Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Клинико-иммунологические показателей эффективности и обоснование тактики вакцинации против гепата А у детей с нарушенным состоянием здоровья
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.09
Оглавление диссертации Зверева, Надежда Николаевна :: 2009 :: Москва
Введение.
Глава 1. Клинико-эпидемиологические особенности и иммунопрофилактика гепатита А (обзор литературы).
1.1 Эпидемиологические особенности.
1.2 Особенности клинических проявлений и течения у детей.
1.3 Иммунопрофилактика.
Глава 2. Материалы и методы исследований.
Глава 3. Анализ возрастной структуры заболеваемости и клинических проявлений гепатита А по данным стационара за
1999-2006 гг. (г. Москва).
Глава 4. Сравнительная оценка реактогенности вакцин против гепатита А «Геп-А-ин-ВАК» и «Геп-А-ин-ВАК-ПОЛ» у практически здоровых и детей с хроническими соматическими заболеваниями.
Глава 5. Сравнительная оценка иммуногенности вакцин против гепатита А «Геп-А-ин-ВАК» и «Геп-А-ин-ВАК-ПОЛ» у практически здоровых и детей с хроническими соматическими заболеваниями.
Глава 6. Сочетанная вакцинация против гепатитов А и В вакцинами «Геп-А-ин-ВАК-ПОЛ» и «Шанвак В» у практически здоровых и детей с хроническими соматическими заболеваниями
Результаты и их обсуждение.
Введение диссертации по теме "Педиатрия", Зверева, Надежда Николаевна, автореферат
Проблема гепатита А (ГА) в настоящее время сохраняет свою актуальность, несмотря на произошедшие в последнее десятилетие изменения в эпидемиологической ситуации и совершенствование профилактики данного заболевания. Заболеваемость ГА по широте и интенсивности распространения продолжает занимать одно из ведущих мест в инфекционной патологии населения многих стран мира.
Данное инфекционное заболевание, характеризующееся фекально-оральным механизмом заражения, часто приводит к возникновению крупных вспышек и эпидемий. Так, несмотря на то, что в 2003 году в России за предшествующий полувековой период был зарегистрирован самый низкий показатель заболеваемости ГА (28,4 на 100 тысяч населения), в 2004-2005 гг. отмечалось отчетливое обострение эпидситуации. По данным Федерального центра Госсанэпиднадзора [138], показатели заболеваемости ГА в 2004 году по сравнению с предыдущим годом на отдельных административных территориях Российской Федерации (РФ) (Санкт-Петербург, Псковская, Калининградская, Сахалинская, Магаданская области и др.) возросли в несколько раз. Крупные вспышки ГА в 2005 году были зарегистрированы в Санкт-Петербурге, Нижнем Новгороде, Тверской, Вологодской области, республике Тыва [138].
Неблагоприятным прогностическим признаком является преобладание водного пути передачи данной инфекции, доля которого в РФ в 2000 - 2004 гг. составила 62,6% [93]. За период с 1997 по 2003 год зарегистрировано 74 вспышки ГА, связанных с водным фактором инфицирования [121]. По данным Г.Г. Онищенко (2004) основной причиной тому послужили имеющиеся в настоящее время серьезные недостатки в обеспечении населения доброкачественной питьевой водой, высокие уровни несоответствия воды по микробиологическим показателям [110].
Рост заболеваемости ГА приводит к огромным экономическим потерям. В США, по данным F.Andre et al. (2002) эти потери равны 480 млн. долларов в год [1]. В России по данным главного санитарного врача РФ Г.Г. Онищенко в 2000 году они составили более 1 млрд. рублей [110], экономические затраты, связанные с одним случаем ГА в 2000 году в России составили более 14 тыс. рублей [120].
В то же время, отмеченное в России с конца 90-х годов некоторое снижение показателей заболеваемости ГА по сравнению с предшествующими десятилетиями, привело к накоплению в популяции большого числа лиц, не имеющих антител к вирусу ГА. В связи с этим, учитывая активные миграционные процессы, РФ, окруженная регионами с высокой заболеваемостью ГА, постоянно подвергается опасности возникновения крупных вспышек и эпидемий ГА. В данной ситуации эпидемический процесс чаще всего охватывает не только детей, но и подростков и взрослых, у которых ГА протекает более тяжело [26; 68; 100; 133; 137].
По данным М.И. Михайлова, И.В. Шахгильдяна (2007), в настоящее время во многих странах среди подростков и взрослых имеется большое количество больных хроническими вирусными гепатитами (в России около 5 млн. больных хроническим гепатитом В (ХГВ) и 1,5 млн. больных хроническим гепатитом С (ХГС)). Инфицирование данной категории больных ГА приводит к активизации патологического процесса в печени, утяжеляет прогноз [96].
В связи с этим во многих странах мира особое значение придается иммунизации населения против ГА, и, прежде всего, детей раннего возраста. Так, например, в США плановой вакцинации против ГА подлежат все дети в возрасте от 12 до 24 месяцев жизни [14; 31; 82; 97].
