) оказалось, что в 2003-2008 г.г., чаще всего регистрировались клиническиие варианты с поражением толстого кишечника (49,1-53,9% - гастроэнтероколит, 33,9-48,5% -энтероколит), а гастрит, гастроэнтерит, энтерит отмечались значительно реже - 6,9-13,6%. Различий в разные годы не получено.

При оценке тяжести болезни (рис.6) установлено, что почти все годы (кроме 2007 г.) доля тяжелых форм была выше у детей старше года, чем у детей до 1 года, особенно в 2003 г. - в 4,8 раз (р<0,001).

20

3.8

14,5

9,3 9,7 -.......................7.7. 9,8

3,8 1 -

ш.

2003

2007

2008

2004 2005 2006

® дети до года дети старше года

Достоверные различия у детей разного возраста: * р<0,05, **р<0,001

Рис. 6. Динамика тяжести сальмонеллеза ЕШепИБ у детей разного возраста (в % тяжелых форм болезни).

При этом отмечается тенденция к росту частоты тяжелого сальмонеллеза у детей до года и тенденция к снижению частоты тяжелых форм у детей старше года.

Клинические особенности сальмонеллеза ЕнЫгНЫк в разные годы изучены в 2 группах детей - у детей, госпитализированных в 1992-2002 г.г. (151 ребенок) и в 2005- 2008 г.г. (251 ребенок). Группы были сопоставимы по полу, возрасту, посещению детских учреждений (преобладали «неорганизованные» дети), однако в последние годы чаще госпитализируются дети из семейных очагов (42,9% против 26,8%, р<0,05).

Характеристика инфекционного процесса сальмонеллеза ЕШегМсНв в сравниваемых группах представлена в таблице 2.

Таблица 2.

Характеристика инфекционного процесса при сальмонеллезе Е^егШсИв у детей в разные годы.

Сравниваемые параметры 1992-2002 г.г. п= 151 1 группа 2005-2008 г.г. п= 251 2 группа

абс. % абс. %

Начало заболевания Острое 73 48,4 171 68,1»*

Подострое 68 45,0 73 29,1**

Постепенное 10 6,6 7 2,8

Тяжесть Легкая 6 4,0 3 1,2

Среднетяжелая 106 70,2 207 82,9*

Тяжелая 39 25,7 41 16,3*

Клиническая форма Гастрит, гастроэнтерит, энтерит 12 7,9 32 12,7

Гастроэнтероколит 80 53,0 130 51,8

Энтероколит, колит 59 39,1 89 35,5

Течение Острое циклическое 123 81,4 228 90,8*

Острое волнообразное 27 17,9 23 9,2**

Затяжное 1 0,7 0 0

Достоверные различия: * р<0,05 ** р<0,001

Как показано в таблице 2, в последние годы чаще отмечается острое начало болезни (р<0,001) и острое циклическое течение (р<0,05) и, соответственно, реже - подострое начало и волнообразное течение. Затяжное течение было лишь у единичных больных в прошлые годы. По структуре клинических вариантов различий не выявлено, а тяжесть болезни в последние годы уменьшилась с 25,7% до 16,3% (р<0,05).

Клиническая симптоматика сальмонеллеза Е^епИсНэ (рис.7) в оба периода наблюдения была типичной и характеризовалась сочетанием симптомов интоксикации (более чем у 80%) с рвотой (у 63%), патологическим стулом со слизью, зеленью и развитием геморрагического колита (у половины детей) с появлением примеси крови в стуле на 2-3 день болезни (у половины) и даже позже (у трети детей); гепато-, реже -гепатоспленомегалией и синдромом дистального колита, проявляющимся болями в животе, спазмом сигмовидной кишки, податливостью анального сфинктера. Эксикоз отмечался у 1/41/3 детей. При сравнении клинических проявлений сальмонеллеза за 2 указанных периода по большинству параметров различий не получено. Однако в последние годы достоверно реже стали отмечаться: гипертермия (43% и 18,7%), гепатомегалия (79,8% и 64,5%), эксикоз (30,1% и 19,9%), спленомегалия (25,9% и 12,7%). Боли в животе и болезненность при пальпации, напротив, в последние годы стали появляться чаще (42,6% и 24,0%).

:64;5-

¿8,6

.....42;6*

■24- а -

¡..12Д...

..'28,3 м_........ 15,5**.....

5 Ж 1 О X о 3 п о о ^ #3

1 I и 1 ^ * о X 5 * П) 3 8 "О Н

ш I

1992-2002 г.г. . 2005-2008 г.г.

Достоверные различия: * р<0,05, **р<0,001 Рис. 7. Основные клинические симптомы сальмонеллеза ЕМегШс& у детей в разные годы.

У повторно обследованных после курса лечения частота повторного бактериовыделения 8. ЕШегШсИз в указанные периоды наблюдения не изменилась: 30,2% и 30,3%.

В последние годы средняя длительность диареи при сальмонеллезе ЕтегШсШ уменьшилась с 9,3 до 6,3 дней (р<0,05), а продолжительность лихорадки не изменилась и составляет 4,2-4,5 дней.

Описанная клиническая симптоматика очень сходна с клинической картиной дизентерии, что обусловлено более частым (по сравнению с другими сероварами сальмонелл) вьивлением у ЕШепШв шигаподобного токсина (Флуер Ф.С. с соавт. 2007). Однако отличает от дизентерии более позднее проявление примеси крови в испражнениях, меньшая выраженность синдрома дистального колита, большая частота спленомегалии, что позволяет поставить предположительный диагноз до лабораторного подтверждения.

Возрастные особенности сальмонеллеза ЕмегШШя были изучены в 3 группах детей, госпитализированных в профильный стационар в 2005-2008 г.г. Дети от 1 месяца до 1 года (57 пациентов) составили 1 группу, от 1 года до 3 лет (101 ребенок) - 2 группу, старше 3 лет (93 ребенка) - 3 группу. Группы были сопоставимы по срокам госпитализации, но у детей раннего возраста достоверно чаще отмечался отягощенный преморбидный фон (71,9% против 59,4% и 51,6%), а у детей старше 3 лет - чаще предполагался пищевой путь передачи инфекции, чем у детей 1-3 лет ( 63,4% и 48,3%, р<0,05).

При сравнительной оценке особенностей инфекционного процесса (табл. 3) не установлены различия ни в характере начала (у подавляющего большинства - острое), ни по тяжести болезни (преобладала среднетяжелая форма). Однако выявлены различия в течении заболевания (у детей до 3 лет - чаще волнообразное, чем у старших, ] 7,5% и 2,2%, р<0,05). При оценке клинического варианта болезни установлено, что во всех возрастных группах преобладает распространенное поражение ЖКТ - гастроэнтероколит (43,9-58,0%), но поражения толстого кишечника в виде энтероколита достоверно чаще встречались в группе детей до года, чем у детей старше 3 лет-49,1% и 28% соответственно (р<0,05).

