Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Клинико-иммунологические особенности различных вариантов течения язвенной болезни



На правахрукописи

КОНДРАШИНА

Элина Александровна

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ РАЗЛИЧНЫХ ВАРИАНТОВ ТЕЧЕНИЯ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ

14.00.05 - внутренние болезни 14.00.36 - аллергология и иммунология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург

2004

Работа выполнена на кафедре гастроэнтерологии и диетологии Государственного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Министерства здравоохранения Российской Федерации» и во Всероссийском центре Экстренной и Радиационной Медицины МЧС России.

Научные руководители:

доктор медицинских наук профессор Барановский Андрей Юрьевич доктор медицинских наук профессор Калинина Наталия Михайловна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор Рысс Евгений Симонович доктор медицинских наук профессор Малов Юрий Степанович

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова».

Защита диссертации состоится M-CL.fi т^Х 2004 г. в «_» часов на

заседании диссертационного совета Д 208.089.01 при Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования (191015, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке академии (195196, Санкт-Петербург, Заневский пр., д. 1/82).

Автореферат разослан ¿8е-&/£С[.иЛ 2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук профессор

Актуальность проблемы. Значительный прогресс в изучении механизмов ульцерогенеза, в разработке современных методов диагностики, адекватное лечение новыми высокоэффективными лекарственными средствами позволили снизить частоту рецидивов и уменьшить количество осложнений язвенной болезни (ЯБ) (Рысс Е.С., Звартау Э.Э., 1998; Ткаченко Е.И., 1999; Amendola M. et al., 1999). Однако распространенность ЯБ среди взрослого населения остается довольно высокой, достигая в индустриально развитых странах 6-10 % (Classen М. et al., 1991; Isenberg J.I., Soil A.H., 1996; Graham D.Y. et al., 1999). По данным городского патологоанатомического бюро Санкт-Петербурга за 1993-1997 гг. при 54 774 вскрытиях выявлено 1092 случая язв желудка (Гурин Н.Н., Логунов К.В., 2001). Высокая заболеваемость, хронический характер, рецидивирующее течение, нетрудоспособность пациентов в момент рецидива, тяжелые осложнения позволяют отнести ЯБ к ряду важных медицинских и социальных проблем (Рысс Е.С. и др., 1995).

Согласно современным представлениям в патогенезе ЯБ участвует ряд факторов, среди которых важное значение имеют нарушения местного и системного иммунитета (Малов Ю.С. и др., 1994; Циммерман Я.С., Михалева Е.Н., 2000; Ивашкин В.Т., 2002; Stromberg E. et al., 2003). Однако роль нарушений звеньев иммунной системы в формировании различных вариантов течения ЯБ изучена недостаточно. Спорен вопрос о том, какие нарушения в иммунной защите макроорганизма в целом и локальные дефекты иммунитета слизистых оболочек приводят, несмотря на проводимое лечение, к персистенции Helicobacter pylori (Hp) и возникновению рецидивов заболевания. Требует осмысления вклад этих нарушений, в том числе и вызванных самой Нр-инфекцией, в процессы заживления язв. В отечественной и зарубежной литературе в последние годы пристальное внимание уделяется изучению различных цитокинов и их роли в развитии Нр-ассоциированной патологии желудка и двенадцатиперстной кишки. Однако сведения о цитокиновом статусе больных ЯБ немногочисленны и противоречивы (Arakawa Т. et al., 1998; Lindholm С. et al., 1998).

С целью повышения эффективности лечения и профилактики возникновения осложнений разработано немало математических моделей для прогнозирования течения ЯБ (Барановский А.Ю., 1988; Гриневич В.Б., 1995; Назаренко Л.И., 2000). Показатели клеточного иммунитета занимают важное место в комплексе прогностически значимых признаков ЯБ (Барановский А.Ю., 1988), однако данные о прогностической значимости других показателей иммунитета, в том числе и цитокинов, отсутствуют. Анализ состояния местного и системного иммунитета представляется актуальным не только для уточнения механизмов развития ЯБ, но и для разработки критериев прогноза ее течения.

Вышеизложенное позволило сформулировать цель и задачи исследования. Цель исследования. Изучить особенности клинико-иммунологических параметров у больных с различными вариантами течения язвенной болезни.

Задачи исследования

1. Изучить клинические, эндоскопические, гистологические, иммунологические (включая продукцию цитокинов клетками крови и гастродуоденаль-ной слизистой оболочки) особенности формирования благоприятного и неблагоприятного вариантов течения язвенной болезни.

2. Провести сравнительный анализ иммунологических показателей крови и гастродуоденальной слизистой оболочки у больных язвенной болезнью в различные фазы течения заболевания.

3. Выявить возможные патогенетические механизмы участия иммунологических нарушений в формировании различных вариантов течения ЯБ.

4. С использованием прогностически значимых показателей местного и системного иммунитета разработать иммунологические критерии, позволяющие предопределить характер течения язвенной болезни.

Научная новизна. У больных ЯБ установлены изменения продукции цито-кинов клетками периферической крови и гастродуоденальной слизистой оболочки, а также локального синтеза секреторного иммуноглобулина A (slgA). Впервые проведен сравнительный анализ различных вариантов течения заболевания по продукции цитокинов клетками слизистой оболочки желудка и двена-

дцатиперстной кишки (СОЖ и ДПК). Показано, что дисбаланс местного синтеза цитокинов и снижение вьфаботки slgA наиболее выражены в случае развития неблагоприятного течения ЯБ. Выявленная взаимосвязь изменений цитокиново-го звена иммунитета и синтеза slgA с процессами повреждения, атрофии, кишечной метаплазией СОЖ и ДПК, степенью инфицированности Нр, сроками рубцевания язв и возникающими в последующем рецидивами позволяет расширить представления о роли цитокинов и slgA в механизмах развития и прогрес-сирования данного заболевания. Проведена оценка динамики параметров общего и местного цитокинового профиля у больных ЯБ в периоды рецидива и ремиссии. Выявлены прогностически значимые показатели местного иммунитета, позволяющие предопределить развитие варианта течения ЯБ.

Практическая значимость. Установлены клинико-иммунологические особенности благоприятного и неблагоприятного вариантов течения ЯБ. Определена роль выявленных иммунных нарушений в формировании клинического профиля заболевания. При подозрении на развитие неблагоприятного варианта течения ЯБ показана целесообразность проведения углубленного иммунологического исследования, позволяющего выработать более эффективную лечебную тактику. Разработана и внедрена в работу учреждений практического здравоохранения карта прогноза течения ЯБ, составленная на основе полученных данных. Ее использование может оказать помощь при прогнозировании течения заболевания и решении вопроса об объеме и содержании терапии.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Одним из механизмов ульцерогенеза является несостоятельность местных факторов защиты слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, которая может проявляться снижением продукции ГЬ-2 и slgA.

