Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Клинико-иммунологические показатели эффективности и обоснование тактики вакцинации против гепатита A у детей с нарушенным состоянием здоровья

На правах рукописи

--

Зверева Надежда Николаевна

Клинико-иммунологические показатели эффективности и обоснование тактики вакцинации против гепатита А у детей с нарушенным состоянием

здоровья

14.00.09. - Педиатрия 14.00.30. - Эпидемиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

- з ДЕК 2009

Москва - 2009

003486499

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

член-корр. РАМН,

доктор медицинских наук, профессор

Шамшева Ольга Васильевна Горбунов Михаил Александрович

Кузьменко Лариса Григорьевна

Шахгильдян Иосиф Васильевич

Ведущая организация: ГУ Научный центр здоровья детей РАМН

Защита состоится « » декабря 2009г. в 14 часов на заседании диссертационного совета Д208.072.02 при Российском государственном медицинском университете по адресу: 117 997, Москва, ул. Островитянова, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского государственного медицинского университета по адресу: 117 997, Москва, ул. Островитянова, 1.

Автореферат разослан «_»_2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета д.м.н., профессор

Н.П.Котлукова

Общая характеристика работы Актуальность проблемы

Проблема гепатита А (ГА) в настоящее время сохраняет свою актуальность по причине тесной взаимосвязи путей передачи инфекции и социально-экономических условий в стране. Несмотря на то, что, по данным Федерального центра гигиены и эпидемиологии, в 2006 г. в России была зарегистрирована самая низкая заболеваемость ГА за весь полувековой период его регистрации (15,7 %ооо), эпидемиологическая ситуация на многих административных территориях продолжает оставаться напряженной. Неблагоприятным прогностическим признаком является преобладание водного пути передачи инфекции. Так, за период с 1997 по 2003 гг. было зарегистрировано 74 вспышки ГА, связанных с водным фактором инфицирования, причиной которых, по данным Г.Г. Онищенко (2004), послужили серьезные недостатки в обеспечении населения доброкачественной питьевой водой, низкий уровень санитарно-коммунального благоустройства. Обострение эпидобстановки по ГА в РФ отмечалось и в 2005 г.: показатели заболеваемости в отдельных областях достигали 306°/оооо, крупные вспышки ГА имели место в Санкт-Петербурге (115 человек), Тверской области (621 человек), Нижнем Новгороде (более 2000 человек) [A.A. Ясинский и соавт., 2005]. Следует учитывать также тот факт, что далеко не все случаи заболевания ГА проходят регистрацию: число больных стертыми, безжелтушными и субклиническими формами ГА намного превышает число больных типичными желтушными формами болезни [Г.Г. Онищенко, 2002].

С другой стороны, цикличность течения заболевания приводит к накоплению в популяции большого числа серонегативных лиц, что может осложниться более активным вовлечением в эпидемический процесс подростков и взрослых, у которых ГА протекает более тяжело [A.JI. Бондаренко, 2002; И.В. Шахгильдян, 2005]. Ухудшить прогноз может также присоединение ГА к течению хронических гепатитов В и С, а таких больных

в России насчитывается более 6,5 миллионов [М.И. Михайлов, И.В. Шахгильдян, 2007].

Действенная профилактика ГА возможна лишь путем всеобщей вакцинации. Всемирная организация здравоохранения рекомендует проведение плановой вакцинации при показателях заболеваемости 10 и более на 100 тысяч населения.

В России зарегистрированы и разрешены к применению как зарубежные, так и отечественные вакцины против ГА, продемонстрировавшие достаточную иммунологическую активность и профилактическую эффективность при почти полном отсутствии побочных эффектов [М.А. Горбунов и соавт., 1996, 1998, 2000; М.И. Михайлов, И.В. Шахгильдян, 2007]. Вместе с тем в нашей стране ведутся исследования, направленные на повышение эффективности уже существующих препаратов. В Институте иммунологии Минздрава РФ был разработан полимерный носитель -иммуностимулятор полиоксидоний, включение которого в состав вакцин («Гриппол», «Геп-А-ин-ВАК-ПОЛ») обеспечило существенное повышение иммуногенности вакцинальных препаратов при снижении в несколько раз прививочной дозы антигенов [М.А Горбунов и соавт., 2004].

Резюмируя вышеизложенное, можно сделать заключение, что в условиях современной эпидемической и социально-экономической ситуации в стране вакцинация является одним из эффективных методов профилактики ГА. В связи с этим актуальными представляются исследования по изучению реактогенности и иммуногенности отечественных вакцин против ГА «Геп-А-ин-ВАК» и «Геп-А-ин-ВАК-ПОЛ» у детей с хроническими соматическими заболеваниями, в том числе при проведении сочетанной вакцинации с другими вакцинами календаря профилактических прививок.

