Автореферат и диссертация по медицине (14.01.11) на тему:МЕХАНИЗМЫ ДИСФУНКЦИИ ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНО-НАДПОЧЕЧНИКОВОЙ И ИММУННОЙ СИСТЕМ У МУЖЧИН ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ИСХОДАХ ОСТРОЙ ТЯЖЕЛОЙ ЧЕРЕПНО-МОЗГОВОЙ ТРАВМЫ

004613268

На правах рукописи

ШЕВЧЕНКО КИРИЛЛ ВЛАДИМИРОВИЧ

МЕХАНИЗМЫ ДИСФУНКЦИИ ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНО-НАДПОЧЕЧНИКОВОЙ И ИММУННОЙ СИСТЕМ У МУЖЧИН ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ИСХОДАХ ОСТРОЙ ТЯЖЕЛОЙ ЧЕРЕПНО-МОЗГОВОЙ ТРАВМЫ

14.01.11 — нервные болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

1 8 НОЯ 2010

Пермь 2010

004613268

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия имени академика Е. А. Вагнера Росздрава»

Научные консультанты:

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор, зав. кафедрой неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики ГОУ ВПО КГМА Росздрава, г. Киров

доктор медицинских наук, профессор, зав. кафедрой гериатрии ФПК и ППС ГОУ ВПО УГМА Росздрава, г. Екатеринбург

доктор медицинских наук, профессор кафедры травматологии, ортопедии и военно-полевой хирургии ГОУ ВПО ПГМАим.ак. Е. А. Вагнера Росздрава

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет Росздрава» (г. Москва).

Защита состоится «_» декабря 2010 года в 10.00 на заседании диссертационного совета Д. 208.067.01 при ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия имени академика Е.А.Вагнера Росздрава» (614990, г. Пермь, ул. Петропавловская, 26).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «ПГМА им. ак. Е. А. Вагнера Росздрава» (г. Пермь, ул. Петропавловская, 26) и на сайте www.vak.ed.gov.ru.

Автореферат разослан « »_2010 г.

Кравцов Юрий Иванович Четвертных Виктор Алексеевич

Бейн Борис Николаевич

Мякотных Виктор Степанович

Щеколова Наталья Борисовна

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук,

профессор Мудрова Ольга Александровна

АКТ Г АМо АЯ ВКИГ

вне

ВР

ггне

ГЭБ ИЛ-1В ИЛ-6 ИЛ-10

ин кт

Мо ПАПР

пвя см соя ттг

ТУГМ

тчмт

ФНО

шкг

СБЗ+ СБ4+ СБ8+ СБ19+

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

адренокортикотропный гормон амплитуда моды ар1суатное ядро

вариационная кардиоинтервалография вегетативная нервная система вегетативный размах

гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система

гематоэнцефалический барьер

интерлейкин-1 -бета

интерлейкин-6

интерлейкин-10

индекс напряжения

компьютерная томография

мода

показатель активности процессов регуляции

паравентрикулярное ядро

сдавление мозга

супраоптическое ядро

тиреотропный гормон

тяжелый ушиб головного мозга

тяжелая черепно-мозговая травма

фактор некроза опухоли

шкала комы Глазго

общие Т-лимфоциты

преимущественно Т-хелперы

преимущественно Т-цитотоксические клетки

В-лимфоциты

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Согласно статистическим данным ВОЗ частота черепно-мозговых травм (ЧМТ) возрастает в среднем на 2 % в год, составляя от 50 до 70 % в общей структуре травм (Михайленко А. А. и соавт., 1993; Ладейщиков В. М. и соавт.,

2002). Рост обусловливается производственным, автодорожным травматизмом и нарастающим удельным весом боевых травм (Гайдар В. Б., 1996; Каримов P. X. и соавт., 2002; Мякотных В. С. и соавт., 2002; Потапов А. А. и соавт.,

2003). Пострадавшими являются, как правило, лица молодого трудоспособного возраста, при этом почти треть из них остается инвалидами. Помимо того, ЧМТ занимает одно из ведущих мест в структуре летальности, составляя от 40 до 55 % от всех травматических повреждений (Шапошников С. А. и соавт., 2002; Сумин С. А., 2010; Colohan С. et al., 1989). Высокая летальность в первые сутки после травмы обусловлена контузией, отёком и сдавлением головного мозга, позднее— развивающимися черепно-мозговыми или внечерепными воспалительными, трофическими и другими осложнениями (Лебедев В. В., 2003; Лих-терман Л. Б., 2003; Живолупов С. А. и соавт., 2009; Кондратьев А. Н„ 2009).

В последние годы достаточно большое внимание уделяется исследованию функционального состояния адаптационно-компенсаторных механизмов при травматических повреждениях головного мозга (Прошина Ю. В., 2006; Литман А. Б., 2008; Деревянко Л. Н., 2009). Указывается на возможность поражения основных гомеостатических систем после получения тяжелой черепно-мозговой травмы (ТЧМТ), обусловленного степенью тяжести травмы, уровнем реактивности и резистентности организма, особенностями метаболизма, состоянием эндокринной и иммунной регуляции (Потапов А. А. и соавт., 1998; Промыслов М. Ш„ 1998; Останин А. А., 2002; GenarelliT. et al., 1986; Munch D. et al., 2000).

Важным аспектом с клинической, судебно-медицинской, социально-экономической, юридической точек зрения является прогнозирование исхода травмы мозга (Лебедев В. В. и соавт., 1987; Кондаков Е. Н., 1993; Лихтер-ман Л. Б. и соавт., 1993; Клименко Н. Б., 2001; Фраерман А. П. и соавт., 2008; Van DongerK. J. et al., 1983). Однако предложенные к настоящему времени методы не обладают высокой информативностью и сложны в применении. Одновременно с этим сведения о взаимоотношениях основных клинических проявлений ТЧМТ с показателями глюкокортикоидной функции надпочечников, иммуногенеза, состоянием вегетативного регулирования в условиях системного воспалительного ответа при травме мозга являются фрагментарными (Прошина Ю. В., 2006; Литман А. Б., 2008; Деревянко Л. Н., 2009).

Цель— провести комплексное исследование функционального состояния вегетативной, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой и иммунной систем в остром периоде тяжелой черепно-мозговой травмы у мужчин. Определить зависимость особенностей неврологических проявлений у выживших и умерших пациентов от длительности переживания травмы с целью прогнозирования её исхода.

Задачи исследования:

1. Выяснить характер клинического течения острой ТЧМТ со сдавленней и без сдавления головного мозга у умерших и выписанных на амбулаторное лечение мужчин с учетом особенностей вегетативной дисфункции.

2. Изучить гормональные сдвиги по изменению содержания АКТГ и кортизола, а также исследовать особенности морфологических изменений, происходящих в гипоталамусе, гипофизе и надпочечниках, в различные периоды переживания ТЧМТ.

3. Охарактеризовать особенности изменений клеточного и гуморального иммунитета в динамике ТЧМТ.

4. Определить место цитокинового профиля в патогенезе ТЧМТ.

5. На основе анализа коррелятивных взаимоотношений между закономерностями функционирования вегетативной, иммунной и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой систем у мужчин при различных исходах ТЧМТ разработать способ математического моделирования её прогноза.

Научная новизна

На основании проведённого сопоставления неврологических симптомов и синдромов с показателями функционирования вегетативной, гипотала-мо-гипофизарно-надпочечниковой и иммунной систем в динамике острой ТЧМТ у мужчин выявлены закономерности в их изменениях и связях в зависимости от клинических форм, исхода и длительности переживания травмы.

Установлено, что лимфоцитопения при одновременных нейтрофилии и моноцитозе свидетельствует о неблагоприятном исходе изолированного ушиба мозга. Для смертельного сдавления головного мозга характерен значительный нейтрофилёз при отсутствии изменения общего количества лейкоцитов, сопровождающегося в то же время лимфоците- и моноцитопенией при стабильном уровне эозинофилов.

При динамическом обследовании пациентов со смертельным исходом тяжёлого ушиба головного мозга выявлено волнообразное изменение средней концентрации кортизола, происходящее на фоне неуклонного уменьшения АКТГ. Для больных со смертельным сдавлением мозга волнообразные изменения средней концентрации свойственны обоим гормонам.

Установлено, что у пострадавших с неблагоприятным исходом ТЧМТ наблюдается развитие иммунологической недостаточности, появляющейся в результате как снижения хелперно-индукторной активности клеточного звена иммунной системы, так и подавления супрессорно-эффекторной активности Т-лимфоцитов, что также является неблагоприятным прогностическим признаком.

Выявлен дисбаланс содержания про- и противоспалительных цитоки-нов в динамике ТЧМТ со смертельным исходом, при котором на фоне ухудшения общего состояния наблюдается значительное нарастание содержания ИЛ-6 и ИЛ-10 и снижение концентрации ИЛ-1В, что особенно характерно для пациентов со сдавлением мозга. Это служит критерием неблагоприятного прогноза болезни.

Теоретическая значимость

На основании анализа результатов комплексного исследования вскрыты механизмы участия гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы в патогенезе воспалительного ответа при ТЧМТ и её танатогенезе.

На основе разработанной концепции «Цитокин-индуцированной гипо-таламо-гипофизарно-надпочечниковой и иммунной дезинтеграции», лежащей в основе патогенеза тяжелой черепно-мозговой травмы, продемонстрирована связь структурно-функциональных изменений гипоталамуса, гипофиза и надпочечников с иммунными, вегетативными и нейроэндокринными сдвигами. Отмечена волнообразная динамика процессов в регуляторных системах, свидетельствующая о неустойчивом функциональном равновесии, определяемом тяжёлым поражением интегративных систем организма. Анализ различных динамических морфофункциональных сдвигов при ТЧМТ и разработанной математической модели позволил осуществить своевременную патогенетически обоснованную коррекцию выявленных изменений и предотвратить развитие прогнозируемых осложнений.

Практическая значимость

На основе сопоставления основных неврологических симптомов и синдромов с изменениями показателей вегетативной, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой и иммунной систем в динамике острого пе-

риода ТЧМТ определены прогностически благоприятные и неблагоприятные признаки болезни. Проведенное математическое моделирование исходов ТЧМТ, разработанное на основе уровней АКТГ, кортизола и сознания по шкале комы Глазго, в первые трое суток позволяет дать адекватную оценку тяжести состояния больных, назначить им патогенетическую терапию и прогнозировать исход болезни.

Обоснованы также подходы к коррекции нарушений метаболизма ци-токинов. Установлено, что повышение уровня ИЛ-1 в первые сутки после травмы определяет необходимость снижения гиперактивности организма путем использования антицитокинов, например, специфических ингибиторов ИЛ-1, таких как IL-IRA. Начиная с третьей недели, при падении содержания ИЛ-1, целесообразно в качестве заместительной терапии включать в комплексное лечение препараты на основе белков семейства ИЛ-1.

Положения, выносимые на защиту

1. Для неврологических расстройств в динамике острого периода тяжелой черепно-мозговой травмы характерны нарушения сознания и вегетативная дисфункция, обусловленные быстрым развитием дислокационного синдрома, маскирующего в значительной степени проявления первичного очагового поражения мозга.

2. У умерших больных в первые сутки после тяжелой черепно-мозговой травмы происходит высокая активация нейросекреторных клеток гипоталамуса, вызывающая выброс тропных гормонов аденогипофизом. Для длительного переживания смертельной травмы свойствены более плавные изменения в гормональной системе, проявляющиеся волнообразной её динамикой. Необратимость имеющихся сдвигов обусловливается в первую очередь нарушением строения и функционирования многих нейронов супраоп-тического и паравентрикулярного ядер гипоталамуса.

