Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Влияние ВПГ-инфекции на течение беременности и состояние плода метод комплексного лечения рецидивирующей ВПГ-инфекции

о л '1

О и й

На правах рукописи

ЗУЕВА Элеонора Анатольевна

ВЛИЯНИЕ ВПГ-ИНФЕКЦИИ НА ТЕЧЕНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ И

СОСТОЯНИЕ ПЛОДА МЕТОД КОМПЛЕКСНОГО ЛЕЧЕНИЯ РЕЦИДИВИРУЮЩЕЙ ВПГ-

ИНФЕКЦИИ

14.00.01 - АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 1996

Работа пыполнена в Амурской государственной медицинской академии

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор И. Н. Волкова

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Н. Г. Кошелева доктор медицинских наук, профессор П. К. Ярославски

Ведущее учреждение: Санкт-Петербургская Военная Медицинская Академия Защита состоится "

1996г., в /У час. на заседании диссерт ционного совета (Д 001.21.01) при Институте акушерства и гинекологии им. Д. О. От ГАМН (119034, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, 3)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института акушерства гинекологии им Д. О. Orra РАМН

Автореферат раюслан "3 "______t^L&t-^-______1Ч')с> t.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

В. N1. Гюбков

Актуальность проблемы. Охрана здоровья матери и ребенка являются основной адачей акушерства. По данным большинства исследователей наиболее частой при-шной материнской и перинатальной заболеваемости и смертности является присое-шнение инфекции (Цинзерлинг А. В., 1993, Анкирская А. С., 1994, Айламазян Э. К., ¡995 и др.).

В последнее десятилетие огромное внимание стал привлекать вирус простого •ерпеса, как один из наиболее распространенных возбудителей, вызывающий нару-иения в течении беременности и состоянии плода.

Частота герпеса гениталий у беременных, по данным различных авторов, юстигает от 1,5% до 35,7% (Коломиец А. Г., 1985, Bolognese R. J., 1976, Boucher F. D„ 1990, Mindel A., 1994).

Первичная герпес-вирусная инфекция приводит к наступлению спонтанного 1борта, возникновению аномалий развития плода, а после 20 недель беременности к треждевременным родам или гипотрофии. Внутриутробное инфицирование достигает 30%. Общие перинатальные потери составляют 7-54% (Семенова Т. Б., 1995, Faundes., 1994). Данные о влиянии рецидивирующей и латентной ВПГ инфекции на течение эеременности и состояние плода более противоречивы. Многими исследователями не оспаривается тот факт, что активация латентной герпетической инфекции во вре-чя беременности увеличивает потенциальную опасность передачи ее плоду, и решающим условием для этого является состояние иммунной системы матери (Arvin А. М., 1991, Brown Z. А., 1991, Yosif А. А., 1991). Поэтому очень важны не только методы гпецифической индикации ВПГ-инфекции, но и система иммунологического на-элюдения за беременными с рецидивирующим герпесом. На сегодня данных по изучению иммунного статуса у будущих матерей при этой патологии накоплено недостаточно, чтобы прогнозировать течение такой беременности и возможные осложнения.

Не менее важной проблемой является оценка состояния плода в период реактивации и персистенции латентных вирусов в организме женщины, поэтому сейчас стали появляться единичные работы, посвященные изучению степени компенсации основных функций плаценты у женщин с герпетическим поражением нижних отде-

лов половых путей (Мельникова В. Ф., 1984, Цинзерлипг А. В., 1993).

Сложной задачей остается и лечение ВПГ-инфекции во время беременности. Терапевтический эффект достигается при длительной курсовой терапии, включающей иммуномодуляторы, противовирусные препараты (Семенова Т. Б., 1990, Федоров С.М., 1994, Яикег А., 1994). В связи с этим, весьма актуальным является разработка новых эффективных методов лечения герпес-вирусной инфекции у беременных.

Цель настоящего «следования: Изучить влияние ВПГ-инфекции на течение беременности и состояние плода у женщин с латентной и рецидивирующей ВПГ-инфекиией, а также эффективность применения низкоэнергетического лазерного воздействия в комплексном лечении данной патологии.

Для выполнения намеченной цели были поставлены следующие задачи:

!. Изучить структуру осложнений беременности и перинатальные исходы у женщин с герпетическим поражением нижних отделов половых путей;

2. Определить особенности иммунного статуса у беременных с латентной и рецидивирующей ВПГ-инфекцией для прогнозирования рецидивов и перинатальных исходов;

3. Оценить эхографические критерии плацентарной недостаточности, биофизический профиль плода и состав околоплодных вод при ВПГ-инфекции для определения факторов риска перинатальной патологии;

4. Изучить эффективность лазерной терапии в комплексном лечении беременных с ВПГ-инфекцией.

Научная новизна и личный вклад автора в разработку темы:

- изучена структура осложнений беременности и перинатальные исходы при различных формах ВПГ-инфекции;

- впервые выявлены особенности изменений в иммунной системе у беременных с различными клиническими формами ВПГ-инфекции;

- предложены наиболее информативные критерии прогнозирования рецидива генитального герпеса во время беременности и определено его влияния на перинатальные исходы;

- впервые выявлены эхографические изменения фетоплацентарной системы а ависимости от формы течения герпесвирусной инфекции у беременных;

- определены признаки внутриутробного инфицирования при ВПГ-инфекции ю данным имиунограммы у беременных и биохимическому исследованию около-[лодных вод;

- впервые разработан эффективный метод комплексной терапии с применени-м низкоэнергетического лазерного воздействия у беременных с рецидивирующим енитальным герпесом и оценено его влияние на иммунный статус больных.

