Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Клинико-иммунологические особенности патологии желудочно-кишечного тракта при пищевой аллергии у детей

На правах рукописи

БОРИСОВА Елена Юрьевна

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПАТОЛОГИИ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА ПРИ ПИЩЕВОЙ АЛЛЕРГИИ У ДЕТЕЙ

14.01.08 - педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Нижний Новгород 2013

3 ОКГ 2013

005534219

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Нижегородский научно-исследовательский институт детской гастроэнтерологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Лаврова Алла Евгеньевна Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор кафедры детских болезней ГБОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия» Минздрава России г. Нижний Новгород Кузмичев Юрий Георгиевич

Заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор, начальник кафедры акушерства, гинекологии и неотложной педиатрии с курсом планирования семьи ФГОУ ВПО «Институт ФСБ России», г. Нижний Новгород Прахов Андрей Валерьевич

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Казань

Защита состоится «_» _2013 года в «_» часов

на заседании диссертационного совета Д 208.061.02 при ГБОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия Минздрава России» (603005, г. Нижний Новгород, пл. Минина и Пожарского, 10/1).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Нижегородская Государственная Медицинская Академия Минздрава России» (603146, г. Нижний Новгород, ул. Медицинская, д. 4)

Автореферат разослан «_»_2013 года

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат медицинских наук Ю.А. Орлова

Актуальность

В последние годы отмечается неуклонный рост хронической соматической патологии у детей, среди которой одно из первых мест занимают болезни органов пищеварения (Баранов A.A., Щербаков П.Л., 2008; Мухина Ю.Г., 2009; Сичинава И.В. с соавт., 2011). Исследования свидетельствуют об «омоложении» и утяжелении течения гастроэнтерологических заболеваний у детей уже в младшем возрасте (Баранов A.A., 2007; Зиатдинова Н.В. с соавт., 2011; Рапопорт И.К., 2011).

Характер формирующейся патологии желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) во многом отражает возрастные особенности органов пищеварения и иммунитета у детей (Вельтищев Ю.Е., 2005; Никифорова Е.М., 2011; Лаврова А.Е., 2011; Heyman Martine, 2005). Морфофункциональная незрелость органов пищеварения, несовершенство местной специфической и неспецифической защиты, наличие «критических периодов» развития иммунной системы способствуют повышенному поступлению в организм чужеродных белков с последующим формированием сенсибилизации, что усугубляет течение болезней ЖКТ, особенно в первые годы жизни ребенка (Щеплягина Л.А., 2009; Белоусова Т.В., 2010).

В настоящее время доказано, что в младшем возрасте основное место в генезе заболеваний ЖКТ занимает аллергический фактор (Горюнова М.М. с соавт., 2011; Балаболкин И.И., 2012; Сазанова Н.Е. с соавт., 2013; Christine L.M. et al., 2011). Наблюдается рост распространенности аллергической патологии - в мире до 15-20%, в России до 34% (Ногаллер A.M., 2006; Баранов A.A. с соавт., 2013; Ревякина В.А., 2013; Sampson М.А et al., 2008), при этом частота пищевой аллергии (ПА) среди детей первых лет жизни достигает 6-8% (Балаболкин И.И., 2012; Намазова-Баранова Л.С., 2013; Sicherer S.H. et al., 2012). ПА рассматривается как многофакторная патология, в возникновении и развитии которой играет роль целый ряд наследственных и средовых причин, что определяет многообразие ее клинических форм, способствует реализации генетически запрограммированной дифференцировки ThO-клеток в Th2-лимфоциты с последующей гиперпродукцией IgE (Макарова С.Г., 2008; Балаболкин И.И., 2012; Bartra J. et al., 2007; Prescott S. et al., 2011; Folsgaard N.V. et al., 2011). Известно, что в патогенезе гастроэнтерологических и аллергических заболеваний одно из центральных мест принадлежит изменениям в соотношении Thl/Th2-

ответа, баланс которого обусловлен влиянием цитокинов, участвующих в инициации, регуляции воспалительных и иммунных реакций (Кетлинский С.А., 2008; Воробьев А.А., 2011). Однако, литературные данные, посвященные значению ТЫ и ТЬ2-цитокинов у детей первых лет жизни с патологией ЖКТ при ПА, отсутствуют.

Учитывая вышеизложенное, актуальным является исследование клинико-иммунологических особенностей патологии ЖКТ при ПА у детей, с учетом функциональных возможностей иммунитета растущего организма, на этапах его становления, особенно в первые годы жизни, с целью разработки персонализированной профилактики и оптимизации терапии данной категории больных.

До настоящего времени диагностика и терапия заболеваний ЖКТ у детей с ПА трудна, в связи с отсутствием специфических клинико-лабораторных маркеров аллергических реакций на пищу, многофакторного характера патогенеза сочетанной патологии (Лусс Л.В., 2009; Балаболкин И.И., 2012; Новик, Г.А., 2013). Актуален поиск максимально щадящих, информативных скрининговых методов исследования и терапии с включением препаратов, обладающих полимодальным действием, особенно у детей первых лет жизни.

Вышеизложенное определило цель настоящего исследования: совершенствование диагностики и терапии патологии желудочно-кишечного тракта при пищевой аллергии у детей на основании выявленных возрастных клинико-иммунологических особенностей.

Задачи исследования

1. Определить клинические, иммунологические особенности патологии желудочно-кишечного тракта при пищевой аллергии у детей грудного, раннего и дошкольного возраста.

2. Оценить профиль ТЬ1 /ТИ2-зависимых цитокинов, их взаимосвязь с гастроэнтерологической патологией, показателями иммунитета, микробиоценоза кишечника у детей с пищевой аллергией в различные возрастные периоды.

3. Определить изменения содержания эозинофильного нейротоксина в биосредах (кровь, моча, кал) и диагностическую значимость данного теста у детей с патологией желудочно-кишечного тракта при пищевой аллергии.

4. Научно обосновать целесообразность и оценить клинико-иммунологическую эффективность применения комбинированного иммунотропного препарата Кипферон® в лечении заболеваний желудочно-кишечного тракта при пищевой аллергии у детей.

Научная новизна работы

Впервые определены клинические, иммунологические особенности у детей с патологией желудочно-кишечного тракта при пищевой аллергии в различные возрастные периоды.

Установлены антенатальные факторы риска, влияющие на раннее формирование патологии желудочно-кишечного тракта у детей с пищевой аллергией, взаимосвязанные с изменениями иммунологических показателей.

