Автореферат и диссертация по медицине (14.00.28) на тему:Клинико-иммунологические особенности сочетанной черепно-мозговой травмы, принципы диагностики и лечения ее осложнений герпетической этиологии

00345*7323

На правах рукописи

ЛИТМАН АНДРЕЙ БОРИСОВИЧ

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ СОЧЕТАННОИ ЧЕРЕПНО-МОЗГОВОЙ ТРАВМЫ, ПРИНЦИПЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ЕЕ ОСЛОЖНЕНИЙ ГЕРПЕТИЧЕСКОЙ ЭТИОЛОГИИ (клинико-лабораторное исследование)

14.00.28 - Нейрохирургия 14.00.36 - Аллергология и иммунология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 2 ЛЕН 2,

Санкт-Петербург 2008

003457323

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор

Балязин Виктор Александрович

доктор медицинских наук, с.н.с. Беловолова Розалия Александровна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Рябуха Николай Павлович

доктор медицинских наук, профессор Симбирцев Андрей Семенович

Ведущая организация: Российская медицинская академия постдипломного образования

Защита диссертации состоится « /з »¿^у ^2008 г. в час, на

заседании диссертационного совета Д 208.077.01 при Российском научно-исследовательском нейрохирургическом институте им. проф. АЛ. Поленова (191014, Санкт-Петербург, ул. Маяковского ,12)

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке института

Автореферат разослан «_»_2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор Яцук Сергей Лукич

0Б1ЦАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Особенностью современной структуры травматизма является увеличение сочетанной травмы, характеризующейся высокой летальностью, которая по данным Брюсова В.Г. (2001), Оглсзнева КЯ (2001), Соколова Ф.М. с соавт. (2005), Carlin А.М. (2002) составляет 23,5-85,0%. Согласно статистике ВОЗ, черепно-мозговая травма имеет тенденцию к увеличению на 2 % в год и в настоящее время занимает около 40 % всех видов травм (Черемисин В.М., Труфанов Г.Е. с соавт., 2002; Шукрин A.A., Берснев В.П., Рябуха Н.П., 2006). Наиболее тяжелыми являются повреждения черепа и головного мозга, сопровождающиеся внутричерепными кровоизлияниями. Субарахноидальные геморрагии выявляются у 16-42 %, а гематомы отмечаются до 4,4 % (Царенко C.B., 2002; Куценок И.Х., 2005, Савченко А.Ф. с соавт., 2005). У 60 % пострадавших в посттравматическом периоде наблюдается снижение работоспособности и/или признаки инвалидизации: парезы и параличи, эпилептические приступы, нарушения речи, энцефалопатия и другие последствия (Корниенко В.Н., Васин НЛ., Кузьменко ВА., 1987; Оглезнев КЯ., 2001; Гайдар Б.В. с соавт., 2002; Кравцов Ю.И. с соавт., 2005; Чалков В.Г., 2006; Lehmann U., 1997).

Вторичные посттравматические иммунодефицитные состояния создают условия для активации латентной инфекции и развития инфекционно-воспалительных осложнений как в ранние, так и в поздние сроки после травмы (Малашхия Ю.А., 1986; Ромоданов А.П., Лисяный Н.И., 1991; Александров В.Н., 1993; Беловолова P.A., 1992, 1996, 1998; Горбунов В.И., 1994, 1996, 2002; Педаченко Е.Г. с соавт., 1996, 1998; Пинегин Б.В., 1998; Пронских A.A. 2001; Куценок И.Х., 2005; Сахво Л.В., 2006; Евдокимова Н.В., Меньшиков Д.Д., Лебедев В.В., 2006; Torreman M. et al., 1997; Bystrevskaya V.B. et al, 1997; Stcillberger С., 2002; Aldea S., 2003). Структура поздних осложнений черепно-мозговой травмы определяется в значительной степени морфо-функциональными особенностями травматических поражений головного мозга (Ромоданов А.П., Лисяный Н.И., 1991; Старченко A.A., 2001; Савченко А.Ф. с соавт., 2005; Ader R et al., 1990; Elf К., 2002), развитием посттравматического иммунодефицитного состояния и снижением противоинфекционной резистентности.

Классическим представителем латентного инфекционного процесса является герпетическая инфекция. Свыше 90 % населения инфицированы вирусами простого герпеса и имеют антитела к вирусам герпетической группы (Деконенко Е.П., 1998; Протас И.И., 2000; Башлыкова М.В. с соавт., 2001; 2002; Millhouse S., 2000). Вирусы простого герпеса (ВПГ) отличаются способностью колонизировать нейроны чувствительных краниальных и спинальных ганглиев, что обусловливает пожизненную персистенцию герпетических вирусов (Деконенко Е.П. с соавг., 2002; Liedle W., 1993; Futura Y., 1998; Caseita M. et al., 2001). У пострадавших с тяжелой черепно-

мозговой травмой создаются условия для реактивации герпетической инфекции, однако выявление ее клинической симптоматики затруднено, поскольку развернутая симптоматика черепно-мозговой травмы маскирует клиническую картину обострения герпетической инфекции. Как при осложненном течении черепно-мозговой травмы, так и при герпетической инфекции, может формироваться ряд патологических процессов, имеющих сходную клиническую картину (арахноидит, различные формы гидроцефалии).

Изучение комплекса клинико-лабораторных диагностических критериев герпетической вирусной инфекции, а также выбор патогенетически обоснованной терапии осложнений черепно-мозговой травмы делают целесообразным дальнейший поиск в этом направлении перспективным и необходимым.

Цель и задачи исследования

Целью настоящего исследования явилось изучение иммуно-опосредованных механизмов реактивации герпетической инфекции у больных с сочетанной черепно-мозговой травмой, разработка методов ее диагностики и лечения.

Поставленная цель определила следующие задачи исследования:

1. Изучить изменения иммунного статуса, возникающие у больных при тяжелой сочетанной черепно-мозговой травме.

2. Определить показатели специфического иммунитета к вирусу простого герпеса у больных с сочетанной черепно-мозговой травмой и ее осложнений.

3. Разработать критерии оценки риска развития воспалительных осложнений, в том числе реактивации латентной герпетической инфекции, у больных с сочетанной черепно-мозговой травмой.

4. Обосновать необходимость профилактики реактивации и лечения обострений латентной герпетической инфекции больных с сочетанной черепно-мозговой травмой при учете изменений иммунного статуса.

5. Уточнить возможности иммунокорригирующей терапии для оптимизации лечения больных с сочетанной черепно-мозговой травмой, осложненной реактивацией латентной герпетической инфекции.

Научная новизна работы

Впервые на основе проведенных клинико-лабораторных исследований доказана возможность и изучены иммуно-опосредованные механизмы реактивации хронической латентной герпетической инфекции у больных в остром периоде сочетанной черепно-мозговой травмы.

Обоснован и разработан алгоритм клинико-лабораторной диагностики реактивации герпетической инфекции, включающий динамическую оценку неврологического статуса, иммунного статуса, путем оценки его основных звеньев (клеточного, гуморального и фагоцитарного), уточнения состояния

противогерпетического иммунитета по содержанию специфических антител иммуноглобулинов класса М и в методом иммуноферментного анализа в сыворотке крови. Определение ДНК вируса простого герпеса в спинномозговой жидкости в полимеразной цепной реакции.

Впервые разработана и применена в клинических условиях индексная оценка риска развития воспалительных осложнений у больных с сочетанной черепно-мозговой травмой и в том числе при реактивации латентной герпетической инфекции.

На основе данных клинического и иммунологического обследования пациентов с сочетанной черепно-мозговой травмой обоснован и внедрен в практику дифференцированный подход к использованию иммуномодуляторов в комплексной терапии, позволяющий улучшить результаты лечения этой категории больных.

Практическая значимость работы

Патогенетическими факторами реактивации хронической латентной герпетической инфекции являются иммуно-опосредованные механизмы снижения резистентности, развивающиеся при сочетанной черепно-мозговой травме, осложненной травматическим и/или геморрагический шоком.

Разработанный принцип диагностики реактивации латентной герпетической инфекции на основе индивидуальной шкалы клинической индексной оценки риска развития осложнений у больных с сочетанной черепно-мозговой травмой улучшает диагностику и оптимизирует схему лечения осложнений у пострадавших с черепно-мозговой травмой.

На основе индивидуального прогноза реактивации латентной герпетической инфекции у больных с сочетанной черепно-мозговой травмой выработана лечебная тактика, включающая применение иммуномодулирующих препаратов.

Основные принципы диагностики и комплексного лечения больных с сочетанной черепно-мозговой травмой могут быть внедрены в практику отделений реанимации и нейрохирургии.

Положения диссертации, выносимые на защиту

1. Клиническими исследованиями доказана, что у больных с сочетанной черепно-мозговой травмой, осложненной травматическим и геморрагическим шоком, возможная реактивация латентной герпетической вирусной инфекции, приводящая к утяжелению состояния больных. На основании сопоставления результатов клинико-лабораторных исследований установлена закономерность между тяжестью сочетанной черепно-мозговой травмы и частотой реактивации герпетической инфекции.

