Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ У ЖЕНЩИН С ГЕРПЕТИЧЕСКОЙ(ВПГ I,II)ИНФЕКЦИЕЙ И ТРОМБОФИЛИЧЕСКИМИ НАРУШЕНИЯМИ

На правах рукописи

ГАФУРОВА Дина Наилевна

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ У ЖЕНЩИН С ГЕРПЕТИЧЕСКОЙ (ВПГ 1,11) ИНФЕКЦИЕЙ И ТРОМБОФИЛИЧЕСКИМИ НАРУШЕНИЯМИ

14.00.01 -акушерство и гинекология 14.00.36 - аллергология и иммунология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Челябинск-2009

003472163

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» на кафедре акушерства и гинекологии № 2 и микробиологии, вирусологии, иммунологии

Научные руководители:

Доктор медицинских наук, профессор

Член-корреспондент РАМН, Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор

Долгушина Валентина Федоровна

Долгушин Илья Ильич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Узлова Татьяна Васильевна Аклеев Александр Васильевич

Ведущее учреждение: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Омская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится: «

2009года в «

часов на заседании диссертационного совета Д 208.117.01 при ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранения и социальному развитию», по адресу: 454092, г.Челябинск, ул.Воровского, 64

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранения и социальному развитию»

Автореферат разослан «_

2009г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук,

профессор

Казачкова Элла Алексеевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Важной проблемой современного акушерства и перинатологии являются вирусные инфекции у беременных женщин и связанные с ними осложнения гестационного периода, а также неблагоприятные исходы как для матери, так и для плода. Среди вирусных заболеваний человека весьма значительную роль играет герпетическая (ВПГ I, II) инфекция, которая характеризуется широким распространением, хроническим рецидивирующим течением, многообразием клинических проявлений, среди которых большой удельный вес имеют атипичные, стертые симптомы заболевания (Маянский А.Н. с соавт., 1998; Антонова Т.В. с соавт.; Исаков В.А. с соавт., 1999; Львов Д.К. с соавт., 2004; Наследнико-ва И.О., 2004).

В последние годы проведены многочисленные исследования, посвященные изучению патогенеза осложнений беременности у женщин с герпетической (ВПГ I, II) инфекцией. Большинство авторов единодушны в том, что возникновение осложнений гестационного периода при герпетической инфекции связано с развитием тромбофилических нарушений вследствие непосредственного повреждения эндотелия сосудов вирусами простого герпеса I, II типа и развитием целого ряда иммунопатологических реакций в организме беременной (Агаджа-кова A.A., 1999; Шмаков Р.Г., 2003; Бицадзе С.М.,2004; Вавилова Т.В., 2004; Сидельникова В.В., 2004; Федорова О.С., 2004; Кирющенков П.А., 2005; Мака-цария А.Д., Долгушина Н.В., 2005; Баймурадова С.М., 2007; Серов В.Н. с соавт., 2007).

Нарушения в системе гемостаза приводят к недостаточности инвазии ци-тотрофобласта в миометральные сегменты спиральных артерий и являются одним из патогенетических факторов развития невынашивания беременности, фе-топлацентарной недостаточности и гестоза (Сидорова И.С., 2003). Хроническая плацентарная недостаточность, будучи одним из наиболее частых осложнений гестационного периода, сопровождается гипоксией, задержкой внутриутробного развития плода, нарушением функций и структуры его жизненно важных органов и является основной причиной перинатальной заболеваемости и смертности (Кулаков В.И. с соавт., 2004).

В свою очередь, развитие и течение инфекционного процесса во многом обусловлено состоянием иммунной системы (Алекперова И.И., 2000; Волина С.Г., Шилова H.A., 2000). Хронические вирусные инфекции часто прогрессируют на фоне гестационной иммуносупрессии и способствуют увеличению частоты и утяжелению патологии беременности. Известно, что между системами иммунитета и гемостаза существует тесная взаимосвязь, поэтому сдвиги в одной из них могут усугублять изменения в другой и, следовательно, усиливать патогенетические механизмы проявления инфекционного заболевания (Кузник Б.И., 1981; Витьковский Ю.А., 1997; Макацария А.Д. с соавт., 2004).

Патогенез развития осложнений беременности при ВПГ I, II инфекции является демонстрацией взаимосвязи между состоянием иммунитета и системы

гемостаза. В связи с этим, представляет интерес уточнение зависимости механизмов противоинфекционной защиты, а также нарушений в системе гемостаза во время беременности от активности инфекционного процесса. Изучение данных закономерностей, учет их при диагностике, терапии и прогнозе осложнений гестационного периода дает новые возможности для оптимизации тактики ведения беременных женщин с герпетической (ВПГ I, II) инфекцией.

Цель исследования

Определить роль иммунологических и тромбофилических нарушений в развитии осложнений беременности у женщин с герпетической (ВПГ 1,11) инфекцией, разработать математическую модель прогноза развития хронической плацентарной недостаточности.

Задачи исследования

1 Изучить показатели системы гемостаза у беременных с герпетической (ВПГ I, И) инфекцией.

2 Выявить клинические особенности течения беременности у женщин с герпетической (ВПГ I, II) инфекцией и различными формами тромбофилических нарушений.

3 Проанализировать особенности иммунного статуса беременных с герпетической (ВПГ I, II) инфекцией и различными формами нарушений в системе гемостаза.

4 Разработать математическую модель прогноза развития хронической плацентарной недостаточности у беременных с герпетической (ВПГ I, II) инфекцией с учетом клинических, иммунологических и гемостазиологических показателей.

Научная новизна

Впервые изучены нарушения в системе гемостаза у беременных женщин в зависимости от активности герпетической инфекции. Выявлено, что активация инфекционного процесса всегда сопровождается тромбофилическими нарушениями, а латентная стадия - в 66,25% случаев. Отмечено, что более значимые гиперагрегационные и гиперкоагуляционные сдвиги наблюдаются при ВПГ I, II инфекции в стадии активации.

Установлено, что при герпетической инфекции в стадии активации комбинированные тромбофилические нарушения имеют место в 76,93% случаев и преобладают над изолированными, а при латентной стадии ВПГ I, II инфекции превалируют изолированные нарушения в системе гемостаза (42,5%), а комбинированные - встречаются лишь в 23,75% случаев.

Впервые выявлены клинические особенности течения беременности у женщин с герпетической инфекцией и различными формами тромбофилических нарушений. У беременных с ВПГ I, II инфекцией при наличии гиперагре-гациоиных и гиперкоагуляционных сдвигов в свертывающей системе крови по сравнению с женщинами, у которых нет нарушений в системе гемостаза, тече-

ние беременности и родов более часто осложняется перманентной угрозой прерывания, хронической плацентарной недостаточностью и внутриутробной гипоксией плода, гестозом, преждевременным излитием околоплодных вод, сопровождаются увеличением процента оперативного родоразрешения и заболеваемости новорожденных. Выявлено, что частота данных осложнений беременности и родов существенно выше при герпетической инфекции и комбинированных тромбофилических нарушениях.

Впервые показана взаимосвязь изменений системного иммунитета и различных форм тромбофилических нарушений у беременных с ВПГ I, II инфекцией. Более существенные изменения иммунологических показателей периферической крови наблюдаются во время беременности у женщин с герпетической инфекцией и тромбофилическими нарушениями по сравнению с пациентками, у которых данные нарушения отсутствуют. Особенно выраженные изменения иммунного статуса имеются при наличии комбинированных тромбоген-ных сдвигов.

Впервые разработана математическая модель прогноза развития хронической плацентарной недостаточности у беременных с герпетической инфекцией с учетом наиболее значимых клинических, гемостазиологических и иммунологических показателей.

Практическая значимость работы

Результаты исследования были использованы при разработке математической модели прогноза развития хронической плацентарной недостаточности у беременных с герпетической (ВПГ I, II) инфекцией. Это позволяет оптимизировать тактику ведения женщин с данной патологией: определить кратность исследования показателей активности инфекционного процесса и системы гемостаза, своевременно и адекватно назначать профилактику и лечение плацентарной недостаточности.

Основные положения, выносимые на защиту

У беременных с герпетической (ВПГ I, II) инфекцией выявляются изолированные и комбинированные формы нарушений в системе гемостаза, частота и выраженность которых зависят от активности инфекционного процесса. Более значимые гиперагрегационные и гиперкоагуляционные изменения наблюдаются при ВПГ I, II инфекции в стадии активации.