Цель исследования

Оптимизация вакцинопрофилактики ГА у практически здоровых детей и детей с хроническими соматическими заболеваниями.

Задачи исследования

1. Изучить возрастную структуру заболеваемости и клинические проявления ГА по данным Детской городской клинической больницы (ДГКБ) № 9 г. Москвы за 1999-2006 гг.

2. Изучить реактогенность и иммуногенность вакцины против ГА «Геп-А-ин-ВАК» у практически здоровых детей и детей с хроническими соматическими заболеваниями.

3. Изучить реактогенность и иммуногенность вакцины против ГА с добавлением иммуномодулятора полиоксидоний «Геп-А-ин-ВАК-ПОЛ» у практически здоровых детей и детей с хроническими соматическими заболеваниями.

4. Изучить реактогенность и иммуногенность вакцины против ГА с добавлением иммуномодулятора полиоксидоний «Геп-А-ин-ВАК-ПОЛ» при сочетанном ее введении с вакциной против ГВ у практически здоровых детей и детей с хроническими соматическими заболеваниями.

Научная новизна

Впервые в результате данного исследования установлены показатели реактогенности и иммуногенности вакцины против ГА «Геп-А-ин-ВАК-ПОЛ», в состав которой включен иммуномодулятор полиоксидоний, при вакцинации как практически здоровых, так и детей с хроническими соматическими заболеваниями. Показано, что вакцина «Геп-А-ин-ВАК-ПОЛ» клинически безопасна, в том числе при вакцинации детей с хроническими соматическими заболеваниями. При этом местные и общие реакции слабой и средней силы наблюдаются в 6,4% и 12,8% случаев на 1-ю и 2-ю вакцинации соответственно.

Выявлено, что однократное введение вакцины «Геп-А-ин-ВАК-ПОЛ» обеспечивает образование защитных титров антител у 92,3% привитых, в то время как однократное введение вакцины без иммуномодулятора только у 56,8%. Двукратное введение вакцины «Геп-А-ин-ВАК-ПОЛ» детям с хронической патологией по схеме 0-6 месяцев приводит к формированию

специфического иммунного ответа в 93,2% случаев, что сопоставимо с иммуногенностью данной вакцины при введении ее здоровым детям.

Впервые установлено, что одномоментное введение вакцины «Геп-А-ин-ВАК-ПОЛ» и вакцины против ГВ в разные части тела практически здоровым и детям с хроническими соматическими заболеваниями не приводит к суммации побочных реакций, и вызывает формирование специфического иммунного ответа на обе вакцины более чем у 90% привитых.

Практическая значимость

Впервые установлено, что однократное введение вакцины против ГА с добавлением иммуномодулятора полиоксидония «Геп-А-ин-ВАК-ПОЛ» детям с хроническими соматическими заболеваниями приводит к формированию специфических антител в 90,9% случаев, что позволяет рекомендовать ее для купирования вспышек ГА в очагах.

Проведенные исследования показали, что при необходимости вакцину против ГА «Геп-А-ин-ВАК-ПОЛ» можно вводить одновременно с рекомбинантной вакциной против ГВ в разные части тела, в том числе детям с хроническими соматическими заболеваниями, что приведет к сокращению числа визитов к врачу.

Внедрение результатов исследования в клиническую практику Результаты настоящего исследования используются в работе гепатитного отделения Детской городской клинической больницы (ДГКБ) № 9 им. Г.Н. Сперанского г. Москвы.

Основные положения работы включены в методические пособия для студентов и врачей и используются при проведении практических занятий и чтении лекций для студентов, ординаторов и слушателей ФПК на кафедрах инфекционных болезней у детей московского и педиатрического факультетов ГОУ ВПО РГМУ Росздрава.

Апробация диссертации

Материалы работы были доложены:

• на совместной научно-практической конференции кафедры инфекционных болезней у детей московского факультета и кафедры инфекционных болезней у детей педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава 28 марта 2007 г.;

• на IV Конгрессе детских инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей» 14-16 декабря 2005 г. (г. Москва);

• на совместной научно-практической конференции кафедры инфекционных болезней у детей московского факультета и кафедры инфекционных болезней у детей педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава 28 июня 2008 г.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 4 печатные работы.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, заключения и указателя литературы, включающего 55 иностранных и 83 отечественных источников. Диссертация изложена на 154 страницах машинописного текста, содержит 47 таблиц, 45 рисунков.

Материалы и методы исследований.

Работа проводилась в период с апреля 2005 г. по январь 2007 г. на базе кафедры инфекционных болезней у детей ГОУ ВПО РГМУ Росздрава (заведующий кафедрой - академик РАМН, д.м.н., профессор В.Ф. Учайкин) в 5-м инфекционном (гепатитном) отделении ДГКБ № 9 имени Г.Н. Сперанского (главный врач - заслуженный врач России, к.м.н. П.П. Продеус), в Московском Медицинском Училище № 3 г. Москвы, Люберецком специализированном доме ребенка.