Впервые у данного контингента больных определены возрастные особенности профиля ТЪ1 /ТЬ2-зависимых цитокинов, их взаимосвязь с гастроэнтерологической патологией при пищевой аллергии, иммунологическими показателями и нарушениями биоценоза кишечника.

Впервые у детей грудного, раннего и дошкольного возраста с патологией желудочно-кишечного тракта при пищевой аллергии установлены изменения содержания эозинофильного нейротоксина в биосредах, определена их взаимосвязь с клинико-лабораторными показателями.

Впервые патогенетически обоснована и оценена эффективность комплексной терапии заболеваний желудочно-кишечного тракта при пищевой аллергии с включением комбинированного иммунотропного препарата Кипферон® у детей первых семи лет жизни.

Практическая значимость работы

Доказана роль неблагоприятных антенатальных факторов риска в раннем формировании патологии желудочно-кишечного тракта у детей с пищевой аллергией, что позволит прогнозировать её ранний дебют, тяжелое течение и разработать этапы первичной профилактики.

Для практического здравоохранения предложен неинвазивный способ диагностики пищевой аллергии у детей с гастроинтестинальными проявлениями в виде синдрома диареи путем определения эозинофильного нейротоксина в моче.

Доказано, что включение препарата Кипферон® в комплексную терапию заболеваний желудочно-кишечного тракта при пищевой аллергии у детей повышает эффективность терапии.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Возрастные различия со стороны клеточного и гуморального звеньев иммунитета, цитокинового профиля ассоциированы с особенностями течения гастроэнтерологической патологии при пищевой аллергии у детей первых семи лет жизни.

2. У детей с патологией желудочно-кишечного тракта при пищевой аллергии высокий уровень эозинофильного нейротоксина в биосредах взаимосвязан с возрастом, клинико-иммунологическими особенностями.

3. Включение препарата Кипферон® в комплексную терапию заболеваний желудочно-кишечного тракта при пищевой аллергии у детей первых семи лет жизни способствует повышению клинической эффективности лечения, восстановлению показателей иммунитета и микробиоценоза кишечника.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на 11-м Международном медицинском форуме «Современные медицинские технологии на службе охраны здоровья россиян» (г. Н. Новгород, 2010), научно-практической конференции с международным участием «Фармакотерапия и диетология в педиатрии» (г. Казань, 2011), 16-ой Нижегородской сессии молодых ученых (естественнонаучные дисциплины) (г. Н. Новгород, 2011), 12-м Международном медицинском форуме «Модернизация здравоохранения - основа повышения качества и доступности медицинской помощи» (г. Н. Новгород, 2011), Региональной научно-практической конференции педиатров «Здоровые дети - здоровое будущее» Медицинского форума «Неделя детского здоровья-2011» (г. Н. Новгород, 2011), Восемнадцатой Российской Гастроэнтерологической неделе (г. Москва, 2012).

Внедрение результатов работы

Результаты диссертационной работы внедрены в клиниках ФГБУ «ННИИДГ» Минздрава России, ГБУЗ Нижегородской области «Вознесенская ЦРБ», ГБУЗ Свердловской области «Областная детская клиническая больница №1», ГБУЗ Владимирской области «Детская больница округа Муром». Основные положения

диссертации используются при обучении ординаторов, аспирантов, на Республиканских курсах усовершенствования врачей на базе ФГБУ «ННИИДГ» Минздрава России. По материалам диссертации опубликовано: 12 печатных работ, в том числе 3 статьи в журналах, включенных в «Перечень периодических научных изданий, рекомендуемых для публикации научных работ, отражающих основное научное содержание кандидатских диссертаций»; одно практическое руководство для врачей (г. Н. Новгород, 2011).

Объем и структура диссертации

Диссертация написана на русском языке, изложена на 228 страницах печатного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы «Объем и методы исследования», 4 глав собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 286 источников (200 отечественных и 86 зарубежных). Работа иллюстрирована 37 таблицами и 38 рисунками.

ОБЪЕМ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа выполнена в ФГБУ «Нижегородский научно-исследовательский институт детской гастроэнтерологии» Минздрава России (директор института - д.м.н., профессор Шабунина Е.И.) на базе отдела «Клиника патологии детей младшего возраста» (заведующая отделом, д.м.н. - Лаврова А.Е.) и лабораторно-диагностического отдела (заведующая отделом - к.б.н. Коркоташвили Л.В.).

Всего обследовано 137 детей в возрасте от 2-х месяцев до 7-ми лет с патологией ЖКТ (синдром запоров или диареи, хронический дуоденит/гастродуоденит) при ПА (дермато-гастроинтестинальная форма ПА или атопический дерматит (АД) с преобладанием пищевой сенсибилизации). Настоящая работа предусматривала проведение поперечного, ретроспективного исследований.

Согласно возрастной периодизации, принятой в 1965г. на 7-й Всесоюзной конференции по проблемам возрастной морфологии, физиологии и биохимии АПН СССР (г. Москва) все обследованные были разделены на 3 группы: I группа (грудной возраст) дети от 2-х месяцев до 1 года, II группа (ранний возраст) от 1 года до 3-х лет, III группа (дошкольный возраст) с 4-х до 7-ми лет.

Основная патология и возрастной состав обследованных детей представлен в таблице 1.

Таблица 1.

Основная патология и возрастной состав обследованных детей

Патология ЖКТ I группа п=32 II группа п=41 III группа п=64

АД ПА АД ПА АД ПА

Синдром диареи 25 (78%) 20 (49%) 10 (16%)

18 (72%) 7 (28%) 13 (65%) 7 (35%) 7 (70%) 3 (30%)

Синдром запоров 7 (22%) 21 (51%) 37 (59%)

5 (71%) 2 (29%) 15 (71%) 6 (29%) 27 (73%) 10 (27,%)

Хронический дуоденит/ гастродуоденит - - 49 (77%)

- - - - 40 (82%) 9(18%)

Примечание: п - число детей.

Диагноз хронического дуоденита и гастродуоденита (ХГД) у детей ставился в соответствии с рабочей классификацией, рассмотренной на Республиканской проблемной комиссии (г. Нижний Новгород, 2000) и на VII конгрессе педиатров России (г. Москва, 2002), сопутствующей патологии - в соответствии с МКБ 10 (1995).