У женщин с ВПГ I, II инфекцией, у которых уже в I триместре беременности выявляются нарушения в системе гемостаза по сравнению с беременными, у которых данные нарушений отсутствуют, наблюдается более высокий процент осложнений гестационного периода, родов и заболеваний новорожденных.

Изменения иммунологических показателей периферической крови у женщин с герпетической (ВПГ 1,11) инфекцией имеют однонаправленный характер при активной и латентной стадии инфекционного процесса и более выражены при выявлении тромбофилических нарушений, особенно- комбинированных, по сравнению с беременными без нарушений в свертывающей системе крови.

4. Использование математической модели, разработанной в результате дисперсионного и регрессионного анализа клинических, иммунологических и гемо-стазиологических показателей, позволяет прогнозировать развитие хронической плацентарной недостаточности с точностью 91,67% у беременных женщин с ВПГI, II инфекцией.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на XI Всероссийском научном форуме с международным участием им. ак. В.И. Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге», Санкт-Петербург, 2007; VI Итоговой научно-практической конференции молодых ученых Челябинской государственной медицинской академии, Челябинск, 2008; Областной междисциплинарной научно- практической конференции «Актуальные вопросы герпесвирусных инфекций», Челябинск, 2008; Республиканской научно- практической конференции «Нерешенные вопросы охраны внутриутробного здоровья плода», Екатеринбург, 2008.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 работ.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, 4-х глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего работы 137 отечественных и 68 иностранных авторов. Диссертация изложена на 162 страницах компьютерного текста, включает 26 таблиц.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Для решения поставленных задач за период с 2004 по 2008 год на базе МУЗ ГКБ №8 города Челябинска были обследованы 294 беременных женщин. Из них 30 были практически здоровыми (контрольная группа) без нарушений в свертывающей системе крови, а у 264 была герпетическая (ВПГ 1,11) инфекция.

Отбор пациенток для исследования осуществлялся согласно критериям включения и исключения.

Критерии включения:

1. герпесвирусная (ВПГ I, II) инфекция в I триместре беременности;

2. согласие женщины на участие в исследовании.

Критерии исключения:

1. хронические инфекционные и аутоиммунные заболевания;

2. экстрагенитальная патология в стадии декомпенсации;

3. ожирение, артериальная гипертензия;

4. хламидийная, папилломавирусная инфекция;

5. табакокурение, наркомания.

Для подтверждения диагноза герпетической (ВПГ I, И) инфекции всем беременным женщинам было проведено клинико-лабораторное исследование, которое включало: сбор анамнестических данных, выявление клинических проявлений ВПГ I, II инфекции, обнаружение ДНК вируса простого герпеса I, II типов в соскобах из цервикального канала методом полимеразной цепной реакции с использованием тест-систем «ИнтерЛабСервис» (г. Москва), а также определение специфических антител класса М и класса G, а также индекса авид-ности Ig G в периферической крови к данному возбудителю методом иммуно-ферментного анализа с помощью тест- системы «Вектор-Бест» (г. Новосибирск).

Всем пациенткам проведено комплексное обследование, которое включало опрос, тщательный сбор анамнеза, общий и гинекологический осмотр, клинико-лабораторное обследование, эхографическое исследование плода, доппле-рометрию сосудов в маточно- фетоплацентарной системе, кардиотокографию плода, простую и расширенную кольпоскопию, микроскопическое, бактериологическое канала, исследование системы гемостаза и иммунологических показателей периферической крови, гистологическое исследование последа.

Клинико-лабораторное обследование у беременных женщин было проведено в полном объеме согласно приказу № 50 МЗ РФ от 10.02.2003 г. «О совершенствовании акушерско-гинекологической помощи в амбулаторно-поликлинических учреждениях».

Простая и расширенная кольпоскопия проводилась по общепринятой методике (Прилепская В.Н., 1997) с помощью кольпоскопа «Sensitec- SLS» (Китай).

На протяжении беременности всем пациенткам осуществлялся контроль состояния фето- плацентарного комплекса. Эхографическое исследование плода и допплерометрия осуществлялись на ультразвуковом сканере «Aloka SSD 3500» и «Logiq 7 pro» согласно приказа № 457 МЗ РФ от 28.12.2000 г. «О совершенствовании пренатальной диагностики в профилактике врожденных и наследственных заболеваний» и методическим рекомендациям Российской Ассоциации врачей ультразвуковой диагностики в перинатологии и гинекологии. Кардиотокография плода проводилась с 32 недель беременности на аппарате «Oxford sonicai team саге».

Всем беременным женщинам проводилось обследование на генитальную инфекцию. Для определения количественного и качественного состава микрофлоры половых путей всем респондентам осуществлялось микробиологическое исследование согласно методическим рекомендациям МЗ РФ «О совершенствовании контроля за заболеваниями, передающимися половым путем» (Приказ № 286 от 07.12.93 г.). Культуральной диагностике всегда предшествовало бак-териоскопическое исследование материала из заднего свода влагалища и цервикального канала. Микроскопии подвергались нативные, а так же окрашенные по Граму и метиленовым синим мазки. Микробиологическое исследование проводилось в бактериологической лаборатории МУЗ ГКБ№8. Бактериологиче-

ское исследование материала из цервикального канала и влагалища выполняли в соответствии с приказом МЗ СССР № 535 от 22.04.85 г. Идентификацию выделенных культур микроорганизмов проводили по морфологическим, культу-ральным и биохимическим признакам.

Морфологическое исследование плаценты проводилось в отделении патологической анатомии МУЗ ГКБ №8.

Для оценки иммунологических показателей у женщин исследовали периферическую кровь. В периферической крови нами определено абсолютное число лейкоцитов, абсолютное и относительное число нейтрофилов, моноцитов, лимфоцитов и их субпопуляций, концентрация неспецифических иммуноглобулинов, а так же оценена функциональная активность нейтрофилов.

Исследование субпопуляций лимфоцитов проводилось по методике им-мунофенотипирования лимфоцитов в модификации Сибиряка С. В. и соавт. (1997) с использованием моноклональных антител серии ИКО (НПЦ «МедБи-оСпектр», Москва): анти-СБЗ, анти-С04, анти-С08, анти-CDlO, анти-CDllb, анти-С016, анти-СБ20, анти-СБ25, анти-С034, анти-СБ56, анти-С095, анти-HLA-DR.

Для оценки функциональной активности нейтрофилов были исследованы фагоцитарная и лизосомальная активность (Фрейдлин И.С., 1986) и кислород-зависимый метаболизм (Маянский А.Н., Виксман М.К., 1979). Уровень компонентов комплемента в сыворотке крови определяли методом молекулярного титрования (Красильников А.П., 1984).

Определение показателей гемостаза осуществлялось в лаборатории городского отдела патологии гемостаза на базе МУЗ ГКБ№11. Индуцированная агрегация тромбоцитов исследовалась на лазерном агрегометре «Биола LA 2302» (Россия). В качестве индукторов агрегации использовались: АДФ динатрие-вая соль в конечной концентрации 5 мкМ\мл; адреналин в конечной концентрации 10 мкг\мл; коллаген в конечной концентрации 20 мг\мл (реактивы «Технология-Стандарт»). В качестве контроля использовалась бедная тромбоцитами плазма той же пациентки. Коагуляционные исследования проводились с помощью полуавтоматического коагулометра DiaMed-CD-4 (Швейцария) на реактивах «Технология-Стандарт» (г. Барнаул), НПО «Ренам» (г. Москва).

Полученные результаты исследования были подвергнуты статистической обработке. Для анализа показателей рассчитывали среднее и ошибку среднего (М±т). О достоверности различий показателей в сравниваемых группах судили при помощи непараметрического критерия Манна-Уитни. При проверке нулевой гипотезы (различия между группами отсутствуют) критический уровень значимости был принят равным 0,05. При проведении множественных сравнений вводилась поправка Бонферрони. Для качественных данных применяли критерий х2 Пирсона и точный критерий Фишера. Статистическая обработка полученных результатов исследования осуществлялась с использованием программного статистического пакета «Statistica 6.0» (StatSoft, USA). С целью построения математической модели прогноза обработка данных велась с использованием методов дисперсионного и регрессионного анализа.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

По результатам проведенного обследования все беременные с герпетической (ВПГ 1,11) инфекцией были разделены на две основные группы в зависимости от активности инфекционного процесса (Долгушина В.Ф. и совт., 2008).

