Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Дифференцированная иммунокоррекция в комплексном лечении больных хронической ревматической болезнью сердца

На правах рукописи

Астанин Иван Иванович

ДИФФЕРЕНЦИРОВАННАЯ ИММУНОКОРРЕКЦИЯ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ РЕВМАТИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА

14.00.36 - аллергология и иммунология

диссертации на соискание ученой степени / кандидата медицинских наук

АВТОРЕФЕРАТ

/1

Курск - 2007

003158523

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Воронежская государственная медицинская академия им Н Н Бурденко Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

Заслуженный деятель науки Российской Федерации,

доктор медицинских наук, профессор Земсков Андрей Михайлович

Официальные оппоненты

доктор медицинских наук, профессор Горяинов Игорь Иванович кандидат биологических наук Войтекунас Елена Борисовна

Ведущая организация:

Государственное учреждение «Научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н Ф Гамалеи»

Защита диссертации состоится «25» октября 2007 года в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 208 039 01 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (305041, г Курск, ул К Маркса, 3)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО КГМУ Росздрава

Ученый секретарь диссертационного совета

Калуцкий П В

Общая характеристика работы

Актуальность темы.

В последние годы, несмотря на определенный уровень лечения и профилактики, заболеваемость ревматической лихорадкой (ревматизмом) и хронической ревматической болезнью сердца значительно увеличивается с преобладанием малосимптомных, вялотекущих вариантов течения патологии, приводящих к инвалидизации и смертности населения в относительно молодом возрасте (В.А Насонова, 1991; В.А Насонова и соавт, 2004). Растущая распространенность диффузных заболеваний соединительной ткани оказывает действие на качество жизни, что отражено в международных документах (Токийский Манифест, 2002). Отчасти это обусловлено неудовлетворительной действенностью базисного лечения патологии и его много- и численными осложнениями.

Формирование комплексной патологии, наличие ревматического процесса, приобретенных пороков сердца, осложненных недостаточностью кровообращения, приводит к нарушению иммунологической реактивности (М.Ю. Саидова, 1985; Е.Ф. Евстратова, 1985), что способствует хронизашш патологического процесса при ревматической лихорадке.

В основе данной закономерности лежит снижение коллективного иммунитета населения (Р.М. Хаитов, 2006). Агрессивная внешняя среда, вредные привычки, нефизиологический режим жизни и питания, врожденная патология и другие причины обусловливают снижение иммунологической, в том числе и антиинфекционной резистентности человека (В.А.Насонова, 1991, В.А Насонова и соавт, 2004). Формирование хронического тонзиллита и других вариантов инфекционного синдрома запускает порочный круг индукции аутоиммунного процессов в организме больных (А.М. Земсков и соавт., 1998).

Изучение особенностей изменений иммунного статуса у данного контингента пациентов показывает (Е.Ф.Евстратова, 1991; А М.Земсков с соавт., 1994, 1995, 1997) наличие типовых иммунологических реакций в основном с супрессивной динамикой. Конкретно у большинства больных документирована индукция лимфопеиии, снижение количества общих Т-лимфоцитов, их регуляторных субпопуляций с хелперными и, особенно, супрессорными свойствами. Реакции со стороны гуморального иммунитета оказались разнонаправленными - дефицит В-клеток и дисиммуноглобули-

немия по основным классам. Также дифференцированными оказались вариации фагоцитарного звена иммунной защиты

Базовая терапия данного заболевания априори не способна скорректировать иммунологические расстройства. И действительно, длительный прием саницилатов, антишсгамишшх средств, в тяжелых случаях коргакосте-роидов, подавляют иммунологическую реактивность у больных. Метаболические препараты - витамины, и другие лекарственные средства неконтролируемо могут активировать иммунологические реакции, в том числе ауто-агрессивные.

С другой стороны, рядом авторов использовались в терапии пациентов с данным заболеванием различные иммунотропные лекарственные средства- нуклекнат натрия, гемодез, тимусные производные (Т-активин, тима-лин, тимоген, декарис), синтетические пиримедины, нестероидные противовоспалительные препараты, иммунные глобулины и даже, в ряде случаев, цитостатики (А.М Земсков и соавт., 1987,1999, 2002)

Однако в целом данную проблему нельзя считать окончательно решенной, поскольку патогенез заболевания достаточно сложен. Супрессия Т-зависимых реакций, подавление тормозных механизмов, дисбаланс в продукции иммунных глобулинов требует проведения адресной профильной коррекции двух основных звеньев иммунитета с нормализацией метаболических нарушений в организме и, прежде всего, в иммунокомпетентных клетках Исходя из этой задачи, представилось целесообразным включение в градационный набор лекарственных средств, назначаемых пациентам, гопо-ршхотентного модулятора - имунофана и метаболика-антиоксиданта - ги-поксена, что имеет безусловную новизну и предполагает достижение имму-нотропного эффекта

Цель исследования:

Изучить характер иммунологических расстройств при хронической ревматической болезни сердца, осложненной недостаточностью кровообращения, возможность их направленного устранения с помощью дифференцированной фармакотерапии с оценкой клинической эффективности и разработкой показаний для назначения.

В соответствии с поставленной целью были сформулированы следующие задачи исследования:

1 Установить типовые иммунологические реакции у больных и исследовать иммунотропную эффективность базового лечения данного контингента пациентов.

2 Доказать возможность повышения иммунокоррвгирующей действенности традиционной терапии заболевания при дополнительном назначении имунофана с определением мишеней.

3. Документировать влияние автиоксиданта и метаболика - гипоксена на основные звенья иммунитета у больных с оценкой клинической эффективности.

4. Изучить возможность одновременного использования в общепринятой терапии данного заболевания имунофана и пшоксена с выявлением конкретных показаний для применения

5. Интегрально оценить клинико-иммунологическую действенность вариантов дифференцированного лечения комплексного заболевания

6. Определить особенности ассоциативных процессов в лабораторной сфере до и после разновариантного лечения

Для объективизации полученных результатов были использованы следующие принципы

1 Рандомизация групп больных

2 Репрезентативность количества пациентов в группах

3. Наличие адекватной группы сравнения.

4. Однотипный набор лекарственных средств, назначаемых больным.

5 Стандартные методы иммунологического, лабораторного, клинического обследования

6. Фиксированные сроки обследования пациентов.

7. Адекватная математическая обработка полученных данных.

Научная новизна.

]. Детализированы особенности клинико-иммунологических расстройств у больных с хронической ревматической болезнью сердца и митральным пороком, осложненным недостаточностью кровообращения с выявлением диагностически значимых лабораторных критериев

2 Установлены точки приложения в иммунной системе традиционной терапии и ее сочетания с антиоксвдантом гипоксеном, с модулятором имунофаном.