При постановке диагноза «атопический дерматит» применялась современная рабочая классификация, приведенная в Российском национальном согласительном документе по атопическому дерматиту «Атопический дерматит у детей: рекомендации для практических врачей» (Москва, 2002). Выраженность кожных проявлений аллергии оценивали по шкале SCORAD. При клинической характеристике ПА пользовались рабочей классификацией И.М Воронцова и O.A. Маталыгиной (1986). Подтверждением ПА служили: отягощенный аллергологический анамнез, связь между приемом определенных пищевых продуктов (анализ пищевого дневника) и аллергическими проявлениями на коже, гастроинтестинальными (синдром запоров/диареи), диспепсическими расстройствами, положительные результаты элиминационно-провокационнных тестов и скарификационных кожных проб с пищевыми аллергенами по данным анамнеза. Поскольку все пациенты поступали с обострением кожной и/или гастроинтестинальной формы ПА, для уточнения характера сенсибилизации и выявления аллергии к пищевым продуктам предпочтение отдавалось методам лабораторной диагностики in vitro: определяли уровень общего IgE в сыворотке крови методом иммунноферментного анализа (ИФА) с применением тест-систем Labodia-Xema («Хема», Россия-Швейцария),

аллергенспецифических IgE-антител (панель 4, педиатрическая) методом иммуноблота (R-BIOFARMAG, Германия).

У всех детей анализировались анамнез жизни и болезни, особенности течения основной и сопутствующей патологии. Факторы риска выявляли методом интервьюирования матерей, согласно разработанной анкете, которая предусматривала получение информации о наследственности, течении беременности у матери, характере вскармливания, особенностях развития ребенка на первом году жизни. Для диагностики использованы современные лабораторно-инструментальные методы исследования (таблица 2).

Больным проводились общеклинические анализы крови, мочи, кала. Эхографическое обследование органов брюшной полости, пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК) выполнялось на современном ультразвуковом аппарате ProSound (ALOKA) (зав. отделением лучевой диагностики, к.м.н. Смотрина Е.В.).

Эндоскопическое исследование пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки проводили по Долецкому С.Я. и соавт., 1984 (детскими эндоскопами PENTAX, зав. отделением эндоскопии и функциональной диагностики, к.м.н. Богомолов А.Р.) с последующим гистологическим анализом биоптатов слизистой оболочки (СО) фундального и антрального отделов желудка, луковицы и постбульбарного отдела ДПК (руководитель группы морфологических исследований, д.м.н., профессор |Потехин П.П.,| старший научный сотрудник, к.б.н. Широкова Н.Ю.).

Для выявления инвазии H.pylori (HP) использовали: дыхательный «Хелик»-тест с индикаторной трубкой (ООО «Ассоциация медицины и аналитики», Санкт-Петербург, Россия), гистологическое исследование биоптатов СО желудка с использованием окраски по Гимзе (Аурин Л.И. 1998). Кислотообразующая функция желудка оценивалась методом саливарного ацидотеста (Переслегина И. А., Жукова Е.А., Беленцова Л. А., 1990).

Число Т-хелперов (CD4+), Т-цитотоксических лимфоцитов (CD8+), NK-клеток (CD16+CD56+) и B-лимфоцитов (CD 19+) определяли на цитометре Becton Diskenson FACSCanto II (Becton Diskenson, USA). Содержание иммуноглобулинов А, M, G (IgA, IgM, IgG) в сыворотке крови оценивали методом радиальной иммунодиффузии в геле по Manchini (1965) с использованием наборов моноспецифических сывороток («НПО Микроген», Россия).

Таблица 2.

Объем проведенных исследований _

Наименование исследований Число детей Количество исследований

Гастроэнтерологические методы обследования: 137 137

Ультразвуковое исследование органов брюшной полости

Ультразвуковое исследование пищевода, желудка, ДПК 62 62

Эзофагогастродуоденоскопия 51 51

Гистологические исследования биоптатов СО (фундальный и антральный отделы желудка, луковица и дистальный отдел ДПК) 16 16

Определение инфицирования Нр: - методом «Хелик»-теста - методом гистологического исследования биоптатов СОЖ 51 16 51 16

Саливарный ацидотест 51 51

Иммунологические и аллергологические методы 137 137

обследования:

Сбор аллергологического анамнеза и анализ пищевого дневника

Показатели клеточного иммунитета: Т- (СБ4+ %, СБ8+ %) и В-лимфоциты (СБ 19+%), 1ЧК (С016+СБ56+ %) 124 159

Показатели гуморального иммунитета: общий 1§Е, А, 1дМ, Гдв 137 175

Определение аллергенспецифических ^Е-антител в сыворотке крови 87 87

Определение концентрации цитокинов в сыворотке крови: - 1Ь-4 - ШИ-у 82 82 114 122

Определение уровня эозинофильного нейротоксина: - в сыворотке крови - в моче - в кале 63 58 47 63 58 47

ИФА диагностика: анти-ЦМВ анти-ЦМВ авидность анти-ЦМВ ПЦР диагностика: ДНК ЦМВ (в крови) 82 67 82 67

Микробиологическое обследование: 134 164

исследование качественного и количественного состава кишечной микрофлоры

Результаты иммунологических показателей сопоставляли с возрастными нормами, разработанными сотрудниками ФГБУ «ННИИДГ» МЗ РФ. Содержание цитокинов ИЛ-4 и ШМ-у сыворотке крови определяли методом ИФА с помощью тест-системы «Протеиновый контур» (Санкт-Петербург). Полученные результаты сравнивали с возрастными нормами, разработанными в лаборатории клеточного и гуморального иммунитета Всероссийского центра экстренной и радиационной медицины МЧС РФ (Санкт-Петербург).

Уровень эозинофильного нейротоксина (ЕБЫ) в биосредах (в сыворотке крови, моче, кале) определяли методом ИФА (Immundiagnostik, Германия), полученные результаты сравнивали с аналогичными показателями детей, не имеющих воспалительных изменений в СОЖ, ДПК и ПА, принятыми условно за норму (таблица 3).

Таблица 3.

Содержание EDN в сыворотке крови, моче и кале у детей без воспалительных изменений в СОЖ, ДПК и ПА (нг/мл)

Показатель п=10 М±т

EDN в сыворотке крови 10 26,9±6,3

EDN в моче 10 151,5±34,6

EDN в кале 10 283,9±64,4

Примечание: п - число обследованных, М - средняя арифметическая, ш - стандартная ошибка средней арифметической.

Для оценки колонизационной резистентности толстой кишки исследовали её микрофлору качественным и количественным бактериологическим методом Р.В. Эпштейн-Литвак и Ф.Л. Вилынанской с дополнением В.Г. Дорофейчук (1969). Степень нарушения кишечного микробиоценоза определяли по отраслевому стандарту ОСТ 915000.11.0004-2003, в соответствии с классификацией Л.В. Феклисовой, 2003.