2. Направленность и характер изменений звеньев клеточного и гуморального иммунитета у больных разной степени тяжести сочетанной черепно-мозговой травмы являются сходными, однако степень выраженности иммунных реакций зависела от тяжести черепно-мозговой травмы. Частота посггравматических инфекционных осложнений не

бактериальной природы определяется как тяжестью самой черепно-мозговой травмы, так и возможностью реактивации герпетической инфекции.

3. Дифференцированный подход к применению иммуномодуляторов у больных с сочетанной черепно-мозговой травмой, осложненной реактивацией герпетической инфекции, позволяет снизить степень выраженности неврологических нарушений, улучшить динамику регресса перивентрикулярного отека и изменений плотности пещества головного мозга в височных и лобных областях в острый период ЧМТ, положительно влиять на динамику изменений иммунологических показателей и состояние специфического иротивогерпетического иммунитета.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, 5 из которых п научных журналах и изданиях, рекомендованных перечнем ВАК. В работах рассмотрены вопросы изменения врожденного и адаптивного иммунитета в динамике посттравматического периода черепно-мозговой травмы, этиологической значимости и лечения герпетической инфекции в развитии осложнений на фоне вторичного иммунодефицита у больных с травматическими повреждениями головного мозга.

Внедрение в практику

Основные результаты диссертационной работы используются в учебном процессе кафедры нервных болезней и нейрохирургии Ростовского государственного медицинского университета, внедрены в клиническую практику нейрохирургического отделения клиники Ростовского государственного медицинского университета, отделения 2-й травматологии (сочетанной и множественной травмы) МЛПУ Г ОР БСМП №2 г. Ростова-на-Дону.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на конференции, посвященной 80-летию профессора В.В. Мартиросяна, РГМУ (Ростов-на-Дону, 2005); пленарном заседании симпозиума «Нарушения взаимодействия нервной и иммунной систем в эксперименте и в клинике», (Санкт-Петербург, 2007.), конференции кафедры нервных болезней и нейрохирургии №1 и ПИИ «Клинической иммунологии» РостГМУ, (Ростов-на-Дону, 2008).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 147 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследований, три главы собственных исследований, заключения, выводов. Работа содержит 44 таблицы и иллюстрирована 21 рисунками. Указатель литературы включает 229 источников, из них 140 отечественных и 89 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Объектом исследования были истории болезни 2346 больных, пролеченных в отделении 2-й травматологии (множественной и сочетанной травмы) больницы скорой медицинской помощи №2 г. Ростова-на-Дону и группа пациентов (78 наблюдений) в возрасте 17-72 лет с ЧМТ в сочетании с травмами другой локализации.

Анализ распределения больных по полу и возрасту показал, что по архивным данным, мужчин - 63,0 % пациентов, женщины - 37,0 %; в группе наблюдения мужчины - 61,5 % пострадавших, женщины - 38,5 %. Соотношение заболеваемости мужчин и женщин составило 1,7:1по данным архива и 1,6:1 в группе наблюдения. В обследуемой группе 5,1 % пострадавших- лица моложе 21 года, старше 60 лет-12,8 %. Как видно из табл. 1, наибольшее количество больных приходилось на трудоспособный возраст от 21 до 60 лет (81,9 %).

Таблица 1

Распределения больных с сочетанной черепно-мозговой травмой _по полу и возрасту (п = 78)_

Возраст ная группа Группа наблюдения Архив

Мужчины Женщины Мужчины Женщины

Абс.ч. <%) Абс. ч. (%) Абс.ч. Отн (%) Абс.ч. (%)

До 20 3 6,3 1 3,3 105 7,1 28 3,2

21-30 7 14,6 10 33,3 268 18,1 226 26,0

31-40 9 18,7 5 16,7 337 22,8 176 20,3

41-50 15 31,3 3 10,0 416 28,1 105 12,1

51-60 8 16,6 7 23,3 201 13,6 206 23,7

Старше 60 6 12,5 4 13,3 151 10,2 127 14,6

Всего: 48 61,5 30 38,5 1478 63,0 868 37,0

Итого: 78 (¡00,0%) 2346 (100,0 %)

Проводя анализ больных по возрасту в исследуемой группе, было отмечено увеличение процента пострадавших мужчин среднего (41-60) и женщин старшего (старше 60) возраста.

Анализ сроков обращения в стационар после полученной травмы показал, что больные обращались в стационар за помощью в период до

2 часов - 58,9 %, от 2 часов до 6 часов - 20,6 % больных, от 6 часов до 24 часов - 14,1 %; Обращения в стационар от 24 часов с момента травмы до

3 суток составили 6,4 % (рис. 1).

И до 2х часов

О от 2 до 6 часов И от б до 24 часов

□ от 24 часов до 3

СУТОК

20.6®

Рис. 1. Время обращения больных в стационар

В группу наблюдения вошли пациенты с сочетанной и комбинированной черепно-мозговой травмой. Пострадавшие с изолированной ЧМТ не были включены в исследуемую группу. Пациенты с сочетанной ЧМТ представляли абсолютное большинство: 94,9 % - в группе наблюдения и 93,5 %- больных по данным архива. Пострадавшие с комбинированной ЧМТ в группе наблюдения и данным архива составили 5,1 % и 6,5 % соответственно.

Анализ видов травматизма в группе наблюдения и в архивном материале не выявил существенных различий.

Среди пациентов, находившихся под наблюдением, выделены группы ЧМТ в сочетании с травмами опорно-двигательного аппарата, травмами грудной клетки, травмами живота, травмами мочевыделительной системы и комбинированные травмы.

Все больные, находившиеся под наблюдением, были разделены на 2 группы. В основную группу «А» вошли 40 (51,3 %) пациентов, получавших наряду с традиционной терапией курс иммупомодуляторов: парентеральное введения а-2 рекомбинантного интерферона и препаратов тимуса. Контрольную группу «В» составили 38 (48,7 %) пострадавших, получавших стандартную терапию в соответствии с клинической формой ЧМТ.

Диагностику ЧМТ проводили на основе данных анамнеза, выяснения обстоятельств и механизма получения травмы, выявления классической анамнестической триады: потеря сознания, тошнота и рвота, амнезия (Черемисин В.М. и соавт., 2002). Затем производился внешний осмотр пострадавшего и общее неврологическое обследование, имеющее своей целью объективизировать общемозговую и очаговую неврологическую симптоматику.

В зависимости от обнаруженных изменений в дальнейшем проводили специальные инструментальные методы исследования, включающие:

а) рентгенографию черепа в 2-х проекциях выполняли сразу при обращении в стационар (КРД «Злектрон-с1ео» производство НИПК «Электрон» СПб);

б) компьютерную томографию, аппараты «Xvision» «TOSHIBA» и «Philips tomosean», проводили при поступлении больного в стационар, в послеоперационном периоде, а также при длительно отмечаемом оболочечном синдроме, наблюдаемой гипертермии или длительно сохраняющихся очаговых неврологических симптомах.

Одновременно с диагностикой ЧМТ осуществляли обследование больных с целью выявления экстракраниальных повреждений: общеклинические лабораторные исследования, лучевые методы диагностики (рентгенография и компьютерная томография), ультразвуковое исследование органов брюшной полости (ультразвуковой сканер «Sonoline G-50», «Siemens» и «Logiq 100 PRO»), лапароскопию и видеолапароскопию (оборудование фирмы «Karl Storz» и «Telecam pal 202110020»),

При выявлении повреждений органов грудной и брюшной полостей, опорно-двигательного аппарата проводили соответствующие оперативные пособия (лапаротомия, торакоцентез и\или торакотомия, метало-остеосинтез).

При обнаружении импрессионных переломов свода черепа, оболочечных или внутримозговых гематом, очагов ушиба головного мозга, оказывающих объемное воздействие на мозг с развитием дислокационного синдрома, выполняли экстренное оперативное лечение в виде удаления очага объемного воздействия на мозг пациента и/или декомпрессивную краниотомию.

Ликворологическое исследование осуществляли больным в 1 сутки при поступлении в стационар и при нарастании общемозговой и оболочечной симптоматики на 5, 12-14, 20 сутки после поступления в стационар. Оценивали клеточный состав ликвора, соотношение сегментоядерных и лифмоцитарных лейкоцитов, наличие эритроцитов и их состояние, цвет, прозрачность ликвора, количество белка и глюкозы. Цитологическое исследование проводили с использованием реактива Самсона. Определение белка в ликворе проводили качественными реакциями Панди и Ноне-Апельта, а также методом с сульфосалициловой кислотой и сульфатом натрия (Кост Е.А., 1972).

Бактериологическое исследование СМЖ выполняли в аэробных и анаэробных условиях (Меньшиков В.В., 1985). Идентификацию выделенных структур микроорганизмов проводили до установления их вида по морфологическим, тинкториальным, культурапьным, биохимическим свойствам с помощью a achema тсст-систем, согласно определителю Берджи (Евдокимова Н.В., 2006).