2. Дисбаланс локальной продукции цитокинов и slgA клетками гастродуо-денальной слизистой оболочки, сохраняющийся у данного контингента больных даже после рубцевания язвенного дефекта, играет роль в про-грессировании заболевания с формированием неблагоприятного варианта течения ЯБ.

3. Различные уровни продукции цитокинов и slgA клетками гастродуоде-нальной слизистой оболочки у больных с разными вариантами течения ЯБ являются важными признаками для прогноза течения данного заболевания.

Личный вклад автора в проведении исследования. Вклад автора в исследование выразился в определении основной идеи работы, личном участии в проведении диагностических и лечебных мероприятий, выполнении статистической обработки и анализа полученных данных.

Реализация результатов исследования и апробация работы. Полученные нами данные внедрены в педагогический и научно-исследовательский процесс на кафедре гастроэнтерологии и диетологии СПб МАЛО, а также в лечебно-диагностическую и научно-исследовательскую работу ВЦЭРМ МЧС России и терапевтического отделения городской больницы №31.

Результаты исследования доложены на 29-й и ЗО-й научно-практических конференциях гастроэнтерологов (Смоленск, 2001, 2002), на V Всероссийской научной конференции «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2001), на школе-конференции «Цитокины, воспаление, иммунитет» (Санкт-Петербург, 2002), заседании гастроэнтерологической секции Санкт-Петербургского научно-практического общества терапевтов имени СП. Боткина (Санкт-Петербург, 2002), на научной конференции, посвященной 150-летию со дня рождения П.М. Альбицкого «Механизмы типовых патологических процессов» (Санкт-Петербург, 2003). По теме диссертации опубликовано 16 работ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 161 странице, иллюстрирована 23 рисунками и 25 таблицами. Она состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложений. Список литературы включает 218 источников: 67 - отечественных и 151 -зарубежных.

Материалы и методы исследования. Клиническая характеристика больнъх. Обследовано 111 больных ЯБ с локализацией язв в антральном или пилорическом отделах желудка, или в луко-

вице двенадцатиперстной кишки в возрасте до 60 лет без тяжелой соматической патологии. При формировании групп учитывались данные анамнеза (наличие осложнений, частота рецидивов и обострений, сроки рубцевания язв, эффективность терапии, характер течения настоящего рецидива).

В первую группу исследования был включен 51 больной с благоприятным течением ЯБ. Для этой группы было характерно отсутствие осложнений в анамнезе и в период настоящего обострения. Сроки рубцевания язв не превышали 4 (для дуоденальных язв) и 6 (для язв желудка) недель. Частота рецидивов заболевания составляла не более 1 раза в 2-3 года. Во вторую группу входило 60 больных с неблагоприятным течением заболевания. Частота рецидивов ЯБ у них была более 1 раза в год, причем у 35 пациентов (58,3%) заболевание рецидивировало 3 и более раз в год. Замедленные сроки рубцевания язв в анамнезе встречались в 9 случаях (15%). Осложнения ЯБ отмечались в анамнезе у 17 пациентов (28,3 %), из них в 11 случаях (18,3%) было кровотечение, в 3 (5%) -перфоративная язва, в 3 (5%) — стеноз пилородуоденальной зоны. Группы были сопоставимы по возрасту, полу и локализации язв. Длительность заболевания варьировала от нескольких месяцев до 28 лет. В обеих группах в период настоящего рецидива заболевания больные до начала исследования не получали медикаментозного лечения. Проводимая эрадикационная терапия включала ингибиторы протонной помпы и два антибиотика в стандартных дозировках.

Для стандартизации иммунологических результатов была создана сопоставимая по возрасту и полу группа контроля, состоящая из 30 практически здоровых лиц без клинических, эндоскопических и морфологических признаков патологии гастродуоденальной зоны.

Методы исследования. Всем больным проводилось общепринятое комплексное клиническое обследование. Осмотр больных осуществлялся в условиях стационара и в период амбулаторно-поликлинического наблюдения в течение 2-4 лет. Методы инструментальной диагностики включали фиброгастродуоде-носкопию с оценкой локализации, числа, размеров, глубины и состояния краев язв, степени выраженности периульцерозных воспалительных явлений, состоя-

ния функции привратника, наличия дуоденогасгрального рефлюкса, признаков рубцово-язвенной деформации желудка и двенадцатиперстной кишки. Для выполнения морфологических, бактериологических, биохимических и иммунологических исследований проводилась многозональная биопсия из слизистой оболочки края язвы, периульцерозной зоны и антрального отдела желудка, а также после заживления язв из зоны формирования постьязвенного рубца, околорубцовой зоны и из антрального отдела желудка.

Структуру СОЖ и ДПК оценивали в гистологических срезах, окрашенных гематоксилином и эозином, согласно классификации Ц.Г. Масевича (1967), Л.Б. Берлина и др. (1975), рекомендациям В.Ю. Голофеевского (1994) с учетом данных модифицированной Сиднейской классификации хронического гастрита.

Иммунологические исследования проводились на базе НИО клинической иммунологии ВЦЭРМ РФ до начала лечения и после рубцевания язв. Продукцию цитокинов в сыворотке крови определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА), применяя в качестве индикаторного фермента пероксидазу хрена, с использованием тест-систем производства ООО «Протеиновый контур» и «Цитокин» (Санкт-Петербург). Оценивая спонтанную продукцию IL-2 в краткосрочных культурах клеток, к 0,6 мл свежей гепаринизированной крови (20 МЕ/мл) добавляли 2,4 мл среды Игла с 2 ммоль глутамина и 80 мкг гентамицина, затем культивировали в СОг-инкубаторе в течение 24 часов. Определение концентрации иммуноглобулинов классов G, М, А в сыворотке крови также проводили методом твердофазного ИФА с применением тест-систем фирм «Протеиновый контур» и «Поли-гност» (Санкт-Петербург).

Для определения синтеза цитокинов и slgA клетками СОЖ и ДПК при эндоскопическом исследовании стандартными эллипсовидными биопсийными щипцами FB-24K-1 брались биоптаты у больных ЯБ (из краев язв, периульце-розной зоны и из антрального отдела) и у группы контроля (из интактных слизистых оболочек антрального отдела желудка и луковицы двенадцатиперстной кишки). Биоптаты стандартизировались в условиях in vitro с помощью элек-

тронных весов. После культивирования в течение 24 часов супернатанты клеток биоптатов исследовали на наличие тех же цитокинов, что и в сыворотке крови, используя тест-систему «Цитокин» (Санкт-Петербург). Твердофазный ИФА применялся и для оценки содержания slgA.