Несмотря на то, что согласно рекомендациям ВОЗ, показанием к проведению плановой вакцинации против ГА является показатель заболеваемости 10 и более на 100 тысяч населения в течение 10 лет [53], в России вакцинация против ГА проводится лишь по эпидпоказаниям [111].
В нашей стране зарегистрировано несколько зарубежных и отечественных вакцин против ГА. Многочисленные клинические испытания и опыт практического применения вакцин против ГА показали их хорошую переносимость, достаточную иммунологическую и профилактическую эффективность [1; 5; 9; 10; 24; 32; 33; 38; 44; 48; 50; 64; 76; 102; 115; 120; 132; 136; 137]. Вместе с тем в ряде стран мира и в том числе в нашей стране ведутся исследования, направленные как на создание новых вакцин, так и на повышение эффективности уже существующих препаратов.
По данным М.П. Костинова (2002) [106], при вакцинации интенсивность иммунного ответа определяется иммуногенностью вводимого препарата и иммунной реактивностью организма. Учитывая то, что в популяции имеются организмы с генетически обусловленным низким иммунным ответом на определенный антиген, в Институте иммунологии Минздрава РФ были разработаны полимерные носители — иммуностимуляторы, включение которых в состав вакцин обеспечивает существенное повышение иммуногенности вакцинальных препаратов при снижении в несколько раз прививочной дозы антигенов. В настоящее время накоплен успешный опыт применения иммуностимулятора полиоксидония (ПО), введение которого, например, в состав гриппозной субъединичной вакцины «Гриппол» позволило в три раза сократить вакцинирующую дозу без ущерба для иммуногенности вакцины [76].
С этих позиций представляются актуальными исследования по использованию ПО с другими вакцинами и, в частности, с теми, которые для создания стойкого иммунитета вводятся 2-3 раза. К таким препаратам относится вакцина против гепатита А с добавлением иммуностимулятора ПО - «Геп-А-ин-ВАК-ПОЛ», применение которой в рамках национального календаря профилактических прививок может привести к значительному повышению эпидемиологической эффективности иммунопрофилактики ГА.
Резюмируя вышеизложенное, можно сделать заключение, что единственно эффективным методом борьбы с ГА является плановая вакцинация. Выгода от проведения плановой иммунизации против ГА представляется бесспорной также по причине наличия отечественных вакцин «Геп-А-ин-ВАК» и «Геп-А-ин-ВАК-ПОЛ». Однако исследований по изучению реактогенности и иммуногенности данных вакцин у детей с хроническими соматическими заболеваниями, в том числе при проведении сочетанной вакцинации с другими вакцинами календаря профилактических прививок до настоящего момента проведено не было.
Цель исследования Оптимизация тактики вакцинопрофилактики ГА у практически здоровых детей и детей с хроническими соматическими заболеваниями.
Задачи исследования
1. Изучить возрастную структуру заболеваемости и клинические проявления ГА по данным Детской городской клинической больницы (ДГКБ) № 9 г. Москвы за 1999-2006 гг.
2. Изучить реактогенность и иммуногенность вакцины против ГА «Геп-А-ин-ВАК» у практически здоровых детей и детей с хроническими соматическими заболеваниями.
3. Изучить реактогенность и иммуногенность вакцины против ГА с добавлением иммуномодулятора полиоксидоний «Геп-А-ин-ВАК-ПОЛ» у практически здоровых детей и детей с хроническими соматическими заболеваниями.
4. Изучить реактогенность и иммуногенность вакцины против ГА с добавлением иммуномодулятора полиоксидоний «Геп-А-ин-ВАК-ПОЛ» при сочетанном ее введении с вакциной против ГВ у практически здоровых детей и детей с хроническими соматическими заболеваниями.
Научная новизна
Впервые в результате данного исследования установлены показатели реактогенности и иммуногенности вакцины против ГА «Геп-А-ин-ВАК
ПОЛ», в состав которой включен иммуномодулятор полиоксидоний, при вакцинации как практически здоровых, так и детей с хроническими соматическими заболеваниями. Показано, что вакцина «Геп-А-ин-ВАК-ПОЛ» клинически безопасна, в том числе при вакцинации детей с хроническими соматическими заболеваниями. При этом местные и общие реакции слабой и средней силы наблюдаются в 6,4% и 12,8% случаев на 1-ю и 2-ю вакцинации соответственно.
Выявлено, что однократное введение вакцины «Геп-А-ин-ВАК-ПОЛ» обеспечивает образование защитных титров антител у 92,3% привитых, в то время как однократное введение вакцины без иммуномодулятора только у 56,8%. Двукратное введение вакцины «Геп-А-ин-ВАК-ПОЛ» детям с хронической патологией по схеме 0-6 месяцев приводит к формированию специфического иммунного ответа в 93,2% случаев, что сопоставимо с иммуногенностью данной вакцины при введении ее здоровым детям.
Впервые установлено, что одномоментное введение вакцины «Геп-А-ин-ВАК-ПОЛ» и вакцины против ГВ в разные части тела практически здоровым и детям с хроническими соматическими заболеваниями не приводит к суммации побочных реакций, и вызывает формирование специфического иммунного ответа на обе вакцины более чем у 90% привитых.