3. Впервые доказан высокий кяинико-иммунологический эффект при включении комбинации гипоксена с имунофаном в традиционный комплекс лечебных препаратов, получаемых больными при данном заболевании с идентификацией иммунологических мишеней. А Впервые разработаны конкретные лабораторные показания для применения дифференцированной иммунокоррекции в терапии патологии 5. Впервые изучены интегративные процессы в лабораторной сфере при данном заболевании и их динамика после проведения комплексного базисного лечения с разновариантной иммунотерапией.

Практическая значимость.

Доказано формирование типовых изменений клинико-лабораторного статуса у больных с латентным течением ревматизма в сочетании с пороком сердца и недостаточностью кровообращения, которые не устраняются после проведения общепринятого лечения и, таким образом, обеспечивают хрони-зацию и рецидивы заболевания.

Документирована высокая вероятность повышения эффективности традиционной терапии заболевания за счет дополнительного назначения гипоксена, имунофана, и, особенно, их комбинации.

Разработаны конкретные лабораторные показания для применения отдельных вариантов терапии заболевания, что облегчает выбор практическим врачом адекватной фармакологической иммунокоррекции.

Результаты диссертации внедрены в практическую деятельность профильных отделений больниц г. Воронежа, в учебный процесс кафедр: госпитальной терапии, пропедевтики внутренних болезней, микробиологии, вирусологии и иммунологии ВГМА им. Н.Н.Бурденко

Теоретическая значимость.

Доказана возможность использования комплексной иммунокоррекции гипоксеном и имунофаном в лечении данной патологии с высокой эффективностью.

Установлены точки приложения в иммуно-лабораторном статусе пациентов при введении гипоксена, имунофана, их сочетания и на этой основе разработаны конкретные лабораторные показания для адресной коррекции.

Документирована существенная вариация интегративных процессов между слагаемыми иммуно-лабораторного статуса до и после проведения

дифференцированного лечения с использованием иммунотропных и антиок-сидантных воздействий

Достоверность полученных результатов обеспечивалась рандомизацией, репрезентативностью числа больных в группах, стандартностью набора методов обследования, однотипностью лечения заболевания, адекватными способами математической обработки данных.

Для оценки достоверности величин параметров от заданного уровня использовались методы математической обработки в зависимости от типа распределения показателей. Частотный и корреляционный анализы применялись для определения риска индукции патологии заданного уровня в популяции больных и характеристики внутри- и межсистемных интеграции. С помощью коэффициента диагностической ценности выявлялись ключевые показатели иммуно-лабораторного статуса и мишени действия дифференцированной иммунокоррекции и на их основе разрабатывались показания для назначения вариантов терапии Ранговый метод позволил интегрально оценить суммарную эффективность воздействий.

Аияобаиия диссертационной работы.

Основные положения диссертации обсуждены на: V Всероссийской университетской научно-практической конференции, Тула, 2006 г.. совместной научной конференции с НИИ «Бинар» РАМТН «Иммунологические расстройства и их коррекция», г Москва, 2006; заседании проблемкой комиссии ГОУ ВГЮ «ВГМА им. Н.Н. Бурденко Росздрава» «Общая и прикладная иммунология, г. Воронеж, 2004 г., заседании общества клинических иммунологов и аллергологов, г Воронеж, 2005 г; межкафедральной конференции кафедр микробиологии, вирусологии, иммунологии, пропедевтики внутренних болезней, поликлинической терапии, эндокринологии, семейной медицины, общей хирургии, ЦНИЛ ГОУ ВПО «ВГМА им, НН Бурденко Росздрава» и Воронежского областного клинического иммунологического центра

Структура и объем работы.

Диссертация изложена на 134 страницах машинописного текста и иллюстрирована 30 рисунками и 9 таблицами, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, изложения собственных результатов (5 глав), заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 171 отечественных и 43 иностранных источников.

Основные положения. выносимые яа защиту.

1 Формирование типовых изменений клинического, иммунологическо-1 о, рутинного лабораторного статусов при данном заболевании с выявлением конкретных диагностически значимых параметров.

2 Недостаточная клиника-лабораторная эффективность базового традиционного лечения патологии без использования иммунотропных и анти-оксидагггаых воздействий

3. Повышение юхинико-иммунологической действенности общепринятой терапии настоящего комплексного заболевания при дополнительном использовании гипоксена, имунофана, их комбинаций 4 Установление конкретных лабораторных показаний для адресного назначения пациентам дифференцированной иммунокоррекции

Характерные изменения интегративных процессов между иммуно-лабораторными показателями при данном заболевании и их динамика в процессе разновариантного лечения.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Диссертация выполнена на базе городской клинической больницы № 20 г. Воронежа. В период с 2003 по 2006 год под наблюдением находилось 73 больных хронической ревматической болезнью сердца (ХРБС), страдающих митральным пороком сердца (митральный стеноз, недостаточностью митрального клапана), осложненной Па стадией недостаточности кровообращения по классификации Стражеско - Василенко/И функциональным классом сердечной недостаточности по классификации Нью-Йорской ассоциации кардиологов.

Комплексная традиционная терапия включала в себя: дигоксин, строфантин, коргяюкон, панангин, аспаркам, хлорид калия, оротат калия, гипо-тиазид, арифон, лазикс, фуросемид, диклофенак, вольтарен, индометацин, мовалис, витамины группы Вь Вб, В]2, пенициллин, бициллин-5, ампициллин, оксамп, феназепам, димедрол, анальгин, АТФ, кокарбокснлаза, аскорбиновая кислота, милдронаг, рибоксин.

В зависимости от вида иммуномодулятора, дополнительно назначенного к традиционному набору лекарственных средств, все пациенты были разделены на 4 группы

В первой группе, состоящей из 19 больных, проводилось только типовое лечение, без использования иммунотропных препаратов.

Вторая группа включала 18 пациентов, которым дополнительно к обычному базисному терапевтическому лечению назначали антиоксидаю гипоксен в капсулах по 0,1 -0,2 г в сутки, семь дней подряд.

Третью группу составили 18 больных, которым кроме общепринятого набора лекарственных средств, подкожно вводили имунофан по 1-2 мкг/кг массы однократно

Пациентам четвертой группы, в количестве 18 человек, кроме базовой терапии назначали комбинацию гипоксена и имунофана в указанных выше схемах

Дня контроля иммуно-лабораторных методик проводили обследование 20 здоровых однократных доноров.