Для диагностики геликобактериоза использовались морфологический и цитологический методы, HELPIL-test, определение антител к Нр в сыворотке крови методом ИФА. Исследования проводили до начала эрадикационной терапии и спустя 1,5-2 месяца после ее окончания. Для морфологического метода исследования использовали гистологические препараты, окрашенные по Рома-новскому-Гимзе. Для определения Нр цитологическим методом использовались мазки-отпечатки или соскобы, полученные с поверхности слизистой оболочки антрального отдела желудка. Степень инфицированное™ Нр выявляли по шкале Л.И. Аруина (1997). Определение антител класса IgG к Нр проводилось методом ИФА с использованием набора ImmunoComb (Израиль). Величины равные или большие 20 ед/мл указывали на возможное инфицирование Нр. Наличие уреазы в биоптате определяли с помощью быстрого уреазного теста (HELPIL-test) производства ООО «Синтана» (Санкт-Петербург).

Статистическую обработку результатов проводили при помощи пакетов «Statistica 6,0» и Excel 7,0 для Windows на персональном компьютере Pentium-2. Проверку гипотезы о равенстве двух средних проводили с помощью t-критерия Стьюдента или U-теста Манна-Уитни, при сравнении относительных величин использовали критерий согласия %2. Достоверным считали уровень значимости р<0,05. Анализ взаимосвязей между признаками осуществляли с помощью корреляционного и однофакторного дисперсионного анализа. Прогностическая оценка проводилась с помощью вычислительных методов анализа Е.В. Гублера.

Результаты исследования.

Особенности клинической симптоматикиразличньж вариантовтечения

язвенной болезни

В группе с благоприятным течением заболевания преобладали лица с коротким анамнезом (68,6%), в то время как при неблагоприятном течении ЯБ

длительность анамнеза превышала 5-10 лет в 63,3% случаев, причем достоверно чаще в 40 % случаев она составляла более 10 лет. Кроме того, у пациентов с неблагоприятным течением в анамнезе заболевания чаще отмечались неудачные попытки проведения эрадикации Нр во время предыдущих рецидивов (58,3% против 7,8%, р<0,05). Болевой синдром у большинства больных был умеренно выражен (в первой группе - 68,6, во второй - 58,3%). Несмотря на то, что интенсивные боли чаще отмечались у лиц с неблагоприятным течением ЯБ (у 35 по сравнению с 25,5%), достоверность различий в сравниваемых группах (р) превышала 0,05. Для обеих групп также была характерна умеренная выраженность диспепсического синдрома (в первой группе — 68,6 и во второй — 71,7%). При этом у больных с неблагоприятным течением ЯБ выявлялась тенденция (10 против 2%, р=0,07) к более частому возникновению интенсивного диспепсического синдрома. Существенной разницы в проявлениях диспепсического синдрома между группами не было.

Сравнительная оценка сроков рубцевания язв выявила их большую длительность у пациентов с неблагоприятным течением ЯБ как при желудочной (33,19 ± 1,94 и 22,6 ±1,12 дней соответственно, р<0,05), так и при дуоденальной (30,82 ± 1,59 дней по сравнению с 21,62 ± 1,05 днями, р<0,05) локализации, причем в 20% случаев в этой группе исследования были установлены длительно не рубцующиеся язвы.

Особенности эндоскопической картиныу больных сразличными вариантами теченияязвенной болезни.

В отличие от благоприятного для неблагоприятного течения ЯБ были характерны множественные язвы (25,7 против 5,9%, р<0,05), а также сочетанная локализация язв в желудке и двенадцатиперстной кишке (8,3%), которая отсутствовала у пациентов первой группы исследования. Отличительными особенностями язв при неблагоприятном течении заболевания по сравнению с благоприятным были их выраженная глубина (41,7 против 7,7%, р<0,001) и ригидность краев (51,7 против 13,7%, р<0,001). Значительно выраженные воспалительные явления в антральном отделе желудка во второй группе больных (в 51,7 против

11,7%, р<0,001) сохранялись и после рубцевания язв (21,7 по сравнению с 7,9%, р<0,05). Частота значительной рубцовой деформации выходного отдела желудка и луковицы двенадцатиперстной кишки, приводившая к нарушению функции привратника, также была более высокой (35 и 2% соответственно) во второй группе исследования.

После рубцевания язв частота дуоденогастрального рефлюкса в обеих группах исследования уменьшилась (с 68,1 до 19,6% в первой и с 55,1 до 28,3% во второй), но достоверных различий между двумя группами больных, так же как и в период рецидива, не было. При благоприятном течении ЯБ к моменту заживления язвы функция привратника чаще нормализовалась (96 по сравнению с 83,3%, р<0,05). Частота стеноза привратника доминировала у лиц с неблагоприятным течением заболевания (13,3 против 2%, р<0,05). Несмотря на рост частоты рубцовой деформации выходного отдела желудка и луковицы двенадцатиперстной кишки в первой группе (с 35,3 до 56,9%), случаи значительно выраженной рубцовой деформации (38,3 и 2% соответственно, р<0,001), по-прежнему, превалировали в группе с неблагоприятным течением ЯБ.

Особенностигистологического состояниягастродуоденапьной слизистой оболочкиу больных сразличными вариантами теченияязвенной болезни.

При анализе гистологических препаратов у пациентов с благоприятным течением чаще был установлен неатрофический гастрит в слизистой оболочке края язвы (86,6 против 50% во второй группе соответственно, р<0,05) и ан-трального отдела (80 против 54,5%, р<0,05). При неблагоприятном течении ЯБ в слизистой оболочке края язвы (50 и 13,3% соответственно, р<0,05) и антрально-го отдела желудка (45,5 и 20% соответственно, р<0,05) преобладали случаи атрофии поверхностно-ямочного эпителия и антральных или пилорических желез. Частота дисрегенераторных изменений эпителия СОЖ в виде кишечной метаплазии также была более высокой у больных с неблагоприятным течением ЯБ (если в первой группе кишечная метаплазия наблюдалась в 10 % случаев: 8% по тонкокишечному и 2% по тонко- и толстокишечному типам, то во второй - в

33%: 13% по тонкокишечному и 6% по тонко- и толстокишечному типам, р<0,01).

Патоморфологическая оценка слизистой оболочки края дуоденальных язв показала превалирование дуоденита без явлений атрофии в группе больных с благоприятным течением заболевания (80 по сравнению с 59,4%, р<0,01). Напротив, в случае неблагоприятного течения частота обнаружения атрофических изменений была более высокой (40,6 и 20%, р<0,01). Дисрегенераторные изменения слизистой оболочки в виде желудочной метаплазии энтероцитов чаще наблюдались у больных из второй группы (в 37,5 и 22,9% случаев соответственно), однако различия между группами больных не были статистически значимыми. Результаты гистологической оценки состояния слизистой оболочки, периульцерозной зоны практически полностью совпадали с приведенными выше данными.