В первую группу вошли 104 пациентки, у которых в I триместре беременности герпетическая инфекция находилась в стадии активации. У них на момент обследования наблюдались типичные клинические проявления инфекции либо в периферической крови обнаруживались специфические ^ класса М к ВПГ 1,11 типа при обязательном присутствии ^ класса в, либо имело место нарастание титра специфических класса О в 3-4 раза в парных сыворотках с интервалом 10-12 дней, имелась или отсутствовала ДНК ВПГ 1,11 типа в церви-кальном канале. Индекс авидности в всегда был более 60%.

Вторая группа включала в себя 160 беременных женщин с герпетической инфекцией в латентной стадии, у которых не было клинических проявлений заболевания, имелась или отсутствовала ДНК ВПГ 1,11 типа в цервикальном канале, специфические М к ВПГ 1,11 типа на момент исследования были отрицательными, но всегда выявлялись ^вв диагностических титрах. Индекс авидности О всегда был более 60%.

Первым этапом нашего исследования явилась оценка показателей разных звеньев гемостаза в I триместре беременности у обследованных женщин. Было выявлено, что при герпетической инфекции в I триместре беременности в 79,54% случаев наблюдаются изменения в показателях гемостазиограммы. Активация ВПГ 1,11 инфекции в 100% случаев сопровождалась тромбофилически-ми нарушениями, а латентная стадия инфекции - в 66, 25% случаев.

При проведении нашего исследования было отмечено то, что у инфицированных беременных есть изолированные и комбинированные формы нарушений в системе гемостаза. При изолированных нарушениях гиперкоагуляци-онные и гиперагрегационные сдвиги присутствовали только в одном звене: сосудисто- тромбоцитарном, или прокоагуляционном, или антикоагулянтном либо в системе фибринолиза. А при комбинированных формах - в различных звеньях гемостаза одновременно.

Изолированные формы нарушений в системе гемостаза встречались достоверно чаще у беременных с латентной стадией ВПГ 1,11 инфекции, а комбинированные формы нарушений в свертывающей системе крови у беременных с ВПГ 1,11 инфекцией в стадии активации (таблица 1).

Что касается частоты вариантов изолированных тромбофилических нарушений, то при герпетической инфекции наиболее часто встречались изменения в сосудисто- тромбоцитарном , реже в прокоагуляционном звене и системе фибринолиза. Из этих изолированных нарушений у беременных с латентной стадией инфекционного процесса статистически значимо превалировали сосудисто- тромбоцитарные нарушения и нарушения в системе фибринолиза по сравнению с женщинами, у которых инфекция была в активной стадии. При наличии комбинированных нарушений в системе гемостаза в нашем исследова-

нии у женщин с активной герпетической инфекцией по сравнению с беременными, у которых инфекция была в латентной стадии, достоверно чаще наблюдалось такое сочетание как изменения в сосудисто- тромбоцитарном, прокоагу-ляционном звеньях и системе фибринолиза.

Таблица 1

Изолированные и комбинированные формы нарушений в системе гемостаза у обследованных беременных женщин

Беременные женщины с герпетиче-

ской (ВПГ I, II) ин фекцией (п= 264)

ВПГ ВПГ инфекция в

Формы нарушений Стат. показа- Всего инфекция в стадии латентной ста-

тели (п= 264) активации дии

(п=104) (п= 160)

1 2 3

Изолированные п 92 24 68

% 34,85 23,07 42,50

Р р (2-3)=0,0121

Комбинированные п 118 80 38

% 44,70 76,93 23,75

Р р(2-3)<0.001

Без нарушений п 54 - 54

% р 20,45 33,75

Примечание к таблице 1. В таблице приведены лишь достоверные различия между сравниваемыми группами (р< 0.05).

При анализе показателей сосудисто-тромбоцитарного звена отмечалась тенденция к повышению спонтанной агрегации тромбоцитов у беременных женщин с герпетической инфекцией по отношению к показателям здоровых пациенток, при этом достоверные отличия от группы контроля наблюдались у респондентов с активной ВПГ 1,11 инфекцией. При использовании стимуляторов (АДФ, адреналин, коллаген) относительный уровень агрегации тромбоцитов статистически значимо увеличивался у беременных с герпетической инфекцией, как в стадии активации, так и в латентной стадии, при сравнении с группой контроля. При этом уровень агрегации тромбоцитов с АДФ и адреналином у женщин с активной ВПГ 1,11 инфекцией был достоверно выше аналогичных показателей пациенток с латентной стадией инфекции.

При исследовании прокоагулянтного звена выявлено, что уровень фибриногена был практически вдвое повышен у пациенток с инфекцией в стадии активации и в 1.2 раза- у женщин с латентной инфекцией по сравнению с показателями здоровых (р< 0,05).

При изучении нарушений внешнего пути коагуляции при ВПГ I, II инфекции основным маркером являлся количественный показатель уровня растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК). Уровень РФМК достоверно повышался у инфицированных беременных по сравнению с показателями

здоровых женщин. При этом в стадии активации отмечалось статистически значимое увеличение данного показателя по отношению к показателям группы контроля. При изучении длительности активированного частичного тромбопла-стинового времени, протомбинового и тромбинового времени существенных различий выявлено не было.

При оценке фибринолитической системы крови нами было зафиксировано достоверное удлинение времени фибринолиза у беременных с активной гер-песвирусной инфекцией по сравнению с аналогичными показателями беременных группы контроля. В латентной стадии инфекции время фибринолиза также превышало данные параметры здоровых женщин.

Уровень антитромбина III сыворотки крови у беременных с герпетической инфекцией и у здоровых женщин значимо не отличался между собой.

Следующим этапом нашей работы явилось выявление клинических особенностей течения беременности, родов и перинатальных исходов у обследованных беременных женщин в зависимости от форм нарушений в системе гемостаза. Для этого все респонденты с герпетической инфекцией (ГИ) были разделены на подгруппы с учетом наличия или отсутствия у них различных форм нарушений в системе гемостаза: первая группа с активной ГИ на 2 подгруппы- 24 пациентки с изолированными и 80- с комбинированными тромбо-филическими нарушениями (ТН); вторая группа с латентной ГИ на 3 подгруппы - 68 с изолированными и 38- с комбинированными ТН, а также 54 беременных, у которых нарушений в свертывающей системе крови не было.

Все обследованные женщины были в возрасте от 17 до 36 лет. Существенных различий по возрасту между сравниваемыми группами не было.

Во всех подгруппах с ГИ преобладали первородящие- повторноберемен-ные женщины в отличии от группы контроля.

При сравнительной оценке данных анамнеза установлено, что отягощенный акушерский анамнез у респондентов с ГИ встречался достоверно чаще в каждой из исследуемых подгрупп по сравнению с группой контроля. Анамнез пациенток группы контроля был отягощен только наличием искусственных абортов. Частота самопроизвольных абортов и преждевременных родов, а также бесплодия значимых различий в каждой из подгрупп с ГИ значимо не отличалась.

Отягощенный гинекологический анамнез у беременных с ГИ встречался достоверно чаще как с активной (88,46%), так и с латентной стадией ГИ (93,75%), по сравнению с группой контроля (16,66%). В анамнезе женщин группы контроля присутствовала только эктопия шейки матки. Воспалительные заболевания органов малого таза достоверно чаще присутствовали в анамнезе у респондентов с активной ГИ по сравнению с группой женщин, у которых ГИ была в латентной стадии, значимых различий в зависимости от наличия ТН выявлено не было. Частота указаний на инфекции, передающиеся половым путем, в анамнезе была примерно одинаковая у беременных как с активной, так и с латентной стадией ГИ с ТН, но достоверно реже у женщин без ТН.

Анализ экстрагенитальной патологии показал, что беременные с ГИ достоверно чаще имели соматические заболевания в каждой из подгрупп по сравнению с группой контроля, структура и частота которых как при активной стадии, так и при латентной без ТН значимо не различалась. Нами были выявлены отличия в частоте сердечно- сосудистых заболеваний при сравнении подгруппы с ГИ в латентной стадии и комбинированными ТН и подгруппы без ТН (р< 0,05).