Обследование, наблюдение и лечение беременных с ВПГ-инфекцией проведе-ю самостоятельно. Лично автором проведено лазерное лечение пациенток, самосто-тельно выполнены инструментальные методы исследования, определение иммуно-лобулинов, Т- и В- лимфоцитов. Определение антител к вирусу простого герпеса 1 I 2 серотипов в сыворотке крови проведены в цитологической лаборатории отделе-1ия планирования семьи Амурской областной клинической больницы под руковод-твом к.м.н. В. А. Самохвалова; биохимические и бактериологические исследования юуществлены в конкретных подразделениях той-же больницы. Все основные резуль-аты исследования были обработаны методом математической статистики с исполь-ованием компьютерной программы "Quatro-pro" версия 5.0 на IBM PC. Анализ юлученных данных и интерпритация результатов исследования проведены автором

1ИЧН0.

Научная значимость. Полученные результаты представляют новую информа-1ию о течении беременности и состоянии плода у беременных с латентной и рециди-шрующей формами ВПГ-инфекции. Раскрыты особенности изменений иммуноло-ической реактивности у беременных при различных клинических формах гениталь-юго герпеса и определены клинико-иммунологические параллели герпесвирусной шфекции. Предложен критерий прогноза рецидива инфекции и внутриутробного шфицирования.

Практическая значимость:

- выявлена зависимость влияния герпесвирусной инфекции на частоту,

характер осложнений беременности и перинатальные неходы;

- разработаны критерии прогнозирования рецидивов ВПГ-инфекции и особенностей их течения у беременных с использованием таких простых и доступных иммунологических тестов как отношение хелперы/супрессоры, содержание иммуноглобулинов и ЦИК в сыворотке крови беременных.

- определена диагностическая ценность ультразвуковой <1>ето- и плацентомет-рии, обьема и биохимического состава околоплодных вод для выявления нарушений состояния плода у женщин с генитальным герпесом в различные сроки беременности, начиная с 17 недель. Показано, что при рецидивирующей герпесвирусной инфекции морфологические изменения в плаценте появляются уже при сроке 17-21 недели и приводят к развитию хронической плацентарной недостаточности, а снижение объема околоплодных вод после 28 недель беременности свидетельствует о гипотрофии плода и увеличивает вероятность внутриутробного инфицирования. Выявлено, что наибо-

показателем

лее информативным внутриутробной ВПГ-инфекции у плода является снижение уровня концентрации глюкозы в амниотической жидкости;

- разработанная методика комплексного лечения рецидивирующей ВПГ-инфекции у беременных с использованием низкоинтенсивной лазерной терапии, доступна для применения в амбулаторных условиях, позволяет уменьшить длительность рецидивов, снизить их частоту и улучшить перинатальные исходы.

Положения, которые выносятся на защиту:

- структура осложнений беременности и перинатальные исходы зависят от формы ВПГ-инфекции;

- на основании определения иммунного статуса беременных с ВПГ-инфекцией можно прогнозировать рецидивы генитального герпеса и особенности их клинического течения;

- ультразвуковая фето-и плацентометрия, определение биохимического состава амниотическои жидкости позволяют определить направленность и степень нарушения состояния плода при ВПГ-инфекции и выявить факторы риска перинатальной патологии;

- применение лазерной терапии в комплексном лечении ВПГ-инфекцин у переменных позволяет повысить эффективность проводимого лечения, снизить 1лительность и частоту рецидивов генитального герпеса.

Реализация результатов работы. Результаты исследований оформлены в виде <етодических рекомендаций, которые широко используются в практической работе >рачей женских консультаций и акушерских диагностических центров Амурской >бласти("Комплексный метод лечения ВПГ-инфекции у беременных."- Благовещенск, 996). Разработанный метод лазерной терапии применяется на базе родильного дома Амурской областной клинической больницы (рацпредложение N9 (1071)).

Апробация работы. Основные материалы диссертации были доложены на 1 сьезде 'АСПМ (Суздаль, 1995г.), на региональной конференции акушеров-гинекологов (Бла-■овешенск, 1994), на заседаниях областного научного общества акушеров-гинекологов.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 5 научных статей.

Объем и структура диссертационной работы. Диссертация изложена на 129 листах машинописи и состоит из введения, 4 глав, выводов и указателя литературы. Работа шлюстрировзна 26 таблицами, б рисунками. Библиографический указатель содержит 221 источник, в том числе 110 отечественных и 111 иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

Материал и методы исследования. Клинические исследования проведены у 105 эеременных. Все обследованные пациентки были разделены на следующие группы: 1 группа - 54 беременные с латентной формой генитального герпеса; 2 группа - 31 эеременная с рецидивирующей формой генитального герпеса; втом числе: подгруппа \ - с легким и средне-тяжелым течением рецидивирующей формы ВПГ-инфекции -25 беременных; подгруппа Б - с тяжелым течением заболевания - 6 беременных. 3 контрольная группа - 20 здоровых беременных.

Наблюдение за женщинами осуществляли в динамике развивающейся беременности с 16-17 недель до срока родов через 2-3 недели.