Практическая значимость
Впервые установлено, что однократное введение вакцины против ГА с добавлением иммуномодулятора полиоксидония «Геп-А-ин-ВАК-ПОЛ» детям с хроническими соматическими заболеваниями приводит к формированию специфических антител в 90,9% случаев, что позволяет рекомендовать ее для купирования вспышек ГА в очагах.
Проведенные исследования показали, что при необходимости вакцину против ГА «Геп-А-ин-ВАК-ПОЛ» можно вводить одновременно с рекомбинантной вакциной против ГВ в разные части тела, в том числе детям с хроническими соматическими заболеваниями, что приведет к сокращению числа визитов к врачу.
Внедрение результатов исследования в клиническую практику
Материалы работы были доложены:
• на совместной научно-практической конференции кафедры инфекционных болезней у детей московского факультета и кафедры инфекционных болезней у детей педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава 28 марта 2007 г.;
• на IV Конгрессе детских инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей» 14-16 декабря 2005 г. (г. Москва);
• на совместной научно-практической конференции кафедры инфекционных болезней у детей московского факультета и кафедры инфекционных болезней у детей педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава 28 июня 2008 г.
Результаты настоящего исследования используются в работе гепатитного отделения ДГКБ № 9 им. Г.Н. Сперанского г. Москвы.
Основные положения работы включены в методические пособия для студентов и врачей и используются при проведении практических занятий и чтении лекций для студентов, ординаторов и слушателей ФПК на кафедрах инфекционных болезней у детей московского и педиатрического факультетов ГОУ ВПО РГМУ Росздрава.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 4 печатные работы.
Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-иммунологические показателей эффективности и обоснование тактики вакцинации против гепата А у детей с нарушенным состоянием здоровья"
Выводы
1. Анализ историй болезней детей, госпитализированных по поводу ГА в ДГКБ № 9, позволил установить, что доля гепатита А в структуре острых вирусных гепатитов составляет 87,6%, при этом более половины (52,2%) всех случаев приходится на возраст 10—15 лет. Было также показано, что у детей в возрасте 10—15 лет около половины всех случаев (45,8%) составили среднетяжелые формы ГА.
2. Установлено, что вакцина против гепатита А с добавлением иммуномодулятора («Геп-А-ин-ВАК-ПОЛ») клинически безопасна и не приводит к возникновению выраженных местных и общих реакций как у здоровых детей, так и у детей с хроническими соматическими заболеваниями: постпрививочные реакции (преимущественно местные) наблюдались в 6,4% случаев на первую вакцинацию и в 12,8% случаев на вторую. При введении вакцины без иммуномодулятора («Геп-А-ин-ВАК») реакции возникали в 6,8% и в 13,6% случаев соответственно.
3. Показано, что однократное введение вакцины против гепатита А «Геп-А-ин-ВАК-ПОЛ» в стандартной дозе через 1 месяц после первой вакцинации обеспечивает формирование специфического иммунного ответа у 92,3% привитых.У привитых вакциной «Геп-А-ин-ВАК» этот показатель составляет 56,8%. При этом титры специфических антител в разведении 1:100 и выше на вакцину «Геп-А-ин-ВАК-ПОЛ» регистрируются в 41,7% случаев, а на вакцину «Геп-А-ин-ВАК» - в 8%.
4. Двукратное введение вакцины против гепатита А по схеме 0-6 месяцев в стандартной дозе приводит к формированию специфического иммунного ответа у 96,2% привитых вакциной «Геп-А-ин-ВАК-ПОЛ» и у 90,9% привитых вакциной «Геп-А-ин-ВАК». Титры специфических антител в разведении 1:100 и выше на вакцину «Геп-А-ин-ВАК-ПОЛ» регистрировались в 50,7% случаев, а на вакцину «Геп-А-ин-ВАК» - в 25%.
5. Сравнительная оценка иммуногенности вакцин против ГА при вакцинации детей с хроническими соматическими заболеваниями показала, что однократное введение вакцин через 1 месяц после первой вакцинации приводит к формированию специфического иммунного ответа у 90,9% привитых вакциной «Геп-А-ин-ВАК-ПОЛ» и у 44% привитых вакциной «Геп-А-ин-ВАК»; двукратное введение вакцин «Геп-А-ин-ВАК-ПОЛ» и «Геп-А-ин-ВАК» по схеме 0-6 месяцев приводит к формированию специфического иммунного ответа у 93,2% и 84% привитых соответственно.
6. Установлено, что одновременная иммунизация вакциной «Геп-А-ин-ВАК-ПОЛ» и вакциной против гепатита В («Шанвак В») в разные части тела вызывала формирование напряженного специфического иммунного ответа у 96,9% привитых вакциной «Геп-А-ин-ВАК-ПОЛ» и не влияла на формирование иммунного ответа на вакцину «Шанвак В», вызывая образование антител к вирусу ГВ в защитных титрах и выше у 96,9 % привитых.
