Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Клинико-иммунологические особенности течения инфаркта миокарда с зубцом Q

На правах рукописи

[а

Тращенко Андрей Сергеевич

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ ИНФАРКТА МИОКАРДА С ЗУБЦОМ О

14.01.05 - кардиология

Автореферат

диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

2 5 НОЯ 2010

Кемерово-2010

004613717

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Омская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Ахмедов Вадим Адильевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор Барбараш Ольга Леонидовна

доктор медицинских наук Макаров Сергей Анатольевич

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Новосибирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится « » дех&д/)^ 2010 года в ГО часов на заседании диссертационного совета Д 208.035.02 при ГОУ ВПО КемГМА Росздрава по адресу: 650029, г. Кемерово, ул. Ворошилова, 22а.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО КемГМА Росздрава по адресу: 650029, г. Кемерово, ул. Ворошилова, 22а.

Автореферат разослан ° ^^ 2010 года

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Разумов А.С.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Инфаркт миокарда является заболеванием, которое привлекает большое внимание, что определяется не только его высокой частотой, но и тяжестью болезни, серьёзностью прогноза. В последние годы стало все больше уделяться внимание воспалительным факторам в формировании и прогрессировании различных проявлений атеросклероза, в том числе и ИБС (Литвин Е.И., 2002; Hansson G.K., 2005; Ridker P.M., Silvertown J.D., 2008). Развитие инфаркта миокарда влечёт за собой возникновение системного и локального воспалительного процесса, активацию синтеза острофазовых белков, в частности, компонентов системы комплемента, С-реактивного белка, орозомукоида, арантитрипсина, калликреина, кининов (Giasuddin A.S., et al., 2007; Wilson A M., et al., 2006). Одно из ведущих мест в патогенезе иммуновоспалительных изменений различных органов и систем отводится цитокиновым механизмам. Установлено, что ФНОа, ИЛ-Iß и ИЛ-6 в острейший период инфаркта миокарда активно продуцируются кардиомиоцитами и даже клетками эндотелия сосудистой стенки коронарных артерий, достигая наибольшего пика через 24 час от появления симптомов, при этом установлена зависимость между сывороточной концентрацией данных провоспалительных цитокинов и стабильностью атеросклеротиче-ской бляшки (Павликова Е.П., Мерай И.А., 2003; Biasucci L.M. et al., 1999; Järemo P., Nilsson О., 2008).

Развитие знаний относительно иммуногенеза многих заболеваний позволяет вести целенаправленный поиск иммунных нарушений у пациентов с атеросклерозом и ИБС. Вместе с тем, в литературе не встречаются данные о динамике выработки в течение длительного времени после перенесённого инфаркта миокарда провоспалительных цитокинов, миокардиальных антител, С4 компонента системы комплемента и циркулирующих иммунных комплексов, что и послужило выбору цели исследования.

Цель исследования: оценить клинико-иммунологические особенности течения острого инфаркта миокарда с зубцом Q, частоту ранних и поздних осложнений у больных и разработать алгоритм оптимизации диагностики осложнений.

Задачи исследования:

1. Оценить динамику уровней провоспалительных цитокинов (интерлейкинов 1(5 и 6), миокардиальных антител, циркулирующих иммунных комплексов и С4 компонента системы комплемента в течение 3-х месяцев у больных инфарктом миокарда с зубцом

2. Выявить корреляционные зависимости между иммунологическими, гематологическими, биохимическими и эхокардиографическими показателями в динамике инфаркта миокарда.

3. Оценить взаимосвязь ранних и поздних осложнений у больных инфарктом миокарда с зубцом с особенностями иммунологических нарушений.

4. Оценить различия в динамике концентрации провоспалительных цитокинов (ИЛ-1(5, ИЛ-6) у больных инфарктом миокарда с зубцом О в зависимости от сроков проводимой тромболитической терапии.

Научная новизна исследования

Получены новые данные об изменении иммунологических параметров (провоспалительные цитокины - ИЛ-1 р, ИЛ-6, миокардиальные антитела, ЦИК, С4 компонент системы комплемента) у больных острым инфарктом миокарда с зубцом р. Установлены корреляционные зависимости иммунологических, гематологических, биохимических и эхокардиографических показателей в остром и подостром периодах инфаркта миокарда. Впервые показана связь участия повышенных показателей ИЛ-1Р в ранние сроки инфаркта миокарда с увеличением встречаемости ранних осложнений инфаркта. Установлена связь между повышенной концентрацией ИЛ-6, миокардиальных антител, ЦИК и С4 компонента системы комплемента и высоким уровнем встречаемости осложнений в более поздние сроки инфаркта миокарда. Доказано, что исследование концентрации ИЛ-1р, ИЛ-6 в первые две недели инфаркта миокарда служит предиктором оценки эффективности тромболитической терапии. Впервые разработан алгоритм оптимизации диагностики осложнений у больных инфарктом миокарда с зубцом (3 с учетом выявленных иммунологических нарушений.

Практическая значимость исследования

Определение сывороточной концентрации ИЛ-1р, ИЛ-6, миокардиальных антител, ЦИК и С4 компонента системы комплемента может быть применено в качестве предикторов осложнений в остром и подостром периодах инфаркта

миокарда с зубцом р. Исследование сывороточной концентрации ИЛ-1Р, ИЛ-б в первые две недели инфаркта миокарда может применяться для оценки эффективности тромболитической терапии.

Положения, выносимые на защиту:

1. Определение иммунологических показателей (провоспалительных цитоки-нов - ИЛ-1Р, ИЛ-6, миокардиальных антител, ЦИК, С4 компонента системы комплемента) является патогенетически обоснованным для прогнозирования риска развития ранних (кардиогенный шок, отёк лёгких, рецидив инфаркта миокарда в ранние сроки) и поздних (аневризма межжелудочковой перегородки, синдром Дресслера) осложнений инфаркта миокарда с зубцом

2. Предиктором ранних осложнений инфаркта миокарда с зубцом <3 является увеличение содержания провоспалительного цитокина ИЛ-1 р, а увеличение частоты формирования поздних осложнений ассоциировано как с нарастанием концентрации ИЛ-1Р, так и с последующим увеличением синтеза провоспалительного цитокина ИЛ-6 и нарастанием выработки миокардиальных антител, ЦИК и С4 компонента системы комплемента.

3. Динамическое определение сывороточной концентрации провоспалительных цитокинов ИЛ-1Р и ИЛ-6 на 1-е, 7-е и 14-е сутки у больных инфарктом миокарда с зубцом <3 может быть использовано в клинической практике в качестве дополнительного диагностического критерия эффективности тромболитической терапии.

