Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Клинико-иммунологическое обоснование дифференцированных подходов к лечению и профилактике пищевой аллергии у детей раннего возраста

На правах рукописи

Денисова Светлана Николаевна

Клипико-иммунологическое обоснование дифференцированных подходов к лечению и профилактике пищевой аллергии у детей раннего возраста

14.00.09. - Педиатрия 14 00 36 - Аллергология и иммунология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва 2008

003444923

Работа выполнена в Научно-исследовательском Институте педиатрии Государственного учреждения Научного центра здоровья летен РЛ\Ш

Парные руководители:

- член-корреепопдеш РАМП, домор медицинских паук, профессор Ба шбплкмн Иван Иванович

- докюр медицинских на\к, профессор Сенцова Татьяна Борисовна

Официальные оппонент:

- домор мстшшских наук, профессор Л\ес Лкпмила Ваапьевна

- чокшр медицинских иа>к, профессор Мухина Юлия Григорьевна

- доктор медицинских на\ к, профессор Хавким Лна го иш Ильич

Ведущая организация:

Московский государственный медико-стомшгтогическии унивсрсше!

Защит л состоится «_ 15"»се&шф* 2008 года в_часов на мсета-

нии Диссерттюшгого совет Д 2(18 040 10 при ГОУ ВГТО Московской медшипккои академии им ИМ Сеченова Росздрапа по адресу 119941, Москва, уд '^бепкая д 8, стр 2

С диссертацией можно ознакомиться п библиотеке ГОУ ВПО Московской ме пшинскоп академии им И \1 Сеченова Рое ¡драва (П799Я. Москва, Нахимовский проспект, д 49)

Автореферат разосши «___»_________2008 года

Ученый секретарь диссертационного совета

гюкюр мсшиинских на\к, профессор Эртес Слепа на Ильинична

Акту а юность проблемы. В насюящее время до 10% дсюкою населения в основном раннего возраста имеют пищевую аллергия (ПА) У 80% детей, страдающих атопическим дерматитом, определяется связь данного заболевания с пищевой аллергией (Sampson H А , 1991, Nakagomi T., 1994, Лусс Л В , 2002, Баранов А А , Ревя-кина В А , 2004) Пищевая аллергия является следствием ра лштия сенсибилизации организма больною к пищевым аллср1снам (Kuhg M et а!, 1999, Ревякина В А с соавт., 2005) Способствуют развитию ПА у детей наличие диетических, факторов, обуславливающих семенное предрасположение к ее вошикноиепию (Соколова Т С с соавт , 1977) В дегском возрасте развитию ПА способствует повышенная проницаемость желудочно-кишечного тракта для пищевых антигенов У детей, находящихся на естественном вскармливании, с молоком матери в пищевартельный трак! могут поступать пищевые антигены, коюрые способны вызывать у ребенка разви гае сенсибилизации к эт им продуктам Белковые антигены, попадая в желудочно-кишечным тракт, вы звают местный и системный иммунный ответ, а также иммунную толерантность (Holt Р G et al, 1995)

Современная концепция патогенеза атопическои аллергии состоит из положения о ведущей роли иммунологических нарушении при воздействии причинно-значимых аллергенов, в том числе пищевых Были получены новые данные, свидетельствующие о том, что при формировании аллергии происходит индукция функциональной активностиТ1г2-хелиеров с последующей шпернродукци-еи цигокинов ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13 идр Ключевым цшокином в механизмах развития аллергических реакции является ИЛ-4, который синтезируется ТЪ2-лимфоцитами и осуществляет запуск продукции IgE B-лимфоцитами Гиперпродукцию IgE при атопическич заболеваниях и пищевой аллергии связывают с повышением активности ТЬ2-лимфоцитов, проявляющейся увеличением продукции ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-13 и снижением активности Thl-клсгок (Piescott S L , 2001, Dunslan JA et al, 2005). Продукция аллергенспецифиче-ских IgE при экспозиции к пищевым аллергенам, последующая ак-

тивация при повторном контакте с причинно-значимым аллергеном тучных клеток, базофилов и эозинофилов ведет к экскреции прсформированных и синтезированных de novo липидных медиа-горов, а также к секреции провоспалительных цитокинов и развитию аллергическою воспаления. Важное значение в патогенезе пищевых аллергически* реакций имеет ИЛ-5, индуцирующий рекрутирование и активацию эозинофилов (Turcanu V. etal, 2003)

Несмотря на обширные исследования, проводимые с целью вы-явчения и изучения различных иммунных факторов в реализации аллергического воспаления при пищевой ачлергии, ряд вопросов, касающихся участия IgE- и IgG-опосредованных иммунных реакций, остается недостаточно изученным Не доказана связь активации провоспалительных цитокинов с изолированным IgG специфическим иммунным ответом Не раскрыты механизмы участия а'пезинов и оелектинов в шптненезе пищевой аллергии у детей Разноречивы сведения, касающиеся участия мукозального иммунитета при IgG- и IgE-опосредованных вариантах пищевой аллергии Среди педиатров, аллергологов и нутрициологов нет единства мнений в отношении подходов к терапии болезней, ассоциированных с пищевой сенсибилизацией

В связи с этим особую акту альность приобретают совершенствование методов комплексной (ерапии и иммунологическая оценка ее эффективности у детей с пищевой аллергией

Цель работы изучение особенностей клинических проявлений и течения, иммунологических механизмов развития, совершенствования профилактики и лечения пищевой аллергии у детей раннего возраста Задачи исследования:

1 И зучитъ особенности клинических проявлений и течения пищевой аллергии у детей раннего возраста на разных видах вскармливания

2 Оценить состояние клеточного и гуморального иммунитета (IgM, IgA, IgG, с\бклассы IgG, общий IgE, аллергенспецифичес-кие IgG- и IgE-антитепа к пищевых) белкам, селектины, адгезины,

ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-12, ИЛ-13, Т№-а, ШК'-у) при пищевой аллергии у детей раннего возраста на разных видах вскармливания

3 Изучить состояние микрофлоры и местного иммунитета кишечника (секреюрные 1еА, TgAl, 12А2, г/-аншф1шсии) у детей раннего возраста с пищевой аллершеи на разных видах вскармливания.

4 Оценить клшшко-иммунототчеекую эффективность проводимой комплексной терапии у детей раннего возраста с пищевой аллергией

5 Изучить показатели специфического гуморального иммунитета (ТёА, ТнМ, 1§С, общий 1"Е, аллергснспецифичсские 1еЕ- и 1£0-антитела) у беременных женщин и кормящих матерей, имеющих детей с клиническими проявлениями пищевои ал тергии

6 Оценить эффективность диетотерапии беременных и кормящих женщин, как способа профилактики и лечения пищевои аллергии у детей

Научная новизна. Впервые проведено клинико-иммунологичес-кое изучение пищевой аллергии у детей раннего возраста с последующим обоснованием дифференцированных подходов к ее лечению и профилактике

Доказано, что формированию пищевои аплергии уде гей ранне-н> возраста способствую! наголо! ия ангенаильною и першшаль-ного периода, наследственная предрасположенность к алиергиче-ским болезням (65,4%) и не соблюдение диеюлошческих рекомендации кормящими матерями и беременными женщинами.

Показано что у детей раннего возраста реализация атонического дерматита была обусловлена высокой степенью сенсибилизации к белку коровьего молока (ЬКМ) и его фракциям — казеину и р-лактоглобулину

Впервые установлено, что у детей раннею возраста, больных атоническим дерматитом, ^Е-опосредованньш иммунный отвег имел место в 68,9% случаев изолированно или в сочетании с аллергенспецифическими антителами Пищевая непереносимость, ассоциированная с образованием изолированных аллергеп-

специфических -антител в крови, была зарегистрирована у 39,5% детей раннего возраста с атопическим дерматитом и гастро-11 нтссти нальн ым сIтдромом

Впервые у детей с пищевой аллергией проведена комплексная оценка аллергенспецифических 1^0- и ЬгЕ-антител, субклассов IgG, селектинов, адтезинов, щггокинов при 1иЕ- и не 1еЕ-опосредуемм\ иммунных реакциях в зависимости от тяжести продолжигельносш атонического дерматита и типа специфического иммунного ответа

Установлено, что развитие пищевой сенсибилизации \ детей с атопическим дерматитом сопровождалось дисбалансом в содержании и синтезе субклассов Тав Преобладание субкласса 1§С4 не только при всех видах специфического иммунного ответа, но и при сю 01сутс1вии свидетельствую! о наличии реашновых свойств \ экчо субкласса антшел Получены данные об активации компонента комгпемента при стимулировании гуморального иммунитета пищевыми антигенами у детей

Установлено повышение содержания ТЬ-4, [1.-5 1Ь-12, 11.-13, TNF-a, 1САМ-1. Е-селсктина и снижение уровня 1Ь-2 в крови уде-гей с ^Е- и не 1§Е-опосредованнои пищевой аллергией

Впервые показано, чго\ детей с пишевон аллергией отмечаются снижение секреторных ^А в кишечнике при наличии дисбиоза, сопровождающеюся акшвацием пр01еолшической акшвноаи за счет повышения уровня альфа-1 -анти трипсина в конрофи тьтратах Впервые установлено наличие у детей, больных пищевой аллергией, дисиарапротеинемии, характеризующейся снижением в крови легких цепей иммуноглобулинов каппа, лямбда и соотношения КАП/ЛАМ

Установлено положительное влияние диетотерапии и фармакотерапии детей с пищевой аллергиеи на показатели в крови аллер-генспецифических 1§Е- и ^'в-антитет к БК.М, а также цитокинов, адгезинов и селектинов

Доказана перспективность использования гипоаллергешшх адаптированных продуктов с разным источником белка при проведении диетотерапии пищевой аллергии у детей раннего возраста

Впервые обнаружены аллергенспецифические ^Е- и [аО-апти-тела к белкам коровьего молока в молоке кормящих матерей имеющих дегеи с пищевой аллергиеи на грудном вскармливании На фоне диеююралии маюрей показатели а]ыергенспецифически\ 1йЕ- и ^С-аптигс I в Iрудном молоке снижались пли исчезали и коррелировали с ее эффективностью

Доказана перспективность применения разных варпашов пшо-аллершшых лимиищиопных диет, в том числе с включением цельного козьего молока «Ачалгея» у кормящих матерей в комплексном лечении пищевой аллергии у детей, находящихся на естественном вскармливании

Обнаружены аллергенспецифические 1аЕ- и (ёО-ангшела к белкам коровьего молока \ беременных женщин, как с нормальным так и высоким содержанием общею Ту Е в крови при этом чаще отмечалось повышение аллергенспецифических кСт-антигел

Показано наиболее выраженное снижение содержания общею 1§Е, аллергенспецифических 1еЕ- и 1§0-аиштел к БКТМ у беременных женщин, поручавших гипоаллергепиый рацион с козьим молоком «Амалтся» или находившихся на безмолочной диете

Практическая значимость работы. Анализ клиничсско1 о течения иящевои аллергии и иммунологических показа1елеи даег возможное 1Ь опреешь причинно-значимые <.ъмер1ены в развшии пищевой сенсибитизашш у детей раннею возраст

Разработанный набор иммунологических геьюв для диагиосш-ки пищевой алтергии позволяет своевременно осуществлять оли-минациониые диетологические мероприятия у дегей, кормящих матерей и беременных женщин

Доказана высокая эффективность использования продуктов на основе козьего молока при поведении диетотерапии детей раннего возраста, страдающих аюпическим дерчаштом, ассоциированным с сенсибилизациеи к белкам коровьего молока

Доказана высокая клиническая эффективность применения ги-поаллергенпой ротационной диеты у детей раннего возраста с пищевом аллергиеи Рациональный подход к течению пищевой ал-

лергии у детей на естественном вскармливании с использованием диетотерапии матерей доказал высокую эффективность указанных мероприятий у детей первого года жизни

Доказана высокая эффективность диетотерапии беременных женщин из группы риска для профилактики сенсибилизации к белкам коровьего молока и развития в дальнейшем пищевой ал-церпшудетей

Доказана целесообразность определения аллергенспецнфичес-ких 1еЕ- и 1§С-;штитсл к бочкам коровьего молока и его фракциям, шггокинов, адгезинов и селектинов для определения эффективности проводимой терапии у детей раннего возраста

Внедрение результат» рдбепы. Разработанные подходы к тактике обследования детей раннею возраста с пищевой атлергией и выбору адекватной диетотерапии с учетом клинико-иммунологичсскич особенностей течения забопевания внедрены в клиническую практику аллергочогического отделения ГУ НЦ'ЗД РАМН, КДП ДГКБ № 9 им Г Н Сперанского г Москвы, Детской городской клинической больницы № 1 г Новосибирска, Детской городской клинической больницы № 2 г Казани кафедры педиатрии и неонатолопш ЦПК н ППС, кафедры гигиены дегей и подростков и гигиены питания Нижеторочекой государственной медицинской академии, четвертого иедиафического ощедения клиники Санм-Петербур!-скоГг государственной педиатрической медицинской академии Разработанные подходы к обследованию и лечению детей раннею возраста с лише ной алтергией рекомендуется внедрить в практику аллергологических кабинетов поликлиник, стационаров и для широкого использования в практическом здравоохранении

Материалы диссертации использованы при разработке методических рекомендации для врачей «Эффективность естественного вскармливания при лечении атопического дерматита у дегеи», «Пищевая аллергия у детей (новые технологии профилактики и лечения)», «Комплексное лечение детей с дермореспираторным синдромом», «Новые возможности диетотерапии при аллергических поражениях кожи у детей раннего возраста», «Новые возмож-

ностп диетотерапии при атопическом дерматите, осложненном вторичной грибковой инфскциеи у детей первых трех тет жизни»

Апробация рабо!ы. Материалы настоящей диссертации доложены на YII Конгрессе педиатров России «Детская иклроэнтсролошя на-иоящее »будущее» (Москва. 2002), 1 Всероссийском кошрсссе «Современные технологии в педиагрин и детской хирургии» (Москва 2002), 1 Съезде детских а^ыершлогов России (Москва, 2003;, II Всероссийском конгрессе по детской аллергологии (Москва, 2003), II Всемирном конгрессе rio иммунопатологии и аллергии «Терапия аллергических заболевании \ детей на современном этапе» (Москва, 2004), 6-ом Международном Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-11етерб\рг-Глстро-2(Ю4» (2004), XII Российском национальном KOHipecce «Человек и лекарство» (Москва, 2005) 7-ом Славяно-Балтииском научном форуме «Санкт-Пешрбург - Гастро-2005» (2005), Российском кошрсссе «Современные lexnojioinii в педиатрии и детской хпрурши» (Москва 2006). па XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва. 2007), а также на совместном заседании проблемной комиссии «Алтергическпе болезни у детей и подростков», клинических отделении (отделения ал-лерюлошп, шиания здоровою и больною ребенка), лабораюрии (ктинико-гемаюлогической, клинической иммунологии, имму-но1енешки п вирусолонш) и научно-оркипгзационною oi;ieua ГУ НЦЗД РАМН 14 января 2008г проюкол № 1