3. При тяжелой черепно-мозговой травме у больных со смертельным исходом к 3-й неделе после травмы отмечается развитие иммунной недостаточности по хелперно-индукторному типу, а также подавление эффекторного звена клеточного иммунитета, снижение концентрации интерлейкина-1р, развивающееся на фоне значительного нарастания содержания интерлейкинов-6 и -10, особенно при ушибе со сдавлением мозга. Всё это является неблагоприятными прогностическими признаками.

4. При смертельном исходе тяжелой черепно-мозговой травмы на первой неделе содержание адренокортикотропного гормона и кортизола в периферической крови и показатели амплитуды моды и индекса напряжения оказываются максимальными, что указывает на перенапряжение функционирования вегетативной и эндокринной систем. Второй пик смертности приходится на 21-26-е сутки пребывания в стационаре. Этот процесс сопровождается резким снижением выработки гормонов, развитием «иммунологической ямы» и истощением адаптационно-компенсаторных механизмов вегетативной нервной системы.

Личный вклад автора

Автором проанализирована литература по изучаемой проблеме. Проведены набор клинического материала, исследование состояния вегетативной нервной системы, гормональное, иммунологическое, морфологическое исследования. Проанализированы и обработаны статистически полученные клинические, лабораторные и морфологические данные. Представлены новые патогенетические механизмы развития ТЧМТ и танатогенез при её смертельных исходах. Определены способы прогнозирования исходов ТЧМТ. Разработана научная концепция «Цитокин-индуцированной гипоталамо-гипофи-зарно-надпочечниковой и иммунной дезинтеграции в патогенезе тяжелой черепно-мозговой травмы».

Связь исследования с планом НИР

Работа выполнена в ГОУ ВПО «ПГМА им. ак. Е. А. Вагнера» (ректор — Заслуженный деятель науки Российской Федерации, профессор И. П. Корюкина) на кафедрах неврологии педиатрического факультета (заведующий — проф. Ю. И. Кравцов) и гистологии, цитологии и эмбриологии (заведующий — проф. В. А. Четвертных) и включена в план НИР ГОУ ВПО ПГМА им. ак. Е. А. Вагнера Росздрава (номер государственной регистрации 0120.0800816).

Реализация результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практику нейрохирургического отделения МУЗ «Городская клиническая больница № 1» г. Перми; ГУЗОТ «Пермское краевое бюро судебно-медицинской экспертизы»; неврологического отделения МУЗ «Детская клиническая больница № 9» г. Екатеринбурга; неврологического отделения МУЗ «Первая республиканская клиническая больница» г. Ижевска.

Результаты работы используются в учебном процессе на кафедре неврологии педиатрического факультета, кафедре судебной медицины с курсом правоведения, кафедре гистологии, цитологии и эмбриологии ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е. А. Вагнера Росздрава»; кафедре неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики ГОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия Росздрава»; кафедре неврологии и нейрохирургии ГОУ ДПО «Иркутский государственный институт усовершенствования врачей Росздрава».

Выпущены методические рекомендации «Морфологические признаки черепно-мозговой травмы», Пермь, 2005; «Судебно-медицинская оценка черепно-мозговой травмы по клиническим признакам», Пермь, 2008; учебное пособие «Тяжелая черепно-мозговая травма (морфологическая и клиническая характеристика, диагностика, лечение)», Пермь, 2010.

Апробация работы

Апробация работы проведена на совместном заседании кафедр неврологии педиатрического факультета, неврологии лечебного факультета, неврологии факультета усовершенствования врачей с курсом нейрореабилитоло-гии, гистологии, цитологии и эмбриологии ПГМА им. ак. Е. А. Вагнера.

Материалы диссертации представлены на научно-практической конференции «Повреждения и заболевания нервной системы» (Киров, 2005), на международной дистанционной научно-практической конференции молодых учёных и студентов (Пермь, 2006), на международной конференции «Восстановление сознания и психической деятельности после травмы мозга: междисциплинарный подход» (Москва, 2008), на международной дистанционной научно-практической конференции, посвященной памяти профессора В. Н. Парина (Пермь, 2008), на научных сессиях Пермской медицинской академии (Пермь, 2008; 2010), на X Съезде неврологов Пермского края «Паро-ксизмальные и неотложные состояния в клинике нервных болезней» (Пермь, 2009), на международной дистанционной научно-практической конференции «Клинические и морфологические аспекты хирургических болезней детского возраста» (Пермь, 2009), на Всероссийской юбилейной научно-практической конференции «Актуальные проблемы неврологии» (Санкт-Петербург, 2009), на научно-практической конференции «Мини-инвазивные хирургические технологии в лечении заболеваний и травм жителей Прикамья» (Пермь, 2009), на национальном конгрессе «Неотложные состояния в неврологии» (Москва, 2009), на сессии «Молодые ученые— здравоохранению Урала» (Пермь, 2010), на международной конференции «Последние достижения в нейротравматологии» (Санкт-Петербург, 2010).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 22 научные работы, из них 9 в изданиях, рекомендуемых ВАК.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 292 страницах компьютерного текста, проиллюстрирована 27 таблицами, содержит 76 рисунков. Состоит из введения, обзора литературы, глав, включающих материалы и методы, результаты собственных исследований, заключения, выводов и списка литературы. Библиография включает 317 источников, из них 220 отечественных и 97 иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

В основу работы положены результаты исследования 100 пострадавших мужчин с ТЧМТ с наличием очагов размозжения и/или внутричерепных гематом.

Критериями для включения в исследование больных, находящихся в остром периоде ТЧМТ, являлись:

- наличие тяжёлого ушиба головного мозга (очаговые размозжения);

- внутримозговые гематомы со сдавлением головного мозга:

а) эпидуральные;

б) субдуральные;

в) внутримозговые;

- сочетание сдавления с ушибом головного мозга;

- внутримозговые гидромы со сдавлением мозга;

- диффузное аксональное повреждение головного мозга.

В исследование не включались:

- больные с хроническими внутричерепными гематомами;

- больные женского пола;

-больные с первичными иммунодефицитными состояниями (СПИД и т. д.);

- пациенты с тяжёлыми сопутствующими инфекционными заболеваниями (туберкулёз, сифилис и т. д.);

- лица с тяжёлыми травмами тела, утяжеляющими течение ЧМТ;

- пациенты, не соответствующие критериям включения.

Основную группу больных составили лица 45-59 лет, средний возраст — 46,5 ± 2,0 г. (52 пациента).

Срок госпитализации с момента получения травмы варьировал от 30 минут до 5 суток. Хирургическое лечение было проведено 75 больным из 100 (табл. 1).

Большая часть из них прооперирована в первые три часа от момента поступления. Проведение операций в более отдалённый срок было обусловлено рядом причин, в частности, компенсированным состоянием травмированных при поступлении, незначительным объёмом гематом и очагов раз-мозжения при отсутствии гипертензионно-дислокационного синдрома и положительного эффекта от консервативной терапии на начальном этапе.

Таблица 1

Распределение больных

по срокам проведения операции с момента получения травмы

Время до операции Кол-во больных

абс. %

ДоЗч. 42 56,0

3-6 ч. 9 12,0

7-12 ч. 10 13,3

13-24 ч. 5 6,7

Более суток 9 12,0

Закрытая черепно-мозговая травма имела место у 73, открытая — у 27 больных, открытая проникающая— у 12 пациентов. В состоянии алкогольного опьянения травму получили 17 больных. Наиболее часто (у 26 чел.) отмечалась бытовая травма. В 25 наблюдениях имели место транспортная и криминальная травмы. Производственная травма наблюдалась у 4 больных, спортивная — у 2. В 18 наблюдениях обстоятельства получения травмы не установлены.

Тяжёлый ушиб головного мозга имелся у 26 больных. Сдавление головного мозга наблюдалось у 74, при этом компремирующими факторами являлись субдуральная гематома (СДГ) — у 35, эпидуральная гематома (ЭДГ) — у 7, внутримозговая гематома (ВМГ) — у 9, вдавленный перелом костей свода черепа (ВП) — у 7, мультифакторные причины сдавления головного мозга— у 16. К мультифакториальным причинам относились сочетание субдуральной и эпидуральной гематом — у 8 пациентов, субдуральной и внутримозговой гематом — у 4, субдуральной гематомы и вдавленного перелома костей черепа — у 2, внутримозговой гематомы и вдавленного перелома костей черепа — у 2. У всех пострадавших были выявлены субарахнои-дальные кровоизлияния, в 8 наблюдениях — субдуральные гидромы.

Причинами получения травмы чаще всего являлись падение из положения стоя навзничь и концентрированные удары в голову (табл. 2).

Перелом костей черепа различного характера и локализации выявлен у 58 пациентов. Переломы костей свода черепа зафиксированы у 20 пациентов, переломы основания — у 11 больных, переломы свода и основания черепа — у 27 больных.

Сочетанная ТЧМТ, выявленная у 5 больных, представлена переломами 2-4 рёбер (3 наблюдения), переломами костей конечностей (2), переломом седалищной кости (1).

Таблица 2

Распределение больных по механизму получения травмы и клиническим формам ТЧМТ

Механизм получения травмы Форма ТЧМТ

ТУГМ СМ сдг эдг ВМГ ВП Сочетание причин СМ

Концентрированные удары в голову 6 13 4 3 3 2 1

Падение из положения стоя навзничь 4 26 16 1 3 2 4

Падение с незначительной высоты (до 10 м) 1 5 2 - 1 2

Падение со значительной высоты (более 10 м) - 1 1 - ' ~

Наезд транспортного средства 7 8 3 1 1 2 1

Ускорение и замедление в транспорте 4 6 2 ~ 1 ~ 3

Не известен 3 15 7 2 - 1 5

Всего 26 74 35 7 9 7 16

Лечение в клинике осуществлялось согласно общепринятой методологии с учётом мнения различных авторов, занимающихся теми или иными проблемами ЧМТ (Лихтерман Л. Б., 2003; Фраерман А. П. и соавт., 2008; Потапов А. А., 2009). В консервативное лечение больных включалась патогенетическая терапия, направленная на снижение внутричерепного давления, уменьшение первичного и профилактику вторичного отёка головного мозга, улучшение мозгового кровообращения, профилактику и лечение внутричерепных и соматических осложнений. По показаниям также осуществлялась соответствующая симптоматическая терапия. Больные с интракраниальными гематомами прооперированы в первые дни после ЧМТ.

Методы исследования

Клинико-неврологическое обследование

При поступлении пострадавших выясняли их жалобы, оценивали анамнез заболевания (механизм получения травмы, место приложения травмирующего фактора, дававшие дополнительную информацию для определения предлагаемой локализации гематомы и очагов размозжения, а также наличие признаков сочетанных повреждений, время и условия получения травмы, факт и длительность утраты сознания), анамнез жизни (преморбидный фон, перенесённые операции), локальный статус (определяли объективные признаки травмы — наличие повреждений мягких тканей головы, костей лицевого и мозгового черепа, наличие кровотечения из ушей и носа, ушной и назальной ликвореи). Общее состояние больных оценивали согласно унифицированным критериям, определяющим: 1) уровень сознания; 2) состояние жизненно важных функций; 3) выраженность очаговых неврологических нарушений. Учитывали положение концепции фазности клинического течения ЧМТ (Лихтерман Л. Б., 2003).