Практические рекомендации
1. При проведении плановой иммунизации против гепатита А среди детей, в том числе с хроническими соматическими заболеваниями, целесообразно использование вакцины «Геп-А-ин-ВАК-ПОЛ» двукратно с интервалом в 6 месяцев.
2. У детей, в том числе с хроническими соматическими заболеваниями, при купировании вспышек гепатита А в очагах данной инфекции рекомендовано однократное введение вакцины «Геп-А-ин-ВАК-ПОЛ».
3. Вакцина против гепатита А «Геп-А-ин-ВАК-ПОЛ» может вводиться одновременно с вакциной против гепатита В в разные части тела детям, в том числе с хронической соматической патологией.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Зверева, Надежда Николаевна
1. Andre F. Inactivated hepatitis A vaccine: immunogenicity, efficacy, safety and review of official recommendations for use / Andre F, Van Damme P, Safary A, Banatvala J. // Expert Rev Vaccines. 2002. - № 1. - P. 9-23.
2. Anon. Immunoglobulins. // Br. Nat. Formul. 1990. - № 20. - P. 413-414.
3. Arankalle V.A. Who should receive hepatitis A vaccine? / Arankalle V.A., Chanha M.S. // J Viral Hepat. 2003. - V. 10. - № 3. - 157-158.
4. Bader T.F. Hepatitis A vaccine: who should use it? // Infect. Med. 1997. —V. 14.-№10.-P. 801—806.
5. Black S. A post-licensure evaluation of the safety of inactivated hepatitis A vaccine (VAQTA, Merck) in children and adults / Black S., Shinefield H., Hansen J. et al. // Vaccine. 2004. - № 22. - P. 766-772.
6. Centers for Disease Control and Prevention. Prevention of hepatitis A through active or passive immunization: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) // MMWR Recomm Rep. 1999. - № 48. -P. 1-37.
7. Connor B. Rapid protection and vaccination against hepatitis A among travelers / Connor В., Van Herck K., Van Damme P. // Biodrugs. 2003. - № 17.- P. 19-21.
8. Dagan R. Immunization against hepatitis A in the first year of life: priming despite the presence of maternal antibody / Dagan R., Amir J., Mijalovsky A. et al. //Pediat. Infect. Dis. J.-2000.-V. 19.-P. 1045-1052.
9. Demicheli V. The effectiveness and safety of hepatitis A vaccine: a systematic review / Demicheli V., Tiberti D. // Vaccine. 2003. - № 21. - P. 2242.
10. Dominguez A. Effectiveness of a mass hepatitis A vaccination program in pre-adolescents / Dominguez A, Salleras L, Carmona G, Batalla J. // Vaccine. — 2003.-№21.-P. 698-701.
11. Dominguez A. Prevalence of hepatitis A antibodies in schoolchildren in Catalonia (Spain) after the introduction of universal hepatitis A immunization / Dominguez A., Bruguera M., Plans P., Costa J., Salleras L. // J. Med. Virol.2004.-№73.-P. 172-176.
12. Eurohep.net surveillance of vaccine preventable hepatitis // Web site. Available at: http: //www.eurohep.net/.
13. Fagan E. Persistance of hepatitis Avirus in fulminant hepatitis and after liver transplantation / Fagan E., Yourself G., Brahm J. et al. // Jour Med Virol. — 1990.-№ 2.-P. 131-136.
14. Fishman R.H.B. Hepatitis A for Israeli children // Lancet. 1998. - V. 352. -P. 888.
15. Franco E. Risk groups for hepatitis A virus infection / Franco E., Giambi C., Ialacci R. et al. // Vaccine. 2003. - № 21. - P. 2224-2233.
16. Gust I.D. Epidemiological patterns of hepatitis A in different parts of the world // Vaccine. 1992. - № 10. - P. 56- 58.
17. Hadchouel M. Acute viral hepatitis in children // Rev Prat. 1990. - V. 40. -№ 18.- P. 1667-1671.
18. Hadler S.C. Global impact of hepatitis A virus infection: changing patterns / Hadler S.C., Hollinger F.B., Lemon S.M., Margolis H. et al. // Viral hepatitis and liver disease. Baltimore: Williams & Wilkins. 1991. - P. 14-20.
19. Halliday M.L. An epidemic of hepatitis A attributable to the ingestion of raw clams in Shaghai, China / Halliday M.L., Kang L.Y., Zhou Т.К. et al. // J Infect Dis. 1991. -№ 164. - P. 852-859.
20. Hollinger F.B. Hepatitis viruses / Hollinger F.B., Rose N.R., de Macario E.C., Fahey J.L. et al. // Mannual of clinical laboratory immunology, 4th edition. Washington, DC: American Society for Microbiology. 1992. - P. 634-650.
21. Ни M. Epidemiology of hepatitis A and В in the Shanghai area: prevalence of serum markers / Ни M., Schenzle D., Deinhardt F., Scheid R. // Am J Epidemiol. 1984. - № 120. - P. 404^113.
22. Huang D.B. A review of licensed viral vaccines, some of their safety concerns, and the advances in the development of investigational viral vaccines / Huang D.B., Wu J.J., Tyring S.K. // J Infect. 2004. - № 49. - P. 179-209.