Анализ жалоб у обследованных беременных женщин основных групп показал, что пациентки с активной стадией ВПГ инфекции практически в половине случаев отмечали наличие выделений из половых путей (53,84%) и боли внизу живота (46,15%). Это было достоверно чаще, чем у пациенток с латентной стадией ГИ как с нарушениями в системе гемостаза, так и без данных нарушений. Патологические выделения из половых путей чаще присутствовали при комбинированных ТН как у беременных с активной ГИ (65%), так и с латентной инфекцией (28,95%), при сравнении с женщинами, у которых были изолированные ТН (28,95 и 4,41% соответственно

Инфекционная патология нижнего отдела репродуктивного тракта достоверно часто встречалась у пациенток с ГИ и нарушениями в системе гемостаза (53,13-96,15%) по сравнению с беременными, у которых была нормокоагуляция (29,62%). Процент данной патологии при активной стадии инфекции статистически значимо превышал аналогичный при латентной стадии. При сравнении подгрупп с комбинированными и изолированными нарушениями между собой при разных стадиях ВПГ I, II инфекции также были выявлены достоверные различия. Практически у третьей части беременных с ГИ и комбинированными нарушениями в системе гемостаза как при активной стадии инфекции (33,37%), так и при латентной (28,94%) было диагностировано сочетание вагинита и цер-вицита, что превышало подобный показатель в подгруппе с активной ГИ и изолированными ТН (20,83%). У обследованных с латентной стадией ГИ и изолированными ТН, а также без ТН такого сочетания не было. При изучении частоты бактериального вагиноза во всех подгруппах с ГИ значимых различий не выявлено.

При анализе данных бактериологического исследования материала из цервикального канала, было отмечено, что у беременных с ГИ в стадии активации по сравнению с женщинами, у которых ГИ была в латентной стадии, достоверно чаще высевались Candida, Ureaplasma urealiticum, Staphylococcus epidermidis, Escherihia coli, при этом данные микроорганизмы в большинстве случаев в посевах присутствовали в ассоциациях с другими представителями микрофлоры. Что касается микробиологического пейзажа в зависимости от наличия и отсутствия ТН, а также форм ТН, установлено, что значительно чаще данные микроорганизмы определялись в посевах у беременных с комбинированными ТН, чем у женщин с изолированными ТН, а также без нарушений в системе гемостаза.

Нами был проведен анализ течения беременности, родов и перинатальных исходов у беременных женщин с герпетической (ВПГ I, II) инфекцией.

Самыми частыми осложнениями беременности у инфицированных женщин были хроническая плацентарная недостаточность и хроническая внутриутробная гипоксия плода. Частота данной патологии беременности достоверно превалировала у респондентов с ГИ в стадии активации по сравнению с беременными, у которых ГИ была в латентной стадии. Во всех подгруппах пациенток с ГИ и комбинированными ТН эти показатели были достоверно выше подобных показателей женщин с ГИ и изолированными ТН, а также без ТН.

Перманентная угроза прерывания беременности достоверно чаще была отмечена у беременных с ГИ в стадии активации (51,92%) по сравнению с женщинами, у которых ВПГI, II инфекция была в латентной стадии (23,12%). В подгруппах с комбинированными ТН данный показатель достоверно превышал аналогичный в подгруппе пациенток с ГИ без нарушений системы гемостаза. У беременных с ГИ и комбинированными ТН диагноз гестоза легкой степени встречался достоверно чаще (48,75 и 43,68%), чем в подгруппах с ГИ и изолированными ТН (27,5 и 18%), без ТН (17,03%).

При изучении данных ультразвуковой эхографии фето-плацентарного комплекса, обратило на себя внимание то, что наиболее часто у беременных с ГИ в стадии активации имело место низкая плацентация (46,15%), что достоверно превысило аналогичный показатель у женщин с латентной стадией ГИ как с ТН (18,86%), так и без ТН (3,7%). Данная патология превалировала при наличии у женщин комбинированных ТН. При наблюдении в динамике практически у 80% беременных произошла миграция плаценты во II либо III триместре беременности. При оценке количества околоплодных вод было выявлено, что у пациенток с активной и латентной стадией ГИ частота многоводия значимо не отличалась. А у женщин с ГИ и ТН по сравнению с беременными без ТН многоводие встречается достоверно чаще (23,07-39,62 и 7,4% соответственно). Синдром задержки внутриутробного развития плода (СЗРП) I степени осложнил течение беременности практически у трети респондентов с активной ГИ и комбинированными ТН, а также в 21,05% случаев с латентной ГИ и комбинированными ТН, что достоверно отличило их от женщин без ТН (7,4%). СЗРП II степени наблюдалось только у 2 беременных из подгруппы с активной ГИ и комбинированными ТН.

Допплерометрическое исследование кровотока в маточно-плацентарных системах у беременных с ГИ в подавляющем большинстве случаев выявило нарушение кровотока 1а степени. У женщин с активной ГИ это происходило достоверно чаще, чем у пациенток с латентной ГИ. При этом больший процент данной патологии был зафиксирован в подгруппах с комбинированными ТН. Нарушения кровотока 16 степени регистрировались у незначительного количества беременных с ТН без различий между сравниваемыми подгруппами, а нарушения II степени - только в 1,92% случаев с активной ГИ и комбинированными ТН.

При анализе течения родов у обследованных беременных женщин было отмечено, что преждевременные роды произошли только у 8 пациенток с активной в I триместре беременности ГИ (7,69%) и 4 пациенток с латентной ГИ,

у которых были нарушения в системе гемостаза (3,77%). Больший процент данного показателя пришелся на подгруппы с комбинированными ТН (8,75 и 10,53%). У большинства беременных с ГИ в стадии активации и с латентной стадией ГИ в сочетании с комбинированными ТН роды закончились операцией кесарева сечения, что достоверно отличило их от респондентов группы контроля, а также без ТН. Преждевременное излитие околоплодных вод осложнило роды у 61,53% беременных с активной ГИ, а также в 52,63% случаев с латентной стадией ГИ и комбинированными ТН, это достоверно чаще, чем у беременных группы контроля (6,67%) и группы с ГИ без ТН (11,11%). Хориоамнионит осложнил течение родов в 7,69% случаев с активной ГИ, и в 1,88%- с латентной и комбинированными нарушениями гемостаза. Послеродовый эндометрит не был зарегистрирован в подгруппе с ГИ без ТН, в остальных подгруппах наблюдался в незначительном количестве без достоверных различий между ними.

Масса и длина доношенных новорожденных в контрольной группе составила 3616±80 гр. и 52,1±0,5 см, в группе с активной ГИ- 317Ш4 гр. и 49,8±0,42 см, с латентной ГИ- 3320±74 гр. и 51±0,47 см. Масса и длина детей, рожденных у пациенток с латентной ГИ с изолированными ТН и без ТН беременности существенно не отличалась между собой. Достоверные отличия по массе новорожденных наблюдались при сравнении подгрупп с комбинированными ТН и группы контроля. При изучении состояния новорожденных при рождении было установлено, что у инфицированных женщин дети достоверно чаще рождались с признаками морфофункциональной незрелости и имели более низкую оценку по шкале Апгар при наличии комбинированных ТН по сравнению с матерями, у которых были выявлены либо изолированные ТН, либо нарушений в системе гемостаза не было. Перинатальные потери при проведении нашего исследования отсутствовали.

В структуре заболеваний детей родильниц с ВПГ I, II инфекцией наиболее часто имело место перинатальное поражение ЦНС. Данная патология достоверно чаще встречалась у новорожденных в группах женщин с ГИ и комбинированными ТН (77,5 и 55,26%) относительно детей женщин с ГИ и изолированными ТН (25%) и контрольной группы (6,67%). Задержка внутриутробного развития плода достоверно чаще диагностировалась у детей, рожденных от матерей с ГИ и комбинированными ТН в стадии активации (45%) и латентной стадии (26,32%) по сравнению с пациентками группы контроля (3,33%) и с латентной стадией ГИ и изолированными ТН (5,88%) и без ТН (3,7%).