Для решения поставленных задач в работе использовали клинико-эпидемиологические, серологические, лабораторные и статистические методы исследования. Таблица 1. Этапы исследования

1-й этап Анализ архивного материала историй болезни детей, госпитализированных в инфекционное гепатитное отделение ДГКБ №9 за 1999-2006гг. п=2022

2-й этап Скрининг сывороток крови на наличие антител к вирусу ГА методом ИФА п=252

3-й этап Вакцинация против гепатитов А и В п=154

Клинико-эпидемиологическая характеристика ГА была проведена на основании анализа архивного материала 2022 историй болезни детей, госпитализированных с диагнозом «Острый вирусный гепатит» в инфекционное гепатитное отделение ДГКБ №9 с 1999 по 2006 гг. Проанализированы особенности эпидемиологического анамнеза (с целью определения источника, путей передачи инфекции); данные клинических осмотров, лабораторных и инструментальных методов исследования. Оценивались этиологическая и возрастная структура острых вирусных гепатитов у госпитализированных детей, клинические проявления ГА у детей различного возраста.

В исследование по изучению показателей иммунного ответа на вакцинацию против ГА было включено 252 ребенка в возрасте от 3 до 15 лет, в том числе с нарушенным состоянием здоровья. Предварительно перед проведением вакцинации всем детям был проведен скрининг сывороток крови на наличие антител к вирусу ГА и ГВ. Результаты исследования показали, что из 252 детей 98 были серопозитивными, что явилось причиной их исключения из исследования.

На третьем этапе исследования 154 серонегативных ребенка в возрасте от 14 до 15 лет, были иммунизированы против гепатита А и В по стандартным схемам. Из 154 вакцинированных детей вакцину против ГА с

добавлением иммуномодулятора («Геп-А-ин-ВАК-ПОЛ») получили 78 детей, вакцину против ГА вакцину без иммуномодулятора («Геп-А-ин-ВАК») - 44 ребенка, сочетанную вакцинацию против гепатита А и В вакцинами «Геп-А-ин-ВАК-ПОЛ» и «Шанвак В» - 32 ребенка (рис. 1).

Рисунок 1. Группы детей, вакцинированных против гепатитов А и В

Из 44 детей, иммунизированных вакциной «Геп-А-ин-ВАК» 19 (43%) были практически здоровы, 25 (57%) имели хронические соматические заболевания. В группе вакцинированных «Геп-А-ин-ВАК-ПОЛ» практически здоровыми были 34 ребенка (44%), с хронической патологией - 44 (56%). В группе детей, получивших сочетанную вакцинацию против гепатитов А и В, 15 (47%) были практически здоровы, 17 (53%) - с хроническими соматическими заболеваниями. Анализ историй болезней показал, что патология органов дыхания (хронический тонзиллит, бронхиальная астма) была диагностирована в 16,2% случаев (25 детей), нефроурологические заболевания (хронический пиелонефрит, хронический цистит, мочекаменная болезнь, гидронефроз) - в 12,3% (19 детей), патология нервной системы (вегето-сосудистая дистония) - в 7,2% (11 детей), патология эндокринной системы (ожирение, сахарный диабет 1 типа, дисфункция яичников, гипотиреоз) - в 5,2 % (8 детей), заболевания желудочно-кишечного тракта

(хронический гастрит, язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, хронический гастродуоденит, дискинезия желчевыводящих путей) - в 4,5% (7 детей). В 10,4% случаев (16 человек) регистрировалась сочетанная патология.

На каждого вакцинированного ребенка заполнялась индивидуальная карта обследования, в которой отмечались: паспортная часть, развернутый клинический диагноз, анамнестические данные, проведенная вакцинация в рамках календаря профилактических прививок, начало и развитие основного заболевания, проводимые терапевтические мероприятия, даты вакцинации, течение поствакцинального периода (местные и общие реакции, течение основного заболевания), результаты лабораторных методов исследования на протяжении всего периода наблюдения.

Противопоказанием к проведению вакцинации являлись: наличие острого или обострение хронического заболевания (срок после выздоровления (ремиссии) составлял не менее 1-го месяца, для детей с нефроурологической патологией не менее 3-х месяцев); наличие гиперчувствительности к компонентам вакцин; сильная реакция на предыдущее введение вакцин (температура тела выше 40,0°С, гиперемия, отек в месте введения вакцины диаметром более 8,0 см); злокачественные заболевания крови и новообразования. В день вакцинации проводился врачебный осмотр с обязательной термометрией.

