Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Генитальная герпетическая инфекция в акушерстве и гинекология (клиника, диагностика, лечение)

и

• у

^ \ •' 'МИНСКИЙ ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ

УДК 616.523-071-08:618.1.

МАЛЕВИЧ Юрий Константинович

ГЕНИТАЛЬНАЯ ГЕРПЕТИЧЕСКАЯ ИНФЕКЦИЯ В АКУШЕРСТВЕ И ГИНЕКОЛОГИИ (КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ)

14.00.01 - Акушерство и гннекологня

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Минск - 1996

Работа выполнена в Минском ордена Трудового Красного Знамени государственном медицинском институте

Научные консультанты: заслуженный деятель науки Республики Беларусь,

профессор, доктор медицинских наук Герасимович Г.И.

доктор медицинских наук Коломиец Н.Д.

Официальные оппоненты: профессор, доктор медицинских наук Зубович В .К.

профессор, доктор медицинских наук Ракугь B.C. доктор медицинских наук Полещук H.H.

Оппонирующая организация - Научный центр по акушерству, гинекологии и перинатологии РАМН, г.Москва.

Защита состойся 1996 г. в /¿г часов на заседании

совета по защите диссертаций Д 03.18.0! по защите диссертаций в Минском ордена Трудового Красного Знамени государственном медицинском институте (220116, Минск, пр Дзержинского, 83).

С диссертацией можно ознакошггься в библиотеке Минского ордена Трудового Красного Знамени государственного медицинского института.

Автореферат разослан "

/¿3 (Шв -ГП^р^ 1996 г

Ученый секретарь

совета по защите диссертаций,

кандидат медицинских наук,

доцент

LkOXU-Ol^1" А.Лукашези

" о

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Вирус простого герпеса (ВПГ) является возбудителем герпетической инфекции - самой распространенной неконтролируемой вирусной инфекцией человека, длительно существующей в организме преимущественно в латентной форме (95-98% всех людей в возрасте старше 30 лет являются носителями ЗПГ). Несмотря на то, что герпес (от греческого herpes - ползучий) известен человечеству более 2000 лет, а сам ВПГ выделен более 70 лет назад, герпетической инфекции уделялось намного меньше внимания, чем другим вирусным инфекциям. Только в последние годы в результате прогресса в методах выделения и изучения вирусов стала очевидной истинная роль ВПГ в патологии человека и раскрылась вся значимость проблемы герпетической инфекции [Жданов В.М., 1982]. Бюро Президиума УМС МЗ СССР (февраль 1983 г.) отметило, что герпес в настоящее время является причиной самой разнообразной патологии человека. По данным ВОЗ [1985 г.], смертность от герпетической инфекции среди вирусных заболеваний находится на втором месте после гриппа. Установлено, что герпетическая инфекция может приводить как к развитию системных заболеваний, так и к поражению отдельных органов: центральной и периферической нервной системы, глаз и внутренних органов, слизистых оболочек и кожных покровов. Герпес гениталий также становится проблемой все возрастающего значения. Например, в США ежегодно регистрируется от 200.000 до 300.000 случаев первичного герпеса гениталий, не считая 6-10 миллионов -рецидивирующего [Whoolley, 1991]. У 1-2% женщин, поступающих в гинекологическую клинику, независимо от основного заболевания, обнаруживают цитологические доказательства ВПГ-инфекции [Козлова В.И. с соавт., 1986]. По мнению ведущих специалистов, занимающихся изучением различных клинических форм герпеса, аналогичная ситуация, по-видимому, имеет место и в Республике Беларусь, и в странах СНГ, т.к. число только госпитализированных в стационары больных превышает 2,5 миллиона в год. В связи с этим МЗ СССР был издан приказ [№ 1030, сентябрь 1984 г.] о проведении комплексных лечебно-профилактических мероприятий при герпесе.

Частые рецидивы и атипичное течение генитального герпеса является причиной развития у больных состояния дискомфорта, психических расстройств, длительно протекающих и трудно поддающихся лечению воспалительных процессов гениталий и в настоящее время ассоциируется с развитием рака шейки матки и карциномы простаты [Баринский И.Ф. с соавт., 1981]. Кроме того, в литературе появились сообщения, свидетельствующие о неблагоприятном влиянии ВПГ на течение и исход беременности,

состояние внутриутробного плода и новорожденного [Dwyer. Cunningham.. 1993; Hanger et al., 1990]. Однако многие вопросы этой важной проблемы не изучены, в них по существу больше предположений и догадок, чем точно установленных данных, требующих тщательного изучения и актуальных хтя Республики Беларусь и стран СНГ.

Связь работы с крупными научными программами, темами. Работа выполнена в соответствии с научно-тематическим планом кафедры акушерства и гинекологии МГМИ. утверждена на Ученом Совете института (приказ № 11 от 10.11.87 г.), прорецензирована и зарегистрирована в Государственном реестре СССР № 01830074724 в 1985 г.

Цель исследования. Описать клинические проявления генитальной герпетической инфекции вне и во время беременности, выяснить ее влияние на репродуктивную функцию, разработать надежные клинические и лабораторные критерии диагностики герпеса гениталий. разработать комплекс лечебно-профилактических и организационно-тактических мероприятий по борьбе с этой патологией, направленных на снижение гинекологической, материнской и перинатальной заболеваемости и смертности.

Задачи исследования.

1. Описать клинические проявления герпеса гениталий вне и во время беременности.

2. Определить клинические и лабораторные критерии для выявления генитальной герпетической инфекции.

3. Разработать экспериментальную модель герпетической инфекшш на лабораторных животных.

4. Выяснить влияние ВПГ-инфекции на течение беременности, плод и новорожденного, пути инфицирования.

5. Установить изменения в последе при генитальной герпетической инфекции.

6. Разработать методы лечения и профилактики герпеса гениталий вне и во время беременности.

7. Определить оптимальную тактику и стратегам по ведению беременности и родов у женщин с генитальной герпетической инфекцией.

Научная новизна полученных результатов. Впервые в Республике Беларусь и странах СНГ определена полномасштабная значимость генитальной герпетической инфекции в возникновении различной акушерско-гинекологической патологии, детально описаны клинические проявления с их полиморфизмом и вариантами течения процесса, представлена клиническая классификация, разработаны надежные клинические и лабораторные критерии диагностики, выяснены основные пути

инфицирования плода и новорожденного, определены некоторые патофизиологические механизмы неблагоприятного влияния ВПГ на течение беременности, плод и новорожденного. Обоснованы и разработаны эффективные методы лечения и профилактики герпеса гениталии вне и во время беременности. Создана лабораторная модель для дальнейших научных исследований. Впервые в медицине определена оптимальная тактика и стратегия ведения беременности и родов при генитальном герпесе.

Практическая значимость полученных результатов.

1. Показано, что обследование на наличие генитальной герпетической инфекции в акушерстве и гинекологии должно быть столь же необходимым, как и другие микро-и вирусологические исследования: выявление простейших, микоплазм, хламидий и др.

2. Установлено, что среди гинекологических больных целенаправленному обследованию должны быть подвергнуты все женщины с длительно протекающими и не поддающимися традиционным методам лечения воспалительными процессами всех отделов репродуктивной системы, а среди беременных и женщин, планирующих наступление беременности, обследованию подлежат лица после неблагоприятного исхода предыдущих беременностей или при наличии осложнений беременности в виде угрозы невынашивания, признаков внутриутробного страдания плода, длительно протекающих вульво-вагинитов, кольпитов, особенно неясного генеза.

3. Доказано, что для для диагностики и контроля за лечением в акушерско-гинекологической практике наиболее приемлемы методы экспресс-диагностики герпетической инфекции при помощи метода флюоресцирующих антител и иммуноферментного метода.

4. Определено, что при выявлении герпеса гениталий вне беременности необходимо как можно быстрее начать комплексное лечение, соблюдать тщательную личную гигиену, прекратить половую жизнь, т.к. возможен контактный путь передачи инфекции.

5. Наличие признаков герпетической инфекции в ранние сроки беременности требует решения о возможности сохранения беременности (при тяжелом течении заболевания целесообразно прерывание беременности), в дальнейшем - тщательное наблюдение, при необходимости - специфическое лечение, углубленная пренатальная диагностика.

6. Больные с легкой и средне-тяжелой формами заболевания могут лечиться в амбулаторных условиях, тогда как тяжелое течение процесса и генерализованный герпес требуют немедленной и обязательной госпитализации.

Экономическая значимость полученных результатов. Разработка диагностики, лечения и профилактики герпеса гениталий у гинекологических больных и беременных

позволила существенно снизить (на 2-5 дней) сроки лечения и улучшить их эффективность, что практически привело определенный контингент лиц к здоровью, благополучию, укреплению семьи, успешному деторождению. У гинекологических больных с помощью разработанных методов диагностики и лечения генитальной герпетической инфекции в 2-3 раза снизилась частота рецидивов заболевания, многие женщины стали практически здоровыми, не требующими госпитализации и дорогостоящего лечения. У беременных женщин с герпесом гениталий после лечебно-профилактических мероприятий беременность в 60% протекала и закончилась благаоприятно. Кроме того, у остальных беременных существенно снизилась частота невынашивания, гипоксии, гипотрофии плода и других клинических форм перинатальной заболеваемости и смертности. Проведена первичная клиническая апробация "ациклогуанозина" - аналога дорогостоящего ацикловира, стоимость которого в 3 раза меньше последнего.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту.