Потожения, выносимые па защиту:

1 Клиническое течение пищевои алпергии в виде атопического дерматита, а также сопутствующего гаетроинтестинальнош синдрома у детей раннего возраста имеют свои характерные особенности

2 Дети раннего возраста с пищевои аллергиеи имеют высокую степень сенсибилизации к белку коровьего молока и его фракциям — казеину, [3-лактоглобулину, обусловленную, в юм числе, наличием в молоке кормящих матерен аллер1енспецифичееких IgE- и IgG-антител к молочным белкам

3 Специфический иммунный ответ при пищевои алтергии у детей раннего возраста не зависит от содержания общего 1¿E в крови

и в основном обусловлен смешанным ТвЕ+^С иммунным ответом с выработкой какаллергенспсцифических ЫЕ-, так и [ёО-антител

4 Развитие пищевой анергии у детей раннего возраста сопровождается изменениями в содержании провоспалитсльных цито-кинов в сыворотке кроки снижением ИЛ-2 и повышением показателей ИЛ-4 ИЛ-5, ИЛ-12, ИЛ-13, Т^-а при всех типах специфического нммун!юго ответа

5 Опенку иммунологических .маркеров атопии и пищевой непереносимости у детей первых трех лет жи ¡ни необходимо проводить на основании определения как общего так и адлергенспецифичес-ких кЕ- н ТдС-антител к белкам коровьего молока и его фракциям

6 Комплексное лечение пишевой аллергии у детей раннего возраст предусматривает включение дне Ю1срдпии с использованием лечебных продуктов с разным источником белка, пшоаллер\ен-ные ддиминационные диегы, а также медикаментозную 1ерапию

7 Обосновано проведение диетотерапии с исключением или ограничением продуктов па основе коровьего молока или их заменой на козье моаоко в рационах кормящих матерей и беременных женщин, относящихся к группе риска по развитию аллергических заболеваний у их детей

Объем и структура диссертации. Работа изложена на 291 листах машинописною 1екаа, иллюстрирована 167 таблицами и 20 рисунками и состоит и? введения, об юра литературы, объема и методов исследования, 6 глав собственных исследований, выводов, практических рекомендации и указа геля титературы, включающего 370 источников, из них 101 на русском языке

Содержание работы Объем и методы исследований

Работа выполнена на базе НИИ педиатрии ГУ НЦЗД РАМН (ди-рскюр - академик РАМП, профессор А А Баранов) Клиническая час1ь рабош выполнена в атпергологическом отделении (руководитель - член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук,

профессор И И Балаболкин), КДГТДГКБ№ 9 им ГН Сперанского (главный врач - кандидат медицинских наук Г1 П Продеус), иммунологические исследования - в чабораторип клиническом внр\-солоши и серологической диа! нос гики ГУ НЦЗД РАМН (руководить - доктор медицинских наук, профессор Т JI Сеццова)

В работе представлены результаты обследования, лечения и ка-ымнесшческого наблюдения 471 ребенка раннею возраста с пищевой аллергией 320 детей первого юда жизни, 151 бодьнои в возрасте от одного года до трех лет, 118 беременных женщин и 107 рожденных ими детей, 100 кормящик матерей, 126 здоровых детей, всего 922 человека Группу сравнения составили здоровые 126 дсчеи первого гола жизни, находившиеся на разных вилах вскармливания Длшельносгь наблюдения составила oi одною месяца до двух лет

Для выполнения поставленных задач были использованы

1 Общеклшшческое и аллерюлогическое обследование, учыра-звуковое исследование органов брюшной полости и клинико-им-муиологические методы

2 Микробиологические методы исследования

- мнкрофтора кишечника изучалась количеа венным меюдом в соотве1Ствии с Методическими рекомендациями РВ Эшшеин-Лшвак и Ф Л Вильшанскои (1977) и Приказом МЗ РФ № 535 oi 22 аиретя 1985 г

3 Комплексное иммунологическое обследование включало

- определение цитокинов в сыворотке крови (содержание lFN-y, 1L-2, IL-4, IL-5,1L-12, IL-13, TNF-tx в сыворотке крови определяли иммуноферментньтм методом (ELISA - enzyme-linked immunosorbent ачьау) с помощью коммерческих наборов фирмы BIOSOL RCE (США, Бельгия)),

- исследование адгезинов и селектинов в сыворотке крови (содержание Е-селекшна и iCAM-1 в сыворотке крови определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа ELISA с использованием коммерческих наборов Human sE-selectin BMS 205 (MedSystemb Diagnostics GmbH, Австрия)),

- илчепие в сыворотке крови компонентов комппемента СЗ и С4 (методом лазерном нефелометрии на иммуноанализаторе IMMAGE (Beckman Coulter США), с использованием коммерческих моноспецифических антисывороток и капибраторов),

- определение общего IgE в сыворотке крови, женском молоке и копрофилыратах (иммуноферментнъти метод ELISA с использованием диагностических наборов «Диа-шнос», НПО «Биотехнология», Россия)

- определение штаергенспеиифических IgE- и IgG-антител к суммарным бейкам коровьего молока, казеину, ß-лактоглобулину, соевому белку и козьему молоку в сыворотке крови и женском чо-тюке (неконкурентный иммуноферментный анализ с применением специальных тсс 1-сис гем фирмы Alleigopharma, Германия),

- определение иммуноглобулинов классов G, А, М в сыворотке крови (нефелометрия на иммунохимическом анализаторе IMMAGE фирмы Beckman Coulter, США),

- определение субклассов IgG (G1,G2. G3, G4) в сыворотке крови методом лазерной нефелометрии на иммунохимическом анализаторе IMMAGE (Beckman Coulter, США) с использованием коммерческих моноспенифических антисывороток и калибраторов.

- оиреаеление концентрации парапрозеинов в сыворо1ке крови чезкич цепей иммуноглобулинов каппа и лямбда, альбумина и нре-атьбумина в сыворотке крови проводили методом лазерной нефелометрии на иммунохимическом анализаторе IMMAGE (Beckman Coulter, США) с использованием коммерческих моноспецифических антисывороток и калибраторов,

- определение содержания секреторных IgA (slgAl и sIgA2) в женском молоке и копрофильтратах (радиальная иммунолиффу-зия по G Mancmi (1965) с использованием моноспенифических антисывороток Mockobckoi о НИИ эпидемиологии и микробиологии им Г И Габричевского),

- определение а-антитрипсина в копрофильтратах осу ществтя-ли методом лазерной нефелометрии на иммунохимическом анали-

заторе IMMAGE (Beckman Coulter, США) с испольювапием коммерческих реагентов этой ас фирмы

Обработку полученных результатов исследования осуществили с использованием пакета прикладных программ STATIST1CA фирмы StatSoft 1пс (США) для персональною компьклера Дня анализа полученных результатов определяли средние значения признака (М), стандартные ошибки среднею (т), средние квадратичные отклонения (о), медиану (Me) Достоверность различии оценивхтась с помощью критерия Стыодента (/) для независимых и связанных выборок при значениям вероятности р < 0,05 Различия групп расцснившшсь как статистически значимые при р < 0,05 или статистически высоко шачимые при р < 0,01 Для описания линеинои связи двух количественных признаков применялся коэффициент корреляции Пирсона (г).

Результаты исследования

Особенности этнического течении пищевоа аллергии j детей раннего возраста на разных видах вснарлиивания

У 320 детей первою года жизни одним из юшничсских проявлении иищевои аллерыш был атонический дерматит JleiKoe учение АД отмечалось \ 19,1% больных, среднегяжелое - в 30,6% и тяжелое — в 50,3% случаев У 151 ребенка в возрасте от года до трех лет жизни преобладало легкое (44,4%) и средпетяжелое (33,8%) течение заболевания Среди наблюдаемых больных дегеп мальчиков бьпо больше, чем девочек (табл I) Большинство мальчиков и девочек обратлись к врачу в возраае от 0,2 до 9 месяцев

Наследственная опиощенноиь но аллер1 ическнм заболеваниям была обнаружена у 65,4% больных (308 детей) и юлько у 20,6% здоровых детей (26 дегеы) (1абл 1) У большинства больных оше-чалась аллергическая патология по материнской линии (31,4%) или были больны оба родителя (20,4%,) В группе больныхдетей аллергические болезни у матерей встречались в 2,5 раза чаще, а у обоих родителей - в 25,8 раза чаще чем у здоровых детей

Таблица 1 Наследственная отягощенность по аллергии у больных с ПА

Группы детей Наличие аллергических заболеваний у родителей

родители здоровы бочьнд мать ботсн отец больны оба родителя

абс % абс % абс % абс %

Безатопии, п= 145 57 39,3 40 27,6 11 7,6 37 25,5

С атогтиеи, л= 164 43 26 2 56 34,1 32 19,5 33 20,1

Всего, п = 309 100 32 4 96 31,1 43 13,9 70 22,7

Таблица 2. Антенатальные факторы риска у наблюдаемых больных с ПА

Группы детей Патология беременности Патология родов

есть нет есть нет

абс % абс % абс % абс %

Без атопии,п = 145 84 57,9 61 42,1 65 44,8 80 55,2

Сатопией,п= 164 98 59,8 66 40,2 80 43,8 84 51,2

Всего,л = 309 182 58,9 127 41,1 145 46 9 164 53,1

Отмечалась прямая корреляционная зависимость между тяжсс-1ью АД у де1си и наследственной отягощенное!ью по аллергии (г= 0,45. р < 0,05) Условия антенатального развития существенно влияли на развитие атопического дерматита, в том чиспе пищевой аллергии у более 50% детей (Вахромеева С H , 1995) (табл 2)

При анализе клинических симптомов пищевой адлергии у наблюдаемых больных были обнаружены такие проявления гастроинтес-тинальной аллергии, как срыгивания кишечная колика, метеоризм, изменения в стуле, ферменгопагия поданным анализа кала Fia углеводы Клинические симптомы гостроинтестинальной аллергии имели месю у большинства детей (75%) первою года жизни, находящихся на естественном вскармливании, v детей на искусственном вскармливании и больных старше юда эти симптомы отмечались реже {44,1% и 47,7% случаев, соответственно) У детей первых двух месяцев жизни преобладала диарея, в более поздние периоды отмечалась склонность к запорам У больных на искусственном вскармливании и v детей старше года наблюдалась склонность к запорам (35,5% и 36,4%), а у пациентов на естественном вскармливании чаще был разжиженный стул (37%) Признаки реактивного панкреа-шта чаще выявлялись у детей старше года по сравнению с бопыты-ми первого года жизни (74,6% и 45%, соответственно) Частота гас-гроннтестинальных проявлений пишевои сенсибилизации у наблюдаемых больных в среднем совпадала с данными других авторов,

которые сообщали, что 50-60% ботьных ипшсвои аллергией имели гастроинтестинальные симптомы заболевания (Götze Н ¡985, Ба-лаболкин И И . 1997, Ахмеджанова С А ссоавт , 2002) Отклонения в соааве микрофлоры кишечника отмечались от 80% до 90% случаев у бопьных всех групп У больных и здоровых да ей как на естественном, так и на искусственном вскармливании имели место снижение количества полноценном Е Coli и появление ее подвидов Е Coli со слабоферментативными свойствами, Е Coli лактозонега-тивная и Е Сок гемолизируюшая Отмечался высокий уровень энтерококков, рост .золотистого стафилококка, грибов рода Candida, в меньшей степени Piotcus vulgaus и других условно-патогенных микроорганизмов Содержание лактобактерии и бифпаобактерий в кишечнике у здоровых и больных даси было снижено Однако ас-пень ука за иных отклонении в составе кишечной микрофлоры была более выражена у больных, детей Высоку ю часто iу ишцевои auep-гии в детском возрасте в том числе и у детей первого юда жизни, можно отнести за счет функциональной незрелости иммунной системы н органов пищеварения (Van des SluysVeei A clal, 1999, Баранов А А с соавт , 2006. Хавкин А И , 2006)

В коирофнльтрактх всех ботьных детей первого юда жизни концентрации slgAl и slgA2 были снижены {р < 0,05), a IgE - повышены Q) < 0,05) по сравнению со здоровыми даьми первою юда жизни Однако у больных на искусственном вскармливании содержание се-креюрныч IgA, lgA2 и IgE было ниже, а концентрация а-ангигрип-сина выше по сравнению с пациентами, получавшими женское молоко Выявленные различия в содержании секреторных иммуноглобулинов на разных видах вскармливания согласуются с данными литературы (Sheard N F et al 1998, Van der Sluys Veer A et al, 1999)

У всех больных с пищевой аллергнеи не отмечалось отклонении показа геле и массы и длины гела от существующих норм Наблюдаюсь сниженное содержание в сыворотке крови паранротеинов и преальбумина при нормальном физическом развитии детей и достаточной обеспеченности их основными пищевыми веществами и энергией независимо от вида вскармливания

Состояние гуморального и ккточпого иммунитета >' детей с пищевой аллергией

Согтасно современным представ тениям, основой патогенеза атонического дерматита следует считать IgE-опосредуемые механизмы, генетически связанные с атопиеи (Wuthrich В , 1999, Ревя-кинаВ А, 2001)

Установлено, что у 164 (53.1%) больных уровень общего IgE п сыворотке крови был выше нормальных возрастных значений, а у 145 (46,9%) пациентов не отличались от возрастной нормы У детей с IgE-опосредованнои аллергией индекс SCORAD был значительно выше по сравнению с больными, имевшими нормальные показатели общего IgE У больных первого года жизни на естественном вскармливании и у пациентов старше гола индекс SCORAD быт достоверно выше у детей с атопиеи (/><0,04) по сравнению с пациентами без атопии

