Автореферат и диссертация по медицине (14.00.11) на тему:Клинико-иммунологическое изучение ихтиоза и разработка патогенетических методов его лечения

ЛШШГСТЁРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УКРАИНЫ-КИЕВСКИП .МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ пи. акад. А. А. БОГОМОЛЬЦА

На правах рукописи

САЛЯМ А. АЛИ

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКОЕ ИЗУЧЕНИЕ ИХТИОЗА И РАЗРАБОТКА ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕТОДОВ ЕГО ЛЕЧЕНИЯ

(14.00.11 — кожные и венерические болезни)

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации иа соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Киев — 1992

Работа выполнена на кафедре кожных и венерических болезней Киевского медицинского института им. акад. А. А. Богомольца.

Научный руководитель <

Официальные оппоненты:

заслуженный работник высшей школы Украины, доктор медицинских наук, профессор В. Г. КОЛЯДЕНКО.

доктор медицинских наук, профессор И. Н. ЛЯШЕНКО,

кандидат медицинских наук, Н. А. ПОЛ И ЩУК.

Ведущая организация: Харьковский научно-исследовательский институт дерматологии и венерологии.

Защита диссертации состоится « № » июня 1992 года в 13 часов 30 мин. на заседании Специализированного совета К.088.02 при Киевском медицинском институте (252004, г. Киев, 4, Бульвар Шевченко, 13).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Киевского медицинского института им. акад. А. А. Богомольца.

Автореферат разослан «$» мая 1992 года.

Ученый секретарь Специализированного совета, кандидат медицинских наук,

доцент М. П. ШМЫГЛО

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

^Актуальность проблемы. Возрастающая частота ихтиоза в об-"тщ*» структуре дерматологической заболеваемости (по данным В. П. Качанова с соавт. (1980), частота распространения вульгарного ихтиоза с аутосомно-домииантным наследованием составляет один больной на 260 человек населения) и отсутствие .методов эффективного лечения дерматоза диктует необходимость проведения научных исследований, направленных на изучение этиопатогенеза болезни и разработку научнообоснованной терапии. В настоящее время известно, что при Ихтиозе нарушается липидный, белковый, в частности аминокислотный обмен (М. П. Шмыгло, 1972; С. С. Кряжева с соавт., 1976; Л. А. Грабовская, 1984 и др.). Определенное значение имеют нарушения обмена витамина А, эндокри-нопатии (И. И. Потоцкий, Л. А. Грабовская, 1976; В. Т. Куклин с соавт., 1977; С. С. Кряжева с соавт., 1988). Отдельные исследования указывают на недостаточность клеточного п гуморального иммунитета при ихтиозе (С. С. Кряжева с соавт., 1979; В. Т. Куклин,'1979, 1987; И. Ф. Патарадзе, 1988).

Цель и задачи исследования. Целью работы является разработка научно обоснованной комплексной терапии ихтиоза, способствующей разрешению клинических проявлений дерматоза и нормализации иммунологических нарушений.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

|1. Изучить иммунологические показатели крови больных ихтиозом, в частности: а) определить содержание и функциональную активность Т-лимфоцитов и их популяций: Т-хелперов и Т-супрессоров.

б) определить концентрацию в крови иммуноглобулинов А, М, й.

2. Изучить влияние иммуномодуляторов, гипертермии и ультрафиолетового облучения кожи на клинические проявления ихтиоза и иммунологические показатели крови.

3. Разработать и апробировать комплексную паучно-обосно-ванную терапию больных ихтиозом с учетом выявляемых патогенетических факторов.

4. Внедрить разработанные методы лечения больных ихтиозом в практику работы дерматологических учреждений.

Научная новизна. В результате проведенных исследований выявлены нарушения клеточного и гуморального иммунитета у больных ихтиозом, характеризующиеся своеобразием иммунодефицит-ным состоянием, выражающимся снижением функциональной активности Т-хелперов, Т-супрессоров и повышенным содержанием

иммуноглобулина А, а также циркулирующих' иммунных комплексов (ЦИК).

Впервые установлено, что такие иммуномодуляторы, как тима^ лин, димоцифон, тактивин и др., способствуют нормализации иммунологических показателей крови больных ихтиозом, что положительно сказывается на клинических проявлениях болезни и удлиняет ремиссию болезни.