Таблица 3.

Характеристика инфекционного процесса при сальмонеллезе ЕгйегМсИз у детей разного возраста.____

Сравниваемые параметры 0-1 год п=57 1 -3 года п=101 Старше 3 лет п=93

1 2 3

абс. % абс. % абс. %

Начало заболевания Острое 50 88,6 91 90,1 84 90,3

Подострое 4 7,0 9 8,9 7 7,5

Постепенное 3 5,3 2 2,0 1 1,0

Тяжесть Легкая 1 1,7 1 1,0 2 2,2

Среднетяжелая 47 82,5 86 85,1 73 78,5

Тяжелая 9 15,8 14 13,9 18 19,4

Клиническая форма Гастрит, гастроэнтерит, энтерит 4 7,0 15 14,9 13 14,0

Гастроэнтероколит 25 43,9 51 50,5 54 58,0

Энтероколит, колит 28 49,1 35 34,6 26 28,0***

Течение Острое циклическое 47 82,5 85 84,2 91 97,8

Острое волнообразное 10 17,5 16 15,8 2 2,2***

Затяжное 0 0 0 0 0 0

Достоверные различия: * р1_2<0,05 ** р2.з<0,05 ***ри<0,05

Была оценена частота основных клинических симптомов сальмонеллеза ЕШегШсНв у детей разного возраста (рис.8).

Достоверные различия: * р|.2<0,05 ** р2.з<0,05 *** рьз<0,05

Рис. 8. Основные клинические проявления сальмонеллеза Ейепй'Лз (в %) в разных возрастных группах.

Оказалось, что у детей до года достоверно реже отмечаются боли в животе, эксикоз, спазм сигмовидной кишки (р<0,05), гепатомегалия, рвота (р>0,05), чем у детей старше 3 лет, а увеличение размеров селезенки - чаше, чем у старших детей. Геморрагический колит,

гипертермия, метеоризм выявлялись примерно с одинаковой частотой во всех возрастных группах.

Проведена более подробная оценка диареи у детей разного возраста (рис.9).

Частота стула

100 80 60 40 20 0

14,9** 37,6

57,4

45,2

Ш шм

1 гр. 0-1 год 2 гр. 1-3 года 3 гр. старше 3 ш до 5 раз в сутки ^ до 10 раз в сутйет

более 10 раз

100 80 60 40 20 0

Сроки появления геморрагического колита

13,8*** 29,1

| -----52.6

52,7

35,8

- _,__ИР!—,

1 гр. 0-1 год 2 гр. 1-3 года 3 гр. старше 3 лет

ш 1 день болезни & 2-3 день позже 3 дня Достоверные различия: * рь2<0,05 ** рг-з<0,05 *** р1.3<0,05 Рис.9. Характеристика диареи при сальмонеллезе ЕгИегШсИз у детей разного возраста.

Установлено, что у детей раннего возраста диарея до 10 раз отмечалась в 1,2-1,5 раза чаще, чем у детей старшего возраста, частота стула более 10 раз в день была в 2,1 раза чаще у детей 1-3 лет. и в 5,4 раза чаще у детей старше 3 лет (р<0,001). В первые сутки заболевания примесь крови в стуле чаще отмечена у пациентов младшей возрастной группы, чем в средней и старшей, позже 3 дня болезни гемоколит чаще появлялся у детей старше 3 лет (р<0,001).

Средняя длительность основных клинических симптомов у детей разного возраста показана в рис. 10.

рвота

диарея

3,6

интоксикация

й'3

■ 5 6

В

7,9*

0

7

3 до года

1 2 3 4 5 я старше 3 лет 1-3 года

Достоверные различия: * р<0,05 Рис.10. Средняя длительность основных клинических симптомов (в днях) при сальмонеллезе ЕтегШсПв у детей разного возраста.

Как видно из рис.10, у детей до 1 года средняя длительность диареи была наибольшей, а по другим симптомам различий не выявлено.

В клиническом анализе крови у детей до года достоверно чаще выражены «воспалительные изменения»: лейкоцитоз (50,9%, 33,7% у детей до года и 1-3 лет и 22,6% у детей старше 3 лет, р<0,05) с нейтрофиллезом (36,8%, 33,7% и 53,8%, р<0,05), лимфоцитоз (14%, 5% и 2,2%) и снижение количества гемоглобина (17,5%, 6,9% и 2,2% соответственно, р<0,05) в остром периоде заболевания. Увеличение количества тромбоцитов также выявляли несколько чаще (19,3%, 6,9% и 12,1%,), а ускорение СОЭ - несколько реже (47,4%, 51,5% и

52,7% соответственно), чем в средней и старшей возрастных группах, но различия недостоверны.

Таким образом, выявлены возрастные различия при сальмонеллезе ЕШегМсНв у детей (более выраженная лихорадочная реакция, диарея, рвота, боли в животе, эксикоз - у старших, но большая длительность диареи и частота спленомегалии у детей раннего возраста). Эти различия, по-видимому, связаны с различиями в путях инфицирования (у старших детей -чаще пищевой путь) и с возрастными особенности иммунореактивности.

Клшшко-эпидемиологические аспекты антибиотикорезистентности сальмонелл

Еп1егШ(Ш.

Нами изучена лекарственная резистентность Б. ЕтегШсИэ, выделенных от госпитализированных детей, к 26 антибактериальным препаратам в 2005-2008 г.г. Результаты сопоставлены с ретроспективными данными, полученными в той же лаборатории в 1992-1995 г.г., от детей в том же стационаре (рис.! 1).

2005-2006 г. г.

1992-1995 г.г.

3,3

□ чувствительные ко всем

антибиотикам 13 резистентные к 1-2

антибиотикам Ш резистентные к 3-5

антибиотикам В резистентные к 6 и более антибиотикам Достоверные различия: * р<0,05, **р<0,001 Рис.11 Лекарственная резистентность Б. ЕШегШсйз в разные годы. Установлено, что в 2005-2006 г.г. в сравнении с 1992-1995 г.г., в 3,5 раза уменьшилась доля штаммов, резистентных к 1-2 антибиотикам, но увеличилась - резистентных к 3-5 препаратам с 8,7% до 48,7% (р<0,001), и впервые появились штаммы, резистентные к 6 и более антибактериальным препаратам (20,6%), Однако в 2007-2008 г.г. доля чувствительных ко всем препаратам штаммов значительно увеличилась - с 5,8% до 59,5% (р<0,001) и снизилась доля полирезистентных штаммов с 20,6% до 6,6% (р<0,05). Подобные колебания лекарственной резистентности в разные годы на протяжении длительного времени были отмечены ранее у Б. ТурЫтипшп (Милютина Л.Н. 1993). Причина этого пока не ясна, но, возможно, существует связь с геомагнитными колебаниями, о чем свидетельствуют данные литературы (Вельский В.В. 1999, Вельский В.А., Калуцкий П.В. 2008), показавшие высокую лекарственную резистентность шигелл и сальмонелл в районе Курской магнитной аномалии.

