Клинико-иммунологические особенности инфекционных осложнений у детей с острым лимфобластным лейкозом и не-В-клеточными неходжкинскими лимфомами, получающих химиотерапию по протоколу ВFМ-АLL-90(М)

Пешикова, Маргарита Валентиновна

Диссертации по медицине → Аллергология и иммулология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Клинико-иммунологические особенности инфекционных осложнений у детей с острым лимфобластным лейкозом и не-В-клеточными неходжкинскими лимфомами, получающих химиотерапию по протоколу ВFМ-АLL-90(М)

ДИССЕРТАЦИЯ

Клинико-иммунологические особенности инфекционных осложнений у детей с острым лимфобластным лейкозом и не-В-клеточными неходжкинскими лимфомами, получающих химиотерапию по протоколу ВFМ-АLL-90(М) - диссертация, тема по медицине

АВТОРЕФЕРАТ

Пешикова, Маргарита Валентиновна Челябинск 2004 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.36

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-иммунологические особенности инфекционных осложнений у детей с острым лимфобластным лейкозом и не-В-клеточными неходжкинскими лимфомами, получающих химиотерапию по протоколу ВFМ-АLL-90(М)

На правах рукописи

ПЕШИКОВА Маргарита Валентиновна

Клинико-иммунологические особенности инфекционных осложнений у детей с острым лимфобластным лейкозом и не-В-клеточными неходжкинскими лимфомами, получающих химиотерапию по протоколу BFM-ALL-90(M)

14.00.36 - аллергология и иммунология 14.00.09 - педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Челябинск - 2004

Работа выполнена в научно-исследовательском институте иммунологии, на кафедре микробиологии с курсом клинической лабораторной диагностики, на кафедре детских болезней №2 Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Министерства Здравоохранения Российской Федерацию).

Научныеруководители:

Член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор, Заслуженный деятель науки РФ доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Долгушин Илья Ильич Русанова Надежда Николаевна

Колесников Олег Леонидович Дулькин Леонид Александрович

Ведущееучреждение:

Институт экологии и генетики микроорганизмов Уральского отделения Российской Академии наук, г. Пермь

Защита диссертации состоится года в на

заседании диссертационного совета Д 208.117.03 Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Министерства Здравоохранения Российской Федерации», по адресу: 454092, г. Челябинск, ул. Воровского, 64.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Министерства Здравоохранения Российской Федерации».

Автореферат разослан «_»_2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Телешева Л.Ф.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

В последние десятилетия злокачественные новообразования детского возраста перестали рассматриваться как абсолютно фатальные (Румянцев А.Г, Владимирская Е.Б., 1995; Pui C.H. et al., 1984; Reihm Н. etal., 1990;ReiterA. etal., 1994; Rivera G.K. etal., 1991). В результате внедрения в отечественную онкопедиатрическую практику современной программной полихимиотерапии (ПХТ) пятилетняя безрецидивная выживаемость пациентов в большинстве Российских клиник стала приближаться к международным показателям (Карачунский А.И., 1999; Маякова Н.В. и др., 2002; Самочатова Е.В. и др., 1999; Тигано-ва О.А. и др., 2001). Летальные исходы детей с гемобластозами связаны как с прогрессированием основного заболевания, так и развитием инфекционных и геморрагических осложнений. При переходе к более интенсивным схемам лечения инфекционные осложнения стали преобладать в структуре летальности детей с острым лейкозом (ОЛ) и лимфомами (Лф) (Smith S. et al., 1995). В течение последних 20 лет отмечается изменение спектра микроорганизмов, ответственных за инфекционный процесс у иммунокомпромитированных больных (Кля-сова Г.А. и др., 2001). Неоднозначный теоретический и практический подходы к диагностике и лечению сепсиса у данной категории больных обусловливают значительные трудности при разработке адекватного терапевтического алгоритма.

Одной из наиболее успешных и репродуцируемых программ ПХТ оказалась схема немецкой группы BFM, применяемая в оригинальном виде в странах Западной Европы, а также с различными модификациями в странах Латинской Америки, Азии и в странах бывшего СССР, в том числе и в России. Однако, наряду со значительным объемом публикаций в зарубежной печати, посвященном анализу результатов терапии по данным схемам, сообщений о комплексном исследовании инфекционных осложнений и о состоянии иммунной системы ребенка на фоне такой терапии, крайне мало. В оригинальном протоколе BFM-ALL-90 не предусматривался глубокий и комплексный анализ иммунного статуса пациентов. Модификация протокола BFM-ALL-90(M), применяющаяся на территории России, является оригинальной и отличается от других модификаций

Все это подтверждает актуальность проведения клинико-имму-нологических исследований, а новые технологии лечения детей с ге-мобластозами диктуют необходимость разработки адекватных подходов к диагностике и прогнозу развития инфекционных осложнений цитостатической терапии. Поиск путей решения этих вопросов и составил цель данной работы.

Цель исследования

На основании изучения особенностей инфекционных осложнений и сдвигов в иммунной системе у детей с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) и не-В-клеточными неходжкинскими лимфомами (не-В-НХЛ), получающих химиотерапию по протоколам ББМ-АЬЬ-90(М), разработать критерии прогноза развития инфекционных осложнений у этих детей.

Задачи исследования

1. Рассмотреть структуру, частоту и особенности инфекционных осложнений у детей с ОЛЛ и не-В-НХЛ, получающих программное лечение по протоколам ББМ-АЬЬ-90(М), в зависимости от пола, возраста и этапа лечения.

2. Выявить зависимость дебютов инфекционных осложнений у детей с ОЛЛ и не-В-НХЛ, получающих программное лечение по протоколам ББМ-АЬЬ-90(М), от выраженности нейтропении и этапа лечения.

3. Исследовать этиологию инфекционных осложнений цитостатической терапии у детей с ОЛЛ и не-В-НХЛ.

4. Изучить изменения клеточного и гуморального звеньев иммунной системы у детей с ОЛЛ и не-В-НХЛ, получающих программное лечение по протоколам ББМ-АЬЬ-90(М), и их взаимосвязь с наличием инфекционных осложнений цитостатической терапии и выраженностью нейтропении.

5. Разработать математическую модель прогноза развития инфекционных осложнений цитостатической терапии у детей с ОЛЛ и не-В-НХЛ на фоне агранулоцитоза.

Научная новизна

В работе впервые рассмотрены структура, частота и особенности инфекционных осложнений у детей с ОЛЛ и не-В-НХЛ, получающих программное лечение по протоколам ББМ-АЬЬ-90(М), в зависимости от пола, возраста и этапа лечения. Выявлена зависимость дебю-

тов инфекционных осложнений цитостатической терапии у таких детей от выраженности нейтропении (НП) и этапа лечения. Исследована этиология инфекционных осложнений у данной категории детей.

Впервые изучены изменения клеточного и гуморального звеньев иммунной системы у детей с ОЛЛ и не-В-НХЛ, получающих программное лечение по протоколам BFM-ALL-90(M), и их взаимосвязь с наличием инфекции и выраженностью НП.

Обнаружено, что у детей с ОЛЛ и не-В-НХЛ, независимо от наличия инфекционного осложнения и выраженности НП, достоверно снижено количество лейкоцитов, Т-лимфоцитов и их субпопуляций, CD95, CD1 1Ь , CD 16, CD56 и HLA-DR-клеток, активность фагоцитоза, индуцированного НСТ-теста и лизосом нейтрофилов и повышено количество фенотипически незрелых клеток, содержание С2, СЗ, С4-компонентов комплемента и активность спонтанного НСТ-теста нейтрофилов. В случае развития инфекции у таких детей, независимо от содержания нейтрофилов в их крови, достоверно повышается относительное количество СО34-клеток и уровень С5-компонента комплемента и снижается содержание IgG. Если инфекционное осложнение возникает на фоне выраженной НП, то у таких детей повышается относительное число СО34-клеток, общая гемолитическая активность комплемента и лизосом нейтрофилов и снижается интенсивность фагоцитоза нейтрофилов.

Впервые разработана математическая модель прогноза развития инфекционных осложнений цитостатической терапии у данной категории больных. Отмечено, что наиболее информативными для прогноза развития инфекционных осложнений цитостатической терапии удетей с ОЛЛ и не-В-НХЛ с выраженной НП являются показатели, отражающие функциональную активность нейтрофилов, абсолютное количество лимфоцитов и их популяций - CD4/CD8, CD 16, CD25, CD95, HLA-DR-лимфоцитов, содержание С1 и С2 компонентов комплемента и уровень IgG.

Теоретическая и практическая значимость работы

На основании полученных данных об изменениях клеточного и гуморального звеньев иммунной системы у детей с ОЛЛ и не-В-НХЛ разработана математическая модель прогноза развития инфекционных осложнений цитостатической терапии. Этот метод дал возможность осуществлять раннюю диагностику и профилактику инфекционных

осложнений цитостатической терапии. Своевременное подключение сопроводительной терапии может уменьшить частоту и тяжесть инфекций у данной категории больных, снизить летальность, улучшить качество жизни детей в период лечения, уменьшить затраты на лечение, сократить сроки госпитализации, избежать задержек химиотерапии и увеличшь ее эффективность.

Положения, выносимые на защиту

1. У всех детей с ОЛЛ и не-В-НХЛ, получающих программное лечение по протоколам BFM-ALL-90(M), развиваются инфекционные осложнения. При этом их дебют чаще возникает при нейтропении 1-Й степени, чем на фоне агранулоцитоза. Наиболее частыми возбудителями таких инфекций являются грамположительные кокки (из них чаще Streptococcus "viridans" group, Enterococcus spp., S. pyogenes.), реже - грамотрицательные палочки (из них чаще P. aeruginosa и Е. coli) и дрожжеподобные грибы.

2. У всех детей с ОЛЛ и не-В-НХЛ, получающих программное лечение по протоколам BFM-ALL-90(M), независимо от наличия инфекционного осложнения и выраженности нейтропении, развиваются типичные сдвиги в иммунной системе, характеризующиеся снижением числа лейкоцитов, Т-лимфоцитов и их основных субпопуляций, поражением функций нейтрофилов и повышением числа фенотипи-чески незрелых клеток и уровня С2, СЗ, С4-компонентов комплемента. Характерной реакцией иммунной системы на инфекцию у таких больных является нарастание в крови количества СО34-клеток, содержания С5-компонента комплемента и снижение уровня IgG.

3. У детей с ОЛЛ и не-В-НХЛ, получающих программное лечение по протоколам BFM-ALL-90(M), с инфекционными осложнениями, возникшими на фоне агранулоцитоза, по сравнению с детьми с инфекционными осложнениями без агранулоцитоза, наблюдались более значительные изменения со стороны иммунной системы.