При анализе клеточного состава инфильтрата стромы СОЖ и ДПК существенных различий в выраженности нейтрофильной инфильтрации получено не было. Мононуклеарная (лимфоцитарная и плазмоцитарная) инфильтрация была более выражена при благоприятном течении ЯБ в 78% случаев. Для больных с неблагоприятным течением заболевания было характерно увеличение частоты выявления в слизистой оболочке лимфоидных фоликулов и очаговых лимфо-плазмоцитарных инфильтратов (в 22% случаев).

Геликобактериоз приразличных вариантахтеченияязвенной болезни. Согласно результатам используемых методов диагностики геликобактериоз выявлялся у 100% включенных в исследование больных ЯБ. У лиц с благоприятным течением преобладала легкая степень инфицированное™ Нр: от 54,8 (цитологический метод) до 56,8% (гистологический метод) по сравнению с больными второй группы: от 26,5 (цитологический метод) до 29,6% (гистологический метод), р<0,001. Напротив, частота тяжелого геликобактериоза у больных с неблагоприятным течением ЯБ была достоверно более высокой, чем при благоприятном течении заболевания: от 55,6 (гистологический метод) до 60,4% (цитологический метод), а в первой группе - 6,8 и 9,5% соответственно. Эффек-

тивность проведенной эрадикационной терапии у лиц с неблагоприятным течением ЯБ была ниже: отрицательные результаты исследования на наличие Нр верифицированы в 50,9% случаев (гистологический метод), в 57,1% (цитологический метод) и в 55,1% случаев (НЕЬРГЬ-^Л;) по сравнению с первой группой, в которой были получены следующие данные: 76,6% (гистологический метод), 76,8% (цитологический метод), 75% случаев (НЕЬРГЬ-^Л;), р<0,05. Следствием неудачной антигеликобактерной терапии явилась большая частота рецидивов заболевания у больных с неблагоприятным течением ЯБ в дальнейшем (38,3 по сравнению с 13,6 %, р<0,05).

Результаты оценки иммунологическихпараметровкрови больныхс различными вариантами теченияязвенной болезни.

Иммунологическое исследование крови выявило у больных с благоприятным течением ЯБ тенденцию к повышению продукции 1Ь-1р4: 70,54+19,12 пг/мл по сравнению с группой контроля (40,61+4,87 пг/мл; р=0,09) и второй группой исследования (69,06129,51 пг/мл; р=0,07); у больных с неблагоприятным течением наблюдалось достоверное снижение продукции 1Ь-1рКа (77,13± 14,31 по сравнению с группой контроля - 180+11,17 пг/мл), сохраняющееся и после заживления язв (66,88+18,15 по сравнению с 180+11,17 пг/мл). У больных ЯБ из обеих групп отмечалась тенденция*к повышению синтеза ТОР-а (в первой группе - 54,45+18,14 пг/мл, во второй группе - 76,94134,63 пг/мл по сравнению с группой контроля - 25,54+4,44 пг/мл, р=0,07 и р=0,06 соответственно), уровень которого прямо коррелировал с выраженностью воспалительных изменений СОЖ и ДПК (в периульцерозной зоне: в первой группе г=0,64, р<0,05, во второй группе г=0,84, р<0,05), атрофических изменений (в крае язвы и антраль-ном отделе желудка: в первой группе г=0,82 и г=0,84, р<0,05, во второй группе г=0,84 и г=0,93, р<0,05) и нормализовался после рубцевания язв. В группе больных с неблагоприятным течением продукция ТОГ-а в сыворотке крови также прямо коррелировала с частотой рецидивов заболевания (г=0,82, р<0,05) и частотой выявления кишечной метаплазии (г=0,67, р<0,05). Эти результаты согла-

суются с данными A. Dey и соавт. (1998), Т. Brzozowski и соавт. (1999), F. Perri и соавт. (1999), установивших увеличение синтеза TNF-a мононуклеарными клетками крови. При сопоставлении уровня продукции других цитокинов (IFN-a, IL-2, IL-4) и содержания иммуноглобулинов классов G, М, А в сыворотке крови значимых различий между группами контроля и исследования, а также между группами больных с различными вариантами течения ЯБ ни в период рецидива, ни после рубцевания язв обнаружено не было.

Оценкапродукциицитокинов иslgAклеткамигастродуоденальной слизистой оболочкиприразличнъжвариантахтеченияязвенной болезни. При оценке продукции исследуемых цитокинов и slgA в группе контроля статистически значимых различий между уровнем синтеза цитокинов и slgA клетками слизистой оболочки антрального отдела желудка и клетками слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки выявлено не было.

Местная продукция IL-ip у пациентов с благоприятным течением ЯБ была повышена в слизистой оболочке края язвы (192,47±41,06 пг/мл), периульце-розной зоны (209,9+36,99 пг/мл) и антрального отдела желудка (181,65±34,77 пг/мл) по сравнению с группой контроля (103,21±16,86 пг/мл; р<0,05) и второй группой исследования (в крае - 84,5±23,8, в периульцерозной зоне - 99,83±37,9, в антральном отделе желудка- 81±21,34 пг/мл; р<0,05). Достоверных различий между второй группой и группой контроля не отмечалось, что, по-видимому, обусловлено истощением синтеза IL-ip в процессе прогрессирования ЯБ. Кроме того, при благоприятном течении заболевания выявлялись прямые корреляции синтеза клетками антрального отдела желудка со степенью тяжести гели-кобактериоза и атрофическими изменениями СОЖ (г=0,69 и г=0,8 соответственно, р<0,05). У больных из второй группы наблюдалась обратная взаимосвязь синтеза клетками антрального отдела желудка со степенью тяжести гели-кобактериоза (г=-0,6 при р<0,01), а также отрицательная корреляция продукции клетками края язвы с ее глубиной, наличием длительно не рубцующихся язв в прошлом и сроками заживления язвы в период настоящего рецидива (г=-0,62, г=-0,79, г=-0,78 соответственно, р<0,05). После лечения все выявленные

достоверные отличия между первой группой (в зоне рубца— 153,28±44,8, в околорубцовой зоне - 87,4±30,79, в антральном отделе желудка - 99,29±21,07 пг/мл) и фуппой контроля и между обеими группами исследования (во второй группе синтез в зоне рубца - 270,09±184,6, в околорубцовой зоне -

124,93±94,79, в антральном отделе желудка- 153,05±72,47 пг/мл) исчезали. Полученные данные подтверждают важную роль 1Ь-1р не только в процессах воспаления (Симбирцев А.С., 2002), но и в противоинфекционной защите и репарации СОЖ и ДПК (Атакама Т. ег а1., 1998; Сгуег В., 2001) .