23. Innis B.L. Protection against hepatitis A by an inactivated vaccine / Innis B.L., Snitbhan R., Kunasol P., et al. // JAMA. 1994. -№ 271. - P. 1328-1334.
24. Karetnyi Y.V. Prevalence of Antibodies Against Hepatitis A Virus Among New Immigrants in Israel / Karetnyi Y.V., Mendelson E., Shlyakov E. et al. // J Med Virol. 1995. - № 46. - p. 61-65.
25. Keeffe EB. Is hepatitis A more severe in patients with chronic hepatitis В and other chronic liver diseases? // Am J Gastroenterol. 1995. - № 90. - P. 201— 205.
26. Landry P. Booster dose administration against hepatitis A more than 24 months after primary immunization / Landry P., Tremblay S., Darioly R. et al. // Vaccine. 2001. - № 19. - P. 399-402.
27. Leino T. Hepatitis A outbreak amongst intravenous amphetamine abusers in Finland / Leino Т., Leinikki P., Hyypia T. et al. // Scand J Infect Dis. 1997. -№29.-P. 213-216.
28. Linder N. Symptomatic hepatitis A virus infection during the first year of life / Linder N., Karetnyi Y.V., Kuint J. et al. // Pediatr Infect Dis J. 1995. - № 14. - P. 628-629.
29. Lopaico P.L. Hepatitis A and В in children and adolescents what can we learn from Puglia (Italy) and Catalonia (Spain)? / Lopaico P.L., Salleras L., Barbuti S. et al. // Vaccine. - 2001. -№ 19. - P. 470-474.
30. Loutan L. Inactivated virosome hepatitis A vaccine / Loutan L., Bovier P., Althaus В., et al. // Lancet. 1994. - № 343. - P. 322-334.
31. Maclntyre C.R. Hepatitis A vaccination options for Australia: review article /
32. Maclntyre C.R., Burgess M.A., Hull B. et al. // J Paediatr Child Health. -2003.-№39.-P. 83-87.
33. Mele A. Integrated epidemiological system for acute viral hepatitis in Italy (SEIEVA): description and preliminary results / Mele A., Rosmini F., Zampieri A. et al. // Eur J Epidemiol. 1986. - № 2. - P. 300-304.
34. Mele A. Hepatitis Associated with Hepatitis A Superinfection in Patients with Chronic Hepatitis С / Mele A., Stroffolini T. // N Engl J Med. 1998. - № 338.-P. 1771-1773.
35. Nordenfelt E. Hepatitis A in Swedish travelers // Vaccine. -1992. -№ 10. -P. 73-74.
36. Papaevangelou G. Current recommendations for control of hepatitis A / Papaevangelou G., Rizzetto M., Purcell R.H. et al. // Viral hepatitis and liver disease. Turin, Italy: Edizioni Minerva Medica. 1997. - P. 720.
37. Perez O.M. Efficacy of virosome hepatitis A vaccine in young children in Nicaragua: randomized placebo-controlled trial / Perez O.M., Herzog C., Zellmeyer M. et al. // J Infect Dis. 2003. - № 188. - P. 671-677.
38. Saab S. Seroepidemiolgy of hepatitis A in patients with chronic liver disease / Saab S., Lee C., Shpaner A. et al. // J Viral Hepat. 2005. - V. 12. - № 1. - P. 101-105.
39. Skinhoj P. Hepatitis A in Greenland: importeance of specific antibody testing in epidemiologic surveillance / Skinhoj P., Mikkelsen F., Hollinger F.B. // Am J epidemiol. 1977. -№ 105. - P. 140-147.
40. Smallwood L.A. Antibodies to hepatitis A virus in immune serum globulin / Smallwood L.A. et al. // Lancet. 1980. - August 30. - P. 482-483.iL
41. Steffen R. Advances in hepatitis A prevention in travelers // 6 International Congress for Infection Diseases. April 26-30, 1994, Prague, Czech Republic. (Abs.)
42. Thorpe R. Hepatitis A virus concentrations in immunoglobulin preparation / Thorpe R., Minor P., Wood D. // Lancet. 1991. - V. 337. - P. 497.
43. Van Damme P. Hepatitis A booster vaccination: is there a need? / Van Damme
44. P., Banatvala J., Fay O. et al. for the International Consensus Group on Hepatitis A Virus Immunity. // Lancet. 2003. - V. 362. - P. 1065-1071.
45. Van Herck K. Long-term immunogenecity and safety of an inactivated hepatitis A vaccine / Van Herck K., Van Damme P., Nguyen C. // Proc. 10th Int. Cog.Inf. Dis. (ICID), Singapore. 2002. - P. 183.
46. Vento S. Fulminant hepatitis associated with hepatitis A virus superinfection in patients with chronic hepatitis С / Vento S., Garofano Т., Renzini C. et al. // N Engl J Med. 1998. - V. 338. - P. 286-290.
47. Vernon A.A. A large outbreak of hepatitis A in a day care center / Vernon A.A., Schable C., Francis D. // Am. J. Epidemiol. 1982. - V.l 15. - P. 325337.