4. Наиболее информативными для прогноза развития инфекционных осложнений цитостатической терапии у детей с ОЛЛ и не-ВНХЛ с выраженной нейтропенией являются показатели, отражающие функциональную активность нейтрофилов, абсолютное количество лимфоцитов и их популяций - CD4/CD8, CD 16, CD25, CD95, HLA-DR-лимфоцитов, содержание С1 и С2 компонентов комплемента и уровень IgG.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследований внедрены в клиническую практику онкогематологического центра Челябинской областной детской клинической больницы. Магериалы работы используются в учебном процессе на кафедрах микробиологии с курсом клинической лабораторной диагностики; детских болезней №2 Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Министерства Здравоохранения Российской Федерации».

Апробация работы и публикации

Основные положения работы доложены, обсуждены и опубликованы на XIV Российской научной конференции "Факторы клеточного и гуморального иммунитета при различных физиологических и патологических состояниях" (Челябинск, 2000); конференции, посвященной 40-летию инфекционного отделения ЧелГМА "Актуальные вопросы инфекционной патологии" (Челябинск, 2001); VIII съезде Всероссийского общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов (Москва, 2002); V конгрессе РААКИ "Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии" (Москва,

2002); IV международной научно-практической конференции "Здоровье и образование в XXI веке" (Москва, 2003); научно-практической конференции молодых ученых "Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины" (Санкт-Петербург, 2003); 1-ой итоговой научно-практической конференции молодых ученых (Челябинск,

2003); Российско-Норвежской конференции по гематологии (Санкт-Петербург, 2003); III конференции иммунологов Урала (Челябинск, 2003); International Society ofPediatric Oncology SIOP XXXV meeting (Cairo, Egypt, 2003); Н-ой итоговой научно-практической конференции молодых ученых, посвященной 60-летию образования ЧелГМА (Челябинск, 2004).

По теме диссертации опубликовано 12 научных работ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 177 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, списка литературы, включающего 384 источника, из которых 132

опубликовано в отечественных и 252 в зарубежных изданиях. Работа иллюстрирована 22 таблицами и 1 рисунком.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Настоящее исследование основано на ретроспективно-проспективном изучении инфекционных осложнений, развившихся у детей с ОЛЛ и не-В-НХЛ, получавших программное лечение по протоколам BFM-ALL-90(M) в онкогематологическом центре Челябинской областной детской клинической больницы. В исследование включены дети обоего пола от 1 до 16 лет.

Для изучения структуры и этиологии инфекционных осложнений цитостатической терапии ретроспективно были изучены 482 истории болезни 99 детей с ОЛЛ и не-В-НХЛ. В настоящее время осложнения цитостатической терапии рассматриваются как токсические и классифицируются согласно рекомендациям ВОЗ и Международного противоракового Союза для учета токсичности ПХТ (Противоопухолевая ..., 1993). Токсическое воздействие ПХТ на ткани и органы является провоцирующим фактором для развития инфекционных осложнений. Все инфекционные осложнения ПХТ мы рассматривали или как сепсис, или как локальную инфекцию (ЛИ), или как неиден-тифицированную инфекцию (НИ) (Meunder E, 1989). Для диагностики сепсиса и его осложнений мы пользовались критериями, определяющими синдром системного воспалительного ответа (ССВО) в сочетании с бактериемией и/или клиникой инфекционного процесса (Bone R.C. et al., 1992; Vaughan III V.C., Litt I.F., 1992). ЛИ диагностировали при наличии клинических и/или микробиологических ее признаков, при отсутствии симптомов ССВО и положительных посевов крови. НИ диагностировали при наличии симптомов ССВО, необъяснимых течением основного заболевания и проводимым лечением, при отсутствии признаков ЛИ и сепсиса (Meunder E, 1989). Возобновление лихорадки на фоне агранулоцитоза (АГЦ) после 4 дней нормальной температуры, расценивали как отдельный случай инфекционного осложнения (Meunder E, 1989). Поражение различных органов и систем при изучении структуры ЛИ классифицировали согласно МКБ X по топике поражения. Идентификацию выделенных культур осуществляли общепринятыми методами (Приказ № 535 от 22.04.85. МЗ

СССР). Возбудитель инфекционного осложнения учитывался только при обнаружении микроорганизмов в диагностическом титре (для условно-патогенных бактерий-КОЕ 106,107 и выше, для патогенных

- в более низких титрах, для дрожжеподобных грибов -103 и выше).

В проспективное исследование вошли 40 детей с ОЛЛ и не-В-НХЛ, считающихся группой риска по развитию инфекционных осложнений цитостатической терапии. Все дети были после 33-го дня индукции ремиссии, т. е. достигли полной клинико-гематологической ремиссии. Наблюдение проводилось в динамике, т.е. один больной мог обследоваться неоднократно и входить в состав разных групп, в зависимости от количества нейтрофилов в их крови на момент обследования и наличия инфекционного осложнения. Всем детям проводилось иммунологическое обследование II уровня, состоящее из определения числа лимфоцитов, несущих различные типы CD-маркеров, количества и функциональной активности нейтрофилов; уровня IgA, М, G, ЦИК, комплемента и его компонентов. Забор венозной крови осуществляли в течение 72 часов с момента начала лихорадки или развития АГЦ. НП считали снижение числа нейтрофилов ниже 1,5 х 109/л (Клиническое значение..., 1999). Для оценки степени НП была использована классификация ВОЗ (Противоопухолевая..., 1993). АГЦ считали снижение нейтрофилов менее 0,5 х 109/л, т.е. нейтропению Ш-^ степени (Клиническое значение ..., 1999). Группу контроля составили 25 условно-здоровых детей.

Статистическая обработка результатов исследования проводилась при участии центра статистической и математической поддержки медицинских исследований (Россия - Канада, совместный проект McGil 1

- Челябинск) Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Министерства Здравоохранения Российской Федерации». Данные, обработанные методами вариационной статистики, выражали в виде средней арифметической и её стандартной ошибки (М ± т), п- количество наблюдений в выборке. При объеме выборки больше 20 наблюдений проверялась статистическая гипотеза о нормальности распределения данных по критерию Колмогорова-Смирнова. О достоверности различий показателей сравниваемых групп при малом объёме выборки судили по критериям непараметрической статистики Уилкоксона, Ван ден Вардена и точному критерию Фише-

pa. Для множественных сравнений пользовались поправкой Бонфер-рони. При большом объеме выборки о достоверности различий показателей сравниваемых групп судили по х2 с поправкой Йетса (Гланц С, 1998; Медик В. А. и др., 2000). Результаты исследований обрабатывали на ПЭВМ ШМ с использованием пакета прикладных программ "Statistica for Windows 5.0" (Боровиков В.П., 2001) и выражали в единицах Международной системы единиц (Липперт Г., 1980) Для построения прогностической модели использовали дискриминантный анализ (ГублерЕ.В., 1978; Боровиков В.П., 2001).

Результаты и обсуждение

Независимо от этапа программной терапии, проводимого детям с ОЛЛ и не-В-НХЛ, сохранялся высокий процент детей с инфекционными осложнениями. Даже, несмотря на отсутствие у некоторых больных инфекций на отдельных этапах лечения, в целом у всех 99 детей в 100% случаев имели место один или несколько эпизодов инфекционных осложнений. Всего нами было зафиксировано 889 инфекционных осложнений. Такое количество инфекционных осложнений объясняется тем, что за время лечения, у одного ребенка даже на одном этапе терапии могло быть от 1 до 9 инфекционных эпизодов. Из всех инфекционных осложнений в 85,8% случаев встречалась ЛИ. На отдельных протоколах ЛИ также преобладала и составила от 77,6 до 94,9%. В структуре ЛИ наиболее частым было поражение органов пищеварительной системы (53,5%), на втором месте - заболевания органов дыхательной системы (32,9%) и реже всего встречались болезни других органов и систем (13,6%). В свою очередь, среди инфекций пищеварительной системы наиболее часто регистрировался стоматит (85,3%), среди инфекций дыхательной системы- фарингит (47%). Такое же распределение частоты и структуры ЛИ было отмечено на всех этапах лечения. Вся ЛИ, а также заболевания органов пищеварительной и дыхательной систем, достоверно чаще встречались у детей в возрасте от 1 до 9 лет. Такая же зависимость отмечалась и для стоматита, а бронхит значимо чаще регистрировался у детей в возрасте от 1 до 4 лет. Вся ЛИ, атакже инфекции органов пищеварительной и дыхательной систем, регистрировались достоверно чаще у мальчиков, чем у девочек. Однако при анализе отдельных нозологических форм оказалось, что стоматит и фарингит одинаково часто встречались как у мальчиков, так и у девочек, а эзофагит, гастрит,

назофарингит и трахеит, значимо,чаще встречались у мальчиков, чем у девочек.

Известно, что дебют инфекционного осложнения цитостатичес-кой терапии у детей с ОЛЛ и не-В-НХЛ может возникнуть как на фоне нейтропении III-IV степени, так и опережая ее (Клиническая..., 2001). Нами отмечено, что из 889 инфекционных осложнений в 611 случаях (68,7%) дебют инфекционного осложнения опережал АГЦ, т.е. максимальная НП развивалась позже, и только в 278 случаях (31,3%) инфекционное осложнение развивалось на фоне АГЦ. У большинства детей с ОЛЛ и не-В-НХЛ на всех этапах лечения инфекционные осложнения возникали до критического падения уровня нейтрофилов в крови (т.е. уже на фоне нейтропении I-II степени или даже нормопе-нии). Аналогичная зависимость в виде преобладания дебютов инфекционных осложнений без АГЦ над таковыми на фоне АГЦ отмечена и для начала НИ и ЛИ, и для дебютов инфекционных осложнений пищеварительной, дыхательной систем и других органов и систем, в том числе и для стоматита и фарингита.

Анализ микроорганизмов, выделенных в 196 случаях инфекционных осложнений цитостатической терапии показал, что большинство возбудителей были условно-патогенными. Достоверно чаще встречались грамположительные кокки (53,6%), из них чаще Streptococcus "viridans" group (27,6%), Enterococcus spp. (26,67%), S. pyogenes (25,7%). Грамотрицательные палочки и дрожжеподобные грибы выделялись, соответственно, в 17,9%, что достоверно чаще, чем грамположительные палочки и грамотрицательные кокки. Среди грамотрицательных палочек наиболее часто встречались P. aeruginosa (31,4%)иЕ.соН(22,9%).

Результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что развитие инфекционного осложнения цитостатической терапии у больных с гемобластозами зависит не только от выраженности НП, а может быть связано с более глубокими изменениями в иммунной системе пациентов.