Возрастные параметры всех групп не имели достоверных различий и составляли в среднем 35,1±1,6 года

Перед лечением все больные прошли комплексное клиническое обследование, заключающиеся в сборе анамнеза, объективном обследовании, консультации узких специалистов, позволяющее выяснить общее состояние пациентов.

Осуществлялась оценка иммунного статуса, включающая определение уровня Т- и В-лимфоцнтов, субпопуляций Т-лимфоцитов, содержание иммуноглобулинов классов М, О, А в периферической крови, определение ци-гокинов.

В процессе лечения велось динамическое наблюдение за общим состоянием пациентов, определялись основные функциональные изменения, а так же оценивалась реакция на лечебное воздействие по данным клинических, иммунологических, и лабораторных показателей.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Клиническая характерно ика больных ХРБС. В качестве клинических показателей у пациентов с данной патологией были избраны минутный обьем (МО), ударный (УИ), сердечный индексы (СИ), объем циркулирующей крови (ОЦК), частота дыхания (ЧД), сердечных сокращений (ЧСС). Анализу подвергали динамику значений параметров от нормативных данных здоровых лиц из группы сравнения, а также

рнск развития патологии второй-третьей степени в общей популяции больных.

У обследованных лиц было зарегистрировано достоверное снижение ударного и сердечного индексов наличия одышки и тахикардии Иными словами, установлены значимые вариации по 4 показателям из 6 изученных По результатам частотного анализа были в принципе получены во многом совпадающие результаты.

Ъ в

М*

«1

о2

т

Геке Альб

Сиал *

ИЛ8 *

ФИО *

АСГ *

СМ * АСЛО *

ДФА

Рис. 1. Динамит иммуно-лабораторных параметров больных от нормированных значений до лечения

Обозначения Лейк - лейкоциты, Лимф - лимфоциты, Т - Т-клетки, Тх - Т-хелперы, Тс - Т-супрессоры, НК - натуральные киллеры, В - В-клетки; /¡> А - иммуноглобулины класса А. М - иммуноглобулины класса М, /^С- иммуноглобулины класса б, СОЭ — скорость оседания эритроцитов; ОБ - общий белок, а1, а2, Д у - фракции, Геке - гексозы Алъб - альбумины, Си-ал - сиаловые кислоты, СМ - серомукоиды; АСЛО — аитистрептолизин О, АСГ - антистрептогиалуронидаза, ДФА - дифениламиновая проба, ФИО - фактор некроза опухоли, ИЛ8 - интерлейкип 8; окружность — нормированные данные здоровых лиц, * - достоверность различий при Р<0,05

При этом у больных при поступлении в стационар было документировано снижение уровня Т- носителей маркеров СВЗ+. С04+, СВ8-г, достоверное накопление З^М, сиаловых кислот, серомукоидов, антн-стреятолизина-О, антистрептогиалуронидазы, альфа фактора некроза опухолей и интерлейкина 8 Налицо типичный набор параметров, ха-

рактерных для ревматического поражения - дефицит Т-звена иммунитета, гипериммуноглобулинемия по тяжелым белкам класса М, избыток острофазовых белков, антител против ферментов причинного возбудителя при данном заболевании стрептококка, а также - ФНО и ИЛ8. Коэффициент КЗ, отобрал в качестве ведущих следующие тесты: СОЭ+зАСГ+зТ 2

Клиническая эффективность традиционного лечения ХРБС. Пациенты в данной группе получшш обычное базисное лечение хронической ревматической болезни сердца По пученные данные демонстрируют, что базовая терапия от фонового уровня обусловила достоверное увеличение ударного и сердечного индексов. При этом динамика остальных клинических параметров оказалась математически незначимой. В результате при выписке из стационара у пациентов с ХРБС сохранились одышка и тахикардия

Таким образом, итоговую эффективность общепринятого лечения следует охарактеризовать как низкую.

Лабораторная эффективность традиционного лечения ХРБС. Динамичность иммуно-лабораторных параметров традиционного лечения у пациентов из этой группы оказалась невыраженной, с достоверной вариацией - лишь 3 показателей из 25 изученных, что при наличии столь выраженной исходной патологии демонстрирует достаточно низкую эффективность базовой терапии

ФМЙ у больных оказалась следующей- Тс^Сиал 2СОЭ 2- Суммарная оценка нормализующего действия традиционного набора лекарственных средств выявила существенную динамику 8 тестов из 25, что было меньше, чем в исходном периоде -11

Итоговая ФРИС абсолютно не изменилась от исходов: СОЭ+аАСГ*2Т 2> что в нашей трактовке отражало предельно низкую имму-нотропную эффективность лечебного воздействия на больных

Достаточно невысокая действенность базисного лечения ХРБС во многом с сохранением исходных нарушений иммуно-лабораторного статуса ставит на повестку дня расширение спектра назначаемых фармакологических препаратов для повышения активности традиционной терапии.

соэ*

^А ОБ

В я а!

НК -А 5x2

/X Чх

Тс А \ р

Тх4 7ч, А У

т* Ч< Л Геке

Ч Л

Лимф д Ч. ** ! Альб

Лейк Сиал

Ш18* СМ *

ФНО* АСЛО*

ДФА АСГ*

Рис. 2 Динамика иммуно-лабораторных параметров больных от нормированных значений после традиционного лечения.

Обозначений: см. рас. 1

Поскольку патогенез ХРБС представляется достаточно сложным - наличие определенной иммуносупрессии с высоким риском аутоиммунных поражений, развитие воспалительных реакций, изменений цитокинового статуса, типовых вариаций слагаемых биохимического статуса, наличие, по литературным данным, нарушений перекисного окисления липидов допускает использование в терапии пациентов антиоксидантов, и шшуномодуля-торов. В качестве такого был избран гипоксен, представляющий собой натриевую соль (поли-2,5-дегидроксифенилена-4-тиосульфокислота) Данный препарат принимает участие в «тканевом» дыхании. Антиоксидантный эффект ксенобиотика заключается в стимуляции разрушения продуктов перекисного окисления липидов.

Клиническая эффективность комбинации традиционного лечения с гивоксеном больных ХРБС. От исходного уровня у обследованных лиц документировано математически значимое снижение двух параметров из шести — ударного индекса и частоты пульса

1йМ *

соэ*

1ёА

ОБ

В

нк

Тс *

Тх

7

Т"

Геке

Лимф

Лльб

Сиал

ИДЯ»

СМ

ФНО*

АСЛО

ДФА АСГ

Рис. 3. Динамика иммуно-лабораторкых параметров больных от исходного уровня после комбинации традиционного лечения с гипоксеном.

(Обозначения: см. рис. I; * достоверность различий при Р<0.05.