Для определения уровня сознания применяли шкалу комы Глазго (Jennet В., Teasdale G. М., 1974), внедрённую в практическую работу врачей отделения, а также другие общепринятые градации (Коновалов А. Н., 1982). Выясняли состояния витальных функций (пульс, артериальное давление, дыхание). Исследование неврологического статуса производили по общей методике (Лихтерман Л. Б., 2003), позволяющей оценить общемозговую, менин-геальную, очаговую и вегетативную симптоматику.

Детальному анализу подвергались протоколы операций, анестезиологические карты.

Нейроофтальмологическое обследование включало в себя исследование глазного дна (ангиопатия сетчатки, застой, атрофия дисков зрительных нервов, глазодвигательная и зрачковая иннервация). Проводилось также об-

следование JIOP-органов, изучалось состояние соответствующих черепных нервов (I, V, VIII, IX и, частично, X пары), исследовались вестибулярная и слуховая функции.

По показаниям проводили диагностические люмбальные пункции по стандартной методике с забором цереброспинальной жидкости для лабораторного исследования, а также измерения ликворного давления. Исследование ликвора включало изучение цвета, прозрачности и состава (биохимического и клеточного).

Инструментальное обследование Эхоэнцефалоскопию осуществляли аппаратами «Эхо-11» и «Эхо-12». Во всех наблюдениях использовали ультразвуковой зонд диаметром 26 мм с рабочей частотой генерируемого ультразвука 1,76 МГц. При проведении исследования определяли положение срединных структур мозга (М-эхо), наличие пикообразных сигналов в зоне возможного ушиба мозга, наличие «ге-матомных» сигналов.

Всем больным с ТЧМТ осуществляли краниографию и компьютерную томографию.

Аутопсия трупов пострадавших Секционное исследование трупов пострадавших проводили согласно порядку и в последовательности, определённой «Правилами судебно-медицинской экспертизы трупа» (2003).

Дополнительные методы обследования

Исследование состояния вегетативной регуляции Для исследования состояния вегетативной регуляции использовали метод вариационной кардиоинтервалографии (ВКИГ) (Баевский Р. М., 1984). Регистрацию электрокардиографических сигналов проводили во II стандартном отведении во время фоновой записи и при выполнении специальных

проб — глазосердечного рефлекса (Ашнера) и солярного рефлека (Тома, Ру). В ходе математической обработки анализировали: Мо — моду; Амо — амплитуду моды; BP — вариационный размах. На основании этих показателей вычисляли индекс напряжения (ИН), индекс вегетативного равновесия (ИВР), вегетативный показатель ритма (ВПР) и показатель активности процессов рефляции (ПАПР). Исследование проводили на 1-3-и; 4-7-е; 8-10-е; 11-14-е; 15-18-е; 19-22-е сутки пребывания в стационаре в утренние часы. Группу контроля составили 10 практически здоровых мужчин.

Исследование показателей иммунной реактивности

Первоначально изучалась общая картина клеток крови с учетом относительного (%) и абсолютного числа её форменных элементов. Затем на мононук-леарных клетках проводилась регистрация экспрессии CD-молекул на проточном цитофлюориметре FACSC alibur (Becton Dickinson, USA) с использованием моноклональных антител стандартного диагностического набора Simultest IMK Lymphocyte Kit (Becton Dickinson, USA). Пробы инкубировали в темноте при комнатной температуре в течение 15 минут. После связывания меток образцы лизировали стандартным раствором FACS™ Lysing Solution (Becton Dickinson, USA) в течение 15 минут в темноте при комнатной температуре, затем дважды отмывали стандартным раствором Cell Wash (Becton Dickinson, USA). В соответствии со стандартным протоколом иммунофенотипирования среди лимфоцитов венозной крови идентифицировали относительное число клеток: CD3+-T-лимфоцитов; С04+-Т-хелперов; С08+-цитотоксических Т-лимфоцитов; CD19+-В-лимфоцитов. Кроме того, рассчитывался иммуноклеточный индекс по соотношению процентного содержания Т-хелперов и Т-цитотоксических лимфоцитов (CD4+/CD8+). Анализ проводился с использованием стандартного пакета программ SimulSET Software 2000 (Becton Dickinson, USA).

Абсолютное число указанных клеток рассчитывали исходя из абсолютного числа лейкоцитов крови и процентного соотношения в них грануло-

цитов и лимфоцитов, полученных на QBC™ AUTOREAD™ Plus Centrifugal Hematology System (Becton Dickinson, USA).

Гуморальное звено иммунитета оценивали по количеству сывороточных иммуноглобулинов классов А, М, G, определяемых методом радиальной иммунодиффузии.

Исследовали уровень цитокинов сыворотки крови (интерлейкины IL-1 (3; IL-6; IL-10) с помощью иммуноферментных тест-систем производства фирмы «Вектор Бест» (г. Новосибирск). Порог чувствительности анализа составлял для IL-lp — 1 пг/мл; IL-6 — 0,5 пг/мл; IL-10 — 1 пг/мл.

Кровь для иммунологического обследования забирали разовым шприцом из локтевой вены в 8 часов утра на 1-3-и и 14-16-е сутки пребывания в стационаре. Группу контроля составили 10 практически здоровых мужчин.

Определение гормональных показателей сыворотки крови Концентрацию адренокортикотропного гормона (АКТГ) и кортизола определяли методом радиоиммунного анализа (РИА) при помощи наборов фирмы Immunotech (Чехия), Diagnostic Sistem Laboratories Inc. (США).

Забор крови для исследования проводили на 1-3-е; 4-7-е; 8-10-е; 11-14-е; 15-18-е; 19-22-е сутки пребывания больных в стационаре в 8 часов утра. Группу контроля составили 10 практически здоровых мужчин.

Исследование клеточного состава гипоталамических ядер, гипофиза и надпочечников Вскрытие трупов проводилось в сроки не более 8 часов после наступления смерти. После извлечения органы фиксировались в нейтральном формалине. Готовились парафиновые срезы, которые окрашивались гематоксилин-эозином и по Маллори.

В расчёте на 500 клеток в супраоптическом (СОЯ), паравентрикуляр-ном (ПВЯ) ядрах гипоталамуса определялось относительное количество дистрофически изменённых клеток.

В расчёте на 500 клеток вычислялось процентное соотношение базо-фильных, эозинофильных и хромофобных аденоцитов гипофиза. Среди базо-фильных клеток отдельно высчитывался процент кортикотропоцитов, которые имеют характерную угловатую форму, дольчатое ядро и обычно локализуются в дистальных и промежуточных частях аденогипофиза. Эти клетки, как считается, вырабатывают АКТГ, регулирующий работу коркового вещества надпочечников.

Определяли толщину клубочковой, пучковой и сетчатой зон коркового слоя надпочечников.

Для проведения гистологического исследования использовались микроскоп биологический «Биолам-И», микроскоп «Мик-Мед-1», вариант 1. Для морфологических исследований применялась морфологическая установка Olympus ВХ 60 (объектив 40/0,85, окуляр 10) с программным обеспечением Image-ProPlus, позволяющим в полуавтоматическом режиме проводить мор-фометрические исследования по стандарту шкала-микрометра (цена деления 10 мкм).

Статистическая обработка полученных результатов

Математико-статистическое описание объекта исследования осуществлялось с помощью традиционно утвердившихся в медицинских исследованиях методов (Зайцев В. Г., Лифляндский В. Г., 2006).

Для создания математической модели прогноза ранних исходов нами выбран метод множественной регрессии.

Для статистической обработки данных использовали программный пакет SPSS 15.0 (SPSS Inc., USA).

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Средняя продолжительность пребывания в стационаре по всей группе больных составила 26,14 суток при минимальном сроке лечения 1 сутки, максимальном — 76 суток.

Средняя продолжительность лечения 30 умерших пациентов составила 9,65 суток при минимальной продолжительности 1 сутки и максимальной — 35 суток. Треть пострадавших (11 больных) умерли в первые 4 суток пребывания в стационаре, 3 пациентов — на 8-е сутки, по 1 — на 14-е и 16-е сутки, 12 больных — на 21-26-е сутки, один пациент — на 31-е сутки и один — на 35-е сутки. Из этого следует, что пики интенсивности летальных исходов приходились на 1-4-е и 21-26-е сутки пребывания в стационаре.

Средняя продолжительность лечения 70 выживших пациентов составила 34,02 суток при минимальной продолжительности 12 суток, максимальной — 76 суток.

Клиническая картина ТЧМТ отличалась большой вариабельностью и динамизмом в зависимости от типа контузии или сдавления головного мозга. Внутри этих форм выявлялись существенные по частоте различия распределения основных симптомов и синдромов у выписанных и умерших больных, что определило возможность их использования не только для клинической характеристики травмы, но и для прогнозирования её исходов.

Компьютерная томография (КТ), особенно в динамике развития ТЧМТ, продемонстрировала тесную зависимость количества летальных исходов от вида и степени дислокации мозга. Так, наиболее надёжным признаком явилось обнаружение КТ-картины аксиальной дислокации головного мозга (вклинение в вырезку мозжечкового намёта). Результаты офтальмоскопического обследования способствовали оценке выраженности гипертензи-онного синдрома. Кроме того, и эхоэнцефалоскопия, в связи с её доступно-

стью и безопасностью, сохраняет своё значение в процессе динамического исследования пациентов с дислокацией головного мозга, особенно при сопоставлении с данными компьютерной томографии. При краниографии переломы костей черепа выявлены у 58 пострадавших, при этом более чем в половине наблюдений (53,4 %) имелся перелом затылочной кости.

Среди клинических проявлений повреждения головного мозга у пострадавших с ТЧМТ при поступлении в стационар преобладали резко выраженные общемозговые симптомы и нарушения витальных функций, связанные, в первую очередь, с быстрым развитием гипертензионно-дислокационного синдрома, маскирующего в значительной части наблюдений признаки первичного очага.

Для пациентов с неблагоприятным исходом ТЧМТ при поступлении в стационар характерно крайне тяжёлое общее состояние, угнетение сознания до степени комы II и комы III (рис. 1), нарушение дыхания, в частности дыхание Чайн-Стокса, наличие выраженной тахикардии, аксиальной дислокации и признаков вклинения ствола головного мозга в большое затылочное отверстие. При этом у пациентов со смертельным исходом сдавления головного мозга, даже при глубоком угнетении сознания, в 50 % наблюдений определялась ригидность мышц тыла шеи.

Из представленной динамики основных клинических проявлений ТЧМТ (степень угнетения сознания, величина систолического давления, состояние иннервации зрачков и двигательных нарушений) наибольшее прогностическое и диагностическое значение имеет глубина расстройств сознания. Так, для пострадавших и выписанных в последующем на амбулаторное лечение характерно неуклонное нарастание уровня сознания. У больных же с неблагоприятным исходом ТЧМТ вслед за угнетением сознания до комы I—II в первые сутки постгравматического периода следовало относительное улучшение состояния, после чего, приблизительно к 3-й неделе посттравма-

тического периода, состояние больных вновь ухудшалось. Нами выявлена корреляционная зависимость между уровнем сознания по шкале комы Глазго и показателями, характеризующими вегетативную, иммунную и нейроэндок-ринную реактивность. Однако лишь у пациентов с благоприятным исходом ТЧМТ функционирование регуляторных систем оказалось согласованным и более адекватно отражало общее состояние пострадавших. У пациентов с неблагоприятным исходом коррелятивные связи оказались недостоверными.