Изучение лекарственной резистентности сальмонелл Егйегшсйз в разные сезоны года в 2005-2008 г.г. показало, что чувствительные штаммы достоверно чаще выделялись в 3 квартале года (июль-сентябрь), а резистентные - в холодное время года (октябрь-декабрь) -рис. 12. При этом такая закономерность сохраняется и в годы с высокой резистентностью сальмонелл (2005-2006 г.г.), и в годы преобладания чувствительных штаммов (2007-2008 г.г.). Такие сезонные колебания чувствительности возбудителя могут быть связаны с изменением солнечной активности, но это нуждается в дальнейшем изучении.

январь-март апрель-июнь июль-сентябрь октябрь-декабрь

-чувствительные штаммы —Ш -резистентные штаммы полирезистентные штаммы

Достоверные различия в сравнении с показателями III квартала: * р<0,05 ** р<0,001 Рис. 12. Лекарственная резистентность S. Enteritidis, выделенных от госпитализированных детей в 2005 - 2008 г.г. в разные сезоны года (в %).

В 2005-2008 г.г. проведено изучение лекарственной резистентности S. Enteritidis к 26 антибактериальным препаратам, а к 6 препаратам удалось посмотреть ее динамику за последние 17 лет (рис. 13).

Ко-тримоксазол Тобрамицин

1992 1993 1994■ 2005 2006 20071995 2008

1992 1993 1994- 2005 2006 20071995 2008

Тетрациклин

1992 1993 1994-1995 2005

Гентамицин

1992 1993 1994- 2005 2006 20071995 2008

Налидиксовая кислота

■ I

Амикацин

1992 1993 1994- 2005 2006 1995

□ чувствительные штаммы в умеренно устойчивые штаммы ■резистентные штаммы

Рис.13. Эволюция лекарственной антибактериальным препаратам.

100 80 60 40 20 о

1992 1993 1994- 2005 2006 20071995 2008

резистентности S. Enteritidis к некоторым

Установлено, что в 2005-2006 г.г. увеличилась доля штаммов, резистентных как к широко применяемым препаратам (ко-тримоксазолу - 4,2% и 32,5%, гентамицину - 28,4% и 79,3%, амикацину - 34,5% и 43,5%, налидиксовой кислоте - 41% и 48,8%), так и к тобрамицину - 47,4% и 82,4%, который для лечения сальмонеллеза никогда не применялся. Чувствительность к тетрациклину за время наблюдения не изменилась. При этом в 20072008 г.г. вновь повысилась чувствительность к амикацину (92%), гентамицину (89,8%), тобрамицину (83,2%), ко-тримоксазолу (94,9%), к налидиксовой кислоте в этот период лекарственная резистентность не изучалась.

Чувствительность сальмонелл ЕгйвгШШв в 2005-2008 г.г. к отдельно взятым препаратам оказалась неодинакова - рис. 14, 15. Доля штаммов, чувствительных к современным полусинтетическим пенициллинам, в том числе, защищенным, достаточно высока: от 72,7% у амоксициллина клавуланата до 94,2% у пиперациллина+тазобактам (кроме мезлациллина -13,5%).

Выявлена высокая устойчивость сальмонелл ЕШепЦсйв к аминогликозидам I поколения. Треть изученных штаммов были резистентны к гентамицину, половина штаммов Б. ЕгйегШШв оказалась резистентна к тобрамицину, к новым аминогликозидам (амикацину и нетилмицину) процент чувствительных штаммов не превышал 2/з изученных культур (61,6% и 63,9% соответственно).

100% 80%

40% 20%

Пенициллины

8,5 6,6 7 IX

0,!

'3,|

1,9 20,2

Г 89'

Аминогликозиды

-, 100%

и 80%

-1 60%

-1 40%

- 20%

В ■ К

II 10,7 с 16,8 —

М-

39,4 54,3 61,1 63,9

60% 40% 20% 0%

Цсфал аспирины II поколение III поколение IV поколение

17,(

|

о #

И." 5

—

II,:

■ резистентные □ умеренно устойчивые □чувствительные

Рис. 14. Лекарственная резистентность Б. ЕШегШсНв, (в%) к пенициллинам, аминогликозидам, цефалоспоринам.

Другие группы антибактериальных препаратов

Фто рхинолоны

100% 80%

40% 20«

■■ш 1,4

30.8

■

85,1

42,9 62,5

100% 80% 60% 40% 20% 0%

-- И!?!* -

96,7

59,5

цилрофлоксацин

SS

□ чувствительные шумеренно устойчивые ■резистентные

Рис. 15. Лекарственная резистентность S. Enteritidis, (в%) к антибактериальным препаратам разных групп.

К фторхинолонам чувствительность была разная (рис.15) - достаточно высокая к ципрофлоксацину - (96.7%) и низкая к пефлоксацину (23.3% штаммов умеренно устойчивы и 17,2% устойчивы). Высокая доля резистентных штаммов (более половины) отмечена к налидиксовой кислоте, значительно реже к тетрациклину и ко-тримоксазолу (6,7 и 13,2% соответственно),

К цефалотину чувствительность S. Enteritidis невысока - 45,7% чувствительных штаммов, что объясняется природной устойчивостью возбудителя к цефалоспоринам I поколения. Сохраняется высокая чувствительность к некоторым цефалоспоринам II (цефокситин, цефуроксим), III (цефтриаксон, цефотаксим, цефтазидим) и IV поколения (цефепим).

Таким образом, выявлена низкая чувствительность S. Enteritidis к «стартовым» препаратам (со снижением ее в последние годы) и высокая - к некоторым современным аминопенициллинам, фторхинолонам и цефалоспоринам.

Ранее было показано значительное влияние лекарственной резистентности S. Typhimurium не только на эпидемический процесс, но и на клиническое течение болезни (Милютина Л.Н. 1993), поэтому представило интерес изучить подобную зависимость и при сальмонеллезе Enteritidis.