Внедрение результатов исследования

Основные результаты исследования внедрены в практическую деятельность 1-го кардиологического отделения для больных инфарктом миокарда МУЗ ГКБ №4 города Омска и Центральной научно-исследовательской лаборатории при Омской государственной медицинской академии.

Апробация работы

Материалы диссертационного исследования доложены и обсуждены на научно-практической конференции, посвященной 85-летию Областной клинической больницы (Омск, 2005), Первом Съезде терапевтов Сибири и Дальнего Востока (Новосибирск, 2005), научной международной конференции «Фундаментальные и прикладные исследования в медицине» (Пекин, 2007), научной

международной конференции «Инновационные технологии» (Нью-Йорк, 2007), XV межгородской конференции молодых ученых «Актуальные проблемы патофизиологии» (Санкт-Петербург, 2009).

Публикации

По результатам исследования опубликовано 12 работ, из них 3 в журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации основных результатов диссертационных исследований на соискание учёной степени кандидата медицинских наук. По материалам диссертации изданы методические рекомендации для врачей кардиологов «Клинико-патофизиологическое значение иммунологических механизмов в формировании ишемической болезни сердца» утвержденные Министерством здравоохранения Омской области.

Структура и объём диссертации

Диссертация изложена на 122 страницах машинописного текста и состоит из 3 глав, обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 15 таблицами и 9 рисунками. Указатель литературы включает 294 работы, в том числе 183 публикации зарубежных авторов.

Личный вклад автора в получении научных результатов

Автор лично участвовал в первичном отборе пациентов согласно критериями включения и исключения, проведении обследования больных, диагностике и лечении инфаркта миокарда, сборе материала для анализа, динамическом наблюдении за пациентами в течение всего периода исследования, статистической обработке полученных результатов и написании всех глав диссертации.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы н методы исследования

Для достижения поставленной цели было обследовано 99 больных с документированным первичным инфарктом миокарда с зубцом Для сравнения характеристик исследуемых иммунологических параметров оценивалась группа сравнения - 20 лиц без ИБС сопоставимых по полу и возрасту. Критерии включения пациентов в исследование: первичный инфаркт миокарда с зубцом С!, возраст пациентов - до 75 лет, добровольное согласие на участие в исследовании. Критерии исключения пациентов из исследовательской программы: пато-

логия щитовидной железы (тиреотоксикоз, гипотиреоз), тромбоэмболические эпизоды в анамнезе, почечная или печёночная недостаточность, острое нарушение мозгового кровообращения, возникшее менее чем за 6 месяцев до начала исследования, заболевания системы крови и онкологическая патология, хирургическое вмешательство в предшествующие наблюдению 30 дней, отказ от участия в исследовании (рис. 1).

Всем пациентам, помимо клинических методов обследования, проводились стандартные лабораторные исследования, которые включали общий анализ крови, общий анализ мочи, исследование уровня глюкозы в плазме капиллярной крови (глюкозо-оксидазный метод); биохимические показатели крови: содержание общего белка, калия, натрия, креатинина, мочевины, холестерина, (З-липопротеинов, триглицеридов (на фото колориметре КФК-3, Россия), активность АсАТ, АлАТ (кинетическим методом на аппаратах «Мастер Скин Техно» и «CL1MA-15 M С», Испания), а также биохимические маркёры некроза миокарда: миоглобин (полуколичественный метод: на 12 лунках по 50 мкл 0,9% р-р. NaCl и плазмы (сыворотки) крови с добавлением 25 мкл миоглобинового эритроцитарного диагностикума), КФК, КФК-МВ, ЛДГ (кинетическим методом на аппаратах «Мастер Скин Техно» и «CLIMA-15 МС», Испания), тропонин I (экспресс-тестом с помощью тест-кассет, иммунохромато-графическим методом, реагенты фирмы «Veda.Lab», Франция).

Электрокардиограмму в 12 отведениях регистрировали на аппарате «Schiller Cardiovit АТ-1» при скорости протяжки ленты 50 мм/сек.

Структурио-функциопальные параметры сердца оценивали на ультразвуковом аппарате допплер-ЭХОКГ «VIVID 4 Expert» «General Electric», США, в M- и В-режимах в стандартных эхокардиографических позициях, согласно рекомендациям Американского эхокардиографического общества (ASE).

Дополнительные лабораторные исследования, направленные на определение уровня провоспалительных цитокинов, проводились стандартизированным методом твердофазного иммуноферментного анализа на базе ЦНИЛ Омской медицинской академии (заведующая - д.м.н., профессор Т.И. Долгих). Биологическим материалом для лабораторного исследования служила сыворотка крови. Исследования содержания цитокинов ИЛ-1(3 и ИЛ-6 проведены на тест-системах производства «Протеиновый контур» (г. Санкт-Петербург).

Объект исследования

Основная группа —

больные первичным инфарктом миокарда с зубцом С>

п = 99

Группа сравнения —

лица без ИБС сопоставимые по полу и возрасту

п = 20

Проведенное обследование:

• Общеклинический

осмотр

• Биохимический анализ

крови

ЭКГ

• ЭкоКГ

• Исследование уровня

провоспалительных

цитокинов (ИЛ-1 (3,

< ИЛ-6)

• Исследование ЦИК, С4

• Исследование миокар-

. диальных антител п

на 1-е сутки развития

инфаркта миокарда

Лечение больных:

Антикоагулянты прямого действия

Тромболизис по показаниям

Антиагреганты

Инфузия нитратов

Ингибиторы АПФ

Р рб локаторы

Статины

Проведенное обследование:

Общеклинический осмотр ЭКГ ЭкоКГ

Исследование

уровня провос-

палительных

цитокинов

(ИЛ-10, ИЛ-6)

Исследование

ЦИК, С4

Исследование

миокардиальных

антител

' Д

на 7,14,21,28 и 90 сутки с момента развития инфаркта

Статистическая обработка данных

Анализ полученных результатов

Разработка выводов и практических рекомендаций

Рисунок 1 - Дизайн исследования (когортное, проспективное, одноцентровое, открытое)

Всем больным исследовали сыворотку крови на определение миокарди-альных антител, используя коммерческий набор реагентов для иммунофер-ментного определения IgG антител к микросомапьной фракции миокарда (Лаборатория иммунохимической диагностики НИИ вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова РАМН).

Также проводилось измерение С4 в сыворотке крови человека на анализаторе Turbox/Turbox plus. Исследование TURBOX ® С4 представляло собой жидкофазную иммунопреципитацию с нефелометрической конечной точкой определения. Для определения циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови использовалась тест-система "Микроанализ ЦИК" (Россия).