Лабораториям зффекпивносгь комби нашш традиционного лечении ХРБС с гипоксеном. Из данных рисунка 3 следует, что примененный вариант комплексной терапии обусловил достоверное увеличение содержания Т-лимфоцитов, носителей СОЗ+, Г-супрессоров (СП8+Х снижение тяжелых иммунных глобулинов класса М, я также, что особенно важно - образования альфа-ФНО и ИЛ8. Напомним, что эти показатели ь исходном периоде, до проведения лечения, были досаоверно стимулированными,

Динамичность рутинных биохимических параметров у пациентов была монотонной и математически незначимой. Исключение составила скорость осаждения эритроцитов, которая существенно упала при выписке больных из стационара.

Ключевыми параметрами в наибольшей степени, изменившиеся от фонового уровня под влиянием комплексной терапии оказались следующими: ТгТх'з^М ). Причем, характер воздействия был модулирующим, поскольку включал стимуляцию и супрессию величин параметров.

При выписке из стационара у пациентов с данным заболеванием было документировано достоверное изменение 5 иммуно-лабораторных показателей. Это был значимый дефицит содержания Т-клсток, с нормальными зна-

чениями других иммунологических тестов, включая ведущие цитокины Из лабораторно-биохимических тестов следует отметить высокую СОЭ. падение концентрации общего белка и избыточное накопление острофазового белка - серомуковдов и антистрептогиалуронидазы Таким образом, у больных констатируется определенная супрессия Т-звена иммунитета, по одному тесту, снижение выраженности воспаления, с определенной нормализацией ревмопроб.

В то же время нельзя считать достигнутый клинико-лабораторный эффект данного варианта лечения безусловно положительным и оптимальным, хотя разница с одним набором общеупотребительных лекарственных препаратов была существенно выраженной.

Клинико-лабораторный эффект комбинации традиционного лечения с имунофаном ври ХРБС. Ранее был показан достаточно низкий клинико-лабораторный эффект базисного лечения ХРБС и определенное его повышение при дополнительном назначении пациентам антиоксиданта ш-поксена Это послужило основой постановки задачи использования другого модулятора иммунологической системы имунофана. Данный препарат является иммукорегулятором с противовоспалительным, дезинтоксикациошшм, гепато- и радиопротекторными свойствами В спектре его мишеней значатся: стимуляция созревания Т-лимфоцитов, натуральных киллеров, нормализация цитокинового статуса, в частности, уровня образования альфа-фактора некроза опухолей, антителообразования. Действие на уровень иммунных глобулинов является модулирующим — стимуляция концентрации 1цМ, уменьшение образования 1§Е, как известно, обусловливающего аллергические реакции немедленного типа. Так же показана нормализация метаболизма нейтрофилов периферической крови и другие эффекты.

Имунофан вводится подкожно или внутримышечно по 1-2 мкг/кг массы тела 1-2 раза, что представляется оптимальным при лечении больных.

Как и в предыдущих случаях, модуляция осуществляется на фоне назначения пациентам общепринятого набора лекарственных препаратов.

Планирование наблюдений, лабораторное сопровождение, методы математической обработки полученных данных, базовая терапия была стандартизованной.

Клиническая эффективность комбинации традиционного лечения ХРБС с имуиофаном. Динамичность вариаций клинических параметров в данном случае оказалась минимальной, т.к. лишь один показатель, ударный

Тс* / /

/ /

/ '

I 1

Т* \ *

Лимф *

индекс достоверно увеличился от фонового уровня. Напомним, что при поступлении в стационар этот тест были математически значимо снижен. Следовательно, эту вариацию следует считать положительной, поскольку век-гор был ориентирован в сторону нормы. Изменения остальных параметров были монотонными и несущественными.

^М соэ*

^А ОБ

В* а1

НК* 02

Геке Альб

Лейк Сиаа

ИЛ8 СМ

ФИО АСЛО*

ДФА АСГ

Рис. 4. Динамика иммуно-лаёораторкых параметров больных от исходного уровня после комбинации традиционного лечения

самунофаном

Лабораторная эффективность комбинации традиционного лечения ХРБС с имунофаном. Установлено весьма высокое мобильное действие комбинации базового лечения ХРБС со стимулятором иммунитета (имунофаном). Так, у пациентов зарегистрировано достоверное увеличение уровня общих недифференцированных лимфоцитов, 'Г-клеток, носителей маркеров СЕЖ- и <3)8+ с функциями клеток-помощников и супресссров, В-лимфоцитов Динамика иммунных глобулинов основных классов была несущественной.

Из лабораторно-биохимическнх параметров следует отметить снижение величины скоросш осаждения эритроцитов и концентрации аитистреп-толизина Налицо преимущественное иммунотропное действие имунофана

Коэффициент диагностической ценности позволил отобрать ведущие мишени комплексного лечения пациентов, ФМИ - Т+зТх+2СОЭ 2 Как видно из этих данных, ключевыми параметрами трех использованных вариан-

тов лечения ХРБС — базисная терапия, ее комбинация с гипоксеном, с имунофаном реализовали принципиально различные механизмы действия.

В качественном плане установлено определенное стимулирующее действие препарата имунофан, ориентированное на Т-супрессорные механизмы, гуморальное звено - по В-клеткам и ^О, естественные киллеры, со слабым противовоспалительным эффектом, о чем судили по следующим показателям- скорости оседания эритроцитов, острофазовым белкам — серому» геоидам, антистрептогаалуронидазы. Таким образом, складывается впечатление, что включение в традиционный комплекс лекарственных средств имунофаяа недостаточно обеспечивает устранение клинических проявлений заболевания, но более значимо реализует коррекцию измененных иммуно-лабораторных тестов. И действительно, итоговая формула расстройств иммунной системы: АСГ+2Тс+21§(3+2 отражает накопление АСГ в организме второй степени, раздражение Т-супрессорных механизмов и гипериммуног-добулинемию основного класса О средней выраженности. Исходя из этих данных было принято решение изучить клинюсо-лабораторную эффективность комбинации обоих модуляторов.

Клинико-лабораторкый эффект комбинации традиционного лечения с гипоксеном и имунофаном при ХРБС. Под наблюдением находилось 20 больных, страдающих ХРБС. Все они получали стандартизованную базовую терапию и дополнительно к ней, антиоксидант - гапоксен и тимо-миметик — имунофан в традиционных дозах и схемах. Таким образом, для данной группы пациентов имелись соответствующие группы сравнения -получившие одно общепринятое лечение, его комбинацию с гипоксеном, тоже - с имунофаном. Схема и сроки обследования пациентов были однотипными, как и способы математической обработки полученных данных.