При выполнении работы каждой пациентке проводилось обшеклиническое и

иммунологическое обследование, включавшее: клинический анализ крови и мот биохимический анализ крови, бактериоскопическое и бактериологическое исследс вание содержимого влагалища и цервикального канала, исследование общей поп; линии Т-и В-лимфоцитов и субпопуляций Т-хелперы, Т-супрессоры в реакции иь мунофлюоресценции с моноклональными антнтелами СДЗ, СД4, СД8, СД22, изуч( ние содержания иммуноглобулинов А, М, в в сыворотке крови по \1ancini и уровг ЦИК, определение антител М и О к вирусу простого герпеса серотипов 1/2 в сывс ротке крови непрямым иммуноферментным методом.Состояние плода оценивали г показателю БФП по Ч^МгПеоз, данным кардиотокографии, ультразвуковой фето-плацентометрии, некоторым биохимическим показателям околоплодных вод и уро1 ню антител Мнбк вирусу простого герпеса в пуповинной крови.

Лазерное лечение проводили с помощью отечественного гелий-неонового лаз< ра"Ла-2" комбинированным методом. Чередовали чрескожное лазерное облучеш крови (ЧЛОК) и местную лазеротерапию-интравагинальную или накожную по пор; женным участкам. Характеристики лазерного воздействия: мощность на выходе св( товода - 2 мВт, экспозиция при ЧЛОК-8-К) мин., интравагинллыю - 3 мин., накожь - 8 мин. Общий курс - от 6 до 8 ежедневных процедур.

Основные результаты и их обсуждение.

Изучение особенностей течения беременности у пациенток с ВПГ-инфекцие позволило выяснить, что генитальный герпес редко встречается в виде "моноинфе! ции". Острые и хронические очаги экстрагенитальной инфекции встречались у 44,4 беременных с латентной формой генитального герпеса и у 74,2% беременных с реш аипирующей формой последнего. Сопутствующее бактериальное поражение нижш отделов половых путей, вызванное условно-патогенной и дрожжеподобной микр< флорой, наблюдалось у 81,7% обследованных пациенток, примерно с одинаковс частотой при латентной и рецидивирующей форме ВПГ-инфекции.

Основными осложнениями течения данной беременности у пациенток с ВП1 инфекцией оказались угроза прерывания беременности, многоводие и хроническ; плацентарная недостаточность(ХПН), а в родах - дородовое излитие околоплоднь

од и аномалии родовой деятельности (табл. I). Особенно высока была частота угрозы рерывания беременности при рецидивирующей форме генитального герпеса.

Таблица I.

Осложнения беременности и родов у обследуемых женщин

Осложнения Контроль Первая группа Вторая группа

пМ+ш (%) п М±ш (%) п М+гп (%)

Угроза прерывания

беременности 2 10,0±б,7 20 37,0±6,6* 23 74,2±7,9**

Анемия 3 15,0±7,9 9 16,6+5,1 5 16,1±6,6

Гестоз 2-ой половины

беременности 3 15,0+7,9 12 22,2±5,7 7 22,5±7,5

Многоводие 1 5,0+4,9 17 31,5±6,5* 9 29,0+8,1*

Хроническая внутриутробная

гипоксия плода 3 15,0±7,9 22 40,7+6,7* 20 64,5±8,6**

Задержка внутриутробного

роста плода - 7 13,0+4,6 7 22,5±7,5

Дородовое излитие

околоплодных вод 1 5,0±4,9 11 20,0±5,5* 12 38,7±8,7**

Аномалии родовой

деятельности 1 5,0±4,9 8 14,8+4,8* 8 25,8+7,9*

Аномалии расположения и

прикрепления плаценты - 2 3,7±2,6 4 12,9±6,0

Кровотечение в раннем

послеродовом периоде - - 1 3,2±3,2

Кесарево сечение - 10 18,5+5,3 10 32,3+8,4**

достоверность различий по сравнению с контролем р<0,05 * достоверность различий между первой и второй группами р<0,05

Изучение перинатальных исходов у беременных с ВПГ-инфекций (табл. 2) позволило выяснить, что у беременных с латентным герпесов большинство детей родилось в хорошем и удовлетворительном состоянии: с оценкой по шкале Апгар 810 баллов 24 ребенка и 7 баллов - 25 детей, что составило 90,7±4,0%. В асфиксии родилось 6 детей: с оценкой 5-6 баллов - 3 ребенка и менее 4 баллов - 2 детей, что составило 9,3±4,0%. У беременных с рецидивирующим генитальным герпесом дети реже рождались в хорошем состоянии: с оценком по Апгар 8-10 баллов - 8 (25,8±7,9%) дегей и с оценкой 7 баллов - 10 (31,2+8,3%) новорожденных. Частота рождения в асфиксии была выше: 5-6 баллов - у 12 (38,7±8,7%) и менее 4 баллов - у 1 (3,2±3,1%) новорожденных.

В структуре заболеваемости новорожденных от матерей с латентной формой генитального герпеса лидирующее положение занимали перинатальные повреждения центральной нервной системы гипоксического и смешанного генеза. Развитие этих осложнений непосредственно связано с хронической кислородной недостаточностью плода вследствии нарушения функции фето-плацентарной системы, что приводит к изменениям метаболизма, гемодинамики и микроциркуляции при рождении (Ритова В В., 1976, Буттснк) Е.М., 1987). Не исключается влияние инфекции. Клинические признаки внутриутробной бактериальной инфекции проявились у 9,3% новорожденных, в основном, в виде локальных кожных форм. Генерализацию процесса в пиле сепсиса у новорожденного зарегистрировали в 1,9% случаев при сочетании нескольких факторов риска (массивное бактериальное обсеменение цервикального канала и длительный безводный период).