Показатели IgG, IgA и IgM в крови были снижены относительно возрастной нормы у всех больных как с нормальными показателями общего IgE, так и с атопиеи. что не противоречите данным литературы (Агафонова Е В , 2000, Борисова И В с соавт, 2006) У всех наблюдаемых пациентов наблюдгитась высокая частота обнаружения аллергенспецифических IgE-антител к БКМ (213 человек, 68,9%) и его фракциям казеину (218 больных, 70,6%) и р-лактогло-бутину (205 детей, 66,3%), а также к белку сои (212 пациентов, 68 9%) Частота обнаружения атлергенспецифических IgE-антитет к козьему молоку быпа в 2 раза ниже (111 больных, 35 9%) Изолированное повышение аллергенспецифических IgE-антител к БКМ и его фракциям у больных на естественном и искусственном вскармливании наблюдаюсь с одинаковой частотой (27,7 и 22,5%, соответственно) У детей в возрасте от года до трех лет изолированные аллер1енспецифические IgE-антитела к БКМ всфечались реже 12 9% У детей первою года жизни частота обнаружения повышенных показателей алтергенспецифическич IgG-ангитет к БКМ (39.5%) и его фракциям к казеину (35,3%). (З-лактьтобулину

(34,9%) была ниже по сравнению с IgE-антптелами Однако у больных в возрасте старше года изотированныи атлертенспецифичес-кии IgG иммунный ответ на белки коровьего молока встречался с гакои же часгоюи, чю и изолированный IgE oibct

Таким образом, у всех наблюдаемых больных развитие акшиче-ского дерматита и сопутствующею гастроишестинального синдрома было вызвано а-'ыершеи к белкам коровьеш мо'юка Результаты исследования совпали с мнением других авторов о том, что развитие атопическою дерматита у детей раннего возраста обусловлено в основном атопиеи (Соколова Т С с соавт , 1977, Лусс Л В с соавт , 1996, Van Bcvei Н Р , 2002, Novak X ct а! 2003) Достоверных отличии между детьми с lgE- не lgE-опосредованнои пищевом аллершеи насстестенном и iickvccibchhom вскармливании по частоте обнаружения аллеркнеиецифичееких lgE (75% и 71,3%) и IgG (61,4% и 66,2%) антигел к БКМ не было получено У детей первою юда жизни уровень общего IgE в крови более чем в 67% случаев являлся менее информативным показателем в диагностике атопии по сравнению с аллергснспецифнческими IgE-антителами к пищевым белкам Поэтому деление детей на под-[ругшы в зависимост от типа иммунного с!1еццфнческою ответа (изолированный IgE или igG иммунный «¡вет и смешанный IgE+lgG ответ) проводилось без yieid показателей общею IgE в сыворотке крови ботьных с пищевой аллершеи иЛД

Среди детей находящихся на естественном вскармливании, бы-пп 18 детей с изолированным образованием алтергепспецифичес-ких IgE-антител, 8 детей с изолированным образованием IgG-ан-тител и 29 больных с сочетанным повышением показателей аллер-генспецифичеситх IgE- и IgG-антител Не имели повышенных значен!«! аллергенспснифических IgE- тпи IgG-анппел к указанным аллергенам 11 детей Пациентов с изо шрованным IgE специфически vr опзетом было в 2 рам больше, чем ботьныч с изолированным IgG иммунным ответом (рис 1)

У детей первого года жизни получавших заменители женского молока, изолированный ^Еиммупныиответбылу 28 четовек, изо-

лированный кО-опосредованный иммунный ответ - у 27 детей, смешанный кЕ+кв тип иммунного ответа - у 65 больных, отсутствие специфического иммунного ответа — у 8 пациентов (рис. 2).

У больных в возрасте старше года распределение по типу иммунного ответа было таким: 16 пациентов с изолированным 1еЕ иммунным ответом, 33 ребенка с изолированным 1§С иммунным ответом. смешанный тип иммунного ответа — 59 человек, отсутствие иммунного ответа - у 8 пациентов (рис. 3).

У детей в возрасте от года до трех лет, так же как и у больных первого года жизни на искусственном вскармливании, преобладал смешанный тип иммунного ответа и изолированный -опосредованный иммунный ответ.

Для смешанного ^Е+^О варианта иммунного ответа концентрация аллергенспецифических кС- и кЕ-антител соответствовала

16,9%

27.7%

44.6%

МП*

Д Нет ответа [[Л Изолированный ¡пЕ ответ | | Смешанный 1дЕ+ ответ •/]. Изолированный ответ

Рисунок I. Типы иммунного специфического ответа у больных на естественном

вскармливании.

21,1%

6,2%

21.9%

50,8%

|Л] Изолированный 1дЕ отвот | | Смешанный !дЕ - |дС ответ К] Изолированный ответ

Рисунок 2. Типы иммунного специфического ответа у больных на искуственном вскармливании.

7.1%

50,9%

Щ Нет ответа [у] Изолированный !дЕ ответ [_] Смешанный }дЕ+ ответ Изолированный !дО ответ

Рисунок 3. Типы иммунного специфического ответа у детей от 1 года до 3 лет.

второму классу выраженности аллергии, а при изолированном IgE опосредованном иммунном ответе содержание аллергенспецифи-чсских IgE-антител к БКМ соответствовало 1-2 классу аллергии При изолированном IgG варианте иммунного о lucia концам рация аллсргенснецифических IgG антител к БКМ соответемювала вю-рому классу аллергии С возрастом у больных АД при всех вариантах иммунною ответа уровень аллерхенснецифичеекпх IgG- и lgE-аптител к БКМ в крови нарастал. У больных первого года жизни, находившихся как на естественном, так и на искусственном вскармливании, наиболее тяжелая степень АД наблюдалась при со-чстанном типе IgE+IgG иммунного ответа (65,7 ± 2,38 баллов) При этом частота встречаемости тяжелого течения заболевания при эюм варианте иммунною отвеча была юле высокой (57,35с) Среди детей в во ¿расте от года до трех лег 30 человек на момент первою врачебного осмотра находились в ремиссии атонического дерматита Однако, песмофя па ремиссию заболевания, у этих пациентов отмечались все виды специфического иммунного ответа смешанный вариант IgE+IgG иммунного ответа (63,3%), изолированный IgG (16,7%) или IgE (20%) иммунный ответ Удегей этого возраста среднсмяАелое тяжелое !ечение АД ыкас чаше виречалось при смешанном вариате специфического иммунною о г ве га

Наблюдаемым 75 больным (31 пациет па ее i ее i венном и 44 ребенка на искусственном вскармливании) прикорм был введен родителями в период острых проявлении АД и гастроинтестиналыюго синдрома У пациентов, получавших прикорм, показатели общего IgE и аллсргенснецифических IgE-антител к белкам коровьего и козьего молока, а также к сое были более высокие по сравнению с детьми без прикорма

У больных детей раннею возраста проводилось исследование аллер)енспецифических IgG-антител (133 ребенка) не только к БКМ, но и к наиболее распространенным пищевым антигенам животного и растительного происхождения У обследованной группы больных имела место поливалентная пищевая сенсибилизация При этом преобладающей являлась сенсибилизация к бел-

кам коровьего молока. Полученные данные указывали на сниженную сенсибилизирующую активность белков козьего молока в сравнении с белками коровьего молока. Однако наблюдалась значительная иммунологическая перекрестная реактивность между белками козьего и коровьего молока, а также говядины. Кроме белков коровьего молока, наиболее высокая частота сенсибилизации была обусловлена белком мяса птицы и рыбы, кисломолочными продуктами, а также фруктами и глютен содержащим и продуктами (рис. 4. 5). Анализ частоты обнаружения аллергенспецифиче-ских ^Е-антител у 46 пациентов с аллергией к Б КМ показал, что довольно часто имел место Е - о п ос редова н ный иммунный ответ при употреблении кефира (24%) и сыра (44,4%) на основе коровьего молока. Реже встречались высокие показатели аллергенспецм-фических ^Е-антител к козьему молоку и белку сои - 10% и 9,4%, соответственно. Кроме того, отмечалась высокая частота сенсибилизации, вызванная мясом птицы (курица - 28%, индейка -29,2%), баранины (22,2%), а также рыбой (треска - 25%, лосось -

Антигены

* - возрастная динамика титров антител достоверна, р < 0.05, критерий Крзскалла-Уоплесй

Рисунок 4. Содержание аллергенснеиифических ^С-антител к различным белкам пищевых продуктов у детей двух возрастных груш.

25%). На первом месте среди продуктов растительного происхождения, вызывавших пищевую сенсибилизацию, располагались фрукты (рис. 6). Достаточно часто встречались высокие показатели аллергенспецифических ¡аЕ-антител к глютену (33,3%), ржаной (38,5%), овсяной (50%) и пшеничной (20,7%) муке.

¿600 3000

I 2000

§ 1500 1000 500 0

*

1439

До года

г—О ЮДЗ

"1

БКМ

Козье молоко

Возраст детей

* - Различие с коровьим молоком достоверно р < 0,0'о, критерий Вилконсонз

Рисунок 5. Содержание аллергенспецифических ^в-антител к белкам коровьего и козьего молока у больных двух возрастных групп.

Помидоры _,

Морковь

|И,8 Ц 13.3

капуста цве.на

. ..... .

С

Груша Подсоп.ньчник

Яблоко ■

Брокколи Картофель . :. Вин!

Огурцы ■ .'.".".•

; 21.4 121.7

I а.5

ЖЕ! Ф-®

Капуста белокачанная

ь

Бана!

Смородина Слива

¡.»,0 | Шь 36,4!

Рисунок 6. Частота встречаемости аллергенспецифических ^Е-антител к овощам и фруктам у больных первых трех лет жизни.

Учитывая иммунологические данные о наличии у наблюдаемых больных аллергии к белкам коровьего молока, а также ио этическим соображениям провокационные пробы с коровьим молоком у детей не проводились

При оценке содержания компонентов комплимента СЗ и С4 в сыворотке крови у 113 детей раннего возраста с аллергией к Б КМ было обнар^'жено достоверное увеличение этих показателей, относительно группы сравнения (р < 0,001) как у больных с атопи-eii, так и у детей без повышения общего IgE в крови У детей на искусственном вскармливании значение СЗ в крови было достоверно выше (р< 0,03), чем у больных, находящихся на естественном вскармливании У пациентов старше года с атопией СЗ и С4 компоненты комплемеша были достоверно выше, чем у детей без атоппи [р < 0,03, р < 0,03, соответавенно) Пол\ченньте результаты подтверждаю! данные об активации компонентов комплемента при стимулировании гуморального иммунитета ашшенами, в данном случае пищевыми, получаемыми ребенком раннего возраста (Isolaun Е et al , 1997, Shek L Р С et al , 2005)

Исследованиями, проведенными ранее, было доказано, что способность к синтезу собственных IgG появляется после двухмесячного возраста, когда происходит постепенная элиминация ма1еринскиханш1ед (Hanson LA et al , 2003) В crpvKiype общего IgG у 65 детей на естественном вскармливании количество IgG 1 составляло 73%, LgG2 - 17%. |gG3 - 5% и lgG4 - 5% На искусственном вскармливании у 79 пациентов сохранялось примерно такое же соотношение субклассов IgG IgGl - 83,1%, lgG2 - 11,2%, IgG3 - 8,98% и IgG4 - 8,98% В группе 55 больных в возрасте старше года IgGl составлял 88,7%, lgG2 - 13,5%, IgG3 -4,5% и IgG4 - 6% По данным литературы, у здоровых детей процентное содержание в крови IgGl составляло 66-70%, IgG2 — 18-23%. IgG3 - 7-8% и IgG4 - 3-4% от общего количества IgG (Hayshibara Н el al, 1993, Тимофеева АГ, 1996) Содержание субклассов IgG не зависело от уровня общего IgE в крови больных Развитие пищевой сенсибилизации у детей сопровождалось

дисбалансом в содержании и сишезе субклассов IgG Преобладание субкласса igG4 не тотько при всех видах специфического иммунного ответа но и при его отсутствии подтверждают реагино-вые свойства эюго субкласса Кроме того, повышенное содержание субклассов IgGI при сочетании IgE-rlgG иммунною ответ, возможно, свидетельствовало о формировании анги-IgE иммунных комплексов, коюрые нейтрализуют связь «IgE-ашшен» Установленные закономерности позволяют предположить непосредственное участие в патогенезе пищевой аллергии аллерген-специфических IgG-антитет к пищевым антигенам с последующей активацией системы комплимента

Исследование цнтокинового статуса было проведено у 89 больных раннего возраста на естественном вскармливании у 35 человек, на искусственном - у 34 пациента, возрасте от года до spex лет - у 20 человек У всех обсчедоваиных больных имело место достоверное повышение показателен цпгокипов ИЛ-4 ИЛ-5, ИЛ-12, ИЛ-13, молекул межклеточном адгезии ICAM-1 и снижение концентрации ИЛ-2 независимо от уровня общего IgE в крови (табл 3) Полученные данные не отрицают существующее мнение о взаимосвязи ИЛ-4 и продукции IgE и азндететьавуют об активном воспалении, сопровождающемся клеточной ин-филыраииеп, дефануляцией клеюк и выбросом акшвных peiy-ляюров воспаления TNF-a и ICAM-I (Kalagiu К el al , 1997, Kelly-Welch A E et al . 2003)

Тлбшца 3 Содержание цитоышов в крови у детей с ПА (М± т)

Гр)нш>1 .eleu ИЛ-2 ш ил ИТ-4 1 ИЛ-5 in м 1 1П-12 iii/м 1 )!Л-|3 _цг/\и

LCTVC TI'CMIiOC ИСк,рМ1Ш'Г1|ГС я — ^5

Bei , iülUMi, /; — 19 20 5 ± 1 24,1 ±2 42 4^3 5 --4 62 1352 = 2/ 20 So5 S л Ю 10

Атотич и - 16 Л) 4-0 Ю 26 n ± 3 60 119,«- 1 12 128 5 ±2 61 159" ±52 Ю

MlKUlTBCIiHOC вскарчлнкшие п - 34

EtJ ,'101114! /1=16 19 1:4174 2i 4± 1 18 Я28 4= 3 19 1S5 2 -1- 12 Ч 3v->0 + ¡03,9

\Т0П!!Я П-13 19 X - 1 ,hS 2\3 + 0 50 4179-М Is; 126 0 -29 14 71 9+21 75

Бо,1ьнпсBboipitieui hmi но фехл^г п = = 20

Без мом!1!, n = ■5 IS 4-0 4ft 26 3+1 XI 490 4 - 4 S9" 125 0-19 82 12h 5т [j |

■Моппя n— 15 19 0- 1,42 24 8 2.0 VI 3(>| 8 ± 3 59* 156 7 ± 4" 9" 323 1) ±249 4

TpjuiH цш1кнм,

« — 15 33 4 = 0 31 2и Ь + 0 21 2 77 = 0 22 25 ti ± 0 1 21 2±1 05

Прч«е"аиие Зле^ь it 6 r>pv, in man ти- 'д f-p±t)05

Табпица 4. Содержание I РЧ-у, ТКТ-а, 1САМ-1 и Е-селектина в крови у детей с

ПА(Д/±«7)