Оценку иммунного статуса производили с помощью изучения клеточного и гуморального звеньев иммунитета (Чередеев A.M., 1984). Мононуклеарные клетки крови выделяли центрифугированием на градиенте плотности фиколла-верографина (плотность 1,077 г/см3). Идентификацию мембранных маркеров иммунокомпетентных клеток периферической крови проводили методом проточной цитофлюориметрии с помощью прибора

фирмы «Coulter XL» с использованием моноклональных антител производства Института иммунологии МЗ и CP России к антигенам: CD3+, CD4+, CD8+, CD16+, CD20+ (Togashi K. et al., 1986).

О состоянии гуморального иммунитета у обследуемых больных судили по содержанию сывороточных IgG, IgM, IgA, определяемых методом радиальной иммунодиффузии по G.Mancini (Mancini G. et al., 1965).

Циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК) определяли по методу V.Haskova (Haskova V. et al., 1977) преципитацией 3.7 % раствором полиэтиленгликоля 6000 М в боратном буфере рН=8,4 у.е. с последующей спектрометрией на спектрографе СФ-26 при 450 им.

Поглотительную способность нейтрофилов (ФА) оценивали по поглощению ими частиц латекса (Петров Р.В. и соавт., 1989).

Определение ДНК вирусов герпеса осуществляли в ПЦР (полимеразной цепной реакции) (Mullis К.В., Faloona F.A., J987), используя коммерческие ПЦР-диагностические наборы производства АО «ДНК-технология», «ДиаЛат», «Литех» (Москва). Выделение вирусной ДИК и постановку ПЦР выполняли в лаборатории биохимии микробов на базе Ростовского научно-исследовательского противочумного института.

Определение специфических антител классов IgG и IgM в сыворотке крови к вирусу простого герпеса I и 2 производили иммуноферментным методом с использованием стандартных наборов реактивов фирмы «Вектор-Бест» (Россия).

Статистическая обработка результатов

В работе исследованные величины были представлены в виде выборочного среднего значениея ± стандартная ошибка средней величины. Для определения отклонений изучаемых распределений от нормального распределения использовали критерий yj. Достоверность различий средних величин оценивали с помощью параметрического критерия Стыодента. Корреляционный анализ связи между показателями проводили путем расчета коэффициента корреляции Спирмена и гамма корреляции при отклонении распределения от нормального с последующей оценкой достоверности изучаемой взаимосвязи. Все статистические процедуры выполняли с использованием пакета прикладных программ «Statistica 5.0».

Характеристика клинических наблюдений

При ретроспективном анализе 2346 историй болезни выявлены определенные закономерности, которые подтвердились у обследуемых пациентов. Соотношение заболеваемости мужчин и женщин составило 1,6:1. Было отмечено увеличение процента пострадавших мужчин среднего (41-60) возраста и женщин старшего (старше 60) возраста. Отмечен рост травм, полученных в результате дорожно-транспортных происшествий (49,2 %), и снижение производственного травматизма (13,8 %). Наиболее часто ЧМТ сочеталась с травмами опорно-двигательного аппарата (30,8 %), с травмами

грудной клетки у 33,3 %, с травмами органов брюшной полости и почек (у 30,8 %) пострадавших. Однако процент сочетаний ЧМТ и повреждений опорно-двигательного аппарата был ниже, чем те же показатели по данным архивного материала. Отмечено увеличение процентного соотношения ЧМТ в сочетании с травмами мочевыделительной системы (15,4 %).

При анализе клинических форм ЧМТ в группе наблюдения и архивного материала было отмечено снижение количества больных с сотрясением головного мозга (8,9 %) по сравнению с архивными данными (13,0 %). Выявлено нарастание количества пострадавших с ушибами головного мозга средней степени тяжести в группе наблюдений до 51,3 % случаев (по данным архивного материала - 49,8 %), больных с диффузным аксональным повреждением до - 7,7 % и 4,2 %, соответственно). При анализе показателей гемодинамическик нарушений отмечено также снижение частоты развития шока 2 и 3 степени, увеличение процентного соотношения шока 1 степени и больных с сочетанной ЧМТ, не сопровождавшейся развитием шока.

Оценка степени расстройств сознания у больных с сочетанной ЧМТ при поступлении в стационар, выявила увеличение процентного соотношения пострадавших с выраженными нарушениями сознания. Так, кома II степени диагностирована у 11,5 % пострадавших и кома III степени - 9 %. Частота развития комы III степени по данным архивного материала составила 10,2 % и 6,4 % соответственно.

Оценку неврологических нарушений проводили в соответствии с унифицированной шкалой критериев тяжести состояния пострадавшего (Лихтерман Л.Б. и соавт., 1993) (табл. 2).

Таблица 2

Неврологические нарушения у пострадавших с сочетанной _черепно-мозговой травмой_

Неврологические нарушения Группы

Наблюдения Архив

Симтоиы поражения сгеоламтга (мезенцефатлые, даэнирфальные, мезэшрфало-бульбарные) Отсутствуют 37 (47,4 %) 1086(46,3 %)

Умеренные 20(25,6 %) 516(22,0 %)

Выраженные 13(16,7 %) 341 (14,5 %)

Грубые 8(10,3 %) 221 (9,4 %)

Критические - 182(7,8 %)

Полушарные Отсутствуют 10(12,8 %) 305(13,0 %)

Умеренные 13(16,7 %) 401(17,1 %)

Выраженные 36(46,2 %) 1055 (45,4 %)

Грубые 13(17,7 %) 383(16,3 %)

Критические 6(7,7 %) 202(8,6 %)

Менингеалышй синдром Отсутствует 7(9,0 %) 305(13 %)

Умеренный 16(20,5 %) 507(21,6 %)

Грубый 55(70,5 %) 1534(65,4 %)

Общемозговые симптомы Умеренный 6(7,7 %) 312(13,3 %)

Выраженный 73 (93,6 %) 2034(86,7 %)

Анализ неврологических расстройств выявил большую частоту и степень выраженности стволовых нарушений, грубого менингеального синдрома в сочетании с выраженной общемозговой симптоматикой.

Хирургические лечение в связи с ЧМТ выполнены у 51,3 % больных, при этом в первые сутки оперативные вмешательства проведены у 60,0 % пострадавших. Следует отметить, что у 35,0 % пациентов хирургическое вмешательство носило малоинвазивный характер, учитывая наличие у них гематом малого объема по классификации В.В. Лебедева (Лебедева В.В. и соавт., 2000), что позволило увеличить хирургическую активности в группе наблюдений до 51,3% по сравнению с данными архивного материала -39,4 %.

Как при анализе архивного материала, так и в группе наблюдений отмечено длительное сохранение общемозговой симптоматики и гипертермии у 62,8 % пациентов. Сохранение или нарастание раздражения оболочек мозга в виде ригидности затылочных мышц при слабо выраженном симптоме Кернига выявлено у 24,4 % больных. Замедленный регресс очаговой неврологической симптоматики обнаружен в 38,5 % случаев, а появление новых очаговых симптомов отмечено у 17,9 % пациентов с тяжелой и средней степенью тяжести ЧМТ. Элементы лобного психоорганического синдрома выявлены у 35,9 % пострадавших. Эпилептические приступы, возникшие в интервале от 5 дней до 4 недель с момента травмы, регистрировались у 7,7 % пациентов.

Высоким оставалось число больных с развитием гидроцефалии (65,4 %), у 8,9 % пациентов выявлены посттравматические кисты. Клиническими предвестниками формирования посттравматического гидроцефал ыюго синдрома можно считать гипертермию в первые 5-7 суток, нарастание общемозговой и оболочечной симптоматики, расстройства сознания до комы. Особую диагностическую значимость имеют лабораторные и инструментальные методы обследования, которые помогают оценить тяжесть состояния больных и определить этиопатогенные факторы формирования гидроцефалии.

По данным РКТ головного мозга в динамике у таких больных выявлен периветрикулярный отек ткани головного мозга у 17 (21,8 %) Пострадавших, у 9 (11,5 %) пациентов отмечено наличие очагов пониженной Плотности в лобно-височных областях. У 51(65,4%) больного обнаружено развитие Смешанной гидроцефалии с большой выраженностью в лобных областях уже на 2-3 неделе, которая описывалась как посттравматическая энцефалопатия, атрофия головного мозга.

Исследования ликвора выявляли ксантохромию, повышение белка в ликворе у большинства больных, включая 25,6 % случаев из них до 2,45г/л. В клеточном составе ликвора у 57,7% пациентов на 31-34 сутки определяли значительное количество лимфоцитов (до 1600 клеток в 1мл3).

Анализ изменений иммунного статуса у больных с сочетапной ЧМТ в первые 5 суток выявил снижение числа зрелых Т-лимфоцитов (CD3+-), Т-хелперов (CD4*-), повышением Т- лимфоцитов, обладающих супрессорно-

цитотоксическими свойствами (СШ+-), киллеров с маркерами СР16+. Наибольшие отклонения показателей клеточного иммунитета отмечены в содержании СО 16*- и СБ8+- лимфоцитов (табл. 3).

Таблица 3

Показатели клеточного звена иммунитета у больных с разной степенью

тяжести сочетанной черепно-мозговой травмы на пятые сутки после __ получения травмы (п = 78) __

Исследуемые показатели Сроки Контрольная группа сгм УГМ I ст. УГМ И ст. УГМ III ст.