1. Генитальная герпетическая инфекция обладает большим полиморфизмом, способна поражать все уровни репродуктивной системы, вызывать различную гинекологическую, акушерскую и перинатальную патологию и смертность.

2. Диагностика типичных проявлений герпеса гениталий не вызывает особых проблем, однако большой процент атипичных проявлений, особенно во время беременности, требует специальных лабораторных исследований, из которых методы экспресс-диагностики хорошо зарекомендовали себя в широкой акушерско-гинекологической практике.

3. Лечение герпеса гениталий вне беременности должно быть комплексным, включающим специфические антигерпетические препараты, иммуномодуляторы, симптоматическую терапию.

4. Неблагоприятное влияние ВПГ на течение беременности, плод и новорожденного требует комплексного организационно-тактического и лечебно-профилактического наблюдения и лечения беременных с ВПГ-инфекцией как в женской консультации, так и в стационаре.

Личный вклад соискателя. Все клинические наблюдения, осмотры женщин, диагностика, лечение и профилактика герпеса гениталий вне и во время беременности, наблюдение, определение тактики и стратегии беременности и родов, оценка эффективности лечебно-профилактических мероприятий проведены автором самостоятельно. Параклинические методы исследований проведены с нашим участием в соответствующих специализированных учреждениях (преимущественно в НИИ эпидемиологии и микробиологии МЗ РБ). Среди соавторов публикаций нет акушеров-

гинекологов, за исключением научного консультанта доктора медицинских наук, профессора, заслуженного деятеля науки Республики Беларусь Г.И.Герасимовича. Апробация результатов диссертатш. Материалы работы доложены и обсуждены:

- на XIV съезде акушеров-гинекологов СССР (Кишинев, 1982);

- на XV съезде акушеров и гинекологов СССР (Махачкала, 1989);

- на IV съезде акушеров и гинекологов БССР (Витебск, 1985);

- на V съезде акушеров и гинекологов БССР (Брест, 1991);

- на Всесоюзной научно-практической конференции по акушерству и гинекологии (Ростов-на-Дону, 1985);

- на научно-практической конференции по акушерству и гинекологии (Самарканд, 1988);

- на Всесоюзной научной конференции по гинекологии (Красноярск, 1989);

- на республиканских семинарах по акушерству и гинекологии (Минск. 1992; Барановичи, 1986; Лида, 1987; Могилев, 1988).

Опубликовашюсть результатов. По теме диссертации опубликовано 3 монографии, 1 брошюра, 2 методических рекомендаций, 43 научные статьи (из них 28 в странах СНГ), получено авторское свидетельство на изобретение № 1223888, фрагменты работы демонстрировались на ВДНХ СССР (1983 г.), удостоены бронзовой медали, и на ВДНХ БССР (дипломы I и П степени) (1987).

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обшей характеристики работы, обзора литературы, основной части, включаюшей семь глав собственных исследований, выводов, списка использованных источников. Работа изложена на /¿3 страницах, включает 23 таблицы и 36 рисунков. Список использованных источников литературы содержит 214 наименований, из них 88 отечественных и 126 зарубежных.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ

С целью изучения влияния ВПГ-инфекции на формирование различной акушерско-гинекологической патологии, описания клинической картины и разработки надежных критериев для диагностики, лечения и профилактики генитальной герпетической инфекции произведено целенаправленное обследование 340 женщин с различной гинекологической и 819 - с акушерской и перинатальной патологией, всего 1159 человек. Контрольную группу составили соответственно 50 и 100 здоровых женщин.

Исследования проводились на клинических базах кафедры акушерства и гинекологии Минского мединститута при 1, 3, 5,6 клинических больниц, женских консультаций № 4,23 и 25 г.Минска.

Контингент обследованных женщин - больные и лица, специально отобранные нами для целенаправленного обследования, направленные на консультацию и обратившиеся сами из г.Минска, всех регионов РБ, отдельных городов и населенных пунктов России, Украины, республик Прибалтики, Казахстана, Узбекистана. При этом основными критериями для гинекологических больных служили:

а) длительность заболевания;

б) отсутствие сведений о генезе патологии;

в) волнообразность процесса, наличие рецидивов;

г) неэффективность традиционных методов лечения той или иной патологии;

д) многолетний собственный опыт в наблюдении и лечении больных с герпесом гениталий.

Женщины при акушерской и перинатальной патологии обследованы при:

а) осложнениях или какой-либо патологии "неясного генеза";

б) высыпаниях и признаках воспалительных процессов в нижних отделах репродуктивной системы;

в) неблагоприятном исходе предыдущей беременности;

г) при неэффективности традиционной терапии;

д) в случаях подозрения на наличие герпетической инфекции.

У всех обследованных женшин тщательно собирался анамнез, проводилось полное современное клиническое и лабораторное обследование с использованием УЗИ, кардиотокографии (у беременных).

Вирусологические исследования, направленные на выделение ВПГ от больных, проводили на белых мышах-сосунках при внутримозговом их заражении и на культуре клеток НеЬа [Коломиец А.Г. и др., 1983 г.].

Вирусспецифический антиген определялся при помощи прямого и непрямого методов флюоресцирующих антител и прямого и непрямого иммунопероксидазного методов [Коломиец А.Г. и др., 1983 г.; Букринская Н.Д., 1987 г.].

Обнаружение антител к ВПГ, установление их титра, производилось при помоши реакции РСК, РИД, МФА [Львов Н.Д. и др., 1987 г.].

Экспериментальное моделирование герпетической инфекции проводилось по ориги-нальной методике, путем внутрибрюшинного или внутривагинального заражения беремен-ных белых мышей, а также интраамниональным заражением 1-дневных эмбрионов кур.

Все вышеперечисленные обследования проведены в лаборатории хронических вирусных инфекций (заведующий - кандидат медицинских наук А.Г.Коломиец) НИИ эпидемиологии и микробиологии Минздрава РБ.

Исследование человеческих абортусов проводилось при помощи микросветовой антропометрии и визуальной оценки зачатков органов (проведены в генетической лаборатории при 7-й клинической больнице г.Минска, руководитель доктор медицинских наук И.А.Кириллова).

Световая микроскопия парафиновых срезов плацент проведена на микротоме фирмы "ОНшриз" (Япония), электронная микроскопия ультрасрезов, полученных на ультратоме "Яа^сЬег!" (Австрия) проведена при помощи электронного микроскопа 1ЕМ-100СХ. Япония (исследования проведены на кафедре патологической анатомии МГМИ, зав. кафедрой доктор медицинских наук, профессор Е.Д.Черствой).

Таблица 1

Результаты целенаправленных вирусологических исследований у женщин с различной гинекологической патологией

Характер патологии Количество обследованных Положительные результаты вирусологических исследований (МФА, выделение вируса) абс./% Р

Различные высыпания в области гениталий 156 141 (90,4%) Р< 0,001

Цервицит, эндоцервицит 47 40(85,1%) Р < ,001

Кольпит, вульвовагинит, зуд вульвы 69 53 (76,8%) р< 0,001

Эрозия шейки матки 23 14(60,8%) Р < 0,05

Эндометрит 25 10 (40%) Р < 0,05

Уретрит, цистит 20 10 (50%) Р < 0,05

Контроль 50 2 (4%)

Обобщая результаты клинических исследований, представленных в таблице 1, мы разработали клиническую классификацию герпеса гениталий.

Типичные проявления генитальной герпетической инфекции выявлены у 141 (52,6%) обследованных женщин. Характеризуются появлением на коже больших и малых половых губ, промежности, слизистой преддверья влагалища "герпетических высыпаний". Поражения наружных половых органов весьма полиморфны и проявляются в виде везикул, папул, язвочек, эрозий. Вместе с тем самым частым элементом герпетических поражений гениталий является везикула (78%).

Клиническая классификация герпеса гениталий: 1 - типичный

А. По клинической

картине Б. По локализации

2 - атипичный

3 - вирусоносительство

1 - промежности

2 - вульвы и влагалища

3 - шейки матки

4 - матки и придатков

В. По клиническому течению

1 - легкий

2- средней тяжести 3 - тяжелый

Г. По клинической форме

1 - острый первичный

2 - хронический рецидивирующий

Типичные проявления генитальной герпетической инфекции практически во всех случаях, только в различной степени выраженности проходят клинические стадии любого классического инфекционного процесса: продромальная, расцвета, угасания, восстановления либо образования остаточных явлений.

Продромальная стадия может иметь как общие, так и местные проявления, по отдельности, либо вместе. На этом фоне на коже и слизистых появляются мелкие пузырьки диаметром в несколько миллиметров, расположенные группами и реже -отдельно. Пузырьки заполнены серозной жидкостью и легко вскрываются при малейшем контактном воздействии. При этом образующиеся мелкие и неглубокие эрозии резко болезненны. Стадия расцвета заболевания наиболее опасна для инфицирования окружающих. Если "герпетические " пузырьки не вскрываются, то содержимое их мутнеет, они спадаются, верхушка пузырька превращается в желто-коричневую корочку. Под корочкой происходит восстановление кожи или слизистой, после чего корочка отторгается. Эта стадия продолжается 5-10 дней.