В группе пациенток с рецидивирующей формой генитального герпеса (табл. 2) на первом плане в структуре заболеваний новорожденных оказалась внутриутробная инфекция, диагностированная у каждого 3 ребенка и уступавшая по численности лишь синдрому дыхательных расстройств, который имел место у каждого 4 доношенного ребенка и, скорее всего был связан с повреждающим действием инфекции на сурфактант легких или замедленным его созреванием (Яковлев М.Ю., 1988, АЫо\у К.5., 1976, Веген^к! А.Т., 1985). Клинические проявления внутриутробной инфекции у новорожденных при рецидивирующей форме генитального герпеса у матери были

азличными: от локальных кожных высылании в виде пиодермии и везикулеза до нутриутробной бактериальной пневмонии и локальной формы ВПГ-инфекции с сражением центральной нервной системы. Это служит доказательством того, что ирус простого герпеса не только сам поражает плод,но и является протектором астернальной инфекции, сочетающейся с ней.

Таблица 2

Структура заболеваний новорожденных у обследуемых женщин

Наименование патологии Контроль Первая группа Вторая группа

п М+т (%) п М±т (%) п М±т (%)

Недоношенность - 3 5,5±3,1 3 9,7+5,3

ЗВУР плода - 3 5,5±3,1 4 12,9±6,0"

Незрелость - 2 3,7±2,6 7 22,6±7,5**

Синдром дыхательных

расстройств - 4 7,4±3,6 11 35,5+8,6**

Перинатальное

повреждение ЦНС

а) гипоксического генеза 1 5,0±4,9 8 14,8±5,3* 8 25,8±7,9*

б) смешанного генеза 1 5,0±4,9 9 16,6±5,1* 6 19,4±7,8*

Внутриутробное

инфицирование - 5 9,3±3,9 9 29,0+8,2**

достоверность различий по сравнению с контролем р<0,05 * достоверность различий между первой и второй группами р<0,05

Наиболее тяжелые формы внутриутробной герпесвирусной инфекции, как ползали наши исследования, были диагностированы у детей от матерей с тяжелым ечением генитального герпеса на фоне длительно регистрируемых рецидивов. У этих тциенток каждый второй ребенок рождался с внутриутробной ВПГ-инфекцией с

поражением центральной нервной системы. Диагноз был подтвержден наличие специфических ВПГ ИГ 1/2 серотипов в количестве более 1.0 lu/ml в пуповинно крови. Во всех случаях внутриутробного инфицирования рецидивы генитальног герпеса у матери регистрировались после 32 недель беременности, а клинически проявления врожденной инфекции появлялись в течении перных 3 дней после роя ленин. Это позволяет думать о восходящем пути инфицирования. Перннатальнь; поражения центральной нервной системы гипоксического генеза и задержка внутр! утробного развития плода встречались в этой группе в 2 раза чаше, чем при латентно форме генитлльного герпеса и в большинстве случаев сочетались с синдромом дых; тельных расстройств.

Иммунный статус беременных с ВПГ-инфскцисн. Проведена оценка иммунног статуса беременных с различной формой генитального герпеса. Полученные данны свидетельствовали, что иммунная система у обследованных пациенток с латентны течением герпесвирусной инфекции не имела выраженных изменений по сравнени; со здоровыми беременными. Мы наблюдали лишь умеренную абсолютную лимфе пению - до 0,70 тыс/мкл и уменьшение содержания IgG, что можно объяснить нал! чием сопутствующей бактериальной инфекции. В группе женщин с рецидивирую шей ВПГ-инфекцией мы обнаружили более выраженные изменения клеточного имм) нитета, определяющего противовирусную резистентность. В период ремиссии наблк дали значительную лимфоцитопению (0,67+0,04 тыс/мкл во 2 триместре и 0,63±0,С тыс/мкл вЗтриместре при норме 1,1±0,1 тыс/мкл, (р<0,001)) и уменьшение количееп Т-хелперов до 0,29±0,02 тыс/мкл и 0,30±0,02 тыс/мкл(2-3 триместр) при норм 0,38+0,06 тыс/мкл. При этом количество супрессорных клеток увеличивалось л 0,39±0,01 тыс/мкл и 0,35±0,03 тыс/мкл (2-3 триместр), при норме 0,32+0,08 тыс/мк и 0,22+0,05 тыс/мкл соответственно. Поэтому, определение пммунорегуляторног индекса позволило выявить более низкое его значение у беременных рецидивирующей ВПГ-инфекцией, которое составило 0,77+0,08 по 2 триместре 0,89±0,04 в 3 триместре по отношению к 1,19±0,09 во 2 и 1,7±0,11 в 3 триместре здоровых беременных (р<0,05). В группе пациенток с латентным '.ерпесом соотношеш

хелперы/супрессоры равнялось нормальному его значению и составляло 1,1')±0,3, а в 3 триместре приближалось к нему - 1,37+0,12 при норме 1,7+0,11 (р>0,1).