СОЗ+ их 10% 1 сугки 1,30±0,04 1,29±0,06 0,68±0,18« 0,53+0,11« 0,4+0,15«

5 сутки - 1,12±0,02* 0,77+0,19*« 0,57+0,21 *• 0,38±0,16*«

% 1 сугки 66,5+0,30 59,8±0,71 56,7±0,34« 50,3 ±0,42« 46,1 ±0,22«

5 сугки - 61,7+0,23* 59,2±0,04*« 51,0+0,03*« 35,4±0,45*«

С04+ пх 10% 1 сутки 0,66±0,04 0,59 + 0,11 0,45±0,13« 0,33±0,1 0,19+0,08«

5 суч ки - 0,60+0,08* 0,55±0,06* • 0,28+0,03« 0,21 ±0,07*«

% I сутки 37,6±0,39 34,2 ±0,56 30,0+0,16« 28,9±0,24« 25,6±0,8«

5 сутки - 35,6±0,67 * 31,4+0,1- 26,8+0,18*« 24,2+0,2*«

С08+ пх 10ч/л 1 сутки 0,31±0,05 0,39 + 0,03 0,43+0,1« 0,47±0,13« 0,77±0,14«

5 сутки - 0,27+0,13 0,29±0,06'« 0,39+0,02*« 0,48±0,02*«

% 1 сутки 15,9±0,23 19,3±0,92 23,4+0,74« 26,5±0,32« 29,1 ±1,0«

5 сутки - 14,24±0,93* 21,65+0,67*« 37,7+0,61*« 57,6+0,93*«

СЭ16+ 11 х 10% 1 сутки 0,26±0,04 0,27+0,06 0,35±0,05« 0,42+0,08« 0,57±0,07«

5 сутки - 0,28±0,02* 0,39+0,08*« 0,49±0,06*« 0,72±0,18*«

% 1 сутки 13,1 ±0,52 17,2±0,56 22,1 ±0,31' 28,6+0,27« 29,8+0,85«

5 сутки - 14,6+0,31* 18,7+0,78* • 34,2±0,34*« 46,3±0,62*«

С020+ П х 10% 1 сутки 0,20+0,03 0,23±0,04 0,24+0,016 0,16±0,03« 0, И±0,04«

5 сутки - 0,31 ±0,08* 0,33±0,04*« 0.2+0,02*« 0,11+0,03*«

% 1 сугки 8,0±0,27 7,1+0,32 6,3+0,34« 5,8 ±0,11« 5,2±0,28«

5 сутки - 7,6±0,14* 7,0+0,01*« 6,4+0,21*« 6,0+0,13*«

С04+/ С08+ - 1 сутки 2,36±0,02 1,77+0,01 1,28+0,05« 1,09+0,06« 0,88+0,01«

5 сугки - 2,5+0,57 *• 1,45+0,12*« 0,71+0,26*« 0,42±0,15*«

*- достоверные различия значений показателей в группах на 1 и 5 сутки при р<0,00!; • - достоверные различия в группах тяжести ЧМТ при р<0,005

В гуморальном звене иммунитета имело место достоверное снижение содержания в группе больных с сочетанной ЧМ'Г средней тяжести и

снижение [цО, ígM, 1gЛ у больных с тяжелой сочетанной ЧМТ (табл. 4).

Таблица 4

Показатели сывороточных иммуног лобулинов классов М, О, А у больных в

динамике на 1 и 5 сутки после сочетанной черепно-мозговой травмы (п = 78)

Показате ль Сроки исследования Группа

Контроль СГМ УГМ I ст. УГМ II ст. УГМ III ст.

18М, г/л 1 сутки 1,14+0,02 1,02±0,09 0,97+0,16« 0,7+0,09« 0,6±0,07«

^М, г/л 5 сутки - 1,13+0,03 0,93±0,15* • 1,4 ±0,12* • 0,70±0,17* •

^С, г/л 1 сутки 9,7+0,06 9,6 + 0,04 9,6±0,08 8,3+0,6« 8,02±0,9«

[цС, г/л 5 сугки - 10,7+0,56 * 11,9±0,09 *• 9,1 ±0,7* • 8,0+1,1*

1йД, г/л 1 сутки 1,7±0,021 1,8±0,05« 1,76±0,13« 1,710,08« 1.5±0,12«

1еЛ, г/л 5 сутки - 2,0 + 0,11* 2,16+0,1*« 2,19+0,1*« 1,01±0,12 *•

* - достоверные различия между значениями показателей в группах на 1 и 5 сутки при р<0,05;

• - достоверные различия между значениями показателей в группах тяжести ЧМТ при р<0,05.

Необходимо отметить, что у всех больных с ушибом головного мозга иммунологические нарушения носили сходный характер, однако степень выраженности изменений нарастала в зависимости от тяжести травмы.

Полученные данные свидетельствуют о нарушении формирования иммунологических реакций у больных с сочетанной ЧМТ. У всех пациентов с сочетанной ЧМТ выявлены изменения субпопуляционного состава Т-лимфоцитов, дисиммуноглобулинемией, которая проявлялась изменениями содержания иммуноглобулинов основных классов. Дисфункция иммунной системы определяла иммуно-опосредованные механизмы реактивации латентной инфекции.

Таким образом, клиническая картина с длительным сохранением, нарастанием или появлением новых симптомов, таких как усиление цефалгического синдрома на 5-7 сутки и позднее после травмы (60,4 %); степень выраженности и длительность сохранения оболочечной симптоматики (22,6 %); длительная гипертермия (60,4 %); элементы лобного психоорганического синдрома (40,6 %); лабораторные данные, включающие лимфоцитарный плеоцитоз в спинномозговой жидкости (57,7 %), протеинорахия (60,3 %), развитие иммунодефицитного состояния, кроме того, результаты инструментального исследования с оценкой частоты и сроков развития смешанной гидроцефалии, атрофии, возникновения зон пониженной плотности в лобных и височных областях (65,4 %) требуют дообследования пациентов для диагностики этиологии воспалительных осложнений со стороны ЦНС.

Такие осложнения при ЧМТ как «асептический» менингит и менинго-энцефалит, гидроцефальный и эпилептический синдромы могут быть не только следствием травмы, а возможно имеют более сложный генез связанный с реактивацией герпетической инфекции. В частности, по данным литературы при реактивации герпетической вирусной инфекции выявляются подобные изменения (Деконенко Е.П., 1998, 2002; Башлыкова М.В. с соавт., 2001; Зотова В.В., Симованьян Э.Н. с соавт., 2004; Johnson R.T., 1996; Hart J.M., 1997).

Для изучения этого вопроса при угрозе и/или развитии осложнений и, в частности, гидроцефального синдрома проведено исследование СМЖ на наличие ДНК вирусов герпеса и сыворотки крови на определение специфических Ат IgM и IgG к ВПГ.

Выявление ДНК вируса герпеса в ликворе больным проводили в динамике на 5, 14, сутки и позже. ДНК HSV I тип выявлен у 32 (51,6 %) больных, ДНК HSV II тип - у 16 (25,8 %). HSV I и II типов одновременно - у 14 (22,6 %). При этом, положительный результат получен у 5 (38,5 %) пациентов с ушибом головного мозга легкой степени тяжести, у 32 (80 %)

пострадавших с ушибом головного мозга средней степени тяжести и у 16 (88,9 %) больных с ушибом головного мозга тяжелой степени. Следовательно, выявленная закономерность демонстрирует зависимость обнаружения ДНК вируса простого герпеса в ликворе от тяжести ЧМТ. Чем тяжелее клиническая форма ЧМТ, тем выше процент выявляемости ДНК вируса герпеса в спинио-мозговой жидкости.

При первичном обследовании (5-е сутки) у больных с легкой ЧМТ отмечали увеличение уровня 1§С/ВПГ в среднем в 0,9-1,3 раза по сравнению с показателями в контрольной группе. У больных с ЧМТ средней степени тяжести - в 1,72 ± 0,13 раза, а у больных с тяжелой ЧМТ- в 2,09 ± - 0,12 раза. На 14-е и 20-е сутки выявляли нарастание концентрации специфических 1§С/ГН 1Г у 54 (69,2 %), больных, причем отмечалась прямая зависимость от тяжести травмы. Нарастание титра антител ^С/ВПГ у больных с УГМ I ст. обнаружено у 5 (38,5 %), у обследованных с УГМ II ст. - у 32 (80,0 %), у больных с УГМ III ст.- у 17 (94,4 %). Ат иммуноглобулинов класса М к ВПГ выявлены у 84,6 % пострадавших с ЧМТ средней и тяжелой степенью тяжести.

Таким образом, совокупность клинической симптоматики и лабораторных данных подтверждают предположение о реактивации латентной герпетической инфекции у больных с сочетанной ЧМТ, иммуно-опосредованные механизмы которой складываются из дисфункции иммунной системы, активации иммунного антительного ответа и верификации ДНК вируса.