48. Vidor E. Aventis Pasteur vaccines containing inactivated hepatitis A virus: a compilation of immunogenicity data / Vidor E., Dumas R., Porteret V. et al. // Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2004. - № 23. - P. 300-309.
49. Wasley A. Incidence of hepatitis A in the United States in the era of,: vaccination / Wasley A., Samandari Т., Bell B.P. // JAMA. 2005. - V. 294. -P. 194-201.
50. Werzberger A. A controlled trial of a formalin-inactivated hepatitis A vaccine in healthy children / Werzberger A., Mensch В., Kuter B. et al. // N Engl J Med. 1992. -V. 327. - P. 453-457.
51. Williams J. Hepatitis A vaccine: immunogenicity in booster delay among children and adults / Williams J., Bruden D., Cagle H. et al. // Vaccine. 2003. -V. 21.-3208-3211.
52. World Health Organization. Hepatitis A vaccines //Wkly Epidemiol Rec. — 2000.-№75.-P. 38-44.
53. Yao G. Clinical spectrum and natural history of viral hepatitis A in a 1988
54. Shanghai epidemic / Yao G., Hollinger F.B., Lemon S.M. et al. // Viral hepatitis and liver disease; Baltimore: Williams & Wilkins. — 1990. P. 7678.
55. Yap I. Hepatitis A sero-epidemiology in Singapore: a changing pattern / Yap I., Guan R. // Trans R Soc Trop Med Hyg. 1993. - V. 871. - № 1. - P. 2223.
56. Алейник М.Д. Эпидемиологические закономерности распространения гепатита А и пути совершенствования мер борьбы с этой инфекцией // Журнал микробиол. 1985. - №5. - С. 58-63.
57. Балаян М.С. Вакцинопрофилактика гепатита А: теоретические предпосылки и практические возможности // Тезисы доклада VII Съезда педиатров России, симпозиум «Вакцинопрофилактика гепатитов А и В». -1998.-С. 4-5.
58. Балаян М.С. Вирусный гепатит А: вакцинопрофилактика у порога // Вакцинация. 1999. - № 3. - С. 6-7.
59. Балаян М.С. Гепатит А: вчера, сегодня, завтра // Медицина для всех. — 1999.-№2(13).-С. 22-25.
60. Балаян М.С. О стратегии вакцинации против гепатита А // Мир вирусных гепатитов. 1999. - №3. - С. 7-8.
61. Балаян М.С. Экспериментальные разработки вакцин против гепатита А // Вопросы вирусологии. 1987. - Том 33. - № 2. - С. 5-11.
62. Бектимиров Т.А. Результаты доклинических испытаний ассоциированной вакцины против гепатитов А и В «Геп-А+В-ин ВАК» с полиоксидонием / Бектимиров Т.А., Карпович Л.Г. и др. // Аллергия, астма и клиническая иммунология. 2003. - № 9. - С. 103-106.
63. Бектимиров Т.А. Иммуномодулирующее действие полиоксидония наиммуногенную активность вакцины гепатита А «Геп-А-ин-ВАК» в экспериментах на животных / Бектимиров Т.А., Карпович Л.Г., Горбунов М.А. и др. // Биопрепараты. 2004. - №3 (15). - С. 18-22.
64. Бектимиров Т.А. Препараты для профилактики и диагностики гепатита А / Бектимиров Т.А., Карпович Л.Г., Горбунов М.А. и др. // Биопрепараты. -2004.-№9. -С. 21-22.
65. Блюгер А.Ф. Глава «Вирусные гепатиты» / Блюгер А.Ф., Новицкий И.Н. // Практическая гепатология. Рига: Звайгзне. — 1984. - С. 175-211.
66. Бондаренко А.Л. Вирусные гепатиты у подростков // Киров. 2002. — 372 с.
67. Бондаренко А.Л. Клинико-иммунологические аспекты вирусного гепатита А и В у подростков: Дис. . д-ра мед. наук. — СПб. — 1995.
68. Бондаренко А.Л. Клинико-эпидемиологическая и иммунологическая характеристика гепатита А на фоне хронической инфекции гепатита В / Бондаренко А.Л., Устюжанинов В.Н., Казаковцев С.Л. и др. // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2003. — № 6. - С. 15-18.
69. Борисова A.M. Опыт клинического применения полиоксидония при вторичных иммунодефицитах взрослых / Борисова М.В., Лактионова Л.В., Сетдикова Н.Х. // Intern. Journ. on Immunorehabil. 1998. - № 10. — С. 100-109.
70. Быстрова Т.Н. Эволюция проявлений эпидемического процесса гепатита А на территории крупного города европейской зоны России / Быстрова Т.Н., Макарова Т.Г., Блохин К.В. и др. // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2004. - № 5 (18). - С. 24- 27.
71. Горбунов М.А. Изучение отечественной культуральной концентрированной инактивированной вакцины против гепатита А «Геп-А-ин-ВАК» / Горбунов М.А. и др. // Вопросы вирусологии. 1996. - № 5.- С. 219-221.