1-е сутки 3-й сутки 9-с сутки 15-е сутки 20-с сутки

Щ Выписанные (ТУГМ) Н Выписанные (ТМ) И Умершие (ТУГМ) П Умершие (СМ) Рис. ]. Динамика изменения средних показателей уровня сознания по ШКГ

Анализ показателей лейкограмм (рис. 2) показал, что выявленная у пациентов с неблагоприятным исходом изолированного ушиба мозга лимфоци-топения на фоне нейтрофилии и моноцитоза является неблагоприятным симптомом. Значительный нейтрофилёз при отсутствии изменений количества лейкоцитов с лимфоцито- и моноцитопенией и при неизменном уровне эози-нофилов у пациентов со смертельным сдавлением мозга является крайне неблагоприятным прогностическим признаком.

Рис. 2. Средние показатели лейкограммы у пострадавших с различным исходом ТЧМТ

У пациентов с благоприятным исходом ТЧМТ имеется незначительный нейтрофильный лейкоцитоз при небольших колебаниях уровня лимфоцитов, низких показателях содержания эозинофилов и моноцитов. Это можно расценивать как благоприятный признак развития болезни.

Данные о состоянии вегетативной регуляции, полученные при вариационной кардиоинтервалографии, в динамике свидетельствуют о том, что в первые сутки постравматического периода у пострадавших с летальным исходом ТЧМТ выявлялось перенапряжение эрготропных систем с высокой вегетативной реактивностью. К 8-10-м суткам на фоне перенапряжения функционирования компенсаторных механизмов снижалась вегетативная реактивность, в особенности при проведении солярного рефлекса, что можно рассматривать как признак перенапряжения парасимпатического отдела ВНС. Далее к 11-14-м суткам состояние вегетативной регуляции улучша-

лось, что подтверждалось уменьшением напряжения компенсаторных систем мозга при адекватных реакциях на функциональные пробы. Однако уже к 15-18-м суткам и в особенности на 19-22-е сутки у пострадавших со смертельной ТЧМТ в фоновой записи появлялись признаки истощения симпатического звена ВНС, что выражалось резким снижением показателей АМо и ИН. При проведении функциональных проб либо реакции отсутствовали, либо регистрировались парадоксальные реакции. Указанные изменения являются признаками срыва адаптационно-компенсаторных возможностей нервной системы у этих больных (Баевский Р. М„ 1984; Вейн А. М., 1998).

У пострадавших, в последующем выписанных из стационара, во все периоды наблюдения регистрировались значительно более низкие показатели АМо и ИН, с менее выраженными их колебаниями и сохранением адекватной вегетативной реактивности при проведении функциональных проб.

В процессе динамического наблюдения за изменениями гормонального статуса установлено, что для всех пациентов в первые дни после травмы оказалось характерным развитие гиперкортикостеронемии, являющейся, очевидно, необходимой для мобилизации энергетического ресурса за счет активации процессов глюконеогенеза и катаболизма белка (АгпаБоп В., 1987; Бь шорои1ои й а1., 2003). При смертельной ТЧМТ происходило чрезмерное повышение уровня кортизола в первые сутки по сравнению с группой сравнения. Такого рода гиперреактивность может способствовать развитию отрицательного азотистого баланса, приводящего к эндотоксикозу, осложняющему течение посттравматического и постоперационного периодов (АпшопВ., 1987; Бипорои1ои й а1., 2003). Одновременно с этим прослеживалась зависимость динамики гормональных сдвигов от клинической картины и исходов заболевания. Так, к концу первой недели посттравматического периода у пациентов с ушибом мозга, вне зависимости от исхода травмы, выявлялось

снижение концентрации кортизола и АКТГ, в то время как у больных со сдавленней мозга концентрация АКТГ увеличивалась.

Снижение уровня АКТГ у пострадавших с изолированными ушибами головного мозга к концу первой недели посттравматического периода после его подъёма в первые сутки, возможно, объясняется существующей обратной связью, при которой определяется влияние ингибирующего эффекта корти-костероидов на функцию системы «гипоталамус— гипофиз» (SelyeH., 1977). В то же время на основании экспериментальных исследований травмированных крыс Buckingman и Hodges (1977) выявили значительное снижение такого эффекта в условиях выраженного стресса, что мы могли наблюдать и у пациентов со сдавлением мозга, у которых уровень АКТГ нарастал.

Особенностью динамики гормональных сдвигов у пациентов со смертельным исходом тяжёлого ушиба головного мозга явился волнообразный характер изменений средней концентрации кортизола на фоне неуклонного уменьшения АКТГ. У пациентов со смертельным сдавлением головного мозга определялся волнообразный характер изменений средней концентрации обоих гормонов, что указывает на более раннее истощение и срыв у них регуляционных нейроэндокринных систем.

У пострадавших же с благоприятным исходом болезни определялось относительное постоянство гормонального баланса, указывающее на устойчивость их адаптационно-компенсаторных систем. В течение двух недель содержание кортизола и АКТГ у них плавно снижалось.

Следовательно, выявленные в работе закономерности динамики гормональных сдвигов у пациентов с неблагоприятным исходом тяжёлой черепно-мозговой травмы целесообразно использовать для прогнозирования её исходов.

Анализ полученных иммунограмм свидетельствует о том, что в первые сутки после травмы для пострадавших со смертельным исходом ТЧМТ,

а также впоследствии выписанных на амбулаторное лечение больных со сдавлением мозга оказалась характерной тенденция к снижению показателей содержания Т-лимфоцитов (СБЗ+) в периферической крови. При благоприятном исходе тяжёлого ушиба головного мозга эти показатели статистически не отличались от контрольных цифр. Одновременно с этим динамическое наблюдение выявило тенденцию к снижению содержания Т-лимфоцитов к 14-16-м суткам у всех пациентов, вне зависимости от исхода и вида травмы.

Снижение содержания Т-лимфоцитов (СОЗ+) у больных в первые сутки могло быть связано со стресс-реакцией, при которой повышенная концентрация глюкокортикоидов вызывает апоптоз лимфоидных элементов, а катехоламины способствуют хоумингу лимфоцитов в ткани (Лебедев К. И. и соавт., 2003). Изучение содержания СВ4+-лимфоцитов (рис. 3) показало, что при поступлении в стационар лишь у пациентов со смертельным исходом ТЧМТ со сдавлением головного мозга исходный уровень оказался достоверно ниже показателей групп контроля и сравнения, что коррелирует с наибольшим уровнем кортизола в сыворотке крови у этих больных. К 14-16-м суткам посттравматического периода у пациентов определялась различная динамика содержания СБ4+ в зависимости от исхода и вида травмы. При благоприятном исходе тяжёлого ушиба головного мозга абсолютные и относительные показатели популяции С04+-лимфоцитов изменились незначительно. В то же время для всех пациентов со смертельной ТЧМТ их падение оказалось выраженным. Таким образом, у всех пострадавших, но в более сильной степени у больных со смертельным исходом ТЧМТ, иммунологическая недостаточность в клеточном звене иммунной системы определялась преимущественно снижением его хелперно-индукторной активности.

Средние показатели содержания эффекторной субпопуляции Т-лимфоцитов (СБ8+) при поступлении в стационар у больных статистиче-

ски не отличались от таковых у пациентов контрольной группы (рис. 3). Динамическое наблюдение показало достоверное снижение у пациентов со смертельным исходом ТЧМТ к 14-16-м суткам как абсолютных, так и относительных значений СБ8+-лимфоцитов, особенно выраженное при сдавле-нии головного мозга. Это свидетельствует о развитии к концу второй недели у данной группы больных иммунологической недостаточности за счет подавления супрессорно-эффекторной активности Т-лимфоцитов.

Известно, что при любых тяжёлых травмах значительно изменяется соотношение циркулирующих ТЫ- и ТЬ2-лимфоцитов. Это может быть одним из механизмов развития посттравматической Т-клеточной супрессии (Бурместер Г. Р. и соавт., 2007). Указанные изменения при ТЧМТ происходили начиная со второй недели болезни на фоне развития у большинства пациентов гнойно-воспалительных осложнений.

контроля

Рис. 3. Динамика изменения СБ4+ и СВ8+ у пострадавших с различным исходом ТЧМТ

У больных со смертельным ушибом головного мозга показатель соотношения СБ4+ и СБ8+ статистически значимо не отличался от нормы, но при сдавлении мозга за счёт низких значений СЭ4+ оказался достоверно ниже, чем в группе контроля и соответствующей группе сравнения. У пострадавших с благоприятным исходом травмы в первые сутки определялось статистически значимое увеличение этого показателя относительно нормы, это характерно для первого этапа развития любого воспалительного процесса (Лебедев К. И. и соавт., 2003). В дальнейшем к 14-16-м суткам у выживших пациентов определялось нарастание цитотоксической популяции клеток, приведшее к снижению показателей СВ4+/СБ8+, что является положительным прогностическим признаком. Вместе с тем у больных со смертельным ушибом головного мозга повышение этого показателя происходило на фоне высоких значений СБ4+. У пациентов же со смертельным сдавлением головного мозга выявлялось уменьшение числа обоих типов клеток, однако более интенсивно падало содержание СБ8+, что обусловило относительное повышение коэффициента СБ4+/СБ8+. Это указывает на высокую степень развития общих признаков патологического процесса, в то время как в обычных условиях течения воспаления должно быть, напротив, снижение данного соотношения за счёт повышения Т-цитотоксических лимфоцитов.

Исследование числа В-лимфоцитов показало, что в первые сутки содержание их статистически не отличалось от контрольных цифр. В динамике у больных со смертельным сдавлением головного мозга определялась тенденция к уменьшению этого показателя, а при изолированных ушибах головного мозга его снижение оказалось достоверным. У больных же с благоприятным исходом ТЧМТ процентное содержание В-лимфоцитов изменялось незначительно, а абсолютные показатели при изолированных ушибах головного мозга даже увеличивались.

Исследование концентрации ^А в сыворотке крови показало, что вне зависимости от исхода ТЧМТ в первые сутки посттравматического периода определялось его увеличение, обусловленное, очевидно, выраженной стресс-реакцией, вызвавшей повышенный синтез иммуноглобулинов. При этом более высокие показатели оказались у больных со сдавлением мозга, у которых стрессогенность воздействия патологического процесса сочеталась с проводимыми оперативными вмешательствами. В дальнейшем с 4-7-х суток концентрация 1§А значительно снижалась. Продолжительность наличия «иммунологической ямы» у больных с различной клинической формой и исходом ТЧМТ оказалась неодинаковой. Так, у выписанных впоследствии из стационара больных уже с конца второй недели постгравматического периода определялся неуклонный рост концентрации ^А, достигнувшей у многих пациентов к 19-22-м суткам показателей контрольной группы. В свою очередь, при смертельном сдавлении мозга первоначально наблюдалась такая же направленность изменения концентрации ^А, однако начиная со 2-й недели посттравматического периода уровень содержания 1§А у них всегда оставался существенно ниже, чем у пациентов групп сравнения и контроля. У больных с неблагоприятным исходом изолированного ушиба головного мозга увеличение концентрации иммуноглобулина началось также с конца второй недели, однако оно носило волнообразный характер с повторным падением на 15-18-е сутки.

Такие изменения обычно связывают с аутосенсибилизацией организма, при которой избыточное поступление мозгового антигена в кровь вызывает первоначально увеличение содержания иммуноглобулинов, а затем развивается «иммунный паралич» (Лебедев К. И. и соавт., 2003).