Достоверные изменения от исходного уровня были установлены по 4 показателям из б изученных - стимуляция исходно уменьшенного ударного, сердечного индексов и урежение фоновой одышки и тахикардии. Необходимо отметить, что данная динамика в отличие от уже проанализированных вариантов комплексного лечения ревматизма была наибольшей

Лабораторная эффективиость комбинации традиционного лечения ХРБС с гипоксеном и имунофаном. В понятии лабораторной эффективности мы вкладываем анализ динамики иммунологических, рутинных гематологических, биохимических показателей от исходного уровня до лечения и нормативного — от итогов обследования здоровых лиц Эти иесле-

дования являю гея достаточно важными, поскольку обосновывают или не подтверждают желательность дополнительного использования модуляторов в, общем, комплексе лечебных препаратов, назначаемых больным.

Как следует, из изученных иммуно-лабораторных показателей по 6 тестам была установлена достоверная динамика. Три из них являлись иммунологическими, 3 - лабораторно-биохимическими

18 в

соэ*

А ОБ

В а1 *

а2

Геке Альб Сиал

ИЛ8 СМ

ФНО л„ АСЛО

ДФА АСГ

Рис. 5. Динамика иммуно-лабораторных параметров больных от исходного уровня после комбинации традиционного лечения с гипоксеном и имунофаном

Обозначения см рис 1, * - достоверность различий при Р<0,05

Конкретно у больных было завышено содержание общих Т-клеток и двух их регуляторных субпопуляций с хелперными и супрессорными свойствами. Концентрация альфа-ФИО и Ш1-8 недостоверно снизилась от фоновых значений. Вариации остальных иммунологических параметров были невыраженными. Из рутинных тестов следует указать на достоверное снижение СОЭ, уровня альфа-1 и гамма-глобулинов До лечения значения этих параметров у обследованных пациентов были неизменными, следовательно, их динамику нельзя признать позитивной

Определение основных мишеней комбинированной иммунокоррекции с помощью соответствующего коэффициента отобрало три слагаемых Т-зависимых иммунных реакций Т^1Тх+2Тс42, что отличалось от состава

ФМИ при других трех использованных вариантах комплексного лечения больных ХРБС. В целом, следует констатировать, что динамический эффект у пациентов из основной группы оказался максимальным. У пациентов наблюдалась стимуляция уровня Т-клеток, Т-хелперов, Т-супрессоров, что сочеталось. и это представляется особенно важным, с нормализацией параметров цитокинового статуса Из ведущих биохимических проб отмечалось накопление фермента патогномоничного стрептококка антистрептогиалурони-дазы По этим данным суммарный лабораторный эффект комбинированной коррекции необходимо охарактеризовать как вполне удовлетворительный

Состав ключевых параметров расстройств ФРИС оказался, следующим - Тс+2АСГ+2Т+1 - накопление Т-супрессоров второй степени, что в принципе можно трактовать как позитивный фактор, поскольку риск аутоиммунных нарушений при ревматизме является достаточно высоким, поэтому активация тормозных механизмов полезна. Рост концентрации антастрептошалу-ронидазы средней выраженности является свидетельством определенного сохранения воспалительного процесса в организме пациентов Стимуляция количества Т-клеток первой, т.е минимальной степени не является существенной.

Сравнительная клинике-лабораторная эффективность дифференцированного лечения хронической ревматической болезни сердца

Целью анализа было установление сравнительной эффективности; различных вариантов комплексной иммунокорригирующей терапии данной патологии между собой с установлением конкретных показаний для назначения каждого варианта лечения Для этого использовался ранговый метод. Наибольшие изменения от заданного уровня измерялись одним рангом, далее двумя и т д Минимальная сумма рангов свидетельствовала предельную, более высокая - среднюю и максимальная - минимальную эффективность.

Как следует из полученных данных, у больных ХРБС наибольшая мобильность клинических показателей от исходного уровня была достигнута > пациентов, получавших комбинацию базисного лечения с обоими иммуно-тропными препаратами. Несколько менее активными оказались: одно общепринятое лечение и его сочетание с антиоксидаетом и метаболиком гинок-сеном На последнем месте расположилась комбинация общеупотребительного набора лекарственных средств с тимомиметиком имунофаном.

Нормализующий клинический эффект по избранным показателям оказался предельным после модуляции двумя препаратами Остальные использованные варианты терапии проявляли одинаково меньшую действенность.

Частотный анализ установил максимальную эффективность использования композиции базисной терапии с гипоксеном и имунофаном Менее активной оказалась комбинация базовых лекарственных средств с антиокси-дантом пшоксеном. Далее расположились - одно традиционное лечение и его сочетание с имунофаном

В целом по клинической эффективности был установлен следующий рейтинг вариантов терапии, с вариацией от максимальной до средней и минимальной действенности: традиционная терапия + гипоксен + имунофан; базовое лечение -1- гипоксен, один набор общеупотребительных лекарственных препаратов и комбинация последних с имунофаном.

Как видно из этих данных, включение тимомиметика в традиционный комплекс лекарственных средств, назначаемых больным ХРБС, не обусловило повышение позитивного клинического эффекта, во всяком случае, при анализе динамики лекарственного набора тестов. Однако и супрессии действенности данного варианта терапии так же не было При этом, следует упомянуть, что имунофан оказал благотворное действие на слагаемые им-муно-лабораторного статуса, что подтверждает обоснованность его использования в терапии ревматического процесса

Наибольшая динамика лабораторных показателей была зарегистрирована при использовании традиционной терапии с гипоксеном, наименьшая — одного традиционного лечения

Максимальная математическая нормализация величин изученных тестов иммуно-лабораторного статуса достигалась после использования двух видов лечения: общепринятой терапии с комплексом двух модуляторов и -с гипоксеном

В целом, по всем видам анализа максимальное устранение иммунопатологии было зарегистрировано после комбинированной модуляции, далее при введении антиоксиданта, затем тимомиметика, одного общепринятого лечения.

Отдельно оценивались интегративные процессы в лабораторной сфере по количеству сильных, с коэффициентом корреляции более 0,5 Наибольшая результативность была устранена > больных с ХРБС, получивших комплекс традиционного лечения с гипоксеном - 32 ассоциации.

Несколько менее активным оказалось сочетание общепринятого набора лекарственных препаратов с гипоксеном и имунофаном - 31 связь' На последующих местах расположились — имунофан, введенный на фойе базовой терапии и само традиционное лечение.

Полученные данные имеют определенное теоретическое и практическое значение

Первое заключается в том, что установлены типовые изменения иммунологической реактивности при данной патологии, из которых с помощью коэффициента диагностической ценности отобраны ключевые параметры лабораторных расстройств и мишени разновариактной иммунокор-рекции, что характеризует патогенез заболевания и его динамику до и после дифференцированной модуляции.