Влияние лекарственной резистентности сальмонелл Enteritidis на клиническое течение сальмонеллеза было изучено в 2 группах детей, госпитализированных в профильный стационар. В первую группу (60 детей) были включены пациенты, выделившие чувствительные штаммы (при резистентности к 0-2 антибиотикам), во вторую - дети, выделившие резистентные (к 3 и более препаратам) штаммы (130 детей). Группы были сопоставимы по полу, возрасту, преморбидному фону детей, наличию сопутствующей патологии, срокам госпитализации, срокам начала антибактериальной терапии.

Сравнительные данные по частоте основных клинических симптомов болезни и их длительность представлены в рис. 16. 17.

.бз,3-ба,8...

58,3 57,7

«433

..........хг;= ^2,3_|

111 К

|||

И ..........23,326,9.....

ШВйИ

¡¡В _ж 1_

Цц , я

<и _ м го

о 1 о Р

ЕО X

X 1 5 з

О ю га с а? § г

^ группа 1 % группа 2 °

Достоверные различия: * р<0,05 Рис. 16. Основные клинические симптомы сальмонеллеза у детей, вызванного Б. ЕгйегМк с разной лекарственной резистентностью.

лихорадка диарея интоксикация рвота

3,6

О 1

% резистентные штаммы

3 4 5

ш чувствительные штаммы

5,7

11вв«Ш1в11ш111 ,9 !

Рис. 17. Средняя длительность основных клинических симптомов (в днях) сальмонеллеза у детей, вызванного Э. ЕтелисНБ с разной лекарственной резистентностью.

Достоверных различий ни в частоте, ни в длительности основных симптомов болезни не выявлено (рис.15-16), Однако выявлено, что «воспалительные» изменения в гемограмме чаще отмечались при заболевании, вызванном чувствительными штаммами: нейтрофиллез -51,7% в 1 группе и 11,5% - во 2-й и лимфопения - 26,7% и 6,9% соответственно (р<0,001).

При сравнительной оценке инфекционного процесса не установлено достоверных различий ни в начале болезни (у 2/3 - острое), ни в ее тяжести (у 85-88,5% среднетяжелая форма, у 13,3-10,8% тяжелая), ни в клиническом варианте болезни (преобладала клиническая форма с поражением толстого кишечника -90,0% и 87,0%). Течение болезни в обеих группах было преимущественно острое (90,0% и 92,3%). Осложнения зарегистрированы у 3,3% и 1,5% (р>0,05), при этом функциональная острая почечная недостаточность (ОПН) отмечалась в обеих группах, а инфекционная кардиомиопатия и выпадение прямой кишки - только во 2-й группе.

Повторное бактериовыделение Б. ЕШегШ&з в 2,6 раза чаще отмечено в группе с резистентными штаммами - 33,3% против 13,0% соответственно, но различия недостоверны (р>0,05, при 1=1,9), хотя приближаются к достоверным.

Таким образом, кратковременный эпизод роста лекарственной резистентности сальмонелл ЕШепйсНз в 2005-2006 г.г. пока не привел к формированию «госпитальных» штаммов и изменению клинических проявлений болезни, как это было ранее с Б. ТурЫтигшт. Это может быть связано с различными механизмами антибиотикорезистентности и их влиянием на другие биологические свойства возбудителя,

определяющие вирулентность, а также кратковременность этого эпизода. Однако уже наметилась отчетливая тенденция к более длительному бактериовыделению при заболеваниях, вызванных резистентными штаммами.

Эффективность современных цефалоспоринов III поколения при этиотропной терапии салыионеллеза ЕШегШсНв у детей.

Проблема выбора эффективных этиотропных препаратов при сальмонеллезе ЕтепйсИв у детей особенно актуальна в настоящее время при росте резистентности возбудителя ко многим антибактериальным препаратам, применяемым в клинической практике.

На первом этапе был проведен ретроспективный анализ эффективности «стартовых» препаратов, (налидиксовая кислота, амикацин) и препаратов «резерва» (нетилмицин, норфлоксацин, рифампицин) у детей с сальмонеллезом ЕйепМБ, госпитализированных в профильный стационар г. Москвы в 2000 - 2009 г .г. и ее динамики в разные годы (рис. 18).

Амикацин

Налидиксовая кислота

□полный

санирующий В эффект

Достоверные различия: * р<0,05 Рис. 18. Динамика эффективности препаратов этиотропной терапии при сальмонеллезе ЕШегШШв у детей.

Установлено снижение эффективности «стартовых» препаратов - достоверное для амикацина (с 53,9% в 2000-2005 г.г. до 31,7% в 2009 г., р<0,05) и тенденция - для налидисовой кислоты (с 61,0% до 48,3 соответственно, р>0,05). Санирующая эффективность амикацина снизилась с 66,7% до 50,0% (р>0.05), а налидиксовой кислоты с 74,2% до 29,4% (р<0,05).

Клиническая и санирующая эффективность препаратов «резерва» продолжает оставаться высокой, но тоже снижается. Кроме того, для препаратов «резерва», используемых в практике, существует целый ряд ограничений. Нетилмицин при парентеральном введении обладает ото- и нефротоксическим эффектом. Норфлоксацин в РФ официально запрещен до 12 лет, а более младшим - может использоваться только по витальным показаниям и назначается коллегиально. Применение рифампицина ограничено

из-за гепатотоксичности, использования его во фтизиатрии и в связи с быстрым развитием устойчивости микроорганизмов к препарату.

Поэтому остается актуальным поиск альтернативных средств для этиотропной терапии сальмонеллеза Enteritidis у детей, как стартовых, так и препаратов «резерва». Такими препаратами могут быть цефалоспорины III поколения, поскольку они: обладают широким спектром антимикробного действия, устойчивостью к Р-лактамазам; бактерицидным механизмом действия; хорошо накапливаются в тканях и жидкостях организма; не имеют возрастных ограничений; имеют лекарственные формы для орального и парентерального введения. Кроме того, как мы уже показали выше, в настоящее время сохраняется высокая чувствительность S. Enteritidis к цефалоспоринам III поколения.

Нами было проведено исследование клинической эффективности цефалоспоринов III поколения в сравнении с препаратами «резерва» у детей со среднетяжельши и тяжелыми формами сальмонеллеза Enteritidis, госпитализированных в инфекционный стационар г. Москвы в 2005-2009 г.г. В I группу (45 пациентов) вошли дети, лечившиеся цефалоспоринами. Из них 35 пациентов получали препараты парентерально (цефотаксим -28 пациентов, цефтриаксон - 5, цефтазидим - 2) и 10 детей - орально (цефиксим). Во 2 группу (группа сравнения) вошли 28 детей, получавших антибактериальные препараты «резерва» per os (нетромицин - 4 ребенка, норфлоксацин - 16, рифампицин - 8). Эти препараты назначали с учетом возрастных противопоказаний, а при необходимости - после коллегиального решения 3-х врачей, В обеих группах антибиотики применяли после неэффективности «стартовых» препаратов. Все дети получали «базисную» терапию (оральную или парентеральную регидратацию, энтеросорбенты), по показаниям -симптоматическую терапию.