Инфекционный статус пациента оценивали по наличию герпесвирусной инфекции - определение маркеров цитомегаловируса (ЦМВ): антител класса М и G к антигенам ЦМВ (анти-ЦМВ IgM, анти-ЦМВ IgG и индекса авидности анти-ЦМВ IgG) методом ИФА («Вектор-Бест», Россия), выявление ДНК ЦМВ в биологическом материале (в клетках крови) осуществлялось методом полимеразной цепной реакции с гибридизационно-флюоресцентной детекцией в режиме «реального времени» (Bio-Rad, США).

Для оценки эффективности лечения патологии ЖКТ при ПА с включением комбинированного иммунотропного препарата «Кипферон®» были сформированы две группы больных с применением метода простой рандомизации (таблица случайных чисел) - основная (п=20) и группа сравнения (п=20). Исследование было проспективным, наблюдательным, контролируемым. Надежность результатов оценки эффективности применения препарата определялась по клиническим параметрам и показателю комплаентности (80% и выше) (Bert Spilker, 1991). Дети наблюдались в строгом соответствии с протоколом. Пациентам основной группы наряду с общепринятой базисной терапией был включен иммунотропный препарат «Кипферон®» суппозитории для вагинального или ректального введения. Одна суппозитория «Кипферона®» 1,22г, содержит рекомбинантный интерферон - альфа 2b (500.000МЕ), иммуноглобулиновый комплексный препарат (КИП) в количестве 60 мг. Протокол исследования, информированное согласие родителей, дозы и сроки применения препарата «Кипферон® суппозитории» одобрены на заседании локального Этического комитета института (протокол № 13 от 16 декабря 2008 года). Лечение назначалось после получения информированного согласия родителей в возрастной дозировке, ректально: на первом году жизни - по 1 свече один раз в день, с 1 до 3-х лет - по 1 суппозиторию два раза в день, после 3-х лет по 1 суппозиторию три раза в день. Длительность курса составила 10 дней. Больные группы сравнения, имевшие аналогичные возрастные и клинико-лабораторные характеристики, получали только базисную терапию.

Статистическая обработка. Для оценки клинико-лабораторных показателей применяли современные методы статистического анализа (Реброва О.Ю., 2002), интегрированные в ряде прикладных программ - Statistica 6.0 for Windows ХР, Excel for Windows ХР, в соответствии с общепринятыми методами медицинской статистики. Описательная статистика признака включала среднюю арифметическую (М), стандартную ошибку средней (т), медиану (Me), интерквартильный размах (Q25-Q75). Рассчитывали коэффициенты корреляции Спирмена (R), гамма (у). Оценка клинической эффективности использования препарата «Кипферон® суппозитории» проведена в соответствии с принципами доказательной медицины с применением метода «случай-контроль» (Шпигель A.C., 2004). Рассчитывали рекомендованные ключевые

показатели: частоту исходов в основной (ЧИП) и группе сравнения (ЧИК), величины характеризующие снижение относительного риска (СОР), абсолютного риска (САР) и отношение шансов (ОШ) неблагоприятного исхода заболевания на фоне лечения. Для сравнения показателей между группами использовали критерий у2 Пирсона, с поправкой Йетса (х2Уа1ез) в случаях с малыми частотами (при анализе таблиц 2x2), непараметрические методы: Манна-Уитни для несвязанных групп и парный анализ Вилксона для зависимых групп. Различия считались достоверными при р<0,05, что принято в биологии и медицине.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Клиническая характеристика обследованных детей

Высокая наследственная отягощенность по

гастроэнтерологическим и аллергическим заболеваниям отмечалась у большинства детей грудного, раннего и дошкольного возраста, преимущественно по линии матери (66%, 59%, 53%, соответственно). Установлена высокая частота антенатальной патологии: угроза прерывания беременности (50%, 34%, 47%), токсикоз (44%, 39%, 44%) и анемия (19%, 24%, 33%). Лишь у больных I группы достоверно чаще отмечались алиментарные предпочтения матерей во время беременности (употребление продуктов с высоким сенсибилизирующим потенциалом) (р=0,004), что способствовало раннему дебюту ПА (11=0,25, р=0,04).

При ретроспективном анализе установлено, что у большинства пациентов первые проявления ПА, возникали уже на первом году жизни (100%, 97%, 84%, соответственно). Наиболее частой их первопричиной являлось непродолжительное грудное вскармливание (до 3-х месяцев) и раннее введение адаптированных молочных смесей или молочных продуктов (коровьего/козьего молока) у 2/3 больных. Для гастроинтестинальных проявлений ПА на 1-ом году было характерно: синдром срыгивания, кишечных колик, синдром диареи, реже синдром запоров, при этом их сочетание с кожными формами ПА имели более половины больных (72%, 61%, 58%).

Определены различия проявлений ПА в зависимости от возраста. Так, для пациентов I группы были характерны кишечные колики (38%), синдром срыгивания (34%), диареи (78%) (р<0,01), реже отмечался синдром запоров (22%), синдром крови в стуле (15%). Гастроинтестинальные проявления ПА сочетались с кожными,

имеющими распространенный характер (81%, р<0,01) и представленными полиморфными высыпаниями (91%, р=0,0003), сухостью и шелушением (69%).

Больных II группы отличал болевой абдоминальный синдром (22%) без определенной локализации; диспепсический синдром (56%), у каждого второго выявлялись диарея или запор. Кожные проявления ПА более чем у 1/2 пациентов носили распространенный характер, вторичные элементы сыпи - экскориации, лихенификация отмечались значительно реже - в 17% случаев.

В отличие от I и II групп, у детей III группы отмечалась высокая частота болевого абдоминального синдрома (69%, р=0,00001), усиливающегося на фоне обострения кожных проявлений ПА/АД у 2/3 детей, сопровождающегося диспепсическими расстройствами -снижением аппетита, тошнотой, рвотой (73%, р=0,01), признаками хронической интоксикации (91%, р<0,006), регистрировалось существенное увеличение частоты синдрома запоров (59%, р<0,01). Распространенные кожные проявления ПА отмечались в 55% случаев, чаще с признаками хронического течения АД -лихенификация, расчесы на коже (45%, р=0,004).

По данным эндоскопического исследования В ОПТ для этих детей было характерно сочетанное поражение СО желудка и ДПК (58%). Гистологически практически у каждого второго ребенка III группы в СО ДПК выявлены диффузные изменения, с повышенным скоплением эозинофильных гранулоцитов в 43% случаев. В СОЖ признаки воспалительного процесса регистрировались в 2 раза реже (р<0,04). Положительный результат на HP определялся лишь в 16% случаев.