Количественное содержание в крови ИЛ-ip и ИЛ-6, ЦИК, С4 и миокар-диальных антител оценивалось при поступлении больных в стационар. Всем больным назначалась терапия в соответствии с Российскими рекомендациями ВНОК по диагностике и лечению больных инфарктом миокарда, включающая в себя антикоагулянты прямого действия, тромболизис по показаниям, антиагре-ганты, инфузию нитратов, ингибиторы АПФ, Pi-адреноблокаторы, ингибиторы редуктазы ГМГ-КоА (статины). Контроль иммунологических параметров проводился в динамики на 7,14,21, 28 и 90 сутки инфаркта.

Статистические методы обработки результатов исследований

Результаты исследований обрабатывались методами вариационной статистики с вычислением средней арифметической (М), средней ошибки средней арифметической (ш), среднего квадратического отклонения (5). Для определения достоверности различий вычислялся доверительный коэффициент Стью-дента (t), точный критерий Фишера, критерий Крускала-Уоллиса, критерий Манна-Уитни и величина вероятности (Р). Различие считалось достоверным при Р < 0,05. Тестирование параметров распределения проводили с помощью критериев Колмогорова-Смирнова, асимметрии и эксцесса. Непрерывные переменные представлены в виде Me (25-75%о) (медиана, 25-75 перцентиль). Проводился также корреляционный анализ. При этом использовался коэффициент ранговой корреляции Спирмена (rs), критерий соответствия хи-квадрат (%2) и проводилось определение их достоверности (Р). Статистический анализ медицинских данных проводился на персональном компьютере с применением программы для обработки результатов - StatSoft Statistica v.6.0.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Среди обследованных пациентов преобладали лица мужского пола 78,7% (78 человек), а лица женского пола составляли 21,3% (21 человек). Наиболее часто у обследованных пациентов из осложнений инфаркта миокарда преобладали желудочковая экстрасистолия (42%), перикардит (37,7%), кардиогенный шок (17,4%), АВ-блокада 2-3 степени (13%), пароксизмальная желудочковая тахикардия (11,6%). С равной частотой (10,1%) встречались аневризма межжелудочковой перегородки, отёк лёгких, синусовая тахикардия, полная блокада левой ножки пучка Гиса, синдром Дресслера. Реже отмечались такие осложнения, как фибрилляция предсердий (7,2%), рецидив инфаркта миокарда в ранние сроки (7,2%), тромб левого желудочка (5,8%), фибрилляция желудочков (4,3%). Обращало на себя внимание, что более чем у половины пациентов с осложненным течением инфаркта миокарда встречались сочетанные осложнения (50,7%).

Для проведения более детальных сопоставлений иммунологических показателей и оценки их роли в формировании осложнений у больных инфарктом миокарда с зубцом С>, пациенты были разделены на 2 группы. Первую группу составили 69 (69,6%) обследованных пациентов, у которых имелись осложнения, а вторую группу составили 30 (30,4%) больных без осложнений.

При оценке выработки провоспалительного цитокина ИЛ-1|3 были выявлены следующие особенности (рис. 2).

ИЛ-18 пкг/мл 500 *

400

300

200

Ш Осложненный

100

□ Неосложненный

0 -М

1-е 7-е 14-е 21-е 28-е 90-е сутки сутки сутки сутки сутки сутки

* - р<0,05 в сравнении с больными неосложненным инфарктом миокарда. Рисунок 2 - Динамика выработки ИЛ-1 р у больных осложненным и неосложненным инфарктом миокарда.

У больных осложненным инфарктом миокарда отмечалось достоверное увеличение концентрации ИЛ-!р в 1-е и 7-е сутки (р<0,05) в сравнении с больными неосложненным инфарктом миокарда.

При различных осложнениях инфаркта миокарда было отмечено, что наиболее выраженное увеличение концентрации ИЛ-1Р наблюдалось с первого дня при наличии у больных кардиогенного шока (83,3%), отёка лёгких (71,4%), рецидива инфаркта миокарда в ранние сроки (80%), перикардита (84,6%) и синдрома Дресслера (100%). При этом при синдроме Дресслера и перикардите увеличение концентрации цитокина сохранялось более чем у 50% больных с данным осложнением до 14 суток и лишь в последующие сроки отмечалось постепенное снижение его выработки.

При оценке выработки провоспалительного цитокина ИЛ-6 были выявлены следующие особенности (рис. 3).

ИЛ-6 пкг/мл

1-е 7-е 14-е 21-е 28-е 90-е сутки сутки сутки сутки сутки сутки

* - р<0,05 в сравнении с больными неосложненным инфарктом миокарда.

Рисунок 3 - Динамика выработки ИЛ-6 у больных осложненным и неосложненным инфарктом миокарда.

У больных осложненным инфарктом миокарда отмечалось достоверное увеличение концентрации ИЛ-6 на 21-е и 28-е сутки (р<0,05) в сравнении с больными неосложненным инфарктом миокарда.

При различных осложнениях инфаркта миокарда было отмечено, что наиболее выраженное увеличение концентрации ИЛ-6 наблюдалось с 14 дня, достигая максимальных показателей к 21 суткам, особенно при наличии у больных аневризмы межжелудочковой перегородки (85,7%) перикардита (77%) и синдрома Дресслера (85,7%). При этом при синдроме Дресслера, перикарди-

□ Неосложненный

■ Осложненный

те, повышение показателей данного цитокина сохранялось до 28 суток и лишь в последующие сроки отмечалось снижение его выработки.

При оценке динамики титра миокардиальных антител у больных осложненным и неосложненным инфарктом миокарда выявлены следующие особенности (рис. 4).

Миокардиальные антитела

□ Неосложненный ■Осложненный

1-е 7-е 14-е 21-е 28-е 90-е сутки сутки сутки сутки сутки сутки

* - р<0,05 в сравнении с больными неосложненным инфарктом миокарда. Рисунок 4- Динамика титра миокардиальных антител у больных осложненным и неосложненным инфарктом миокарда.

У больных осложненным инфарктом миокарда отмечалось достоверное увеличение титра миокардиальных антител на 14-е, 21-е и 28-е сутки инфаркта миокарда (р<0,05) по сравнению с больными неосложненным инфарктом миокарда. При проведении оценки частоты встречаемости повышенного титра миокардиальных антител при различных осложнениях инфаркта миокарда отмечено, что наиболее интенсивное повышение титра наблюдалось к 14-м суткам, особенно при наличии у больных аневризмы межжелудочковой перегородки (85,7%) перикардита (77%) и синдрома Дресслера (85,7%). Повышенный титр миокардиальных антител сохранялся до 28 суток, и лишь в последующие сроки отмечалось его снижение.