К этому следует добавить тот факт, что введение имунофана на фоне антиоксиданта и метаболика гипоксена способствует повышению эффективности иммунотропа. Как нам представляется, это является важным моментом проведения любой иммунокоррекции

Практическая значимость определяется тем, что лечащему врачу предлагается конкретный алгоритм выбор эффективного иммунокоррекгора, для чего предлагается оценка не множества параметров иммунологического статуса, а лишь ключевых тестов

выводы

1 У больных с ХРБС, с митральными пороками сердца, осложненных недостаточностью кровообращения, установлено снижение ударного и сердечного индексов, наличие одыпжи и тахикардии, супрессия Т-, дисбаланс В-зависимых иммунологических реакций, накопление провоспалительных цитокинов, острофазовых белков, положительные ревмопробы с типовой ФРИС - СОЭ^зАСГ^зСОЗг

2. Реализация базового лечения без иммунотропных воздействий обусловила определенный клинический эффект и некоторую нормализацию исходных иммунологических расстройств. Однако при выписке из стационара у пациентов сохранились типовые изменения Т-клеточного, цитокинового и лабораторного статусов. Формула мишеней иммунокорригирующего действия оказалась следующей: СВ8+2Сиал 2СОЭ 2.

3 Дополнительное включение в традиционный комплекс лекарственных средств антиоксиданта гипокеена обусловливает позитивное влияние на клинический статус больных, корригирует уровень регуляторных субпопуляций лимфоцитов, иммунных глобулинов, а-ФНО, МЛ-8, острофазовых белков с основными мишенями действия; СОЗ '2СШ+21§М 1 4. Использование имунофана на фоне базисного лечения реализует преимущественное действие на Т-клеточные механизмы, гуморальное звено иммунитета, натуральные киллеры со средним клиническим и слабым противовоспалительным эффектом Ведущими мишенями комплексного лечения патологии были: СВЗ+2С04+2С0Э~2.

5 Сочетание антиоксид анта гипокеена с имунофаном обеспечивает достижение предельной нормализации слагаемых клинического, иммунологического и лабораторного статусов, включая цитокиновый, со следующей ФМИ: СБЗ+ЗС1>4+2 СБ8+2.

6. У пациентов с данным заболеванием отмечается уменьшение числа сильных корреляционных связей между показателями иммуко-лабораторного статуса. Проведение традиционного лечения и особенно с дополнительным использованием гипокеена, имунофана, их комбинаций обусловливает увеличение их количества.

7 Интегральная оценка клинико-иммунологической эффективности расположила все варианты лечения по снижающейся выраженности в следующем

порядке: традиционная терапия + гипоксен + имунофан, тоже + гипоксен, тоже + имунофан, одни общеупотребительные лекарственные средства.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

С учетом исходных особенностей изменения слагаемых иммуно-лабораторнош статуса, их сохранение после проведения базового лечения, больные с хронической ревматической болезнью сердца, осложненной сердечной недостаточностью нуждаются в дополнительном применении в общем комплексе лекарственных препаратов модуляторов по следующим лабораторным показаниям-

1. При дефиците количества Т-клеток и их ретуляггорных субпопуляций с хелперными и супрессорными свойствами следует использовать комбинацию гипоксена с имунофаном.

2. Недостаточность уровня носителей маркеров СОЗ+, С04+, гипер-иммуноглобулинемия по классу М является основанием для включения в традиционный лечебный комплекс лекарственных препаратов - гипоксена

3. У больных с уменьшением содержания Т-клеток, Т-хелперов и высокой СОЭ показано использование сочетания комбинации имуно-фана с базовой терапией

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Астанин И.И Дифференцированная иммунокоррекция, как метод повышения эффективности лечения патологических процессов/МА Земсков, В.И. Болотских, ЮГ Притулина, И И Астанин и др. // Инновационные технологии в медицине. Сб науч ст - Воронеж, 2005 -С 181-183.

2 Астанин Й.И Диагностически значимые критерии иммунологагаеских расстройств у больных с различными заболеваниями /М А Земсков, В И Болотских, Ю Г Притулина, И И Астанин и др // Инновационные технологии в медицине Сб науч. ст. - Воронеж, 2005 -С 183-184

3 Астанин ИИ Дифференцированная иммунокоррекция, как компонент базового лечения заболеваний / М А Земсков, И И. Астанин, В И. Болотских, Т.А. Бе-режнова и др. // V Всероссийская университетская научно-практическая конференция молодых ученых и студентов по медицине - Тула, 2006. - С 120-121

4 Астанин И И Оценка изменений иммунного статуса в остром периоде заболеваний с различным патогенезом / М А Земсков, И И Астанин, В И Болотских. ТА. Бережнова и др. // V Всероссийская университетская научно-практическая

конференция молодых ученых и студентов по медицине - Тула, 2006. - С. 121122.

5 А станин ИЛ. «Собственный» эффект иммунокоррекгоров в общем комплексе лечения больных с различными нозоформами заболеваний /МА Земсков, ИЛ Астанин, В И. Бояотских, 1 А. Бережнова и др /7 V Всероссийская университетская научно-практическая конференция молодых ученых и студентов по медицине -Тула,2006 - С. 122-123

6. Асташш И.И. Особенности иммунного реагирования у больных сразновари-антной монопагаяогией / М А Земсков, Р.В. Тонких, Т.А. Бережнова, Д В. Хромов, С А.. Кочетов, И.И. Астанин и др. // Молодежная наука и современность: Сб науч. тр. - Курск, 2006. - С. 16.

7. Асташш И .И. Особенности иммунологической коррекции у больных с разно-вариантной моно- и сочетанной патологией реагирования / МА. Земсков, Р В. Тонких, ТА Бережнова, Д В Хромов, С А. Кочетов, ИМ. Астанин и др. // Молодежная наука и современность Сб. науч тр.-Курск,2006 -С. 17

8. Астанин И.И. Особенности иммунного реагирования у больных с разыовари-аятной сочеганной патологией / МА. Земсков, Р В. Тонких, ТА. Бережнова,

Д В. Хромов, С. А Кочетов, И.И Астанин и др. // Молодежная наука и современность: Сб. науч тр. - Курск, 2006 - С. 17-18

9. Астанин И И. Принципы оценки результатов клшшко-лабораторного обследования пациентов для диагностики и коррекции иммунных нарушений / А-М Земсков, В,М Земсков, В.И. Болотских, И.И Астанин и др. //Системный анализ и управление в биомедицинских системах. - 2006. - т.5, №2 - С. 327-331