Исследование местной продукции й=1рЖа, а также локального синтеза ШИ-а, не показало статистически значимых различий при сравнении групп исследования с группой контроля и между собой ни до, ни после рубцевания язв.

При изучении синтеза 1Ь-2 у больных ЯБ по сравнению с группой контроля (8,57+1,89 пг/мл) наблюдалось его достоверное снижение и в крае язвы, и в периульцерозной зоне, и в антральном отделе желудка. Причем при неблагоприятном течении заболевания синтез 1Ь-2 был ниже, чем у пациентов из первой группы (в крае язвы — 0,61 ±0,17 и 3,17±0,38 пг/мл, в периульцерозной зоне — 1,17±0,37 и 3,24±0,59 пг/мл, в антральном отделе желудка - 1,73±0,72 и 3,66±0,56 пг/мл соответственно, р<0,05). При этом у больных второй группы отмечалась его прямая корреляция с локальным синтезом и обратная корреляция секреции 1Ь-2 клетками слизистой оболочки антрального отдела желудка с наличием длительно не рубцующихся язв в прошлом (г=-0,89; р<0,05). После рубцевания язв у лиц с благоприятным течением ЯБ уровень синтеза 1Ь-2 нормализовался (в зоне рубца - 5,67±0,99 пг/мл, в околорубцовой зоне -5,67±0,82, в антральном отделе желудка - 5,68 ± 1,15), а у больных с неблагоприятным течением сохранялось его достоверное снижение и в зоне рубца (3,01 ± 1,04), и в околорубцовой зоне (2,46 ± 0,94), и в антральном отделе желудка (2,89 ± 0,75). Полученные данные, по нашему мнению, свидетельствуют о не' достаточности Т-клеточного ответа местного иммунитета у всех больных ЯБ, более выраженной при неблагоприятном течении.

У больных с неблагоприятным течением ЯБ также выявлялась тенденция к увеличению продукции Ш-4 клетками слизистой оболочки антрального отдела желудка по сравнению с группой контроля (31,39+11,4 и 13,13+3,22 пг/мл соответственно, р=0,07). Уровень прямо коррелировал со степенью обсеменен-ности Нр (г=0,75; р<0,05) и концентрацией TNF-a в сыворотке крови (1=0,68; р<0,01) и нормализовался после заживления язв. Тяжесть геликобактериоза оказывала воздействие на местный синтез !Ь-4 (р<0,05). Возможно, выявленное изменение обусловлено нарастающей по мере прогрессирования ЯБ сенсибилизацией к продуктам распада слизистой оболочки и компонентам жизнедеятельности Нр.

Локальная продукция ТМБ-а в группах исследования была выше, чем в группе контроля (15,93+5,18 пг/мл). Несмотря на высокие значения продукции тар-а при неблагоприятном течении заболевания, при сопоставлении второй и первой групп исследования различия не были достоверными (в крае язвы -193,67+61,35 и 152,03+34,62 пг/мл, в периульцерозной зоне - 212,73+65,01 и 172,05+40,05 пг/мл, в антральном отделе желудка - 230,72+67,47 и 131,89+33,34 пг/мл соответственно). Уровень продукции ТОБ-а прямо коррелировал с выраженностью воспалительных и атрофических изменений СОЖ и ДПК, степенью тяжести геликобактериоза и концентрацией цитокина в сыворотке крови, что, на наш взгляд, является отражением его провоспалительной активности. Местная продукция ТМБ-а определяла его уровень в сыворотке крови (р<0,05): чем выше был уровень местного воспаления, тем более были выражены воспалительные реакции крови. Синтез ТМБ-а клетками СОЖ и ДПК зависел от степени обсеме-ненности Нр (р<0,05). К моменту рубцевания язв в обеих группах исследования синтез тар-а достоверно снижался. Однако по сравнению с группой контроля у всех больных ЯБ отмечалась тенденция к более высокой продукции ТМБ-а в антральном отделе желудка (в первой группе - 37,22+10,49 пг/мл, р=0,06, во второй группе - 38,81+10,98 пг/мл, р=0,05), а при неблагоприятном течении - достоверное повышение синтеза ТОР-а в зоне рубца (36,16+8,54 пг/мл).

У больных ЯБ по сравнению с группой контроля (1,36+0,25 мкг/мл) обнаруживалось достоверное снижение синтеза клетками антрального отдела желудка (в первой группе - 0,77+0,13, во второй группе - 0,62+0,19 мкг/мл). В случае неблагоприятного течения заболевания образование также было достоверно уменьшено в крае язвы (0,21 +0,095 мкг/мл) и в периульцерозной зоне (0,48+0,14 мкг/мл). При этом уровень в крае язвы при неблагоприятном течении был ниже, чем у пациентов из первой группы (0,88+0,15 мкг/мл). У больных с неблагоприятным течением обнаруживалась обратная взаимосвязь синтеза в слизистой оболочке антрального отдела с длительностью заболевания (г=-0,54, р<0,05) и частотой рецидивов (г=-0,62, р<0,05), согласно результатам дисперсионного анализа, продукция зависела от частоты рецидивов (р<0,05). В динамике у больных с благоприятным течением синтез повышался до уровня группы контроля. Во второй группе исследования сохранялось снижение уровня (в зоне рубца - 0,67+0,23, в околорубцовой зоне -0,49+0,19, в антральном отделе желудка — 0,46+ 0,15 мкг/мл). Между группами исследования достоверных отличий в содержании после рубцевания язвы не было. При неблагоприятном течении отмечалась обратная связь синтеза в слизистой оболочке околорубцовой зоны и антрального отдела желудка (г=-0,68; г=-0,61 соответственно, р<0,05) с возникновением нового рецидива заболевания. Учитывая важную роль в защите СОЖ и ДПК от микроорганизмов, токсинов и аллергенов (Кононов А.В., 1997), можно предположить, что уменьшение его синтеза ведет к снижению колонизационной резистентности СОЖ и элиминации Нр, что в свою очередь обуславливает возникновение рецидивов ЯБ. Выявленные нарушения синтеза свидетельствуют о наличии у больных ЯБ локальных нарушений не только клеточного, но и гуморального звеньев иммунитета, нарастающих по мере прогрессирования заболевания.

Проведенное исследование установило наличие иммунологических нару-. шений у больных ЯБ. По мере развития неблагоприятного течения ЯБ усугубляется дефицит выработки и дисбаланс продукции цитокинов клетками СОЖ и ДПК. Постепенно истощается синтез 1Ь-1Р, регулирующего все этапы воспа-

лительной реакции, нарастает недостаточность выработки IL-2, являющегося Т-клеточным ростовым фактором, появляется тенденция к увеличению продукции IL-4 клетками антрального отдела желудка, потенцирующего развитие аллергических и аутоиммунных реакций.