Сочетание патогенетических механизмов в виде травматического поражения ткани мозга, развитие перифокального отека, нарушения ликвороциркуляции и герпетического воспалительного процесса, безусловно, приводит к повышению клеточного и белкового состава ликвора, снижению проницаемости вплоть до частичной обтурации пахионовых грануляций, нарушению ликворорезорбцию, что ведет к расширению ликворосодержащих полостей и формированию гидроцефального синдрома.

Нарастание внутричерепного давления, в свою очередь, усугубляет явления гипоксии и ишемии мозгового вещества, снижает обменные процессы, что, в конечном итоге, приводит к дистрофическим и склеротическим изменениям как в самой ткани мозга, так и его оболочках.

Таким образом, патогенез гидроцефального синдрома при ЧМТ сложен и многофакторен и определяется как морфо-структурными изменениями травматического, компрессионно-ишемоческого повреждения ткани мозга, так и воспалительными проявлениями вследствие реактивации ВПГ.

Результаты исследований легли в основу создания и применения критериев индексной оценки риска развития осложнений у больных с сочетанной ЧМТ (табл. 5).

Таблица 5

Индексная оценка риска развития осложнений у больных с сочетанной _ черепно-мозговой травмой (п = 78)___^

Признак Баллы Признак Баллы

1 .Возраст больного: 5. Выраженность субарахноидального кровоизлияния:

• юношеский 1 • нет или до 500 кл 0

• зрелый 2 • более 500 кл I

• пожилой 3

2. Степень б. Протеинорахия:

травматического • нет или незначительная 0

шока: 0 • значительная' 1

• Шок 1 степени 1

• Шок II степени 2

• Шок III степени

3. Тяжесть ЧМТ: 7. SIRS*: нет 0

• Сотрясение 0 • Температура тела выше 38° или ниже 36° есть 1

головного мозга • ЧСС более 90 в мин

• Ушиб головного 1 • ЧДД более 20 в мин

мозга I ст. • Количество лейкоцитов в периферической

• Ушиб головного 2 крови более 12000 или менее 4000 (в 1мм3) или

мозга II ст. не менее 10 % незрелых клеток

• Ушиб головного 3

мозга III ст.

4. Оболочечный 8. Изменения в иммунограмме:

синдром: • Увеличение CD4+- при снижении CD8+- 0

• не выявлен 0 лимфоцитов

• выявлен 1 • Увеличение CD8+- и CD16*- лимфоцитов при 10

снижении CD4+-лимфоцитов

Об отсутствии признаков осложнений сочетанной ЧМТ свидетельствовала сумма, составляющая - 1-10 баллов. Если сумма равнялась 11 баллам, то проводили повторную оценку через 1-2 суток. В том случае, если сумма баллов соответствовала 12 баллам и более, то выполняли дополнительные исследования для выявления осложненного течения сочетанной ЧМТ. Балльная система оценки с последующим выполнением ПЦР для выявления ДНК вирусов герпеса в ликворе и ИФА сыворотки крови для выявления Ат ^М и Ат к ВПГ позволяла констатировать реактивацию ВПГ у 65,4 % больных, ее отсутствие имелось у 12,8 % обследованных и получен сомнительный результат у 21,8 % обследованных при первичной оценке. У пациентов с сомнительным результатом выполнена комплексная оценка по разработанной нами шкапе в динамике. Отрицательный результат получен у 15,4 % пострадавших, реактивация ВПГ констатирована у 6,4 % пациентов. Таким образом, после повторной оценки риск развития осложнений по данным индивидуальной шкалы индексной оценки установлен у 71,8% больных, а отсутствие риска развития осложнений - у 22 (28,2 %).

Сопоставляя данные лабораторпо-и пстру ментальных методов обследования с клинической картиной течения травматической болезни головного мозга выявлено, что при средней и тяжелой степени тяжести сочетаемой ЧМТ у больных увеличивается риск развития инфекционных посттравматических осложнений, обусловленных тяжестью как самой травмы, так и выраженностью нарушений иммунологического контроля. Использование индексной оценки риска развития осложнений у пациентов с сочетанной ЧМТ позволяет прогнозировать риск их развития. Проведение специальных методов исследования (определение ДНК ВИГ в ликворе и нарастание титра Аг к герпетическим антигенам в крови) уточняет этиологию посттравматичсских осложнений небактериальной природы (герпес - вирусной). Выявленные нарушения иммунного статуса и участие ВПГ в развитие осложнений делает необходимым проведение комбинированной терапии, включающей иммуномодулирующис препараты.

Все пациенты с сочетанной ЧМТ получали стандартную терапию, включающую в себя комплексное, патогенетическое, этапное воздействие лекарственными препаратами, направленное на коррекцию гомеостаза, стабилизацию функции клеточных мембран, восстановление церебральной микроциркуляции, компенсацию первичных повреждений мозговой ткани и профилактику или уменьшение степени выраженности вторичных поражений вследствие отека мозга, а также компрессионной ишемией и гипоксией. Объем, интенсивность и длительность проводимой терапии определяли на основании клинической формы ЧМТ, объема и тяжести экстракраниальных травматических и вторичных поражений.

Основную группу «А» составили 40 (51,3%) больных, получавших помимо стандартной терапии, курс иммуномодулирующих препаратов, включающий парентеральное введение а-2 рекомбипантного интерферона (интрон А, реальдерон), препаратов тимуса (тималии, 'Г-активин) с 5-6 суток от момента обращения стационар. В контрольную группу «В» вошли 38 (48,7 %) пациентов, получавших стандартную терапию в соответствии с клинической формой ЧМТ.

Эффективность проведенных терапевтических мероприятий у больных оценивали по динамике клинической симптоматики, показателям иммунного статуса больных и состоянию специфического противоиифекционного иммунитета.

В клинической картице сочетанной ЧМТ у больных группы А прослеживалась положительная динамика. Степень выраженности неврологических нарушений значительно снижалась и в более короткие сроки, а при проведении компьютерной томографии в динамике отмечался регресс неривентрикулярного отека и изменений плотности вещества головного мозга в височных и лобных областях в острый период такой ЧМТ.

Эффективность лечения подтверждалась положительной динамикой иммунологических показателей и при этом отмечалось достоверное повышение числа зрелых Т-лнмфоцитов (СТО4-), Т-хелпсров (СП4+-), наблюдалась также тенденция к восстановлению иммуно-регуляторного индекса СВ4+/СБ8+. Анализ изменений В-клсточного звена и уровня иммуноглобулинов выявил повышение уровня всех типов сывороточных

иммуноглобулинов, однако их уровень не достигал значений популяционной нормы. Таким образом, у больных с сочетанной ЧМТ после проведения комбинированной терапии отмечалась положительная динамика показателей Т- и В- клеточного звена иммунитета (табл. 6).

Таблица 6

Показатели клеточного звена иммунитета у больных сочетанной

черепно-мозговой травмой групп А и В в динамике лечения (п = 78)

Лим фоц иты Сроки Контр, группа сгм УГМI ст. УГМ 11 ст. УГМ Ш ст.

Группа А Группа В Группа А Группа В Группа А Группа В

СОЗ + 1 сутки 66,5±0,ЗС 59,8*0,71* 56,7*0,34» 50,3*0,42» 46,1*0,22»

5 сутки - 61,7*0,23* 59,2*0,04*» 51,0*0,03*» 35,4*0,45*»

14 сутки - - 62,1± 0,1* 60,4± 0,02 55,6* 0,18* 53,2*0,12 38,5* 0,61* 34,6± 0,23

С04 + (сутки 37,610,39 34,2 ±0,56 30,0*0,16» 28,9*0,24» 25,6±0,8»

5 сутки - 35,6*0,67* 31,4*0,1» 26,8*0,18*» 24,2*0,2*»

14 сутки - - 34,5* 0,22* 32,6* 0,12 30,2* 0,46* 24,3*0,12 26,2* 0,07* 22,2* 0,41

С08 + 1 сутки 15,910,23 19,3*0,92 23,4*0,74» 26,5*0,32» 29,1*1,0»

5 сутки - 14,24*0,93* 21,65*0,67* • 37,7*0,61'» 57,6+0,93*»

14 сутки - - 18,5* 0,54* 23,7*0,6 30,1* 0,38* 36,4*0,41 43,3* 0,21* 59,6* 0,33

сэ 16+ 1 сутки 13,1*0,52 17,2*0,56 22,1*0,31» 28,6*0,27» 29,8*0,85»

5 сутки - 14,6*0,31* 18,7*0,78*» 34,2*0,34*» 46,3*0,62*»

14 сутки - - 19,2 ± 0,17* 17,5* 0,14 35,7 ± 0,21* 35,2*0,14 48,1* 0,15* 45,1 * 0,42

со 20+ 1 сутки 8,0±0,27 7,1±0,32 6,3*0,34» 5,8*0,11» 5,2*0,28»

5 сутки - 7,6*0,14* 7,0*0,01*» 6,4*0,21*» 6,0±0,13*«

14 сутки - - 9,5* 0,11* 7,3*0,03 7,8*0,15* 6,7 ±0,01 7,3 ± 0,06* 6,1 ± (Ц5

СШ + / С08 + 1 сутки 2,36±0,02 1,77*0,01 1,28*0,05* 1,09+0,06» 0,88*0,01»

5 сутки - 2,5*0,57'» 1,45*0,12*» 0,71+0,26*- 0,42±0,15*»

14 сутки - - 1,86* 0,41* 1,38* 0,12 1,01* 0,07* 0,67*0,26 0,61 ± 0,05* 0,37* 0,15

* - достоверные различия значений показателей в группах на 1,5,14 сутки при р<0,001;

• - достоверные различия в группах тяжести ЧМТ при р<0,005.