Уровень ^С в группе женщин с рецидивирующей ВПГ-ннфекцией был достоверно выше, чем в первой группе и составлял 13,8+0,9 г/л и 12,9±0,7 г/л по триместрам беременности, тогда как в контроле он был равен 11,7+0,8 г/л и 11,0±0,9 г/л, а в группе беременных с латентной ВПГ-инфекцией - 10,4+0,6 г/л и 9,4±0,9 г/л соответственно (р<0,01).

Реактивация ВПГ-инфекпии, в свою очередь, изменяла иммунный статус беременных. У пациенток с легким течением генитального герпеса реактивация вируса приводила к дальнейшему снижению числа иммунокомпетентных клеток и перераспределению субпопуляций Т-лимфоцитов. Так, количество Т-хеллеров в этот период снижалось до 0,22±0,03 тыс/мкл, а Т-супрессоров до 0,11±0,02 тыс/мкл (табл.3). Отсюда иммунорегуляторнын индекс повышался до 2,1 ±0,2,что в 2,5 раза превышало исходный уровень этого показателя. У пациенток с тяжелым течением генитального герпеса отмечалось снижение количества только Т-хелперов, что приводило к дальнейшему снижению иммунорегуляторного индекса до 0,68+0,06 (при исходном 0,89±0,06) и свидетельствоваю о выраженной иммунодепрессии (р<0,05).

Таким образом, проведенный нами анализ субпопуляций лимфоцитов позволил выяснить, что для беременных с рецидивирующей формой ВПГ-инфекции характерно снижение общего количества Т-лимфонитов и субпопуляцин Т-хелперов, как в период рецидива, так и в перод ремиссии. Это свидетельствует о наличии определенной несостоятельности иммунной системы у беременных с рецидивирующей ВПГ-ипфекцией.

Иммунодепрессивное действие вируса простого герпеса снязано с подавлением активности хелперной субпопуляции лимфоцитов (Гребенюк В.Н., 1983, Семенова Т.П., 1984, Карпович Л.Г., 1986). Поэтому, возможно, что уменьшение количества ч подавление активности Т-хелперов, приводит к повышению субпоиуляний клеток-супрессоров. Избыточное образование Т-супрессоров приводит к снижению иммунологической реактивности материнского организма и, как следствие, к реактивации

ВПГ-инфекции.Реактивация ВПГ-инфекции у наших пациенток происходила при снижении иммунорегуляторного индекса меньше единицы. Поэтому мы считаем возможным использовать его как тест для прогноза рецидивов генитального герпеса. Во время реактивации ВПГ-инфекции он может быть использован для прогнозирования длительности течения рецидива и перинатальных исходов. Увеличение его в 2,5 раза свидетельствует о неспецифической модуляции иммунного ответа, которая позволяет ограничить широкое распостранение вируса и быстро перевести его в латентное состояние. При этом риск поражения плода минимален. Происходит это за счет перераспределения субпопуляций Т-лимфоцитов и снижения количества Т-супрес-соров, блокирующих активность хелперных клеток и дифференцировку В-лимфоцитов (Мирчинк Е.П., 1988). Снижение иммунорегуляторного индекса ниже исходного его значения за счет относительно высокого уровня Т-супрессоров, блокирующих активность хелперных клеток, способствует длительной репликации вируса и увеличивает тем самым риск внутриутробного инфицирования плода.

Таблица 3

Количество Т- и В-лимфоцитов, Т-хелперов и Т-супрессоров, сывороточных иммуноглобулинов и ЦИК в крови беременных в период рецидива ВПГ-инфекции (32-36 неделя)

Показатели Вторая группа Вторая "А" подгруппа Вторая "Б" подгруппа

латентная фаза острая фаза острая фаза

п М+П1 п М±ш п М+П1

С'ДЗ-лнмфоцнты, тыс./мкл 18 0.65 ±0,1)3 12 1>,49±0,04* 6 0,60+0,07

СД22-лимфо[шты, тыс./мкл 18 0,29+0,02 12 0,22+0,02 6 0,29±0,01

СД4-лимфоциш, тыс./мкл 18 0,30±0,02 12 0,22+0,03" 6 0,20±0,03*

СД8-ли\|фоциты, тыс./мкл 18 0,34 + 0,03 12 0,11+0,02* 6 0,29+0,03*"

Иммуноглобулины, г/л

А 18 1,6+0,2 12 1,7±(1,2 6 1,8+0,2

М 18 1,2±0,2 12 1,3±0,2 6 1,15+0,1

в 18 12,9+0,7 12 14,5+0,9* 6 10,2+0,8**

ЦИК, % 15 95,7+0,7 10 95,9±0,7* 5 98,1+0,6**

• достоверность различий по сравнению с латентной фазой, р<0,05 ** достоверность различил между подруппами, р<0,05

Сред» неспецифических гуморальных факторов иммунитета у беременных с щидивирующей ВПГ-инфекцией для прогноза ВУИ плода наибольшей диаг-эстической ценностью обладали такие показатели как содержание в сыворотке уровень ЦИК. У пациенток с тяжелым течением гениталмгого герпеса количество в в период рецидива снижалось в сравнении со средними его значениями в период ¡миссии (табл. 3). Одновременно со снижением уровнем происходило повы-ение ЦИК, что увеличивало вероятность появления иммунных комплексов с оста->чной инфекционностью-источника распостранения вируса в организме (Первиков ).В„ 1984).