Для оценки состояния иммунной системы больных с ОЛЛ и не-В-НХЛ на фоне инфекционного процесса в сочетании с нейтропенией Ш-^степени или без таковой, изучено 62 эпизода АГЦ и/или инфекционных осложнений, которые развились у 40 детей данной категории. В ходе исследования все эпизоды АГЦ и/или инфекционных

осложнений, возникшие у детей с ОЛЛ и не-В-НХЛ, были разделены на 3 группы: 1 группу составили 25 эпизодов нейтропении ИМ V степени у больных без инфекционных осложнений или с субклиническими и клиническими проявлениями ЛИ без признаков ССВО (для краткости изложения эта группа будет называться с нейтропенией без инфекционных осложнений); 2 группу-25 эпизодов инфекционных осложнений, развившихся на фоне нейтропении III-IV степени; 3 груп-пу-12 эпизодов инфекционных осложнений без НП. Во II и III группы вошли инфекционные осложнения с признаками ССВО и сепсиса.

У детей, получающих цитостатическую терапию по поводу ОЛЛ и не-В-НХЛ, независимо от количества нейтрофилов в их крови и наличия инфекционного осложнения, по сравнению со здоровыми детьми, наблюдалось значительное (р<0,01) снижение общего количества лейкоцитов, наиболее выраженное у детей с АГЦ. У детей с АГЦ также развивался выраженный относительный моноцитоз и лим-фоцитоз.

У всех детей данной категории также было значимо снижено абсолютное и относительное количество Т-лимфоцитов (CD3) и их субпопуляций (CD4 и СО8-лимфоцитов), CD95, CDllb, CD16, CD56 и HLA-DR-клеток и повышено число фенотипически незрелых клеток (CD 10 и СО34-лимфоцитов). Однако, несмотря на снижение количества Т-лимфоцитов и их субпопуляций, иммунорегуляторный индекс (CD4/CD8) был заметно (р<0,01) снижен только у пациентов с инфекционными осложнениями, развившимися на фоне нейтропении III-IV степени (табл. 1).

Обращает внимание, что у всех детей с ОЛЛ и не-ВНХЛ, в том числе и у детей с АГЦ, при развитии инфекционного осложнения с признаками ССВО или сепсиса было отмечено достоверное повышение относительного количества СО34-клеток.

У всех детей, получающих цитостагическую терапию по поводу ОЛЛ и не-В-НХЛ, независимо от числа нейтрофилов в их крови и наличия инфекционного осложнения, по сравнению со здоровыми детьми, наблюдалось существенное (р<0,01) повышение содержания С2, СЗ, С4-компонентов комплемента, активности спонтанного НСТ-теста нейтрофилов и снижение активности фагоцитоза, индуцированной реакции и лизосом нейтрофилов. Нами также установлено, что у всех детей с ОЛЛ и не-В-НХЛ, независимо от выраженности НП, при

Таблица 1

Содержание субпопуляций лимфоцитов в периферической крови у детей с острым лимфобластным лейкозом и не-В-клеточными неходжкинскими л имфомами в зависимости от наличия инфекционного

осложнения цитостатической терапии и выраженности неитропении

I H III IV V Г vi

Гр\ плы обследованных детей

1 2 3 4

s г. Стат. с нейтропе-нией 1II-1V с инфекционным осложнением

ci показатели СТСПСНИ на фоне ней- здоровые

О без инфек- тропении III- без нейтро-

С ционного осложнения IV степени пении

n 25 25 12 25

Лей- п M*m 1,51*0,17 1,24±0,14 3,23*0,16 7,09*0,33

коци- О pl-4,2-4,3-4 0,0001 0,0001 0,0001

ты ^ ß2-3 0,0001

Лим- M*m 58,36±4,0 50,88*4,0 32,67*5,10 37,12*1,54

фо- % pl-4; 2-4,3-4 0.0001 0,0009 —

циты _ P2"3 0,0078

CD3 % M*m 16,12*1,41 16.32*1,37 19,17*1,37 59,28*1,72

pl-4; 2-4, 3-4 0.0001 0,0001 0,0001

CD4 % M*m 12.44±0.85 12,96*1,32 17,83*1,58 35,28*0,78

pl-4; 2-4,3-4 0,0001 0,0001 0,0001

M*m 11.64*0,98 12,80*1,02 16.67*1,40 24,76*0,95

CD8 % pl-4; 2-4.3-4 0,0001 0,0001 0,0001

p2-3 0,0066

CD4\ M*m 1Д1*0,1О 1,13*0,17 1,22*0,18 1,49*0,07

CD8 pl-4, 2-4,3-4 — 0,0004 —

CD10 % Mim 11,28*0,79 16.88*2,17 13,33*1,88 1,84*0,23

pl-4, 2-4.3-4 0,0001 0,0001 0.0001

CDU % M*m 11,92*0,76 12,08*1,02 10,17*0,27 8,36*0,26

b pl-4; 2-4,34 0,0002 0,0003 0,0001 •

CD16 % M*m 13,12*0,94 12,92*1,32 12,0*1,26 8,32*0,10

pl-4, 2-4,3-4 0,0001 0,0001 0,0093

M*m 11,48*1,03 9,76*1,01 15,17*1,74 10,84*0,19

CD20 % _pl-4,2-4,3-4 — 0,0003 —

p2-3 0,0057

M±m 10,68*0,95 11,96*1,27 21,0*2,60 10,0*0,27

CD25 % pl-4; 2-4:3-4 — 0,0001

p2-3 0,0006

Mini 5,72*0,55 12,04*1,82 13,67*3,06 0,72*0,09

CD34 % pl-4; 2-4,3-4 0,0001 0,0001 0,0001

pl-2 0.0006

CD56 % M±m 10,6±0,69 11,48*1,32 9,17*0,79 11,28*0,62

fcD95 % M*m 10,0±0,83 12,12*0,64 13,0*0,95 24,04*0,54

p 1-4; 2-4, 3-4 0,0001 0,0001 0,0001

Примечание: pl-4 - достоверность различий между группой детей с нейтропе-нией без инфекционных осложнений и группой здоровых детей; р2-4 - достоверность различий между группой детей с инфекционными осложнениями на фоне нейтропенни и группой здоровых детей; рЗ-4 - достоверность различий между группой детей с инфекционными осложнениями без нейтропении и группой здоровых детей; pl-2 -достоверность различий между группой детей с инфекционными осложнениями на фоне нейтропении и группой детей с нейтропенией без инфекционных осложнений; р2-3 - достоверность различий между группой детей с инфекционными осложнениями без нейтропении и группой детей с инфекционными осложнениями на фоне нейтропении. В таблице приведены только достоверные различия между исследуемыми группами. Использовался критерий Уилкок-сона с поправкой Бонферрони (различия считали статистически значимыми при р<0,01).

развитии инфекционного осложнения значимо повышался уровень С5-компонента комплемента и снижался уровень IgG, а у детей с АГЦ при развитии инфекционного осложнения заметно (р<0,01) повышалась общая гемолитическая активность комплемента и лизосом нейт-рофилов и снижалась интенсивность фагоцитоза нейтрофилов.

Таким образом, у детей, получающих цитостатическую терапию по поводу ОЛЛ и не-В-НХЛ, с сочетанием инфекционного осложнения и АГЦ, по сравнению с детьми только с инфекционными осложнениями, отмечены более глубокие нарушения со стороны клеточных и гуморальных факторов иммунной системы: достоверное снижение общего количества нейтрофилов и их сегментоядерных форм, абсолютного количестваCD3, CD4 и СО20-клеток и количества CD8, CD25, HLA-DR-клеток, содержания С4-компонента комплемента и абсолютного значения активности фагоцитоза нейтрофилов. При этом наблюдалось, по-видимому, компенсаторное повышение относительного количества моноцитов и лимфоцитов и содержания СЗ-компонента комплемента у детей с сочетанием выраженной НП и наличием инфекционного осложнения.

Ранее нами было показано, что инфекционные осложнения у детей с ОЛЛ и не-В-ЫХЛ могут возникать, как на фоне НП, так и при ее отсутствии. Особую группу риска по развитию инфекционных осложнений цитостатической терапии, по данным литературы, составляют дети с нейтропенией Ш-ГУ степени (Bodey G.P. et а!., 1966; SchimpfT

S.C. et al., 1978). По нашим данным, у 99 детей с ОЛЛ и не-В-НХЛ эпизоды АГЦ были зарегистрированы в 428 случаях. При этом инфекционные осложнения развились только в 278 случаях, что составило 64,9%. Вместе с тем, в 150 случаях у детей этой группы инфекционные осложнения не возникли (учитывались только инфекционные осложнения, выявляемые клинико-лабораторными и инструментальными методами).

Эти данные свидетельствуют о том, что ориентация на число ней-трофилов в крови не является надежным методом прогнозирования возникновения инфекционных осложнений цитостатической терапии у детей с ОЛЛ и не-В-НХЛ.

Для индивидуального клинико-иммунологического прогнозирования развития инфекционных осложнений цитостатической терапии у детей с ОЛЛ и не-В-НХЛ и разработки математической модели прогноза развития таких осложнений нами была сформирована «обучающая» группа из 40 детей, у которых развились 44 эпизода нейтропе-нии Ш—IV степени. Забор венозной крови осуществляли в течение 72 часов с момента развития АГЦ. Все эпизоды нейтропении Ш-IV степени были разделены на 2 группы: I группа - «нереализованного» риска - 22 эпизода АГЦ, на фоне которых у детей в последствии не развились инфекционные осложнения или возникала ЛИ с субклиническими и клиническими проявлениями без признаков ССВО; II группа - «реализованного» риска- 22 эпизода АГЦ, на фоне которых у детей в последствии развились инфекционные осложнения с признаками ССВО и сепсиса. Для построения прогностической модели были использованы 64 показателя, полученные при обследовании каждого больного до развития инфекционного осложнения. Эти показатели включали данные иммунограммы II уровня.

Для создания математической модели мы использовали компьютерную программу Statistica for Windows 5.0. Для реализации поставленной задачи использовался пошаговый метод дискриминант-ного анализа «Forward stepwise», где программа на каждом шаге оценивала вклад в функцию дискриминации переменных, не включенных в модель. В результате данного этапа обработки были выделены 17 наиболее информативных показателей для построения математической модели прогноза развития инфекционных осложнений цитостатической терапии ОЛЛ и не-В-НХЛ (табл. 2).