Использовались стандартные схемы вакцинации против ГА и ГВ: 0-6 и 01-6 месяцев соответственно. При этом при проведении сочетанной иммунизации 1-я вакцинация против ГА и ГВ проводилась одномоментно в разные части тела (дельтовидная мышца плеча). Через 1 месяц дети получали 2-ю вакцинацию против ГВ и через 6 месяцев после 1-й вакцинации -сочетанное введение вакцин против гепатитов А и В в разные части тела (табл. 2).

Вакцина Сроки вакцинации

1 день 1 месяц 6 месяцев

ГА 1-я вакцинация 2-я вакцинация

ГВ 1-я вакцинация 2-я вакцинация 3-я вакцинация

Серологическое исследование сывороток крови на наличие антител к ГА и ГВ методом иммуноферментного анализа (ИФА) проводилось в лаборатории филиала ДГКБ №9 им. Г.Н. Сперанского (заведующий лабораторией к.м.н., доцент В.А. Конев) с помощью тест-систем «Вектогеп А-антитела» и «Векто-HbsAg-антитела-стрип (ЗАО «Вектор-БиАльгам» г. Новосибирск, Россия). В соответствии с инструкциями по применению тест-систем положительным результатом считали наличие в сыворотке антител к вирусу ГА в разведении 1:10 и выше, титры антител к вирусу ГВ равные или больше 10 МЕ/л.

Клиническая оценка реактогенности вакцин проводилась путем регистрации частоты и степени проявления общих и местных реакций после каждого введения вакцины в течение 5 дней. Оценка иммуногенности вакцин против ГА проводилась по проценту сероконверсий и уровню титров специфических антител к ГА.

Статистический анализ данных проводился сотрудником кафедры медицинской кибернетики и информатики РГМУ в.н.с. Олимпиевой С.П. с помощью программы STATISTIKA 7.0 для персонального компьютера, позволяющей проводить сравнение организованных пользователем групп данных с использованием статистических непараметрических критериев, не зависящих от характера распределения - точного метода Фишера и критерия «хи-квадрат».

Собственные исследования

Ретроспективный анализ архивного материала 2022 историй болезни

детей, госпитализированных с диагнозом «Острый вирусный гепатит» с 1999 по 2006 гг. выявил преобладание ГА в структуре острых вирусных гепатитов. Частота регистрации ГА по годам среди острых вирусных гепатитов

колебалась от 72% в 1999 г. до 93% в 2004 г., в среднем составив 87,6%, что соответствует данным официальной статистики по г. Москве и РФ [Г.Г. Онищенко, 2007]. При этом в разные года число госпитализаций по поводу ГА было разным (рис. 2).

Годы

Рисунок 2 . Число госпитализаций по поводу ГА детей с 1999 по 2006 гг. по данным стационара (5-е инфекционное отделение ДГКБ №9), п=1771

Как представлено на рис. 2, в 2000 г. число госпитализаций (401) по поводу ГА возросло более чем в 2,5 раза по сравнению с предыдущим годом (154). Следующий подъем данного показателя был зарегистрирован через 4 года - в 2004 году, однако данная «волна» по амплитуде была меньше предыдущей (187). Полученные данные соответствуют цикличности течения ГА и совпадают с периодами подъемов заболеваемости ГА по РФ в целом в 2000-2001 и 2004-2005 гг. [Г.Г. Онищенко, 2007].

Анализ возрастной структуры детей, госпитализированных по поводу ГА с 1999 по 2006 гг., показал, что большинство всех случаев ГА было зарегистрировано у детей старшей возрастной группы (от 10 до 15 лет):

максимальный показатель 59,1% отмечался в 2002 г., минимальный 42,1% -в 2003 г. Реже всего ГА регистрировался у детей раннего возраста (от 0 до 2-х лет): минимальный показатель 0,8% отмечен в 2002 г., максимальный 6,3% - в 2005 г. Низкая заболеваемость ГА детей раннего возраста объясняется наличием трансплацентарного иммунитета, полученным детьми от матерей, характером их питания, а также ограниченными контактами таких детей [В.Ф. Учайкин, 2003].

Было также выявлено, что с 1999 по 2006 гг. дети дошкольного и младшего школьного возраста вовлекались в эпидпроцесс ГА незначительно. Частота обнаружения ГА у детей в возрасте 3-6 лет и 7-9 лет была приблизительно одинакова, в среднем составив 20,8% и 22,9% соответственно (рис. 3).

60%-]

чо

о"4

<г 50%-

X

л 40%-

п

1-,

и ю 30%-

о

ш

{) 20%-

111

1

ь ц 10%-

о

^

0%-

Л

20,8%

22,9%

0-2 года 3-6 лет 7-9 лет

Возрастные группы

10-15 лет

Рисунок 3. Возрастная структура заболеваемости ГА по стационару за 1999-2006 гг. (5-е инфекционное отделение ДГКБ №9), %

Таким образом, полученные данные свидетельствуют об уменьшении удельного веса детей 3-7 лет в структуре заболеваемости ГА и возрастании, по сравнению с 90-ми годами, доли детей старшего возраста 10-15 лет, что

соответствует данным других исследователей [А.И. Юровских, 2003; В.В. Романенко, 2005; М.И. Михайлов, И.В. Шахгильдян, 2007].