Группы были сопоставимы по полу, возрасту, преморбидному фону, сопутствующим заболеваниям. В обеих группах преобладало острое начало заболевания (82,% и 85,7%). Однако в 1 группе детей было больше тяжелых форм (50,7% против 25%, р<0,05), что объясняется более поздними сроками поступления в стационар, на 6 сутки болезни и позже госпитализировано 28,9% и 14,3% (р<0,05).

Как представлено на рис. 19, сроки нормализации стула у детей в сравниваемых группах не отличались, а исчезновение лихорадки на 1-2 сутки от начала антибактериальной терапии достоверно чаще отмечено в группе детей, получавших цефалоспорины III поколения - 90,3% и 66,7% соответственно (р<0,05).

Нормализация стула

Длительность лихорадки

\ } | j j

группа 2 39,3 46,4 группа 2 66,7 33,3

j | - iiii

группа 1 46,7 42,2 Ц группа 1 90,3* 9,7?

—Т-^Г'-Г"" ;

0 20 40 60 80 100 01-2 дня * 3-4 дня s 5 и более

0 20 40 60 80 100 01-2 дня ■ 3-4 дня

Достоверные различия: * р<0,05 Рис. 19. Сроки нормализации стула и температуры (в %) у детей с сальмонеллезом ЕпТег^ИсИэ, получавших разные антибактериальные препараты.

Купирование симптомов интоксикации на 1 -2 сутки от начала лечения немногим чаще отмечалось в контрольной группе (66,5% и 76%), но различия недостоверны.

Средняя продолжительность клинических симптомов от начала этиотропной терапии в группах не различалась: лихорадка длилась 1,13 дней в 1 группе и 1,5 дней во 2, интоксикация - 2,26 и 1,78 дня, диарея - 2,77 и 3,07 дня соответственно.

В обеих группах преобладало острое циклическое течение заболевания (71,1 % и 75%).

Как показала комплексная оценка клинической эффективности (рис.20), цефалоспорины III поколения не уступают по эффективности препаратам «резерва».

Группа 1 Группа 2

□ полный клинический эффект

□ неполный клинический эффект

□отсутствие эффекта щ санирующий эффект

Рис. 20. Эффективность разных этиотропных препаратов при сапьмонеллезе Enteritidis у детей.

Полный клинический эффект наблюдался у 75,6% и 85,7% детей, неполный эффект -у 22,2% и 14,3% соответственно (р>0,05), а отсутствие эффекта было отмечено лишь в 1 группе (у 1 ребенка). Санирующая эффективность цефалоспоринов III поколения оказалась в 1,3 раза выше, чем у препаратов «резерва», но различия недостоверны.

Таким образом, опыт применения цефалоспоринов III поколения в различных лекарственных формах свидетельствует об их эффективности, не уступающей таковой препаратов «резерва», несмотря на то, что цефалоспорины назначались чаще при тяжелых формах болезни и в более поздние сроки госпитализации. В связи с этим разработан алгоритм применения цефалоспоринов - как в качестве стартовой терапии, так и в качестве препаратов «резерва».

Выводы

1. Заболеваемость сальмонеллезами у детей в России значительно превышает таковую у взрослых и, начиная с 2006 г., неуклонно повышается. На протяжении последних лет в большинстве регионов сохраняется высокая этиологическая значимость S. Enteritidis, выделенных как от людей, так и от животных и из объектов окружающей среды. S. Enteritidis у госпитализированных детей выделяются в течение всего года с небольшим подъемом в летне-осение месяцы.

2. Заболеваемость сальмонеллезом Enteritidis наиболее высокая среди детей до 2 лет. Однако в возрастной структуре среди госпитализированных в последние годы преобладают дети в возрасте 1-3 и 3-7 лет. Среди заболевших доминируют «неорганизованные» дети с предполагаемым пищевым путем передачи инфекции.

3. На протяжении последних 17 лет сальмонеллез Enteritidis у детей сохранил свои клинические особенности: сочетание симптомов интоксикации с распространенным поражением желудочно-кишечного тракта, нередким развитием геморрагического колита на 2-5 сутки болезни и абдоминальным синдромом. Характерно острое или подострое начало болезни и циклическое, реже -волнообразное течение. Однако в последние годы выявлено снижение тяжести

болезни - реже стали регистрироваться явления эксикоза, гепатоспленомегалия, гипертермия, уменьшилась длительность диареи.

4. Основные клинические проявления сальмонеллеза Enteritidis имеют возрастные различия. У детей старше года чаще отмечаются боли в животе, спазм сигмовидной кишки, более выраженная лихорадочная реакция, явления эксикоза, отмечается большая частота стула и кратность рвоты. У детей раннего возраста чаще выявлялись снижение аппетита, спленомегалия, «воспалительные» изменения в гемограмме, раннее появление примеси крови в стуле, отмечалась большая длительность лихорадки и диареи.

5. Антибиотикорезистентность сальмонелл Enteritidis, выделенных от госпитализированных детей, за последние 17 лет подвержена колебаниям со значительным ростом частоты распространения полирезистентных штаммов в 2005-2006 г.г. и дальнейшим снижением их доли в 2007-2008 г.г. Выявлена сезонность в распространении штаммов с различной чувствительностью к антибиотикам: максимальная доля чувствительных штаммов определялась в III, а резистентных - в I и IV кварталах года.

6. Произошел рост лекарственной резистентности S. Enteritidis к основным антибактериальным препаратам, как широко применяемым (налидиксовая кислота, гентамицин, амикацин, котримоксазол) так и к тем, которые не применяются для лечения сальмонеллеза (тобрамицин). Сохраняется высокая чувствительность штаммов к некоторым фторхинолонам, аминопенициллинам, цефалоспоринам III-IV поколений.

7. Лекарственная резистентность S. Enteritidis существенно не повлияла на клиническое течение болезни. Однако при заболевании, вызванном резистентными штаммами, имеется тенденция к большей частоте повторного бактериовыделения.

8. Установлен высокий клинический и санирующий эффект цефалоспоринов III поколения, который не уступает таковым препаратов «резерва», применяемых для лечения сальмонеллеза Enteritidis у детей в стационаре, и превосходит эффективность «стартовых» препаратов. Это позволяет рекомендовать цефалоспорины Ш поколения в качестве альтернативных препаратов (как «стартовых», так и «резервных»).