Список сокращений

МО - минутный обьем УЙ - ударный индекс СИ - сердечный индекс ОЦК - объем циркулирующей крови 1 - Т-клепси Гх - Т-хаяперы Гс - Т-супрессоры НК натуральные киллеры В - В -клетки

Jg А - иммуноглобулины класса А

- иммуноглобулины класса М

- иммуноглобулины класса в СОЭ — скорость оседания эритроцитов ОБ - общий белок

а!, а2, р, у - фракции

Геке - гекссзы

Альб - альбумины

Сиан - сиаловые кисно™

СМ - серомукоиды

АСЛО—антистрептолизин О

АСГ - антиирешогиалуронидаза

ДФА - дифенииащшовая проба

ФНО - фактор некроза опухоли

ИЯ8 - ингерлейкин 8

ОАО «Алексеевская типография», 2007 г , 3183, т 100 экз Печать офсетная Уел печ л 1,0

В последние годы, несмотря на определенный уровень лечения и профилактики, заболеваемость острой ревматической лихорадкой (ОРЛ) и хронической ревматической болезнью сердца (ХРБС) значительно увеличивается с преобладанием малосимптомных, вялотекущих вариантов течения, приводящих к инвалидизации и смертности населения в относительно молодом возрасте (В.А.Насонова, 1991). Растущая распространенность ревматических заболеваний оказывает действие на качество жизни, что отражено в международных документах (Токийский Манифест, 2002). Отчасти это обусловлено неудовлетворительной действенностью базисного лечения ХРБС и его многочисленными осложнениями.

Формирование комплексной патологии, наличие ревматического процесса, приобретенных пороков сердца, осложненных недостаточностью кровообращения, приводит к расстройствам иммунологической реактивности у больных (М.Ю.Саидова, 1985; Е.Ф.Евстратова, 1985), что хронизирует патологический процесс.

В основе данной закономерности лежит снижение коллективного иммунитета населения. Агрессивная внешняя среда, вредные привычки, нефизиологический режим жизни и питания, врожденные нарушения и другие причины обусловливают снижение иммунологической, в том числе и антиинфекционной резистентности человека. К этому следует добавить формирование хронического тонзиллита и других вариантов инфекционного синдрома, которые в свою очередь запускают порочный круг индукции аутоиммунного процессов в организме больных.

Изучение особенностей изменений иммунологического статуса данного контингента пациентов показывает (Е.Ф.Евстратова, 1991; А.М.Земсков с соавт., 1994, 1995, 1997) наличие типовых защитных реакций в основном с супрессивной динамикой. Конкретно у большинства больных документирована индукция лимфопении, снижение количества общих Т-лимфоцитов, их регуляторных субпопуляций с хелперными и, особенно, супрессорными свойствами. Реакции со стороны гуморального иммунитета оказались разнонаправленными - дефицит В-клеток и дисим-муноглобулинемия по основным классам. Также дифференцированными оказались вариации фагоцитарного звена иммунной защиты.

Базовая терапия данного заболевания априори не способна скорректировать иммунологические расстройства. И действительно, длительный прием салицилатов, антигистаминных средств, в тяжелых случаях корти-костероидов, подавляют иммунологическую реактивность у больных. Метаболические препараты, витамины и другие лекарственные средства могут неконтролируемо активировать иммунологические реакции, в том числе аутоагрессивные.

С другой стороны, рядом авторов использовались в терапии пациентов с данным заболеванием различные иммунотропные лекарственные средства: нуклеинат натрия, гемодез, тимусные производные (тактивин, тималин, тимоген, декарис), синтетические пиримидины, нестероидные противовоспалительные препараты, иммунные глобулины и даже, в ряде случаев, цитостатики (А.М.Земсков и соавт., 1987,1999, 2002).

Однако, в целом данную проблему нельзя считать окончательно решенной, поскольку патогенез заболевания достаточно сложен. Супрессия Т-зависимых реакций, подавление тормозных механизмов, дисбаланс в продукции иммунных глобулинов требуют проведения адресной профильной коррекции двух основных звеньев иммунитета с нормализацией метаболических нарушений в организме и, прежде всего, в иммунокомпе-тентных клетках. Исходя из этой задачи, представилось целесообразным включение в традиционный набор лекарственных средств, назначаемых пациентам, плюрипотентного модулятора имунофана и метаболика-антиоксиданта — гипоксена, что имеет безусловную новизну и предполагает достижение иммунотропного эффекта.

На разрешение была поставлена цель - изучить характер иммунологических расстройств при хронической ревматической болезни сердца, осложненной недостаточностью кровообращения, возможность их направленного устранения с помощью дифференцированной фармакотерапии с оценкой клинической эффективности и разработкой показаний для назначения.

Задачи:

1. Установить типовые иммунологические реакции у больных и исследовать иммунотропную эффективность базового лечения данного контингента пациентов.

2. Доказать возможность повышения иммунокорригирующей действенности традиционной терапии заболевания при дополнительном назначении имунофана с определением мишеней.

3. Документировать влияние антиоксиданта и метаболика - гипоксе-на на основные звенья иммунитета у больных с оценкой клинической эффективности.

4. Изучить возможность одновременного использования в общепринятой терапии данного заболевания имунофана и гипоксена с выявлением конкретных показаний для применения.

5. Интегрально оценить клинико-иммунологическую действенность вариантов дифференцированного лечения комплексного заболевания.

6. Определить особенности ассоциативных процессов в лабораторной сфере до и после разновариантного лечения.

Для объективизации полученных результатов были использованы следующие принципы:

1. Рандомизация групп больных.

2. Репрезентативность количества пациентов в группах.

3. Наличие адекватной группы сравнения.

4. Однотипный набор лекарственных средств, назначаемых больным.

5. Стандартные методы иммунологического, лабораторного, клинического обследования.

6. Фиксированные сроки обследования пациентов.

7. Адекватная математическая обработка полученных данных.

Научная новизна.

1. Детализированы особенности клинико-иммунологических расстройств у больных с хронической ревматической болезнью сердца и митральным пороком, осложненным недостаточностью кровообращения с выявлением диагностически значимых лабораторных критериев.

2. Установлены точки приложения в иммунной системе традиционной терапии и ее сочетания с антиоксидантом гипоксеном, с модулятором имунофаном.

3. Впервые доказан высокий клинико-иммунологический эффект при включении комбинации гипоксена с имунофаном в традиционный комплекс лечебных препаратов, получаемых больными при данном заболевании с идентификацией иммунологических мишеней.

4. Впервые разработаны конкретные лабораторные показания для применения дифференцированной иммунокоррекции в терапии патологии.