Содержание ^М у пациентов всех групп наблюдения в первые сутки оказалось достоверно ниже показателей у лиц в группе контроля, но при этом у пациентов со смертельным сдавлением мозга уровень иммуноглобулина

был достоверно меньше, в том числе и значений группы сравнения. Далее падение концентрации иммуноглобулина продолжилось. У больных с благоприятным исходом изолированного ушиба головного мозга концентрация иммуноглобулина снижалась до конца первой недели посттравматического периода, а у больных со сдавлением мозга, выписанных в последующем на амбулаторное лечение, и у пациентов со смертельны ушибом головного мозга— до конца второй недели. Особенностью динамики содержания 1§М в сыворотке крови у пациентов с неблагоприятным исходом сдавления мозга явился волнообразный характер её течения, когда вслед за повышением к 11-14-м суткам следовало его падение— к 15-18-м суткам. И хотя к 19-22-м суткам показатель содержания вновь увеличивался, тем не менее он оставался статистически меньше данных пациентов из групп контроля и сравнения.

Что касается иммуноглобулинов класса в, то для всех пациентов, вне зависимости от клинической формы и исхода травмы, его содержание в плазме крови оказалось меньше показателя значений контрольной группы на протяжении всего периода наблюдения. При этом если в первые сутки по-стгравматического периода определялся относительно высокий уровень концентрации иммуноглобулина, то с конца первой недели наблюдалось его дальнейшее падение. Статистически это было более выраженным при смертельном исходе ТЧМТ.

Не менее важное значение принадлежит цитокинам. Известно, что ци-токины являются одним из регуляторов функционирования иммунной системы (Кетлинский С. А. и соавт., 2008). Суммарные эффекты, оказываемые медиаторами повреждения, прежде всего цитокинами, формируют генерализованную системную воспалительную реакцию или синдром системного воспалительного ответа (ССВО). Говорить о ССВО можно при повышении кон-

центрации провоспалительных цитокинов (основных медиаторов воспаления) в системном кровотоке, а не только в месте повреждения ткани.

В первые сутки у пациентов с различным исходом травмы происходило увеличение в крови концентрации ИЛ-1р, ИЛ-6 и ИЛ-10 (табл.3 и 4). К началу третьей недели у пациентов, выписанных на амбулаторное лечение, имело место снижение концентрации как про-, так и противовоспалительных цитокинов. В то же время у больных с неблагоприятным исходом содержание ИЛ-6 и ИЛ-10 выросло, что можно рассматривать как один из неблагоприятных прогностических признаков ТЧМТ. При этом в случае смертельного исхода сдавления головного мозга на фоне ухудшения общего состояния пострадавших значительно снижалась концентрация ИЛ-1р, характеризуя проявление истощения иммунокомпетентных структур. Это также следует считать неблагоприятным прогностическим признаком. Следовательно, у больных с ТЧМТ имеется дисбаланс содержания про- и противо-спалительных цитокинов.

Таблица 3

Динамика изменения концентрации интерлейкинов у пострадавших с различным исходом тяжелого ушиба головного мозга

Группы пострадавших

Показатель Группа кон- 1-3-и сутки 14-16-е сутки

троля (п = 10) Выписанные Умершие Выписанные Умершие

(" = 18) (п= 8) («=18) (п=П)

ИЛ-1Р, пг/мл 1,14 ±01,6 4,55 ± 0,94 4,90 ± 0,22 3,41 ± 0,26 4,11 ±0,20

р<0,05* р < 0,05* р < 0,05* р < 0,05*

ИЛ-6, пг/мл 1,32 ± 0,37 70,51 + 3,31 89,42 ± 3,01 27,79 ±2,41 290,12 ±3,44

р <0,05* р < 0,05* р<0,05*** р<0,05***

ИЛ-10, пг/мл 8,60 ± 1,31 28,87 ± 4,78 39,71 ±2,39 20,14 ±0,95 40,31 ± 1,36

/><0,05* р < 0,05* р< 0,05*** р < 0,05***

Примечание. Здесь и в табл. 4 при расчетах по критерию Стьюдента статистически значи-

мые различия с контрольной группой обозначены как «*», значимые различия с группой сравнения обозначались как «**», значимые различия с обеими группами — «***».

Таблица 4

Динамика изменения концентрации интерлейкинов у пострадавших с различным исходом сдавления головного мозга

Группы пострадавших

Показатель Группа кон- 1-3-и сутки 14-16-е сутки

троля (п = 10) Выписанные Умершие Выписанные Умершие

гГ 1Г1 II (п = 22) (п = 49) (ч = 21)

ИЛ-1(5, пг/мл 1,14 ±01,6 4,53 ± 0,38 4,98 ±0,43 3,53 ± 0,43 1,18 ±0,24

р < 0,05* р < 0,05* р<0,05* р < 0,05**

ИЛ-6, пг/мл 1,32 ±0,37 104,47 ± 3,35 105,35 ± 1,80 55,92 + 0,77 359,41 + 0,33

/><0,05** /><0,05* р< 0,05*** р < 0,05***

ИЛ-10, пг/мл 8,60 ± 1,31 41,48 ±0,16 42,88 + 2,91 33,53 ±2,93 49,44 ± 0,29

р < 0,05* р<0,05* р < 0,05*** р < 0,05***

Морфологическое исследование головного мозга умерших больных в первые 6 суток и с 21-х по 26-е сутки посттравматического периода ТЧМТ показало, что пациенты, погибшие в первые сутки, чаще поступали после дорожно-транспортного происшествия и падения с высоты, а больные с длительным посттравматическим периодом — после падения из положения стоя навзничь. Структура травмы в обеих группах сходна. Её особенностью у пациентов с коротким посттравматическим периодом жизни явилось наличие более объёмных эпи- и субдуральных гематом, а также преобладание тяжелых контузий вещества головного мозга. У пациентов выделенных групп оказалась различной непосредственная причина смерти. Так, если больные, умершие в первые сутки, погибали преимущественно в результате отёка и дислокации мозга, то пострадавшие с длительным посттравматическим периодом умирали в результате инфекционных осложнений и гемоциркулятор-ных нарушений.

Гистологическое исследование гипоталамуса у умерших в первые сутки после ТЧМТ выявило выраженные дисциркуляторные нарушения, сопровождающиеся дистонией сосудов с чередованием процессов их спазмирова-ния и дилатации, а также периваскулярно-перицеллюлярным отёком тканей.

Изменения в гипофизе характеризовались наличием участков дискомплекса-ции гормонообразующих клеток, обильной вакуолизацией цитоплазмы аде-ноцитов. В случаях длительного переживания травмы появлялось значительное количество дистрофически изменённых нейронов с явлениями кариопик-ноза и кариорексиса. В коре надпочечников у пациентов обеих групп также определялись дисциркуляторные процессы, сопровождающиеся выраженным отёком стромы, парезом сосудов, эритростазами с зонами плазматического пропитывания и кровоизлияниями.

У пациентов, умерших на первой неделе, выявлялась тенденция к увеличению количества дистрофически изменённых нейроцитов крупноклеточных ядер гипоталамуса. В гипофизе выявлялись снижение относительного числа эозинофильных клеток и тенденция к уменьшению количества базо-фильных клеток на фоне относительного увеличения хромофобных, которые тем не менее также были во многих случаях дистрофически измененными. В надпочечниках отмечалось незначительное увеличение толщины пучковой и сетчатой зон коры за счёт отёка тканей, хотя в клубочковой зоне указанные изменения были менее заметными. Характерным это было только для больных с коротким периодом переживания ТЧМТ.

У пострадавших с длительным посттравматическим периодом происходило постепенное, но выраженное снижение средней толщины пучковой зоны, отвечающей за выработку глюкокортикоидов. Этому сопутствовало снижение как относительного, так и абсолютного числа базофильных и эозинофильных клеток в передней доле гипофиза и статистически значимое увеличение процента дистрофически изменённых нейронов супраоптического и паравентрикулярного ядер гипоталамуса.

Исследование коррелятивных взаимоотношений структур гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы установило статистически достоверную отрицательную корреляцию количества дистрофически изменённых кле-

ток супраоптического и паравешрикулярного ядер с гормонпродуцирующи-ми аденоцитами передней доли гипофиза, а также толщиной сетчатой зоны надпочечников, продуцирующей кортизол, который является постоянной составляющей стресс-реакции. В то же время не обнаружено, как предполагалось, статистически достоверной связи между количественными показателями изменения клеток аденогипофиза и морфометрическими данными исследования слоев коры надпочечников. На наш взгляд, это обусловлено, тем, что в первую очередь у данной группы пациентов происходит функциональное истощение гормонсекретирующих клеток аденогипофиза и уже в последующие дни — надпочечников. Наши выводы отчасти подтверждаются динамикой уровня гормонов в крови. Так, особенностью динамики гормональных сдвигов у пациентов со смертельным исходом тяжёлого ушиба головного мозга явился волнообразный характер изменений средней концентрации кор-тизола, происходящих на фоне неуклонного уменьшения АКТГ.

В группе пострадавших с неблагоприятным исходом представилась возможность проследить взаимосвязь функциональных и структурных показателей гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Статистический анализ наглядно продемонстрировал взаимосвязь структурных изменений гипоталамуса, гипофиза и надпочечников с иммунными, вегетативными и нейроэндокринными сдвигами. Нами подчёркивается первоочередная роль гипоталамуса в формировании реакции на стресс при ТЧМТ. У пациентов со смертельным исходом уже с первых суток происходят перенапряжение и срыв функционирования гормональной системы. В ответ на мощное стрес-сорное воздействие наблюдается первоначально активация нейросекретор-ных клеток гипоталамуса, вызывающая выброс тропных гормонов эозино-фильными и базофильными клетками аденогипофиза, а затем значительная утрата ими секреторной способности, ведущая к угнетению функциональной активности клеток, вырабатывающих гормоны в пучковой зоне коры надпо-

чечников. Указанные изменения являются одной из важных причин высокой смертности больных с коротким периодом переживания ТЧМТ. Выявленные нами изменения у больных при длительном переживании травмы в большой мере обусловливались нарушением динамики нейросекреторного процесса в центральных регуляторных отделах, что наглядно демонстрируется значительным увеличением количества дистрофически изменённых нейронов в супраоптическом и паравентрикулярном ядрах гипоталамуса. Это в конечном итоге определяет летальный исход травмы.

Результаты комплексного исследования способствовали разработке математической модели прогноза исходов лечения ТЧМТ в первые дни пребывания пострадавшего в стационаре, которая решена по выработанному алгоритму.

Для построения статистической модели прогноза использовали 27 показателей, полученных при комплексном исследовании пострадавших, из которых путём пошагового отбора включено 3 наиболее достоверных признака, отличающих выживших от умерших: АКТГ (Г = 3,442; р = 0,0032), кор-тизол (Г = 7,233; р = 0,001) и показатели по шкале комы Глазго (г = 2,689; р = 0,00483). Модель прогнозирования исходов ТЧМТ имеет вид уравнения множественной регрессии:

У = 1,9415 + 0,0065*1 - 0,0578Х2 - 0,0268Х3,

где Х\ — АКТГ, Хг — кортизол, Хъ — балл по шкале Глазго, У (значение, округлённое до целого числа) — вероятность исхода (0 — жив, 1 — умер).

Данная модель статистически достоверна и точна (коэффициент множественной корреляции Л = 0,896; критерий Фишера Г =12,148 при р = 0,0020; показатель соответствия — 92,3 %). Показатель чувствительности составил 94,7 %, показатель специфичности - 87,5 %, что подтверждает высокую диагностическую эффективность моделей.