Впервые изучена терапевтическая эффективность гипертермии, димоцифон, ткативин и др. способствуют нормализации иммунологических показателей крови больных ихтиозом, что положительно сказывается на клинических проявлениях болезни и удлиняет ремиссию болезни.

Впервые изучена терапевтическая эффективность гипертермии, иммуномодуляторов, масляно-скипидарных ванн, ланолинового крема с мочевиной и зонального ультрафиолетового облучения в комплексном лечении больных ихтиозом.

Практическая значимость работы. Разработан новый научно обоснованный комплексный эффективный метод патогенетической и симптоматической терапии ихтиоза, включающий общую гипер термию, иммуномодуляторы, масляно-скипндарные ванны, зональное ультрафиолетовое облучение кожи и мазь с мочевиной, который может использоваться как в стационарных, так и в амбулаторных условиях. Лечение ихтиоза по разработанному методу позволяет добиваться ремиссии заболевания длительностью до 6—9 месяцев, что положительно сказывается на трудовой реабилитации больных.

Апробация работы. Результаты работы обсуждались на заседаниях кафедры кожных и венерических болезней Киевского медицинского института в '1989—1992 гг., на XIII итоговой научной конференции молодых ученых и специалистов Киевского медицинского института — 1989 г., на VI Всероссийском съезде дерматологов и венерологов (Челябинск — 1989), на конференции дерматовенерологов Харьковской области «Актуальные вопросы профилактики и лечения в дермато-венерологии на современном этапе (Харьков, 1990 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 научные работы.

Внедрение материалов исследования. Результаты диссертационных исследований внедрены в кожном отделении больницы № 14 г. Киева и в Киевском областном кожно-венерическом диспансере, а также в учебный процесс кафедры кожных и венерических болезней и в учебный план врачей-интернов и курсантов ФПК на кафедре. Подготовлено к изданию в 1992 г. информационное письмо.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 10^-страницах машинописи и состоит из введения, обзора литературы, 4-х глав собственных исследований, заключения выводов и указателя литературы, включающую (109 источников на русском языке и 89 зарубежных источников). Материалы иллюстрированы 9 таблицами и 10 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. В основу работы положены данные клинико-лабораторного обследования 73 больных с различными клиническими формами ихтиоза, проведен анализ 44 историй болезни из архива за период 1971 —1986 гг. Киевской городской больницы № 14.

Больные, кроме общеклинических анализов крови, мочи и биохимических исследований крови (белковые фракции, АЛТ, АСТ, белок, билирубин и др.). по показаниям осматривались смежными специалистами. У 35 больных с различными клиническими формами ихтиоза мы определяли следующие иммунологические показатели: процентное и абсолютное содержание Т-, В- и О-лимфо-цитов в периферической крови, изучали реакцию розеткообразо-вания с эритроцитами барана по методу Е. Ф. Чернушенко с соавт. (1988); функциональную активность Т-лимфоцитов с помощью реакции бластной трансформации лимфоцитов в периферической крови по методу М. П. Григорьевой, И. И. Копелян (1972); имму-норегулирующие лимфоциты с субклассом Т-супрессоров и Т-хел-перов определяли в реакции теофиллинзависимого розеткообразо-вания с эритроцитами барана по методу Е. Ф. Чернушенко с соавт. (1988); фагоцитарную активность нейтрофилов, а также уровни содержания иммуноглобулинов А, М, й по методу Мапаш (1965) и уровень циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови больных ихтиозом. Контрольную группу составляли 35 практически здоровых лиц в возрасте от 17 до 30 лет. Результаты исследования были обработаны статистически.

Результаты исследований и их обсуждение.

Обследовано 73 больных с различными клиническими формами ихтиоза в возрасте от нескольких месяцев до 53 лет (из них 43 мужчин и 29 женщин), а также проведен научный анализ 44 историй болезни больных, находившихся на лечении в больнице № 14 с 1971 г. по 1986 г. Анализ данных анамнеза показал, что у 72 % больных проявления ихтиоза возникли в возрасте от 1 до 2-х лет, у 18 % — в возрасте 3—10 лет, у 9 % больных в возрасте от 11 до 30 лет и только у одного больного в возрасте 31 года.

Это говорит о том, что ихтиоз возникает, в основном, в детском возрасте, но в отдельных случаях может развиваться в юношеском и более старшем возрасте. Установлено, что вирусные и бактериальные инфекции составляют 86 % перенесенных заболеваний. Следует отметить, что их развитие происходило на фоне имеющегося ихтиоза. Эти данные согласуются с наблюдениями Ю. К. Скрипкина (1964); С. Т. Павлова (1969); А. Н. Недобоя (1973); Л. А. Грабовской (1984); И. Ф. Патаридзе (1988) и др.