Отечный синдром и респираторный дистресс- синдром встречался практически у третьей части новорожденных у родильниц с активной герпетической инфекции и комбинированными ТН (32,5 и 20%), что достоверно превышало аналогичный показатель у родильниц с ГИ без ТН (7,4 и 3,7%).

Проведенные нами иммунологические исследования позволили определить следующие особенности изменений клеточных и гуморальных факторов системного иммунитета у беременных женщин с герпетической (ВПГ I, II) в зависимости от активности инфекционного процесса и наличия различных форм нарушений в системе гемостаза (таблица 2).

Таблица 2

Показатели системного иммунитета у обследованных беременных

женщин

Показатель Стат. показатели Контрольн. группа (п=30) Беременные женщины с герпетической (ВПГI, И) инфекцией (п= 134)

ВПГ инфекция в стадии активации (п= 53) ВПГ инфекция в латентной стадии (п= 81)

С нарушениями системы гемостаза С нарушениями системы гемостаза Без нарушений системы гемостаза (п= 27)

Комбинир. (п= 40) Изолир. (п=13) Комбинир. (п= 20) Изолир. (п= 34)

1 2 3 4 5 6

Количество лимфоцит.,% М±т Р 27,21±2,1 14,76±1,2 р(1-2) <0,001 18,92±1,3 15,2911,2 р(1-4) <0.001 17,96Ю,65 р(1-5) <0,001 21,12Ю,9 р(2-6) <0,015

Количество лимфощп.,х10®/л М±т Р 1,52±0,9 1,12±0,09 р(]-2) -0,032 1,28±0,09 1,2410,08 Р(1_4) =0,011 1,2710,08 1,3510,07

СТ>3, % М±т Р 41,0±1,21 33,51±2,36 р(1-2) =0,039 36,4113,11 35,4112,41 р(1-4) =0,045 37,4114,11 38,4213,25

СТ>4, % М±т Р 25,3012,52 20,511,32 р(1-2) -0,048 23,3511,52 19,8311,25 р(1-4) <0,001 р(4-9) =0,025 24,511,69 р(2-5) =0,014 24,9810,25 р(2-6) -0,043

С08, % М±ш Р 15,80±1,32 20,8± 1,54 р(1-2) =0.049 18,2410,98 19,510,95 р( 1-4) =0,014 18,410,65 16,0210,54

СЭ4 / СО 8 М±т Р 1,8910,091 1,06±0,058 р(1-2) =0,05 1,2710,61 1,1910,074 р(1-4) =0,013 1,3910,087 р(1-5) =0,036 р(2-5) =0,041 1,5410,95 р(1-6) =0,023 р(2-6) =0.022

СЭЮ, % М±т Р 3,27±0,12 б,2±0,32 р(1-2)-0.045 6,6810,48 р(1-3) =0.025 6,6510,96 р( 1-4) =0,045 7,4Ю,Зб р(1-5) =0,016 7,6Ю,84 р(1-6) <0,001

соиъ,% М±т Р 15,32±1,32 13,2±0,95 р( 1-2) =0,05 12,9810,78 р(1-3) =0,018 12,9410,089 р( 1-4) =0.001 12,410,87 р(1-5) =0,013 14,3211,32

С016, % М±т Р 12,31±2,13 15,06±0,98 16,6510,89 18,6111,12 р(1-4) =0.016 14,2511,27 16,5411,24

С034, % М±т Р 3,50±0,25 7,32±0,54 р(1-2) =0,012 6,5410,62 7,1410,52 р(1-4) =0,016 р(4-6) =0.012 6,9610,62 р(1-5) =0,022 4,9810,63 р(2-6) =0,018

СБ 95,% М±т Р 13,6210,56 17,05±1,32 р( 1-2) =0,023 16,5711,52 18,2511,52 р(М) <0,001 16,5411,04 14,5211,24 р(2-6) =0,022

НЬА-ОК,% М±т Р 8,94±0,25 14,22±0,35 р(1-2) <0,001 12,8710,23 14,0510,95 р(1-4) <0.001 р(4-6) <0,001 13,5910,54 9,65Ю.56 р(2-6) <0,001

Количество ней-трофил.% М±т Р б6,90±5,2 77,2417,2 р(1-2) =0,018 74,1016,0 77,0416,1 р( 1-4) =0,003 75,1615,6 72,9015,8

Количество ней-трофил.хЮ'/л М±т Р 4,13±0,36 5,84±0,51 р(1-2) =0,036 5,010,45 5,5210,52 р(1-4) =0.042 5,1510,47 4,6410,50 р(2-б) =0,035

Функц. резерв нейтрофил. М±т Р 1,8210,08 1,41±0,12 р(1-2) =0,012 р(2-6) =0.022 1,4810,14 1,4510,14 р(1-4) =0,023 р(4-6) =0,015 1,5810,12 1,7910,09

Активность фа-гоцитоза,% М±т Р 56,6013,52 46,64±2,11 р(1-2) =0.008 47,6211,87 48,2815,10 р(М) -0,009 47,9413,50 р(1 -5) =0,022 47,5212,61 р(1-6)=0,004

Интенсивн. фагоцитоза у.е. М±т Р 2,55±0,13 1,42±0,09 р()-2) <0,001 1,8110,068 1,4310,09 р(1-4) =0,005 1,7210,08 1,9710,06

ФЧ М±т Р 4,49±0,30 3,02±0,32 р(1-2) =0.005 3,7610,28 2,9510,14 р(1-4) =0,012 р(4-6) =0,015 3,5410,24 р(1-5) =0.004 4,1210,28 р(2-« =0,025

Примечание к таблице 2. В таблице приведены лишь достоверные различия между сравниваемыми группами (р< 0,05).

Отмечалось достоверное увеличение количества нейтрофилов и моноцитов и снижение лимфоцитов у беременных женщин с ВПГ 1,11 инфекцией при наличии комбинированных ТН по сравнению с пациентками, у которых нарушений в системе гемостаза нет. В подгруппе женщин без ТН данные показатели практически не отличались от показателей группы контроля.

При герпетической (ВПГ 1,11) инфекции в сочетании с тромбофилически-ми нарушениями отмечалось падение CD3 и CD4 лимфоцитов, увеличение CD8 лимфоцитов. Эти изменения были наиболее значимы у женщин с наличием комбинированных ТН свертывающей системы крови. Колебание уровней CD4 и CD8 лифоцитов приводит у этой категории женщин к достоверному снижению соотношения CD4/CD8.

Сравнительная оценка уровня CD34 лимфоцитов выявила достоверное увеличение данного показателя у беременных с герпетической инфекцией и комбинированными ТН по отношению к здоровым женщинам и пациенткам с ВПГ I, II инфекцией без нарушений в системе гемостаза.

У беременных с герпесвирусной инфекцией и комбинированными ТН по сравнению с группой контроля наблюдалось статистически значимое увеличение числа CD95 клеток. Данный показатель у беременных с герпетической ин-фекией без нарушений системы гемостаза лишь незначительно отличался от показателя здоровых женщин.

Относительное содержание СВ16-лимфоцитов (NK-клеток) имел тенденцию к увеличению в подгруппах женщин с герпесвирусной инфекцией по сравнению с пациентками группы контроля. Данный показатель у беременных с латентной герпетической инфекцией и комбинированными нарушениями системы гемостаза достоверно превышал аналогичный параметр здоровых женщин.

Анализ количества клеток, экспрессирующих CD20-, CD25-, CD56- антиген, не вывил значимых различий в исследуемых группах с разными формами ТН.

При оценке нейтрофильного звена иммунитета у беременных с ВПГ I, II инфекцией было установлено, что кислородзависимый метаболизм нейтрофилов крови, изучаемый в НСТ-тесте, соответствует его уровню у практически здоровых женщин.

Сравнительная оценка фагоцитарной функции нейтрофилов показала, что при комбинированных ТН у женщин, как с активной, так и с латентной герпетической инфекцией, активность и интенсивность фагоцитоза были достоверно снижены по сравнению со здоровыми и беременными с герпетической инфекцией без нарушений гемостаза.

В отношении лизосомальной активности, каких-либо выраженных различий между сравниваемыми группами не выявлено.