Гр\ ППЫ дотси ^N-7, пг'\п ТЧГ-а, пг/\п 1СЛМ-1 нг >п Е-ссектии, нг/чл

Естествен нс>е ылчрч шыние « = 35

Ьел атопии, п= 14 12 6 ± ! 61 10,0 ±2 71 116 211 95 70 9+ 17 20

Лтоппя »^16 12 4 г 2 25 О| + |,50 84,5 + 2 84 68 1± 11 5

Искусственное век фччич.шие п — 34

Вентопии я- 16 10 3-ОХ» 6,6 ± 1 56 9*5 0 ± 7 17 80,4 ±5 67

Лгопия л = 18 9 1 = 123 4 5 ± 0 90 70 6 ±7 99

Ботьчыс п потечете от гота до трех пст п = 20

Бет ионии п-Ч 9 2-0 52 8,6 г-116 75 0 + 8,12 57,9+: 10,21

Агония, п = 15 9 8 ± 1 43 5 7 л 0 89 (41+21 7 74,9 ±3 77

Группл ср тнения и- 1 5 96-^09 3,0^+113 42,4 + 2 63 7 + 0,58

При сравнения показателей цитокинов и факторов миграции лейкоцитов у больных на естественном и искусственном вскармливании и детьми в возрасте от года до трех лет не было попучено достоверных отличий Исключение составили повышенные показатели 1Р!Ч-уу детей на естественном и искусственном вскармливании (табл 4)

Таким образом, у наб подаемыл больных раннего возраста имело место преобладание иммунного огвеза поТЬ-2-шп\, что совпадало с данными, полученными ранее другими исследоватетями (Рк^соК 5 Ь а!, 1998, ВюгЫеп В ,2000) Обращало на себя внимание повышение показателей ИЛ-5, ИЛ-12 и ИЛ-13 у детей первою года жизни с не !?.Е~опосрецованной аллергией, тогда как в литературе этот цитокиновьтй профиль описан у бопьных с атопией (Напис! О с! а1, 1996, Ка1а^п К а1, 1997, УашакЬио М сг а1, 2002) Достоверных отличии цитокинового про(|)иля и содержания факторов миграции деикоцитов в зависимости от уровня общего 1а Е в крови не было получено ни в одноп группе наблюдаемых больных

У детей со средней и тяжелой степенью заболевания отмечалось достоверное повышение содержания ИЛ-5, ИЛ-13 и ТКИ-ос в сыворотке крови по сравнению с легкой степенью течения атопичес-кого дерматита Показатели ИЛ-4, ИЛ-12.Т1А7-у, ТСАМ-1 и Е-сс-лекшна были одинаково повышены у всех пациентов независимо 01 с1сиеии 1ЯЖССП1 ЛД но онюшению к фупис сравнения Сгс-пеныяжести аюпического дерматита зависела ог постоянной ак-

тивации макрофагов и тучных клеток, на что указывай высокий уровень Т№-а, формирующей повышение экспрессии мотекхл межклеточной адгезии ТСАМ-1 и Е-селектина

В настоящее время различают ^Е-опосредованные и не ^Е-опо-срсдованные механизмы ь патогенезе пищевой аллергии ($1тск Ь Р С е1 а1. 2005) У больных с изолированным обра зованием специфических кО-антител к белку коровьего молока была достоверно выражена гиперпродукция ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-12 и ИЛ-13 в сравнении с показателями в других группах пациентов, что свидетельствовало об активности антигенпрезентируюших клеток Такое сочетание показателей в цитокиновом профиле было описано при развитии 1§Е-опосредованной аллергии (УапшчЬно М еГ а1 , 2002) Концентрация факторов миграции лейкоцитов — Е-селектина и ТСАМ-1, а также [РМ-у и Т"^Р-« у детей этой группы имела тенлен-шда к повышению по сравнению с группой сравнения У детей с изолированным кО иммунным ответом была получена прямая, но слабая взаимосвязь между концентрацией Е-селектина и уровнем специфических ^в-антител к БКМ (г = 0,3, р = 0,04) казенну (г-0,32, р = 0,05), и [Клактоглобхлину (У = 0 34, р ~ 0,03) Результаты исследования полученные у детей с изолированным 1аО иммунным ответом, подтвердили то, что презентация антигена на молекуле клавною комплекса шсюсовмесгимосш-П. акгинация Т-дим-фоиитов активная миграции лейкоцитов и эозипофидов, эндоге-лшпьная адгезия эозипофилов без повышенной продукции интер-лейкииов индуцирующих образование ^Е, и без повышенной де-гран\ляшш клеток, являются звеньями патогенеза АД (табл 7, 8)

При изолированном 1дЕ типе специфического иммунного ответа у больных раннего возраста отмечалась достоверно высокая концентрация в сыворотке крови ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-12, ИЛ-13, ТЫ Р-с/ и молекул межклеточной адгезии 1САМ-1 по сравнению с группой сравнения Кроме того, отмечалась тенденция к снижени ю пока за-телеи ИЛ-2и повышению содержания 1РМ--/ и Е-селектинау пациентов данной группы При этом наблюдалась обратная взаимосвязь ИЛ-4 и компонентов комплимента СЗ (г= -0,72, р = 0,01) и С4

(/ = —0,71. р = 0,05) Эти данные у больных с изолированным 1еЕ иммунным ответом подтверждают результаты, полученные у больных с атоппей Кроме того, имело место наличие прямой взаимосвязи между показателями [ЯН-у, с одной стороны, и ИЛ-4, ИЛ-5, с другой (/*= 0.8, р = 0,05 и г= 0,9, р~ 0 007 соответственно), а также между показателями ТЫР-с/, ИЛ-5 и 1иЕ в копро<})ильт ратах (г~ 0,9, р = 0.03 п г = 0,9, р = 0,05, соответственно) Результаты исследования, полученные у пациентов с изолированным ^Е иммунным ответом, свидетельствовали об активном участии меточного звена иммунитета в формировании аллергического восшшения и гуморального специфического огвета, при этом значительная роль принадлежала муко ильному иммунному ответу Таким образом, атонически» дерматит, развившиися вследствие аллергии к БКМ, иммунолошчсски представляет собой смесь клеточно-опосредо-ваниыч реакции гиперчувствительносш I и IVтипа

У больных со смешанным типом кЕ+^Сх имму иною ответа отмечалось достоверное повышение концентрации ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-12 и ИЛ-13 в сыворотке крови по отношению к группе сравнения Также наблюдались высокие показатели факторов миграции лейкоцитов таких, как 1САМ-1 (р < 0 05) и Е-селектпн Имела место тенденция к снижению показателей ИЛ-2 и повышению кон-цепфации 1ГМ-уиТЫГ-авкровиу больныхсосмешапным (ином ^Е+^О специфического иммунного спвет (табт 7,8)

При отсутствии аллергеиспецифического огвета у пациентов с аллергией к БКМ показатели в крови цитокииов ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-12 и ИЛ-13, а также ТЫР-и, 1Р]\-у, 1САМ-1 п Е-селектин были повышены (ИЛ-5, ИЛ-12 и ИЛ-13 - достоверно повышены) Однако по сравнению с другими группами больных повышение этих показателей было менее выражено. Сниженное содержание ИЛ-2 в крови у данной категории больных не отличалось от покашелей у пру гих детей с аллершеи к БКМ

Достоверные различия между указанными группами больных были получены по содержанию ИЛ-5, ИЛ-12 и ТЫР-а в сыворотке крови Так. концентрация ИЛ-5 была достоверно выше у боль-

ных со смешанным типом иммунного ответа по сравне-

нию с пациентами, имеющими другие типы иммунных ответов При изолированном иммунном ответе показатели ИЛ-12 у больных были выше, чем у детей с отсутствием специфическою отлета Кроме того, у пациентов с изолированным специфическим иммунным ответом значения ТНЯ-о. были также достоверно выше, чем у детей с другими видами иммунных ответов

Таким образом, полученные данные о соотношении питокинов мо те кул межклеточной адгезии, селектиновV детей раннего возраста с аллергией к БКМ свидетельствовали об участии алчергенепе-иифических 1аЕ- и ^С-антител в патогенезе пищевой ачлергии с одинаковой активностью неспеиифического иммунного воспаления и клиническими проявлениями заболевания

Результаты клинического наблюдения

Оптико-иммунологическая оценка эффективности кот Iексной терапии .V детей раннего возраста с пищевой аллергией

Лечение пищевой аллергии зависело от степени пшцевои сснси-бичизашш и тяжести клинических проявлений атопического дерматита и включало диетотерапию детей, назначение элиминаци-опных диет для кормящих матерей в сочетании с медикаменте) зной терапией (антигистамииные препараты) и наружным чеченцем кожных покровов

В состав шпоалтергенных рационов для больных с аллергией к БКМ входили лечебные смеси на основе гидротизатов коровьего молока, смеси на основе изолятов соевого белка и новые формулы на основе козьего молока («Нэнни» лля де геи первого года жизни. «Нэнни золотя козочка» для дегей в возрасте 01 года до трех лет) Коррекция прикорма у да ей с пшцевои аллергией первою года жизни осушесшлялась на основании рекомендации разработанных Т Э Боровик с соавт (2003) Введение прикорма больным проводилось в период полученной ремиссии заболевания по разработанному нами ротационному принципу

При организации комплексной терапии у больных с аллергией к БКМ, развившейся на фоне естественного вскармливания, кормяшим матерям назначались гипоаллергснныс рационы с исключением продуктов, ошосяшихся коблшашым аллергенам, а также коровьего молока и молочных продуктов Кроме юю, проводилась замена коровье ¡о молока на адекватные ироду кш (быстрорастворимое козье молоко «Амалтея» ми мясные продукты), свободные от антигенных детерминант, характерных для коровьего молока

У больных в возрасте от года до трех лет основой диетотерапии были строгие гипоаллергснныс безмолочные рационы У части детей применялись шпоаллергенные рационы с заменой коровьего молока и продуктов на его основе на детское козье молоко Рога-цпонная дне [а применялась в тех случаях, когда у ребенка отсутствовала неиосредавенная реакция на продукты, относящиеся к об-лшашым аллер1енам, и поэтому родители не могли определить связь этих продуктов с возникновением и поддержанием аллергического заболевания у ребенка, а также при дозозависимом характере аллергической реакции (Кшсе1 Н ] , 1948, Эрпь Лиз, 1996)

В соаав прошвоаллергическою лечения входили антитистамин-ные препараты, обладающие также противозудным эффекюм (Лусс Л В , 1997, Ревягана В А с соав( , 1998 Коровина НА. с соав) 2001 ) К ним относились супрастин. тавешд, фепкарол, фепистил, зиртек, кларитин При выборе антигистаминного препарат.! у читы-вались его переносимость, возраст ребенка предполагаемая продолжительность курса лечения, возможные побочные эффекты, сочетание с другихпт препаратами При нестерпимохг зуде и диффузном воспалительном поражении кожных покровов применялись системные глюкокортикостероиды внутримышечно предали золой

Наружное лечение включало мази, кремы, растворы Для наружного лечения рекомендовались 1%-, 2%-, 5%-садшшловая мазь, крем Унна, крем Р-99, щшко-нафталановая мазь (паста) крем «Скин кап» (пиритиои цинка), элидел, а также средства содержащие топические нефторированпые глюкокортикостероиды с 6-ме-

сячного возраста (Балаболкип И И с соавт, 1999, Сергеев ГО В , 2002, Иванова Н Л с соавт , 2005)

У 87% обследованных больных (94 детей на естественном вскармливании 179 пациентов на искусственном вскармливании и 137 больных старше года) через 1—3 недели от начала лечения гиперемия, зуд. сыпь, шелушение и мокнутие исчезли, показагели индекса SCORAD достоверно снизились У 61 (13%) пациента сохранялась сухость кожи, которая исчезла к 4-5 неделе от начала лечения

Прирост массы тела на фоне лечения был ниже рекомендуемых нормативных значений и зависел от степени тяжести атопического дерматита у всех наблюдаемых детей На фоне диетотерапии и медика мен гозно! о лечения АД у больных отмечался удовлетворительный белковый статус по данным альбумина прсальбуминаи парагзротеи-нов в сыворожс крови

Комбинированная терапия дисбнотических нарушении проводилась в период ремиссии атопического дерматита и включала селективную декоптаминацию аэробных микроорганизмов, заместительную терапию, направленную на восстановление анаэробной микрофлоры, и селективную стимуляцию индигенной микрофлоры На фоне проводимой терапии независимо от возраста и вида вскармливания сокрашлось число больных с жидким с ¡у юм, кон-с шпациями, уменьшитесь частота диареи, у большинства пациентов была желтая окраска фекалий По данным ультразвукового исследования брюшной полости из 113 больных, имевших "увеличенные размеры поджелудочной железы, у 79 (69 9%) детей ее размеры нормализовались через 2—3 месяца от начала проводимой терапии

На фоне проводимого лечения у всех больных в составе кишечной микрофлоры повысилось количество С Coli, снизилось число штаммов кишечной палочки с измененными свойствами, золотистого стафилококка и других условно-паютенных микроорганизмов, увеличилось содержание молочнокислой фюры бифидо- и лактобактерий Однако после лечения содержание молочнокислой флоры у больных оставалось сниженным по сравнению со здоро-

выми детьми Показатели секреторного 1&А. в копрофильтратах у 78 пациентов первого года жизни на фойе лечения повышались независимо от вида вскармливания

Оценка иммунологическою статуса 309 больных, получавших комплексную терапию, проводилась через 1-3 месяца от начата лечения На фоне проводимого лечения значения общего 1§Е в крови снизились в 1руннах всех детей с аюииеи Отмечалась тенденция к увеличению концентрации иммуноглобу шнов О, А и М у дсгси в крови

После назначения диетотерапии больным и кормящим матерям, проведения противоаллергическом терапии у детей этих групп наблюдалось снижение концентрации аллер1енспецифическич 1зЕ-ан 1 ¡пел к БКМ в крови до у ровня ] герво1 о класса аллергии или о гсут-сгвия аллерыш У всех пациентов концентрация -антител к изучаемым видам белков снижалась и соотетствовала первому классу аллергии (низкая степень) У больных первого юда жизни наиболее

Таблица 5. Динамика аллергенспецифических IgE-антител у детей при различных типах иммунного ответа до и на фоне лечения (Л/± т)