Анализируя характер изменений концентрации циркулирующих иммунных комплексов, были выявлены следующие особенности (рис. 5).

У обеих групп обследованных больных показатели ЦИК не выходили за пределы установленной производителем тест-системы нормы. В месте с тем отмечалась аналогичная с титром миокардиальных антител достоверная тенденция к росту уровня ЦИК на 14-е, 21-е и 28-е сутки инфаркта (р<0,05), по сравнению с больными неосложненным инфарктом миокарда. К 90-м суткам у

обеих групп обследованных отмечалось значительное снижение показателей ЦИК до 18,1±1,67 у.е. и 14,8±2,78 у.е. соответственно.

ЦИКу.е *

40 1 ■ *

1ММ1

1-е 7-е 14-е 21-е 28-е 90-е сутки сутки сутки сутки сутки сутки

* - р<0,05 в сравнении с больными неосложненным инфарктом миокарда. Рисунок 5- Динамика выработки ЦИК у больных осложненным и неосложненным инфарктом миокарда.

□ Неосложненный ■ Осложненный

Что касается особенностей синтеза С4, то его показатели у обеих групп также как и показатели ЦИК не выходили за пределы установленной производителем тест-системы нормы. Вместе с тем отмечалась определенная динамика в зависимости от сроков инфаркта миокарда (рис. 6).

□ Неосложненный ■ Осложненный

1-е 7-е 14-е 21-е 28-е 90-е сутки сутки сутки сутки сутки сутки

* - р<0,05 в сравнении с больными неосложненным инфарктом миокарда. Рисунок 6 - Динамика выработки С4 у больных осложненным и неосложненным инфарктом миокарда.

Как видно из рисунка отмечалась достоверная тенденция к росту показателей С4 на 21-е сутки (р<0,05) у больных с осложненным течением по сравнению с больными неосложненным течением инфаркта миокарда. В другие сроки с момента возникновения инфаркта миокарда показатели С4 значимо не отли-

чались у двух групп обследованных. При проведении анализа тенденций выработки ЦИК и С4 в зависимости от характера осложнений прослеживалась сходная картина с динамикой титра миокардиальных антител.

Следовательно, осложненное течение инфаркта миокарда сопровождалось более выраженными иммунологическими нарушениями у пациентов в виде достоверного увеличения концентрации ИЛ-ф в 1-е и 7-е сутки (р<0,05), достоверного увеличения концентрации ИЛ-6 на 21-е и 28-е сутки инфаркта миокарда (р<0,05), достоверного увеличения титра миокардиальных антител на 14-е, 21-е и 28-е сутки (р<0,05), достоверной тенденции к росту уровня ЦИК на 14-е, 21-е и 28-е сутки инфаркта миокарда (р<0,05) и достоверной тенденции к росту показателей С4 на 21-е сутки (р<0,05).

С учетом имеющихся сведений об участии иммунологических механизмов в патогенезе ишемической болезни сердца следующим этапом исследования было изучение влияние тромболитической терапии на характер изменений показателей провоспалительных цитокинов у больных инфарктом миокарда с зубцом р. Тромболитическая терапия проводилась по показаниям 64 из обследованных больных. В качестве тромболитического агента у всех больных использовалась стрептокиназа - «Стрептаза» (ОАО Белмедпрепараты). Препарат вводили внутривенно капельно 1,5 млн. МЕ в 100 мл 0,9% раствора ЖС1 в течение часа. Для оценки характера иммунологических нарушений у обследованных больных они были разделены на 2 группы в зависимости от времени до начала тромболизиса. Первую группу составили 23 пациента, у которых тромболитическая терапия была начата в первые 90 минут от начала болевого приступа. Вторую группу составили 41 пациент, у которых она проводилась до 3-х часов от начала болевого приступа. Как показали результаты исследования на 7-е сутки заболевания у больных 1-й группы отмечено значительное снижение медианы ИЛ-10 (р=0,041) в 1,9 раза в сравнении с исходным уровнем, которое продолжилось и на 14-е сутки до 2 раз (р=0,001). Что касается второй группы больных, у них лишь к 14-м суткам отмечалось некоторое снижение его медианы до уровня в 1,1 раз выше исходных. При анализе изменения динамики ИЛ-6 на 7-е сутки был выявлен рост медианы данного цитокина в 1,2 раза выше исходных у больных обеих групп. На 14-е сутки было отмечено достоверное сни-

жение медианы ИЛ-6 у больных первой группы в 1,4 раза (р=0,001), в то время как у пациентов второй группы продолжился рост медианы данного цитокина в 1,5 раза выше исходного уровня.

При проведении корреляционного анализа между показателями общего анализа крови и иммунологическими показателями были отмечены достоверные корреляционные связи между уровнем лейкоцитов крови и показателями ИЛ-1Р (г=0,78 р<0,05), между уровнем палочкоядерных нейтрофилов и ИЛ-1 р (г=0,62 р<0,05) в 1-е сутки инфаркта миокарда. На 7-е сутки инфаркта выявлялись достоверные корреляционные связи между уровнем лимфоцитов крови и показателями ИЛ-6 (г=0,62 р<0,05), эозинофилами крови и показателями ИЛ-6 (г=0,58 р<0,05), а также между уровнем СОЭ и показателями ИЛ-6 (г=0,81 р<0,05). На 21-е сутки инфаркта миокарда отмечалась достоверная корреляционная связь между уровнем СОЭ и титром миокардиальных антител (г=0,73 р<0,05), уровнем СОЭ и ЦИК (г=0,63 р<0,05), лимфоцитами и ЦИК (г=0,59 р<0,05), а также лимфоцитами и С4 (г=0,78 р<0,05).

При проведении корреляционного анализа между показателями биохимического анализа крови и иммунологическими показателями были отмечены достоверные корреляционные связи между уровнем цитокина ИЛ-1Р и уровнем АсАт (г=0,83 р<0,05), ИЛ-1р и КФК (г=0,73 р<0,05), а также между ИЛ-1Р и КФК-МВ (г=0,82 р<0,05) в 1-е сутки инфаркта миокарда. На 7-е сутки выявлялась лишь статистически значимая корреляционная связь между уровнем ИЛ-6 и ЛДГ (г=0,61 р<0,05).

При проведении корреляционного анализа между эхокардиографически-ми параметрами сердца и иммунологическими показателями у больных осложненным инфарктом миокарда были выявлены достоверные корреляционные связи мевду толщиной МЖП в диастолу и уровнем миокардиальных антител (г=0,83 р<0,05), а также между показателем толщины МЖП в систолу и уровнем миокардиальных антител (г=0,81 р<0,05). Кроме того выявлялись достоверные корреляционные связи между индексом массы миокарда левого желудочка и уровнем миокардиальных антител (г=0,86 р<0,05). Также у больных осложненным инфарктом миокарда отмечалась достоверная корреляционная связь между КДР и уровнем миокардиальных антител (г=0,77 р<0,05).