72. Горбунов М.А. Форсифицированная вакцинация против гепатита А / Горбунов М.А., Елынина Г.А., Икоев В.Н. и др. // Детские инфекции. -2004. №2. - С. 20-22.
73. Горбунов М.А. Эпидемиологические основы иммуноглобулинопрофилактики гепатита А // Диссертация. докт. мед. наук. М,- 1988.- С. 166- 177.
74. Добротворский И.Л. Частота выявления антител к вирусу гепатита А у детей с различными заболеваниями, проживающих в Москве // Диссертация. канд. мед. наук. М. - 2003.
75. Евграфова В.В. Изучение реактогенности и иммуногенности вакцины «Шанвак В» у подростков с хроническими заболеваниями / Евграфова В.В., Шамшева О.В., Харламова Ф.С. и др. // Детские инфекции. 2004. -№4.-С. 30-33.
76. Зверев В.В. Вакцинопрофилактика вирусного гепатита А // Вакцинация. Новости вакцинопрофилактики. 2001. - № 4 (16). - С.7.
77. Икоев В.Н. Характеристика реактогенных и иммуногенных свойств детского варианта отечественной вакцины против гепатита А «Геп-А-ин-ВАК» / Икоев В.Н. и др. // Вопросы вирусологии. — 1999. № 3. — С.133.136.
78. Иммунопрофилактика 2007 (Справочник) // Под ред. В.К.Таточенко и Н.А.Озерецковского. -М. : Изд-во «Серебряные нити». - 2007. - 176 с.
79. Каира А.Н. Водная вспышка гепатита А на территории Московской области // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2002. - № 4. - С. 11-13.
80. Каретный Ю.В. Развитие эпидемического процесса и формирование гуморального иммунитета к вирусу гепатита А в коллективах подростков / Каретный Ю.В., Васильева З.Н., Балаян М.С. и др. // ЖМЭИ. 1990. -№10.-С. 71-76.
81. Каретный Ю.В. Вирусный гепатит А: состояние проблемы / Каретный Ю.В., Каганов Б.С., Добротворский И.Л. // Вопросы современной педиатрии. 2002. - Том 1. - №1. - С.83-92.
82. Ковалев О.Б. Клинические варианты течения и профили специфического иммунного ответа при вирусном гепатите А у детей // Диссертация. канд. мед. наук. М. - 1992.
83. Лобастов С.П. Оценка эффективности иммунизации вакциной против гепатита В «Шанвак В» подростков до 19 лет / Лобастов С.П., Шевцов В.А., Варданян Н.В. и др. // Биопрепараты. 2004. - № 3. - С. 22-24.
84. Львов Д.К. Вирусные гепатиты: от А до . // Эпидемиология иинфекционные болезни. 2002. - № 1. — С. 9-12.
85. Майер К.-П. Гепатит и последствия гепатита / пер. с нем. — Москва: Гэотар-Мед, 2004.- 717с.
86. Максимов С. Особенности течения и исходы гепатита А у инфицированных HCV и ВИЧ / Максимов С.Л., Кравченко А.В., Кожевникова Г.М. и др. // Эпидемиология и инфекционные болезни. —2003. -№3.- С. 21- 24.
87. Медуницин Н.В. Вакцинология. Изд. 2-е, перераб. и доп. М.: Триада-Х,2004. 448 с.
88. Михайлов М.И. Энтеральные вирусные гепатиты (этиология, эпидемиология, диагностика, профилактика) / Михайлов М.И., Шахгильдян И.В., Онищенко Г.Г. // ФГОУ «ВУНМЦ Росздрава», Москва. 2007. - 349 с.
89. Михеева И.В. Эффективность и безопасность вакцин против ГА// Медицинская кафедра. 2002. - № 2. - С. 42-46.
90. Москаленко Е.П. Конструирование коклюшной вакцины на основе синтетических носителей / Москаленко Е.П., Ильина С.И., Уразовский С.Ф. // Аллергия, астма и клиническая иммунология. 1999. - № 9. — С. 15-18.
91. Мунтянова М.А. Разработка культуральной инактивированной концентрированной очищенной вакцины против гепатита А «Геп-А-ин
92. ВАК» / Мунтянова М.А., Крюк Н.И., Немцов Ю.В. и др. // Вакцинация. -2001.- № 4 (16). С. 10.
93. Наркевич М.И. Состояние заболеваемости вирусными гепатитами и пути совершенствования профилактики этих инфекций среди населения страны / Наркевич М.И., Онищенко Г.Г., Шахгильдян И.В. и др. // Журнал микробиол. 1989. - № 2. - С.49-55.
94. Носкова А.В. Сравнительное изучение реактогенности, безопасности и иммуногенности инактивированных вакцин против гепатита A «Havrix» / Носкова А.В., Горбунов М.А. и др. // Вопросы вирусологии. 2000. - № 6. - С. 42-44.
95. Онищенко Г.Г. О состоянии и мерах борьбы с вирусными гепатитами // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2002. — № 1. - С. 7-9.
96. Онищенко Г.Г. Ситуация и меры борьбы с вирусными гепатитами в Российской Федерации // Медицинская кафедра. 2002. - № 2. - С. 1722.