Сопутствующая патология у детей была ассоциирована с возрастом пациентов: для I группы были характерны патология нервной системы (91%, р<0,01) и дисбиотические нарушения кишечника (100%, р<0,02), для II и III групп дисфункциональные нарушения билиарного тракта (34%, р=0,008; 61%, р=0,0001) и патология JIOP органов (44%, р=0,006; 67%, р<0,02).

При оценке инфекционного статуса установлено, что фактически у каждого третьего ребенка изучаемых групп регистрировались маркеры активности ЦМВИ (28%, 37%, 38%, соответственно), которые в I группе коррелировали с ранним дебютом ПА (R=0,8, р=0,001), а в III группе с тяжелым непрерывно-рецидивирующим течением АД, резистентного к стандартной терапии (у=0,8, р=0,01).

Особенности иммунологических показателей у обследованных детей

Определены возрастные особенности изменений со стороны показателей клеточного иммунитета. Установлено, что для большинства больных I группы чаще, чем во II и III группах, относительное количество лимфоцитов с фенотипическими маркерами CD4+ (65%, р<0,03), CD8+ (45%, р<0,02), CD16+CD56+ (45%, р=0,04) и CD 19+ (94%, р<0,0002) не отличалось от таковых у здоровых. При этом нормальные значения всех изучаемых показателей имели 22% пациентов в возрасте до 6 месяцев с выраженными гастроинтестинальными проявлениями ПА в виде диареи с синдромом крови в стуле и тяжелым течением АД. Лишь у детей с содержанием NK (CD16+CD56+) в пределах нормы наблюдалась ранняя манифестация ПА в виде синдрома диареи (77%, р=0,01) и тяжелого течения АД (75%, р=0,03).

Таким образом, функциональная незрелость клеточного звена иммунитета у детей первого года жизни может определять формирование ПА с ранним её дебютом, тяжелыми гастроинтестинальными, кожными проявлениями.

Напротив, для детей II и III групп был характерен дисбаланс клеточного звена иммунитета, проявляющийся повышением относительного числа Т-хелперов (CD4+) (55%, р=0,007; 65%, р=0,003) и NK (CD16+CD56+) (68%, р=0,007; 58%, р=0,04, соответственно) на фоне сниженного содержания Т-супрессоров (CD8+) (79%, р=0,005; 82%, р=0,0007) и B-лимфоцитов (CD 19+) (37%, р=0,0002; 49%, р=0,0001, соответственно). Выявлено, что у пациентов II группы повышенное количество С04+лимфоцитов отмечалось при синдроме запоров (93%, р=0,02); сниженное содержание цитотоксических Т-лимфоцитов (CD8+) и повышенное количество NK (CD16+CD56+) при тяжелом течении АД (75%, р=0,01; 83%, р=0,04 соответственно). У пациентов III группы дисбаланс CD4+- и С08+лимфоцитов был сопряжен с обострением ХГД (73%, р=0,02; 100%, р=0,01), а сниженное число С019+лимфоцитов с тяжелым течением АД (95%, р=0,03). Выявленные иммунологические особенности во II и III группах свидетельствуют об участии клеточного звена иммунитета в патогенезе гастроэнтерологической патологии при ПА.

Установлены возрастные особенности изменений показателей гуморального иммунитета. Отмечено, что у пациентов I группы

были повышены уровни IgE общего (53%), IgM (84%, р=0,0002) и IgG (41%, р=0,001), снижен сывороточный IgA (41%). Выявлено, что высокое содержание IgE общего было сопряжено с тяжелым течением АД (75%, р=0,03), сниженный IgA с ранним дебютом ПА (в первые 3 месяца жизни) (71%, р=0,01). Данные иммунологические изменения достоверно чаще регистрировалось у детей с синдромом диареи при ПА (82%, р=0,02; 73%, р=0,03, соответственно).

Для больных II группы были характерны: высокий уровень IgE общего (66%), сниженный IgA (51%); нормальное содержание IgM (61%, р<0,0002) и IgG (80%, р=0,002). Взаимосвязей между измененной концентрацией иммуноглобулинов Е, А, М, G и особенностями течения патологии ЖКТ при ПА не определено.

В III группе регистрировались - высокое содержание IgE общего (72%) и IgM (77%, р=0,0002), сниженный уровень IgA (40%) и нормальный IgG (66%). Выявлено, что повышенная концентрация IgE общего достоверно чаще была при диффузных изменениях СО ДНК (86%, р=0,03), синдроме запоров при ПА (82%, р=0,04) и тяжелом течении АД (84%, р=0,04), что отражало аллергический генез данных заболеваний. Более низкие значения IgA у данного контингента больных отмечались при длительном течении АД (более 3 лет) (59%, р=0,03), а высокий уровень IgM при синдроме запоров (88%, р=0,03).

При исследовании содержания цитокинов (IL-4, IFN-y) в сыворотке крови у детей установлено, что в I группе уровень IL-4 был повышен практически у каждого второго ребенка. Сниженная продукция IFN-y регистрировалась у 56% пациентов и наблюдалась при ранней манифестацией ПА (83%, р=0,02), тяжелом течении АД (75%, р=0,02), была ассоциирована с повышенным содержанием золотистого стафилококка в кале (у=0,7, р=0,02). Гиперпродукция IFN-y, напротив, взаимосвязана с наличием грибов рода Candida в кале (у=0,6; р=0,02). Отмечено, что низкая концентрация IFN-y коррелировала с повышенным уровнем IgM и IgG (у=1,0, р=0,01; у=0,6, р=0,02, соответственно) и сниженным содержанием NK-клеток (CD16+CD56+) (R=0,5, р=0,04), что свидетельствовало о преобладании ТЬ2-ответа. Взаимосвязей между продукцией IL-4, особенностями течения заболеваний ЖКТ при ПА и другими иммунологическими нарушениями у детей первого года жизни не получено.

Во II группе преобладала частота высоких показателей IL-4 (93%, р<0,02), тогда как увеличение уровня IFN-y по-прежнему регистрировалось у 1/2 пациентов. В отличие от детей I и III групп,

взаимосвязей между уровнем изучаемых цитокинов и клиническими особенностями патологии ЖКТ при ПА у пациентов раннего возраста не выявлено. Установлены корреляции между гиперпродукцией 1Ь-4 и высоким уровнем 1§М (у=0,8, р=0,04) и повышенным содержанием золотистого стафилококка в кале (11=0,6, р=0,04); между гипопродукцией №N-7 и сниженным числом ИК-клеток (11=0,8, р=0,04), что так же могло подтверждать преобладание ТЬ2-ответа у данного контингента больных. На баланс ТЬ1/ТЬ2 влияет наличие дисбиотических нарушений в составе кишечной микрофлоры, особенно у детей грудного и раннего возраста, когда отмечается наибольшая недостаточность местных защитных факторов, что так же неизбежно отражаться на тяжести и особенностях течения заболеваний органов пищеварения при ПА.