Аллерген Период Типы иммунного специфического ответа

лечения IgC+IgG п feG п № я

Больные первого года жизни п = 474

БКМ До 1 38 + 0,51 93 0,10 + 0 02 35 1,13 + 0,46 46

На фоне 0,80 + 0,24 0,30 ±0,05 0,70 + 0,27

Казеин До 1,37 ±0,32 74 0,30 ±0 07 30 0,97 ±0,28 33

На фоне 0,70 + 0,11 0,20 ±0,06 0,60 ±0,29

р-лг До 1,14 + 0,28 74 0,30 ± 0 06 30 1,03 ±0,32 33

На фоне 0 60 + 0,15 0,30 ±0 07 0,50 ±0,10

Соя До 102 ±0,25 71 0 20+0,07 30 0,66 + 0,17 36

На фоне 0,40 ±0,05 0 10 + 0,11 0,80 ± 0 52

Козье молоко До 0,54 ± 0,26 23 0,30 ±0,05 8 0,46 ±0,09 13

На фон 0,30 ± 0,04 0,2 ± 0,06 0,30 ±0,15

Больные от года до трех лет, п - 108

БКМ До 1 00 + 0 29 59 0,10 + 0,02 33 1 88 ± 0 93 16

На фоне 0,50 ±0,11 0,20 ± 0 05 0,40 ±0,18

Казеин До 1,09 ±0,29 35 0,20 + 0 05 16 2,87 ±1 56 9

На фоне 0 50 ± 0,14 0,20 ±0,11 0,40 ±0,12

(3-ЛГ До 1,36 + 0,49 35 0,20 + 0,07 18 1 20 ± 0,39 9

На фоне 0 80 + 0,27 0,20 + 0 09 0,40 ±0,17

Соя До 0,98 ±0,27 34 0,20 + 0,05 17 1,69 ±0,89 9

На фоне 0,40 + 0,11 0,20 + 0,11 0,30 ±0,15

Козье молоко До 0,35 ± 0,04 11 0 10 0,99 ±0 57 9

На фоне 0,10 ±0,10 0,10 + 0 07 0

выраженная положительная динамика алдергенспсцифических кЕн 1§С-антител имела место при смешанном типе иммунного ответа Для больных в возрасте от одно! о года до трех лет также отмечалось снижение показав ¡ей аллерюнспеиифическиА антител к БКМ при всех типах иммунного ответа (ыбл 5, 6)

При анализе динамики показателей компонентов комплимента СЗ и С4 у всех больных раннего возраста отмечалась тенденция к снижению СЗ Достоверных изменений со стороны субклассов на фоне проводимого лечения у больных не наблюдалось В процессе изучения динамики показатели цитокинов и молекул адгезии в крови на фоне лечения детей как с ГеЕ-, так и не ^Е-опо-средованной аллергией было выявлено снижение концентрации в крови ИЛ-12, ИЛ-13,1САМ-1 и Е-селектина, что указываю на торможение пенкоцитарнои адтс пит и миграции клеток в очаг воспаления и, соответственно, па подавление воспали]ельпои реакции в результат лечения

Таблица 6. Динамика аллергенспецифических ^в-антител у детей при различ иы\ типах иммунного ответа до и на фоне лечения (М± т)

Аллерой Период Типы иммунного специфического ответа

лечения п № п № п

Больные первого года жизни, п = : 174

БКМ До 4,61+0 39 93 5 25 ± 0 95 35 0 40 ± 0 08 46

На фоне 3,40 ± 0,57 4,60 + 1,14 0,60 ± 0,93*

Казеин До 3 44 ± 0,40 74 3,43+0,73 30 0,90 + 0,13 33

На фойе 1,60 ±0,30* 2,60 + 0,88 0,40 ± 0,50

р-лг До 3,90 + 0 43 74 3,80 ±0,73 30 0,80 ±0 47 33

На фоне 1 90 ± 0 40* 3 20 + 1,01 0 60 ±0 31

Соя До 1,46 + 0 31 71 1,36 ±0,56 30 0,30 ±0,10 36

На фоне 0 60 ± 0 25 0 70 + 0 39 0 50 ± 0 26

Козье молоко До 4,17+0,70 23 6,88 + 1 74 8 0,80 + 0,70 13

На фоне 3 00 + 086 4 80 + 1,74 0,40+1 41

Бочышеотгодадотрехлет п = 108

БКМ До 5 01 +0 54 59 709+1,14 33 0 50 ± 0 09 16

На фоне 1,80 + 0 61* 2,50 + 0 93 1,10 ± 0,78

Казеин До 3,1610,74 35 4 34 + 1 30 16 0 50 ± 0,12 9

На фоне 1,40 ±0 48 2 10 + 1 00 1,60 + 0 69*

р-лг До 3,86 ±0 84 35 3 66 + 0,71 16 0,40 ±0,14 9

На фоне 0,70 + 0 20* 2,10+1 03 1,50 ±0 90

Соя До 2,35 + 0 75 34 2 03 + 0,71 17 0,50 ±0,18 9

На фоне 0 70 + 0 25 0,80 + 0,20 1 20 ±0,80

Козье молоко До 4,67 + 1 69 II 4 77 +1 13 10 0 60 ±0,12 9

На фоне 3 50 ± 1,78 1,90 + 0,30 0,50 ± 0,09

Показатели ШТ-2 в крови больных имели тенденцию к повышению на фоне полученной ремиссии АД, причем у детей с атопией этот показатель был достоверно выше, чем у больных без атопии Показатели ИЛ-4 и ИЛ-5 в группах детей, разделенных в зависимое ш от уровня общего IgE в крови, на фоне лечения не менялись Отмечалось снижение в крови показателей Е-селекгина у больных с IgE- и не igE-опоередованной аллергией Данная тенденция связана с подавлением острой воспалительной реакции в коже на фоне клинической ремиссии заболевания

На фоне проводимого лечения у детей с IgE специфическим иммунным ответом отмечалась тенденция к снижению ИЛ-12 в крови в отличие от больных с изолированным IgG иммунным ответом (габт. 7, 8) В эюй фуппе больных имело месю также снижение показателей IFN-g, TNF-« и факторов миграции лейкоцитов fCAM-1 и Е-селектина

В ip\ime детей с IgG специфическим иммунным ответом не отмечалась динамики иитерлейкинов Thl-типа - ИЛ-2 У больных с IgG иммунным ответом наблюдалась тенденция к снижению пока-

Таблица 7. Динамика показателей иитерлейкинов при различном специфическом иммунном ответе у больных до и па фоне лечения (М± т)

Группы Период Интерлейкины

детей лечения ИЛ-2 пг/мт ИЛ-4, пг/мл ИЛ-5 пг/мл ИЛ-12 пг/мл ИЛ-13, пг/мл

Изолиро-

ванный IgC

ответ л = 23 До 19,3 + 1 13 25 5 ±1,53 131,1 ±1,30 125,0 ± 1 23 154,0 ± 1,52

На фоне 17,4+1,19 30 1 ±5,05 61 42 + 0,59 60,6 + 0,59 45,43 + 0,42

Изолированный IgG

ответ, п= 21 До 19,4 + 0 96 26,1 ±0,99 277,8±2,74 162,611,61 79,91 ±0,74

На фоне 19,8± 1,53 21,8 ±0,65 144,5 + 1,42 165,2 ± 1,58 63 46 ±0,61

Смешанным

IgE+IgG ответ, п = 26 До 20,02+ 1,14 25,6 + 0 74 378,7 + 3,69 124,2 ±1,21 40 0 ±0,39

На фоне 19 5 ±0,50 26,4 + 1 17 591,3 ±4 89 104,8 ± 1,03 24 72 + 0,21

Отсутствие IgE и IgG ответа п= 19 До 21 1 +0 40 226 + 0 15 219 2 + 2,12 97 60 + 0,89 45 20 + 0 41

На фоне 26,7 + 2,30 25,3 ±0 45 86,1 ±0 78 89 51 +0,75 37,19 + 0,32

Групги

сравнения, 21,2± Uöi

л= 15 33,4 ±0,31 20,8+0 21 2 77 + 0 22 25.6+0 3

Таблица 8 Динамика показателен цитокинов и адгезинов при различном специфическом иммунном ответе у больных до и на фоне лечения (М± т)

Группы Период Цитокины и атеишы

летен лечення IFN-g иг/мл TNF-a, пг/мл ILAM-1, нг/мл E-selectin нг/мл

Изолированный IgE

ответ, п= 6 До 8,7 ±0,07 6,7 + 0,06* 96,0 + 8,64 71,6112,99

На фоне 7 9 ± 0,06 5,2 ± 0,04 S0 6 ± 12,70 51,9+10,95

Изолированный IgG

ответ, п = 10 До 11,5 + 0,10 4,8 + 0,03 86,0 + 8 19 75,5 + 9,97

На фоне 10,5+0 09 3 3 + 0,02 81,4 + 8,53 70,2 + 9,05

Смешанный

IgE+tgG ответ, п =26 До 8,3 + 0 07 5,8 + 0 05 90 4 + 89 6 77,9+ 2,75

На фоне 5 9 + 0,05 2,6 + 0 01 78 2 + 6,40 67,4 + 5 90

Огсутствие leb и IgG ответа, «=19 До 125+0,11 5,6 + 0,04 65 4 + 21,29 69,4+1,12

На фоне 8,1+0 08 3 7 +0 02 60 1 + 1,25 65,4 + 0,98

Группа

сравнения, л =15 9,6 ±0,9 3,03+1,13 42,8 + 2 84 63 7 ± 0 58

зателей интерлейкинов, характерных для ТЬ2-ответа - ИЛ-4 ИЛ-5 и ИЛ-13 У больных со смешанным типом IgE+IgG иммунного ответа отмечалась тендешшя к снижению концентрации в крови ИЛ-12 и ИЛ-13, однако не было динамики показателен ИЛ-2 ИЛ-4 и ИЛ-5 При всех типах иммунного ответа на фоне проводимой терапии имела место тенденция к снижению концентрации в крови больных провоспадитсльных цитокинов — IF\-y и TNF-a, а также факторов миграции лейкоцитов - Е-селекгина и ICAM-1

Эффективность терапии j- fm гьных с НА, находящихся па естественном вскармливании

Песмофя на несомненные лреиммцеснза ecieci веяною вскармливания, у некоторых детей явления пище вон аллергии обусловлены нарушениями питания кормящих матерей, поступлением пищевых антигенов и других иммунологических факторов в женское молоко (Гмошннская M В , Фатеева Е M , 1991. Hattervig G , Sigurs N , 1999, Bottchei M F , Jenmalm M С . 2003) Под наблюде-

пнем находились 100 пар — мать и дитя, которые были разделены на 2 группы Первую группу составили 43 пациента с атоническим дерматитом, матери которых получали элиминационную днегу с заменой коровье!о молока и продуктов на ею основе на цельное козье молоко Амалтея>\ предназначенное для кормяших матерей Во вторую группу вошли 57 детей с атоническим дерматитом, матери которых полу чаш только элиминационную диету с исключением всех видов молока Об эффективности диетотерапии кормяших женщин судили по динамике клинических и иммунологических симптомов атопического дерматита у их детей

У большинства пациентов обеих трупп (94%) через 1-3 недели от начала лечения была получена ремиссия заболевания

Содержание 8Г^А1 и в женском молоке матерей обеих групп на фоне их дието герашга ени шлось Кроме того, о 1 мечалось снижение в грудном молоке общего и аллертенсиецифических 1«Е- и 1сО-аш птсл к белкам коровье! о и козьего молока В коирофильтра-тах детей на естественном вскармливании на фоне лечения наблюдалась тенденция к увеличению содержания секреторных иммуноглобулинов Положительная динамика в крови в сторону снижения показателей общего 1§Е, ашергснспецифических ^Е- и |£С-анги-1сл к ВКМ и ето фракциям, а также к белку сои и козьего молока имела место у всех дети, независимо от видадиеютераиии кормящих матерей Кроме того, проводимая у больных комплексная терапия способствовала уменьшению концентрации гтровоспалитель-1тых цитокинов в крови (табл 7, 8)

Оценка эффективности терапии у больных, находящихся на искусственном векаршивании

Под наблюдением находились 220 детей на искусственном вскармливании с аллерт ней к белкам коровьего молока, клиническим проявлением которой в большинстве случаев был атипический дерматит В первую группу вошли 52 ребенка, получавшие в составе гипоаллергенной диегы смесь на основе козьего молока

«Н'лшил для детей первого года жизни, во вторую — 56 детей, в рацион которых входили гидролизаты белка коровьего молока, в третью - 59 пациентов, употреблявшие смееи на основе пзолятов сон Четвертая группа включала 53 ребенка с введенным прикормом на безмолочной диезе

У большинства обследованных больных, получавших смесь на основе ко зьеш молока (41 из 52), через 1—3 недели ог начала лечения отмечаюсь исчезновение или уменьшение кожного воспалительного процесса Среди детей, у которых использовались другие лечебные продукты, клиническая ремиссия заболевания была получена у 81 ребенка (из 52 больных, получавших гидролизаты белка, у 45 пациентов был положительных эффект из 59 летей, находившихся на соевых смесях, у 36 — ошечался положительный эффект) На фоне безмолочной лиеты у всех бсльных четвертой группы наблюдалась ремиссия атонического дерматита Однако у И (21,2%) больных введение в рацион продукта па основе козьего молока не ока зато позитивного влияния па течение атопичесшго дерматита В других гру ппах не было получено положительного клинического эффекта у 7 детей (13,5%), переведенных на гидролизаты белка коровьего молока, и V 23 (38 9%) бопьных получавших изоляш сои В дальнейшем Э1И те 1 и были переведены на безмоточную диету

В 1рупие больных с исключением всех видов молока из рациона питания имела место отчегливая тенденция к снижению концентрации аллергенспецифических 1£0- и 1§Е-антител в крови При использовании изолятовсон положительная динамика проявилась тотько со стороны ал пер гене пс ни фпче с кн х 1яС-антите л Концентрация аллергенспецифических 1дЕ-антитеч к изучаемым видам пищевых белков не имела отрицательной динамики при переводе больных на изоляты соевого белка, что представляет особый интерес, учитывая имеющиеся в литературе данные о возрастающей частоте а[опии к белку сои (Мигаю М А е! а1 2002) У всех больных независимо от вида лечебной смеси наблюдалась тенденция к снижению концентрации в крови ИЛ-12, ИЛ-13, 1САМ-1 и Е-се-лсктина Наиболее выраженное снижение показателей ИЛ-12 бы-