В зависимости от выраженности общих и местных симптомов, глубины и обширности поражений, по нашему мнению, можно выделить следующие типы клинического течения заболевания: а) легкий (51%); б) средней тяжести (38%); в) тяжелый (11%).

Для легкого типа течения герпеса гениталий характерны: отсутствие обших симптомов, нерезко выраженные местные продромальные симптомы, небольшое количество "герпетических пузырьков", быстрая их эволюция, отсутствие остаточных явлении.|-]рИ федне-тяжелом течении процесса выражены местные, могут быть незначительные общие продромальные симптомы, относительно большая зона поражения, затяжное течение II и III стадий заболевания.

Тяжелое течение герпеса гениталий сопровождается выраженными общими и местными продромальными симптомами, лимфаденитом, лимфангитом, большой зоной и глубиной поражений, длительным течением процесса.

Клинический анализ атипичных проявлений генитальной герпетической инфекции у 127 (47,4%) обследованных женщин свидетельствует, что заболевание не сопровождается появлением классических герпетических высыпаний, процесс носит затяжной и вялый характер и локализуется не только в типичных местах (наружные половые органы и промежность), а способен затрагивать все уровни половой сферы женщин (рис. 1). Местные проявления при атипичном герпесе гениталий практически отсутствуют, либо могут проявляться в виде рыхлости и отечности тканей, незначительной гиперемии, наличием микровезикул.

Генитальная герпетическая инфекция

Вульвовагинит

Кольпит Цервицит

Рис. 1. Клинические проявления атипичного герпеса гениталий.

К острому первичному герпесу гениталий по нашему мнению следует отнести случаи, при которых:

а) инфицирование организма ВПГ впервые происходит через половую сферу;

б) на фоне общей инфицированности в области гениталий впервые появляются те или иные клинические проявления герпеса.

Проявления первичного герпеса гениталий соответствуют описанным ранее, всегда сопровождаются бурной и яркой клинической картиной, с четко выраженными локальными изменениями и стадиями процесса.

Хронический рецидивирующий герпес гениталий - это такой патологический процесс, при котором постоянные обострения чередуются с периодами ремиссии различной продолжительности.

Механизм обострения генитальной герпетической инфекции сложен и многообразен, недостаточно изучен, но чаще всего происходит после различных внутренних и внешних воздействий на фоне снижения защитных сил организма и нарушения гомеостаза. Больные как правило знают и при тщательном распросе указывают на факторы, вызывающие у них обострения, которые при всем своем многообразии для каждого конкретного лица бывают довольно постоянными. Наиболее частыми из них являются переохлаждение (36%), перегревание и воздействие ультрафиолетовых инсталляций (13%), месячные (31%), лихорадящие состояния (6%), стрессы (7%), прием острых, пряных блюд, алкоголя (7%) и др. Частота рецидивов и продолжительность ремиссий весьма вариабельны: от 1 раза в 2-3 года до ежемесячных обострений.

Клиническая картина при рецидивирующем генитальном герпесе напоминает вариант его строго течения. Однако в ряде случаев у больных бывают менее выражены экссудативные процессы, а период обратного развития герпетических высыпаний и заживление протекают более длительно.

Частые рецидивы генитального герпеса, особенно с выраженными субъективными ощущениями в виде зуда, жжения, болезненности, тяжело переносятся больными. Истощение нервных сил и невротические состояния нарушают не только привычный образ жизни и работоспособность, но и приводят к распаду семьи. Такие больные становятся постоянными посетителями женских консультаций и дерматовенерологичесих кабинетов. Малоэффективность традиционной терапии вызывает недоверие к врачам и приводит к самолечению, которое оказывается безрезультатным и только неоправданно аллергизирует организм.

Выявление типичных проявлений герпеса гениталий при известном опыте не представляет особых трудностей, поскольку появление на коже и слизистых оболочках характерных морфологических элементов указывает на генез заболевания.

Вместе с тем стертое, атипичное и бессимптомное течение генитальной герпетической инфекции значительно затрудняет или делает невозможным этиологический диагноз. Широкое распространение генитальной герпетической инфекции, выявление ее нами среди лиц с разнообразной гинекологической патологией, убеждают в необходимости более детального обследования больных в женских консультациях и дерматовенерологических стационарах, причем обследование на

ВПГ-инфекцию должно быть таким же привычным, как обследование на банальную флору, гонорею, трихомониаз.

Учитывая вышеизложенное, целенаправленному обследованию должны быть подвергнуты больные при наличии:

а) высыпаний и изъязвлений различного характера в области половых органов;

б) зуда, жжения во влагалище и области промежности;

в) хронического вульвовагинита, кольпита:

г) эндоцервицита, цервицита, вяло заживающих и рецидивирующих эрозий шейки матки;

д) хронических часто рецидивирующих эндометритов и сальпингоофоритов;

е) хронических уретритов, циститов;

ж) любых случаев подозрения на генитальную герпетическую инфекцию.

В зависимости от направленности поиска тех или иных признаков герпетической инфекции в клиническом материале лабораторные методы можно условно подразделить на три группы:

1. методы обнаружения и выделения инфекционного ВПГ (выделение вируса на культуре клеток и лабораторных животных и др.).

2. методы выявления вирусных частиц и их компонентов (метод флюоресцирующих антител, иммунопероксидазный, ЕЫЗА-метод и др.).

3. методы обнаружения антител к ВПГ (установление титра антител к ВПГ в крови, титра вирусспецифических иммуноглобулинов класса М или А).

Каждый из указанных методов обладает разной чувствительностью и информативностью, известными недостатками и преимуществами. Учитывая локализацию поражений, их полиморфность, необходимость получения достоверной информации в наиболее короткие сроки, основываясь на возможностях лабораторных служб и принимая во внимание опыт по диагностике заболеваний герпетической этиологии клиник глазных, стоматологических и дерматовенерологических минского мединститута, мы остановились на методах 1 и 2 групп, как наиболее преемлемых в широкой акушерской практике (табл. 2). В частности: вирусологические исследования обеспечивают наиболее достоверный диагноз, методы 2 группы, по существу, являются методами экспресс-диагностики. Известно, что своевременная диагностика любых вирусных инфекций становится более надежной при применении одновременно нескольких методов. В связи с этим у 86 женщин мы применили метод выделения вируса + МФА (I группа) и у 36 (II группа) - метод выделения вируса + у 4 (11,1%) II группы результаты исследований не совпадали.

Таблица 2

Сравнительный анализ лабораторных методов диагностики генитальной герпетической инфекции

Метод исследований Количество обследованных Число положительных результатов исследований

больных абс. %

Выделение ВПГ на белых мышах 120 79 65,8

Выделение ВПГ на культуре клеток 31 20 64,5

Прямой МФА 105 45 42,8

Непрямой МФА 437 216 49,4

Прямой ИПМ 37 17 45,9

Непрямой ИПМ 68 35 51,4

иммунопероксидазный. При этом отмечено, что у 10 (11,8%) обследованных I группы и Приведенные методы диагностики требуют забора материала для исследований с мест поражений. Совершенно очевидно, что они затруднительны или совсем невозможны и при поражениях матки и особенно придатков герпетической этиологии. С этой целью нами разработана методика диагностического применения герпетической вакцины, основанной на выявлении очаговой реакции гиперчувствительности замедленного типа, всегда сопровождающую любые локализации герпетической инфекции. Действующим началом герпетической вакцины являются специфические антигены ВПГ, стимулирующие в основном клеточные механизмы противовирусной резистентности организма человека. Показания: наличие воспалительного процесса матки и придатков неясного генеза, затяжное и длительное течение воспалительных процессов, не поддающихся или при малоэффективное™ традиционной терапии. Методика выполнения: на переднюю губу шейки матки накладывают пулевые щипцы и под слизистую оболочку вводят терапевтическую дозу (0,2 мл) герпетической вакцины и через 24 часа при наличии очаговой реакции судят о герпетической этиологии патологического процесса. Очаговая реакция проявляется в виде повышения болезненности, инфильтрации и отечности тканей. Противопоказания те же, что и для применения герпетической вакцины в качестве лечебного средства.

Разработанная методика применена у 26 больных, при этом очаговая реакция выявлена у 17 (65,3%). Назначенная в дальнейшем специфическая

противогерпетическая терапия способствовала купированию процесса у 15 (88,2%) больных, со стойкой ремиссией в течение 1-2 лет.

В свете современных представлений о патогенезе заболевания, чувствительности и типах жизнедеятельности ВПГ нами обоснован и разработан принципиальный комплексный подход к терапии герпеса гениталий, который включает применение:

1. специфических антивирусных химиопрепаратов;

2. патогенетической терапии;

3. препаратов, воздействующих на симптомы заболевания и нормализующих обменные процессы в тканях.

При разработке лечебной тактики приоритет отдавался доступным и хорошо проверенным препаратам (табл. 3).