Практические рекомендации

1. Целесообразно постоянное слежение за антибиотикорезистентностью сальмонелл Enteritidis как в регионах, так и в отдельно взятых - стационарах, что позволит оптимизировать этиотропную терапию и прогнозировать возможные изменения в клиническом течении болезни,

2. При лечении сальмонеллеза Enteritidis у детей целесообразно использовать цефалоспорины III поколения - как для «стартовой» терапии, так и в качестве препаратов «резерва».

Цефалоспорины III поколения показаны:

• детям с тяжелой и генерализованной формами болезни - в качестве стартовой терапии (парентерально);

• детям со среднетяжелой формой болезни, имеющим показания к антибиотикотерапии, - при неэффективности «стартовой» терапии (перорально или парентерально) - в качестве препаратов «резерва»;

• при невозможности перорального применения антибактериальных препаратов (парентерально);

• при сочетанием течении сальмонеллеза с ОРЗ и ОРВИ с наличием вторичных

бактериальных очагов инфекции. Возможно ступенчатое применение цефалоспоринов (парентеральное с переходом на энтераль ное).

Список опубликованных работ

1. Милютина Л.Н., Цешковский И.С., Гурьева О.В. Клинические аспекты лекарственной резистентности сальмонеллеза Enteritidis у детей // Материалы 3-го конгресса педиатров-инфекционистов: «Узловые вопросы борьбы с инфекциями».-Санкт- Петербург, 2004.-С.160.

2. Милютина Л.Н., Цешковский И.С., Гурьева О.В. К вопросу об этиотропной терапии сальмонеллеза Enteritidis у детей // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Терапия инфекционных заболеваний у детей: современные представления и нерешенные вопросы», Санкт- Петербург, 13 октября 2005,- С. 83.

3. Рожнова С.Ш., Головинова М.А., Гурьева О.В. Формирование полирезистентных штаммов S. Enteritidis как возможность ухудшения эпидемиологической ситуации по сальмонеллезам // Материалы международного конгресса «Стратегия и тактика борьбы с внутрибольничными инфекциями на современном этапе», Москва, 10-12 октября 2006.- С.140-141.

4. Милютина J1.H., Рожнова С.Ш., Гурьева О.В. Вопросы этиотропной терапии сальмонеллеза Enteritidis у детей И Тезисы 7-го Всероссийского съезда инфекционистов «Итога и перспективы диагностики и лечения инфекционных больных», Нижний Новгород 25 -27 октября, 2006.- С.93-94.

5. Рожнова С.Ш., Головинова М.А., Акулова А.П., Гурьева О.В., Милютина JI.H. Нозокомиальный сальмонеллез: эпидемиология и профилактика // Эпидемиология и вакцинопрофилактика, 2007,- №3, С.39-40.

6. Гурьева О.В., Милютина Л.Н Опыт применения цефалоспоринов при сальмонеллезе Enteritidis у детей // Материалы 4-й Всероссийской университетской научно-практической конференции молодых ученых по медицине, Тула, 3-4 мая 2007 г, С. 89.

7. Милютина Л.Н., Гурьева О.В., Рожнова С.Ш. Эволюция антибиотикорезистентности сальмонелл Enteritidis // Сб. научно-практических работ, Магнитогорск,- 2007,-С.117-118.

8. Милютина Л.Н., Горелов А.В., Гурьева О.В., Зотова Ю.А. Практическое руководство по диагностике и лечению сальмонеллеза Enteritidis у детей,- М. 2007,- 87 с.

9. Милютина Л.Н., Гурьева О.В., Рожнова С.Ш., Головинова М.А. «К вопросу об эволюции лекарственной резистентности сальмонелл Enteritidis, выделенных от детей» // Журн. Эпидемиология и инфекционные болезни - № 2,- M., 2008.-С. 44-47.

10. Милютина J1.H., Рожнова С.Ш., Гурьева О.В., Зотова Ю.А. Актуальные проблемы антибактериальной терапии сальмонеллеза Enteritidis у детей // Матер. Научно-практической конференции с международным участием «Инфекции в практике клинициста. Антибактериальная и антивирусная терапия на догоспитальном и госпитальном этапах», Харьков 27-28 марта, 2008.-С.220-221.

11. Милютина Л.Н., Гурьева О.В., Рожнова С.Ш., Загузова Л.И. К вопросу об эволюции антибиотикорезистентности сальмонеллеза Enteritidis у детей // Сб, Актуальные вопросы детской инфекционной патологии, M. -2008.-C.33-37.

12. Милютина Л.Н., Гурьева О.В. Возрастные аспекты эволюции современного сальмонеллеза Enteritidis у детей // Матер. VIII конгресса детских инфекционистов «Актуальные проблемы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики» 16-18 декабря,- М., 2009,- С.86-87.

13. Гурьева О.В. Милютина Л.Н. Клинико-микробиологические особенности сальмонеллеза ЕШегШсИэ у детей // Матер. II Ежегодного Всероссийского конгресса по инфекционным болезням, 29-31марта, 2010,-Инфекционные болезни.-Т.8.- №1,-С.85.

14. Милютина Л.Н., Гурьева О.В., Рожнова С.Ш. Эволюция лекарственной резистентности сальмонелл: клинические аспекты // Матер. Научно-практической конференции с международным участием «Инфекции и паразитарные болезни в практике клинициста. Антибактериальная, антивирусная, антипаразитарная, иммунотерапия и иммунопрофилактика на догоспитальном и госпитальном этапах», Харьков 1-2 апреля, 2010.-С.229-230.

Подписано в печать 15.05.2010 Формат 60X90 1/16. Объем 1,3 усл. печ. л. Тираж 100 экз. Отпечатано: ООО «Копировальные центры «В Печать!» г. Москва, ул. Трубная, д. 21 Телефон 651-64-48 www.vp24.rQ

Острые кишечные инфекции (ОКИ) продолжают занимать ведущее место в инфекционной патологии детского возраста, уступая по массовости и экономическому ущербу только острым респираторным заболеваниям и гриппу. Инфекционная диарея занимает второе место по уровню заболеваемости и смертности во всем мире, общее число летальных исходов, причиной которых является диарея, достигает 3,1 млн. в год (более 8400 в день). По данным Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ), ежегодно регистрируется около 2 миллиардов случаев ОКИ. В Российской Федерации (РФ) ежегодно диарейные заболевания переносят около полумиллиона детей, большая часть из которых приходится на пациентов раннего возраста, и основная масса летальных исходов также наблюдается именно в этой возрастной группе [51, 90, 136].