Прогностическая оценка иммунологическихпоказателей перифериче-

скойкровиигастродуоденалъной слизистой оболочки. Прогностическая оценка показала низкую информативность иммунологических показателей в сыворотке крови. Так, если прогностически значимыми считаются критерии с информативностью (J) более 1,0, то J показателей крови варьировала от 0 до 0,65.

Параметры местного иммунитета имели большие величины информативности. На основе наиболее прогностически значимых из них была составлена карта прогноза течения ЯБ, в которую входили показатели продукции IL-ip клетками периульцерозной зоны (J=l,24), IL-ipRa клетками антрального отдела желудка (J=l,59), IL-2 клетками края язвы (J=3,9), периульцерозной зоны (J=2,77), антрального отдела желудка (J=2,67), IFN- а клетками периульцерозной зоны (J=2,34), антрального отдела желудка (J= 1,19), и slgA клетками края язвы (J=3,82), периульцерозной зоны (J=l,51), антрального отдела желудка (J=l,38).

Она может быть фрагментом комплексных систем прогнозирования или использоваться в виде самостоятельной математической модели.

Выводы

1. Развитие неблагоприятного течения язвенной болезни обусловлено, главным образом, степенью выраженности антрального гастрита и интенсивностью обсеменения слизистой оболочки желудка Helicobacter pylori.

2. Для неблагоприятного течения язвенной болезни характерны более тяжелые иммунные нарушения в виде снижения продукции клетками периферической крови, увеличения продукции IL-4 клетками слизистой оболочки антрального отдела желудка, снижения синтеза и усугуб-

ления дефицита продукции 1Ь-2, клетками края язвы, периульцероз-ной зоны и антрального отдела желудка.

3. В фазу рецидива язвенной болезни отмечается увеличение синтеза клетками периферической крови и клетками гастродуоденальной слизистой оболочки, а также снижение местного синтеза 1Ь-2 и

4. В отличие от благоприятного течения язвенной болезни после рубцевания язвенного дефекта при неблагоприятном течении заболевания сохраняются снижение продукции клетками периферической крови повышение синтеза ТМ7-«! клетками слизистой оболочки зоны рубца и ан-трального отдела желудка, сопровождающиеся сниженной продукцией 1Ь-2 и клетками слизистой оболочки зоны рубца, околорубцовой зоны и антрального отдела желудка.

5. Установлена патогенетическая зависимость формирования вариантов течения язвенной болезни от характера и степени нарушений синтеза цито-кинов и периферической крови и гастродуоденальной слизистой оболочки и клетками периферической крови и гастродуоденальной слизистой оболочки.

6. Разработанная карта прогноза течения язвенной болезни, включающая анализ прогностически значимых показателей местной продукции цито-кинов и позволяет с высокой чувствительностью (80,9%) и специфичностью (87%) предопределять развитие неблагоприятного течения заболевания.

Практические рекомендации

1. Для прогноза развития неблагоприятного течения заболевания в комплекс исследований больных язвенной болезнью целесообразно включить оценку иммунологических показателей слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки.

2. Определение продукции клетками гастродуоденальной слизистой оболочки зоны формирования рубца, околорубцовой зоны и ан-трального отдела желудка показано для исключения формирования небла-

гоприятного течения язвенной болезни и выбора дальнейшей лечебной тактики.

3. В комплексных программах прогнозирования язвенной болезни с целью определения варианта течения и оптимизации терапии следует использовать прогностически значимые показатели продукции цитокинов (1Ъ-1(3, 1Ь-1рЯа, 1Ь-2) и slgA клетками гастродуоденальной слизистой оболочки.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Барановский А.Ю. Изучение цитокинов гастродуоденальных биоптатов у больных с пронозом длительно не рубцующихся язв желудка и двенадцатиперстной кишки / Барановский А.Ю., Калинина Н.М., Давыдова Н.И., Кондрашина Э.А. // Матер. 2-й объединенной Всероссийской Всеармейской науч. конф. «Санкт-Петербург-Гастро-2000». -2000. -№1-2. - С.9.

2. Барановский А.Ю. Оценка содержания интерлейкинов в сыворотке крови и гастродуоденальных биоптатах у больных с прогнозом длительно не рубцующихся язв желудка и двенадцатиперстной кишки / Барановский А.Ю., Калинина Н.М., Давыдова Н.И., Кондрашина Э.А. // Матер. 2-й объединенной Всерос. Всеармейской науч. конф. «Санкт-Петербург-Гастро-2000». - 2000. - №1-2. - С.9.

3. Калинина Н.М. Исследование продукции цитокинов у больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки / Калинина Н.М., Давыдова Н.И., Барановский А.Ю., Кондрашина Э.А. // Медицинская иммунология. - 2001. - Т.З, №2. - С.205.

4. Барановский А.Ю. Продукция интерлейкина-2 клетками гастродуоде-нальной слизистой оболочки у больных язвенной болезнью / Барановский А.Ю., Кондрашина Э.А., Калинина Н.М., Давыдова Н.И. // Труды 29-й конф. гастроэнтерологов. — Смоленск, 2001. — С. 195-199.

5. Барановский А.Ю. Особенности местной продукции IL-2 у больных с различными вариантами течения язвенной болезни / Барановский А.Ю., Калинина Н.М., Давыдова Н.И., Кондрашина Э.А7/ Матер. Всерос. науч.-практ. конф. с международным участием «Физиологические науки - клинической гастроэнтерологии». - Ессентуки, 2001. - С. 15.

6. Барановский А.Ю. Изучение цитокинового профиля у больных язвенной болезнью желудка / Барановский А.Ю., Кондрашина Э.А., Протопопова О.Б. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопрокто-логии. Матер. 7-й Российской гастроэнтерологической недели. - 2001. -Т.11,№5.-С17.

7. Барановский А.Ю. Сравнение эффективности различных схем эрадикации хеликобактериоза у больных язвенной болезнью желудка / Барановский А.Ю., Кондрашина Э.А., Протопопова О.Б. // Матер. III Российского науч. форума «Санкт-Петербург Гастро-2001». - СПб, 2001. - С.13.

8. Барановский А.Ю. Сравнение местной продукции цитокинов у больных язвенной болезнью и хроническим Нр-ассоциированным гастритом / Барановский А.Ю., Калинина Н.М., Кондрашина Э.А., Давыдова Н.И. // Матер. III Российского науч. форума «Санкт-Петербург Гастро-2001». - СПб, 2001.-С.13.

9. Кондрашина Э.А. Состояние общего и местного иммунитета у больных язвенной болезнью / Кондрашина Э.А., Калинина Н.М., Барановский А.Ю., Давыдова Н.И. // Медицинская иммунология. — 2002. — Т.4, №2. -С. 150.