Следовательно указанные перенесенные заболевания не провоцировали развития ихтиоза, как утверждали в прошлом некоторые исследователи, но могут, как мы полагаем, указывать на склонность организма больных ихтиозом к вирусным и бактериальным инфекциям. Снижение же сопротивляемости к инфекции в свою очередь косвенно указывает на имеющиеся нарушения иммунного статуса больных ихтиозом. .

Среди обследованных больных вульгарным аутосомнодоминант-ным ихтиозом страдали 44 больных (25 мужчин и 19 женщин), Х-хромосомным рецессивным ихтиозом •— 9 больных, врожденным ихтиозом — 11 больных, ихтиозиформнон эритродермией — 4 больных и 4 больных — с наследственным гиперкератозом.

Вульгарный ихтиоз, как известно, в зависимости от особенностей проявлений дерматоза на коже подразделяется на несколько клинических форм, которые регистрировались и у наших больных. Так, 15 больных страдали ксеродермией, 5 — фолликулярным ихтиозом, 23 — простым ихтиозом, 9 — блестящим (перламутровым) ихтиозом и один больной имел локализованную форму ихтиоза.

Изучение состояния клеточного и гуморального иммунитета нами проведено у 30 больных с вульгарным ихтиозом. При анализе результатов исследований (таблица 1 и 2) отмечено снижение в циркулирующей крови Т-лимфоцитов (Е-РОК.) до 35,9±|1,8% и 0,715±0,001 .¡109/л при норме 53,6±1,7% и 1,05±0,05 • 109/л. Выявлено существенное снижение содержания теофиллинрезистент-ной (хелперной) фракции лимфоцитов до 19±1,6 % и 0,395± ±0,05• 109/л (в контроле 35,3±2,7% и 0,65±0,05• 109/л). Показатели содержания теофиллинчувствительных (супрессорных лимфоцитов) были снижены и составляли 17,0±1,8% и 0,329±0,01 • 109/л (в контроле 21,3±0,9% и 0,41 ±0,08- 109/л).

Реакция бласттрансформации лимфоцитов (РБТЛ) с ФГА была снижена, составляя 52,3±0,08% и 0,99±0,08 ■ 109/л (в контроле 75,0±0,62% и 1,65±0,02 • 109/л). Содержание же В-лимфо-цитов (ЕАС-РОК) были несколько повышено, составляя 32,9± ±0,05 % и 0,653±0,02-10э/л (в контроле 25,0±1,2 % и 0,35+0,04 X X 109/л. Такая же закономерность отмечена и в отношении показателей О-лимфоцитов, содержание которых превышало контрольные показатели в 1,6 раза. О фагоцитарной активности нейтрофилов

Таблица 1

Динамика показателей клеточного иммунитета у больных вульгарным ихтиозом до и после лечения

Показатели Контроль (здоровые) п = 35 Больных ихтиозом до лечения п—30 Р, • Больных ихтиозом после лечення ' п = 20 . р*