При изучении показателей гуморального иммунитета в сыворотке крови нами было зафиксировано достоверное снижение содержания сывороточных неспецифических иммуноглобулинов класса М у респондентов с герпесвирусной инфекцией в сочетании с комбинированными ТН по сравнению с группой контроля. При исследовании концентрации иммуноглобулинов А и G в пери-

ферической крови инфицированных беременных и здоровых значимых отличий не выявлено. Общая активность комплемента сыворотки крови у обследованных беременных женщин с герпетической инфекцией и тромбофилическими нарушениями, изучаемая по 50% гемолизу, соответствовала показателям респондентов группы контроля. При изучении содержания отдельных компонентов комплемента во всех изучаемых группах была выявлена дискомплементе-мия.

При проведении нашего исследования всем женщинам проводилась профилактика или лечение хронической плацентарной недостаточности в зависимости от клинических, гемостазиологических, иммунологических показателей, данных ультразвуковой эхолокации, допплерометрии и кардиотокографическо-го обследования плода. В зависимости от выявленных изменений использовались препараты для ликвидации тромбофилических нарушений антиагрегант-ного и антикоагулянтного действия, иммунокоррегирующие , противовирусные препараты по показаниям в III триместре гестации.

Учитывая то, что наиболее частым осложнением беременности у женщин с герпетической инфекцией и тромбофилическими нарушениями явилось наличие хронической плацентарной недостаточности, одной из задач нашего исследования была разработка математической модели прогноза развития хронической плацентарной недостаточности у беременных с ВПГ I, II инфекцией.

Для выполнения поставленной задачи нами была сформирована обучающая группа из 101 женщины с активной и латентной герпетической инфекцией. Из числа данных пациентов у 51 беременной течение гестационного процесса осложнилось наличием хронической плацентарной недостаточности.

Первым этапом проведения нашего статистического исследования был дисперсионный анализ 45 клинических, гемостазиологических и иммунологических показателей, изученных у каждой женщины во время беременности.

В результате проведенного дисперсионного анализа были определены 14 наиболее значимых показателей для построения модели прогноза, такие как отягощенный акушерский анамнез (ОАА), наличие инфекционной патологии нижнего отдела репродуктивного тракта (ИП), присутствие Candida в бактериологических посевах (С.), уровень фибриногена (Ф), растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК), спонтанной агрегации тромбоцитов (СпАг), агрегации тромбоцитов с АДФ (АгАДФ), эуглобулинового фибринолиза (ЭФ) в сыворотке крови и наличие комбинированных нарушений в свертывающей системе крови (КОМБ). Из иммунологических показателей были выбраны относительное количество лимфоцитов (ЛИМФ), уровень CD3 клеток (CD3), соотношение CD4/CD8 (CD4/CD8) в периферической крови. Нами также учитывались такие факторы как проведении инфузии иммуноглобулина (ИИ) и коррекция тромбофилических нарушений (КТН) в I триместре беременности. Присутствие/отсутствие качественного признака обозначается 1/0.

Цель дальнейшей программной обработки результатов заключалась в проведении множественного линейного регрессионного анализа полученных данных.

Вычисление коэффициентов регрессии позволило нам создать математическую модель прогноза развития хронической плацентарной недостаточности у беременных женщин с ВПГ инфекцией. Я-квадрат данного регрессионного уравнения равен 0,91. хроническая плацентарная недостаточность = 0,97 + 0,053хОАА + 0,066хИП + +0,135хС. + 0,087Ф + 0,002х РФМК + 0,054х СпАг + 0,0002х АгАДФ + +0.0007ЭФ + ОД67хКОМБ - 0,0510хЛИМФ - 0,0037х СБЗ - 0,1696х СБ4/С08-0,242хИИ-0,081хКТН

Применение приведенной формулы подразумевает формальную подстановку количественных и качественных значений показателей, полученных при обследовании больной, и вычисление их суммарного классификационного значения. В том случае, если классификационное значение приближается к единице, то вероятность развития плацентарной недостаточности велика. Если это значение будет стремиться к нулю, то риск развития данного осложнения минимален.

Для валидизации полученной математической модели был проведен ретроспективный анализ результатов данного регрессионного уравнения у 48 пациенток контрольной группы. Правильный результат был получен в 44 случаях. Итак, нами было установлено, что точность прогнозирования данной модели составила 91,67%.

Выводы

1. У беременных женщин с герпетической (ВПГ I, II) инфекцией в 79,54 % случаев наблюдаются нарушения в системе гемостаза, которые взаимосвязаны с характером течения инфекционного процесса: при его активации тромбофиличе-ские нарушения имеются в 100% случаев, при латентной стадии - в 66,25%. Более значимые гиперкоагуляционные и гиперагрегационные сдвиги отмечаются при ВПГ I, II инфекции в стадии активации.

2. У беременных женщин с герпетической (ВПГ I, II) инфекцией выявляются изолированные и комбинированные формы тромбофилических нарушений. Изолированные формы нарушений в системе гемостаза встречаются достоверно чаще у беременных с латентной стадией ВПГ 1,11 инфекции, а комбинированные - у беременных с ВПГ 1,11 инфекцией в стадии активации. Из изолированных тромбофилических нарушений у беременных с латентной стадией инфекционного процесса превалируют сдвиги в сосудисто- тромбоцитарном звене и в системе фибринолиза по сравнению с женщинами, у которых инфекция в активной стадии. А среди комбинированных нарушений в системе гемостаза при активной стадии герпетической инфекции по сравнению с латентной достоверно чаще наблюдаются одновременно изменения в сосудисто- тромбоцитарном, прокоагуляционном звеньях и системе фибринолиза.

3. Угроза прерывания беременности, хроническая плацентарная недостаточность, гестоз, осложнения родов и послеродового периода, повышение процента оперативного родоразрешения и более высокий процент заболеваний новорожденных детей отмечается у пациенток с ВПГ I, II инфекцией и нарушениями в сис-

теме гемостаза по сравнению с женщинами, у которых герпетическая инфекци-ия сочетается с нормокоагуляцией. Наиболее часто такие осложнения наблюдаются у беременных с комбинированными тромбофилическими нарушениями.

4. У беременных женщин с герпетической (ВПГ I, И) инфекцией и тромбофилическими нарушениями по сравнению с группой контроля отмечается достоверное увеличение количества нейтрофилов и моноцитов, снижение общего числа лимфоцитов и доли CD3 и CD4- лимфоцитов, увеличение количества CD8-лимфоцитов, незрелых клеток, клеток с маркерами активации и апоптоза. Данные изменения носят однонаправленный характер при различных формах нарушений гемостаза, но более выражены - при комбинированных. Функциональное состояние нейтрофилов крови у беременных с герпетической инфекцией на фоне тромбофилических нарушений характеризуется снижением всех показателей фагоцитарной функции в сравнении с показателями здоровых женщин и пациенток без нарушений гемостаза. У респондентов с герпесвирусной инфекцией в сочетании с комбинированными тромбофилическими нарушениями по сравнению с группой контроля имеется достоверное снижение содержания сывороточных иммуноглобулинов класса М, формируется дискомплемен-темия.

5. На основании клинических, иммунологических и гемостазиологических параметров I триместра беременности, полученных при проведении нашего исследования, разработана математическая модель прогноза развития хронической плацентарной недостаточности с точностью 91,67% для женщин с ВПГ I, II инфекцией.

Практические рекомендации

1. У женщин с герпетической (ВПГ I, II) инфекцией в I триместре беременности целесообразно использовать математическую модель прогноза развития хронической плацентарной недостаточности, включающую 14 клинических, иммунологических и гемостазиологических показателей: наличие отягощенного акушерского анамнеза, инфекционной патологии нижнего отдела репродуктивного тракта, присутствие Candida в бактериологических посевах, уровень фибриногена, растворимых фибрин-мономерных комплексов, спонтанной агрегации тромбоцитов, агрегации тромбоцитов с АДФ, эуглобулинового фиб-ринолиза, наличие комбинированных нарушений в свертывающей системе крови, относительное количество лимфоцитов, уровень CD3 клеток, соотношение CD4/CD8 в периферической крови, проведение инфузии иммуноглобулина и коррекция тромбофилических нарушений в I триместре беременности

2. При выявлении высокого риска развития плацентарной недостаточности (классификационное значение регрессионного уравнения близко к 1,0) необходимо уточнять клинико- лабораторные показатели активности инфекционного процесса, исследовать гемостазиологические показатели в динамике каждые 3-4 недели, проводить коррекцию выявленных нарушений с использованием препаратов антиагрегантного и антикоагулянтного действия, иммуно-коррегирующие препараты, метаболические препараты.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Тупиков, В.А. Субпопуляционный состав лимфоцитов периферической крови у беременных с хронической герпетической (ВПГ I, И) инфекцией / В.А. Тупиков, И.И. Долгушин, В.Ф. Долгушина, Д.Н, Гафурова // Медицинская иммунология, 2007. - Т. 9. - № 2-3,- С. 265-266.