В III группе повышенное содержание 1Ь-4, ШЧ-у регистрировалось у каждого второго ребенка, аналогично пациентам I группы. При этом, высокий уровень 1Ь-4 чаще отмечался при синдроме запоров (75%, р=0,01) и обострении хронического дуоденита/гастродуоденита (68%, р=0,02); гипопродукция ШИ-у при диффузных воспалительных изменениях в СО ДПК (63%, р=0,02). Высокий уровень 1Ь-4 был взаимосвязан с высоким содержанием ^М (у=0,8, р=0,01), а гипопродукциия №N-7 со сниженным числом КК (СБ16+СБ56+) (у=0,3; р=0,04). Выявленные корреляции свидетельствовали о преобладании ТЪ2-иммунного ответа, что, в свою очередь, было ассоциировано с тяжелым течением патологии ЖКТ при ПА у данного контингента больных.

Впервые определены антенатальные факторы риска раннего формирования патологии ЖКТ у детей с ПА, влияющие на изменения иммунологических показателей (снижение факторов естественной защиты). Так, у больных I группы, матери которых имели угрозу прерывания беременности и токсикоз, повышалась вероятность сниженной концентрации 1§А (АР=46%, р=0,03), ШЫ-у (АР=51%, р=0,02) и повышенного уровня ^О (АР=42%, р=0,02). У пациентов II группы, у матерей которых отмечалась анемия во время беременности, повышался риск сниженного содержания в сыворотке крови ^А (АР=37%, р=0,02) и ШМ-у (АР=66%, р=0,02).

Диагностическая значимость эозинофильного нейротоксина

Установлено, что в I группе наблюдалась высокая концентрация ЕОЫ в моче и кале по сравнению с нормой (р<0,01), с отчетливым повышением его значений во всех биосубстратах (крови, моче, кале)

в отличие от детей II и III групп (р<0,00001, р=0,00001, р<0,00001) (таблица 3).

Выявлено, что у пациентов I группы повышенная концентрация EDN в сыворотке крови была сопряжена с высоким уровнем IgE общего (R=0,6, р=0,004) и поливалентной пищевой сенсибилизацией (R=0,7, р=0,02). Высокое содержание EDN в моче было характерно при ранней манифестации ПА (р=0,04), сопровождалось эозинофилией в периферической крови (R=0,7, р=0,004) и гиперпродукцией IL-4 (R=0,8, р=0,01). Повышенная концентрация EDN в кале наблюдалась при тяжелом течении АД (р=0,001), сочетание высоких значений EDN в обоих секретах (моче, кале) при гастроинтестинальных проявлениях ПА в виде синдрома диареи (р=0,0001,р=0,00001).

Таблица 3.

Средние значения EDN в сыворотке крови, моче и кале

у обследованных детей (М±щ, нг/мл)

Показатель Условная норма п=10 I группа п=18 П группа п=11 Ш группа пН24 Р

р1*П р1*Ш рП*Ш

1 в крови 26,&Ь6,3 29,8±43 16,3±4,8 18,1±2,6 0,00001 0,00001 р>0,05

в моче 151,5i34,6 202Д±47,0 р=0,01 178,2143,6 101,17±20, 5 р>0,05 0,00001 0,0001

в кале 283,9*64,4 1278,Ш72£ р=0,00001 178,7±34,1 150,7±22,7 0ДЮ01 0,00001 0,02

Примечание: п - число обследованных, М±ш - среднее и стандартная ошибка среднего, р - достоверность различий между группами, Q - достоверность различий с условной нормой

Во II группе средний уровень ЕБЫ в крови, моче, кале достоверно не отличался от нормы. Однако, при корреляционном анализе установлено, что повышенное его содержание в сыворотке крови было сопряжено с высоким уровнем 1§Е общего (¿=0,7, р=0,03), в моче с гастроинтестинальными проявлениями ПА в виде синдрома диареи (р=0,002).

В III группе значения ЕБИ во всех изучаемых биосредах не отличались от условной нормы. При этом, повышенное содержание ЕБЫ в сыворотке крови, так же как в I и II группах, коррелировало с высоким уровнем ^Е общего ^=0,5, р=0,006), в моче наблюдалось при длительном ^=0,6, р=0,008), непрерывно-рецидивирующем течении АД (р=0,0003) и при синдроме диареи (р=0,00001).

Таким образом, повышенный уровень эозинофильного нейротоксина у обследованных детей отмечался при раннем дебюте ПА, гастроинтестинальном синдроме (синдром диареи) и отражал тяжесть АД. Атопический генез заболеваний подтверждали взаимосвязи между высоким уровнем ЕБЫ в крови и содержанием 1§Е общего, поливалентной пищевой сенсибилизацией, в моче с эозинофилией в периферической крови и гиперпродукцией ЕЬ-4. Это позволяет использовать данный тест для диагностики ПА при патологии ЖКТ у детей первых семи лет жизни.

Оптимизация терапии патологии желудочно-кишечного тракта при пищевой аллергии

У детей с патологией ЖКТ при ПА доказана эффективность комплексного лечения с включением Кипферона®. Так, у пациентов основной группы на момент его окончания отсутствовали жалобы на абдоминальные боли (р=0,001), диспепсические расстройства (р=0,0003), купировались кожные проявления ПА (р=0,0001), болезненность при пальпации живота (р=0,0002). Риск сохранения синдрома диареи/запоров после окончания лечения был выше у детей группы сравнения (0111=0,04, ДИ 0-0,4, р=0,01) (таблица 4, 5).

Таблица 4.

Распределение детей, участвующих в исследовании_

Группы детей Изучаемь ха й эффект (отсутствие нормализации рактера стула после лечения)

есть нет всего

Основная группа (1) КА) 19(В) 20(А+В)

Группа сравнения (2) П(С) 9(0) 20(С+Б)

Таблица 5.

Показатели оценки эффективности лечения Кипфероном ®

по отношению к группе сравнения (отсутствие нормализации стула)

Группы детей Ключевые показатели

ЧИЛ % чик % СОР,% 95% ДИ САР,% 95% ДИ ЧБНЛ 95% ДИ ОШ 95% ДИ х2 Р

1 и2 5 55 90[13-64] 50 [26-74] 2 [1-4] 0,04[0-0,4] 6,66 0,01

Положительная клиническая динамика в основной группе была подтверждена результатами лабораторных исследований (таблица 6).