5. Впервые изучены интегративные процессы в лабораторной сфере при данном заболевании и их динамика после проведения комплексного базисного лечения с разновариантной иммунотерапией.

Практическая значимость.

Доказано формирование типовых изменений клинико-лабораторного статуса у больных с латентным течением ревматизма в сочетании с пороком сердца и недостаточностью кровообращения, которые не устраняются после проведения общепринятого лечения и, таким образом, обеспечивают хронизацию и рецидивы заболевания.

Документирована высокая вероятность повышения эффективности традиционной терапии заболевания за счет дополнительного назначения гипоксена, имунофана, и, особенно, их комбинации.

Разработаны конкретные лабораторные показания для применения отдельных вариантов терапии заболевания, что облегчает выбор практическим врачом адекватной фармакологической иммунокоррекции.

Результаты диссертации внедрены в практическую деятельность профильных отделений больниц г. Воронежа, в учебный процесс кафедр: госпитальной терапии, пропедевтики внутренних болезней, микробиологии, вирусологии и иммунологии ВГМА им. Н.Н.Бурденко.

Теоретическая значимость.

Доказана возможность использования комплексной иммунокоррек-ции гипоксеном и имунофаном в лечении данной патологии с высокой эффективностью.

Установлены точки приложения в иммуно-лабораторном статусе пациентов при введении гипоксена, имунофана, их сочетания и на этой основе разработаны конкретные лабораторные показания для адресной коррекции.

Документирована существенная вариация интегративных процессов между слагаемыми иммуно-лабораторного статуса до и после проведения дифференцированного лечения с использованием иммунотропных и анти-оксидантных воздействий.

Достоверность полученных результатов обеспечивалась рандомизацией, репрезентативностью числа больных в группах, стандартностью набора методов обследования, однотипностью лечения заболевания, адекватными способами математической обработки данных.

Для оценки достоверности величин параметров от заданного уровня использовались методы математической обработки в зависимости от типа распределения показателей. Частотный и корреляционный анализы применялись для определения риска индукции патологии заданного уровня в популяции больных и характеристики внутри- и межсистемных интегра-ций. С помощью коэффициента диагностической ценности выявлялись ключевые показатели иммуно-лабораторного статуса и мишени действия дифференцированной иммунокоррекции и на их основе разрабатывались показания для назначения вариантов терапии. Ранговый метод позволил интегрально оценить суммарную эффективность воздействий.

Апробация диссертационной работы.

Основные положения диссертации обсуждены на: V Всероссийской университетской научно-практической конференции, Тула, 2006 г.; совместной научной конференции с НИИ «Бинар» РАМТН «Иммунологические расстройства и их коррекция», г. Москва, 2006; заседании проблемной комиссии ГОУ ВПО «ВГМА им. H.H. Бурденко Росздрава» «Общая и прикладная иммунология, г. Воронеж, 2004 г.; заседании общества клинических иммунологов и аллергологов, г. Воронеж, 2005 г; межкафедральной конференции кафедр микробиологии, вирусологии, иммунологии, пропедевтики внутренних болезней, поликлинической терапии, эндокринологии, семейной медицины, общей хирургии, ЦНИЛ ГОУ ВПО «ВГМА им. H.H. Бурденко Росздрава» и Воронежского областного клинического иммунологического центра.

Структура и объем работы.

Диссертация изложена на 134 страницах машинописного текста и иллюстрирована 30 рисунками и 9 таблицами, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, изложения собственных результатов (5 глав), заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 171 отечественных и 43 иностранных источников.

выводы

1. У больных с ХРБС, с митральными пороками сердца, осложненных недостаточностью кровообращения, установлено снижение ударного и сердечного индексов, наличие одышки и тахикардии, супрессия Т-, дисбаланс В-зависимых иммунологических реакций, накопление провоспалительных цитокинов, острофазовых белков, положительные ревмопробы с типовой ФРИС - СОЭ+зАСГ+ЗСОЗ~2.

2. Реализация базового лечения без иммунотропных воздействий обусловила определенный клинический эффект и некоторую нормализацию исходных иммунологических расстройств. Однако при выписке из стационара у пациентов сохранились типовые изменения Т-клеточного, цитоки-нового и лабораторного статусов. Формула мишеней иммунокорриги-рующего действия оказалась следующей: СЭ8+2Сиал 2СОЭ 2.

3. Дополнительное включение в традиционный комплекс лекарственных средств антиоксиданта гипоксена обусловливает позитивное влияние на клинический статус больных, корригирует уровень регуляторных субпопуляций лимфоцитов, иммунных глобулинов, а-ФНО, ИЛ-8, острофазовых белков с основными мишенями действия: CDЗ+2CD4+2IgM 1.

4. Использование имунофана на фоне базисного лечения реализует преимущественное действие на Т-клеточные механизмы, гуморальное звено иммунитета, натуральные киллеры со средним клиническим и слабым противовоспалительным эффектом. Ведущими мишенями комплексного лечения патологии были: С03 зС04+2С0Э 2.

5. Сочетание антиоксиданта гипоксена с имунофаном обеспечивает достижение предельной нормализации слагаемых клинического, иммунологического и лабораторного статусов, включая цитокиновый, со следующей ФМИ: СБЗ+зСВ4+2 С08+2.

- 1146. У пациентов с данным заболеванием отмечается уменьшение числа сильных корреляционных связей между показателями иммуно-лабораторного статуса. Проведение традиционного лечения и особенно с дополнительным использованием гипоксена, имунофана, их комбинаций обусловливает увеличение их количества.

7. Интегральная оценка клинико-иммунологической эффективности расположила все варианты лечения по снижающейся выраженности в следующем порядке: традиционная терапия + гипоксен + имунофан, тоже + гипоксен, тоже + имунофан, одни общеупотребительные лекарственные средства.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

С учетом исходных особенностей изменения слагаемых иммуно-лабораторного статуса, их сохранение после проведения базового лечения, больные с хронической ревматической болезнью сердца, осложненной сердечной недостаточностью нуждаются в дополнительном применении в общем комплексе лекарственных препаратов модуляторов по следующим лабораторным показаниям:

1. При дефиците количества Т-клеток и их регуляторных субпопуляций с хелперными и супрессорными свойствами следует использовать комбинацию гипоксена с имунофаном.

2. Недостаточность уровня носителей маркеров СОЗ+, СЭ4+, ги-пер-иммуноглобулинемия по классу М является основанием для включения в традиционный лечебный комплекс лекарственных препаратов - гипоксена.

3. У больных с уменьшением содержания Т-клеток, Т-хелперов и высокой СОЭ показано использование сочетания комбинации имунофана с базовой терапией.