Лимфоциты % 33,9±1,3 34,2±1,57 >0,5 35,7+1,7 >0,5

109/л 1,9±0,06 1,81 ±0,16 <0,5 1,99±0,125 >0,5

Т-лимфоциты % 53,6± 1,7 35,9+1,8 <0,001 41,8±2,1 <0,001

109/л 1,05±0,05 0,715+0,61 <0,001 0,85±0,02 <0,1

В-лимфоциты % 25,0±1,2 32,9 ±0,5 <0,001 28,2±1,2 <0,5

ПАС-РОК 109/л 0,35 ±0,04 0,653+0,02 <0,001 0,561 ±0,01 <0,001

Актив, лимф. % 30,8+1,1 25,3±0,1 <0,001 28,2±;1,2 <0,001

Еа-РОК 109/л 0,6±0,04 0,503+0,01 <0,001 0,56±0,02 <0,001

Т-хелпер. % 35,3 ±2,7 19,3±1,6 <0,001 28,2±1,8 <0,001

109/л 0,65±0,05 0,395±0,05 <0,001 0,567±0,02 <0,001

Т-супрес. % 21,3±0,9 17,0±1,8 <0,05 19,2+0,5 >0,5

109/л 0,41 + 0,08 0,329+0,01 <0,2 0,392±0,04 <0,2

Тх/Тс 2,7±0,06 1,27±0,22 <0,001 2,01 + 0,02 <0,001

Спонтан. % 1,5±0,06 3,25+0,08 <0,001 2,5+0,06 <0,001

РБТЛ 109/л 0,01+0,0001 0,054 + 0,002 <0,001 0,48± 0,004 <0,001

РБТЛ с /% 75,0+0,62 52,3±0,08 <0,001 65,0±0,6 <0,001

ФГА 109/л 1,65+0,02 0,69±0,08 <0,001 1,27±0,06 <0,001

Фагоцитарный

показатель 6,0±0,05 3,93±0,09 <0,001 5,6±0,2 <0,001

Фагоцитарный

индекс 60,0±0,5 43,57+0,12 <0,001 58,2±0,8 <0,001

О-лимфоциты % 17,5±0,31 29,5+0,5 <0,001 18,6±0,6 <0,001

109/л 0,40±0,01 0,622+0,02 <0,001 0,37 ±0,04 <0,001

Все значение Р] и Р2 получен' при сравнении с контролем.

мы судили на основании данных фагоцитарного числа и фагоцитарного индекса, которые были снижены в 1,5 и 1,4 раза соответственно, что указывает на подавление фагоцитарной активности лейкоцитов у больных вульгарным ихтиозом.

Показатели гуморального иммунитета, как это видно из табл. 2, характеризовались следующими данными. Содержание иммуноглобулинов А и в в сыворотке крови больных было увеличено в 1,3 раза и 1,2 раза, соответственно, а уровень циркулирующих иммунных комплексов превышал контрольные показатели в 2 раза. Относительно иммуноглобулинов класса М, то существенных изменений их содержания в крови больных мы не выявили.

Таблица 2

Динамика показателей гуморального иммунитета у больных вульгарным ихтиозом до и после лечения

Показатели Контроль (здоровые) п = 35 Больных ихтиозом до леченля п —30 Р, Больных ихтиозом после лечения п = 20 Ра

г/л 7,8±0,48 9,72±0,49 <0,01 8,4 ±0,5 <0,1

1&А г/л 1,4±0,16 1,89±0,01 <0,01 1,7±0,03 <0,001

г/л 0,85±0,04 0,77 + 0,05 <0,5 0,8±0,02 <0,5

ЦИК г/л 0,065 ±0,013 0,13±0,01 <0,001 0,10±0,003 <0,001

Все значение Р! и Р2 получены при сравнение с контролем.

Обобщая результаты иммунологических исследований можно прийти к заключению о наличии дисбаланса в содержании субпопуляций лимфоцитов при нормальном их общем показателе в крови. Одновременно с этим имеет место снижение фагоцитарной активности лейкоцитов. Достоверность выявленных нарушений клеточного иммунитета подтверждается, как данными статистической обработки результатов иммунологических исследований, так и данными изучения гуморального иммунитета, который при ихтиозе отличается повышенным содержанием иммуноглобулинов О и А, а также циркулирующих иммунных комплексов.

Такие результаты иммунологических исследований позволяют нам утверждать, что иммунологические нарушения связаны с патогенезом ихтиоза и требуют назначения больным соответствующей терапии, которая, как оказалось оказывают положительное действие на состояние кожи больных. Назначая иммунокорриги-рующие препараты (тималин, димоцифон, Т-активин и др.) мы отмечали, как улучшение клиники ихтиоза, так и иммунологических показателей крови.

Сложность патогенеза ихтиоза и стойкость клинических проявлений его на коже диктовали необходимость разработки комплексной терапии, включающей патогенетическую и симптоматическую терапию.

Помимо назначения иммунокорригирующего лечения мы включали такие патогенетические методы, как гипертермия и ультрафиолетовые облучения колеи.

Симптоматическая терапия включала 5—15% мази мочевины и масляно-скипидарные ванны.