Предлагаемый алгоритм с использованием метода множественной регрессии является оптимальным для решения проблемы прогнозирования исходов тяжелой черепно-мозговой травмы. Разработанная модель обладает высокой чувствительностью и специфичностью, характеризуется малым количеством ложноположительных и ложноотрицательных ответов.

Результаты осуществленного нами многопланового исследования в динамике острого периода ТЧМТ с различными исходами, представленная концепция «Цитокин-индуцированной гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой и иммунной дезинтеграции в патогенезе ТЧМТ» создают предпосылки для дальнейших более глубоких исследований, направленных на применение иммуностимуляторов для купирования иммунной недостаточности. Перспективны исследования показаний включения антицито-кинов в первые сутки после травмы и применения препаратов семейства ин-терлейкин-1 в качестве заместительной терапии в начале 3-й недели по-стхравматического периода. Восстановление адекватного соотношения про-и противовоспалительных цитокинов и стресс-реализующих и стресс-лимитирующих систем может способствовать улучшению исходов травматического процесса.

ВЫВОДЫ

1. Из всех клинических проявлений тяжелой черепно-мозговой травмы наибольшее прогностическое и диагностическое значение имеет глубина расстройства сознания. У больных с неблагоприятным исходом ТЧМТ вслед за угнетением сознания до комы 1-П в первые сутки посттравматического периода следует относительное улучшение состояния больных, после чего к 3-й неделе посттравматического периода дефицит сознания нарастает, что сопровождается истощением эрготропных влияний. Для пострадавших же

с благоприятным исходом травмы характерно неуклонное нарастание уровня сознания.

2. Выявленная у пациентов с летальным исходом изолированного ушиба мозга лимфоцитопения на фоне нейтрофилии и моноцитоза является неблагоприятным признаком. Значительный нейтрофилёз при отсутствии изменения количества лейкоцитов с лимфоцито- и моноцитопенией при неизменном уровне эозинофилов у пациентов со смертельным сдавлением мозга является крайне неблагоприятным прогностическим признаком. У пациентов с благоприятным исходом ТЧМТ имеется незначительный нейтрофильный лейкоцитоз при небольших колебаниях уровня лимфоцитов, низких показателях содержания эозинофилов и моноцитов, что можно расценивать как благоприятный признак.

3. У пациентов с тяжёлой черепно-мозговой травмой со смертельным исходом в первые сутки определяется перенапряжение функционирования гормональной системы. В ответ на мощное стрессорное воздействие травмы первоначально происходит активация нейросекреторных клеток гипоталамуса, вызывающая выброс тропных гормонов эозинофильными и базофильны-ми клетками аденогипофиза, со значительным ростом средних показателей содержания АКТГ и кортизола. В последующие несколько дней происходит значительная утрата ими секреторной способности, ведущей к угнетению функциональной активности в выработке гормонов в пучковой зоне коры надпочечников.

4. При длительном переживании травмы происходят более плавные морфологические и гормональные изменения в эндокринной системе, сопровождающиеся неустойчивым их равновесием с волнообразной динамикой нейрогормональных сдвигов. Однако эти сдвиги носят необратимый характер, что в большой мере обусловлено нарушением динамики нейросекретор-ного процесса в результате значительного увеличения количества дистрофи-

чески изменённых нейронов супраоптического и паравентрикулярного ядер гипоталамуса. Это в конечном итоге также определяет летальный исход болезни.

5. Для тяжелой черепно-мозговой травмы, в особенности смертельной, после кратковременного повышения хелперно-индукторной активности Т-лимфоцитов характерно резкое её угнетение. Это является одним из факторов, потенцирующих развитие гнойно-воспалительных осложнений. При этом к началу 3-й недели также подавляется супрессорно-эффекторная активность Т-лимфоцитов, что следует квалифицировать как один из признаков неблагоприятного прогноза заболевания.

6. При черепно-мозговой травме с летальным исходом в условиях стрессорного перенапряжения центральных механизмов регуляции иммуногенеза, после первичного нарастания концентрации ^А в сыворотке крови, происходит значительное её падение с одновременным снижением как числа СБ 19+-лимфоцитов, так и иммуноглобулинов класса О и М. Наличие «иммунного паралича» в течение трёх недель прогностически неблагоприятно.

7. Для тяжелой черепно-мозговой травмы характерен дисбаланс в содержании про- и противоспалительных цитокинов. В первые сутки имеет место однонаправленность патологических сдвигов у пациентов с различным исходом травмы при увеличении в крови концентрации ИЛ-10, ИЛ-6 и ИЛ-10. Это указывает на раннее перенапряжение и последующий срыв механизмов регуляции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. В случае смертельного исхода на фоне ухудшения общего состояния пострадавших значительно нарастает содержание ИЛ-6 и ИЛ-10 и снижается концентрация ИЛ-1р, особенно при ушибе со сдавлением мозга, что следует относить к неблагоприятным прогностическим признакам травмы.

8. Первый пик смертности пострадавших наступает преимущественно в первую неделю, когда содержание АКТГ и кортизола в периферической

крови и показатели амплитуды моды и индекса напряжения, по данным вариационной кардиоинтервалографии, становятся максимальными, указывая на перенапряжение регуляции со стороны вегетативной и эндокринной систем. Второй пик смертности приходится на 21-26-е сутки пребывания в стационаре вследствие резкого снижения выработки гормонов, наличия «иммунологической ямы» и истощения адаптационно-компенсаторных механизмов вегетативной нервной системы.

9. Разработанная на основе 3 наиболее достоверных признаков-отличий выживших пациентов от умерших (уровни АКТГ, кортизола и сознания по шкале комы Глазго) математическая модель предоставляет возможность прогнозирования исходов тяжелой черепно-мозговой травмы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Динамику клинической картины и результатов лечения тяжелой черепно-мозговой травмы следует оценивать по интегративным показателям вегетативной регуляции на основании вариационной кардиоинтервалографии, не реже одного раза в 3 суток.

2. При тяжелой ЧМТ необходимо определение АКТГ и кортизола в крови с первых суток в связи с перенапряжением функционирования гормональной системы с нарастанием АКТГ (до 36,31 ±4,85 пг/мл) и кортизола (до 41,21 ±5,09 мкг/дл). Снижение уровня кортизола к концу 2-й недели (до 15,53 ± 3,18 мкг/дл) служит предиктором неблагоприятного исхода заболевания.

3. Сочетание уменьшения хелперно-индукторной и супрессорно-эффекторной активности Т-лимфоцитов, наличие «иммунного паралича» на протяжении трёх недель следует рассматривать в качестве неблагоприятного прогностического признака. Это является показанием к применению имму-

ностимуляторов для купирования иммунологической недостаточности под контролем иммунограммы.

4. Следует учитывать, что резкое снижение выработки гормонов, формирование «иммунологической ямы» с истощением вегетативной реактивности по данным ВКИГ наблюдаются при втором пике смертности при ТЧМТ на 21-26-е сутки.

5. Для определения степени выраженности системной воспалительной реакции у больных с тяжелой черепно-мозговой травмой следует проводить оценку цитокинового профиля (про- и противовоспалительных цитокинов). Значительное нарастание в крови концентрации ИЛ-6 и ИЛ-10 с одновременным снижением ИЛ-10 характерно для раннего перенапряжения и срыва функционального состояния гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы.

6. Предложенное математическое моделирование исходов ТЧМТ, основанное на анализе 3 наиболее достоверных признаков-отличий выживших и умерших (уровень АКТГ, кортизола и сознания), важно для прогнозирования осложнений травмы с первых суток.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Шевченко К. В. Черепно-мозговая травма с челюстно-лицевыми повреждениями: непосредственная причина смерти, клинические и морфологические изменения при различных механизмах воздействий / К. В. Шевченко // Пермский медицинский журнал.— 2003.— Т. 20.— № 1.— С. 41-44 (из перечня ВАК).

2. Шевченко К. В. Состояние гуморального иммунитета при смертельной черепно-мозговой травме / К. В. Шевченко, В. А. Четвертных, Ю. И. Кравцов // Пермский медицинский журнал.— 2007.— Т. 24.— № 12.— С. 113-116 (из перечня ВАК; поступила в редакцию 20.10.2006 г.).

3. Шевченко К. В. Динамика показателей состояния вегетативной регуляции, гуморального иммунитета и нейроэндокринной системы при острой черепно-мозговой травме со смертельным исходом / Ю. И. Кравцов, К. В. Шевченко, В. А. Четвертных // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова.— 2009,— Т. 109.— № 8.— С. 11-15 (из перечня ВАК).

4. Шевченко К. В. Иммунопатологические изменения при тяжелой черепно-мозговой травме / К. В. Шевченко, В. А. Четвертных, Ю. И. Кравцов //Иммунология,— 2009.— Т. 30,— № 3.— С. 180-184 (из перечня ВАК).

5. Шевченко К. В. Баланс цитокинов при тяжелой черепно-мозговой травме / К. В. Шевченко, В. А. Четвертных, Ю. И. Кравцов // Анналы клинической и экспериментальной неврологии.— 2009.— Т. 3.— № 2.— С. 14-16 (из перечня ВАК).

6. Шевченко К. В. Изменения иммунного статуса у пострадавших в остром периоде черепно-мозговой травмы / К. В. Шевченко, В. А. Четвертных, Ю. И. Кравцов И Казанский медицинский журнал.— 2009.— Т. ХС.— № 5,— С. 663-667 (из перечня ВАК).

7. Шевченко К. В. Структурно-функциональные изменения гипотала-мо-гипофизарно-надпочечниковой системы в различные сроки переживания острой черепно-мозговой травмы со смертельным исходом / Ю. И. Кравцов, К. В. Шевченко, В. А. Четвертных // Неврологический вестник.— 2009.— Т. ХП,— Вып. 4,— С. 50-54 (из перечня ВАК).

8. Шевченко К. В. Компьютерно-томографическая характеристика различных видов повреждений головы и её значение для более точной судебно-медицинской экспертизы внутричерепной травмы / К. В. Шевченко, Е. А. Золотовская//Казанский медицинский журнал.— 2010.— Т. ХС1.— № 2.— С. 237-239 (из перечня ВАК).

9. Шевченко К. В. Морфологические изменения гипоталамо-гипофи-зарно-надпочечниковой системы при острой черепно-мозговой травме/ К. В. Шевченко // Пермский медицинский журнал.— 2010.— Т. 27.— № 4.— С. 73-78 (из перечня ВАК).

10. Шевченко К. В. Значение локализации контузии головного мозга для судебно-медицинской оценки способности к активным действиям пострадавшего / К. В. Шевченко // Тезисы научно-практической конференции Нижегородского межобластного нейрохирургического центра.— Киров, 2005,—С. 50-51.

11. Шевченко К. В. Анализ повреждений надпочечников у пострадавших, поступавших из лечебных учреждений / К. В. Шевченко // Новые технологии в хирургии и клинической анатомии: материалы международной дистанционной научно-практической конференции.— Пермь, 2006.— С. 164-166.

12. Шевченко К. В. Прогностическая ценность некоторых параметров адаптивных механизмов системной гемодинамики для восстановления сознания в острейшем периоде травматических внутричерепных гематом подход / Г. В. Анисимов, Ю. И. Кравцов, К. В. Шевченко / Восстановление сознания и психической деятельности после травмы мозга: междисциплинарный // Материалы конференции.— М., 2008.— С. 116.

13. Шевченко К. В. Состояние вегетативной и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой систем и сознание при тяжёлой черепно-мозговой травме / К. В. Шевченко, Ю. И. Кравцов, Г. В. Анисимов // Восстановление сознания и психической деятельности после травмы мозга: междисциплинарный подход: материалы конференции.— М., 2008.— С. 117.