Следовательно, степень выраженности гипертрофии миокарда ассоциируется в постинфарктном периоде, с ростом иммунологической реактивности со стороны кардиомиоцитов с «выбросом» в кровяное русло миокардиальных антител и высоким риском формирования дилатации камер сердца.

Исходя из полученных данных, а также имеющихся литературных сведений о взаимодействии и взаимоактивации цитокинов выстраивается следующая цепь встраивания этих иммунологических параметров в «патогенетический каскад» у больных острым инфарктом миокарда с зубцом Q.

При развитии инфаркта миокарда с зубцом Q происходит активация лейкоцитов в ответ на повреждение миокарда, приводящая к «всплеску» нарастания синтеза провоспалительного цитокина ИЛ-1р быстро встраивающегося в патогенетический «каскад» (рис. 7). Выраженное увеличение концентрации данного цитокина приводит к нарастанию в плазме крови КФК и КФК-МВ за счет его провоспалительной активности. Как известно ИЛ-1 р является индуктором синтеза другого провоспалительного цитокина ИЛ-6 (Павликова Е.П., Ме-рай И.А., 2003), усиленная выработка которого происходит, начиная с 7-го дня, достигая максимума на 21-е сутки инфаркта миокарда, особенно достоверно более выраженная при осложненном его течении. ИЛ-6 с вою очередь стимулирует в гепатоцитах синтез белков острой фазы воспаления, компонентов системы комплемента (Mannila M.N. et al., 2007), чем можно объяснить активацию миокардиальных антител, ЦИК и С4, начиная с 21-го дня. Повышение в крови ЦИК, титра миокардиальных антител способствует формированию системного осложнения - синдрома Дресслера.

Увеличение концентрации ИЛ-ip, а также титра миокардиальных антител запускают синтез матриксных металлопротеиназ, в частности ММП-1, ММП-9 (Spinale F.G., 2007), усиленная выработка которых приводит к разрушению ба-зальной мембраны сосудистого эндотелиального барьера и повышает сосудистую проницаемость, приводя к усилению воспалительной реакции и последующему разрастанию коллагена в зоне воспаления и истончению мышечной стенки, что способствует формированию нарушений ритма за счет вовлечения компонентов проводящей системы, а также к формированию аневризмы межжелудочковой перегородки.

* - Spinale F.G. (Physiol. Rev. - 2007. - Vol. 87, № 4. - P. 1285-1342.)

Рисунок 7 - Блок-схема включения иммунологических механизмов в патогенезе осложнений в постинфарктном периоде

Исходя из полученных данных, выстраивается алгоритм оптимизации использования иммунологических параметров в диагностике осложнений у больных инфарктом миокарда с зубцом Q. На первом - диагностическом этапе, требуется доказательство связи иммунологических механизмов с развитием инфаркта миокарда (рис. 8). Именно поэтому самым ранним тестом должно быть выявление содержания ИЛ-ip как наиболее быстро синтезирующегося в первые сутки у больных инфарктом миокарда с зубцом Q. Нормальные значения данного цитокина или незначительное повышение до 1,5 раз выше нормы связано с низким риском формирования осложнений в раннем периоде. Значительное повышение данного цитокина в 1-е сутки ассоциируется с высоким риском формирования ранних осложнений (кардиогенного шока, отёка лёгких, рецидива инфаркта миокарда в ранние сроки). Для контроля уровня ИЛ-lp целесообразно его повторное исследования на 7-е сутки инфаркта. При нормализации его снижается риск развития поздних осложнений. В случае сохранения высоких значений ИЛ-ip более чем в 2 раза превышающих нормальные показатели необходимо исследовать содержание другого провоспалительного цитокина ИЛ-6 на 7-е сутки и при его увеличении более чем в 2 раза выше нормы проводить контроль уровня ИЛ-6 на 14-е сутки. В случае если сохраняется повышенная активность данного цитокина более чем в 1,5 раза целесообразно проводить исследование содержания миокардиальных антител, ЦИК и С4 крови на 21-е и 28-е сутки. Повышенные значения MA, ЦИК и С4 более чем в 2 раза выше нормы диктуют необходимость более прицельного контроля за состоянием пациента в свете высокого риска развития поздних осложнений: синдрома Дресслера, аневризмы, нарушений ритма.

Полученные результаты открывают перспективы патогенетически обоснованного назначения в терапию пациентам препаратов с доказанной эффективностью в отношении прерывания активности ИЛ-ip. Одними из таких препаратов согласно серии проведенных исследований являются антагонисты аль-достерона (Fraccarollo D. et al., 2008; Miura R. et al., 2006). Наряду с антагонистами альдостерона, в экспериментальных исследованиях показали эффективность в отношении снижения концентрации ИЛ-ip также кардиоселективные Pi-адреноблокаторы (Prabhu S. D., et al. 2000), и комбинация аспирина с клопи-догрелем (Yu-guo С. et al., 2006), обладающей взаимоусиливающей с Pi-адреноблокаторами противоцитокиновой активностью. Также открываются перспективы патогенетического применения антагонистов рецепторов ангио-тензина II, показавших в экспериментальных исследованиях способность тормозить синтез провоспалительного цитокина ИЛ-6 (Clemens M. et al., 2007; Luther J. M. et al., 2006).

Рисунок 8 - Алгоритм оптимизации диагностики осложнений у больных инфарктом миокарда с зубцом О с учетом выявленных иммунологических нарушений

ВЫВОДЫ

1. При инфаркте миокарда с зубцом С? наибольшие значения концентрации провоспалительного цитокина ИЛ-1Р (452,8±17,1 пкг/мл) выявляются в 1-е сутки инфаркта, в то время как ИЛ-6 на 14-е сутки (55,1±4,8 пкг/мл), а максимальный титр миокардиальных антител (0,33±0,13) на 21-е сутки инфаркта миокарда.

2. Повышение уровня провоспалительного цитокина ИЛ-113 на 1-е сутки инфаркта миокарда коррелирует с площадью некроза миокарда, оцененной пиковыми значениями кардиоспецифических ферментов - КФК (г=0,73 р<0,05), КФК-МВ (г=0,82 р<0,05) и АсАт (г=0,83 р<0,05). Кроме того, имеет место корреляционная зависимость концентрации ИЛ-10 в первые сутки инфаркта и лейкоцитозом крови (г=0,78 р<0,05).