Фуикция фсто-плацсптарного комплекса. В условиях выраженных иммуноло-1ческих сдвигов при ВПГ-инфекнии повышение функции плаценты как иммуно-згического барьера, характеризующееся отложением фибриноида, ухудшает вы-олнение всех остальных функции плаценты (Милованова П., 1988, Мучаидзе Ю.Л., 589). Особенности клинического проявления фето-опаиентарной недостаточности -оявление угрозы прерывания беременности в ранние сроки, упорное ее течение -озволили предположить, что чаше всего она протекает по типу реакции "напряже-ия", для которой характерна чрезмерная активация компенсаторно-приспособп-*льных реакций. Для подтверждения этого предположения мы проанализировали оспенные признаки морфологических изменений и плаценте у наших пациенток утем определения толщины и степени зрелости плаценты. Выяснено, что толщина лаценты по данным УЗ И у беременных с рецидивирующей инфекцией была досто-ерно больше, чем у пациенток с латентной ее формой уже при сроке 17-21 неделя' 6,1± 1,3 мм и 23,1 ±0,8 мм соответственно, и достоверность различий сохранялась до рока родов. Выявлено и более раннее созревание плаценты у пациенток с рециди-ирующим герпесом,чем в аналогичные сроки беременности у пациенток с латент-ым герпесом. 3 степень зрелости плаценты у беременных с рецидивирующей ВПГ-нфекиией при сроке 28-36 недель определялась в 48,2% случаев, что почти в 3 раза ревышало это число у беременных с латентной формой заболевания. Обнаруженные зменения позволяют предположить, что для рецидивирующей ВПГ-инфекции

- 1Г> -

характерно раннее появление компенсаторно-приспособительных реакций I плаценте,что обеспечивает развитие зародыша, несмотря на наличие инфекшн (Федорова Н.В., Калашникова Е.П., 1986, Савельева Г.М. исоавт., 1991). Чрезмерна! стимуляция компенсаторно-приспособительных механизмов в результате повторного или длительного воздействия инфекционного агента приводит к преждевременному старению плаценты и нарушению функционального состояния плода в вид< хронической внутриутробной гипоксии плода. Несостоятельность компенсаторнс приспособительных реакций, клиническим проявлением которой служит задержкг внутриутробного развития и декомпенсированная гипоксия плода, проявляется появлением низких оценок биофизического профиля плода (БФП). Предпатологнческа? оненка БФП плода встречалась у 32,3% беременных с рецидивирующей формог генитального герпеса и у 5,6% беременных с латентной формой последнего. Наиболее специфичным диагностическим критерием неблагополучных перинатальных исходов при данной форме инфекции служило развитие олигогидроамниона, зарегест-рпроваиного у 8,7% пациенток. Уменьшение обьема около плодных вод наблюдали только в группе беременных с рецидивирующим генитальным герпесом, при этом все дети рождались с признаками гипотрофии и перинатального поражения центральной нервной системы.

Для диагностики внутриутробной герпесвирусной инфекции определение БФП плода оказалось недостаточно информативным, т.к.высокая оценка последнего не исключала возможности появления локальной формы ВПГ-инфекции с поражением центральной нервной системы у новоржменного.

Более информативным диагностическим критерием ВУИ плода у беременных с рецидивирующим генитальным герпесом являлся уровень глюкозы в амниотической жидкости,который достоверно зависел от формы ВПГ-инфекции и тяжести внутриутробной ВПГ-инфекции. Содержание глюкозы в околоплодных водах у женщин с рецидивирующим генитальным герпесом составляло 0,42+0,12 ммоль/л в сравнении с 1,61+0,12 ммоль/л у женшин с латентным герпесом и в контроле (р<0,001). Наиболее низкий уровень глюкозы, вплоть до полного ее исчезновения регистрировался при внутриутробной ВПГ-инфекции с поражением ЦНС.

мчюль/л

1.8 16 1.4 1.2 I

0.8 0.6 04 0.2 О

Ко] I [роль

1 группа

2 труппа

Рис. 1. Содержание глюкозы в околоплодных водах.

Снижение содержания уровня глюкозы в амииотической жидкости у пациенток рецидивирующей генитальной герпетической инфекцией может быть связано с ¡рушением плацентарной перфузии за счет ухудшения капиллярного кровотока в |рсинах хориона (Федорова М.В., Калашникова Е.П., 19X6). Кроме того, не нсклю-но, что резкое снижение концентрации глюкозы возникает пслелствии повышен-ш функциональной нагрузки на печень плода при внутриутробной герпесвир\'сной 1фекции.

Метод комплексного лечения рецидивирующей ВПГ-ннфскцин, Для лечения ¡ременных с рецидивирующей ВПГ-инфекцией мы разработали новый комплекс -ый метод терапии с применением лазерного воздействия. Предпосылкой к исиолъ->ванию лазерного излучения для лечения генитального герпеса у беременных поджила широта его терапевтического действия, необходимость снизить медика-

ментозную нагрузку на плод и повысить эффективность традиционно применяемь в акушерстве препаратов. В основе его лечебного эффекта лежит изменение актш ности ферментов, коррекция микроциркуляторных нарушений, что наиболее важт воздействие на иммунную систему. Противовоспалительный, обезболивающий, прот! воогечный и регенератороный эффекты можно получить при непосредственно облучении пораженных тканей. Иммунокоррегирующий эффект ожидали при лазер ном облучении крови. Это связано с тем, что влияние на иммунную систему обьж няется сочетанием двух механизмов лазерного воздействия: оно не только непосре! стиенно активирует клеточные мембраны и ферменты иммунокомпетентных клето! но и действует опосредованно, через нервную систему (Скупченко В.В., 1990). Ра: работанный нами метод позволил получить положительный клинический эффект 95% пациенток,тогда как при применении только медикаментозной терапии поле жительный эффект регистрировали у 80%.