Анализ клинических особенностей ГА, проведенный на основании данных историй болезни 863 детей, показал, что в 83% (720) случаев регистрировались типичные формы ГА. Из них в 59,7% случаев ГА протекал в легкой форме и в 40,3% - в среднетяжелой. Тяжелых форм ГА зарегистрировано не было.

Анализ полученных данных показал, что легкие формы ГА преобладали у детей от 0 до 6 лет: у детей от 0 до 2 лет легкие формы ГА были зарегистрированы в 80% случаев, от 3 до 6 лет - в 73,2% случаев.

У детей старше 7 лет около половины всех случаев составили среднетяжелые формы заболевания. Как представлено на рис. 4, среднетяжелые формы ГА регистрировались в 40,6% у детей 7-9 лет и в 45,8% - у детей 10-15 лет.

Возрастные группы -♦—Легкая форма —Среднетяжелая форма

Рисунок 4. Зависимость тяжести ГА от возраста детей по данным стационара за 2002-2006 гг. (5-е инфекционное отделение ДГКБ №9), %

Из 863 детей, госпитализированных с диагнозом ГА с 2002 по 2006 гг., рецидивирующее течение ГА наблюдалось лишь у 12 человек (1,4%), из них 9 были в возрасте от 10 до 15 лет.

Необходимо отметить, что сопутствующая патология биллиарного тракта (синдром холестаза, холецистит, панкреатит, отек стенки желчного пузыря, гипомоторная дискенезия желчевыводящих путей, деформация желчного пузыря), диагностировалась у 721 из 863 (83,5%) детей с ГА, и более чем в половине случаев (53%) у детей старшей возрастной группы (10-15 лет).

Таким образом, проведенный нами ретроспективный эпидемиологический анализ заболеваемости ГА у детей за последние 8 лет свидетельствует о том, что в настоящее время происходит смещение заболеваемости ГА у детей на более старшие возрастные группы, что приводит к увеличению доли заболевших ГА с более тяжелыми клиническими проявлениями этой инфекции.

На втором этапе исследования с целью изучения иммуноструктуры детского населения у 252 детей в возрасте 3-4 и 14-15 лет был проведен скрининг сывороток на наличие антител к вирусу ГА методом ИФА.

Анализ данных показал, что 95% детей в возрасте 3-4 лет, проживающие в закрытом детском учреждении уже имели антитела к вирусу ГА, в то время как дети старшей возрастной группы, проживающие в семьях, более чем в половине случаев (60,8%) были серонегативными.

Третий этап исследования включал проведение вакцинопрофилактики ГА с последующим определением титра специфических антител через 1 и 6 месяцев после первой вакцинации и через 1 месяц после второй вакцинации.

154 серонегативных ребенка в возрасте 14-15 лет, в том числе с хронической соматической патологией, были провакцинированы против ГА по схеме 0-6 месяцев, из них 44 ребенка получили вакцину «Геп-А-ин-ВАК», 78 детей - «Геп-А-ин-ВАК-ПОЛ», 32 ребенка - сочетанную вакцинацию против ГА и ГВ вакцинами «Геп-А-ин-ВАК-ПОЛ» и «Шанвак В».

Изучение клинических проявлений реакций на вакцинацию показало, что ни в одном случае необычных реакций или поствакцинальных осложнений на введение вакцин зарегистрировано не было. Сравнительная оценка реактогенности двух вакцин не выявила каких-либо достоверных различий в частоте и выраженности общих и местных реакций.

Этапы вакцинации □ "Геп-А-ин-ВАК" 0 "Геп-А-ин-ВАК-ПОЛ"

Рисунок 5. Сравнительная характеристика реактогенности вакцин против ГА «Геп-А-ин-ВАК» и «Геп-А-ин-ВАК-ПОЛ», %

Так, после первой вакцинации «Геп-А-ин-ВАК» и «Геп-А-ин-ВАК-ПОЛ» местные реакции регистрировались в 6,8% и 6,4% случаев соответственно. Второе введение вакцин «Геп-А-ин-ВАК» и «Геп-А-ин-ВАК-ПОЛ» через 6 месяцев после первого введения привело к возникновению местных реакций в 13,6% и 12,8% случаев соответственно (рис. 5).