Терапевтическая эффективность комбинированной терапии подтверждается также и снижением числа больных (с 70,0 % до 35,0 %), у которых в спинномозговой жидкости еще обнаруживали ДНК ВПГ. В группе стандартной терапии динамика обнаружения ДНК вируса герпеса менялась не значительно (с 65,7 % до 55,2 %) (табл. 7).

Таблица 7

Частота обнаружения ДНК вирусов герпеса в ликворе у больных

с сочетанной черепно-мозговой травмой на 20 сутки (п =78)

---актер ЧМТ Группа УГМ 1ст. УГМ Нет. УГМ Шст. Итого:

Группа А (п=40) До лечения 3 (50,0 %) 17(80,1 %) 8 (80,0 %) 28 (70,0 %)

После лечения 1(16,6 %) 9 (42,8 %) 4(40,0%) 14(35,0%)

ГуппаВ (п=38) До лечения 2(28,6%) 15(78,9%) 8(100,0%) 25 (65,7 %)

После лечения 2(28,6%) 13 (68,4 %) 6 (75,0 %) 21 (55,2 %)

При анализе динамики выявления специфических Ат ^М к ВПГ в сыворотке крови отмечалось снижение уровня выявляемое™ с 79,2 % до 56,2 % в группе пациентов, получавших комбинированную терапию. У пациентов, получавших стандартную терапию, динамика выявления Ат ^М к ВПГ в сыворотке крови составила с 86,9 % до 80,0 %. Наиболее демонстративна эффективность включения иммунотропных препаратов у пострадавших с тяжелой черепно-мозговой травмой. При ушибе головного мозга тяжелой степени после лечения в группе Л процент обнаружения Ат ^М снижался до 60,0 %, в то время как в группе В он оставался на 100,0 % выявляемое™ (табл. 8). Кроме того, отмечалось менее выраженное нарастание Ат к ВМГ по сравнению с больными не получавшими иммуномодуляторы.

Таблица 8

Выявление специфических ^М к ВПГ у больных с сочетаипой

черепно-мозговой травмой на 20 сутки

Больных иод наблюдением Группы Клиническая форма ЧМТ

УГМ I ст. УГМ 11 ст. УГМ III ст Всего

Л IV А В Л В

Обследовано больных До лечения 4 4 13 14 7 5 47

После лечения 3 2 8 13 5 5 36

Повышенный уровень 1ЙМ к ВПГ До лечения 3 (75,0%) 3 (75,0%) 11 (84,6 %) 12 (85,7 %) 5 (71,4%) 5 (100,0%) (83,0 %)

После лечения 1 (33,0 %) 2 (100,0% > 5 (62,5 %) 9 (69,2 %) 3 (60,0%) 5 (100,0%) 25 (69,4%)

Поскольку, одним из самых распространенных осложнений ЧМТ является посттравматическая гидроцефалия, то представляет интерес анализ развития гидроцефального синдрома в двух терапевтических группах. У больных, которым проводили комбинированную терапию, гидроцефальный синдром наблюдался у 21 (52,5 %) пациентов, а в структуре форм развившейся гидроцефалии преобладали формы нормотензивной водянки мозга (80,9 %). При проведении стандартной терапии гидроцефалия выявлена у 30 (78,9 %) пострадавших, а среди них нормотензивная гидроцефалия выявлена у 63,3 % пациентов. Гипертензионная гидроцефалия регистрировалась у больных с гидроцефальным синдромом в группах комбинированной и стандартной терпи в 19,0 % и 33,3 % случаях соответственно (табл. 9).

Таблица 9

Формы гидроцефального синдрома у больных разных _______терапевтических групп_____1

Форма пшронсфалии Группа Д(п=40) Группа В(п=38)

Ушиб головного мозга! ст.. Ушиб голой юга мая а Ист. Уний галош юго мтга III ст. Ушиб ттовпого мезга 1сг. Ушиб тиониого мота 11ст. Ушиб головного мота III ст.

Норшшсишая 2 10 5 3 15 1

Гипергавивпая - 2 2 1 4 5

Оюкхяюпная - - - - - 1

Всего: 2 (5,0 %) 12(30,0%) 7(17,5 %) 4(10,5 %) 19(50,0%) 7(18,4%)

Итого: 21 (52,5 %) 30 (78,9%)

Среди больных, получавших комбинированную терапию, ликворошунтирующие операции в связи с гидроцефальным синдромом выполнены у 2 (9,5 %) пострадавших, в группе пациентов, получавших стандартную терапию, шунтирование произведено у 9 (30,0 %) больных. Все повторные ликворошунтирующие операции выполнены у пациентов, входивших в группу стандартной терапии ЧМТ. Повторные ликворошунтирующие операции проведены у 5 (45,5 %) пациентов в связи с дисфункцией шунтирующей системы. Дисфункция проксимального отдела ликворошунтирующей системы наблюдалась у 4 (80,0%) больных в виде гиподренажного состояния. Гипердренажное состояние у 1(20,0 %) пациента.

Итак, включение иммуномодулирующей терапии в комплексное лечение больных оказалось весьма эффективным. Учитывая иммуномодулирующие эффекты интерферонов, их способность влиять на регуляцию дифференцировки B-лимфоцитов, поликлонапьный синтез иммуноглобулинов, стимуляцию фагоцитарной активности макрофагов, стимуляцию спонтанной миграцию лимфоцитов, модуляцию субпопуляций Т-лимфоцитов (Славина Е.Г., 1985; Беловолова P.A., 1992; Ершов Ф.И., 1996, 1998, Деконенко Е.П., 1998; Кузнецов H.A., 2002, Зотова В.В., 2004), назначение интерферонов показано больным с сочетанной черепно-мозговой травмой. Целесообразность применения иммуномодуляторов тимусного ряда определяется развитием посттравматического иммунодефицитного состояния с угнетением Т-клеточного звена. Комбинация препаратов интерферонов и тимусного рада оправдана патогенетически, особенно при подозрении и/или развитии осложнений у больных с сочетанной ЧМТ. Такое лечение способствует более быстрому разрешению основных клинических проявлений сочетанной ЧМТ и повышает эффективность проведения лечебных мероприятий. При этом, частота развития гидроцефалии у больных, которым проводилась комбинированная терапия снижается с 78,9 % до 52,5 %, а среди форм гидроцефального синдрома преобладает нормотензивная водянка, что заметно уменьшает числа больных, которым показаны ликворошунтирующие операции с 30,0 % до 9,5 %.

ВЫВОДЫ

1. У пациентов с различными формами сочетанной черепно-мозговой травмы развивается посттравматический вторичный иммунодефицит, сопряженный с тяжестью и клинической формой сочетанной черепно-мозговой травмы и максимально выраженный у больных с тяжелой степенью ушиба головного мозга.

2. Субпопуляционный дисбаланс лимфоцитов к 5-м суткам в зависимости от тяжести травмы проявляется в снижение числа зрелых Т-лимфоцитов (CD3+-) на 8-47%, Т-хелперов (CD4+-) на 3-36%, повышением Т-лимфоцитов, обладающих супрессорно-цитотоксическими свойствами (CD8+-) на 40-280 %, киллеров (CD 16+)- на 15-250% и, как следствие, выявляется дисиммуноглобулинемия, максимально выраженная у больных с тяжелой травмой головного мозга (снижения IgM до 60 %, IgG до 18 %).

3. Дисфункция иммунной системы, верификация ДНК вирусов в сшшно-мозговой жидкости, активация специфического гуморального ответа, а именно появление Ат й увеличения титра Ат Гцв к ВПГ, отражают иммуно-опосредованные механизмы реактивации герпетической инфекции, что находит свое отражение в 76,5 % случаев развития посттравматического гидроцефального синдрома.

4. Применение индексной оценки риска развития осложнений у больных с сочетанной черепно-мозговой травмой позволяет в 96,4% случаев прогнозировать развитие осложнений, а проведение специальных методов исследования виде определения ДНК вируса герпеса методом долимеразной цепной реакции и иммуноферментного анализа специфических антител уточнить участие герпетической инфекции в их этиопагогенезе.

5. Включение в комплекс терапии интерферонов и иммунотропных препаратов патогенетически оправдано, так как улучшает клиническое состояние больных, что сопровождается тенденцией к нормализации иммунного статуса и специфического противогерпегшческого иммунитета.