Ю.Кондрашина Э.А Влияние иммунного статуса больных язвенной болезни на течение заболевания / Кондрашина Э.А., Калинина Н.М., Барановский А.Ю., Давыдова Н.И. // Цитокины и воспаление. Матер, международной науч.-практ. школы-конф. «Цитокины. Воспаление. Иммунитет»- 2002. -№2.-С.37.

11.Кондрашина Э.А. Динамика местной продукции цитокинов у больных язвенной болезнью // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. Матер. 8-й Российской гастроэнтерологической недели. -2ОО2.-Т.12.,№5.-С29.

12.Кондрашина Э.А Особенности цитокинового профиля у пациентов с хроническим Нр-ассоциированным гастритом и язвенной болезнью / Кондрашина Э.А., Калинина Н.М., Барановский А.Ю., Давыдова Н.И. // Цитокины и воспаление. - 2002. - Т.1, №4. - С.3-11.

13. Кондрашина Э.А. Оценка показателей состояния иммунной системы у больных язвенной болезнью / Кондрашина Э.А., Барановский А.Ю., Калинина Н.М., Давыдова Н.И. // Труды 30-й конф. гастроэнтерологов. — Смоленск, 2002. - С.230-235.

14.Кондрашин А.С. Применение интерферона-альфа в комплексной терапии гастродуоденальных язв с неблагоприятным течением / Кондрашин А.С, Кондрашина Э.А., Калинина Н.М., Давыдова Н.И. // Матер. 5-го СлавяноБалтийского науч. форума «Санкт-Петербург-Гастро-2003». - СПб, 2003. -С.78.

15.Калинина Н.М. Особенности местного и системного иммунного воспаления / Калинина Н.М., Дунязина Т.М., Давыдова Н.И., Кондрашина Э.А. // Медицинский академический журнал. Матер, науч. конф., посвящ. 150-летию со дня рождения П.М. Альбицкого «Механизмы типовых патологических процессов». - 2003. - Т.З., №3. - С.40-41.

16.Baranovsky A.Yu. Cytokines profile study in gastric ulcer patients / Baranovsky AYu., Kalinina N.M., Davydova N.I., Kondrashina E.A., Pro-topopova O.B. // 9th united European Gastroenterology Week, Amsterdam. -Gut. - Vol.49 (Suppl. III). - 2001. - Abstract: 1036.

Тип. "Издательский дом СП5ММЮ'. Зак. 722. Тираж 100 экз. Подписано в печать 03.02.04г.

»-313Î

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Значительный прогресс в изучении различных механизмов ульцерогенеза и прогрессировать этого патологического процесса, разработка и внедрение в широкую врачебную практику современных методов диагностики, адекватное лечение новыми высокоэффективными лекарственными средствами позволили снизить частоту рецидивирования и уменьшить количество осложнении язвенной болезни (ЯБ) [Рысс Е.С., Звартау Э.Э., 1998; Amendola М. et al., 1999]. Однако интерес со стороны отечественных и зарубежных специалистов к проблеме этого заболевания не ослабевает [Тка-ченко Е.И., 1999]. Распространенность ЯБ среди взрослого населения остается довольно высокой и даже в индустриально развитых странах достигает 6-10 %. Только в США ежегодно регистрируется примерно 500 ООО первичных случаев и около 4 миллионов рецидивов пептическнх язв [Classen М. et al., 1991; Isenberg J.I., Soll A.H., 1996; Graham D.Y. et al., 1999]. Масштабы заболеваемости в России не уступают показателям в США. По обобщенным данным городского патологоанатомического бюро Санкт-Петербурга за 1993-1997 гг., на 54 774 вскрытия выявлено 1092 случая язв желудка (2% умерших) [Гурин H.H., Логунов К.В., 2001]. Высокая заболеваемость, хронический характер, рецидивирующее течение, нетрудоспособность пациентов в момент рецидива, тяжелые осложнения позволяют отнести эту патологию к ряду важных медицинских и социальных проблем [Рысс Е.С. и др., 1995].

Знание глубинных механизмов ульцерогенеза, влияющих на формирование различных вариантов течения и исходов заболевания, имеет большое значение для прогноза, индивидуализации лечения и профилактики ЯБ.

Согласно современным представлениям в патогенезе этого заболевания задействовано множество факторов, среди которых определенное место занимают нарушения местного и системного иммунитета [Малов Ю.С. и др., 1994; Циммерман Я.С., Михалева E.H., 2000; Ивашкин В.Т., 2002; Stromberg Е. et al.,

2003]. Следует отметить, что в доступной нам отечественной и зарубежной литературе пристальное внимание уделяется изучению различных цитокинов и их роли в развитии ассоциированной с Helicobacter pylori (Hp) патологии желудка и двенадцатиперстной кишки. Однако сведения о цитокиновом статусе больных ЯБ немногочисленны и противоречивы [Arakawa Т. et al., 1998; Lindholm С. et al., 1998].

Отмечается явный положительный эффект при включении различных иммуномодулиругощих, в том числе и цитокиновых, препаратов в традиционные схемы лечения ЯБ [Назаров В.Е., 2002; Долгушина А.И., 2003], но до сих пор не определено, какие именно нарушения в иммунном статусе требуют назначения иммунокоррегирующей терапии.

К сожалению, до настоящего времени недостаточно изучена роль нарушений различных звеньев иммунной системы в формировании ЯБ, а также в развитии различных вариантов ее течения. Является спорным вопрос о том, какие именно нарушения в иммунной защите макроорганизма в целом и какие локальные дефекты иммунитета слизистых оболочек приводят, несмотря на проводимое лечение, к персистенции этой инфекции и возникновению дальнейших рецидивов заболевания. Требует осмысления вклад этих нарушений, в том числе и вызванных самой Hp инфекцией, в процессы заживления язвенных дефектов.

К настоящему времени разработано немало математических моделей для прогнозирования течения ЯБ [Барановский АЛО., 1988; Гриневич В.Б., 1995; Назаренко Л.И., 2000]. Их использование в повседневной клинической практике позволяет предвидеть развитие того или иного варианта течения патологии и, с целыо повышения эффективности лечения и профилактики возникновения осложнений, индивидуализировать объем проводимой терапии для каждого конкретного пациента. Показатели нарушений клеточного иммунитета занимают важное место в комплексе прогностически значимых признаков ЯБ [Барановский АЛО., 1988], однако данные о прогностической значимости других показателей иммунитета, в том числе и изменений цитокинового профиля, при различных вариантах течения ЯБ отсутствуют. Анализ состояния местного и системного иммунитета представляется актуальным не только для уточнения механизмов развития ЯБ, но и для разработки критериев прогноза ее течения.

Вышеизложенное позволило сформулировать цель и задачи исследования.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Изучить особенности клинико-иммунологических параметров у больных с различными вариантами течения язвенной болезни.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Изучить клинические, эндоскопические, гистологические, иммунологические (включая продукцию цитокинов клетками крови и гастродуоде-нальной слизистой оболочки) особенности формирования благоприятного и неблагоприятного вариантов течения язвенной болезни.