ло у больных, получавших изоляты соевого белка или находившихся на безмолочной диете, что косвенно указывало на прекращение поступления аллергена у больного У этих же де геи отмечалось более выраженное снижение показателей ICAM-1 и Е-селектина Одинаковый положительный эффект на цитокиновыи профиль был потучен при применении смеси «Нэнни» на основе козьего молока и гидролизатов белка коровьего молока

Эффективность терапии у больных в возрасте от годи до трех лет

Под наблюдением в амбулаторных условиях находился 41 ребе-нокосновнои группы (28 мальчиков, 13 девочек) в возрасте 12 5-36 месяцев с пищевой аллергии, клиническим проявлением которой являлся атоническии дерматш Эш деш получали ротационную четырехдневную диету с включением козьею молока «Нэпии золотая козочка», кисломолочных продуктов смеси на основе изолятов соевого белка В группу сравнения вошли 44 ребенка (28 мальчиков, 16 девочек) в возрасте 12-33 месяцев, находившихся на гипо-аллергенной элиминационнои диете с исключением всех видов молока и продуктов на их основе (безмолочная диета)

Проведенные наблюдения показали, чю у 38 (92,6%) обследованных больных, получавших ротационную диету через 1-3 недели от начала лечения отмечалась клиническая ремиссия заболевания Среди 44 детей из группы сравнения, в течении которых использовалась безмоточная листа, ремиссия заболевания была достигнута также v всех больных. В группе детей (ротационная диета) через 1,5-2 месяца oí начала терапии была выявлена тенденция к нормализации показателей аллергенспецифических IgG- и IgE-анштел к БКМ, казеину, р-лактоглобулину и соевому белку. Концентрация общего IgE в крови также снижалась Анало1Ичная динамика показателей была получена и у детей получавших али-минапионную безмолочную диету Таким образом, положительный эффект от лечения был получен у всех наблюдаемых больных

Изучение антенатальных факторов риска развития ITA у детей

В основную группу вошли 83 беременные женщины которым проводилась коррекция рационов питания Группа сравнения состояла из 35 беременных женщин, собтюдавших обычные диетические рекомендации, предлагаемые в женских консультациях

Анализируя данные сосюяния здоровья беременных женщин, находящихся под наблюдением, можно сделать следующее заключение в оишчие от женщин из группы сравнения половина беременных женщин основной группы имела аачергпческие заболевания, у большинства женщин из обеих групп отмечался отягощенный акушерский анамнез что свидетельствовало о снижении их репродуктивной ф\нкшш Кроме того, патология со стороны желудочно-кишечного тракта отмечалась \ 34,7% беременных женщин обеих групп, и ее частота у женщин с алиср-гие и была в 2 3 раза выше, чем у женщин, не страдающих аллер-тческими реакциями

Высокие показатели общего IgE в сыворотке крови были v пациенток с аллергией, с заболеваниями желудочно-кишечного тракта, а также при сочетании этих паточогий Специфические IgE- и IgG-антитела к молочным белкам были обнаружены у женшин как с нормальным, так и высоким содержанием общего IgE в крови При этом чаще отмечалось повышение аллергенспецифических IgG-ан-титет к молочным белкам Концентрация аллергенспецифических IgE-ант ит ел к БКМ была выше у женщин с IgF-опосредовапной аллергией У беременных с аллepi ней и заболеваниями желудочно-кишечного тракта имею место снижение показателей общих иммуноглобулинов G и А У большинства из 68 беременных женщин с отягощенным аллергологическим анамнезом (группа риска) поданным аллергенспецифических IgE- и Т§С4-антител была выявлена поливалентная иишевая сенсибилизация наиболее выраженная к БКМ и пищевым продуктам, являвшимся обликиными аллергенами (фрукты, яйца птииа, рыба, злаки)

Эффективность профилактической диетотерапии 3' беременных женщин из группы риска

Применение гипоаллергенной диеты с заменой коровьего молока на козье молоко «Амаятея», так же как исключение коровьего молока или его ограничение в рационе беременных женщин, вызывало снижение содержания общего Г^Е в крови но сравнению с показателями до лечения пракшчсски до нормальных величин У большинства наблюдаемых женщин отмечалась положительная динамика в сторону снижения показателей алпертенсиецифичес-ких ]§Е-антител к молочным белкам на фоне проводимой диетотерапии Кроме того, у всех женщин основной группы имела место низкая степень аллергии к молочным белкам по данным аллерген-специфических кС-антшел, которая на фоне проводимой диею-терапии у большинства женщин исчезала

Кагамнестнческое наблюдение было проведено за 107 родившими женщинами (72 женщин основной группы и 35 - из группы сравнения) и их детьми Длительность наблюдения составила один год Анализ соматического здоровья родившихся детей показал, что большинство детей родились доношенными, существенных различий между распределением массы тела при рождении доношенных детей отженшин основной группы и группы сравнения не отмечалось V женщин, употреблявших ко;ье молоко, длительность! рудного вскармливания ботее шссги месяцев была в два ра-«1 выше Развитие атонического дерма ¡¡I га и т астрой тест и нал ь-пою синдрома как на естественном, так и гга искусственном вскармливании чаше наблюдалось \ тех детей, чьи матери страдали аллергией и употребляли коровье молоко в течение беременности и во время кормления грудью

Выводы

1 Особенностями клинического течения пищевом аллергии у детей раннего возраста являются развитие а тонического дерматита

разной степени тяжести, высокая частота сопутствующего гастро-интестинального синдрома (75% детей), высокая степень наследственной отягощенности по аллергии (65,4%) высокая частота неблагоприятных факторов антенатально! о периода

2 Пишевая аисргия v дет ей раннею возраста в 70% случаев развилась вследствие сенсибилизации к белкам коровьего молока V больных были выявлены различные типы специфическою иммунного ответа изолированный IgE- (19,7%) пли lgG-опосредован-ныи ответ (20,4%), смешанный JgE+IgG тип специфического иммунного ответа (48,5%) на белки коровьего молока Наиболее тяжелое клиническое течение пищевой аллерпш имело место при смешанном типе IgE+lgG иммунного ответа У большинства больных (67%) с наличием специфического иммунного ответа отсутствовало повышение общего IgE в крови

3 У детей первою гола жизни с пищевой аллер) иеи наблюдалось снижение муко зального имму шпета в кишечнике проявлявшееся дефицитом секреторных slgAl и sIgA2. повышением концентрации IgE и а-антитрипеппа в копрофпльтратах, наиболее выраженное у детей, находящихся на искусственном вскармливании

4 При пищевой сенсибилизации у детей отмечался дисбаланс в содержании и синтезе субклассов IgG, проявляемый повышением конценipaumi IgGl и IgG4 всыворо1ке крови Определение ал-лергепспецифических IgGl- и lgG4-anrineji в крови уде1ей может быть использовано в качестве маркера сенсибилизации к пищевым антигенам

5 Развитие пищевой аллергии у детей раннего возраста сопровождалось изменениями в содержании провоспалительных цитокинов в сыворотке крови снижением содержания ИЛ-2 и повышением показателей ИЛ-4 Ш1-5, ИЛ-13, Ш-12, IFN-y, TNF-« при всех типах специфического hmmvhhoto ответа, что свидетельствовало о дисбалансе ТЫ/Т1т2-лимфоцитов с преобладанием Т1г2-ответа

6 При пищевой аллерпш у детей раннего возраста отмечалось повышение синтеза молекул межклеточной адгезии ICAM-1 и

Е-селектииа в сыворотке крови Однонаправленные изменения факторов миграции лейкоцитов в сыворотке крови наблюдались как при 1цЕ-, так и при кв- специфическом иммунном ответе

7 Комплексная терапия у детей с иишевои аллергией способствовала дос1 ижению клиническои ремиссии атонического дерматита V 87% больных, снижению концентрации общего 1§Е, аллергенспе-цифическнх 1уС- и ^Е-ашигел к белкам коровьеш молока, ИЛ-4 ИЛ-5, ИЛ-13, ТЫР-</, 1СА1М-1 и Е-селекгина в крови и увеличению содержания секреторного 1«А в копрофильтратах больных детей

8 Клиническии и иммунологический мониторинг эффективности гипоаллергенных лечебных адаптированных смесей с разным источником белка, в том числе адаптированных продуктов на основе козьею молока, > деюи раннею возраста с пищевои аллергией свидетельствовал о получении ремиссии заболевания, об уменьшении сенсибилизации к белкам коровьею молока и о снижении продукции провослалительпыхцитокииов, ад1езипов и селектинов

9 У 92,7% больных раннего возраста была получена клиническая ремиссия заболевания на фоне снижения сенсибилизации к белкам коровьего молока при применении ротационной диеты в составе комплексно! о лечения иишевои аллергии

10 У 94% детей с клиническими проявлениями пищевои аллер-Iии на ес!ес1вешюм вскармливании была получена ремиссия заболевания при соблюдении кормящими матерями гипоаллер|еп-нои диеты На фоне диетотерапии беременных женщин снизился риск развития пишевой аллергии у родившихся детей, ¡1 увеличилась продолжительность грудного вскармливания

Практические рекомендации

1 Оценку иммунологических маркеров агонии и пищевои непереносимости у детей первою трех ле г жизни рекомендуется проводить на основании определения как общего ^Е, так и аллерген-специфических и ^в-антптел к белку коровьего молока и его фракциям

2 Полученная корреляционная взаимосвязь между уровнем субклассов 1§01 и 1§в4 и тяжестью клинических проявлении пищевой аллергии у детей раннего возраста позволяет использовать динамическое определение субклассов в качестве критерия тяжести заболевания

3 Кормящим и беременным женщинам относящимся к группе риска по развитию аллергических заболевании у их детей, необходимо соблюдение гипоаллертенной диеты с исключением из рациона питания коровьего молока и продуктов на сто основе или его заменой на цельное козье молоко «Амалтея» в период беременности и кормления грудью

4 В качестве диетотерапии у летен с пищевой аллергией находящихся на искусственном вскармливании, рекомендуется использование гипоаллергенных адаптированных смесей на основе разных исючников белка (гидролизатов белка коровьею молока, смесей «Нэшш» па основе ко>ьего молока, продуктов из иянята соевого белка)

5 Детям раннего возраста с поливалентной пищевой сенсибилизацией рекомендуется применение гипоаллергеннои ротационной диеты, а у детей первого года жизни - введение прикорма по рогл-ционному принципу

6 Для оценки эффекливноии комплексной 1ерапии пищевои аллергии удс1еи раннею возраста рекомендуется проведение клинического и иммунологического обследования (определение ал-лергенспецифических 1§Е- и 1§Ст-антител к белкам коровьего молока и друтим пищевым аллергенам) в динамике

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1 Вахрлмеева С Н , Денисова С Н , Хотимченко С А , Алексеева И А Железодефицитиые анемии у беременных женшип и их связь е возникновением аллергических реакции у детей // Российский вестник иеринато юг ии и педиатрии, 1996 № 3. с 26-30

2 Вахрлмеева С Н Башнтова Н В , Вахрамеева М В Денисова С Н Частота обнаружения кишечных инфекции и лисбактериозов у детей

с аюпичсским дсрмлшом // International Journal ol Immunol chabih-tation, 1999 N4 p 23

3 Денисова С H , Вахрамеева С Н , Иванинл Е К , Конно В И , Конь И Я Эффективность адаптированной смеси на основе козьего молока \ леюн первою гола жизни с агопичсским дср\шиюм // Дсмскии ломор,2001,№4 с 70-71

4 Конь И Я Слфронова А. И Сорвлчева Т Н , Куркова В И , Тободе-ва М А , Денисова С Н с солвт Состояние микрофлоры кишечника > детей 1-ого года лизин в зависимости от вида вскармливания // Российский иедилфическии журнал 2002, № 1, с 7-11

5 Денисова С 11 , Юхшна Н В Значение диетотерапии в комплексном лечении дегеи с иищевои лллер! ней //Аллерюло1 ия н иммунология в педиатрии, ноябрь, 2003, с 39-43

6 Денисова С Н Балаоолкин И И , Сенцова Т Б , Юхтипа Н В , Коротком Т Н , Вахрамеева С Н , Белицкая М 10 // Роль аисты при лечении ллтершческих забо 1евашш у дс i ей Россипский вес шик нерииа-голопш и педиатрии, 2004, Л» 1, с 20-23

" Денисова С Н , Конь И Я //Новые подходы к диетотерапии аюпиче-ского дерматита v детей смеси на основе козьего молока В книге < Руководство по де1Ском\ цшаиик» под редакцией В Л Тутелыша И Я Конь Медицинское информационное атешетво, Москва 2004, часть IY «Некоторые проблемы детского лечебною шнания» 1л 5, с 460-464

8 Денисова С Н , Сенцова 1 Б , Гмошинская VI В , Белиикая М Ю с со-авт // Использование козье!о молока в питании кормящих ма!ереи ачя 1счепш1 и профилактики атонического дермлтша v дсчси Вопросы доской дне гол 01 ии, 2004, 2(3) с 21-24

9 Денисова С Н , Сенцова Г Б , Белиикая М К) Короткова Г Н Бллл-бо 1кии И И , Ючшна Н В , Вахрамеева С Н // Использование вии-минизировлниои смеси на основе ко д>еш мо юка в 'течении атоническою аермашга > детей раннею возраси Вопросы современной педиатрии, 2004 3(5) с 42-46

10 Копь И Я , Белицкая М К), Денисова С Н Сенцова Г Б // Нрофи-такшка и лечение аюпического дерма ипа. у доеи па еиественпом вскармливании Клиническое питание, 2004, № 3 с 41-42

U Денисова С Н , Конь И Я ВалаГюлкмнИ И ссолвт // Гипоаллерген-ные смеси в питании детей с ал тергическими поражениями кожи Вопросы летскои диеточопш 2004, № 2(6), с 5-9

12 Денисова С Н . Юхтинл И В , Балаболкин И И с соавт // Новы и подход к диетотерапии детей с пищевом апдершей Вопросы питания 2004. 73(6), с 32-35

13 Денисова С Н , Юхтина Н В, Белшткая М 10, Батабочкин И И Сетщова Т Б // Иммунологическая оценка эффективности комплексной терапии при пишевои ал терши \ дс1си раннею по трас ы Тешсы Материалы 6-го Международного Ставяно-Бадгийскою научного форума «Санкт-Петербург-Гастро-2004» Гастроэнтеротогия Санкт-Петерб\рга, 2004, № 2-3, с М42

14 Тутельнн В Л , Конь И Я , Фатеева Е М , Гмошинскии И В , Гмо-шпнекая \1 В , Денисова С Н и др // Алиментарная профилактика пищевой непереносимосш V новорожденных и детей первого юда жизни, находящихся на грудном вскармливании Правительство Москвы, Департамент здравоохранения Информационное письмо М,2005,.\9 1 13 с