Несмотря на повсеместный рост в этиологической структуре ОКИ значимости диарей вирусной этиологии, в нашей стране до настоящего времени не потеряли своей актуальности и сальмонеллезы - в связи с частотой их распространения (значительно большей, чем шигеллезы), тяжестью течения, возможностью неблагоприятных исходов, в том числе, длительного бактериовыделения, и значительным экономическим ущербом [2, 27, 69, 74, 90, 135, 142]. Эпидемическая ситуация по сальмонеллезам продолжает оставаться неблагополучной не только в России, но и в других странах, в том числе, экономически развитых [11, 12, 13, 16, 19, 179, 195, 211].

За последние 30 лет в литературе накоплены данные об изменении этиологической структуры сальмонеллезов. В 70-е годы пик заболеваемости произошел за счет сальмонелл ТурЫтигшт, распространявшихся, преимущественно, бытовым путем в стационарах для детей раннего возраста и характеризовавшихся полирезистентностью к антибактериальным препаратам. С середины 80-х годов произошла смена доминирующего серовара - на сальмонеллы Enteritidis с высокой вирулентностью и преимущественно пищевым путем заражения взрослых и детей более старшего возраста [69, 72, 102, 103]. Однако клиническая картина современного сальмонеллеза Enteritidis у детей, ее эволюция за последние годы изучены недостаточно.

Одним из важных микробиологических свойств возбудителя является чувствительность к антибиотикам. Как было показано ранее, лекарственная резистентность при сальмонеллезе Typhimurium, носила волнообразный характер [69]. На сегодня данные о лекарственной резистентности S. Enteritidis в разных регионах России и за рубежом немногочисленны, противоречивы и зависят от места и времени выделения возбудителя (11, 12, 46, 105, 130, 133, 152, 156, 206], а данные об изменении лекарственной резистентности S. Enteritidis на одной территории за длительное время в литературе отсутствуют.

Ранее работами клинического отделения детей ЦНИИЭ было показано влияние лекарственной резистентности сальмонелл Typhimurium и шигелл на клиническое течение вызываемых ими инфекций [69]. В отношении S. Enteritidis в доступной литературе подобные работы единичны [133].

Несмотря на накопленный в педиатрии опыт применения энтеросорбентных препаратов в лечении ОКИ, в том числе, и сальмонеллезов [27, 30, 31, 133, 135], особенности течения этой инфекции (частое поражение толстой кишки, включая геморрагические колиты, склонность к генерализации инфекционного процесса, волнообразное течение) не позволяют полностью отказаться от применения антибактериальных препаратов. Однако в литературе нет единого взгляда на эффективность разных антибиотиков при этой инфекции [16, 17, 64, 80, 90, 135, 140, 154, 173, 201, 207]. Кроме того, в настоящее время появились сведения о снижении чувствительности к различным антибактериальным препаратам и сальмонелл Enteritidis [8, 19, 31, 35, 61, 62, 74, 94, 102, 110, 151, 156, 194, 170], поэтому остается актуальным поиск других антибактериальных препаратов, в том числе, препаратов «резерва» для лечения тяжелых форм болезни.

Имеются данные о высокой эффективности при сальмонеллезах фторхинолонов - благодаря особенностям их фармакокинетики, высокой биодоступности и высокой чувствительности к ним сальмонелл. Однако возрастные ограничения на эти препараты в нашей стране до сих пор не сняты, несмотря на доказанную их безвредность и для детей [17, 19, 23, 73, 75, 174].

Перспективным представляется использование цефалоспоринов III поколения, которые характеризуются: широким спектром антимикробного действия, в том числе, высокой активностью в отношении сальмонелл; устойчивостью к микробным бета-лактамазам; бактерицидным механизмом действия; высокой биодоступностью с проникновением в ткани и жидкости организма, в том числе, желчь; безвредностью при коротких курсах лечения.

По данным Rolston P. W. ef al. (1988), Girgis W.G. ef al. (1993) цефалоспорины III поколения успешно применяют при лечении сальмонеллезов, в том числе, при брюшном тифе. Сведений об эффективности этих препаратов при сальмонеллезе у детей в России на сегодня крайне мало [27, 44, 139].

Все сказанное свидетельствует об актуальности изучения лекарственной резистентности S. Enteritidis, клинико-эпидемиологических особенностей и совершенствования этиотропной терапии сальмонеллезов Enteritidis у детей на современном этапе.

Цель исследования: выявление особенностей эпидемического процесса и клинических проявлений современного сальмонеллеза Enteritidis у детей, оптимизация этиотропной терапии.

Задачи исследования.

1. Изучение особенностей эпидемического процесса при сальмонеллезах, вызванных различными сероварами возбудителя, в современных условиях.

2. Выявление клинико-эпидемиологических особенностей сальмонеллеза Еп1егШсПз у госпитализированных детей в динамике за последние 17 лет.

3. Изучение клинических особенностей сальмонеллеза Е^егШсНз в зависимости от возраста детей.

4. Определение спектра лекарственной резистентности Б. Ег^егШсЛэ на современном этапе и его динамики на протяжении 17 лет.

5. Определение влияния лекарственной резистентности возбудителя на клиническое течение сальмонеллеза Ег^егШсИз.

6. Изучение терапевтической эффективности цефалоспоринов III поколения при сальмонеллезе Е^егШсИэ у детей.

Научная новизна исследования.

Представлены новые данные о клинико-эпидемиологических особенностях сальмонеллеза, вызванного доминирующим в настоящее время штаммом Б. Еп1егШсПв у детей разного возраста, в динамике за последние 17 лет.

Впервые выявлена динамика лекарственной резистентности сальмонелл ЕгйегШсНз, выделенных от больных детей за последние 17 лет. Показано колебание доли резистентных штаммов с пиком их роста в 2005-2006 г.г. и снижением в 2007-2008 г.г. Установлена сезонность в частоте определения штаммов с разной лекарственной резистентностью - чувствительные чаще летом, а резистентные — в холодное время года.

Не выявлено существенного влияния антибиотикорезистентности возбудителя на клинические проявления сальмонеллеза Е^егШсИэ у детей.

Показана эффективность цефалоспоринов III поколения в терапии сальмонеллеза Ег^егШсЦэ у детей и разработан алгоритм их применения - как для «стартовой» терапии, так и в качестве препаратов «резерва».

Практическая значимость работы

Использование диагностического алгоритма с учетом клинико-эпидемиологических особенностей современного сальмонеллеза ЕгйегШсНз у детей поможет улучшить предварительную диагностику и снизить частоту диагностических ошибок, как на догоспитальном этапе, так и в стационаре.

Применение практическими врачами цефалоспоринов III для лечения сальмонеллеза ЕгйегШсНз — с учетом чувствительности к ним возбудителя и эффективности препарата - позволит уменьшить сроки пребывания в стационаре, улучшить исходы заболевания и снизить расходы на лечение.