2. Провести сравнительный анализ иммунологических показателей крови и гастродуоденальной слизистой оболочки у больных язвенной болезнью в различные фазы течения заболевания.

3. Выявить возможные патогенетические механизмы участия иммунологических нарушений в формировании различных вариантов течения язвенной болезни.

4. С использованием прогностически значимых показателей местного и системного иммунитета разработать иммунологические критерии, позволяющие предопределить характер течения язвенной болезни.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

У больных ЯБ установлены изменения продукции цитокинов клетками периферической крови и гастродуоденальной слизистой оболочки, а также локального синтеза секреторного иммуноглобулина А (з1£Д). Впервые был проведен сравнительный анализ различных вариантов течения заболевания по продукции цитокинов клетками слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки (СОЖ и ДПК). Показано, что дисбаланс местного синтеза цитокинов и снижение выработки наиболее выражены в случае развития неблагоприятного течения ЯБ. Выявленная взаимосвязь изменений цитокинового звена иммунитета и синтеза с процессами повреждения, атрофии, кишечной метаплазией СОЖ и ДПК, степенью инфицированности Нр, сроками рубцевания язв и возникающими в последующем рецидивами позволяет расширить представления о роли цитокинов и sIgA в механизмах развития и прогрессиро-вания данного заболевания. Проведена оценка динамики параметров общего и местного цитокинового профиля у больных ЯБ и различными вариантами течения данной патологии в периоды рецидива и ремиссии.

Выявлены прогностически значимые показатели местного иммунитета, позволяющие предопределить развитие варианта течения ЯБ.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

Установлены клинико-иммунологические особенности благоприятного и неблагоприятного вариантов течения ЯБ. Определена роль выявленных иммунных нарушений в формировании клинического профиля заболевания. При подозрении на развитие неблагоприятного варианта течения ЯБ показана целесообразность проведения углубленного иммунологического исследования, позволяющего определить более эффективную лечебную тактику.

Разработана и внедрена в работу учреждений практического здравоохранения карта прогноза течения ЯБ, составленная на основе полученных данных. Ее использование может оказать помощь при прогнозировании течения заболевания и решении вопроса об объеме и содержании терапии.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. Одним из механизмов ульцерогенеза является несостоятельность местных факторов защиты слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки, которая может проявляться снижением продукции интерлейкина-2 и секреторного иммуноглобулина А.

2. Дисбаланс локальной продукции цитокинов и секреторного иммуноглобулина А клетками гастродуоденальной слизистой оболочки, сохраняющийся у данного контингента больных даже после рубцевания язвенного дефекта играет роль в прогрессировании заболевания с формированием неблагоприятного варианта течения язвенной болезни.

3. Различные уровни продукции цитокинов и секреторного иммуноглобулина А клетками гастродуоденальной слизистой оболочки у больных с разными вариантами течения язвенной болезни являются важными признаками для прогноза течения данного заболевания.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ И ПУБЛИКАЦИИ.

Полученные в ходе настоящего исследования данные внедрены в педагогический и научно-исследовательский процесс на кафедре гастроэнтерологии и диетологии ГОУ ДПО «СПбМАПО МЗ РФ», а также в лечебно-диагностическую и научно-исследовательскую работу ВЦЭРМ МЧС России и терапевтического отделения городской больницы №31.

Результаты диссертационного исследования доложены на XXIX научно-практической конференции гастроэнтерологов (Смоленск, 2001), на V Всероссийской научной конференции с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2001), на XXX научно-практической конференции гастроэнтерологов (Смоленск, 2002), на школе-конференции «Цитокины, воспаление, иммунитет» (Санкт-Петербург, 2002), заседании гастроэнтерологической секции Санкт-Петербургского научно-практического общества терапевтов имени С.П. Боткина (Санкт-Петербург, 2002), «Санкт-ПетербургГастро-2002», на научной конференции, посвященной 150-летию со дня рождения П.М. Альбицкого «Механизмы типовых патологических процессов» (Санкт-Петербург, 2003).

По материалам диссертации опубликовано 16 работ.

ВЫВОДЫ:

1. Развитие неблагоприятного течения язвенной болезни обусловлено, главным образом, степенью выраженности антрального гастрита и интенсивностью обсеменения слизистой оболочки желудка Нр.

2. Для неблагоприятного течения язвенной болезни характерны более тяжелые иммунные нарушения в виде снижения продукции 1Ь-1рКа клетками периферической крови, увеличения продукции 1Ь-4 клетками антрального отдела желудка, снижения синтеза 1Ь-1р и усугубления дефицита продукции 1Ь-2, клетками края язвы и периульцерозной зоны и антрального отдела желудка.

3. В фазу рецидива язвенной болезни отмечается увеличение синтеза ТЫР-а клетками периферической крови и клетками гастродуоденальной слизистой оболочки, а также снижение местного синтеза 1Ь-2 и

4. В отличие от благоприятного течения язвенной болезни после рубцевания язвенного дефекта при неблагоприятном течении заболевания сохраняются снижение продукции клетками периферической крови 1Ь-1рЯа, повышение синтеза ТОТ-а клетками слизистой оболочки зоны рубца и антрального отдела желудка, сопровождающиеся сниженной продукцией 1Ь-2 и б1§А клетками слизистой оболочки зоны рубца, околорубцовой зоны и антрального отдела желудка.

5. Установлена патогенетическая зависимость формирования вариантов течения язвенной болезни от характера и степени нарушений синтеза цито-кинов и периферической крови и гастродуоденальной слизистой оболочки и клетками периферической крови и гастродуоденальной слизистой оболочки.

6. Разработанная карта прогноза течения язвенной болезни, включающая анализ прогностически значимых показателей местной продукции цито-кинов и б^А позволяет с высокой чувствительностью (80,9%) и специфичностью (87%) предопределять развитие неблагоприятного течения заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Для прогноза развития неблагоприятного течения заболевания в комплекс исследований больных ЯБ целесообразно включить оценку иммунологических показателей слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки.

2. Определение продукции ТМ^-а, 1Ь-2, б1§А клетками гастродуоденальной слизистой оболочки зоны формирования рубца, околорубцовой зоны и антрального отдела желудка показано для исключения формирования неблагоприятного течения язвенной болезни и выбора дальнейшей лечебной тактики.

3. В комплексных программах прогнозирования язвенной болезни с целью определения варианта течения и оптимизации терапии следует использовать прогностически значимые показатели продукции цитокинов (1Ь-1(3, 1Ь-1 (ЗЯа, 1Ь-2) и б^А клетками гастродуоденальной слизистой оболочки.