Таблица 3

Препараты, применяемые для лечения герпеса гениталий

Антивирусные химиопрепараты Патогенетическая терапия Симптоматическая терапия

флореналь теброфен гамма-глобулин герпетическая вакцина витамины: А, В1, В2, В6, В12, С

бонафтон левамизол солкосерил

алпизарин прогидиозан облепиха

ацикловир мегасин шиповник

инозимпекс глюкоза

тактивин

Предлагаемое комплексное лечение герпеса гениталий проведено у 247 больных: из них у 116 с типичными и у 131 - атипичными формами заболевания. Из 116 женщин, получавших лечение, у 12 отмечен первичный герпес гениталий и у 104 -рецидивирующий. Легкое течение рецидивирующего герпеса гениталий отмечено у 44, средне-тяжелое - у 32 и тяжелое - у 28 больных.

В результате проведенного лечения во всех случаях достигнут определенный клинический эффект (таблица 4). Отсутствия эффекта, каких-либо побочных действий, аллергических реакций при указанной инфекции герпеса гениталий отмечено не было. Анализ полученных данных свидетельствует, что при типичном герпесе гениталий полный лечебный эффект (69,8%) наблюдался несколько меньше, чем при атипичных проявлениях (77%). Это вполне объясняется нечеткостью и невыраженностью клинической картины в последних случаях.

Таблица 4

Результаты комплексного лечения генитальной герпетической инфекции

Вид патологии Количество больных Оценка лечебного эффекта

полный абс./% частичный абс./%

Типичный герпес гениталий 116 81 (69,8) 35 (30,2)

первичный 12 10 (83,3) 2(16,7)

рецидивирующий 104 71 (68,2) 33 (31,8)

Атипичный герпес гениталий 131 101 (77) 30 (23)

вульвовагинит, кольпит 39 31 (79,5) 8 (20,5)

цервицит, эндоцервицит 28 24 (85,7) 4(19,3)

эрозия шейки матки 19 16 (84,2) 3(15,8)

эндометрит 16 10 (62,5) 6 (37,5)

сальпингоофорит 17 11 (64,7) 6 (35,3)

уретрит, цистит 12 9(75) 3(25)

Как видно из таблицы, острые проявления герпеса поддаются лечению лучше,

чем рецидивирующие, очевидно, за счет отсутствия значительных изменений в гомеостазе и резистентности организма, а нижние отделы репродуктивной системы санируются лучше, чем верхние, за счет меньшей глубины поражения и лучшей доступности для местного лечения.

При полном клиническом эффекте уменьшалась длительность заболевания на 2-5 дней, быстро снижалась интенсивность субъективных неприятных ощущений. Значительно улучшалось общее самочувствие, сокращалось время обратного развития герпетических высыпаний, длительность межрецидивных периодов возрастала до 2-3 лет и более. Частичный клинический эффект характеризовался недостаточно быстрым и полным купированием общих и местных симптомов, увеличением межрецидивных периодов не более чем на I - 1,5 года.

Более тщательный анализ позволил установить, что этот эффект наблюдался у лиц с тяжелым и длительным течением герпеса гениталий, а также у женщин, нерегулярно или недобросовестно выполнявших предписанные назначения.

Патогенез герпетической инфекции (вирусемия, длительная персистенция в организме с последующей активизацией вируса), непосредственная близость

возможных очагов поражений к органам репродуктивной системы, длительный срок гестации, убеждают в необходимости проведения ретроспективного анализа детородной функции у женшин. перенесших ту или иную форму герпеса гениталий.

Основную группу составили 296 женшин, наблюдаемых нами. Контрольную группу составили 150 отобранных подряд здоровых женшин.

Анализ полученных данных свидетельствует о том, что частота различной патологии в контрольной группе соответствует частоте в общей популяции и подтверждается многочисленными клинико-статистическми исследованиями. Особое внимание обращает на себя тот факт, что у женщин с генитальной герпетической инфекцией частота аналогичных осложнений беременности существенно возрастает: ранних выкидышей в 1,78, поздних - в 2,3, антенатальной смерти плода - в 1,8, гипотрофии плода - в 2,68, преждевременных родов - в 1,59, мертворождения и гибели детей - в 18 раз. Обращает на себя внимание, что у 16 женщин имело место неблагоприятное окончание беременности - 2,3 и более раз, чем в контроле. Однако целый ряд объективных и субъективных причин, недостаточная клиническая значимость ВПГ, отсутствие технической базы позволили установить своевременный герпетический генез патологии только в 21 случае.

Эксперименты были проведены на беременых беспородных белых мышах массой 1520 г. Животных заражали во II и III триместрах беременности (соответственно на 9-10-е и 15-16-е сутки после спаривания) ВПГ II типа штамм УС с титром 6,6 1§ ЛД50/мл. Заражение осуществляли двумя способами: вируссодержащую суспензию вводили внутрибрюшинно (по 0,25 мл) и интравагинально (на скарифицированную слизистую). В работе были ис-пользованы эти два способа заражения животных, поскольку они обеспечивают моделирование таких форм герпетической инфекции (генерализованной и генитальной), которые, по данным ряда клинико-эпидемиологических исследований, играют ведущую роль в патологии беременности, плода и новорожденного.

Результаты проведенных исследований свидетельствуют, что при внутрибрюшинном заражении во II триместре беременности у 2 мышей произошел выкидыш и 2 погибли через 4-6 дней после заражения. От оставшихся 8 самок было получено потомство в количестве 52 мышат, из которых 9 родились мертвыми, а 7 погибли на 7-15-й день после рождения. При исследовании висцеральных органов и головного мозга 11 из 16 мертворожденных и павших мышат ВПГ был выделен из 8 тушек животных. Выжившие мышата были забиты на 25-30-й день после рождения и у 20 из них во внутренних органах были обнаружены антигены ВПГ. Из зараженных интравагинально во II триместре беременности самок выкидыш произошел у 1. Из 69 родившихся мышат мертворожденных было 2, умерли в первые 20 дней 3. ВПГ

выделен из тушек всех 5 погибших животных, а антиген ВПГ обнаружен в органах 12 из 64 выживших мышат.

В случае заражения самок в III триместре исход беременности был несколько иной. Из 12 самок, зараженных внутрибрюшинно, выкидыш произошел у 1, 2 самки погибли от генерализованной герпетической инфекции. Из 59 родившихся мышат мертворожденных было 8, в течение 20 дней после рождения погибли 33. Из (8 оставшихся в живых мышат у 8 отмечались дефекты развития: они были вялыми, отставали в росте и развитии (глаза открылись на 17-18-й день вместо 10-12-го), шерстный покров был скудным, шерсть взъерошенная, а не шелковистая, как у контрольных животных. Антиген ВПГ был обнаружен в органах 16 из 18 животных, забитых к 25-30-му дню наблюдения. При интравагинальном заражении самок в III триместре выкидыш произошел у 1, 2 плода родились мертвыми. Из 65 живорожденных плодов 28 погибли в течение 20 дней. У 13 из 37 выживших были обнаружены антигены ВПГ в висцеральных органах, у 3 из них имелись описанные выше дефекты развития.

Вторая серия экспериментов проведена на куриных эмбрионах, также весьма чувствительных к вирусным инфекциям. Для этих целей использовали однодневные эмбрионы. 20 эмбрионов были заражены путем введения в полость аллантоиса 0,1 вируссодержащей суспензии ВПГ-П штамм УС с титром антител 5,0-6,5 lg ЛД50/мл. Контрольную группу составили 10 эмбрионов, которым аналогичным способом вводили физиологический раствор. Инкубация длилась 10 дней при температуре 37°С.

В результате исследований установлено, что в контрольной группе все эмбрионы развивались нормально и к 10 дням соответствовали необходимым параметрам. В группе эмбрионов, зараженных ВПГ, наблюдалось: в 2 случаях эмбриотоксический эффект, в 4 случаях - недостаточная степень развития и в 2 - неправильная закладка внутренних органов. При изучении тканей во всех случаях гибели эмбрионов и неправильной закладки органов был обнаружен антиген ВПГ.

Принимая во внимание результаты ретроспективного анализа репродуктивной функции женщин, страдающих герпесом гениталий, данные экспериментальных исследований, проведено целенаправленное обследование у 819 женщин с различными осложнениями беременности для выявления герпетической инфекции и выяснения ее роли в возникновении акушерской и перинатальной патологии.

При проведении исследований для выявления генитальной герпетической инфекции во всех случаях (100%) использования МФА и у 34% женщин проводилось выделение ВПГ на лабораторных животных (таблица 5).