14. Шевченко К. В. Особенности судебно-медицинского исследования трупов лиц с черепно-мозговой травмой, поступавших из стационара / К. В. Шевченко // Внедрение инновационных технологий в хирургиче-

скую практику: материалы международной дистанционной научно-практической конференции.— Пермь, 2008.— С. 205-206.

15. Шевченко К. В. Клинико-морфологические признаки диффузного ак-сонального повреждения головного мозга / К. В. Шевченко // Материалы научной сессии Пермской медицинской академии.—Пермь, 2008.— С. 225-226.

16. Шевченко К. В. Состояние вегетативной, иммунной, нейроэндок-ринной систем при смертельной черепно-мозговой травме / К. В. Шевченко // Пароксизмальные и неотложные состояния в клинике нервных болезней: материалы X Съезда неврологов Пермского края.— Пермь, 2009.— С. 68-69.

17. Шевченко К. В. Функциональное состояние гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы у детей при острой черепно-мозговой травме / К. В. Шевченко // Клинические и морфологические аспекты хирургических болезней детского возраста: материалы международной дистанционной научно-практической конференции.— Пермь, 2009.— С. 132-135.

18. Шевченко К. В. Роль компьютерной томографии в обследовании пострадавших с черепно-мозговой травмой / К. В. Шевченко // Мини-инва-зивные хирургические технологии в лечении заболеваний и травм жителей Прикамья: материалы научно-практической конференции.— Пермь, 2009.— С. 180-184.

19. Шевченко К. В. Гипофизарно-надпочечниковые дисфункции при смертельной черепно-мозговой травме / К. В. Шевченко, Ю. И. Кравцов, В. А. Четвертных // Актуальные проблемы клинической неврологии: материалы всероссийской научно-практической конференции.— СПб., 2009.— 200 с.

20. Шевченко К. В. Состояние вегетативной регуляции при различных исходах тяжелой черепно-мозговой травмы по данным вариационной кар-диоинтервалографии / К. В. Шевченко // Молодые ученые — здравоохранению Урала: материалы конференции.— Пермь, 2010.— С. 112-118.

21. Шевченко К. В. Структурно-функциональные изменения гипота-ламо-гипофизарно-надпочечниковой системы при травматическом сдавлении головного мозга / К. В. Шевченко // Материалы научной сессии Пермской медицинской академии.— Пермь, 2010.— С. 134-137.

22. Schevchenko К. Structure changes in hypothalamic-hypophyseal-adre-nal axis of brain injury / J. Kravtsov, K. Schevchenko // Book of abstracts. ICRAN-2010. Neurotrauma: basic and applied aspects . St.-Petersburg,-2010. P. 35.

Подписано в печать 24.08.2010. Тираж 100 экз. Усл. печ. л. 2,0. Формат 60x90/16. Набор компьютерный. Заказ № 542/2010.

Отпечатано в типографии издательства «Книжный формат». Адрес: 614000, г. Пермь, ул. Пушкина, 80

Актуальность проблемы. Согласно статистическим данным ВОЗ, частота черепно-мозговых травм (ЧМТ) возрастает в среднем на 2% в год, составляя от 50 до 70% в общей структуре травм (Михайленко A.A. и соавт., 1993; Ладейщиков В.М. и соавт., 2002). Рост обусловливается производственным, автодорожным травматизмом и нарастающим удельным весом боевых травм (Гайдар В.Б., 1996, Каримов Р.Х. и соавт., 2002; Мякотных B.C. и соавт., 2002; Потапов A.A. и соавт., 2003). Пострадавшими являются, как правило, лица молодого трудоспособного возраста, при этом почти треть из них остаются инвалидами. Помимо того, ЧМТ занимает одно из ведущих мест в структуре летальности, составляя от 40 до 55% от всех травматических повреждений (Шапошников С.А. и соавт., 2002; Сумин С.А., 2010; Colohan С. et. el., 1989). Высокая летальность в первые сутки после травмы обусловлена контузией, отёком и сдавлением головного мозга, позднее - развивающимися черепно-мозговыми или внечерепными воспалительными, трофическими и другими осложнениями (Лебедев, В.В., 2003; Лихтер-ман Л.Б., 2003; Живолупов С.А. и соавт., 2009; Кондратьев А.Н., 2009).

В последние годы достаточно большое внимание уделяется исследованию функционального состояния адаптационно-компенсаторных механизмов при травматических повреждениях головного мозга (Прошина Ю.В. 2006; Литман А.Б., 2008; Деревянко Л.Н., 2009). Указывается на возможность поражения основных гомеостатических систем после получения тяжелой черепно-мозговой травмы (ТЧМТ), обусловленного степенью тяжести травмы, уровнем реактивности и резистентности организма, особенностями метаболизма, состоянием эндокринной и иммунной регуляции (Потапов A.A. и соавт., 1998; Промыслов М.Ш., 1998; Останин A.A., 2002; Genarelli Т., et. el., 1986; Munch D. et. el., 2000).

Важным аспектом с клинической, судебно-медицинской, социально-экономической, юридической точек зрения является прогнозирование исхода травмы мозга (Лебедев В.В. и соавт., 1987; Кондаков E.H., 1993; Лихтерман Л.Б. и соавт., 1993; Клименко Н.Б., 2001; Фраерман А.П. и соавт., 2008; Van Donger K.J., et. el., 1983). Однако предложенные к настоящему времени методы не обладают высокой информативностью и сложны в применении. Одновременно с этим сведения о взаимоотношениях основных клинических проявлений ТЧМТ с показателями глюкокортикоидной функции надпочечников, иммуногенеза, состоянием вегетативного регулирования в условиях системного воспалительного ответа при травме мозга являются фрагментарными (Пропійна Ю.В., 2006; Литман А.Б., 2008; Деревянко Л.Н., 2009).

Цель - провести комплексное исследование функционального состояния вегетативной, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой и иммунной систем в остром периоде тяжелой черепно-мозговой травмы у мужчин. Определить зависимость особенностей неврологических проявлений у выживших и умерших пациентов от длительности переживания травмы с целью прогнозирования её исхода.

Задачи исследования:

1. Выяснить характер клинического течения острой ТЧМТ со сдавлени-ем и без сдавления головного мозга у умерших и выписанных на амбулаторное лечение мужчин с учетом особенностей вегетативной дисфункции.

2. Изучить гормональные сдвиги по изменению содержания АКТТ и кортизола, а также исследовать особенности морфологических изменений, происходящих в гипоталамусе, гипофизе и надпочечниках, в различные периоды переживания ТЧМТ.

3. Охарактеризовать особенности изменений клеточного и гуморального иммунитета в динамике ТЧМТ.

4. Определить место цитокинового профиля в патогенезе ТЧМТ.

5. На основе анализа коррелятивных взаимоотношений между закономерностями функционирования вегетативной, иммунной и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой систем у мужчин при различных исходах ТЧМТ разработать способ математического моделирования её прогноза.

Научная новизна

На основании проведённого сопоставления неврологических симптомов и синдромов с показателями функционирования вегетативной, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой и иммунной систем в динамике острой ТЧМТ у мужчин выявлены закономерности в их изменениях и связях в зависимости от клинических форм, исхода и длительности переживания травмы.

Установлено, что лимфоцитопения при одновременной нейтрофилии и моноцитозе свидетельствует о неблагоприятном исходе изолированного ушиба мозга. Для смертельного сдавления головного мозга характерен значительный нейтрофилёз при отсутствии изменения общего количества лейкоцитов, сопровождающегося в то же время лимфоцито- и моноцитопенией при стабильном уровне эозинофилов.

При динамическом обследовании пациентов со смертельным исходом тяжёлого ушиба головного мозга выявлено волнообразное изменение средней концентрации кортизола, происходящее на фоне неуклонного уменьшения АКТГ. Для больных со смертельным сдавлением мозга волнообразные изменения средней концентрации свойствены обоим гормонам.

Установлено, что у пострадавших с неблагоприятным исходом ТЧМТ наблюдается развитие иммунологической недостаточности, появляющейся в результате как снижения хелперно-индукторной активности клеточного звена иммунной системы, так и подавления супрессорно-эффекторной активности Т-лимфоцитов, что также является неблагоприятным прогностическим признаком.

Выявлен дисбаланс содержания про- и противовоспалительных цитоки-нов в динамике ТЧМТ со смертельным исходом, при котором на фоне ухудшения общего состояния наблюдается значительное нарастание содержания ИЛ-6 и ИЛ-10 и снижение концентрации ИЛ-1(3, что особенно характерно для пациентов со сдавлением мозга. Это служит критерием неблагоприятного прогноза болезни.

Теоретическая значимость

На основе результатов комплексного исследования вскрыты механизмы участия гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы в патогенезе воспалительного ответа при ТЧМТ и её танатогенезе.

На основе разработанной концепции «Цитокин-индуцированной гипота-ламо-гипофизарно-надпочечниковой и иммунной дезинтеграции», лежащей в основе патогенеза тяжелой черепно-мозговой травмы продемонстрирована связь структурно-функциональных изменений гипоталамуса, гипофиза и надпочечников с иммунными, вегетативными и нейроэндокринными сдвигами. Отмечена волнообразная динамика процессов в регуляторных системах, свидетельствующая о неустойчивом функциональном равновесии, определяемом тяжёлым поражением интегративных систем организма. Анализ различных динамических морфофункциональных сдвигов при ТЧМТ и разработанной математической модели позволили осуществить своевременную патогенетически обоснованную коррекцию выявленных изменений и предотвратить развитие прогнозируемых осложнений.

Практическая значимость

На основе сопоставления основных неврологических симптомов и синдромов с изменениями показателей вегетативной, гипоталамо-гипофизарнонадпочечниковой и иммунной систем в динамике острого периода ТЧМТ определены прогностически благоприятные и неблагоприятные признаки болезни. Проведенное математическое моделирование исходов ТЧМТ, разработанное на основе уровней АКТГ, кортизола и сознания по шкале комы Глазго в первые трое суток, позволяет дать адекватную оценку тяжести состояния больных, назначить им патогенетическую терапию и прогнозировать исход болезни.

Обоснованы также подходы к коррекции нарушений метаболизма цито-кинов. Установлено, что повышение уровня ИЛ-1 в первые сутки после травмы определяет необходимость снижения гиперактивности организма путем использования антицитокинов, например, специфических ингибиторов ИЛ-1, таких как IL-IRA. Начиная с третьей недели, при падении содержания ИЛ-1, целесообразно в качестве заместительной терапии включать в комплексное лечение препараты на основе белков семейства ИЛ-1.

Положения, выносимые на защиту:

1. Для неврологических расстройств в динамике острого периода тяжелой черепно-мозговой травмы характерны нарушения сознания и вегетативная дисфункция, обусловленные быстрым развитием дислокационного синдрома, маскирующего в значительной степени проявления первичного очагового поражения мозга.

2. У умерших больных в первые сутки после тяжелой черепно-мозговой травмы происходит высокая активация нейросекреторных клеток гипоталамуса, вызывающая выброс тропных гормонов аденогипофизом. Для длительного переживания смертельной травмы свойственны более плавные изменения в гормональной системе, проявляющиеся волнообразной её динамикой. Необратимость имеющихся сдвигов обусловливается в первую очередь нарушением строения и функционирования многих нейронов супраоптического и паравентрикулярного ядер гипоталамуса.