15 БелицкаяМЮ ДенисоваС П , ГмошинскаяМ В ссоавг //Лечение а тдергических поражении кожи у детей первою года ли ти, находящихся на естественном вскармливании Российский вестник перпна-тотогии и педиатрии 2005, № 2 с 45-47

!6 Шилииа Н М , Конь И Я , Денисова С Н с соавт // Оценка иутрн-тивною сгагуса у детей с агоническим дерматитом Вопросы стекой диетологии, 2005 №3(5) с 15-18

17 Шамова Л 1" Шамов Б Л , Денисова С Н , Гомзина С Г // Новые технологии профилактики и течения пищеиои атлерпш у летен Вопросы гннеко югии, акушере та и перинатолотни, 2005, V 4(4), с 98-103

18 Шамова А Г , Шамов Б А Денисова С Н , Гоммша Е Г /'/ Патовая а ыер1 ия \ де1еи (новые техно юпш профилактики и течения) Методические рекомендации для врачей ПЗУ ВПО Казанский государственный метицинскииуниверситет Фелеральнотоагенгсгва по здравоохранению и социальному ра житию, Ка инь, 2005 19 с

19 Денисова С Н Смирнова Г И , ТОхшиа 11 В , Балаболкин И И с со-авт // Новый подход к диетотерапии детей с пищевой аллергией Российский аллергологическии журнал, 2005, № 4 с 71-76

20 Балаболит И И . Юк! ина Н В , Рылеева И В , Сенцова Т Б . Вахра-мсива С Н , Денисова С Н и др // Комплексное лечение детей с дер-мореспираторным синдромом Мето отческие рекомендации Правительство Москвы, Департамент здравоохранения Методические рекомендации № 28 М 2006 19 с

21 Мсылничева T Г . Денисова С Н , Хаергдинова J1 А // Рациональная диетотерапия при атипическом дерматите, осложненном вторичной грибковой инфекцией, у детей раннего возраста Вопросы детской диетологии, 2006, № 4(3), с 56-59

22 Баллболкин И И , Сениова Т Б , Денисова С Н , Копь И,Я , Юхтина Н ß , КунижевС М идр // Эффективность ее тссiпением о вскармливания при лечении атипического дермашта у детей Методические рекомендации Правительство Москвы, Департамент здравоохранения, Методические рекомендации № 27 М , 2006 24 с

23 Балаболкии И И , Сеицова Т Б , Денисова С Н , Конь И Я , Юшша Н В , Вахрамеева и др // Новые возможности диетотерапии при ал-лершческих поражениях кожи у де1ей раннего Bospucra Методические рекомендации Правительство Москвы, Департамент здравоохранения, Методические рекомендации № 26, Москва, 2006 19 с

24 Бе,шикая М 10 , Денисова СИ, Сеицова Т Б , Конь И Я , Сидоров И И , Юхшна HB// Эффективность естественного вскармливания при печении атонического дерматита у детей Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии, 2006, № 5(1), с 61-68

25 Денисова С Н , Сеннова Т Б , Юхтина HB// Пищевая аллергия у детей В книге «Детская аллергология» под ред АЛ Баранова, И И Бдла-боакина, Специальная чаиь М «ГЕОТАР-Медиа», 2006, с 174-197

26 Маланнчсва Т Г , Хасртдинова Т Г , Денисова С Н // Новые возможности диетотерапии при атоническом дерматите, осложненном вто-ричиои грибковой инфекцией у детей первых трех лет жизни Методические рекомендации ГОУ ВПО Казанским государственный ме-ДИШШСКШ1 университет Федерального агсгпства по здравоохранению и социальному развитию, Казань, 2006 20 с

27 Балаболкии И И , Гребенюк В Н , Денисова С Н , Юхтина Н В и др // Атоиическии дерматит у детей Пособие для врачей ГУ Научный центр здоровья детей РАМН, под ред член-корр РАМН, проф Бала-боткииа И И М 2006 54 с

28 Денисова С Н Сидоров ИИ// Клиническая эффективность смесей с пребиотиками у детей с инфекционными заболеваниями Вопросы детской диетотогии, 2006, № 4(5), с 31-34

29 Балаболкии И И , Денисова С Н,, Юхтина Н В , Сеицова Т Б , Рылеева И В . и др // Пишевдя аллершя у дегеи Пособие для врачей ГУ Научный центр здоровья детей РАМН, под ред чтен-корр РАМН, проф Балаболкина И И М , 2006 52 с

30 Маланичева Т Г , Денисова С.Н , Шигиморданопа Ф Б // Новые возможности диетотерапии кормящих женщин при атоническом дерматите у детей грудного возраста, осложненном вторичной грибковой инфекции Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии, 2006 №5(3), с 64-66

31 Маыничсва Т Г , Денисова С Н . Хаерг щиова Л А // Диетотерапия кормящих женщин при осложненных формах, агонического дерматита у детей Аллергология и иммунология в педиатрии, 2006, №2-3 (9), с 78

32 Маланичева Т Г , Денисова С Н , Хаертдинова Л А // Рациональная диетотерапия при а топическом дерматите, осложненном «тори'пши грибковой инфекцией у детей раннею возраста Вопросы детской диетологии, 2006, № 4(3), с 56-59

33 Маланичева Т Г , Денисова С Н , Зиатдиновл Н В // Особенности диетотерапии при осложненных формах атонического дерматита у дет ей раннего возраста Тезисы Сборник мак'риалов наушо-нрамической конференции педиатров России «Фармакотерапия в педиатрии», Москва, 18-19 сентября, 2006 г, Педиатрическая фармакология 2006, 3(4) Приложение, с 76.

34 Юхтина Н В , Белицкая М Ю , Денисова С II, Сепцова Т Б ,// Эффективность естественного вскармливания у детей с аллергией к бет-кам коровьа а молоки Тезисы Вопросы дет скойдиеюлогии 2006. № 4(1), с 90

35 Маланичева Т Г, Шигиморданова Ф В .Денисова С Н // Эффективность использования современной формулы на основе коэьею молока в питании детей грудного возраста при атоническом дерматите Вопросы современной иедиафии, 2006, № 5(6), с 88—91

36 Денисова С Н , Матаничева 'Г Г , Хаертдинова Л А // Особенности питапия детеи трудного возраста при атоническом дерматите, осложненном грибковой инфекцией Тезисы Материалы I Всероссийского съезда диетологов и нутрпииотогоп «Диетолошя проблемы и горизонты», Москва, 4-6 декабря 2006, с 31

37 Маланичева Т Г Хаертдинова Л А , Денисова С Н //Кнга а «Атопи-ческии дерматит у детеи, осложненный вторичттои инфекциеи», Казань, «Медицина», 2007 141 с

38 Маланичева Т Г , Салом ыков Д В , Денисова С Н /,/ Особенности диетотерапии при атоническом дерматите у детей с сочетанным поражением кожи, слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной киш-

ки грибами рода Candida Российский вестник перина! ологии и неди-агрии 2007, № 52(5), с 59-63

39 Маланмчева Т Г, Денисова С Н , Белицкая М Ю // Эффективность адаптированной формулы на основе козьего молока у детей с пищевой аллергией Вопросы детской диетологии. 2007, № 5(5), с 63-66

40 Млчаничева Т Г , Нарыков РХ , Денисова С Н // Эффекшшшаь использования козьего молока в комплексном лечении язвенной болезни двенадцатиперстной кишки детей, ассоциированной с грибами рода Candida Клиническое питание, 2007, 4. с 29-30

41 МалапичеваТ Г , Хаергдинова Л Л , Денисова С Н Опьи применения быстрорастворимого козьего молока у детей с атоническим дерматитом // Вопросы современной педиатрии, 2007, № 6(1), с 97-99

42 Маяаничева I Г, Хаертдинова Jl А, Денисова С Н , Белицкая М Ю // Принципы терапии детей, больных атопическим дерматитом, осложненным вторичнои инфекцией Mciодические рекомендации ГОУ ВПО Казанский государа венный медишшскии универсше1 Федеральною aiemciea по здравоохранению и социальному развитию, Казань, 2007 28 с

43 Короткова Т Н , Сенцова Т Б , Ревякина В Л , Денисова С Н , Белицкая М Ю // Провоспллителыше иммунные факторы при агонии и пищевой непереносимости у даей раннего возраста с атопическим дерматитом Российский педиатрический журнал, 2007, №2, с 27—32

Подписано в печать 14 мая 2008 i Тираж 120 экз

Отпечатано ООО «Диджигал экспресс* 129110, Москва, ир Мира, 56 Телефон (495) 933-87-68

С позиций современной аллергологии и клинической иммунологии пищевую аллергию рассматривают как реакцию повышенной чувствительности организма к пищевым продуктам, имеющей в своей основе иммунный механизм развития. До 10% детского населения страдают пищевой аллергией. У 80% детей, страдающих атоническим дерматитом, определяется связь этого заболевания с пищевой аллергией [17, 31, 54, 58, 65, 71,270,313].

Пищевая аллергия является следствием развития сенсибилизации организма больного к пищевым аллергенам [72, 240]. Белки, обладающие двумя и более антигенными детерминантами и являющимися чужеродными для человека, способны вызвать синтез IgE, в котором содержатся аллергические антитела. Иммуногенность пищевого белка определяется его размером и способностью преодолевать барьер слизистой оболочки тощей кишки. Сенсибилизация к пищевым аллергенам развивается при проникновении их в организм оральным путем, через дыхательные пути и кожу. Предрасполагают к развитию пищевой аллергии у детей наличие генетических факторов, обуславливающих семейное предрасположение к возникновению пищевой аллергии [81].

В детском возрасте развитию пищевой аллергии способствует повышенная проницаемость желудочно-кишечного тракта для пищевых антигенов. Недостаточность барьерной функции желудочно-кишечного тракта у детей обусловлена его морфофункциональиой и иммунной незрелостью. У детей, находящихся на естественном вскармливании, с молоком матери в пищеварительный тракт могут поступать пищевые антигены, которые способны вызывать развитие у ребенка сенсибилизацию к этим продуктам [195].

Белковые антигены, попадая в желудочно-кишечный тракт, могут вызвать местный и системный иммунный ответ, а также иммунную толерантность. Иммунный ответ слизистых оболочек обусловлен поступлением антигена в пейеровы бляшки, в которых происходит взаимодействие антигенов с Т- и В-лимфоцитами. После этого через лимфатические сосуды примированные Т- и В-лимфоциты поступают в кровеносное русло. Пройдя через системную циркуляцию, лимфобласты возвращаются в собственную пластинку слизистой оболочки кишки, в которой осуществляется их дифференцнровка в зрелые антителсекретирующие (в основном IgA) эффекторные Т-лимфоциты и плазматические клетки [195]. Часть антигенов, попадая в желудочно-кишечный тракт, поступает в кровеносное русло, минуя пейеровы бляшки, и вызывают системный иммунный ответ. Пероральная толерантность может быть следствием ответа IgG и IgA антител, функционирования Т-супрсссоров, СД8+Т-клеток.

Специфический иммунный ответ слизистых оболочек пищеварительного тракта проявляется изменением продукции IgG, IgM, IgA и IgE. У детей раннего возраста с наследственным предрасположением к аллергическим заболеваниям наблюдается снижение продукции IgA.

Современная концепция патогенеза атопической аллергии состоит из положения о ведущей роли CD-КГ-хелперных клеток и цитокинов, секретируемых ими, в формировании IgE-опосредуемых аллергических реакций. Ключевым цитокином в механизмах развития аллергических реакций является ИЛ-4, который синтезируется ТЬ2-лимфоцитами и осуществляет запуск продукции IgE В-лимфоцитами. Активность Thl-лимфоцитов ингибирует ИЛ-10, a IFN-y, секретируемый Thl-лимфоцитами, наоборот тормозит процесс выделения провоспалительных цитокинов ТЬ2-лимфоцитами. Гиперпродукцшо IgE при атопических заболеваниях и пищевой аллергии связывают с повышением активности Th2-лимфоцитов, проявляющейся увеличением продукции ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-13 и снижением активности Thl-клеток [158, 294]. Продукция специфических IgE при экспозиции к пищевым аллергенам, последующая активация при повторном контакте с причинно-значимым аллергеном тучных клеток, базофилов и эозинофилов ведет к экскреции преформированных и синтезированных de novo липндных медиаторов, а также к секреции провоспалительных цитокинов и развитию аллергического воспаления. Важную значение в патогенезе пищевых аллергических реакций имеет ИЛ-5, индуцирующий рекрутирование и активацию эозинофилов [342]. В развитии пищевой аллергии нельзя исключить участие цитотоксических аллергических реакций, опосредуемых образованием антител IgM и IgG к тканевым антигенам, а также иммунокомплексных реакций. В образовании циркулирующих иммунных комплексов у здоровых детей принимают участие в основном IgA, у индивидуу мов, имеющих признаки атопии — IgE и IgG. Клиническим проявлением иммунокомплекспой пищевой аллергии может быть геморрагический васкулит с эрозировапием или изъязвлением слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта с кишечным кровотечением [285]. Повышение циркуляции иммунных комплексов обнаруживается при вызванном пищевой сенсибилизацией атопическом дерматите [281].

В развитии пищевой аллергии возможно участие гиперчувствительности замедленного типа (клеточного типа аллергических реакций) [282]. При этом типе реакций сенсибилизированные Т-лимфоциты взаимодействуют со специфическим антигеном в большинстве случаев в присутствии макрофагов, в результате чего происходит высвобождение провосналителышх цитокииов, воздействие которых и приводит к формированию картины аллергического воспаления в шоковом органе. Участие гиперчувствительности замедленного типа признается в развитии атонического дерматита, связанного с пищевой сенсибилизацией.

Несмотря на обширные исследования, проводимые с целью выявления и изучения различных иммунных факторов в реализации аллергического воспаления при пищевой аллергии, ряд вопросов, касающихся участия IgE-опосредованных и IgG-опосредованных иммунных реакций, остается недостаточно изученным. Не доказана степень активации провосиалительных цитокииов при изолированном IgG специфическом иммунном ответе. Не до конца раскрыты механизмы функционирования адгезинов и селектинов у детей с атонией и пищевой непереносимостью. Разноречивы сведения, касающиеся участия факторов местного иммунитета кишечника при IgG и IgE-опосредованных иммунных механизмах.