97. Осипова М.А. Форсифицированная вакцинация против гепатита В у детей с солидными злокачественными опухолями / Осипова М.А., Поляков В.Г. и др. // Аллергия, астма и клиническая иммунология. — 2003. №9.-С. 107-112.
98. Основы вакцинопрофилактики у детей с хронической патологией / Под ред. М.П. Костинова. М.: Медицина для всех, 2002. — 320 с.
99. Приказ Минздрава РФ от 27.06.2001г. № 229 «О Национальном календаре профилактических прививок и календаре профилактических прививок по эпидемическим показаниям» (ред. от 30.10.2007).
100. Приказчиков С.А. Особенности формирования гуморального иммунитета к гепатиту А в коллективах детских дошкольных учреждений / Приказчиков С.А., Каретный Ю.В., Вакар Е.И. и др. // Вопросы вирусологии. 1988. - № 2. - С. 169-172.
101. ИЗ. Рейзис А.Р. Клиника и диагностика гепатита А у детей // Вакцинация. -2001.- №4(16).- С. 6.
102. Рейзис А.Р. Патогенетическая терапия вирусных гепатитов, протекающих на фоне соматической патологии, у детей / Рейзис А.Р., Никитина Т.С., Дрондина А.К. и др. // Инфекционные болезни. 2004. — Том 2.-№3.-С. 45-48.
103. Рихтер В.В. Опыт вакцинопрофилактики в очагах гепатита А ворганизованных коллективах / Рихтер В.В., Васильев О.Г., Артюков И.Л. и др. // Вакцинация. 2001. - № 4 (16). - С. 8-9.
104. Романенко В.В. Вакцинопрофилактика гепатита А по эпидемическим показаниям в Свердловской области / Романенко В.В., Юровских А.И., Михайлов М.И. и др. // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2004. - №3(16).-С. 39-41.
105. Рябикова Т.Ф., Гончарук М.Ю., Ефимов Е.И. Динамика заболеваемости вирусными гепатитами в Приволжском федеральном округе (1996-2002) / Рябикова Т.Ф., Гончарук М.Ю., Ефимов Е.И. и др. // Мир вирусных гепатитов. 2003. - № 4. - С. 2-4.
106. Сабанин Ю.В. Характеристика вакцины «Аваксим» по данным отечественной и зарубежной литературы / Сабанин Ю.В., Кузин С.Н. // Вакцинация. 2005. - № 2 (38). - С. 6-7.
107. Семененко Т.А. Гуморальный и клеточный иммунный ответ при иммунизации инактивированными вакцинами против ГА // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2006. — № 5 (30). — С. 56-59.
108. Солодовников Ю.П. Эпидемиологические особенности вирусного гепатита А в мегаполисе / Солодовников Ю.П., Лыткина И.Н., Зайцев Б.Е. и др. // Вакцинация. Новости вакцинопрофилактики. 2001. - № 416..-С. 4.
109. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты в клинической практике // С.Петербург.: Теза. 1996. — 304 с.
110. Таточенко В.К. Вакцинация для путешественников // Вакцинация. -2005. -№2(38).-С. 2-3.
111. Таточенко В.К. Гепатит А // Практика педиатра. 2005. - № 5. - С. 4-6.
112. Таточенко В.К. Гепатит А и его иммунопрофилактика // Фарматека. -2004.- № 12 (89). С.1-4.
113. Учайкин В.Ф. Руководство по инфекционным болезням у детей // М.: ГЭОТАР-МЕД. 1998.- 809 с.
114. Учайкин В.Ф. Вирусные гепатиты от А до TTV у детей / Учайкин В.Ф., Нисевич Н.И., Чередниченко Т.В. // Москва. 2003. - 431с.
115. Учайкин В.Ф. Вакцинопрофилактика. Настоящее и будущее / Учайкин В.Ф., Шамшева О.В. // М.: ГЭОТАР-МЕД. 2001. - 400 с.
116. Учайкин В.Ф. Руководство по клинической вакцинологии / Учайкин В.Ф., Шамшева О.В. // М.: ГЭОТАР-Медиа. 2006. - 592 с.
117. Шаханина И.Л. Вирусные гепатиты в России: официальная статистика и экономические потери / Шаханина И.Л., Радуто О.И. // Вакцинация. -2001.- №6 (18).-С. 2-3.
118. Шахгильдян И.В. Современные эпидемиологические закономерности и эффективность вакцинации против ГА в РФ / Шахгильдян И.В., Михайлов М.И., Попова О.Е. и др. // Инфекционные болезни. 2005. — 3 (3).-С. 10-12.
119. Шувалова Е.П. Затяжные формы вирусного гепатита А у подростков /136.137.138.
120. Шувалова Е.П., Виноградова Е.Н., Капетный О.В. и др. // Клиническая медицина. 1989. - № 4. - С. 49-52.
121. Ясинский А.А. Эпидситуация в РФ в 2004 году / Ясинский А.А., Котова Е.А., Перевощикова А.Л. и др. // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2005. - № 2 (21). - С. 6-13.