При сравнительной оценке клинических проявлений вакцинальных реакций у практически здоровых детей и детей с хронической патологией при вакцинации против ГА было установлено, что характер и частота местных реакций на вакцины «Геп-А-ин-ВАК» и «Геп-А-ин-ВАК-ПОЛ» у

детей с хроническими заболеваниями были сопоставимы с характером и частотой реакций у здоровых лиц. Среди здоровых детей местные реакции при иммунизации «Геп-А-ин-ВАК» наблюдались в 2,3% случаев на первую вакцинацию и в 6,8% - на вторую; при иммунизации «Геп-А-ин-ВАК-ПОЛ» в 3,8% случаев на первую вакцинацию и в 5,1% на вторую.

Среди детей с хронической соматической патологией местные реакции при иммунизации «Геп-А-ин-ВАК» отмечались в 4,6% случаев на первую вакцинацию и в 6,8% - на вторую; при иммунизации «Геп-А-ин-ВАК-ПОЛ» в 2,6% на первую и в 7,7% на вторую вакцинации. При этом, реакции были в виде болезненности в месте инъекции и гиперемии не более 1,0 см в диаметре; носили кратковременный характер и проходили самостоятельно.

Анализ данных клинических карт детей, у которых отмечались постпрививочные реакции, не позволил нам установить четкой взаимосвязи между наличием хронической соматической патологии у детей и частотой, характером и длительностью реакций на вакцинацию.

Таким образом, проведенное исследование показало безопасность вакцинации детей с хроническими соматическими заболеваниями при введении как вакцины «Геп-А-ин-ВАК», так и «Геп-А-ин-ВАК-ПОЛ». Постпрививочные реакции наблюдались с одинаковой частотой у практически здоровых и у детей с хронической патологией.

Результаты изучения показателей специфического иммунитета показали, что через 1 месяц после законченного курса иммунизации против ГА детей в возрасте от 14 до 15 лет вакцинами «Геп-А-ин-ВАК» и «Геп-А-ин-ВАК-ПОЛ» протективный иммунитет формируется в 90,9% и 96,2% случаев соответственно.

В то же время, было выявлено, что через месяц после 1-й вакцинации «Геп-А-ин-ВАК-ПОЛ» антитела к вирусу ГА определялись в 92,3% случаев, в то время как после вакцинации «Геп-А-ин-ВАК» - лишь в 56,8% (р<0,05) (рис. 6).

1 месяц после VI 1 месяц после N/2

Этапы вакцинации

□ "Геп-А-ин-ВАК" □ "Геп-А-ин-ВАК-ПОЛ"

Рисунок 6. Сравнительная характеристика иммуногенности вакцин «Геп-А-ин-ВАК» и «Геп-А-ин-ВАК-ПОЛ», %

-♦- "Геп-А-ин-ВАК-ПОЛ"

"Геп-А-ин-ВАК"

Рисунок 7. Сравнительная характеристика иммуногенности вакцин «Геп-А-ин-ВАК» и «Геп-А-ин-ВАК-ПОЛ» у детей с хронической патологией, %

Как видно из представленных на рис. 7 данных, аналогичные результаты были получены и при вакцинации детей с хронической

соматической патологией. Так, после 1-й вакцинации «Геп-А-ин-ВАК-ПОЛ» детей с хронической патологией сероконверсия была отмечена у 90,9% привитых, после 1-й вакцинации «Геп-А-ин-ВАК» - лишь у 44% (р<0,05). Двукратное введение вакцин «Геп-А-ин-ВАК-ПОЛ» и «Геп-А-ин-ВАК» приводит к формированию специфического иммунного ответа у 93,2% и 84% привитых соответственно.

Были также выявлены статистически достоверные различия по уровню титров антител, полученных после двукратной иммунизации вакцинами «Геп-А-ин-ВАК-ПОЛ» и «Геп-А-ин-ВАК». Так, титр антител выше 1:100 после законченного курса вакцинации наблюдался в 50,7% случаев на вакцину «Геп-А-ин-ВАК-ПОЛ» и лишь в 25% - на вакцину «Геп-А-ин-ВАК» (рис. 8).

1.10-1.100 >1.100 Титры антител

□ "Геп-А-ин-ВАК" Р "Геп-А-ин-ВАК-ПОЛ"

Рисунок 8. Сравнительная характеристика уровня титров антител на вакцины «Геп-А-ин-ВАК» и «Геп-А-ин-ВАК-ПОЛ» после полного курса вакцинации, %

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о необходимости двукратной иммунизации вакциной «Геп-А-ин-ВАК» для обеспечения гарантированной защиты привитых. В то время как,

однократная вакцинация «Геп-А-ин-ВАК-ПОЛ» приводит к формированию протективных антител более чем в 90% случаев, в том числе и у лиц с хронической соматической патологией.