2. Гафурова, Д.Н. Иммунологические показатели периферической крови и показатели гемостаза у беременных женщин с хронической герпетической инфекцией / Д.Н. Гафурова, В.А. Тупиков // Материалы VI конференции иммунологов Урала: тез. докл. - Ижевск, 2007. - С.52-54.

3. Тупиков, В.А. Цитокиновый профиль беременных женщин с хронической генитальной герпетической инфекцией / В.А. Тупиков, Д.Н. Гафурова, Е.А. Мезенцева, И.В. Васильева // Материалы VI конференции иммунологов Урала: тез. докл. - Ижевск, 2007. - С. 96-97.

4. Тупиков, В.А. Показатели клеточного и гуморального иммунитета у беременных с хронической герпетической (ВПГ I, II) инфекцией / В.А. Тупиков, Д.Н. Гафурова, Н.М. Эрлихман, В.Ф. Долгушина // Уральский медицинский журнал, 2008. - № 2 (42). - С.60-63.

5. Гафурова, Д.Н. Изменения системы гемостаза у беременных женщин с хронической герпетической инфекцией (ВПГ I, II) / Д.Н. Гафурова, Н.К. Вереи-на, В.А. Тупиков, Н.В. Уразова, Е.В. Первушина // Уральский медицинский журнал, 2008. - № 2 (42). - С.68-71.

6. Гафурова, Д.Н. Тромбофилические нарушения у беременных женщин с хронической герпетической (ВПГ I, И) инфекцией / Д.Н.Гафурова // Материалы VI итоговой нучно- прктической конференции молодых ученых Челябинской государственной медицинской академии: тез. докл.- Челябинск, 2008.- С.41-43.

7. Уразова, Н.В. Изучение экстрагенитальных проявлений и акушерского анамнеза у беременных с различным уровнем антифосфолипидных антител / Н.В. Уразова, С.П. Синицын, Н.К. Вереина, Д.Н. Гафурова, B.C. Чулков // Уральский медицинский журнал. -2008. -№ 12,- С.150- 153.

8. Долгушина, В.Ф. Влияние дипиридамола на цитокиновый профиль и интерфероны крови у женщин герпесвирусной (ВПГ I, II) инфекцией и угрозой прерывания беременности в первом триместре / В.Ф. Долгушина, И.И. Долгушин, Е.В. Первушина, Д.Н. Гафурова // Уральский медицинский журнал. -2009. -№ 3.- С. 12-17.

На правах рукописи

ГАФУРОВА Дина Наилевна

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ У ЖЕНЩИН С ГЕРПЕТИЧЕСКОЙ (ВПГ 1,11) ИНФЕКЦИЕЙ И ТРОМБОФИЛИЧЕСКИМИ НАРУШЕНИЯМИ

14.00.01 -акушерство и гинекология 14.00.36 - аллергология и иммунология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Челябинск- 2009

Подписано в печать 14.05.09 г. Заказ № 0617 Формат 60x84 1/16 Усл.печ.л.18,3 Тираж 100 экз. Уч.-изд.л. 19,5 ООО «Фотохудожник» 454091, г. Челябинск, ул. Свободы,155/1

Актуальность проблемы

Важной проблемой современного акушерства и перинатологии являются вирусные инфекции у беременных женщин и связанные с ними осложнения гестационного периода, а также неблагоприятные исходы, как для матери, так и для плода. Среди вирусных заболеваний человека весьма значительную роль играет герпетическая (ВПГ I, II) инфекция, которая характеризуется широким распространением, хроническим рецидивирующим течением, многообразием клинических проявлений, среди которых большой удельный вес имеют атипичные, стертые симптомы заболевания (Маянский А.Н. с соавт., 1998; Антонова Т.В. с соавт.; Исаков В.А. с соавт., 1999; Львов Д.К. с соавт., 2004; Наследникова И.О., 2004).

В последние годы проведены многочисленные исследования, посвященные изучению патогенеза осложнений беременности у женщин с герпетической (ВПГ I, II) инфекцией. Большинство авторов единодушны в том, что возникновение осложнений гестационного периода при герпетической инфекции связано с развитием тромбофилических нарушений вследствие непосредственного повреждения эндотелия сосудов вирусами простого герпеса I, II типа и развитием целого ряда иммунопатологических реакций в организме беременной (Агаджакова А.А., 1999; Шмаков Р.Г., 2003; Бицадзе С.М.,2004; Вавилова Т.В., 2004; Сидельникова В.В., 2004; Федорова О.С., 2004; Кирющенков П.А., 2005; Макацария А.Д., Долгушина Н.В., 2005; Баймурадова С.М., 2007; Серов В.Н. с соавт., 2007).

Нарушения в системе гемостаза приводят к недостаточности инвазии цитотрофобласта в миометральные сегменты спиральных артерий и являются одним из патогенетических факторов развития невынашивания беременности, фетоплацентарной недостаточности и гестоза (Сидорова И.С., 2003). Хроническая плацентарная недостаточность, будучи одним из наиболее частых осложнений гестационного периода, сопровождается гипоксией, задержкой внутриутробного развития плода, нарушением функций и структуры его жизненно важных органов и является основной причиной перинатальной заболеваемости и смертности (Кулаков В.И. с соавт., 2004).

В свою очередь, развитие и течение инфекционного процесса во многом обусловлено состоянием иммунной системы (Алекперова И.И., 2000; Волина С.Г., Шилова Н.А., 2000). Хронические вирусные инфекции часто прогрессируют на фоне гестационной иммуносупрессии и способствуют увеличению частоты и утяжелению патологии беременности. Известно, что между системами иммунитета и гемостаза существует тесная взаимосвязь, поэтому сдвиги в одной из них могут усугублять изменения в другой и, следовательно, усиливать патогенетические механизмы проявления инфекционного заболевания (Кузник Б.И., 1981; Витьковский Ю.А., 1997; Макацария А.Д. с соавт., 2004).

Патогенез развития осложнений беременности при ВПГ I, II инфекции является демонстрацией взаимосвязи между состоянием иммунитета и системы гемостаза. В связи с этим, представляет интерес уточнение зависимости механизмов противоинфекционной защиты, а также нарушений в системе гемостаза во время беременности от активности инфекционного процесса. Изучение данных закономерностей, учет их при диагностике, терапии и прогнозе осложнений гестационного периода дает новые возможности для оптимизации тактики ведения беременных женщин с герпетической (ВПГ I, II) инфекцией.

Цель исследования

Определить роль иммунологических и тромбофилических нарушений в развитии осложнений беременности у женщин с герпетической (ВПГ 1,11) инфекцией, разработать математическую модель прогноза развития хронической плацентарной недостаточности.

Задачи исследования

1. Изучить показатели системы гемостаза у беременных с герпетической (ВПГ I, II) инфекцией.

2. Выявить клинические особенности течения беременности у женщин с герпетической (ВПГ I, II) инфекцией и различными формами тромбофилических нарушений.

3. Проанализировать особенности иммунного статуса беременных с герпетической (ВПГ I, II) инфекцией и различными формами нарушений в системе гемостаза.

4. Разработать математическую модель прогноза развития хронической плацентарной недостаточности у беременных с герпетической (ВПГ I, II) инфекцией с учетом клинических, иммунологических и гемостазиологических показателей.

Научная новизна

Впервые изучены нарушения в системе гемостаза у беременных женщин в зависимости от активности герпетической инфекции. Выявлено, что активация инфекционного процесса всегда сопровождается тромбофилическими нарушениями, а латентная стадия - в 66,25% случаев. Отмечено, что более значимые гиперагрегационные и гиперкоагуляционные сдвиги наблюдаются при ВПГ I, II инфекции в стадии активации.