Таблица 5

Частота выявления генитальной герпетической инфекции при различных вицах акушерской патологии

Вид патологии Количество обследованных Положительные резуль-таты вирусологических исследований Р

абс. %

Угрожающий выкидыш 196 65 33,1 Р< 0,001

Самопроизвольный выкидыш ранних сроков 208 96 46,5 р< 0,001

Самопроизвольный выкидыш поздних сроков 61 21 34,4 р< 0,001

Неразвивающаяся беременность 37 16 37,6 р< 0,001

Антенатальная смерть плода 42 9 21,4 р< 0,001

Преждевременное излитие околоплодных вод 72 11 15,2 Р < 0,05

Угрожающие и преждевременные роды 124 19 15,3 Р < 0,05

Перинатальная патология 79 22 27,9 Р< 0,001

Всего 819 259 31,6 Р< 0,001

Контроль 100 2 2

Анализ полученных данных убедительно свидетельствует, что представленные виды акушерской патологии встречаются гораздо чаше, чем в общей популяции и если принять во внимание целенаправленный отбор обследованных, то становится очевидным решающее значение герпетической инфекции в ее развитии. При этом частота выкидышей и перинатальной патологии значительно превышают частоту преждевременного излития околоплодных вод и преждевременных родов.

Анализ клинических проявлений генитальной герпетической инфекции во время беременности позволил установить типичные проявления герпеса у 88 женщин (33,9%), атипичные (вульвовагинит, кольпит, цервицит и др.) - у 145 (55,9%). У 26 беременных (10,2%) ВПГ в активной форме был выделен без сколько-нибудь существенного нарушения общего состояния и четких локальных изменений в области гениталий. Единственное, что можно было заметить, - это некоторая отечность и "рыхлость" слизистой гениталий, повышенная секреция слизи.

Для уточнения возможного тератогенного действия ВПГ нами подверглись изучению органы и ткани 78 нормальных эмбрионов (I группа) и 50 - с различными пороками (II группа), полученных при производстве искусственного аборта в ранние сроки беременности (6-9 недель) по желанию женщин. Оценка правильности закладки и развития органов производилась при помощи светового микроскопа. Целенаправленные вирусологические исследования позволили выявить антиген ВПГ у 1 эмбриона I группы и у 8 - II группы, при этом у 3 эмбрионов II группы отмечены аномалии мочеполовой системы (удвоение мочеточника, удвоение и гипоплазия почек), у 1 - аномалии скелета (полидактилия), у 1 - аплазия переднего мозгового пузыря, у 1 -расщелина верхней губы, колотома радужки; у 1 - микрофтальмия, расщелина верхней губы и носа и у 1 - множественные аномалии внутренних органов.

Обобщая результаты экспериментальных исследований и клинических наблюдений, влияние герпетической инфекции на репродуктивную функцию можно представить на рис. 2. Многообразие клинических аффектов объясняется временем инфицирования или активации ВПГ, состоянием плацентарного барьера и защитных сил как матери, так и плода.

Анализируя результаты исследований и клинические наблюдения, установлено, что внутриутробное инфицирование ВПГ может осуществляться следующими путями.

I. Восходящим или трансплацентарным. При этом вирус, находящийся в слизистой влагалища или цервикального канала, проникает в околоплодные воды и далее к плоду даже через целые плодные оболочки. Однако излитие околоплодных вод увеличивает риск инфицирования. Структурные изменения в шейке матки (деформация, старые рубцы, эктропион, истмикоцервикальная недостаточность и т.д.), снижение защитных свойств цервикальной слизи, III и IV степени чистоты влагалища, а также неоправданные влагалищные вмешательства и манипуляции способствуют инфицированию. Рассматриваемый путь проникновения ВПГ к плоду характерен для различных клинических проявлений герпеса гениталий: вульвовагинита, кольпита,

Рис. 2 Схема возможного неблагоприятного влияния ВПГ на течение беременности и плоя.

эндоцервииита. типичных герпетических высыпаний в области наружных половых органов.

2. Гематогенным, или трансплацентарным. Находящийся в крови вирус через плаценту может проникнуть непосредственно к плоду по пупочной вене, а при наличии условий для размножения в плаценте, сначала в околоплодные воды, а затем к плоду. Возможность трансплацентарной передачи инфекции значительно возрастает при экстрагенитальных заболеваниях (пороки сердца, гипертоническая болезнь, сахарный диабет и др.) и ос-ложнениях беременности (токсикозы, анемия и др.), увеличивающих проницаемость плаценты за счет происходящих в ней дегенеративных изменений.

Многолетний опыт работы со специалистами различных смежных профессий, анализ литературы позволяет утверждать, что существуют и другие возможные пути инфицирования:

а) трансовариальный;

б) при переливании крови и ее компонентов;

в) в момент оплодотворения через инфицированные сперматозоиды.

Наиболее тяжелым проявлением герпетической инфекции являются множественные поражения органов и систем организма, так называемая генерализованная (диссеминированная) форма заболевания. Генерализованный герпес встречается относительно редко, в связи с чем плохо известен практическим врачам, а значит, и не всегда диагностируется. Характеризуется быстрым и тяжелым течением, неблагоприятным прогнозом и высокой летальностью.

Анализ имеющегося у нас материала свидетельствует о том, что генерализованная герпетическая инфекция развивается преимущественно в третьем триместре беременности и почти всегда ассоциируется с первичным заражением ВПГ. Это, очевидно, можно объяснить тем, что именно в третьем триместре происходят наиболее существенные изменения практически во всех органах и системах организма беременной женщины. При этом основные функциональные системы оказываются в "режиме предельной загружен-ности" и не могут адекватно и надежно среагировать на внедрение активных штаммов ВПГ. Генерализация инфекции происходит не внезапно. Как правило, ей предшествуют симптомы тех или иных локальных герпетических поражений. Наиболее часто первыми вовлекаются в патологический процесс наружные половые органы, влагалище и шейка матки как входные ворота инфекции. Однако в 1/3 случаев первичный очаг локализуется на губах, в полости рта, гортани, иногда на коже. Можно предположить, что и любые другие локальные проявления герпеса могут

21 '

привести к генерализации, поскольку единым патогенетическим механизмом для всех форм является вирусемия.

Клиническая картина генерализованного герпеса характеризуется бурным и полиморфным течением. Однако четко можно выделить выраженные симптомы общей интоксикации: лихорадка, ознобы, мышечные боли, обшая слабость и те или иные симптомы, обусловленные поражением внутренних, как правило, нескольких жизненно важных органов. Почти всегда первой поражается печень, несколько реже выявляются клинические признаки миокардита, панкреатита, энцефалита, нефрита. Таким образом, развивающийся гепатит (в 80-90% случаев), по-видимому, характеризует классическое течение генершшзованного герпеса и требует оперативности и осторожности при проведении дифферениального диагноза с болезнью Боткина, гепатохолециститом и поражением печени на фоне гестоза и других состояний, также нередко встречающихся у беременных женщин.

Принимая во внимание возможность внутриутробного инфицирования ВПГ различными путями, мы провели морфологическое исследование последов 34 женщин с рецидивирую-щей генитальной герпетической инфекцией в сроке от 32 до 40 недель. При этом во всех случаях использовалась световая микроскопия, а в 7 - дополнительно проведена электронная микроскопия.

При макроскопическом исследовании последа в большинстве случаев (31) не было выявлено каких-либо существенных отклонений от нормы. Плацентарно-плодный коэффициент соответствовал срокам гестации, анатомическое формирование и строение плацент было правильным. В 9 случаях отмечалось незначительное полнокровие материнской поверхности плацент, мелкие петрификаты на ней, едва выраженное помутнение оболочек.

При световой микроскопии характерные патологические изменения наблюдались на всех участках плаценты.

Поражение хориальной пластинки плаценты и рядом расположенных участках амниона проявлялось в виде очагового или диффузного хориоамнионита.

В амниотической оболочке имела место пролиферация амниоцитов с образованием многорядных капиллярных структур и сосочков, гиперхромия ядер. В исследованных плацентах наиболее заметным было поражение их сосудистого русла. При этом те или иные изменения были в сосудах различного калибра. Просвет одних сосудов был сужен и даже облитерирован, других - наоборот, расширен, с набуханием стенок. Кроме того, отмечалось диссоциированное созревание ворсин, когда наряду со

зрелыми располагались и незрелые, характеризующиеся высоким эпителием и рыхлой стромой.

В отдельных клетках - "слущивание" эпителия и замещение его фибриноидом. Строма отечна, а при длительном течении процесса наблюдались явления гиалиноза и даже склероза.

В межворсинчатом пространстве обнаруживаются явления субхориального и центрального интервиллезита с образованием синцитиев, сопровождающихся воспалительной инфильтрацией из лимфоцитов, плазматических клеток, макрофагов.

В базальной пластинке плаценты изменения могут носить разнообразный характер, от умеренного повреждения до продуктивно-некротических изменений, которые всегда сопровождаются инфильтрацией лейкоцитами и плазматическими клетками, анизоцитозом и анизонуклеозом.

Практически всегда в клетках эпителия амниона, синцитиотрофобласта, децидуальных клеток обнаруживают изменения, которые заключаются в увеличении, гиперхромии, полиморфизме ядер, изменении их оптической плотности, появлении внутриядерных вакуолей, содержащих базофильные включения.

Электронно-микроскопические исследования также позволили выявить характерные изменения, особенно в ворсинчатом хорионе. При этом отмечается отек стромы и периваскулярного пространства, мелкоочаговая и крупноочаговая вакуолизация ворсин, с явлениями дистрофических изменений в эндотелии лакун хориона с разрушением плотных контактов между эндотелиоцитами, а также стаз в ворсинах.