3. При тяжелой черепно-мозговой травме у больных со смертельным исходом к 3-й неделе после травмы отмечается развитие иммунной недостаточности по хелперно-индукторному типу, а также подавление эффекторно-го звена клеточного иммунитета, снижение концентрации интерлейкина-1 р, развивающееся на фоне значительного нарастания содержания интерлейки-нов —6 и -10, особенно при ушибе со сдавлением мозга. Всё это является неблагоприятными прогностическими признаками.

4. При смертельном исходе тяжелой черепно-мозговой травмы на первой неделе содержание адренокортикотропного гормона и кортизола в периферической крови и показатели амплитуды моды и индекса напряжения оказываются максимальными, что указывает на перенапряжение функционирования вегетативной и эндокринной систем. Второй пик смертности приходится на 21-26-е сутки пребывания в стационаре. Этот процесс сопровождается резким снижением выработки гормонов, развитием «иммунологической ямы» и истощением адаптационно-компенсаторных механизмов вегетативной нервной системы.

Личный вклад автора

Автором проанализирована литература по изучаемой проблеме. Проведены набор клинического материала, иследование состояния вегетативной нервной системы, гормональное, иммунологическое, морфологическое исследования. Проанализированы и обработаны статистически полученные клинические, лабораторные и морфологические данные. Представлены новые патогенетические механизмы развития ТЧМТ и танатогенез при её смертельных исходах. Определены способы прогнозирования исходов ТЧМТ. Разработана научная концепция ««Цитокин-индуцированной гипоталамогипофизарно-надпочечниковой и иммунной дезинтеграции в патогенезе тяжелой черепно-мозговой травмы».

Связь исследования с планом НИР

Работа выполнена в ГОУ ВПО «ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера Росздрава» (ректор- заслуженный деятель науки Российской Федерации, профессор И.П. Корюкина) на кафедрах неврологии педиатрического факультета (заведующий - проф. Ю.И. Кравцов) и гистологии, цитологии и эмбриологии (заведующий- проф. В.А. Четвертных) и включена в план НИР ГОУ ВПО ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера Росздрава (номер государственной регистрации -0120.0800816).

Реализация результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практику нейрохирургического отделения МУЗ «Городская клиническая больница №1» г. Перми; ГУЗОТ «Пермское краевое бюро судебно-медицинской экспертизы»; неврологического отделения МУЗ «Детская клиническая больница №9» г. Екатеринбурга; неврологического отделения МУЗ «Первая республиканская клиническая больница» г. Ижевска.

Результаты работы используются в учебном процессе на кафедре неврологии педиатрического факультета, кафедре судебной медицины с курсом правоведения, кафедре гистологии, цитологии и эмбриологии ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е.А. Вагнера Росздрава»; кафедре неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики ГОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия Росздрава»; кафедре неврологии и нейрохирургии ГОУ ДПО «Иркутский государственный институт усовершенствования врачей Росздрава».

Выпущены методические рекомендации «Морфологические признаки черепно-мозговой травмы», Пермь, 2005; «Судебно-медицинская оценка черепно-мозговой травмы по клиническим признакам», Пермь, 2008; учебное пособие «Тяжелая черепно-мозговая травма (Морфологическая и клиническая характеристика, диагностика, лечение)», Пермь, 2010.

Апробация работы

Апробация работы проведена на совместном заседании кафедр неврологии педиатрического факультета, неврологии лечебного факультета, неврологии факультета усовершенствования врачей с курсом нейрореабилитоло-гии, гистологии, цитологии и эмбриологии ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера.

Материалы диссертации представлены на научно-практической конференции «Повреждения и заболевания нервной системы» (Киров, 2005), на международной дистанционной научно-практической конференции молодых учёных и студентов (Пермь, 2006), на международной конференции «Восстановление сознания и психической деятельности после травмы мозга: междисциплинарный подход» (Москва, 2008), на международной дистанционной научно-практической конференции, посвященной памяти профессора В.Н. Ларина (Пермь, 2008), на научных сессиях Пермской медицинской академии (Пермь, 2008; 2010), на X Съезде неврологов Пермского края «Пароксиз-мальные и неотложные состояния в клинике нервных болезней» (Пермь, 2009), на международной дистанционной научно-практической конференции «Клинические и морфологические аспекты хирургических болезней детского возраста» (Пермь, 2009), на Всероссийской юбилейной научно-практической конференции «Актуальные проблемы неврологии» (Санкт-Петербург, 2009), на научно-практической конференции «Мини-инвазивные хирургические технологии в лечении заболеваний и травм жителей Прикамья» (Пермь, 2009), на национальном конгрессе «Неотложные состояния в неврологии» (Москва, 2009), на сессии «Молодые ученые- здравоохранению Урала» (Пермь, 2010), на международной конференции «Последние достижения в нейротравматологии» (Санкт-Петербург, 2010).

Публикации

По теме диссертации опубликованы 22 научные работы, из них 9 в изданиях, рекомендуемых ВАК.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 292 страницах компьютерного текста, проиллюстрирована 27 таблицами, содержит 76 рисунков. Состоит из введения, обзора литературы, глав, включающих материалы и методы, результаты собственных исследований, заключения, выводов и списка литературы. Библиография включает 317 источников, из них 220 отечественных и 97 иностранных авторов.

выводы

1. Из всех клинических проявлений тяжелой черепно-мозговой травмы наибольшее прогностическое и диагностическое значение имеет глубина расстройства сознания. У больных с неблагоприятным исходом ТЧМТ вслед за угнетением сознания до комы 1-П в первые сутки посттравматического периода следует относительное улучшение состояния, после чего к 3-й неделе посттравматического периода дефицит сознания нарастает, что сопровождается истощением эрготропных влияний. Для пострадавших же с благоприятным исходом травмы характерно неуклонное нарастание уровня сознания.

2. Выявленная у пациентов с летальным исходом изолированного ушиба мозга лимфоцитопения на фоне нейтрофилии и моноцитоза является неблагоприятным признаком. Значительный нейтрофилёз при отсутствии изменения количества лейкоцитов с лимфоцито- и моноцитопенией при неизменном уровне эозинофилов у пациентов со смертельным сдавлением мозга является крайне неблагоприятным прогностическим признаком. У пациентов с благоприятным исходом ТЧМТ имеется незначительный нейтрофильный лейкоцитоз при небольших колебаниях уровня лимфоцитов, низких показателях содержания эозинофилов и моноцитов, что можно расценивать как благоприятный признак.

3. У пациентов с тяжёлой черепно-мозговой травмой со смертельным исходом в первые сутки определяется перенапряжение функционирования гормональной системы. В ответ на мощное стрессорное воздействие травмы первоначально происходит активация нейросекреторных клеток гипоталамуса, вызывающая выброс тройных гормонов эозинофильными и базофильны-ми клетками аденогипофиза, со значительным ростом средних показателей содержания АКТГ и кортизола. В последующие несколько дней происходит значительная утрата ими секреторной способности, ведущей к угнетению функциональной активности в выработке гормонов в пучковой зоне коры надпочечников.

4. При длительном переживании травмы происходят более плавные морфологические и гормональные изменения в эндокринной системе, сопровождающиеся неустойчивым их равновесием с волнообразной динамикой нейрогормональных сдвигов. Однако эти сдвиги носят необратимый характер, что в большой мере обусловлено нарушением динамики нейросекретор-ного процесса в результате значительного увеличения количества дистрофически изменённых нейронов супраоптического и паравентрикулярного ядер гипоталамуса. Это в конечном итоге также определяет летальный исход болезни.

5. Для тяжелой черепно-мозговой травмы, в особенности смертельной, после кратковременного повышения хелперно-индукторной активности Т-лимфоцитов характерно резкое её угнетение. Это является одним из факторов, потенцирующих развитие гнойно-воспалительных осложнений. При этом к началу 3-й недели также подавляется супрессорно-эффекторная активность Т-лимфоцитов, что следует квалифицировать как один из признаков неблагоприятного прогноза заболевания.

6. При черепно-мозговой травме с летальным исходом в условиях стрес-сорного перенапряжения центральных механизмов регуляции иммуногенеза, после первичного нарастания концентрации в сыворотке крови, происходит значительное её падение с одновременным снижением как числа СБ 19+-лимфоцитов, так и иммуноглобулинов класса С и М. Наличие «иммунного паралича» в течение трёх недель прогностически неблагоприятно.

7. Для тяжелой черепно-мозговой травмы характерен дисбаланс в содержании про- и противовоспалительных цитокинов. В первые сутки имеет место однонаправленность патологических сдвигов у пациентов с различным исходом травмы при увеличении в крови концентрации ИЛ-1(3, ИЛ-6 и ИЛ-10. Это указывает на раннее перенапряжение и последующий срыв механизмов регуляции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. В случае смертельного исхода на фоне ухудшения общего состояния пострадавших значительно нарастает содержание ИЛ-6 и ИЛ-10 и снижается концентрация ИЛ-1(3, особенно при ушибе со сдавлением мозга, что следует относить к неблагоприятным прогностическим признакам травмы.

8. Первый пик смертности пострадавших наступает преимущественно в первую неделю, когда содержание АКТГ и кортизола в периферической крови и показатели амплитуды моды и индекса напряжения, по данным вариационной кардиоинтервалографии, становятся максимальными, указывая на перенапряжение регуляции со стороны вегетативной и эндокринной систем. Второй пик смертности приходится на 21-26-е сутки пребывания в стационаре вследствие резкого снижения выработки гормонов, наличия «иммунологической ямы» и истощения адаптационно-компенсаторных механизмов вегетативной нервной системы.

9. Разработанная на основе 3 наиболее достоверных признаков-отличий выживших пациентов от умерших (уровни АКТГ, кортизола и сознания по шкале комы Глазго) математическая модель предоставляет возможность прогнозирования исходов тяжелой черепно-мозговой травмы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Динамику клинической картины и результатов лечения тяжелой черепно-мозговой травмы следует оценивать по интегративным показателям вегетативной регуляции на основании вариационной кардиоинтервалогра-фии, не реже одного раза в 3 суток.

2. При тяжелой ЧМТ необходимо определение АКТГ и кортизола в крови с первых суток в связи с перенапряжением функционирования гормональной системы с нарастанием АКТГ (до 36,31±4,85 пг/мл) и кортизола (до 41,21±5,09 мкг/дл). Снижение уровня кортизола к концу 2-й недели (до 15,53±3,18 мкг/дл) служит предиктором неблагоприятного исхода заболевания.

3. Сочетание уменьшения хелперно-индукторной и супрессорно-эффекторной активности Т-лимфоцитов, наличие «иммунного паралича» на протяжении трёх недель следует рассматривать в качестве неблагоприятного прогностического признака. Это является показанием к применению иммуностимуляторов для купирования иммунологической недостаточности под контролем иммунограммы.

4. Следует учитывать, что резкое снижение выработки гормонов, формирование «иммунологической ямы» с истощением вегетативной реактивности по данным ВКИГ наблюдаются при втором пике смертности при ТЧМТ на 21-26-е сутки.

5. Для определения степени выраженности системной воспалительной реакции у больных с тяжелой черепно-мозговой травмой следует проводить оценку цитокинового профиля (про- и противовоспалительных цитокинов). Значительное нарастание в крови концентрации ИЛ-6 и ИЛ-10 с одновременным снижением ИЛ-1р характерно для раннего перенапряжения и срыва функционального состояния гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы.

6. Предложенное математическое моделирование исходов ТЧМТ, основанное на анализе 3 наиболее достоверных признаков-отличий выживших и умерших (уровень АКТГ, кортизола и сознания), важно для прогнозирования осложнений травмы с первых суток.