Таблица 2

Сравнительная характеристика иммунологических показателей у детей с острым лимфобластным лейкозом и не-В-клеточными неходжкинскими лимфомами с «реализованным» и «нереализованным» риском развития инфекционных осложнений цитостатической терапии

Исследуемые показатели Стат. показат. Группа «нереализован ного» риска Группа «реалиэованн ого» риска

п 22 22

С1 компонент комплемента (эф мат /мл) (С1) М±т 89,47±7,75 70 85±5,99

Р < 0,05 (0,0152)

С2 компонент комплемента (эф мол /мл) (С2) М±т 80,4±5,78 | 87 68±7,49

Р >0.05

Иммуноглобулин в (г/л) (ИгО М±т 7,27±0,35 | 6,52±0.39

Р >0.05

Абс количество нейтрофилов (-109/л) (АНф) М±га 0.410,07 | 0,34±0,07

Р >0,05

Абс количество палочкоядерных нейтрофилов (Ю'/л) (АПЯНф) М±т 0,06±0,02 | 0.07±0 02

Р >0,05

Абс количество сегченто ядерных нейтрофилов (-Ю'/л) (АСЯНф) М±т 0,34±0,07 | 0.28±0.05

Р >0,05

Фагоцитарное число нейтрофилов (у е) (ФЧНф) М±т 6,27±0,57 | 4.4±0,49

Р <0,05(0,0148)

Лиэосомальная активность нейтрофилов (у е) (ЛАНф) М±т 182,8±22,48 106,7*15,1

Р < 0,05 (0,0066)

Активность спонтанного НСТ-теста нейтрофилов (%) (АкСп_НСТНф) М±т 21,92±2,9 | 21.08±3.08

Р >0,05

Индекс спонтанного НСТ-теста нейтрофилов (у е ) (ИндСпНСТНф) М±т 0,28*0,04 | 0.26*0.04

Р >0,05

Активность индуцированного НСТ-теста нейтрофилов (%) (АкИн_НСТНф) М±т 28.92*4,19 | 22.32±2,72

Р >0,05

Абс. количество лимфоцитов (-Ю'/л) (АЛф) М±т 0,89*0,13 | 0,59±0,06

Р <0,05(0,0485)

Иммунорегуляторный индекс (у е) (С04/С08) М±т 1,21±0,10 | 1,13*0,17

Р >005

Абс. количество СО 16-лимфоцитов (-10ч/л) (АС016) М±ш 0,13*0,26 | 0.07±0,01

Р >0,05

Абс количество С025-лимфоцитов (-107л) (АСР25) М±т 0,11 ¿0.03 | 0,07*0,12

Р >0,05

Абс. котичество С095-лимфоцитов (• Юч/л) (АСЭ95) М±т 0,1*0,02 | 0,07*0,01

Р >005

Абс количество НЬА-ОЯ-лимфоцитов (-Ю'/л) (АНЦМЖ) М±т 0,08*0,01 | 0,07*0,01

Р >0.05

Примечание: р -достоверность различия средних исследуемых показателей между группами

Цель дальнейшей программной обработки результатов заключалась в вычислении параметров дискриминантной функции, определяющей работоспособность модели. Для изучаемой группы детей полученное значение лямбды Уилкса составило 0,06409. Приближенное значение Б-статистики, связанной с лямбдой Уилкса - 17,26) = 22,332. При этом уровень значимости Б-критерия соответствовал р < 0,00001. Применение линейных дискриминантных функций Фишера позволило выявить весовые коэффициенты классифицирующих функций исследуемых признаков. Вычисление диагностического коэф-фициентадля каждого из вышеуказанных параметров позволило нам вывести формулы для определения группы риска развития инфекционных осложнений цитостатической терапии у детей с ОЛЛ и не-В-НХЛ (сокращения в табл. 2). Больной относится к такому классу («без осложнения» или «угроза осложнения»), для которого классификационное значение максимально. Применение данных формул подразумевает формальную подстановку значений показателей, полученных при обследовании больного и вычисления их суммарного классификационного значения.

БЕЗ ОСЛОЖНЕНИЯ=-125,97 + С1 х 0,42 + С2 х 0,47 + ИКЗх 13,70 + АНф х 1047,75 - АПЯНф х 1061,31 - АСЯНф х 1099,08 + ФЧНф х 6,08 - ЛАНф х 0,16 - АкСп_НСТНф х 4,29 + ИндСпНСТНф х 354,93 + АкИнНСТНф х 0,97 + АЛф х 169,96 - С04/СБ8 х 9,99 + АС016 х 616,55 + АСЭ25 х 157,63 - АСБ95 х 1258,43 - АНЬА-ОК х 974,09

УГРОЗА ОСЛОЖНЕНИЯ = -50,415 + С1 х 0,201 + С2 х 0,297 + ИЮ х 7,379+АНф х 418,105 - АПЯНф х 421,533 - АСЯНф х 442,189 + ФЧНф х 2,860 - ЛАНф х 0,036 - АкСп_НСТНф х 2,242 + ИндСпНСТНф х 185,981 + АкИнНСТНф х 0,543 + АЛф х 90,768 -СЭ4/С08 х 1,382 + АС016 х 262,164 + АСЭ25 х 56,104 - АСБ95 х 597,301 - АНЬЛ-БЯ х 430,429

В свою очередь, для вычисления степени вероятности развития инфекционного осложнения для новых случаев, мы использовали матрицу апостериорной вероятности развития события, которая четко показывает процент развития того или иного состояния у обследуемого больного. Показатели нового наблюдения вводились в таблицу данных, после чего запускался дискриминантный анализ, а далее - фун-

кция построения матрицы апостериорной вероятности. Результаты обработки данным математическим методом приведены в таблице 3.

Таблица 3

Апостериорная вероятность прогнозирования развития инфекционных осложнений цитостатической терапии у детей с острым лимфобластным лейкозом и не-В-клеточными неходжкинскими лимфомами

Классифициру емый объект Классификационный признак Апостериорная вероятность развития события

без осложнения угроза осложнения

Г., 14 лет нереализованный риск 1,00 0,00

Г, 2 года нереализованный риск 1,00 0,00

Г, 8 лет нереализованный риск 1,00 0,00

Д, 5 лет нереализованный риск 1,00 0,00

И,4 гола реализованный риск 0,00 1,00

И,8 лет реализованный риск 0,00 1,00

М, 2 года реализованный риск 0,00 1,00

Н, 13 лет реализованный риск 0,000001 0,999999

Пример 1: Б., 1 год — 1,00. 0,00

Пример 2: А., 5 лет — 0,000014 0,999986

Иммунологические параметры 44 эпизодов нейтропении Ш-1У степени, развившихся у 40 детей с ОЛЛ и не-В-НХЛ, были использованы в качестве «обучающих» в системе дискриминантной функции. Интерпретация данной таблицы следующая: во втором столбце таблицы представлены классификационные признаки «обучающей» группы - «нереализованный» и «реализованный» риск развития инфекционного осложнения. При анализе показателей нового классифицируемого объекта дискриминантной функцией определяется апостериорная вероятность развития инфекционного осложнения. При значении равном 1,0 вероятность развития события соответствует 100%. Если значение не равно 1,0, то больного относят к тому классу, где значение апостериорной вероятности максимально.

При проведении ретроспективного анализа обследованных больных в плане прогноза развития инфекционных осложнений с использованием данной классификационной матрицы нами было установлено, что точность диагностики отсутствия инфекционных осложнений, прогнозирование развития инфекционных осложнений и общая прогностическая возможность модели приближается к 100%.

Выводы

1. У детей с острым лимфобластным лейкозом и не-В-клеточны-ми неходжкинскими лимфомами, получающих программное лечение по протоколам BFM-ALL-90(M), чаще развиваются инфекции органов пищеварительной системы (среди них - стоматит), затем - заболевания органов дыхательной системы (среди них - фарингит) и реже регистрируется поражение других органов и систем. Достоверно чаще инфекционные осложнения возникают у детей в возрасте от 1 до 9 лет, наиболее часто у мальчиков, чем у девочек.

2. У детей с острым лимфобластным лейкозом и не-В-клеточны-ми неходжкинскими лимфомами, получающих программное лечение по протоколам BFM-ALL-90(M), дебюты инфекционных осложнений развиваются как на фоне агранулоцитоза, нейтропении I-II степени, так и при нормопении. Наиболее частыми возбудителями гнойно-воспалительных заболеваний у таких детей являются грамположительные кокки (из них чаще Streptococcus "viridans" group, Enterococcus spp., Streptococcus pyogenes), реже- грамотрицательные палочки (из них чаще Pseudomonas aeruginosa и Escherichia coli) и дрожжеподобные грибы.

3. У детей с острым лимфобластным лейкозом и не-В-клеточны-ми неходжкинскими лимфомами, получающих программное лечение по протоколам BFM-ALL-90(M), независимо от наличия инфекционного осложнения и выраженности нейтропении, достоверно снижено количество лейкоцитов, Т-лимфоцитов (CD3) и их субпопугсяций (CD4 и СО8-лимфоцитов), CD95, CDllb, CD16, CD56 и HLA-DR-клеток, активность фагоцитоза, индуцированного НСТ-теста и лизосом нейт-рофилов и повышено количество феногипически незрелых клеток (CD 10 и С034-лимфоцитов), содержание С2, СЗ, С4-компонентов комплемента и активность спонтанного НСТ-теста нейтрофилов. При возникновении инфекционного осложнения у таких детей нарастает относительное число СО34-клеток и содержание С5-компонента комплемента и снижается уровень IgG.

4. У детей с острым лимфобластным лейкозом и не-В-клеточны-ми неходжкинскими лимфомами, получающих программное лечение по протоколам BFM-ALL-90(M), у которых инфекционные осложнения возникли на фоне агранулоцитоза, по сравнению с детьми с инфекционными осложнениями без агранулоцитоза, достоверно сниже-

но общее количество нейтрофилов и их сегментоядерных форм, абсолютное количество CD3, CD4 и СО20-клеток и количество CD8, CD25, HLA-DR-клеток, уровень С4-компонента комплемента и абсолютное значение активности фагоцитоза нейтрофилов и повышено относительное количество моноцитов и лимфоцитов и уровень СЗ-компонента комплемента.

5. Наиболее информативными для прогноза развития инфекционных осложнений цитостагической терапии на фоне агранулоцитоза у детей с острым лимфобластным лейкозом и не-В-клеточными неходжкинс-кими лимфомами являются показатели, отражающие функциональную активность нейтрофилов, абсолютное количество лимфоцитов и их популяций- CD4/CD8, CD 16, CD25, CD95, HLA-DR-лимфоцитов, содержание С1 и С2 компонентов комплемента и уровень Г§ G.

6. Разработанная математическая модель позволяет с высокой точностью прогнозировать вероятность развития инфекционных осложнений цитостатической терапии в период выраженной нейтро-пении у детей с острым лимфобластным лейкозом и не-В-клеточными неходжкинскими лимфомами.

Практические рекомендации

В период развития нейтропении Ш-ГУ степени у детей с ОЛЛ и не-В-НХЛ, получающих программное лечение по протоколам BFM-ALL-90(М), необходимо проведение комплексного иммунологического обследования, включающего определение лейкограммы, иммунофеноти-пирование лимфоцитов (определение экспрессии CD3, CD4, CD8, CD4/ CD8, CD10, CD1 1Ь, CD16, CD20, CD25, CD34, CD56, HLA-DR-рецеп-торов), функциональной активности нейтрофилов, уровня сывороточных IgA, М, G, отдельных компонентов комплемента и его общей гемолитической активности

Далее, для вычисления группы риска развития инфекционных осложнений цитостатической терапии можно применить формулы и по максимальному классификационному значению определить, к какому классу относится больной - «без осложнения» или «угроза осложнения».