Курс комплексного леченйя ихтиоза по разработанной нами методике, включая 24 сеанса ультрафиолетового облучения кожи, 10—12 масляно-скипидарных ванн и 12—15 сеансов общей гипертермии. Ежедневно на протяжении всего курса лечения (28— 30 дней) больные втирали 5—15% мазь (крем) мочевины на ланолине и принимали иммунокорригируклцие лекарственные препараты. При таком лечении клинические проявления ихтиоза постепенно регрессировали. Клиническое выздоровление зарегистрировано нами у 30 больных, значительное улучшение — у 5 и улучшение — у 3 больных. Рецидивы дерматоза после лечения наступали в разные сроки после выписки больных из стационара. В тех случаях, когда больные не получали иммунокорригирующих препаратов рецидивы дерматоза наблюдались на 2—3 недели после ле-ченпя. У больных, получивших полноценное лечение с включением димоцифона, Т-активина или других иммуномодуляторов, ремиссия была длительной до 6—9 месяцев, что также подтверждает важность нормализации иммунного статуса при ихтиозе.

Повторное, после лечения иммунологическое обследование больных показало, что все нарушения клеточного и гуморального иммунитета имели выраженную тенденцию к нормализации, но полного восстановления показателей до контрольных величин (см. табл. 1 и 2) не наступало и это, как мы полагаем, служило одной из причин рецидива болезни.

Важное значение для сохранения удовлетворительного состояния кожи после лечения ихтиоза имеет рациональный уход за кожей, имеющей свои особенности при рассматриваемом дерматозе.

При выписке мы рекомендовали больным ежедневные теплые водные процедуры (душ, ванна) без применения жесткой мочалки и растираний кожи после купания. После водных процедур больные втирали в кожу питательный крем, содержащий 5 % мочевины для устранения сухости. В летнее время мы настоятельно советовали больным санкурортное лечение в санаториях и базах отдыха, расположенных у моря (Крым, Кавказ). В осенне-зимний период больные облучали кожу ультрафиолетовыми лучами по описанной выше схеме и применяли масляно-скшшдарные ванны один раз в неделю, что способствовало профилактике рецидивов дерматоза.

ВЫВОДЫ

1. Аномалия кожного покрова у обследованных больных ихтиозом отличалась различной степенью нарушений ороговения от легких форм, характеризующихся шероховатостью кожи, сухостью и отрубевидным шелушением при ксеродермии, до образования роговых наростков в виде шипов или игл при 1спШуоз1з Ьуэ1ес1х— наиболее тяжелой форме болезни.

2. При ихтиозе регистрируются изменения, как в клеточном, так и гуморальном звеньях иммунитета.

2.1. Нарушения клеточного иммунитета характеризуются уменьшением числа Т-лимфоцитов и увеличения числа В-лимфоцитов, а также дисбалансом субпопуляций лимфоцитов (Тх и Тс).

2.2. Показатели гуморального звена иммунитета характеризуются увеличением иммуноглобулинов в и А, концентрация которых в сыворотке крови больных ихтиозом увеличивалась соответственно в 1,2 и <1,3 раза, а также увеличением в 2 раза уровня циркулирующих иммунных комплексов.

3. Лечение больных ихтиозом димоцифоном и другими имму-нокорригирующими препаратами в сочетании с дозированной гипертермией, ультрафиолетовым облучением кожи, масляно-скипи-дарными ваннами и мазью с мочевиной способствует регрессии клинических проявлений дерматоза с последующей ремиссией до 6—9 месяцев.

4. Повторные курсы лечения ихтиоза по разработанной методике назначаются каждые 6—7 месяцев. Такое лечение общедоступно, легко переносится больными и может применяться, как в стационарных, так и амбулаторных условиях.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

■ 1. Влияние гипертермии на состояние иммуной системы и функцию потовых и сальных желез при некоторых дерматозах. (Тезисы докладов VI Всероссийского съезда дерматологов и венерологов 25—26 сентября 1989 г. в Челябинске). Москва — 1989 г. П-часть с. 447.

2. Применение масляно-скипидарных ванн в лечении больных с Х-рецисивным ихтиозом и ихтиозиформной эритродермией. (Актуальные вопросы профилактики и лечения в дермато-венерологии на современном этапе). Аннотированная программа областной научно-практической конференции Харьковской области. Мая — 1990 г. Харьков-1990, с. 30.

3. 1хтюз його лшування. Курортные факторы Прикарпатья в медицинской и социальной реабилитации больных дерматозами. Льв1в — 1991 р.

4. Применение иммуномодуляторов в лечении больных ихтиозом. Проблемы экспериментальной легочно-сердечной недостаточности. Тез. док. межвузовского симпозиума посвященного 30-летию НИЛЦ КМИ. Киев — 1992.

М. П. «Друкар». 1992 г. Зак. 3340—100.