3. При инфаркте миокарда с зубцом С> выявляется общность изменений основных показателей, характеризующих реакцию лейкоцитарного звена и кардиоспецифических маркеров с уровнем иммунологического ответа на 1-е, 7-е, 21-е сутки инфаркта миокарда, что позволяет использовать иммунологические маркеры как более современные и чувствительные в отношении риска развития осложнений инфаркта миокарда.

4. Толщина межжелудочковой перегородки (г=0,83 р<0,05), индекс массы миокарда левого желудочка (г=0,86 р<0,05) и конечный диастолический размер (г=0,77, р<0,05) у пациентов с осложненным течением инфаркта миокарда коррелируют с титром миокардиальных антител на 21-е сутки, в то время как у лиц с неосложненным течением такой зависимости не отмечается.

5. У пациентов с кардиогенным шоком, отёком лёгких и рецидивом инфаркта миокарда в ранние сроки регистрируются достоверно более высокие значения провоспалительного цитокина ИЛ-1 р в первые сутки заболевания по сравнению с пациентами с неосложненным течением. Развитие поздних осложнений инфаркта миокарда - аневризмы межжелудочковой перегородки, синдрома Дресслера ассоциируется с отсутствием закономерного снижения в подостром периоде заболевания концентрации ИЛ-1р, ИЛ-6, миокардиальных антител, ЦИК и С4.

6. Проведение тромболитической терапии в сроки до 1,5 часов от начала болевого приступа сопровождается достоверно более низкими значениями

ИЛ-1 р и ИЛ-6 в первые две недели острого инфаркта миокарда, по сравнению с пациентами с проведенной тромболитической терапией в более поздние сроки.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных острым инфарктом миокарда с зубцом <3 целесообразно исследовать сывороточные концентрации ИЛ-ф на 1-е и 7-е сутки в качестве предикторов осложнений в ранние сроки течения инфаркта миокарда.

2. Исследование сывороточной концентрации ИЛ-6 целесообразно проводить на 7-е и 14-е сутки в качестве предикторов осложнений в поздние сроки течения инфаркта миокарда.

3. Оценку сывороточной концентрации миокардиальных антител, ЦИК, С4 целесообразно проводить на 14-е, 21-е и 28-е сутки для оценки риска формирования осложнений в поздние сроки течения инфаркта миокарда.

4. Исследование сывороточной концентрации ИЛ-1р и ИЛ-6 в первые две недели острого инфаркта миокарда целесообразно применять в качестве дополнительного критерия эффективности тромболитической терапии.

Список работ, опубликованных по теме диссертации Публикации в журналах, рекомендованных ВАК

1. Ахмедов, В. А. Особенности иммунологических нарушений у больных инфарктом миокарда / В. А. Ахмедов, А. С. Тращенко, Т. Ф. Соколова // Вестник НГУ. Серия: Биология, клиническая медицина. - Т. 7, Вып. 3. - Новосибирск, 2009. - С. 46-48.

2. Ахмедов, В. А. Иммунологические механизмы формирования ишемической болезни сердца / В. А. Ахмедов, А. С. Тращенко // Вестник НГУ. Серия: Биология, клиническая медицина. - Т. 7, Вып. 3. - Новосибирск, 2009. -С. 124-128.

3. Тращенко, А. С. Динамика концентрации провоспалительных цитокинов (ИЛ-10, ИЛ-6) у больных инфарктом миокарда с зубцом 0 на фоне тромболитической терапии / А. С. Тращенко, В. А. Ахмедов // Сибирский медицинский журнал. - Т. 96, №5. - Иркутск, 2010. - С. 88-90.

Методические рекомендации

4. Ахмедов, В. А. Клинико-патофизиологическое значение иммунологических механизмов в формировании ишемической болезни сердца: методические

рекомендации / В. А. Ахмедов, А. С. Тращенко - Омск: Изд-во ОмГМА, 2010.-28 с.

Статьи в сборнике

5. Тращенко, А. С. Клинико-лабораторные изменения в постинфаркгном периоде / А. С. Тращенко, В. А Винжегина // Естествознание и гуманизм: Сб. науч. работ. - Т. 1, №1. - Томск, 2004. - С. 32-34.

Материалы конференций

6. Постинфарктный синдром Дресслера / А. С. Тращенко, В. А. Винжегина, С. П. Бочкарёва и др. // Материалы науч. практ. конф., посвященной 85-летию ОКБ. - Омск, 2005. - С. 216-218.

7. Тращенко, А. С. Распространённость основных факторов риска ИБС у больных инфарктом миокарда, осложнившимся развитием постинфарктного синдрома / А. С. Тращенко, В. А Винжегина // Материалы науч. практ. конф., посвященной 85-летию ОКБ. - Омск, 2005. - С. 226-228.

8. Тращенко, А. С. Клиническое и прогностическое значение миокардиальных антител у больных первичным инфарктом миокарда / А. С. Тращенко, П. Н. Елисеев, В. А. Винжегина // Материалы I Съезда терапевтов Сибири и Дальнего Востока. - Новосибирск, 2005. - С. 716.

9. Тращенко, А. С. Особенности течения постинфарктного периода в зависимости от уровня микардиальных антител / А. С. Тращенко // Естествознание и гуманизм: Сб. науч. работ. - Т. 2, №4. - Томск, 2005. - С. 95.

10. Цитокиновый профиль 1Ь-1р и 1Ь-6 у больных инфарктом миокарда с зубцом С? / Н. А. Николаев, А. С. Тращенко, В. А. Остапенко и др. // Успехи современного естествознания: материалы международной конференции. -2007.-№12.-С. 456.

11. Острофазовые белки С4 и ЦИК как возможные предикторы осложнений и неблагоприятных исходов у больных инфарктом миокарда с зубцом 9 / Н. А. Николаев, А. С. Тращенко, В. А. Остапенко и др. // Фундаментальные исследования: материалы международной конференции. - 2007. - №12 (ч.З). -С. 501-502.

12. Тращенко, А. С. Миокардиалыше антитела как предиктор иммунологических осложнений в постинфарктном периоде / А. С. Тращенко // Актуальные проблемы патофизиологии: материалы межгородской конференции молодых ученых. - СПб., 2009. - С. 114-115.