Используя матрицу апостериорной вероятности развития события, можно определить также с какой вероятностью разовьется данное осложнение. Для этого необходимо ввести в таблицу данные им-

мунограммы больного и запустить дискриминантный анализ и функцию построения матрицы апостериорной вероятности.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Пешикова М.В. Особенности клинико-иммунологических показателей септических осложнений у детей с острым лимфобластным лейкозом и неходжкинскими лимфомами / М.В. Пешикова, Е.В. Ки-рейцева // Факторы клеточного и гуморального иммунитета при различных физиологических и патологических состояниях: Тез. докл. XIV Рос. науч. конф. - Челябинск, 2000. - С. 81 -82.

2. Пешикова М.В. Особенности инфекционных осложнений ци-тостатической терапии у детей с онкогематолог ическими заболеваниями /М.В. Пешикова, Е.В. Кирейцева// Актуальные вопросы инфекционной патологии: Сб. статей, посвящ. 40-летию инфекционного отделения Челябинской государственной медицинской академии. -Челябинск,2001.-С. 95.

3. Пешикова М.В. Инфекционные осложнения цитостатической терапии у детей с острым лимфобластным лейкозом и не-В-клеточны-ми неходжкинскими лимфомами / М.В. Пешикова // Материалы VIII съезда Всероссийского общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов: Сб. статей. - М., 2002. - Т. 1. - С. 223 - 224.

4. Пешикова М.В. Структура и этиология инфекционных осложнений цитостатической терапии удетей с острым лимфобластным лейкозом и не-В-клеточными неходжкинскими лимфомами / М.В. Пешикова, И.И. Долгушин, Н.Н. Русанова//Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2002. - № 1. - С. 70 - 71.

5. Пешикова М.В. Клинико-иммунологические аспекты инфекционных осложнений цитостатической терапии у детей с гемобласто-зами / М.В. Пешикова // Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии: Сб. трудов V контр. РААКИ. -М., 2002. -Т.2.-С.578.

6. Пешикова М.В. Летальные исходы острых лейкозов у детей / М.В. Пешикова, Н.С. Предеина, С.Г. Коваленко, Е.В. Башарова, Е.В. Жуковская // Здоровье и образование в XXI веке: Науч. труцы IV международной науч.-практич. конф. - М., 2003. - С. 483.

7. Пешикова М.В. Летальные исходы септических осложнений острых лейкозов у детей / М.В Пешикова, Н.С. Предеина, С.Г. Кова-

ленко, Е.В. Башарова, Е.В. Жуковская//Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины: Сб. тез. науч.-практич. конф. молодых ученых. - СПб., 2003. - С. 212 - 214.

8. Пешикова М.В. Содержание субпопуляций Т-лимфоцитов в периферической крови у детей с опухолями кроветворной и лимфо-идной ткани на фоне инфекционных осложнений цитостатической те-рапии/М.В. Пешикова //Материалы I итоговой научно-практической конференции молодых ученых. - Челябинск, 2003. - С. 77 - 79.

9. Пешикова М.В. Содержание фенотипически незрелых лимфоцитов в периферической крови у детей с опухолями кроветворной и лимфоидной ткани на фоне инфекционных осложнений цитостатической терапии/MB. Пешикова //Иммунология Урала: Материалы III конференции иммунологов Урала -Челябинск,2003.-№1(3) -С.52.

10. Пешикова М.В. Математическая модель прогноза развития инфекционных осложнений цитостатической терапии/М.В. Пешикова, С.Г. Коваленко // Материалы II итоговой научно-практической конференции молодых ученых, посвященной 60-летию образования Челябинской государственной медицинской академии. - Челябинск, 2004.-С. 68-69.

11. Peshikova M. V. CD34-positiv cells - the marker ofthe infections / M.V. Peshikova, E.V. Zhukovskaya // Medical Pediatric Oncology: Abstracts of International Society of Pediatric Oncology SIOP XXXV meeting. - Cairo, Egypt, 2003. - Vol. 41, №4. - P. 300.

12. Peshikova M. V CD34-positiv cells - the markers of infectious complications of chemotherapy/M.V. Peshikova, E.V. Zhukovskaya// Abstracts of Russian-Norwegian conference in hematology. - Saint-Petersburg, 2003. - P. 139.

На правах рукописи

ПЕШКОВА

Маргарита Валентиновна

14.00.36 - аллергология и иммунология 14.00.09 - педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Челябинск- 2004

Отпечатано в издательстве «Челябинская государственная медицинская

академия». Лицензия № 01906. Подписано к печати 20.05.04 г. Объем 1 п.л. Формат 64x84. Гарнитура «Times New Roman суг». Бумага для офисной техники, 80 мг/м2. Тираж 100 экз.

04-14128

Оглавление диссертации Пешикова, Маргарита Валентиновна :: 2004 :: Челябинск

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ИНФЕКЦИОННЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ ЦИТОСТАТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ОСТРОГО ЛЕЙКОЗА И ЛИМФОМ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Структура и этиология инфекционных осложнений цитостатической терапии у больных с острым лейкозом и лимфомами.

1.1.1. Инфекционные осложнения у пациентов с острым лейкозом и лимфомами с гранулоцитопенией.

1.1.2. Инфекционные осложнения у пациентов с острым лейкозом и лимфомами с повреждением клеточного и гуморального звеньев иммунной системы.

1.2. Состояние иммунной системы у больных с острым лейкозом и лимфомами.

1.3. Значение исследования иммунологических и неиммунологических показателей у больных "с острым лейкозом и лимфомами в прогнозировании развития инфекционных осложнений цитостатической терапии.

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Общая характеристика обследованных больных.

2.2. Иммунологические методы исследования.

2.2.1. Забор исследуемого материала, выделение клеток из крови, подсчет общего количества лейкоцитов и лейкоцитарной формулы.

2.2.2. Количественное определение субпопуляций лимфоцитов в периферической крови с помощью моноклональных антител методом непрямой иммунофлюоресценции.

2.2.3. Метод определения активности лизосомальных ферментов нейтрофилов периферической крови.

2.2.4. Метод оценки внутриклеточного кислородзависимого метаболизма нейтрофилов периферической крови с помощью НСТ-теста

2.2.5. Метод исследования фагоцитарной активности нейтрофилов периферической крови.

2.2.6. Метод количественного определения уровня иммуноглобулинов в сыворотке крови с помощью моноклональных антител иммуноферментным методом.

2.2.7. Оценка концентрации циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в сыворотке крови.

2.2.8. Определение общей гемолитической активности комплемента (СН 50) и уровня компонентов комплемента CI, С2, СЗ, С4, С5 в сыворотке крови.

2.3. Статистическая обработка результатов.

ГЛАВА III. ХАРАКТЕРИСТИКА ИНФЕКЦИОННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ ЦИТОСТАТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ У ДЕТЕЙ С ОСТРЫМ ЛИМФОБЛАСТНЫМ ЛЕЙКОЗОМ И НЕ-В-КЛЕТОЧНЫМИ Н ЕХО ДЖКИНСКИМИ ЛИМФОМАМИ, ПОЛУЧАЮЩИХ ХИМИОТЕРАПИЮ ПО ПРОТОКОЛУ BFM-ALL-90(M).

3.1. Структура, частота и особенности распределения инфекционных осложнений цитостатической терапии у детей с острым лимфобластным лейкозом и не-В-клеточными неходжкинскими лимфомами на этапах протокола BFM-ALL-90(M).

3.2. Зависимость дебютов инфекционных осложнений цитостатической терапии у детей с острым лимфобластным лейкозом и не-В-клеточными неходжкинскими лимфомами от наличия или отсутствия агранулоцитоза

3.3. Этиология инфекционных осложнений цитостатической терапии у детей с острым лимфобластным лейкозом и не-В-клеточными неходжкинскими лимфомами.

ГЛАВА IV. ИЗМЕНЕНИЯ КЛЕТОЧНЫХ И ГУМОРАЛЬНЫХ ФАКТОРОВ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ У ДЕТЕЙ С ОСТРЫМ ЛИМФОБЛАСТНЫМ ЛЕЙКОЗОМ И НЕ-В-КЛЕТОЧНЫМИ НЕХОДЖКИНСКИМИ ЛИМФОМАМИ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ НАЛИЧИЯ НЕЙТРОПЕНИИ И ИНФЕКЦИОННОГО ОСЛОЖНЕНИЯ

4.1. Содержание общего количества лейкоцитов и лейкоцитарная формула периферической крови у детей с острым лимфобластным лейкозом и не-В-клеточными неходжкинскими лимфомами в зависимости от наличия нейтропении и инфекционного осложнения.

4.2. Содержание субпопуляций лимфоцитов в периферической крови у детей с острым лимфобластным лейкозом и не-В-клеточными неходжкинскими лимфомами в зависимости от наличия нейтропении и инфекционного осложнения.

4.3. Содержание иммуноглобулинов в сыворотке крови у детей с острым лимфобластным лейкозом и не-В-клеточными неходжкинскими лимфомами в зависимости от наличия нейтропении и инфекционного осложнения.

4.4. Общая гемолитическая активность комплемента, содержание компонентов комплемента и ЦИК в сыворотке крови у детей с острым лимфобластным лейкозом и не-В-клеточными неходжкинскими лимфомами в зависимости от наличия нейтропении и инфекционного осложнения.

4.5. Показатели фагоцитарной активности нейтрофильных гранулоцитов периферической крови у детей с острым лимфобластным лейкозом и не-В-клеточными неходжкинскими лимфомами в зависимости от наличия нейтропении и инфекционного осложнения.

4.6. Показатели активности лизосом и кислород-зависимого метаболизма нейтрофильных гранулоцитов периферической крови у детей с острым лимфобластным лейкозом и не-В-клеточными неходжкинскими лимфомами в зависимости от наличия нейтропении и инфекционного осложнения.

ГЛАВА V. ЗНАЧЕНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ У ДЕТЕЙ С ОСТРЫМ ЛИМФОБЛАСТНЫМ ЛЕЙКОЗОМ И НЕ-В-КЛЕТОЧНЫМИ НЕХОДЖКИНСКИМИ ЛИМФОМАМИ В ПРОГНОЗИРОВАНИИ РАЗВИТИЯ ИНФЕКЦИОННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ ЦИТОСТАТИЧЕСКОЙ

ТЕРАПИИ.