Лишь в данной группе наблюдалась нормализация показателей иммунитета: уровень Т-хелперов (СБ4+) достоверно снизился

(р=0,0004), содержание CDS+лимфоцитов повысилось (р=0,0001), статистически значимо снизилось содержание IgE общего (р=0,02) и IgM (р=0,0001) в сыворотке крови, повысился уровнь IgA (р=0,00001).

По окончании терапии с включением Кипферона® уровень IL-4 снизился (р=0,001), отмечалась тенденция к нормализации содержания IFN-y (р=0,05). Лишь в основной группе регистрировалось уменьшение частоты выявления грибов рода Candida в кале (р=0,02).

Осложнений и нежелательных реакций, связанных с применением Кипферона®, не зарегистрировано ни у одного больного.

Таблица 6.

Динамика иммунологических показателей крови

у детей основной и группы сравнения на фоне терапии (М±ш)

Показатель Основная группа п=20 Группа сравнения п=20

До лечения После лечения До лечения После лечения

CD4+ (%) 42,6±1,4 40,0±1,3 р=0,0004 41,4±1,7 41,0±1,8 р=0,5

CD8+ (%) 18,6±1,0 20,0±1,0 р=0,0001 19,4±1,5 18,8±1,2 Р=0,5

CD16+CD56+ (%) 17,6±1,1 15,3±1,0 р=0,00001 18,6±1,1 17,0±1,3 р=0,001

CD 19+ (%) 22,0±0,5 20,1±0,7 р=0,0001 22,0±0,8 21,3±0,9 р=0,02

IgE (МЕ/мл) 115,2±31,5 93,9±24,6 р=0,02 182,1±78,6 275,0±153,8 р=0,02

IgA (г/л) 0,8±0,2 1,0±0,2 р=0,00001 0,7±0,2 0,7±0,1 Р=1,0

IgM (г/л) 1,3±0,1 1,0±0,1 р=0,0001 1,1±0,1 1,2±0,1 р=0,06

Примечание: п — число обследованных детей, р — степень достоверности различий с исходными показателями (до лечения) внутри групп.

Таким образом, выявлены антенатальные факторы риска, влияющие на раннее формирование патологии желудочно-кишечного тракта у детей с пищевой аллергией, взаимосвязанные с иммунологическими нарушениями, обусловленные так же возрастными особенностями становления иммунитета: на 1-ом году жизни функциональной незрелостью Т-лимфоцитов, на 2-3 году преобладанием клеточных механизмов иммунного ответа, в 4-7 лет изменениями как со стороны клеточного, так и гуморального иммунитета, определяющие преобладание ТЬ2-ответа и

20

ассоциированные с ранней манифестацией, более тяжелым течением патологии желудочно-кишечного тракта при пищевой аллергии. Полученные результаты позволяют обосновать дифференцированный подход к диагностике и терапии данной патологии у детей первых семи лет жизни, с целью повышения эффективности последней рекомендовать использование комбинированного иммунотропного препарата Кипферон®.

ВЫВОДЫ

1. Антенатальными факторами риска раннего формирования патологии желудочно-кишечного тракта, взаимосвязанными с изменениями иммунологических показателей у детей с пищевой аллергией, являются: угроза прерывания беременности (АР=46%, р=0,03; АР=51%, р=0,02), анемия (АР=37%, р=0,02; АР=66%, р=0,02), токсикоз (АР=42%, р=0,02).

2. Течение гастроэнтерологической патологии при ПА ассоциировано с изменениями в показателях клеточного и гуморального звеньев иммунитета, с учетом этапов его становления:

• на 1-ом году жизни для детей характерно преобладание синдрома диареи, тяжелое течение атопического дерматита на фоне нормального числа ЫК (СБ16+СБ56+) (р<0,01), высокого уровня ^Е (р<0,03) и сниженного сывороточного 1&А (р<0,02).

• на 2-3 году определяется преимущественно синдром запоров, тяжелое течение атопического дерматита на фоне повышенного количества клеток с фенотипическими маркерами СБ4+ (р=0,03), СБ16+СБ56 (р=0,02) и сниженным числом СБ8+лимфоцитов (р=0,03).

• к 4-7 годам наблюдается высокая частота хронического дуоденита/гастродуоденита (77%), активность и тяжесть которого сопряжены с увеличением количества клеток СБ4+ (р=0,02) и сниженным числом СБ8+-лимфоцитов (р=0,02), высоким уровнем 1§Е общего (р<0,04) и 1§М в сыворотке крови (р=0,03).

3. У детей с патологией желудочно-кишечного тракта при пищевой аллергии регистрируются нарушения в цитокиновом профиле (повышенное содержание, до 3-4 норм, 1Ь-4 и низкое, до 2 норм, НЧ^-у), что отражает преобладание ТЬ2-ответа, ассоциировано с формированием и тяжелым течением заболеваний у детей:

• на 1-ом году жизни - более низкие показатели 1Е№-у взаимосвязаны с ранним дебютом пищевой аллергии, тяжелым

течением атопического дерматита и повышенным содержанием золотистого стафилококка к кале (р<0,02);

• на 2-3 году жизни - высокие значения 1Ь-4 сопряжены с повышенным количеством золотистого стафилококка в кале;

• в возрасте 4-7 лет - гиперпродукция 1Ь-4 и низкие показатели №N-7 коррелируют с активностью и тяжестью хронического дуоденита/гастродуоденита (р=0,02).

4. Высокая концентрация эозинофильного нейротоксина в биосредах у детей с патологией желудочно-кишечного тракта при пищевой аллергии ассоциирована с возрастом, ранним дебютом, гастроинтестинальными проявлениями пищевой аллергии (синдром диареи), тяжелым течением атопического дерматита и повышенным уровнем общего.

5. Включение в комплексную терапию заболеваний желудочно-кишечного тракта при пищевой аллергии у детей первых семи лет жизни препарата Кипферон® позволяет повысить клиническую эффективность лечения - на ранних сроках купировать болевой абдоминальный синдром (р=0,001), уменьшить диспепсические расстройства (р=0,0003), явления аллергодерматоза (р=0,00001), нормализовать характер стула (р=0,01), состав кишечной микрофлоры (р=0,02) и показатели иммунитета (р<0,02).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Детям с пищевой аллергией, рожденным от матерей с осложненным течением беременности (угроза прерывания, анемия, токсикоз) с целью профилактики и ранней диагностики хронических воспалительных заболеваний верхних отделов пищеварительного тракта показано диспансерное наблюдение гастроэнтеролога с первого года жизни.