Национальным календарем прививок предусмотрено одномоментное введение всех положенных по возрасту вакцин при условии их раздельного введения. В связи с этим нами была изучена безопасность и эффективность сочетанной вакцинации против гепатитов А и В вакцинами «Геп-А-ин-ВАК-ПОЛ» и «Шанвак В» у 32 детей, включая лиц с хроническими заболеваниями (17). Группу сравнения составили 78 детей, привитых вакциной «Геп-А-ин-ВАК-ПОЛ».

В ходе клинического наблюдения в соответствии с протоколом исследования за привитыми детьми, необычные реакции или поствакцинальные осложнения на введение препаратов нами зарегистрированы не были.

Сравнительная оценка реактогенности сочетанной и моновакцинации также не выявила достоверных различий в частоте и выраженности общих и местных реакций. Так, после первой сочетанной вакцинации постпрививочные реакции на «Геп-А-ин-ВАК-ПОЛ» регистрировались в 9,4% случаев, а в группе сравнения - в 6,4% случаев. Повторное введение вакцины «Геп-А-ин-ВАК-ПОЛ» привело к возникновению вакцинальных реакций в 12,5% случаев в исследуемой группе и в 12,8% случаев в группе сравнения (р<0,05).

Таким образом, сочетанное введение вакцин «Геп-А-ин-ВАК-ПОЛ» и «Шанвак В» безопасно и не приводит к суммированию побочных реакций, в том числе у детей с хронической соматической патологией.

При оценке иммуногенности вакцины против ГА «Геп-А-ин-ВАК-ПОЛ» при одновременном ее введении вместе с вакциной против ГВ было установлено, что через месяц после введения 1-й дозы вакцины «Геп-А-ин-ВАК-ПОЛ» сероконверсия отмечалась у 90,6% привитых, при этом титры антител к ГА выше 1:100 регистрировались в 41,4% случаев. Через 1 месяц

после законченного курса вакцинации, антитела к вирусу ГА выявлялись в 96,9% случаев, титры антител в концентрации 1:100 и выше отмечались в 54,8% случаев.

Исследование иммуногенности вакцины «Шанвак В» при проведении сочетанной вакцинации против ГА и ГВ показало, что после полного курса вакцинации по схеме 0-1-6 месяцев специфический иммунитет к вирусу ГВ сформировался в 96,9% случаев. При этом уровень антител в 77,4% случаев определялся в концентрациях более 100 МЕ/л. Полученные нами результаты соответствуют данным других исследователей, показавшим при вакцинации «Шанвак В» уровень сероконверсии 96% с формированием в 76% случаев титра антител выше 100 МЕ/л [С.П. Лобастов, 2004].

1 месяц после VI 6 месяцев после VI 1 месяц после V2

Этапы серологического контроля

—♦— Практически здоровые -в— С хронической патологией

Рисунок 9. Иммуногенность вакцины «Геп-А-ин-ВАК-ПОЛ» у здоровых детей и у детей с хронической патологией при сочетанной вакцинации против ГА и ГВ

При проведении сравнительной оценки уровня сероконверсии при сочетанной вакцинации против ГА и ГВ у здоровых детей и у детей с хронической патологией достоверных различий выявлено не было. Как представлено на рис. 9, после двукратного сочетанного введения вакцин в группе практически здоровых детей антитела к ГА выявлялись в 100%

случаев, при этом титры антител выше 1:100 определялись в 66,7% случаев. В группе детей с хронической патологией двукратная вакцинация «Геп-А-ин-ВАК-ПОЛ» привела к формированию специфических антител к вирусу ГА в 94,2% случаев, при этом титры антител выше 1:100 регистрировались в 39%.

Таким образом, сочетанное введение вакцин против гепатитов А и В «Геп-А-ин-ВАК-ПОЛ» и «Шанвак В» в разные части тела безопасно и не приводит к суммированию побочных реакций, в том числе и у детей с хроническими соматическими заболеваниями. Двукратное введение вакцины против ГА сопровождается сероконверсией в 100% случаев у здоровых детей и в 94,2% случаев у детей с хронической патологией.

Выводы

1. Анализ историй болезней детей, госпитализированных по поводу ГА в ДГКБ № 9, позволил установить, что доля гепатита А в структуре острых вирусных гепатитов составляет 87,6%, при этом более половины (52,2%) всех случаев приходится на возраст 10-15 лет. Было также показано, что у детей в возрасте 10-15 лет около половины всех случаев (45,8%) составили среднетяжелые формы ГА.

2. Установлено, что вакцина против гепатита А с добавлением иммуномодулятора («Геп-А-ин-ВАК-ПОЛ») клинически безопасна и не приводит к возникновению выраженных местных и общих реакций как у здоровых детей, так и у детей с хроническими соматическими заболеваниями: постпрививочные реакции (преимущественно местные) наблюдались в 6,4% случаев на первую вакцинацию и в 12,8% случаев на вторую. При введении вакцины без иммуномодулятора («Геп-А-ин-ВАК») реакции возникали в 6,8% и в 13,6% случаев соответственно.