Введение диссертации по теме "Аллергология и иммулология", Пешикова, Маргарита Валентиновна, автореферат

Актуальность проблемы

В последние годы злокачественные новообразования у детей стали одной из важнейших проблем не только педиатрии, но и медицины вообще. Достаточно сказать, что смертность детей от рака в развитых странах занимает второе место в структуре детской смертности (Злокачественные новообразования ., 2001). Вместе с тем, в настоящее время достигнут значительный прогресс в лечении гемобластозов у детей. Злокачественные новообразования кроветворной и лимфоидной ткани у детей перестали рассматриваться как абсолютно фатальные. В результате внедрения в отечественную онкопедиатрическую практику современной программной полихимиотерапии (ПХТ) пятилетняя безрецидивная выживаемость таких пациентов в большинстве Российских клиник стала приближаться к международным показателям (Герайн В., 1996; Двойрин В.В. и др., 1997; Самочатова Е.В. и др., 2001; Чернов В.М. и др., 1997). Летальные исходы у детей с гемобластозами связаны как с прогрессированием основного заболевания, так и развитием инфекционных и геморрагических осложнений цитостатической терапии. При переходе к более интенсивным схемам лечения инфекционные осложнения стали преобладать в структуре летальности детей с острым лейкозом (ОЛ) и лимфомами (Лф) (Smith S. et al., 1995). Предусмотренные программами средства лечения способствуют не только уничтожению популяции опухолевых клеток, но и поражению нормальных пролиферирующих клеток различных органов и тканей, оказывая тотальное иммунодепрессивное действие на организм пациента. Именно поэтому лечение онкогематологических больных неизбежно связано с развитием инфекционных осложнений.

Внедрение новых протоколов ПХТ гемобластозов в практику выдвинуло проблему сепсиса на первый план. Известно, что клинические и метаболические проявления инфекционных осложнений цитостатической терапии характеризуются выраженным своеобразием: первые симптомы генерализованной инфекции не всегда четко прослеживаются, тяжесть состояния обусловлена основным заболеванием и проводимой химиотерапией, а возбудителями, как правило, являются условно-патогенные микроорганизмы, которые классическими микробиологическими методами в большинстве случаев не выделяются. К тому же в течение последних 20 лет отмечается изменение спектра микроорганизмов, ответственных за инфекционный процесс у иммунокомпрометированных больных (Клясова Г.А. и др., 2001). Неоднозначный теоретический и практический подходы к диагностике инфекционных осложнений у данной категории больных обусловливают значительные трудности при разработке адекватного терапевтического алгоритма.

Одной из наиболее успешных и репродуцируемых программ ПХТ оказалась схема немецкой группы Berlin — Frankfurt — Munster (BFM), применяемая в оригинальном виде в странах Западной Европы, а также с различными модификациями в странах Латинской Америки, Азии и в странах бывшего СССР, в том числе, и в России. Однако, наряду со значительным объемом публикаций в зарубежной печати, посвященном анализу результатов терапии по данным схемам, сообщений о комплексном исследовании инфекционных осложнений и о состоянии иммунной системы ребенка на фоне такой терапии, крайне мало. В оригинальном протоколе BFM-ALL-90 не предусматривался глубокий анализ иммунного статуса пациентов. Модификация протокола BFM-ALL-90(M), применяющаяся на территории России, является оригинальной и отличается от других модификаций.

Все это подтверждает актуальность проведения клинико-иммунологических исследований у детей с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) и не-В-клеточными неходжкинскими лимфомами (не-В-НХЛ), получающих химиотерапию по протоколу BFM-ALL-90(M), а новые технологии лечения детей с гемобластозами диктуют необходимость разработки адекватных подходов к диагностике и прогнозу развития инфекционных осложнений цитостатической терапии. Поиск путей решения этих вопросов и составил цель данной работы.

Цель исследования

На основании изученных особенностей инфекционных осложнений и сдвигов в иммунной системе у детей ОЛЛ и не-В-НХЛ, получающих химиотерапию по протоколу BFM-ALL-90(M), разработать критерии прогноза развития инфекционных осложнений у таких детей.

Задачи исследования

1. Рассмотреть структуру, частоту и особенности инфекционных осложнений у детей с ОЛЛ и не-В-НХЛ, получающих химиотерапию по протоколу BFM-ALL-90(M), в зависимости от пола, возраста и этапа лечения.

2. Выявить зависимость дебютов инфекционных осложнений у детей с ОЛЛ и не-В-НХЛ, получающих химиотерапию по протоколу BFM-ALL-90(M), от выраженности нейтропении и этапа лечения.

3. Исследовать этиологию инфекционных осложнений цитостатической терапии у детей с ОЛЛ и не-В-НХЛ.

4. Изучить изменения клеточного и гуморального звеньев иммунной системы у детей с OJIJI и не-В-НХЛ, получающих химиотерапию по протоколу BFM-ALL-90(M), и их взаимосвязь с наличием инфекции и выраженностью нейтропении.

Научная новизна

В работе впервые рассмотрены структура, частота и особенности инфекционных осложнений у детей с ОЛЛ и не-В-НХЛ, получающих химиотерапию по протоколу BFM-ALL-90(M), в зависимости от пола, возраста и этапа лечения. Выявлена зависимость дебютов инфекционных осложнений цитостатической терапии у таких детей от выраженности нейтропении и этапа лечения. Исследована этиология инфекционных осложнений у данной категории детей.

Впервые изучены изменения клеточного и гуморального звеньев иммунной системы у детей с ОЛЛ и не-В-НХЛ, получающих химиотерапию по протоколу BFM-ALL-90(M), и их взаимосвязь с наличием инфекции и выраженностью нейтропении.

Обнаружено, что у детей с ОЛЛ и не-В-НХЛ, независимо от наличия инфекционного осложнения и выраженности нейтропении, достоверно снижено количество лейкоцитов, Т-лимфоцитов и их субпопуляций, CD95, CD lib, CD 16, CD56 и HLA-DR-клеток, активность фагоцитоза, индуцированного НСТ-теста и лизосом нейтрофилов и повышено количество фенотипически незрелых клеток, содержание С2, СЗ, С4-компонентов комплемента и активность спонтанного НСТ-теста нейтрофилов. В случае развития инфекции у таких детей, независимо от содержания нейтрофилов в их крови, достоверно повышается относительное количество CD34-icneTOK и уровень С5-компонента комплемента и снижается содержание IgG. Если инфекционное осложнение возникает на фоне агранулоцитоза, то у таких детей повышается относительное число С034-клеток, общая гемолитическая активность комплемента и лизосом нейтрофилов и снижается интенсивность фагоцитоза нейтрофилов.

Впервые разработана математическая модель прогноза развития инфекционных осложнений цитостатической терапии у данной категории больных. Отмечено, что наиболее информативными для прогноза развития инфекционных осложнений цитостатической терапии у детей с OJIJI и не-В-НХЛ на фоне агранулоцитоза являются показатели, отражающие функциональную активность нейтрофилов, абсолютное количество лимфоцитов и их популяций — CD4/CD8;, CD 16, CD25, CD95, HLA-DR-лимфоцитов, содержание С1 и С2-компонентов комплемента и уровень IgG.

Теоретическая и практическая значимость работы

На основании полученных данных об изменениях клеточного и гуморального звеньев иммунной ^системы у детей с ОЛЛ и не-В-НХЛ, получающих химиотерапию по протоколу BFM-ALL-90(M), разработана математическая модель прогноза развития инфекционных осложнений цитостатической терапии. Этот метод дал возможность осуществлять раннюю диагностику и профилактику инфекционных осложнений цитостатической терапии. Своевременное подключение сопроводительной терапии может уменьшить частоту и тяжесть инфекций у данной категории больных, снизить летальность, улучшить качество жизни детей в период лечения, уменьшить затраты на лечение, сократить сроки госпитализации, избежать задержек химиотерапии и увеличить ее эффективность.

Положения, выносимые на защиту

1. У всех детей с OJIJI и не-B-HXJI, получающих химиотерапию по протоколу BFM-ALL-90(M), развиваются инфекционные осложнения. При этом их дебюты чаще возникают при нейтропении I-II степени, чем на фоне агранулоцитоза. Наиболее частыми возбудителями таких инфекций являются грамположительные кокки (из них чаще Streptococcus "viridans" group, Enterococcus spp.5 S. pyogenes), реже -грамотрицательные палочки (из них чаще P. aeruginosa и Е. coli) и дрожжеподобные грибы.

2. У всех детей с OJIJI и не-В-НХЛ, получающих химиотерапию по протоколу BFM-ALL-90(M), независимо от наличия инфекционного осложнения и выраженности нейтропении, развиваются типичные сдвиги в иммунной системе, характеризующиеся снижением числа лейкоцитов, Т-лимфоцитов и их основных субпопуляций, поражением функций нейтрофилов и повышением числа фенотипически незрелых клеток и уровня С2, СЗ, С4-компонентов комплемента. Характерной реакцией иммунной системы на инфекцию у таких больных является нарастание в крови количества С034-клеток, повышение содержания С5-компонента комплемента и снижение уровня IgG.

3. У детей с OJIJI и не-В-НХЛ, получающих химиотерапию по протоколу BFM-ALL-90(M), с инфекционными осложнениями, возникшими на фоне агранулоцитоза, по сравнению с детьми с инфекционными осложнениями без агранулоцитоза, наблюдались более значительные изменения со стороны иммунной системы.

4. Наиболее информативными для прогноза развития инфекционных осложнений цитостатической терапии у детей с ОЛЛ и не-В-НХЛ на фоне агранулоцитоза являются показатели, отражающие функциональную активность нейтрофилов, абсолютное количество лимфоцитов и их популяций - CD4/CD8, CD 16, CD25, CD95, HLA-DR-лимфоцитов, содержание С1 и С2-компонентов комплемента и уровень

IgG.

Апробация работы и публикации

Основные положения работы доложены, обсуждены и опубликованы на XIV Российской научной конференции "Факторы клеточного и гуморального иммунитета при различных физиологических и патологических состояниях" (Челябинск, 2000); III медицинском конгрессе "Труды молодых ученых России" (Ижевск, 2000); конференции, посвященной 40-летию инфекционного отделения Челябинской государственной медицинской академии "Актуальные вопросы инфекционной патологии" (Челябинск, 2001); VIII съезде Всероссийского общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов (Москва, 2002); V конгрессе РААКИ "Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии" (Москва, 2002); IV международной научно-практической конференции "Здоровье и образование в XXI веке" (Москва, 2003); научно-практической конференции молодых ученых "Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины" (Санкт-Петербург, 2003); 1-ой итоговой научно-практической конференции молодых ученых (Челябинск, 2003); Russian-Norwegian conference in hematology (Saint-Petersburg, 2003); III конференции иммунологов Урала (Челябинск, 2003); International Society of Pediatric Oncology SIOP XXXV meeting

Cairo, Egypt, 2003); II-ой итоговой научно-практической конференции молодых ученых, посвященной 60-летию образования Челябинской государственной медицинской академии (Челябинск, 2004). По теме диссертации опубликовано 12 научных работ.

Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-иммунологические особенности инфекционных осложнений у детей с острым лимфобластным лейкозом и не-В-клеточными неходжкинскими лимфомами, получающих химиотерапию по протоколу ВFМ-АLL-90(М)"

ВЫВОДЫ

1. У детей с острым лимфобластным лейкозом и не-В-клеточными неходжкинскими лимфомами, получающих химиотерапию по протоколу BFM-ALL-90(M), чаще развиваются инфекции органов пищеварительной системы (среди них — стоматит), затем — заболевания органов дыхательной системы (среди них - фарингит) и реже регистрируется поражение других органов и систем. Достоверно чаще инфекционные осложнения возникают у детей в возрасте от 1 до 9 лет, наиболее часто у мальчиков, чем у девочек.

2. У детей с острым лимфобластным лейкозом и не-В-клеточными неходжкинскими лимфомами, получающих химиотерапию по протоколу BFM-ALL-90(M), дебюты инфекционных осложнений развиваются как на фоне агранулоцитоза, нейтропении I-II степени, так и при нормопении. Наиболее частыми возбудителями гнойно-воспалительных заболеваний у таких детей являются грамположительные кокки (из них чаще Streptococcus "viridans" group, Enterococcus spp., Streptococcus pyogenes.), реже — грамотрицательные палочки (из них чаще Pseudomonas aeruginosa и Escherichia coli) и дрожжеподобные грибы.

3. У детей с острым лимфобластным лейкозом и не-В-клеточными неходжкинскими лимфомами, получающих химиотерапию по протоколу BFM-ALL-90(M), независимо от наличия инфекционного осложнения и выраженности нейтропении, достоверно снижено количество лейкоцитов, Т-лимфоцитов (CD3) и их субпопуляций (CD4 и CD8-лимфоцитов), CD95, CDllb, CD16, CD56 и HLA-DR-клеток, активность фагоцитоза, индуцированного НСТ-теста и лизосом нейтрофилов и повышено количество фенотипически незрелых клеток (CD 10 и CD34-лимфоцитов), содержание С2, СЗ, С4-компонентов комплемента и активность спонтанного НСТ-теста нейтрофилов. При возникновении инфекционного осложнения у таких детей нарастает относительное число СБ34-клеток и содержание С5-компонента комплемента и снижается уровень IgG.

4. У детей с острым лимфобластным лейкозом и не-В-клеточными неходжкинскими лимф омами, получающих химиотерапию по протоколу BFM-ALL-90(M), у которых инфекционные осложнения возникли на фоне агранулоцитоза, по сравнению с такими же детьми, но с инфекционными осложнениями без агранулоцитоза, достоверно снижено общее количество нейтрофилов и их сегментоядерных форм, абсолютное количество CD3, CD4 и СБ20-клеток и количество CD8, CD25, HLA-DR-клеток, уровень С4-компонента комплемента и абсолютное значение активности фагоцитоза нейтрофилов и повышено относительное количество моноцитов и лимфоцитов и уровень СЗ-компонента комплемента.

5. Наиболее информативными для прогноза развития инфекционных осложнений цитостатической терапии на фоне агранулоцитоза у детей с острым лимфобластным лейкозом и не-В-клеточными неходжкинскими лимфомами являются показатели, отражающие функциональную активность нейтрофилов, абсолютное количество лимфоцитов и их популяций - CD4/CD8, CD 16, CD25, CD95, HLA-DR-лимфоцитов, содержание С1 и С2-компонентов комплемента и уровень IgG.

6. Разработанная математическая модель позволяет с высокой точностью прогнозировать вероятность развития инфекционных осложнений цитостатической терапии в период выраженной нейтропении у детей с острым лимфобластным лейкозом и не-В-клеточными неходжкинскими лимфомами.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

В период развития нейтропении III-IV степени у детей с ОЛЛ и не-В-НХЛ, получающих химиотерапию по протоколу BFM-ALL-90(M), необходимо проведение комплексного иммунологического обследования, включающего определение лейкограммы, иммунофенотипирование лимфоцитов (определение экспрессии CD3, CD4, CD8, CD4/CD8, CD10, CDllb, CD16, CD20, CD25, CD34, CD56, HLA-DR-рецепторов), функциональной активности нейтрофилов, уровня сывороточных IgA, М, G, отдельных компонентов комплемента и его общей гемолитической активности.

Далее, используя матрицу апостериорной вероятности развития события, можно определить также с какой вероятностью разовьется данное осложнение. Для этого необходимо ввести в таблицу данные иммунограммы больного и запустить дискриминантный анализ и функцию построения матрицы апостериорной вероятности.

Для вычисления группы риска развития инфекционных осложнений цитостатической терапии, также можно применить формулы и по максимальному классификационному значению определить, к какому классу относится больной — «без осложнения» или «угроза осложнения».

БЛАГОДАРНОСТИ

В заключение мне бы хотелось выразить глубокую признательность и благодарность, прежде всего, моим научным руководителям: заведующему кафедрой микробиологии с курсом клинической лабораторной диагностики ЧелГМА, Члену-корреспонденту РАМН, Заслуженному деятелю науки РФ, доктору медицинских наук, профессору Долгушину И.И. и доктору медицинских наук, профессору Русановой Н.Н., а также заведующему ЦНИЛ, заместителю директора НИИ иммунологии ЧелГМА по научной работе, доктору медицинских наук, профессору Зурочке А.В., главному врачу Челябинской областной детской клинической больницы, кандидату медицинских наук, доценту Летягину Е.И., заведующей онкогематологическим центром ЧОДКБ Башаровой Е.В., заведующему кафедрой детских болезней №2, доктору медицинских наук, профессору Волосникову Д.К., . заведующей иммунологическим отделом ЦНИЛ, старшему научному сотруднику, кандидату медицинских наук Никушкиной К.В., ассистенту кафедры детских болезней №2, кандидату медицинских наук Жуковской Е.В., коллективам кафедр микробиологии, детских болезней №2, оперативной хирургии и топографической анатомии, коллективам иммунологического отдела ЦНИЛ, онкогематологического центра ЧОДКБ и всем, помогавшим мне в проведении данной работы.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Пешикова, Маргарита Валентиновна

1. Алейникова О.В. Современные технологии диагностики и лечения острых лейкозов у детей: Дис. . д-ра мед. наук / О.В. Алейникова. — М., 1999.- 196с.

2. Алексеев Н.А. Лейкозы у детей / Н.А. Алексеев, И.М. Воронов. -Л.: Медицина, 1979. 174с.

3. Антонов В.Б. Варианты кандида-сепсиса и их лечение / В.Б. Антонов, Н.Д. Яробкова // Вестн. дерматологии и венерологии. — 1994. — №2. С. 19 — 32.

4. Атаханов Э.И. Фагоцитарная активность лейкоцитов при заболеваниях кроветворной системы / Э.И. Атаханов // Клинич. медицина. 1949. - №3. - С.91-93.

5. Боровиков В.П. Искусство анализа данных на компьютере / В.П. Боровиков. — СПб.: Питер, 2001. 656с.

6. Винокуров М.Г. Действие липополисахаридов и УФ-облучения диапазона С на регуляцию апоптоза нейтрофилов человека / М.Г. Винокуров, И.Р. Прохоренко, М.М. Юринская и др. // Иммунология. — 2001. №2. - С.25 — 27.

7. Георгиев 3. Кръвни болести / 3. Георгиев. София, 1978. — 200с.

8. Гланц С. Медико-биологическая статистика: Пер. с англ. / С. Гланц. М.: Практика. 1998. - 459с.

9. Голосова Т.В. Вопросы экспериментальной и клинической лейкозологии / Т.В. Голосова, Ф.Э. Файнштейн, В.А. Мартынова. М., 1976.-250с.

10. Голосова Т.В. Иммуноглобулины и некоторые другие факторы неспецифического иммунитета у больных лейкозами / Т.В. Голосова, Т.Н. Висковатова, В.А. Мартынова и др. // Вопр. онкологии. — 1978. -Т.24, №1. -С.З —6.

11. Грачева Л.А. Обоснование цитокиновой терапии опухолевых заболеваний иммунной системы / Л.А. Грачева, С.Г. Осипов, B.C. Еремеев и др. // Гематология и трансфузиология. — 1998. — Т.43, №4. -С.42 —46.

12. Гриневич Ю.А. Содержание иммунных комплексов в крови больных злокачественными новообразованиями и их связь с распространенностью процесса / Ю.А. Гриневич, А.Н. Алферов // Врачеб. дело. 1980. - №7. - С.90 - 92.

13. Гублер Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов / Е.В. Гублер. — Л.: Медицина, 1978. — 296с.

14. Гусева С.А. Диагностика инфекционных осложнений in vitro у больных с миелопролиферативными заболеваниями методом спонтанного повреждения нейтрофилов / С.А. Гусева // Лаб. дело. — 1986. №12. — С.738 — 740.

15. Гусева С.А. Оценка нарушений фагоцитоза при миелопролиферативных заболеваниях по данным теста восстановления нитросинего тетразолия / С.А. Гусева // Врачеб. дело. — 1987. №8. -С.46-48.

16. Двойрин В.В. Статистика злокачественных новообразований детей в России / В.В. Двойрин, Е.М. Аксель, JT.A. Дурнов // Вопросы онкологии. 1997. - Т.43, №4. - С.371 - 384.

17. Дворкин М.И. Тест спонтанного повреждения нейтрофилов / М.И. Дворкин, М.И. Китаев, JI.M. Зубехина, Л.И. Басова // Лаб. дело. 1983. -№9. - С.43 - 44.

18. Дыгай A.M. Воспаление и гемопоэз / A.M. Дыгай, Н.А. Клименко.

19. Томск: Изд-во Том. ун-та, 1992. 276с.

20. Езерская М.А. Бактерицидные свойства сыворотки крови и фагоцитоз при хронических лейкозах / М.А. Езерская // Лаб. дело. — 1967. — №7. С.393 — 395.

21. Ермакова Н.Г. Хемотаксис в номе и патологии / Н.Г. Ермакова // Арх. патологии. 1983. - №7. - С.79 - 85.

22. Жербин Е.А. Изучение спонтанной адгезии лейкоцитов крови у онкологических больных и здоровых лиц / Е.А. Жербин, В.Е. Комар, Л.П. Симбирцева и др. // Вопр. онкологии. 1988. - Т.34, №12. - С. 1443- 1448.

23. Зимина И.В. Кожа как иммунный орган: клеточные элементы и цитокины: Обзор / И.В. Зимина, Ю.М. Лопухин, В.Я. Арион // Иммунология. 1994. -№1. - С.8 - 13.

24. Злокачественные образования кроветворной и лимфоидной ткани у детей: Руководство для врачей / Под ред. Л.А. Дурнова. М.: Медицина, 2001.- 272с.

25. Иевенко Н.В. Комбинированное действие антибластомных препаратов на иммунобиологическую реактивность организма. Автореф. дис. . канд. мед. наук / Н.В. Иевенко. Харьков, 1973. — 20с.

26. Инфекция и естественный иммунитет при лейкозах. — М., 1980. — 199с.