6. Применение комбинированной терапии снижает частоту развития посправматического гидроцефального синдрома с 78,9 % до 52,5 %, а среди форм гидроцефального синдрома преобладает нормотензивная водянка, что заметно уменьшает число больных, нуждающихся в ликворошунтирующих операциях с 30,0 % до 9,5 %, в том числе связанных с дисфункцией шунтирующей системы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

У всех пациентов с различными формами сочетанной черепно-мозговой травмы необходимо проводить оценку иммунного статуса с целью определения характера и степени посттравматического вторичного иммунодефицита.

Применение индексной оценки риска развития осложнений у больных с сочетанной черепно-мозговой травмой позволяет прогнозировать развитие осложнений, а проведение специальных методов исследования в виде определения ДНК вируса герпеса методом полимеразной цепной реакции и иммуноферментного анализа специфических антител дает возможность уточнить участие герпетической инфекции в их этиологии и требует проведения адекватной терапии.

В комплекс терапии сочетанной черепно-мозговой травмы необходимо включать интерфероны и иммунотропные препараты, кото рые заметно улучшают клиническое течение сочетанной черепно-мозговой травмы и сопровождается, стабилизацией Иммунного статуса и специфического противогерпетического иммунитета.

Применение комбинированной терапии позволяет снизить частоту развития гидроцефального синдрома, уменьшить процент пациентов, нуждающихся в ликворошунтирующих операциях, и добиться оптимальных исходов лечения пострадавших в ближайшем и отдаленном периодах.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Литман, А. Б. К вопросу об этиологии воспалительных осложнений при нейрохирургических операциях / В. А. Балязин, И. Ю. Сучков, А. Б. Литман и соавт. // Актуальные проблемы неврологии и нейрохирургии : Сб. науч. тр. -Ростов-н/Д., 1999,- С. 126-127.

2. Литман, А. Б. К вопросу об этиологии синдрома Хакима-Адамса/ В. А. Балязин,

B.В.Столяров, А. Б. Литман // Актуальные проблемы неврологии и нейрохирургии: Сб. науч. тр. - Ростов-н/Д., 1999. - С. 168-170.

3. Литман, А. Б. Вторичный иммунодефицит в остром периоде сочеганной черепно-мозговой травмы и реактивация герпетической инфекции, как осложнение черепно-мозговой травмы / В. А. Балязин, А. Б. Лшман, В. А. Саркисян, С. Н и соавт. // Актуальные проблемы неврологии и нейрохирургии : Сб. науч. тр. -Ростов-н/Д., 2005.-С. 100-102.

4. Литман, А. Б. Реактивация герпетической инфекции, как осложнение тяжелой сочеганной черепно-мозговой травмы / В. А. Балязин, В. А. Саркисян, А. Б. Литман и соавт.//Актуальные проблемы неврологии и нейрохирургии : Сб. науч. тр. -Ростов-н/Д., 2005.-С. 102- ЮЗ.

5. Литман, А. Б. Герпетическая инфекция как один из этиологических факторов формирования посправмашческой гидроцефалии / В. А. Балязин, В. А. Саркисян, А. Б. Литман // Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. Приложение. - Ростов - н/Д., 2006. - №1. - С. 98 -100.

6. Литман, АБ. Развитие герпетического менинго-энцефалита на фоне тяжелой черепно-мозговой травмы / В. А. Балязин, В. А. Саркисян, Aü. Литман // Научная мысль Кавказа Северо-кавказский научный центр высшей школы. Приложение. -Ростов-н/Д., 2006.-№2.-С. 183-187.

7. Литман, А. Б. Случай развития синдрома Хакима-Адамса на фоне острого периода сочеганной черепно-мозговой травмы, осложненной герпетической инфекцией / В. А. Саркисян, А. Б. Литман, С. Н. Гайворонская // Научная мысль Кавказа. Северо-кавказский научный центр высшей школы. Приложение. - Ростов-н/Д., 2006.-№2.-С. 180-183.

8. Литман, А. Б. Динамика антител к ДНК, ЛПС, ВПГ как показатель активации врожденного и адаптивного иммунитета в эксперименте и клинике / Р. А. Беловолова, А. Б. Литман // Нарушения взаимодействия нервной и иммунной систем в эксперименте и в клинике: Докл. на пл. заседании симп.-СПб., 2007. - С. 48.

9. Литман, А.Б. Антитела к ДНК, ЛПС и ВПГ как показатель активации врожденного и адаптивного иммунитета в динамике постгравматического периода / Р. А. Беловолова, А. Б. Литман // Рос. Иммунол. журн. - 2008. -Т. 2, - № 2 - 3. - С.140 - 141.

10. Литман, А. Б. Иммунологические показатели активации герпесвирусной инфекции у пациентов с черепно-мозговой травмой / А. Б. Литман, Р. А. Беловолова, В. А. Балязин И Цитокины и воспаление. 2008. - Т.7, - № 3,-

C. 55.

Формат 60x84 1\16. Объем усл. печ. л. 1,0 Тираж 140 экз. Заказ 04-10. Бесплатно. Подписано к печати 13.11.08 Отпечатано с готового оригинала-макета. Издательство «Система».

Актуальность темы

Особенностью современной структуры травматизма является увеличение сочетанной травмы, характеризующейся высокой летальностью, которая по данным Брюсова В.Г. (2001), Оглезнева К.Я. (2001), Соколова Ф.М. с соавт. (2005), Carlin A.M. (2002) составляет 23,5 - 85,0 %. Согласно статистике ВОЗ, черепно-мозговая травма имеет тенденцию к увеличению на 2% в год и в настоящее время занимает около 40% всех видов травм (Черемисин В.М., Труфанов Г.Е. с соавт., 2002, Шукрин А.А., Берснев В.П., Рябуха Н.П., 2006). Наиболее тяжелыми являются повреждения черепа и головного мозга, сопровождающиеся внутричерепными кровоизлияниями. Субарахноидальные геморрагии выявляются у 16 - 42%, а гематомы до 4,4 % (Корниенко В.Н. с соавт., 1987; Царенко С.В., 2002; Куценок И.Х., 2005, Савченко А.Ф. с соавт., 2005). У 60 % пострадавших в посттравматическом периоде наблюдается снижение работоспособности и/или инвалидизация (эпилептические приступы, энцефалопатия, парезы и параличи, нарушения речи и другие последствия) (Зотов Ю.В. с соавт., 1984; Корниенко В.Н., Васин Н.Я., Кузьменко В.А., 1987; Оглезнев К.Я., 2001; Гайдар Б.В. с соавт., 2002; Кравцов Ю.И. с соавт., 2005; Чалков В.Г., 2006; Lehmann U., 1997).

Вторичные посттравматические иммунодефицитные состояния создают условия для активации латентной инфекции и развития инфекционно-воспалительных осложнений, как в ранние, так и в поздние сроки после травмы (Ромоданов А.П., Лисяный Н.И., 1991; Александров В.Н., 1993; Беловолова Р.А., 1992, 1996, 1998; Горбунов В.И., 1994, 1996, 2002; Пинегин Б.В., 1998; Старченко А.А., 1999; Пронских А.А. 2001, Останин А.А. с соавт., 2002; Куценок И.Х., 2005; Сахно JI.B., 2006; Евдокимова Н.В., Меньшиков Д.Д., Лебедев В.В., 2006; Torreman М. et al., 1997; Bystrevskaya V.B. et al, 1997; Stollberger C., 2002; Aldea S., 2003). Структура поздних осложнений черепно-мозговой травмы, определяется в значительной степени морфо-функциональными особенностями травматических повреждений головного мозга. (Ромоданов А.П., Лисяный

Н.И., 1991; Старченко А.А., 2001; Савченко А.Ф. с соавт., 2005; Ader R et al., 1990; Elf К., 2002) и инфекционными осложнениями.

Герпетическая инфекция является классическим представителем латентного инфекционного процесса. Свыше 90% населения инфицированы вирусами простого герпеса и имеют антитела к вирусам герпетической группы (Протас И.И., 1998, 2000; Башлыкова М.В. с соавт., 2001; Деконенко Е.П., 1998, 2002; Симованьян Э.Н. с соавт 2004; Millhouse S., 2000). Особенностью вирусов простого герпеса (ВПГ) является способность колонизировать нейроны чувствительных краниальных и спинальных ганглиев, что обусловливает пожизненную персистенцию герпетических вирусов (Деконенко Е.П. с соавт., 2002; Liedte W., 1993; Futura Y., 1998; Caserta M. et al., 2001). Поэтому, у пострадавших с тяжелой черепно-мозговой травмой создаются условия для реактивации герпетической инфекции, но выявление ее клинической симптоматики затруднено, поскольку, развернутая симптоматика черепно-мозговой травмы маскирует клиническую- картину обострения герпетической инфекции. Как при осложнененном течении черепно-мозговой травмы, так и при герпетической инфекции, может формироваться ряд осложнений, таких как арахноидит, различные формы гидроцефалии, имеющие сходную клиническую картину. Изучение комплекса клинико-лабораторных диагностических критериев герпетической вирусной инфекции, а также выбор патогенетически обоснованной терапии осложнений черепно-мозговой травмы делают дальнейший поиск в этом направлении целесообразным и перспективным.

Цель и задачи исследования

Целью настоящего исследования явилось изучение иммуно-опосредованных механизмов реактивации герпетической инфекции у больных с сочетанной черепно-мозговой травмой, разработка методов ее диагностики и лечения.