Список сокращений

АлАт - аланинаминотранстфераза

АсАт - аспартатаминотрансфераза

внок - Всероссийское научное общество кардиологов

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИЛ-1Р - интерлейкин 1 бета

ИЛ-6 - интерлейкин 6

КДР - конечный диастолический размер левого желудочка

КФК - креатинфосфокиназа

лдг - лактатдегидрогеназа

МА - миокардиальные антитела

мжп - межжелудочковая перегородка

ммп - матриксные металлопротеиназы

О им - острый инфаркт миокарда

С4 - компонент системы комплемента

ФНОа - фактор некроза опухолей альфа

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

Подписано в печать 27.10.2010 Формат 60x84/16 Бумага офсетная П.л. - 1,0 Способ печати - оперативный Тираж 100

Издательско-полиграфический центр ОмГМА 644043, г. Омск, ул. Ленина, 12, тел: 23-05-98

Актуальность темы. Инфаркт миокарда является прогностически неблагоприятным заболеванием, которое привлекает большое внимание исследователей, что определяется не только его высокой частотой, но и тяжестью болезни, серьёзностью прогноза [11]. В последние годы стало все больше уделяться внимание воспалительным факторам в формировании и прогрессировали различных проявлений атеросклероза, в том числе и ишемической болезни сердца [17, 255, 274]. Развитие инфаркта миокарда влечёт за собой возникновение системного и локального воспалительного процесса, активацию синтеза острофазовьтх белков, в частности, компонентов системы комплемента, СРБ, орозомукоида, он-антитрипсина, калликреина, кининов [278, 286, 293]. Одно из ведущих мест в патогенезе иммуновоспалительных изменений различных органов и систем отводится цитокиновым механизмам [257, 272]. Установлено, что ФНОа, ИЛ-1|3 и ИЛ-6 в острейший период инфаркта миокарда активно продуцируются кардиомиоцитами и даже клетками эндотелия сосудистой стенки коронарных артерий, достигая наибольшего пика через 24 час от появления симптомов, при этом установлена зависимость между сывороточной концентрацией данных провоспалительных цитокинов и стабильностью атеросклероти-ческой бляшки [230, 256]. Кроме того, интерлейкины ИЛ-1 [3 и ИЛ-6 способствуют усилению продукции печенью С-реактивного белка во время острой фазы инфаркта миокарда, что может приводить к угнетению синтеза оксида азота, обладающего выраженной противовоспалительной активностью и тем самым беспрепятственному усилению факторов «агрессии» в постинфарктном периоде [208, 216].

По результатам исследования иммунологические сдвиги бывают наиболее выражены при повторных инфарктах миокарда, так антимиокардиальные антитела обнаруживались у 82% больных повторным инфарктом миокарда и только у 62% больных первичным инфарктом [204]. С помощью различных иммунологических методов обнаруживалось, что при повторных инфарктах миокарда устанавливается самый высокий титр антител, и в таких случаях явления аллергии бывают весьма выражены [199]. Исследования аллергических реакций замедленного типа показали, что у больных инфарктом миокарда в подострый период кожные реакции через 10-24 часа положительные, что подтверждается и цитологическими исследованиями крови из зоны кожной инфильтрации [169]. Ввиду того, что взаимодействие антител с антигеном на территории клеток и тканей является пусковым механизмом для активации протеолитических и муколитических ферментативных систем с освобождением эндогенного гистамина, серотонина и других биологически активных аминов, играющих определенную роль в патохимическом звене аллергических процессов, в ряде работ [65, 114] сопоставлены результаты иммунологических реакций с содержанием биологически активных аминов. Полученные данные свидетельствуют о фазности в содержании биологически активных аминов в зависимости от сроков развития некроза сердечной мышцы и трактуются авторами следующим образом: в острый период инфаркта миокарда изменения в содержании биологически активных аминов отражают сложную перестройку организма, происходящую в период стресса, а в подострый период аутоиммунные процессы, возникающие в ответ на развитие некроза в сердечной мышце. Подтверждением этого являются определение у больных в подострый период инфаркта миокарда высоких титров циркулирующих противокардиальных аутоантител, выявление положительных кожных реакций с лимфомоноцитарной инфильтрацией и в ряде случаев -гипергаммаглобулинемии и эозинофилии в крови [87, 124].

Развитие знаний относительно иммуногенеза многих заболеваний позволяет вести целенаправленный поиск иммунных нарушений у пациентов с атеросклерозом и ИБС. Вместе с тем, в литературе не встречаются данные о динамике выработки в течение длительного времени после перенесённого инфаркта миокарда провоспалительных цитокинов, миокардиальных антител, С4 компонента системы комплемента и циркулирующих иммунных комплексов, что и послужило выбору цели исследования.

Цель исследования: оценить клинико-иммунологические особенности течения острого инфаркта миокарда с зубцом С>, частоту ранних и поздних осложнений у больных и разработать алгоритм оптимизации диагностики осложнений.

Задачи исследования:

1. Оценить динамику уровней провоспалительных цитокинов (интерлейкинов 1р и 6), миокардиальных антител, циркулирующих иммунных комплексов и С4 компонента системы комплемента в течение 3-х месяцев у больных инфарктом миокарда с зубцом

2. Выявить корреляционные зависимости между иммунологическими, гематологическими, биохимическими и эхокардиографическими показателями в динамике инфаркта миокарда.

3. Оценить взаимосвязь ранних и поздних осложнений у больных инфарктом миокарда с зубцом С) с особенностями иммунологических нарушений.

4. Оценить различия в динамике концентрации провоспалительных цитокинов (ИЛ-1|3, ИЛ-6) у больных инфарктом миокарда с зубцом <3 в зависимости от сроков проводимой тромболитической терапии.

Научная новизна исследования

Получены новые данные об изменении иммунологических параметров (провоспалительные цитокины - ИЛ-10, ИЛ-6, миокардиальные антитела, ЦИК, С4 компонент системы комплемента) у больных острым инфарктом миокарда с зубцом Установлены корреляционные зависимости иммунологических, гематологических, биохимических и эхокардио-графических показателей в остром и подостром периодах инфаркта миокарда. Впервые показана связь участия повышенных показателей ИЛ-1(3 в ранние сроки инфаркта миокарда с увеличением встречаемости ранних осложнений инфаркта. , Установлена связь между повышенной концентрацией ИЛ-6, миокардиальных антител, ЦИК и 04 компонента системы комплемента и высоким уровнем встречаемости осложнений в более поздние сроки инфаркта миокарда. Доказано, что исследование концентрации ИЛ-1 (3, ИЛ-6 в первые две недели инфаркта миокарда служит предиктором оценки эффективности тромболитической терапии. Впервые разработан алгоритм оптимизации диагностики осложнений у больных инфарктом миокарда с зубцом <3 с учетом выявленных иммунологических нарушений.