На фоне лазерного лечения в среднем на 3,4+1,1 дня раньше происходил купирование местных клинических проявлений генитального герпеса и улучшалос течение сопутствующей патологии. Ослабление или исчезновение болей внизу живо1 при угрожающих преждевременных родах произошло у 73,3% пациенток с этой пате логией, исчезновение или ослабление субъективных и объективных симптомов ба» териальнои инфекции нижних отделов половых путей - у 70% беременных. Это был связано с выраженным противовоспалительным и репаративным действием лазег ного излучения.

Динамическое наблюдение за беременными после проведенной комплексно терапии свидетельствовало о достаточной стойкости полученных результатов. Отсуп стоне рецидивов инфекции до окончания срока беременности зарегистрировано 95% пациенток, вто время как после медикаментозной терапии только у 50%. Эффек тивным оказалось применение лазерного лечения в группе беременных с тяжелы течением генитального герпеса,когда изолированная медикаментозная терапия ощ> тимого положительного результата не приносила. Отдаленные положительные резуль таты комплексной терапии обеспечивала способность лазерного воздействия устрг

ь дисбаланс в клеточном и гуморальном звене иммунитета при транскутанном учении крови (Краснопольский 13. И. и соавт., 1989).

Проведенный нами анализ изменений показателей клеточного звена иммуни-I свидетельствовал, что направленность иммуномодулируюшего эффекта лазер-о излучения зависела от исходного состояния иммунной системы наших пациен-. Проведение комплексного лечения способствовало повышению содержания Т-перов, практически не меняя содержание Т-супрессоров в том случае, если соот-тение хелперы/супрессоры до начала лечения было больше 1,0. Это приводило к ту иммунорегуляторного индекса в среднем с 1,2±0,03 до 1,9±0,0| (Р<0,001) и ггрой ликвидации рецидива. При тяжелом течении ВПГ-инфекции, когда иммуно-/ляторный индекс был ниже единицы, изменения в иммунной системе заключа-ь в перераспределении субпопуляций Т-хелперы и Т-супрессоры. Отмечалось ньшение количества клеток-супрессоров с 0,29±0,03тыс/мкл до 0,12±0,02тыс/мкл овышение иммунорегуляторного индекса. При этом,чем ниже было исходное знаке иммунорегуляторного индекса, тем больше он повышался в результате про-[имой терапии. Через месяц после лазерного лечения иммунологические показа-и приближались к норме здоровых беременных. В группе пациенток, не получав-х лазерную терапию, повышение иммунологической реактивности материнского анизма происходило на фоне продолжающегося уменьшения Т-хелперов с 0,24+0,03 :/мкл до 0,20+0,02тыс/мкл за счет более выраженного снижения Т-супрессоров с 8+0,04тыс/мкл до0,12±0,02тыс/мкл. При наличии выраженной иммунодепрессии, шктернойдля тяжелого течения генитпльипи герпетической инфекции, изменений ммунограмме не наблюдали. Через месяц после медикаментозной терапии в конт-1ьной иммуиограмме вновь были зарегестрировяны нришакп иммунодефицита и шение соотношения хелперы/супрессоры меньше единицы, что и посг.'жиао при-юй повторной реактивации ВПГ-инфекции у 5(1% беременных.

Таким образом, непосредственные и отдаленные результаты лечения рецили-1уюшего генитального герпеса у беременных свидетельствуют о большей оффек-жости комплексного способа терапии с использованием низконитенсивного ¡ерного воздействия.

Выводы

1. Частота осложнений беременности зависит от клинической формы ВПГ-и фекнии. Чаще они развиваются при рецидивирующей форме заболевания. Основн ми осложнениями являются: угроза прерывания беременности - у 37% пациенте! латентной и 74,2% пациенток с рецидивирующей формой ВПГ-инфекции и хрон ческая плацентарная недостаточность - у 40,7% и 64,5% пациенток соответственн

2. Перинатальные исходы зависят от формы ВПГ-инфекции. Перинатальн патология при рецидивирующей форме заболевания встречается в 2,5 раза чаше, ч< при латентной форме. Наиболее частыми осложнениями перинатального перио при рецидивирующей форме герпесвирусной инфекции являются: синдрс дыхательных расстройств - у 35,5% детей,перинатальное поражение центральн< нервной системы - у 25,5% детей и задержка внутриутробного развития плода -12,9% детей. Клинические проявления внутриутробного инфицирования в этой груп встречались в 3 раза чаще, чем при латентной форме ВПГ-инфекции - у 29 новорожденных.