3. Показано, что однократное введение вакцины против гепатита А «Геп-А-ин-ВАК-ПОЛ» в стандартной дозе через 1 месяц после первой вакцинации обеспечивает формирование специфического иммунного ответа у 92,3% привитых.У привитых вакциной «Геп-А-ин-ВАК» этот показатель составляет 56,8%. При этом титры специфических антител в

разведении 1:100 и выше на вакцину «Геп-А-ин-ВАК-ПОЛ» регистрируются в 41,7% случаев, а на вакцину «Геп-А-ин-ВАК» - в 8%.

4. Двукратное введение вакцины против гепатита А по схеме 0-6 месяцев в стандартной дозе приводит к формированию специфического иммунного ответа у 96,2% привитых вакциной «Геп-А-ин-ВАК-ПОЛ» и у 90,9% привитых вакциной «Геп-А-ин-ВАК». Титры специфических антител в разведении 1:100 и выше на вакцину «Геп-А-ин-ВАК-ПОЛ» регистрировались в 50,7% случаев, а на вакцину «Геп-А-ин-ВАК» - в 25%.

5. Сравнительная оценка иммуногенности вакцин против ГА при вакцинации детей с хроническими соматическими заболеваниями показала, что однократное введение вакцин через 1 месяц после первой вакцинации приводит к формированию специфического иммунного ответа у 90,9% привитых вакциной «Геп-А-ин-ВАК-ПОЛ» и у 44% привитых вакциной «Геп-А-ин-ВАК»; двукратное введение вакцин «Геп-А-ин-ВАК-ПОЛ» и «Геп-А-ин-ВАК» по схеме 0-6 месяцев приводит к формированию специфического иммунного ответа у 93,2% и 84% привитых соответственно.

6. Установлено, что одновременная иммунизация вакциной «Геп-А-ин-ВАК-ПОЛ» и вакциной против гепатита В («Шанвак В») в разные части тела вызывала формирование напряженного специфического иммунного ответа у 96,9% привитых вакциной «Геп-А-ин-ВАК-ПОЛ» и не влияла на формирование иммунного ответа на вакцину «Шанвак В», вызывая образование антител к вирусу ГВ в защитных титрах и выше у 96,9 % привитых.

Практические рекомендации

1. При проведении плановой иммунизации против гепатита А среди детей, в том числе с хроническими соматическими заболеваниями, целесообразно использование вакцины «Геп-А-ин-ВАК-ПОЛ» двукратно с интервалом в 6 месяцев.

2. У детей, в том числе с хроническими соматическими заболеваниями, при купировании вспышек гепатита А в очагах данной инфекции рекомендовано однократное введение вакцины «Геп-А-ин-ВАК-ПОЛ».

3. Вакцина против гепатита А «Геп-А-ин-ВАК-ПОЛ» может вводиться одновременно с вакциной против гепатита В в разные части тела детям, в том числе с хронической соматической патологией.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Шамшева О.В., Харламова Ф.С., Конев В.А., Евграфова В.В., Зверева H.H., Сайфуллин М.А. Показатели специфического иммунного ответа на вакцину против гепатита В «Шанвак В» у подростков с соматическими заболеваниями // Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей. Инфекция и иммунитет. Материалы 3-го конгресса педиатров-инфекционистов России - Москва, 8-10.12.2004. - С. 260.

2. Шамшева О.В., Харламова Ф.С., Конев В.А., Сайфуллин М.А., Зверева H.H., Евграфова В.В. Изучение реактогенности и иммуногенности отечественной рекомбинантной дрожжевой вакцины против ГВ у студентов-медиков // Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей. Инфекция и иммунитет. Материалы 3-го конгресса педиатров-инфекционистов России -Москва, 8-10.12.2004. - С. 261.

3. Зверева H.H., Сайфуллин М.А., Шамшева О.В., Горбунов М.А., Конев В.А., Ковалев О.Б. Профилактика гепатита А отечественной вакциной «Геп-А-ин-ВАК» у подростков с отклонениями в состоянии здоровья // Детские инфекции. 2005. - Т. 4. - №2. - С. 28-30.

4. Зверева H.H., Шамшева О.В., Конев В.А., Горбунов М.А., Сайфуллин М.А. Профилактика гепатита А отечественной вакциной «Геп-А-ин-ВАК-ПОЛ» у детей с хроническими соматическими заболеваниями // Детские инфекции. -2009. - Т. 8. - №2. - С. 33-35.

Формат 60x90/18. Заказ 862. Тираж 100 экз.

Печать офсетная. Бумага для множительных аппаратов.

Отпечатано в ООО "ФЭД+", Москва, ул. Кедрова, д. 15