Постоянное слежение за лекарственной резистентностью возбудителя будет способствовать дальнейшей оптимизации этиотропной терапии сальмонеллеза Ег^егШсЦэ у детей.

Внедрение полученных результатов

Полученные результаты внедрены в практику работы врачей кишечных отделений детской инфекционной больницы №5 северо-восточного административного округа г. Москвы; использованы при составлении руководства для врачей «Практическое руководство по диагностике и лечению сальмонеллеза Ег^егШсНэ у детей».

Апробация материалов диссертации.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены:

• на научно-практической конференции «Терапия инфекционных заболеваний у детей: современные проблемы и нерешенные вопросы» (Санкт Петербург, 2005);

• на 4-й Всероссийской университетской научно-практической конференции молодых ученых по медицине (Тула, 2007);

• на инфекционной секции Общества педиатров г. Москвы (2008);

• на научно-практической конференции с международным участием «Инфекции в практике клинициста. Антибактериальная и антивирусная терапия на догоспитальном и госпитальном этапах» (Харьков, 2008);

• на I Ежегодном Всероссийском конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 2009);

• на конференции молодых ученых «Диагностика, профилактика и лечение инфекционных болезней» (Москва, 2009);

• на научно-практической конференции с международным участием «Инфекции и паразитарные болезни в практике клинициста. Антибактериальная, антивирусная антипаразитарная, иммунотерапия и иммунопрофилактика на догоспитальном и госпитальном этапах» (Харьков, 2010). I

Публикации

По теме диссертации опубликовано 14 печатных работ, в том числе, 2 — в изданиях, рекомендованных ВАК, и 1 - Практическое руководство для врачей.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 180 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы», 3-х глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы, включающего 222 источника (141 отечественных и 81 зарубежных авторов). Текст диссертации иллюстрирован 40 таблицами, 32 рисунками и 4 выписками из истории болезни.

152 Выводы

1. Заболеваемость сальмонеллезами у детей (особенно у детей до 2 лет) в России значительно превышает таковую у взрослых и, начиная с 2006 г., неукдонно повышается. На протяжении последних лет в большинстве регионов сохраняется высокая этиологическая значимость Э. ЕгйегШсНэ, выделенных как от людей, так и от животных и из объектов окружающей среды. Б. ЕгйегШсЦэ у госпитализированных детей выделяются в течение всего года с небольшим подъемом в летне-осение месяцы.

2. В возрастной структуре среди госпитализированных в последние годы преобладают дети в возрасте 1-7 лет, с увеличением доли детей 1-3 лет. Среди заболевших доминируют «неорганизованные» дети с предполагаемым пищевым путем передачи инфекции.

3. На протяжении последних 17 лет сальмонеллез ЕМегШсИэ у детей сохранил свои клинические особенности: сочетание симптомов интоксикации с распространенным поражением желудочно-кишечного тракта, нередким развитием геморрагического колита на 2-5 сутки болезни и абдоминальным синдромом. Характерно острое или подострое начало болезни и циклическое, реже — волнообразное течение. Однако в последние годы выявлено снижение тяжести болезни - реже стали регистрироваться явления эксикоза, гепатоспленомегалия, гипертермия, уменьшилась длительность диареи.

4. Основные клинические проявления сальмонеллеза ЕгйегШсПз имеют возрастные различия. Тяжелые формы болезни чаще регистрируются у детей старше года. У детей старше года чаще отмечаются боли в животе, спазм сигмовидной кишки, более выраженная лихорадочная реакция, явления эксикоза, отмечается большая частота стула и кратность рвоты. У детей раннего возраста чаще выявлялись снижение аппетита, спленомегалия, «воспалительные» изменения в гемограмме, раннее появление примеси крови в стуле, отмечалась большая длительность лихорадки и диареи.

5. Антибиотикорезистентность сальмонелл Enteritidis, выделенных от госпитализированных детей, за последние 17 лет подвержена колебаниям со значительным ростом частоты распространения полирезистентных штаммов в 2005-2006 г.г. и дальнейшим снижением их доли в 2007-2008 г.г. Выявлена сезонность в распространении штаммов с различной чувствительностью к антибиотикам: максимальная доля чувствительных штаммов определялась в III, а резистентных - в I и IV кварталах года.

6. Произошел рост лекарственной резистентности S. Enteritidis к основным антибактериальным препаратам, как широко применяемым (налидиксовая кислота, гентамицин, амикацин, котримоксазол) так и к тем, которые не применяются для лечения сальмонеллеза (тобрамицин). Сохраняется высокая чувствительность штаммов к некоторым фторхинолонам, аминопенициллинам, цефалоспоринам III-IV поколений.

7. Лекарственная резистентность S. Enteritidis существенно не повлияла на клиническое течение болезни. Однако при заболевании, вызванном резистентными штаммами, имеется тенденция к большей частоте повторного бактериовыделения.

8. Установлен высокий клинический и санирующий эффект цефалоспоринов III поколения, который не уступает таковым препаратов «резерва», применяемых для лечения сальмонеллеза ЕгЛегШсИБ у детей в стационаре, и превосходит эффективность «стартовых» препаратов. Это позволяет рекомендовать цефалоспорины III поколения в качестве альтернативных препаратов (как «стартовых», так и «резервных»).

Практические рекомендации

1. Сальмонеллез ЕгЛегШсНэ у детей можно предположить на основе типичного симптомокомплекса — острое или подострое начало, сочетание симптомов интоксикации с распространенным поражением желудочно-кишечного тракта и развитием геморрагического колита на 3-5 день болезни; абдоминальный синдром и «воспалительные» изменения в гемограмме.

2. Целесообразно постоянное слежение за антибиотикорезистентностью сальмонелл ЕгЛегШсНБ как в регионах, так и в отдельно взятых стационарах, что позволит оптимизировать этиотропную терапию и прогнозировать возможные изменения в клиническом течении болезни.

3. При лечении сальмонеллеза Е^егШсИБ у детей целесообразно использовать цефалоспорины III поколения — как для «стартовой» терапии, так и в качестве препаратов «резерва».

Цефалоспорины III поколения показаны:

• детям с тяжелой и генерализованной формами болезни — в качестве стартовой терапии (парентерально);

• детям со среднетяжелой формой болезни, имеющим показания к антибиотикотерапии, — при неэффективности «стартовой» терапии (перорально или парентерально) — в качестве препаратов «резерва»;

• при невозможности перорального применения антибактериальных препаратов (парентерально);

• при сочетанном течении сальмонеллеза с ОРЗ и ОРВИ с наличием вторичных бактериальных очагов инфекции.

Возможно ступенчатое применение цефалоспоринов (парентеральное с переходом на энтеральное).