Таким образом, в плаценте при герпетической инфекции чаще обнаруживаются альтернативно-продукпГвные и реже - продуктивно-некротические изменения.

Широкое повсеместное распространение генитальной герпетической инфекции, возможность ее неблагоприятного влияния на мать и плод, вплоть до летальных исходов, на протяжении всей беременности, родов, послеродового периода и периода новорожденное™, убеждают в необходимости разработки и внедрения в практику здравоохранения комплекса мероприятий лечебно-тактического характера. Эти мероприятия должны осуществляться как в женской консультации, так и стационаре.

I. Булиенко С.Д. и соавт. (1982 г.) выделяют 4 большие группы факторов риска по невынашиванию беременности, оценив каждый из них в системе баллов. В свете этих представлений, женщины с любыми проявлениями генитальной герпетической инфекции должны быть отнесены в группу высокого риска по невынашиванию беременности и возникновению перинатальной патологии. В связи с этим обследование на наличие герпетической инфекции должно стать такиим же привычным, как

микробиологические обследования, обследование на микоплазмы, хламидии, гарднереллы, токсоплазмоз, бруцеллез и другие хронические инфекции.

Принимая во внимание большой полиморфизм генитального герпеса, высокий процент бессимптомного и атипичного течения, становится очевидной невозможность выявления в таких случаях герпетической инфекции без применения специальных методов исследований. Для этих целей должны и могут быть использованы методы экспресс-диагностики - МФА и ИПМ, обладающие относительной простотой и высокой надежностью. Чувствительность этих методов достигает 90-95%.

П. Беременность допустима только после проведенного специфического лечения любой клинической формы герпеса гениталий и достижения устойчивой ремиссии. Для этого наиболее эффективно комплексное применение противогерпетических химиопрепаратов (теброфен, флореналь, бонафтон, алпизарин, ацикловир), интерферона и его индукторов (пирогенала, продигиозана и др.), иммунокорректоров (левамизол, иммуноглобулин, инозимпекс, тактивин и др.), симптоматической терапии (витамины, кератопластические и противовоспалительные препараты).

Однако единственный известный метод специфической профилактики герпеса для достижения устойчивой ремиссии - использование герпетической вакцины. Вакцинацию по общепринятой схеме (указана в наставлении к препарату) необходимо проводить за 2-3 мес до предполагаемой беременности в связи с тем, что введение вакцины во время беременности противопоказано, а сам курс вакцинации занимает приблизительно месяц.

III. В Советском Союзе разработан и получил широкое распространение метод физиопсихопрофилактической подготовки беременных к родам, включающий специальные теоретические занятия, гимнастические упражнения, УФО. Однако способность УФО приводить к активации вируса простого герпеса убеждает в нецелесообразности применения его во время беременности у женщин с герпетической инфекцией. В связи с этим метод физиопсихопрофилактической подготовки у таких лиц должен проводиться без кварцевания и других прямых воздействий УФ-инсоляции. Нежелательны также воздействия прямых солнечных лучей.

Во время беременности целесообразен и необходим динамический вирусологический контроль с использованием методов экспресс-диагностики чем чаще, тем лучше, но как минимум 1 раз в триместр и обязательно накануне родов.

IV. При выявлении генитальной герпетической инфекции во время беременности по клиническим или лабораторным критериям возникает необходимость в проведении соответствующего лечения.

Все официнальные специфические антигерпетические химиопрепараты и интерфероногены, предназначенные для местного применения при лечении герпетических поражений кожи и слизистых оболочек и выпускаемые в виде мазей, кремов не имеют никаких ограничений для применения у беременных за исключением индивидуальной непереносимости.

Для уточнения возможности применения ацикловира (или его аналогов) ьо время беременности были проведены экспериментальные исследования на беременных беспородных белых мышах массой 15-20 г. Животных заражали ВПГ-1, штамм УС. с титром 6,5 lg ЛД50/мл в III триместре беременности на 15-16 сутки после спаривания. Заражение проводили двумя способами: вируссодержащую суспензию вводили внутрибрюшинно (по 0,25 мл) и интравагинально (на скарифицированную слизистую). Для оценки профилактической эффективности ацикловира препарат вводили внутрибрю-шинно по 0,3 мл (10 мк/кг 3 раза в сутки) и перорально (по 50 мг/кг 3 раза в сутки). Лечение начинали через 3-5 часов после заражения и продолжали в течение 5-6 суток. В каждой группе было 6 беременных самок. Контрольную группу составили незараженные животные, которые получали препарат в тех же дозах и в те же сроки.

Применение ацикловира для лечения острой герпетической инфекции у беременных самок приводит к значительному снижению частоты неблагоприятных исходов беременности и герпетической патологии у плода и новорожденного. Так, например, при внутрибрюшинном введении ацикловира самкам, инфицированным внутрибрюшинно или интравагинально ВПГ, ни в одном случае не отмечено гибели мыши или выкидыша, тогда как среди нелеченых животных эта патология выявлена у 8,3 - 25% беременных; частота мертворождений сократилась в 3-5 раз, гибель новорожденных в течение первых 20 сут. после рождения уменьшилась в 2,5 - 3,5 раза. Среди выжившего потомства инфицированных самок, получавших ацикловир внутрибрюшинно, животных с персистенцией в органах ВПГ было значительно меньше, чем среди выживших мышат, матери которых не получали ашигерпетической терапии: при внутрибрюшинном заражении - у 8 мышат из 31 (25,8%) и у 16 из 18 (88,8%), при интравагинальном заражении - у 3 из 31 (9,7%) и у 13 из 37 (35,1%) соответственно. При пероральном введении препарата положительный эффект был менее выражен.

Применение интерфероногенов (левамизол, прогидиозан) во время беременности запрещено, а использование иммуномодуляторов (инозимпекс, тактивин) ограничено. В связи с этим первостепенное значение в патогенетической терапии герпетической инфекции во время беременности принадлежит иммуноглобулинам.

Известно, что противокоревой и нормальный гамма-глобулин обладают неспецифическим действием и не могут обеспечить высокий и длительный терапевтический эффект при герпесвирусной инфекции. В связи с этим нами использовался предварительно титрованный нормальный гамма-глобулин (с титром противогерпетических антител не менее 1:128) в количестве 1,5 - 3,0 мл внутримышечно или под слизистую шейки матки через день. Всего на курс лечения 3-5 инъекций. Количество вводимого гамма-глобулина определяется течением клинической картины и нарастанием противогерпетических антител в крови в 2-3 раза по сравнению с исходным уровнем.

Применение симптоматической терапии герпеса во время беременности неограничено, а сведения о слабой противогерпетической активности витаминов С. Е, группы В и глюкозы предполагают самое широкое их использование.

V. При возникновении у женщин с генитальной герпетической инфекцией осложнений беременности (угроза прерывания, признаки страдания плода) лечение последних проводится по общепринятым методикам современного акушерства. Вместе с тем способность естественных эстрогенов (синестрол, фолликулин) и прогестерона активизировать латентную герпетическую инфекцию убеждают в нецелесообразности их применения, особенно при угрозе невынашивания. Вопрос о необходимости назначения гормональных препаратов должен решаться очень тщательно и строго индивидуально. При необходимости такого лечения предпочтение следует отдать синтетическим аналогам (микрофоллин, туринал, нарколут, примолют-нор и др.), которые в 60-300 раз активнее естественных гормонов и для достижения необходимого эффекта требуется минимальная их доза.

Не менее важным для практического здравоохранения является и решение вопроса о необходимости и целесообразности сохранения беременности (особенно в ранние сроки) при наличии генитальной герпетической инфекции. Неблагоприятное влияние ВПГ на плод может проявиться в виде тератогенного эмбриотоксического действия и внутриутробного инфицирования. Существенным подспорьем в подтверждении или исключении этих видов патологии будут иметь дополнительные методы исследования, все шире внедряющиеся в акушерскую практику (микробиопсия хориона, амниоцентез, исследование уровня альфафетопротеина и др.).

Беременность необходимо прервать при:

а) генерализованной герпетической инфекции;

б) тяжелом течении или частых рецидивах герпеса;

в) признаках отслойки хориона и появлении кровянистых выделений;

г) неэффективности специфической и симптоматической терапии.

Прерывать беременность следует только после ликвидации острей фазы заболевания, поскольку сама процедура может вызвать развитие генерализованной формы инфекции.

VI. Госпитализация женщин с генитальной герпетической инфекцией на роды должна осуществляться заблаговременно (за 2-3 недели) в обсервационное отделение. При этом должно быть проведено тщательное исследование состояния матери (включая вирусологические методы экспресс-диагностики) и плода для выбора способа родоразрешения и подготовки к родам.

При отсутствии клинических или лабораторных признаков активности герпетической инфекции и хорошем состоянии плода родоразрешение проводится через естественные родовые пути с максимально длительным сохранением плодного пузыря.

Родоразрешение путем кесарева сечения показано при:

а) клинических или лабораторных признаках активной генитальной герпетической инфекции (наличие высыпаний в области наружных половых органов, зуд, жжение, явления вульвовагинита, обнаружение антигена ВПГ при помощи МФА или ИПМ);

б) генерализованной герпетической инфекции;

в) наличии в анамнезе мертворождений и младенческой смертности герпетической этиологии;

г) акушерских осложнениях.