3. Наступление беременности повышает риск рецидива заболевания вследств] изменения иммунного статуса. Наиболее характерными иммунологическими сдвиг ми у беременных с рецидивирующей формой ВПГ-инфекции являются: уменьшен! количества СДЗ и СД4-лимфоцитов и увеличение количества СД8-лимфоцитов, ч' ведет к изменению иммунорегуляторного индекса. Снижении иммунорегуляторно индекса меньше единицы приводит к рецидиву инфекции во время беременности

4. Влияние различных форм ВПГ-инфекции на состояние плода реализуется двух видах: во-первых, развитием хронической плацентарной недостаточности - ХП с задержкой роста плода и хронической внутриутробной гипоксией плода; во-вт( рых, внутриутробным инфицированием - ВУИ плода. Для диагностики ХПН наиб( лее информативными критериями являются увеличение толщины плаценты во 2 тр: местре беременности, преждевременное старение плаценты, уменьшение обьен околоплодных вод и низкая опенка БФП плода в 3 триместре беременности. Д; диагностики ВУИ плода более информативными критериями оказываются низю

ачения иммунорегуляторного индекса, снижение уровня иммуноглобулинов в и шышение содержания циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови ременных. У плода признаком внутриутробного инфицирования является снижение овня глюкозы в околоплодных водах менее 0,42 ммоль/л.

5. Применение комплексного лечения с использованием низкоэнергетического верного излучения при рецидивирующей ВПГ-инфекции является более Ьфективным, чем медикаментозная терапия, позволяет получить непосредственный )ложительный эффект и добиться стойкой ремиссии инфекционного процесса у ¡% беременных. Лазерное лечение, обладая локальным противоспалительным и :паративным действием, общим иммуномодулирующим эффектом обеспечивает звышение иммунорегуляторного индекса в среднем в 1,5 раза в сравнении с псиными значениями, приводит к более быстрому (на 3,4+1,1 дня) клиническому оздоровлению и профилактике рецидивов ВПГ-инфекции.

Практические рекомендации

1. Беременные с рецидивирующей формой генитальной герпетической инфек-ии должны быть отнесены к группе высокого риска:

а. по увеличению частоты акушерских осложнений во время беременности и в

одах;

б. увеличению частоты перинатальной патологии.

Для снижения этих осложнений эти женщины должны быть взяты на ранний испансерный учет с проведением углубленного обследования, наблюдения и сво-временной адекватной терапии.

2. Наряду с клиническим обследованием у таких беременных важным является пределение иммунобиологической реактивности организма. Диагностическим крите -ием повышенного риска рецидива ВПГ-инфекции у беременных является снижение ммунорегуляторного индекса меньше единицы. В период рецидива данного заболе-ания прогностически неблагоприятным является еше больше, по сравнению с ис-одным, снижение ИРИ, уменьшение количества иммуноглобулинов в и повышение одержания циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови женщины.

3. Для своевременной диагностики и лечения хронической фетоплацентарно1 недостаточности у беременных с ВПГ- инфекцией необходимо проведения ультра звуковой фето- и плацентометрии в динамике при сроках 17, 22, 28 и 36 недель Косвенными критериями плацентарной недостаточности при генитальной герпети ческой инфекции являются увеличение толщины плаценты до 26 мм и более в начал! III триместра и преждевременное ее созревание. Прогностически неблагоприятны! признаком служит уменьшение объема околоплодных вод.

4. Диагностическим критерием инфекционного вирусного поражения плод является снижение глюкозы в околоплодных водах до 0,42 ммоль/л и менее, в связ! с чем показано проведение амниоцентеза.

5. При рецидиве генитального герпеса показано проведение комплексного ле чения, включающего применение лазерной терапии комбинированным методом: чере дуется чрескожное лазерное облучение крови с мощностью на выходе световода 2 мВт i экспозицией 8 минут и местная лазеротерапия: накожная или интравагинальная npi той же мощности с экспозицией от 8 минут при воздействии на пораженные участк1 кожи до 3 минут при интравагинальном облучении. На курс 6-8ежедневных процедур Наряду с лазерной терапией необходимо проведение медикаментозного лечения включающего спленин - по I мл в/м 10 дней или дибазол курсами по 1 таблетке ^ раза в день в течении 4 дней с последующим 3 дневным перерывом, не менее ' курсов; витамины Bl, В12 - по 1 мл в/м 15 дней, аскорбиновую кислоту 5% по 5 ш в/в 10 дней, витамин Е по 1 капсуле 3 раза в день 10 дней.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Применение шпкоинтенсншюго лазерного излучения в комплексном лече-ии рецидивирующей ВПГ-инфекции у беремениых//Вестник акушерл-мшеколога.-)95.-№4.-С.26-29/Соавт,- Н Н. Волкова.

2. Использование низкоинтенсипного лазерного излучения при лечении гениального канлидоза у беременных//Применеипе лазерного излучения п клинической рактике и эксперименте.-Благовещенск, 1994 -С.62-64/Соавт.: H.H. Волкова, Е В. рутюнян.

3. Течение беременности и родов при инфекционных поражениях нижних тлелов половых путей//Актуальные вопросы акушерства и гинекологии.-Влаго-ешенск, 1995.-С.46-49/ Соавт.: Н. Н. Волкова. Н. И. Галенчик.

4. Лазеротерапия кольпитов у беременных//Актуальпые проблемы охраны мате-инства и детства: Тезисы докладов Международной научно-практической кон-«реннии.-Хабаровск, 19Ч4.-С.40/Соавт.: Н. II. Волкова. И. В. Орлова, Н A Mhiiivk.

5. Antenatal Diagnostics of Intrauterine Infection of the Fetus in Pregnant with HSV nfection/'/lntemational Society for Immun. Reprod./Washington,-1945 -P 1

Подписано к печати 24.04.96.Заказ 121 Тираж 100 Объем п.-. ЦОП СПГУ. 199034, Санкт-Петербург, наб. Макарова,6.