Поставленная цель определила следующие задачи исследования: 1. Изучить изменения иммунного статуса, возникающие при тяжелой сочетанной черепно-мозговой травме.

2. Определить показатели специфического иммунитета к вирусу простого герпеса у больных с сочетанной черепно-мозговой травмой и ее осложнений.

3. Разработать критерии оценки риска развития воспалительных осложнений, в том числе реактивации латентной герпетической инфекции, у больных с сочетанной черепно-мозговой травмой.

4. Обосновать необходимость профилактики реактивации и лечения обострений латентной герпетической инфекции больных с сочетанной черепно-мозговой травмой при учете изменений иммунного статуса.

5. Изучить возможности иммунокорригирующей терапии для оптимизации лечения больных с сочетанной черепно-мозговой травмой, осложненной реактивацией латентной герпетической инфекции.

Научная новизна работы

Впервые на основе проведенных клинико - лабораторных исследований доказана возможность и изучены иммуно-опосредованные механизмы реактивации хронической латентной герпетической инфекции у больных в остром периоде сочетанной черепно-мозговой травмы.

Обоснован и разработан алгоритм клинико-лабораторной диагностики реактивации герпетической инфекции, включающий динамическую оценку неврологического статуса, иммунного статуса, путем оценки его основных звеньев (клеточного, гуморального и фагоцитарного), уточнения состояния противогерпетического иммунитета по содержанию специфических антител иммуноглобулинов класса М и G методом иммуноферментного анализа в сыворотке крови. Определение ДНК вируса простого герпеса в спинномозговой жидкости в полимеразной цепной реакции.

Впервые разработана и применена в клинических условиях индексная оценка риска развития воспалительных осложнений у больных с сочетанной черепно-мозговой травмой и в том числе при реактивации латентной герпетической инфекции.

На основе данных клинического и иммунологического обследования пациентов с сочетанной черепно-мозговой травмой обоснован и внедрен в практику дифференцированный подход к использованию иммуномодуляторов в комплексной терапии, позволяющий улучшить результаты лечения этой категории больных.

Теоретическая и практическая значимость работы:

Патогенетическими факторами реактивации хронической латентной герпетической инфекции являются иммуно-опосредованные механизмы снижения резистентности, развивающиеся при сочетанной черепно-мозговой травме, осложненной травматическим и/или геморрагический шоком.

Разработанный принцип диагностики реактивации латентной герпетической инфекции на основе индивидуальной шкалы клинической индексной оценки риска развития осложнений у больных с сочетанной черепно-мозговой травмой улучшает диагностику и оптимизирует схему лечения осложнений у пострадавших с черепно-мозговой травмой.

На основе индивидуального прогноза, реактивации латентной герпетической инфекции у больных с сочетанной черепно-мозговой травмой выработана лечебная тактика, включающая применение иммуномодулирующих препаратов.

Основные принципы диагностики и комплексного лечения больных с сочетанной черепно-мозговой травмой могут быть внедрены в практику отделений реанимации и нейрохирургии.

Положения диссертации, выносимые на защиту

1. Клиническими исследованиями доказана, что у больных с сочетанной черепно-мозговой травмой, осложненной травматическим и геморрагическим шоком, возможная реактивация латентной герпетической вирусной инфекции, приводящая к утяжелению состояния больных. На основании сопоставления результатов клинико-лабораторных исследований установлена закономерность между тяжестью сочетанной черепно-мозговой травмы и частотой реактивации герпетической инфекции.

2. Направленность и характер изменений звеньев клеточного и гуморального иммунитета у больных разной степени тяжести сочетанной черепно-мозговой травмы являются сходными, однако степень выраженности иммунных реакций зависела от тяжести черепно-мозговой травмы. Частота посттравматических инфекционных осложнений не бактериальной природы определяется как тяжестью самой черепно-мозговой травмы, так и возможностью реактивации герпетической инфекции.

3. Дифференцированный подход к применению иммуномодуляторов у больных с сочетанной черепно-мозговой травмой, осложненной реактивацией герпетической инфекции, позволяет снизить степень выраженности неврологических нарушений, улучшить динамику регресса перивентрикулярного отека и изменений плотности вещества головного мозга в височных и лобных областях в острый период ЧМТ, положительно влиять на динамику изменений иммунологических показателей и состояние специфического противогерпетического иммунитета.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, 5 из которых в научных журналах и изданиях, рекомендованных перечнем ВАК. В работах рассмотрены вопросы изменения врожденного и адаптивного иммунитета в динамике посттравматического периода черепно-мозговой травмы, этиологической значимости и лечения герпетической инфекции в развитии осложнений на фоне вторичного иммунодефицита у больных с травматическими повреждениями головного мозга.

Внедрение результатов работы в практику

Основные результаты диссертационной работы используются в учебном процессе кафедры нервных болезней и нейрохирургии Ростовского государственного медицинского университета, внедрены в клиническую практику нейрохирургического отделения клиники Ростовского государственного медицинского университета, отделения 2-й травматологии (сочетанной и множественной травмы) МЛПУ ГОР БСМП №2 г. Ростова-на-Дону.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на конференции, посвященной 80-летию профессора В.В. Мартиросяна, РГМУ (Ростов-на-Дону, 2005); пленарном заседании симпозиума «Нарушения взаимодействия нервной и иммунной систем в эксперименте и в клинике», (Санкт-Петербург, 2007.), конференции кафедры нервных болезней и нейрохирургии №1 и НИИ «Клинической иммунологии» РостГМУ, (Ростов-на-Дону, 2008).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 147 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследований, три главы собственных исследований, заключения, выводов. Работа содержит 44 таблицы и иллюстрирована 21 рисунками. Указатель литературы включает 229 источников, из них 140 отечественных и 89 зарубежных.

123 ВЫВОДЫ

1. У пациентов с различными формами сочетанной черепно-мозговой травмы развивается посттравматический вторичный иммунодефицит, сопряженный с тяжестью и клинической формой сочетанной черепно-мозговой травмы и максимально выраженный у больных с тяжелой степенью ушиба головного мозга.

2. Субпопуляционный дисбаланс лимфоцитов к 5-м суткам в зависимости от тяжести травмы проявляется в снижение числа зрелых Т-лимфоцитов (CD3+-) на 8-47%, Т-хелперов (CD4+-) на 3-36%, повышением Т-лимфоцитов, обладающих супрессорно-цитотоксическими свойствами (CD8+-) на 40-280%, киллеров (CD16+) - на 15-250% и, как следствие, выявляется дисиммуноглобулинемия, максимально выраженная у больных с тяжелой травмой головного мозга (снижения IgM до 60%, IgG до 18%).

3. Дисфункция иммунной системы, верификация ДНК вирусов в спинномозговой жидкости, активация специфического гуморального ответа, а именно появление At IgM и увеличения титра At IgG к ВПГ, отражают иммуно-опосредованные механизмы реактивации герпетической инфекции, что находит свое отражение в 76,5% случаев развития посттравматического гидроцефального синдрома.

4. Применение индексной оценки риска развития осложнений у больных с сочетанной черепно-мозговой травмой позволяет в 96,4% случаев прогнозировать развитие осложнений, а проведение специальных методов исследования виде определения ДНК вируса герпеса методом полимеразной цепной реакции и иммуноферментного анализа специфических антител уточнить участие герпетической инфекции в их этиопатогенезе.

5. Включение в комплекс терапии интерферонов и иммунотропных препаратов патогенетически оправдано, так как улучшает клиническое состояние больных, что сопровождается тенденцией к нормализации иммунного статуса и специфического противогерпетического иммунитета.

6. Применение комбинированной терапии снижает частоту развития посттравматического гидроцефального синдрома с 78,9% до 52,5%, а среди форм гидроцефального синдрома преобладает нормотензивная водянка, что заметно уменьшает число больных, нуждающихся в ликворошунтирующих операциях с 30,0% до 9,5%, в том числе связанных с дисфункцией шунтирующей системы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

У всех пациентов с различными формами сочетанной черепно-мозговой травмы необходимо проводить оценку иммунного статуса с целью определения характера и степени посттравматического вторичного иммунодефицита.

Применение индексной оценки риска развития осложнений у больных с сочетанной черепно-мозговой травмой позволяет прогнозировать развитие осложнений, а проведение специальных методов исследования виде определения ДНК вируса герпеса методом полимеразной цепной реакции и иммуноферментного анализа специфических антител дает возможность уточнить участие герпетической инфекции в их этиологии и требует проведения адекватной терапии.

В комплекс терапии сочетанной черепно-мозговой травмы необходимо включать интерфероны и иммунотропные препараты, которые заметно улучшют клиническое течение сочетанной черепно-мозговой травмы и сопровождается стабилизацией иммунного статуса и специфического противогерпетического иммунитета.

Применение комбинированной терапии позволяет снизить частоту развития гидроцефального синдрома, уменьшить процент пациентов, нуждающихся в ликворошунтирующих операциях, и добиться оптимальных исходов лечения пострадавших в ближайшем и отдаленном периодах.

125