Положения, выносимые на защиту:

1. Определение иммунологических показателей (провоспалительных цитокинов - ИЛ-1(3, ИЛ-6, миокардиальных антител, ЦИК, С4 компонента системы комплемента) является патогенетически обоснованным для прогнозирования риска развития ранних (кардиогенный шок, отёк лёгких, рецидив инфаркта миокарда в ранние сроки) и поздних (аневризма межжелудочковой перегородки, синдром Дресслера) осложнений инфаркта миокарда с зубцом

2. Предиктором ранних осложнений инфаркта миокарда с зубцом С) является увеличение содержания провоспалительного цитокина ИЛ-1(3, а увеличение частоты формирования поздних осложнений ассоциировано как с нарастанием концентрации ИЛ-1(3, так и с последующим увеличением синтеза провоспалительного цитокина ИЛ-6 и нарастанием выработки миокардиальных антител, ЦИК и С4 компонента системы комплемента.

3. Динамическое определение сывороточной концентрации провоспалительных цитокинов ИЛ-1(3 и ИЛ-6 на 1-е, 7-е и 14-е сутки у больных инфарктом миокарда с зубцом С) может быть использовано в клинической практике в качестве дополнительного диагностического критерия эффективности тромболитической терапии.

Практическая значимость:

Определение сывороточной концентрации ИЛ-1(3, ИЛ-6, миокардиальных антител, ЦИК и С4 компонента системы комплемента может быть применено в качестве предикторов осложнений в остром и подостром периодах инфаркта миокарда с зубцом С). Исследование сывороточной концентрации ИЛ-1(3, ИЛ-6 в первые две недели инфаркта миокарда может применяться для оценки эффективности тромболитической терапии.

Апробация материалов диссертации:

Материалы диссертационного исследования доложены и обсуждены на научно-практической конференции, посвящённой 85-летию Областной клинической больницы (Омск, 2005), Первом Съезде терапевтов Сибири и Дальнего Востока (Новосибирск, 2005), научной международной конференции «Фундаментальные и прикладные исследования в медицине» (Пекин, 2007), научной международной конференции «Инновационные технологии» (Нью-Йорк, 2007), XV межгородской конференции молодых ученых «Актуальные проблемы патофизиологии» (Санкт-Петербург, 2009).

Материалы диссертации изложены на расширенном межкафедральном заседании кафедр факультетской терапии, госпитальной терапии, пропедевтики внутренних болезней, внутренних болезней и поликлинической терапии ГОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия Росздрава» 15.04.2010.

Публикации

По результатам исследования опубликовано 12 работ, из них 3 в журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации основных результатов диссертационных исследований на соискание учёной степени кандидата медицинских наук. Материалы диссертации внедрены в работу 1-го кардиологического отделения для больных инфарктом миокарда МУЗ ГКБ №4 города Омска и Центральной научно-исследовательской лаборатории при Омской государственной медицинской академии. По материалам диссертации изданы методические рекомендации для врачей кардиологов «Клинико-патофизиологическое значение иммунологических механизмов в формировании ишемической болезни сердца» утвержденные Министерством здравоохранения Омской области.

Структура и объём диссертации

Диссертация изложена на 122 страницах машинописного текста и состоит из 3 глав, обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 16 таблицами и 9 рисунками. Указатель литературы включает 294 работы, в том числе 183 публикации зарубежных авторов.

ВЫВОДЫ

1. При инфаркте миокарда с зубцом наибольшие значения концентрации провоспалительного цитокина ИЛ-1(3 (452,8±17,1 пкг/мл) выявляются в 1-е сутки инфаркта, в то время как ИЛ-6 на 14-е сутки (55,1±4,8 пкг/мл), а максимальный титр миокардиальных антител (0,33±0,13) на 21-е сутки инфаркта миокарда.

2. Повышение уровня провоспалительного цитокина ИЛ-1|3 на 1-е сутки инфаркта миокарда коррелирует с площадью некроза миокарда, оцененной пиковыми значениями кардиоспецифических ферментов -КФК (г=0,73 р<0,05), КФК-МВ (г=0,82 р<0,05) и АсАт (г=0,83 р<0,05). Кроме того, имеет место корреляционная зависимость концентрации ИЛ-1(3 в первые сутки инфаркта и лейкоцитозом крови (г=0,78 р<0,05).

3. При инфаркте миокарда с зубцом выявляется общность изменений основных показателей, характеризующих реакцию лейкоцитарного звена и кардиоспецифических маркеров с уровнем иммунологического ответа на 1-е, 7-е, 21-е сутки инфаркта миокарда, что позволяет использовать иммунологические маркеры как более современные и чувствительные в отношении риска развития осложнений инфаркта миокарда.

4. Толщина межжелудочковой перегородки (г=0,83 р<0,05), индекс массы миокарда левого желудочка (г=0,86 р<0,05) и конечный диастолический размер (1=0,77, р<0,05) у пациентов с осложненным течением инфаркта миокарда коррелируют с титром миокардиальных антител на 21-е сутки, в то время как у лиц с неосложненным течением такой зависимости не отмечается.

5. У пациентов с кардиогенным шоком, отёком лёгких и рецидивом инфаркта миокарда в ранние сроки регистрируются достоверно более высокие значения провоспалительного цитокина ИЛ-1(3 в первые сутки заболевания по сравнению с пациентами с неосложненным течением.

Развитие поздних осложнений инфаркта миокарда - аневризмы межжелудочковой перегородки, синдрома Дресслера ассоциируется с отсутствием закономерного снижения в подостром периоде заболевания концентрации ИЛ-1р, ИЛ-6, миокардиальных антител, ЦИК и С4.

6. Проведение тромболитической терапии в сроки до 1,5 часов от начала болевого приступа сопровождается достоверно более низкими значениями ИЛ-1(3 и ИЛ-6 в первые две недели острого инфаркта миокарда, по сравнению с пациентами с проведенной тромболитической терапией в более поздние сроки.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных острым инфарктом миокарда с зубцом С2 целесообразно исследовать сывороточные концентрации ИЛ-1Р на 1-е и 7-е сутки в качестве предикторов осложнений в ранние сроки течения инфаркта миокарда.

2. Исследование сывороточной концентрации ИЛ-6 целесообразно проводить на 7-е и 14-е сутки в качестве предикторов осложнений в поздние сроки течения инфаркта миокарда.

3. Оценку сывороточной концентрации миокардиальных антител, ЦИК, С4 целесообразно проводить на 14-е, 21-е и 28-е сутки для оценки риска формирования осложнений в поздние сроки течения инфаркта миокарда.

4. Исследование сывороточной концентрации ИЛ-1(3 и ИЛ-6 в первые две недели острого инфаркта миокарда целесообразно применять в качестве дополнительного критерия эффективности тромболитической терапии.