2. Детям с гастроинтестинальным синдромом для диагностики пищевой аллергии показано определение эозинофильного нейротоксина в моче, при его показателях в моче выше 255,3 нг/мл целесообразно проведение углубленного аллергологического обследования.

3. Для повышения эффективности лечения патологии желудочно-кишечного тракта при пищевой аллергии у детей первых семи лет жизни рекомендовано включение в состав комплексной терапии препарата Кипферон® ректально, на первом году жизни - по 1 свече один раз в день, с 1 до 3-х лет - по 1 суппозиторию два раза в день, после 3-х лет по 1 суппозиторию три раза в день. Длительность курса 10 дней.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Лаврова, А.Е. Кипферон - препарат выбора в лечении функциональных нарушений желудочно-кишечного тракта у детей на фоне пищевой аллергии / А.Е. Лаврова, Е.Ю. Борисова, Н.И. Толкачева, Н.М. Хохлова, С.А. Абрамов // Российский журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии. - Приложение № 34: материалы XV Российской гастроэнтерологической недели (Москва, 12-14 октября 2009 г.). - Т. XIX, №5.. с. 122.

2. Лаврова, А.Е. Ранний дебют пищевой аллергии - фактор риска формирования хронической гастроэнтерологической патологии у детей / А.Е. Лаврова, Е.Ю. Борисова, Н.М. Хохлова // Сборник Трудов X Международного Конгресса «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии». (Казань, 2023 мая 2009 г.). - С. 54.

3. Лаврова, А.Е. Современные комбинированные иммунотропные препараты в терапии функциональных нарушений желудочно-кишечного тракта у детей на фоне пищевой аллергии / А.Е. Лаврова, Е.Ю. Борисова, Н.И. Толкачева // Русский медицинский журнал. Приложение. Болезни органов пищеварения. - 2009. - Т. 11, №2. -С. 76-79.

4. Борисова, Е.Ю. Взаимосвязь иммунологических нарушений с состоянием микробиоценоза кишечника у детей с пищевой аллергией / Е.Ю. Борисова // Актуальные вопросы педиатрии, перинатологии и репродуктологии: межвузовский сборник научных работ. - 2010. - выпуск 4. - С. 146-149.

5. Лаврова, А.Е. Применение комбинированного иммунотропного препарата в терапии пищевой аллергии у детей / А.Е. Лаврова, Е.Ю. Борисова, Н.И. Толкачева // Материалы XVII Конгресса детских гастроэнтерологов России и стран СНГ «Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей» (Москва, 10-12 марта 2010 г.). -С.126-128.

6. Борисова, Е.Ю. Влияние изменений цитокинового статуса на развитие и течение атопического дерматита у детей / Е.Ю. Борисова, А.Е. Лаврова, Н.И. Толкачева // XVI Нижегородская сессия молодых ученых. Естественные науки. (Н. Новгород, 18-21 апреля 2011 г.) -С.173-177.

7. Борисова, Е.Ю. Герпесвирусные инфекции у детей с гастроэнтерологической патологией на фоне атопического

дерматита / Е.Ю. Борисова, А.Е. Лаврова, Е.Б. Талаева, Е.В. Ермолина // Журнал инфектологии. - Приложение. - Инфекционные болезни у детей: диагностика, лечение и профилактика. (С.Петербург, 5-6 октября 2011г.). - Т. 3, № 3. - С. 33-34.

8. Лаврова, А.Е. Иммунотропная терапия при пищевой аллергии у детей с патологией желудочно-кишечного тракта: практическое руководство для врачей / А.Е. Лаврова, Е.И. Шабунина, Н.Е. Сазанова, Е.А. Галова, Л.Н. Варначева, Е.Ю. Борисова, Н.И. Толкачева, Н.М. Хохлова. - Н.Новгород, 2011. - 32с.

9. Лаврова, А.Е. Эффективность комбинированного иммунотропного препарата в терапии пищевой аллергии у детей / А.Е. Лаврова, Е.Ю. Борисова, Н.И. Толкачева // Трудный пациент. -

2011,-№4, Т.9.-С. 7- 11.

10. Шкенева, Л.Н. Роль наследственных факторов риска в формировании низкой амилолитической активности слюны у детей с хроническими воспалительными заболеваниями желудка и двенадцатиперстной кишки / Л.Н. Шкенева, А.Е. Лаврова, Н.Е. Сазанова, Н.Ю. Широкова, Е.Ю. Борисова // Современные технологии в медицине. - 2011. - №1. - С. 141-143.

11. Борисова, Е.Ю. Влияние герпесвирусной инфекции на формирование пищевой аллергии у детей с гастроэнтерологической патологией / Е.Ю. Борисова, А.Е. Лаврова, Т.Н. Долинская, Е.В. Ермолина, Н.И. Толкачева // Врач-аспирант. -

2012. - № 5 (54). - С. 82-88.

12. Борисова, Е.Ю. Клинико-иммунологические особенности заболеваний желудочно-кишечного тракта на фоне пищевой аллергии у детей младшего возраста / Е.Ю. Борисова, А.Е. Лаврова // Врач-аспирант. - 2013. - № 3.1 (58). - С. 146-155.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АД - атопический дерматит

ВОПТ - верхний отдел пищеварительного тракта

ДИ - доверительный интервал

ДПК - двенадцатиперстная кишка

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ИФА - иммуноферментный анализ

ОШ - отношение шансов

ПА - пищевая аллергия

ПЦР - полимеразная цепная реакция

САР - снижение абсолютного риска

СО - слизистая оболочка

СОЖ - слизистая оболочка желудка

СОР - снижение относительного риска

ФР - факторы риска

ХГД - хронический гастродуоденит

ЦМВ - цитомегаловирус

ЦМВИ - цитомегаловирусная инфекция

ЧИК - частота исходов в группе сравнения

ЧИЛ - частота исходов в основной группе

HP / H.Pylori - Helicobacter pylori

ЭФГДС - эзофагогастродуоденоскопия

Ig - иммуноглобулин

IL-4 - интерлейкин - 4

IFN-y - интерферон гамма

NK - естественные киллеры

ThO - Т хелперы 0-го типа

Thl - Т-хелперы 1 типа

Th2 - Т-хелперы 2 типа

Подписано к печати 20.09.13. Формат 60x84/16. Бумага писчая. Печать офсетная. Гарнитура «Тайме». Усл.печ.л. 1,5. Тираж 100 экз. Заказ 53.

Полиграфический участок НижГМА 603005, Н. Новгород, ул. Алексеевская, 1