Кесарево сечение противопоказано при диагностированном, а не заподозренном, внутриутробном инфицировании плода.

Наиболее целесообразно проведение планового кесарева сечения. Возможно абдоминальное родоразрешение и в родах, однако безводный промежуток не должен превышать 2-4 часов. В случае, если с момента галития околоплодных вод прошло более 4-6 часов, то профилактическая ценность кесарева сечения существенно снижается.

VII. Для профилактики неонатального герпеса после рождения ребенка необходимо искупать в теплой воде со слабым раствором марганцевокислого калия, смыв таким образом околоплодные воды, меконий, секрет родовых путей, кровь, которые могут содержать ВПГ и быть источником заражения. В I сутки необходимо произвести целенаправленное обследование всех новорожденных и особенно:

а) при наличии локализованных форм неонатального герпеса (стоматит, конъюнктивит, везикулярные высыпания на коже) или генерализованных (гепатоспленомегалия, признаки поражения ЦНС); б) при проявлениях гипоксии, гипотрофии, желтухи.

При этом обязательно, кроме забора материала из мест поражений, следует брать мазки из полости носа и наружного слухового прохода. Кроме того, с профилактической целью следует внутримышечно ввести ребенку иммуноглобулин, желательно специфический, содержащий противогерпетические антитела, из расчета 0,15 мл на 1 кг массы.

При постановке диагноза "неонатальный герпес", необходимо немедленно начинать лечение (задача неонатологов).

В связи с тем, что беременные с различными проявлениями герпетической патологии и инфицированные роженицы могут не только заражать своих детей, но и быть источником внутрибольничной инфекции, необходимо соблюдение определенного противоэпи-демического режима.

Указанный тактический подход применен у 117 женщин с различными проявлениями рецидивирующего генитального герпеса: из них у 56 после самопроизвольных выкидышей герпетической этиологии, у 6 - при антенатальной смерти плолда, у 25 женщин, родивших детей с различными формами неонатального герпеса, в том числе и с летальным исходом (19). У 30 беременных предлагаемая тактика стала реализовываться при выявлении генитальной герпетической инфекции в ранние сроки беременности и наличии угрожающего выкидыша. Возраст женщин был в пределах от 20 до 30 лет. Генез неблагоприятного исхода предыдущих беременностей устанавливался при помощи вирусологических исследований женщин, абортусов, плодов и новорожденных сразу после окончания беременности, а также на основании патологоанатомических и морфологических исследований. Исход беременностей выглядит так: ранний выкидыш произошел у 7 (6%) беременных, поздний - у 2 (1,7%), преждевременные роды наступили у 3 (2,6%), срочные - у 105 (89,7%). Из 105 срочных родов в 7 случаях произведено кесарево сечение: 5 плановых из-за активизации ВПГ и 2 - экстренных по сочетанным акушерским показаниям. У 98 беременных роды велись через естественные родовые пути, при этом в 2 случаях наложены выходные акушерские щипцы (начавшаяся гипоксия плода, вторичная слабость родовой деятельности).

Живыми доношенными родились 105, недоношенными - 3 детей. Масса менее 2500 г отмечена у 4 новорожденных, от 2500 до 4000 г - у 87 и свыше 4000 - у 17. Оценка по шкале Апгар 8-10 баллов была у 98 и 7-6 баллов - у 10 новорожденных.

Многогранность предлагаемой тактики - вынужденная мера. Однако она достаточно эффективна, может быть реализована в условиях любого современного родовспомогательного учреждения.

ВЫВОДЫ

1. Генитальная герпетическая инфекция - одна из наиболее распространенных и часто встречающихся патологий человека, вызываемая вирусом простого герпеса и имеющая тенденцию к увеличению, клиническая картина которой обладает большим полиморфизмом, затяжным течением и характером проявлений (типичный, атипичный, бессимптомный - особенно во время беременности - до 60%), способна поражать все уровни репродуктивной системы.

2. Наиболее эффективными, достоверными (95%) и доступными для клинической практики являются лабораторные методы экспресс-диагностики генитальной герпетической инфекции: метод флюоресцирующих антител и иммуноферментный метод.

3. Разработанный комплексный подход к лечению генитальной герпетической инфекции может быть реализован повсеместно, обладает высокой эффективностью (полный эффект до 77%) и хорошей преемственностью с другими методами лечения.

4. Генитальная герпетическая инфекция во время беременности может неблагоприятно влиять на ее течение, состояние плода и новорожденного, являясь непосредственной причиной невынашивания, обладает эмбриотоксическим и тератогенным действием, приводить к гипоксии, гипотрофии, антенатальной смерти плода, мертворождению путем трансцервикального или трансплацентарного заражения.

5. Различная перинатальная патология во многом обусловлена специфическим повреждением плаценты, заключающимся в альтернативно-продуктивном хориоамнионите, интервеллузите, виллузите, децидуите, непосредственном инфицировании плода, а также изменениями в организме женщины, связанными с тяжелым течением герпетической инфекции.

6. Группа лиц, перенесших -герпес гениталий или у которых выявлены признаки герпетической инфекции во время беременности, должны быть отнесены в группу высокого риска по развитию различной акушерской и перинатальной патологии. Генерализация герпеса во время беременности - тяжелая, трудноконтролируемая

патология, сопровождающаяся высокой материнской, перинатальной летальностью (до 30-50%), требующая быстрой диагностики, незамедлительной и самой радикальной терапии, быстрого и бережного родоразрешения. 7. Предложенный комплекс организационно-тактических и лечебно-профилактических мероприятий для предотвращения неблагоприятного влияния ВПГ на течение беременности, плод и новорожденного многоэтапен, требует координации женской консультации и стационара, вместе с тем достаточно эффективен, может быть реализован на уровне любого родовспомогательного учреждения, существенно снижать перинатальную заболеваемость и смертность (положительный эффект достигает 87,4%).

СПИСОК ОСНОВНЫХ ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ СОИСКАТЕЛЯ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Вирус простого герпеса и его роль в патологии человека / А.Г.Коломиец, Ю.К.Малевич, Н.Д.Коломиец, и др. // Мн.: Наука и техника, 1986. - 262 с.

2. Коломиец А.Г., Малевич Ю.К., Коломиец Н.Д. Многоликий герпес: клинико-патогенетический полиморфизм герпетической инфекции II Мн.: Наука и техника, 1988.-72с. з. Генерализованная герпетическая инфекция: факты и концепция / А.Г.Коломиец,

B.И.Вотяков, Р.М.Бикбулатов и др. // Мн.: Наука и техника, 1992. - 351 с.

4. Малевич Ю.К., Коломиец Н.Д. Невидимый враг// Мн.: Знание. - 20 с.

5. A.c. 1223888 СССР, МКИ3 А 61 В 10/00. Способ прогнозирования невынашивания беременности у женщин с привычным невынашиванием "неясного генеза" / Ю.К.Малевич, Н.Д.Коломиец, Г.И.Герасимович, А.Г.Коломиец (СССР). - № 3582812; Заявлено 22.04.83; Опубл. 15.04.86, Бюл. № 14. - 2 с.

6. Методы экспресс-диагностики вирусных инфекций (методические рекомендации) /

C.В.Хлюстов, А.Г.Коломиец, П.Г.Рытик и др. // Мн., 1985. - 28 с.

7. Диагностика и профилактика неблагоприятного влияния герпетической инфекции на течение беременности, плод и новорожденного (методические рекомендации) / А.Г.Коломиец, Г.И.Герасимович, М.К.Недзьведь и др. // Мн., 1992. - 28 с.

8. Малевич Ю.К., Коломиец Н.Д., Коломиец А.Г. Роль вирусной инфекции в невынашивании беременности // В кн.: "Тезисы докладов XIV всесоюзного съезда акушеров-гинекологов", Кишинев. 11-15 октября 1983 г. - М., 1983. - 219 с.

9. Малевич Ю.К.. Коломиец Н.Д., Коломиец А.Г. Изучение причинно-следственных отношений между невынашиванием беременности и герпетической инфекцией II Акушерство и гинекология. - 1984. - № 3. - С. 62-64.

10. Малевич Ю.К., Коломиец А.Г., Герасимович Г.И. Диагностика генитальной герпетической инфекции // Акушерство и гинекология. - 1984. - № 11. - С. 77-79.

11. Герасимович Г.И., Малевич Ю.К., Коломиец А.Г. Принципы диагностики и лечения генитальной герпетической инфекции во время беременности // В сб.: Тезисы IV съезда акушеров-гинекологов БССР. - Мн., 1985. - С. 78-80.

12. Малевич Ю.К. Влияние вируса простого герпеса на репродуктивную функцию // В сб.: Тезисы IV съезда акушеров-гинекологов БССР. - Мн., 1985. - С. 145-147.

13. Малевич Ю.К., Коломиец А.Г. Генитальная герпетическая инфекция (клиника, диагностика, лечение) II Здравоохранение Белоруссии. - 1985. - № 9. - С. 19-22.