В связи с этим, особую актуальность приобретает усовершенствование методов комплексной терапии и иммунологическая оценка ее эффективности у детей с пищевой сенсибилизацией, симптомами которой являются атонический дерматит и гастро 11 нтестс i и ал ы 1ый сш щром.

Цель работы — Изучение особенностей клинических проявлений и течения, иммунологических механизмов развития, совершенствования профилактики и лечения пищевой аллергии у детей раннего возраста. Задачи исследовании:

1. Изучить особенности клинических проявлений и течения пищевой аллергии у детей раннего возраста на разных видах вскармливания.

2. Оценить состояние клеточного и гуморального иммунитета (IgM, IgA, IgG, субклассы IgG, общий IgE, аллергенснецифические IgG- и IgE-антитела к пищевым белкам, селектипы, адгезины, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-12, ИЛ-13, TNF-a, IFN-y) при пищевой аллергии у детей раннего возраста на разных видах вскармливания.

3. Изучить состояние микрофлоры и местного иммунитета кишечника (секреторные IgA, IgAl, IgA2, IgE, a-антитрипсин) у детей раннего возраста с пищевой аллергией на разных видах вскармливания.

4. Оценить клшшко-иммунологическую эффективность проводимой комплексной терапии у детей раннего возраста с пищевой аллергией.

5. Изучить показатели специфического гуморального иммунитета (IgA, IgM, IgG, общий IgE, аллергенснецифические IgE- и IgG-антитела) у беременных женщин и кормящих матерей, имеющих детей с клиническими проявлениями пищевой аллергии.

6. Оценить эффективность диетотерапии беременных и кормящих женщин, как способа профилактики и лечения пищевой аллергии у детей.

Научная новизна.

Впервые проведено клинико-нммунологическое изучение пищевой аллергии у детей раннего возраста с последующим обоснованием дифференцированных подходов к ее лечению и профилактике.

Доказано, что формированию пищевой аллергии у детей раннего возраста способствуют патология антенатального и перинатального периода, наследственная предрасположенность к аллергическим болезням (65,4%) и не соблюдение диетологических рекомендаций кормящими матерями и беременными женщинами.

Показано, что у детей раннего возраста реализация атонического дерматита была обусловлена высокой степенью сенсибилизации к белку коровьего молока (БКМ) и его фракциям - казеину и р-лактоглобулину.

Впервые установлено, что у детей раннего возраста, больных атопическим дерматитом, IgE-опосредованный иммунный ответ имел место в 68,9% случаев изолированно или в сочетании с IgG-аллергенспецифическими антителами. Пищевая непереносимость, ассоциированная с образованием изолированных аллергенснецифических IgG-антител в крови, была зарегистрирована у 39,5% детей раннего возраста с атопическим дерматитом и гастроинтестинальным синдромом.

Впервые у детей с пищевой аллергией проведена комплексная оценка аллергепспецифических IgG- и IgE-аптител, субклассов IgG, селектинов, адгезинов, цитокинов при IgE- и не IgE-опосредуемых иммунных реакциях в зависимости от тяжести, продолжительности атопического дерматита и типа специфического иммунного ответа.

Установлено, что развитие пищевой сенсибилизации у детей с атопическим дерматитом сопровождалось дисбалансом в содержании и синтезе субклассов IgG. Преобладание субкласса IgG4 не только при всех видах специфического иммунного ответа, по и при его отсутствии свидетельствуют о наличии реагиновых свойств у этого субкласса антител. Получены данные об активации компонентов комплемента при стимулировании гуморального иммунитета пищевыми антигенами у детей.

Установлено повышение содержания IL-4, IL-5, IL-12, IL-13, TNF-a, ICAM-1, Е-селектина и снижение уровня IL-2 в крови у детей с IgE- и не IgE-опосредованной пищевой аллергией.

Впервые показано, что у детей с пищевой аллергией отмечаются снижение секреторных IgA в кишечнике при наличии дисбиоза, сопровождающегося активацией протеолитической активности за счет повышения уровня альфа-1-антитрипсина в копрофильтратах.

Впервые установлено наличие у детей, больных пищевой аллергией, диспарапротеинемии, характеризующейся снижением в крови легких цепей иммуноглобулинов каппа, лямбда и соотношения КАП/ЛАМ.

Установлено положительное влияние диетотерапии и фармакотерапии детей с пищевой аллергией на показатели в крови аллергенспецифических IgE- и IgG-антител к БКМ, а также цитокинов, адгезинов и селектинов.

Доказана перспективность использования гипоаллергенных адаптированных продуктов с разным источником белка при проведении диетотерапии пищевой аллергии у детей раннего возраста.

Впервые обнаружены аллергенспецифические IgE- и IgG-антитела к белкам коровьего молока в молоке кормящих матерей, имеющих детей с пищевой аллергией на грудном вскармливании. На фоне диетотерапии матерей показатели аллергенспецифических IgE- и IgG-антител в грудном молоке снижались или исчезали и коррелировали с ее эффективностью.

Доказана перспективность применения разных вариантов гипоаллергенных элиминационных диет, в том числе с включением цельного козьего молока «Амалтея» у кормящих матерей в комплексном лечении пищевой аллергии у детей, находящихся на естественном вскармливании.

Обнаружены аллергенспецифические IgE- и IgG-аптитела к белкам коровьего молока у беременных женщин, как с нормальным, так и высоким содержанием общего IgE в крови, при этом чаще отмечалось повышение аллергенспецифических IgG-антител.

Показано наиболее выраженное снижение содержания общего IgE, аллергенспецифических IgE- и IgG-антител к БКМ у беременных женщин, получавших гипоаллергенный рацион с козьим молоком «Амалтея» или находившихся на безмолочной диете.

Практическая значимость работы.

Анализ клинического течения пищевой аллергии и иммунологических показателей дает возможность определить причинно-значимые аллергены в развитии пищевой сенсибилизации у детей раннего возраста.

Разработанный набор иммунологических тестов для диагностики пищевой аллергии позволяет своевременно осуществлять элиминациоиные диетологические мероприятия у детей, кормящих матерей и беременных женщин.

Доказана высокая эффективность использования продуктов на основе козьего молока при поведении диетотерапии детей раннего возраста, страдающих атопическим дерматитом, ассоциированным с сенсибилизацией к белкам коровьего молока.

Доказана высокая клиническая эффективность применения гипоаллергенной ротационной диеты у детей раннего возраста с пищевой аллергией.

Рациональный подход к лечению пищевой аллергии у детей на естественном вскармливании с использованием диетотерапии матерей доказал высокую эффективность указанных мероприятий у детей первого года жизни.

Доказана высокая эффективность диетотерапии беременных женщин из группы риска для профилактики сенсибилизации к белкам коровьего молока и развития в дальнейшем пищевой аллергии у детей.

Доказана целесообразность определения аллергенспецифических IgE- и IgG-антител к белкам коровьего молока и его фракциям, цитокинов, адгезинов и селектинов для определения эффективности проводимой терапии у детей раннего возраста.

Внедрение результатов работы.

Разработанные подходы к тактике обследования детей раннего возраста с пищевой аллергией и выбору адекватной диетотерапии с учетом клинико-иммунологических особенностей течения заболевания внедрены в клиническую практику аллергологического отделения ГУ НЦЗД РАМН, КДП ДГКБ № 9 им. Г.Н. Сперанского г. Москвы, Детской городской клинической больницы № 1 г. Новосибирска, Детской городской клинической больницы № 2 г. Казани, кафедры педиатрии и неонатологии ЦПК и ППС, кафедры гигиены детей и подростков и гигиены питания Нижегородской государственной медицинской академии, четвертого педиатрического отделения клиники Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии. Разработанные подходы к обследованию и лечению детей раннего возраста с пищевой аллергией рекомендуется внедрить в практику аллергологических кабинетов поликлиник, стационаров и для широкого использования в практическом здравоохранении.

Материалы диссертации использованы при разработке методических рекомендаций для врачей «Эффективность естественного вскармливания при лечении атонического дерматита у детей», «Пищевая аллергия у детей (новые технологии профилактики и лечения)», «Комплексное лечение детей с дермореепираторным синдромом», «Новые возможности диетотерапии при аллергических поражениях кожи у детей раннего возраста», «Новые возможности диетотерапии при атоническом дерматите, осложненном вторичной грибковой инфекцией у детей первых трех лет жизни».

Апробация работы.

Материалы настоящей диссертации доложены на YII Конгрессе педиатров России «Детская гастроэнтерология: настоящее и будущее» (Москва, 2002), I Всероссийском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2002), I Съезде детских аллергологов России (Москва, 2003), II Всероссийском конгрессе по детской аллергологии (Москва, 2003), II Всемирном конгрессе по иммунопатологии и аллергии «Терапия аллергических заболеваний у детей на современном этапе» (Москва, 2004), 6-ом Международном Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург-Гастро-2004» (2004), XII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2005), 7-ом Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург — Гастро-2005» (2005), Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2006), на XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007), а также на совместном заседании проблемной комиссии «Аллергические болезни у детей и подростков», клинических отделений (отделения аллергологии, питания здорового и больного ребенка), лабораторий (клинико-гематологической, клинической иммунологии, иммуногенетики и вирусологии) и научно-организационного отдела ГУ НЦЗД РАМН 14 января 2008г., протокол № 1.

Объем и структура диссертации.

Материалы диссертации изложены на 291 листах машинописного текста, иллюстрированы 167 таблицами и 20 рисунками. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, изложенных в 6 главах, обсуждения полученных результатов и выводов. Список использованной литературы включает 370 источников, из них 101 на русском языке.

Выводы

1. Особенностями клинического течения пищевой аллергии у детей раннего возраста являются развитие атопического дерматита разной степени тяжести, высокая частота сопутствующего гастроинтестинального синдрома (75% детей), высокая степень наследственной отягощенпости по аллергии (65,4%), высокая частота неблагоприятных факторов антенатального периода.

2. Пищевая аллергия у детей раннего возраста в 70% случаев развилась вследствие сенсибилизации к белкам коровьего молока. У больных были выявлены различные типы специфического иммунного ответа: изолированный IgE- (19,7%) или IgG-опосредованный ответ (20,4%), смешанный IgE + IgG тип специфического иммунного ответа (48,5%) иа белки коровьего молока. Наиболее тяжелое клиническое течение пищевой аллергии имело место при смешанном типе IgE + IgG иммунного ответа. У большинства больных (67%) с наличием специфического иммунного ответа отсутствовало повышение общего IgE в крови.

3. У детей первого года жизни с пищевой аллергией наблюдалось снижение мукозатьного иммунитета в кишечнике, проявлявшееся дефицитом секреторных slgAl и sIgA2, повышением концентрации IgE и а-антитрипсина в коирофильтратах, наиболее выраженное у детей, находящихся на искусственном вскармливании.

4. При пищевой сенсибилизации у детей отмечался дисбаланс в содержании и синтезе субклассов IgG, проявляемый повышением концентрации IgGl и IgG4 в сыворотке крови. Определение аллергенспецифических IgGl- и IgG4-airnm^n в крови у детей может быть использовано в качестве маркера сенсибилизации к пищевым антигенам.

5. Развитие пищевой аллергии у детей раннего возраста сопровождалось изменениями в содержании провоспалительных цитокинов в сыворотке крови: снижением содержания ИЛ-2 и повышением показателей ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13, ИЛ-12, IFN-y, TNF-a при всех типах специфического иммунного ответа, что свидетельствовало о дисбалансе ТЫ/ТЬ2-лимфоцитов с преобладанием ТЬ2-ответа.

6. При пищевой аллергии у детей раннего возраста отмечалось повышение синтеза молекул межклеточной адгезии ICAM-1 и Е-селектина в сыворотке крови. Однонаправленные изменения факторов миграции лейкоцитов в сыворотке крови наблюдались как при IgE-, так и при IgG- специфическом иммунном ответе.

7. Комплексная терапия у детей с пищевой аллергией способствовала достижению клинической ремиссии атопического дерматита у 87% больных, снижению концентрации общего IgE, аллергенспецифических IgG- и IgE-антител к белкам коровьего молока, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13, TNF-a, ICAM-1 и Е-селектина в крови и увеличению содержания секреторного IgA в копрофильтратах больных детей.

8. Клинический и иммунологический мониторинг эффективности гипоаллергенных лечебных адаптированных смесей с разным источником белка, в том числе адаптированных продуктов на основе козьего молока, у детей раннего возраста с пищевой аллергией свидетельствовал о получении ремиссии заболевания, об уменьшении сенсибилизации к белкам коровьего молока и о снижении продукции провоспалительных цитокинов, адгезинов и селектинов.

9. У 92,7% больных раннего возраста была получена клиническая ремиссия заболевания на фоне снижения сенсибилизации к белкам коровьего молока при применении ротационной диеты в составе комплексного лечения пищевой аллергии.

10. У 94% детей с клиническими проявлениями пищевой аллергии па естественном вскармливании была получена ремиссия заболевания при соблюдении кормящими матерями гипоаллергеиной диеты. На фоне диетотерапии беременных женщин снизился риск развития пищевой аллергии у родившихся детей и увеличилась продолжительность грудного вскармливания.

Практические рекомендации

1. Оценку иммунологических маркеров атопии и пищевой непереносимости у детей первого трех лет жизни рекомендуется проводить на основании определения как общего IgE, так и аллергенспецифических IgE- и IgG-антител к белку коровьего молока и его фракциям.

2. Полученная корреляционная взаимосвязь между уровнем субклассов IgGl и IgG4 и тяжестью клинических проявлений пищевой аллергии у детей раннего возраста позволяет использовать динамическое определение субклассов IgG в качестве критерия тяжести заболевания.

3. Кормящим и беременным женщинам, относящимся к группе риска по развитию аллергических заболеваний у их детей, необходимо соблюдение гипоаллергеиной диеты с исключением из рациона питания коровьего молока и продуктов на его основе или его заменой на цельное козье молоко «Амалтея» в период беременности и кормления грудью.

4. В качестве диетотерапии у детей с пищевой аллергией, находящихся на искусственном вскармливании, рекомендуется использование гипоаллергенных адаптированных смесей на основе разных источников белка (гидролизатов белка коровьего молока, смесей «Нэнни» на основе козьего молока, продуктов из изолята соевого белка).

5. Детям раннего возраста с поливалентной пищевой сенсибилизацией рекомендуется применение гипоаллергенной ротационной диеты, а у детей первого года жизни — введение прикорма по ротационному принципу.

6. Для оценки эффективности комплексной терапии пищевой аллергии у детей раннего возраста рекомендуется проведение клинического и иммунологического обследования (определение аллергенспецифических IgE- и IgG-антител к белкам коровьего молока и другим пищевым аллергенам) в динамике.

262