Установлено, что при герпетической инфекции в стадии активации комбинированные тромбофилические нарушения имеют место в 76,93% случаев и преобладают над изолированными, а при латентной стадии ВПГ I, II инфекции превалируют изолированные нарушения в системе гемостаза (42,5%), а комбинированные - встречаются лишь в 23,75% случаев.

Впервые выявлены клинические особенности течения беременности у женщин с герпетической инфекцией и различными формами тромбофилических нарушений. У беременных с ВПГ I, II инфекцией при наличии гиперагрегационных и гиперкоагуляционных сдвигов в свертывающей системе крови по сравнению с женщинами, у которых нет нарушений в системе гемостаза, течение беременности и родов более часто осложняется перманентной угрозой прерывания, хронической плацентарной недостаточностью и внутриутробной гипоксией плода, гестозом, преждевременным излитием околоплодных вод, сопровождаются увеличением процента оперативного родоразрешения и заболеваемости новорожденных. Выявлено, что частота данных осложнений беременности и родов существенно выше при герпетической инфекции и комбинированных тромбофилических нарушениях.

Впервые показана взаимосвязь изменений системного иммунитета и различных форм тромбофилических нарушений у беременных с ВПГ I, II инфекцией. Более существенные изменения иммунологических показателей периферической крови наблюдаются во время беременности у женщин с герпетической инфекцией и тромбофилическими нарушениями по сравнению с пациентками, у которых данные нарушения отсутствуют. Особенно выраженные изменения иммунного статуса имеются при наличии комбинированных тромбогенных сдвигов.

Впервые разработана математическая модель прогноза развития хронической плацентарной недостаточности у беременных с герпетической инфекцией с учетом наиболее значимых клинических, гемостазиологических и иммунологических показателей.

Практическая значимость работы

Результаты исследования были использованы при разработке математической модели прогноза развития хронической плацентарной недостаточности у беременных с герпетической (ВПГ I, II) инфекцией. Это позволяет оптимизировать тактику ведения женщин с данной патологией: определить кратность исследования показателей активности инфекционного процесса и системы гемостаза, своевременно и адекватно назначать профилактику и лечение плацентарной недостаточности.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У беременных с герпетической (ВПГ I, II) инфекцией выявляются изолированные и комбинированные формы нарушений в системе гемостаза, частота и выраженность которых зависят от активности инфекционного процесса. Более значимые гиперагрегационные и гиперкоагуляционные изменения наблюдаются при ВПГ I, II инфекции в стадии активации.

2. У женщин с ВПГ I, II инфекцией, у которых уже в I триместре беременности выявляются нарушения в системе гемостаза по сравнению с беременными, у которых данные нарушений отсутствуют, наблюдается более высокий процент осложнений гестационного периода, родов и заболеваний новорожденных.

3. Изменения иммунологических показателей периферической крови у женщин с герпетической (ВПГ 1,11) инфекцией имеют однонаправленный характер при активной и латентной стадии инфекционного процесса и более выражены при выявлении тромбофилических нарушений, особенно-комбинированных, по сравнению с беременными, у которых нет нарушений в свертывающей системе крови.

4. Использование математической модели, разработанной в результате дисперсионного и регрессионного анализа клинических, иммунологических и гемостазиологических показателей, позволяет прогнозировать развитие хронической плацентарной недостаточности с точностью 91,67% у беременных женщин с ВПГ I, II инфекцией.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на XI Всероссийском научном форуме с международным участием им. ак. В.И.

Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге», Санкт-Петербург, 2007; VI Итоговой научно-практической конференции молодых ученых Челябинской государственной медицинской академии, Челябинск, 2008; Областной междисциплинарной научно- практической конференции «Актуальные вопросы герпесвирусных инфекций», Челябинск, 2008; Республиканской научно-практической конференции «Нерешенные вопросы охраны внутриутробного здоровья плода», Екатеринбург, 2008.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 работ.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 4-х глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего работы 101 отечественных и 64 иностранных авторов. Диссертация изложена на 158 страницах компьютерного текста, включает 28 таблиц.

ВЫВОДЫ

1. У беременных женщин с герпетической (ВПГ I, И) инфекцией в 79,54 % случаев наблюдаются нарушения в системе гемостаза, которые взаимосвязаны с характером течения инфекционного процесса: при его активации тромбофилические нарушения имеются в 100% случаев, при латентной стадии - в 66,25%. Более значимые гиперкоагуляционные и гиперагрегационные сдвиги отмечаются при ВПГ I, II инфекции в стадии активации.

2. У беременных женщин с герпетической (ВПГ I, II) инфекцией выявляются изолированные и комбинированные формы тромбофилических нарушений. Изолированные формы нарушений в системе гемостаза встречаются достоверно чаще у беременных с латентной стадией ВПГ 1,11 инфекции, а комбинированные - у беременных с ВПГ 1,11 инфекцией в стадии активации. Из изолированных тромбофилических нарушений у беременных с герпетической (ВПГ I, II) инфекцией превалируют сдвиги в сосудисто- тромбоцитарном и прокоагуляционном звеньях системы гемостаза. А среди комбинированных нарушений в системе гемостаза при активной стадии герпетической инфекции по сравнению с латентной достоверно чаще наблюдается сочетание изменений в сосудисто- тромбоцитарном, прокоагуляционном звеньях и системе фибринолиза.

3. Угроза прерывания беременности, хроническая плацентарная недостаточность, гестоз, осложнения родов и послеродового периода, повышение процента оперативного родоразрешения и более высокий процент заболеваний новорожденных детей отмечается у пациенток с ВПГ I, II инфекцией и нарушениями в системе гемостаза по сравнению с женщинами, у которых герпетическая инфекциия сочетается с нормокоагуляцией. Наиболее часто такие осложнения наблюдаются у беременных с комбинированными тромбофилическими нарушениями.

4. У беременных женщин с герпетической (ВПГ I, И) инфекцией и тромбофилическими нарушениями по сравнению с группой контроля отмечается достоверное увеличение количества нейтрофилов и моноцитов, снижение общего числа лимфоцитов и доли CD3 и CD4- лимфоцитов, увеличение количества CD8- лимфоцитов, незрелых клеток, клеток с маркерами активации и апоптоза. Данные изменения носят однонаправленный характер при различных формах нарушений гемостаза, но более выражены -при комбинированных. Функциональное состояние нейтрофилов крови у беременных с герпетической инфекцией на фоне тромбофилических нарушений характеризуется снижением всех показателей фагоцитарной функции в сравнении с показателями здоровых женщин и пациенток без нарушений гемостаза. У респондентов с герпесвирусной инфекцией в сочетании с комбинированными тромбофилическими нарушениями по сравнению с группой контроля имеется достоверное снижение содержания сывороточных иммуноглобулинов класса М, формируется дискомплементемия.

5. На основании клинических, иммунологических и гемостазиологических параметров I триместра беременности, полученных при проведении нашего исследования, разработана математическая модель прогноза развития хронической плацентарной недостаточности с точностью 91,67% для женщин с ВПГ I, II инфекцией.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У женщин с герпетической (ВПГ I, II) инфекцией в I триместре беременности целесообразно использовать математическую модель прогноза развития хронической плацентарной недостаточности, включающую 14 клинических, иммунологических и гемостазиологических показателей: наличие отягощенного акушерского анамнеза, инфекционной патологии нижнего отдела репродуктивного тракта, присутствие Candida в бактериологических посевах, уровень фибриногена, растворимых фибрин-мономерных комплексов, спонтанной агрегации тромбоцитов, агрегации тромбоцитов с АДФ, эуглобулинового фибринолиза, наличие комбинированных нарушений в свертывающей системе крови, относительное количество лимфоцитов, уровень CD3 клеток, соотношение CD4/CD8 в периферической крови, проведение инфузии иммуноглобулина и коррекция тромбофилических нарушений в I триместре беременности

2. При выявлении высокого риска развития плацентарной недостаточности (классификационное значение регрессионного уравнения близко к 1,0) необходимо уточнять клинико- лабораторные показатели активности инфекционного процесса, исследовать гемостазиологические показатели в динамике каждые 3-4 недели, проводить коррекцию выявленных нарушений с использованием препаратов антиагрегантного и антикоагулянтного действия, иммунокоррегирующие препараты, метаболические препараты.