14. Коломиец А.Г., Малевич Ю.К. Применение титрованного гамма-глобулина для лечения и профилактики невынашивания беременности герпетической этиологии // Педиатрия, акушерство, гинекология. - 1985. - № 6. - С. 62-63.

15. Коломиец А.Г., Малевич Ю.К., Коломиец Н.Д. Современные представления о значении генитальной герпетической инфекции II Акушерство и гинекология. - 1985. - № 6.-С.9-13.

16. Герасимович Г.И., Малевич Ю.К., Коломиец А.Г. Клиника и диагностика невынашивания беременности герпетической этиологии // Акушерство и гинекология. -1985. - № 8. - С. 63-64.

17. Малевич Ю.К., Коломиец А.Г., Русак О.В., Коломиец Н.Д. Клиника генитальной гер-петической инфекции во время беременности // Акушерство и гинекология. - 1986. -N° 10.-С. 69-71.

18. Малевич Ю.К. Ведение беременности при генитальной герпетической инфекции IIВ кн.: Актуальные вопросы антенатальной охраны плода. - М., 1986. - С. 217-218.

19. Малевич Ю.К. Герпес гениталий - фактор риска при невынашивании беременности // В сб.: Тезисы VI съезда акушеров-гинекологов УССР. - Киев, 1986. - С. 65-66.20. Малевич Ю.К., Коломиец А.Г. Специфическая химиотерапия герпетических поражений гениталий II Советская медицина. - 1986. - № 12. - С. 74-78.

21. Малевич Ю.К., Шилко А.Н. Диагностика, клиника и лечение специфических заболеваний влагалища и шейки матки у беременных женщин // МРЖ, раздел X. - 1987. -№ 2. - Публ. 297.

22. Герасимович Г.И., Коломиец А.Г., Малевич Ю.К. Клиническая и лабораторная диагностика генитальной герпетической инфекции // МРЖ, раздел X. - 1987. - N° 2. -Публ. 638.

23. Малевич Ю.К., Колонией А.Г. Патогенез перинатальной герпетической инфекции // Вопросы охраны материнства и детства. - 1987. - № 1. - С. 64-68.

24. Малевич Ю.К. Геннтальная герпетическая инфекция в современной гинекологии // В сб.: Итоги и достижения научных исследований в гинекологии. - М. - 1988. - С. 15-18.

25. Малевич Ю.К. Гнойно-септические осложнения в акушерстве и гинекологии // Мн. - 1989. - С. 115-122.

26. Малевич Ю.К. Перинатальная охрана плода при генитальной герпетической инфекции // В кн.: Пути снижения материнской и перинатальной заболеваемости и смертности. Тезисы докладов XV Всесоюзного съезда акушеров-гинекологов. - Донецк, 1989. - С. 410-411.

27. Моделирование и специфическая химиопрофилактика неблагоприятного влияния острой герпетической инфекции на течение беременности, плод и новорожденного (экспериментальное исследование) / А.Г.Коломиец, В.И.Вотяков, И.И.Подковырина и др. // Акушерство и гинекология. - 1990. - № 5. - С. 68-70.

28. Коломиец А.Г., Малевич Ю.К. Применение ацикловира для лечения острой герпетической инфекции (экспериментальные исследования) // Тез. докл. V съезда акушеров-гинекологов БССР. - Брест, 1991. - С. 129.

29. Малевич Ю.К. Генерализованная герпетическая инфекция во время беременности //Тез. докл. V съезда акушеров-гинекологов БССР. - Брест, 1991. - С. 151153. Кроме этих статей и монографий, в различных научных сборниках Республики Беларусь и СНГ опубликовано в виде тезисов еще 21 работа.

РЕЗЮМЕ

Малевич Юрий Константинович

Генитальная герпетическая инфекция в акушерстве и гинекологии

(клиника, диагностика, лечение) Ключевые слова: герпес, гениталии, беременность, роды, плод, новорожденный, клиника, диагностика, лечение.

Целенаправленно обследовано 340 гинекологических больных и 819 женщин с различной акушерской и перинатальной патологией. Использованы современные вирусологические, иммунологические, морфологические и другие методы исследований.

В результате исследований установлено, что герпес гениталий у гинекологических больных может быть типичным и атипичным, первичным и рецидивирующим, легким, средней тяжести и тяжелым, поражать все уровни женской половой сферы.

Доказано, что наиболее приемлемыми и достоверными для диагностики герпеса гениталий в широкой практической деятельности являются методы экспресс-диагностики - метод флюоресцирующих антител и иммунопероксидазный.

Разработан комплексный эффективный подход к лечению генитапьного герпеса с использованием антигерпетических химиопрепаратов, интерфероногенов. иммуномодуляторов, симптоматических средств.

В клинике и эксперименте на белых мышах и эмбрионах кур показано, что генитальная герпетическая инфекция может неблагоприятно влиять на течение беременности, плод и новорожденного, обладает эмбриотератогенным эффектом, приводит к невынашиванию, гипотрофии, гипоксии плода, мертворождению.

Установлены основные пути инфицирования плода .и новорожденного -трансплацентарный и трансцервикальный.

Выявлены существенные повреждения всех функциональных участков плаценты при генитальной герпетической инфекции.

Предложен оригинальный и высокоинформативный комплекс лечебно-профилактических и организационно-тактических мероприятий по ведению беременности и родоразрешению женщин с генитальным герпесом.

РЭЗЮМЭ

Малегпч Юрый Канстаншнав1ч

Гештальная герпетычная ¡нфекцыя у акушэрстве! гшекалогп (кгпшка. дыягностыка. лячэнне)

Юпочавыя словы: герпес, гештали, цяжарнасць, роды, плод, нованароджаны, юпшка, дыягностыка, лячэнне.

Мэтанамравана абследавана 340 пнекалапчных хворых 1 819 жанчын з рознай акушэрскай 1 перынатальнай паталопяй. Выкарыстаны сучасныя вфусалапчныя, ¡муналапчныя, марфалапчныя 1 ¡ншыя метады даследаванняу.

У вышку даследаванняу установлена, што герпес гешталш у пнекалапчных хворых можа быиь тытчным 1 атытчным, першасным ! рэцыдыв!руючым, лёгшм, сярэдняй цяжкасш 1 цяжюм, паражаць усе узроуш жаночай палавой сферы.

Даказана, што найбольш прымальным! 1 верагодным1 для дыягностьш герпеса гештал1й у шырокай практычнай дзейнасш зэяуляюцца метады экспрэс-дыягностьш -метад флюарэсцыруючых антыцел 1 ¡мунапераксщазны.

Распрацаваны комплексны эфектыуны падыход да лячэння гештальнага герпеса з выкарыстаннем антыгерпетычных х1м1чных прэпаратау, ¡нтэрферонагенау, ¡мунамадулятарау, ймптаматычных сродкау.

У кшшцы I эксперыменце на белых мышах 1 эмбрые'нах курэй паказана, што гештальная герпетычная ¡нфекцыя можа неспрыяльна уплываць на ход цяжарнасш, плод 1 нованароджанага, валодае эмбрыа-тэратагенным эфектам. прыводзщь да невыношвання цяжарнасц1, гшатрафи, ппаксл плода, да мёртванараджэння.

Установлены асноуныя шлях1 ¡нфщыравання плода 1 нованароджанага -трансплацэнтарны 1 трансцэрв1кальны.

Выяулены ¡стотныя пашкоджанш ус1Х функцыянальных участкау плацэнты пры гештальнай герпетычнай ¡нфекцьп.

Прапанаваны арыгшальны 1 высокашфарматыуны комплекс лячэбна-прафщактычных 1' аргашзацыйна-тактычных мерапрыемствау па вядзенню цяжарнасш 1 разраджэнню жанчын з гениальным герпесам.

SUMMARY

Malevich Yuri Constaniinovich

The genital herpes infection in obstetrics and gynecology (clinique, diagnosis, therapy)

Key words: herpes, genitals, pregnancy, delivery, fetus, newborn, clinique, diagnosis, therapy.

340 gynecologic patients and 819 women with different obstetric and perinatal pathology were studied. The modern virologic, immunological, morphologic and other methods were employed.

As a result of our investigation we may a conclusion that the genital herpes by gynecologic patients may exist as typical and atypical, primary and recurring form, proceed in easy, middle heavily and serious and damage all levels of women's genital sphere.

Have been proved that the most acceptable and aesthetical for the diagnosis of genital herpes in wide practice are the express-diagnosis methods. They are fluorescent antibodies method and immunoperoxidatic method.

The complex and effective approach to the therapy of genital herpes with the use antiherpes che-motherapeutic agents, interferonogenes, immunomodulators and symptomatic agents was worked out.

It was shown in clinique and in the course of a number of experiments on the mice and chicken's embryons that genital herpes infection may negatively influence pregnancy, fetus and newborn, it possesses embryo-teratogenic effect and also causes pregnancy interruption, fetus and newborn hypotrophy, hypoxia and mortinatality.

Basic ways of fetus and newborn contamination during genital herpes infection were established. They are transplacental and transcervical pathways.

Essential damage all functional plots of placenta under genital herpes infection were found out.

An original and high informative complex of therapeutic, preventive, organizing and tactic actions sensorship during pregnancy and delivery from women with genital herpes was elucidated.