27. Истаманова Т.С. Лейкопении и агранулоцитозы / Т.С. Истаманова, В. А. Алмазов. -Л., 1961.- 186с.

28. Ишханян А.Ш. Изучение фагоцитарной активности лейкоцитов крови у детей с острым лейкозом до и после химиотерапии / А.Ш. Ишханян, Г.Х. Айвазян, Б.Т. Гарибджанян // Журн. эксперим. и клинич. медицины. 1970. - №2. - С.96 - 99.

29. Кадагидзе З.П. Иммунологические подходы к использованию цитокинов в комплексном лечении злокачественных новообразований / З.П. Кадагидзе, Е.Г. Славина // Вопр. онкологии. 1995. - №2. - С.45 -46.

30. Казакова В.Н. определение количества гетерофильных антител и комплемента у больных лейкозами / В.Н. Казакова, Б.Н. Ковалев, Н.Б. Данилова // Пробл. гематологии и переливания крови. 1975. - Т.20, №7. - С.52 - 53.

31. Кетлинский С.А. Иммунология для врача / С.А. Кетлинский, Н.М. Калинина. СПб.: Гиппократ, 1998. - 156с.

32. Китаев М.И. Иммуно-аллергические реакции лейкоцитов при туберкулезе / М.И. Китаев. Фрунзе, 1978. - 249с.

33. Климов В.В. Тест восстановления нитросинего тетразолия, стимулированный пирогеналом / В.В. Климов, Т.В. Коровкина // Лаб. дело. 1982. - №10. - С.624 - 625.

34. Клиническая иммунология и аллергология: Пер. с англ. / Под ред. Г. Лорора-младшего, Т. Фишера, Д. Адельмана. — М.: Практика, 2000. -806с.

35. Клиническая иммунология и аллергология: Пер. с нем.: В 3 т. / Л. Йегер, Г. Амброзиус, Г. Байер и др.; Под ред. Л. Йегера. М., 1986. -Т.1. - 527с.

36. Клиническая иммунология: Руководство для врачей / Под ред. Соколова Е.И. М.: Медицина, 1998. - 272с.

37. Клиническая онкогематология: Руководство для врачей / Под ред. М.А. Волковой. — М.: Медицина, 2001. 576с.

38. Клиническое значение анализа крови: Пособие для врачей. — М., 1999.- 12с.

39. Клясова Г.А. Микотические инфекции у больных гемобластозами / Г.А. Клясова, В.Г. Савченко // Пробл. гематологии и переливания крови. 1997. —№1. - С.17 - 25.

40. Клясова Г.А. Эволюция микроорганизмов при миелотоксическом агранулоцитозе / Г.А. Клясова, Т.В. Толкачева, Н.А. Петрова // Гематология и трансфузиология. 2001. — Т.46, №3. - С.38 - 42.

41. Коваленко С.Г. Роль регионального регистра злокачественных новообразований в изучении качества специализированной помощи детскому населению: Дис. . канд. мед. наук / С.Г. Коваленко. — Челябинск, 2002. 170с.

42. Контроль и регуляция иммунного ответа / Р.В. Петров, P.M. Хаитов, В.М. Манько, А.А. Михайлова. — Д.: Медицина, 1981. 311с.

43. Красильников А.П. Методы изучения бактерицидных свойств сыворотки крови и фагоцитов: Метод, рекомендации / А.П. Красильников. Минск, 1984. - 25с.

44. Кротова Т.А. Антитела к некоторым микробам в сыворотках больных острым лейкозом / Т.А. Кротова, М.В. Герасимова, JI.M. Розанова и др. // Вопр. онкологии. 1971. — Т. 17, №4. - С.25 - 29.

45. Круглова Н.Б. Фагоцитарная активность сегментоядерных нейтрофилов периферической крови у больных острым лейкозом / Н.Б. Круглова // Лаб. дело. 1975.№8. - С.464 - 467.

46. Лейкозы / Под ред. В.Н. Шабалина. Л, 1975. - 130с.

47. Липперт Г. Международная система единиц в медицине / Г. Липперт. -М.: Медицина, 1980. -208с.

48. Логинский В.Е. Иммунологическая реактивность больных при лимфобластном и миелобластном вариантах острого лейкоза / В.Е. Логинский // Клинич. медицина. — 1975. — №3. С.99 - 104.

49. Логинский В.Е. Тест восстановления нитросинего тетразолия у здоровых людей и у больных лейкозом / В.Е. Логинский, В.В. Короткий // Лаб. дело. 1978. - №1. - С.З - 5.

50. Лутошкин С.Ф. Современные методы диагностики и лечения внутренних болезней / С.Ф. Лутошкин, В.Ю. Марциновский. -М., 1980. 100с.

51. Лутошкин С.Ф. Современные методы диагностики и лечения органов дыхания / С.Ф. Лутошкин, Ю.Г. Резников М., 1983. - 70с.

52. Марташвили Д.Г. Функциональные изменения лейкоцитов при разных вариантах острого лейкоза: Автореф. дис. . канд. мед. наук / Д.Г. Марташвили. Тбилиси, 1969. - 40с.

53. Мартынова В.А. Изучение состояния естественного иммунитета при некоторых гематологических заболеваниях / В.А. Мартынова // Пробл. гематологии и переливания крови. 1963. — № 12. - С.17.

54. Мартынова В.А. Переваривающая способность нейтрофилов при лейкозах / В.А. Мартынова, Е.М. Абакумов, М.Г. Севастьянова // Лаб. дело. 1975.-№1.-С.31-33.

55. Мартынова В.А. Система комплемента при острых лейкозах / В.А. Мартынова, Т.В. Голосова, Е.М. Абакумов // Иммунология. 1989. — №2.-С.57-60.

56. Масчан А.А. Тактика сопроводительной терапии при лечении острого лимфобластного лейкоза по программе БФМ / А. А. Масчан, Е.В. Самочатова, О.И. Крыжановский // Педиатрия. 1992. - №2. - С.68 - 78.

57. Материалы VIII конференции молодых научных сотрудников ЦОЛИПК: Сб. науч. тр. -М., 1972. 178с.

58. Материалы расширенной Республиканской научной конференции Научно-исслед. ин-та гематологии и переливания крови им. Еоляна. — Ереван, 1964. 190с.

59. Махонова JI.A. Интерферон и Т-активин в программе лечения неходжкинских лимфом у детей в период ремиссии / JI.A. Махонова, А.В. Киселев, Г.А. Гордина и др. // Вопр. онкологии. 1995. - №2. -С.80-81.

60. Махонова JI.A. Современные подходы к лечению острого лимфобластного лейкоза у детей / JI.A. Махонова, С.А. Маякова // Педиатрия. 1980. - №5. - С.22 - 26.

61. Маянский А.Н. Апоптоз нейтрофилов / А.Н. Маянский, Н.А. Маянский, М.И. Заславская и др. // Иммунология. — 1999. JV°6. — С.11 — 20.

62. Маянский А.Н. Клинические аспекты фагоцитоза / А.Н. Маянский, О.И. Пикуза. Казань: Магариф, 1993. - 192с.

63. Маянский А.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге / А.Н. Маянский, Д.Н. Маянский. Новосибирск: Наука, Сиб. отд-ние, 1989. — 344с.

64. Маянский А.Н. Реактивность нейтрофила / А.Н. Маянский, А.Н. Галиуллин. Казань: Изд-во Казан, ун-та, 1984. - 159с.

65. Маянский А.Н. Способы оценки функциональной активности нейтрофилов человека по реакции восстановления нитросинего тетразолия: Метод, рекомендации / А.Н. Маянский, М.К. Виксман. -Казань, 1979.- 11с.

66. Маянский Д.Н. Хроническое воспаление / Д.Н. Маянский. — М.: Медицина, 1991. 272с.

67. Маянский Н.А. Состояние каспазы-3 при подавлении апоптоза нейтрофилов гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором // Иммунология. 2001. — №2. — С.22 — 25.

68. Медик В.А. Статистика в медицине и биологии: Прикладная статистика здоровья / В.А. Медик, М.С. Токмачев, Б.Б. Фишман. М.: Медицина, 2000. - Т.2. - 454с.

69. Медицинские и лабораторные технологии и диагностика: программы и алгоритмы: Справочник / Под ред. А.И. Карпищенко. -СПб: Интермедика, 1998. Т.З. - 304с.

70. Методы изучения фагоцитирующих клеток при оценке иммунного статуса человека: Учеб. пособие / Под ред. И.С.Фрейдлин. Л., 1986. — 37с.

71. МКБ-10 Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем: десятый пересмотр: В 3 т. / ВОЗ. -М.: Медицина, 2003. Т. 1, Ч.1. - 698с.

72. Морозова В.Т. Лабораторная диагностика лейкозов / В.Т. Морозова. Л., 1977. - 152с.

73. Немировская Б.М. Образование интерферона лейкоцитами крови детей больных лейкозами / Б.М. Немировская, С.А. Маякова, И.Е. Гаврилова и др. // Эксперим. онкология. 1984. — Т.6, №2. — С.60 - 62.

74. Новиков Д.К. Медицинская иммунология / Д.К. Новиков. -Минск-Витебск, 1999. 175с.

75. Номенклатура антигенов CD (кластеров дифференцировки лейкоцитов) на ноябрь 1994 года // Гематология и трансфузиология. — 1994. Т.39, №6. - С.45 - 48.

76. Осеченская Г.В. Фагоцитарная активность лейкоцитов при некоторых заболеваниях системы крови / Г.В. Осеченская, Г.С Сельцовская // Пробл. гематологии и переливания крови. — 1961. — №11.- С.20 24.

77. Осипов С.Г. Некоторые показатели специфического клеточного иммунитета при остром лейкозе у детей / С.Г. Осипов, В.М. Бергольц, B.C. Еремеев и др. // Вопр. онкологии. 1981. - №1. - С.20 - 22.

78. Пахомова Е.Н. Влияние цитостатиков и кортикостероидов на фагоцитарную и фунгицидную активность нейтрофильных гранулоцитов / Е.Н. Пахомова, М.И. Полякова, B.JI. Быков и др. // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1991. - №2. - С.66 -68.

79. Петров Н.С. Фагоцитарная активность лейкоцитов при некоторых вариантах миелопролиферативного синдрома в связи с лечением /Н.С. Петров, Нгуен Тхе Кхань // Пробл. гематологии и переливания крови. — 1965. — №9. — С.ЗЗ 38.

80. Петров Р.В. Иммунология / Р.В. Петров. М., 1982. - 368с.

81. Пигаревский В.Е. Зернистые лейкоциты и их свойства / В.Е. Пигаревский. -М., 1978. 127с.

82. Потапова С.Г. Активность миелопероксидазы и переваривающая способность нейтрофилов при остром миелобластном лейкозе / С.Г. Потапова, В.А. Мартынова // Пробл. гематологии и переливания крови.- 1979. — №1. — С.39 -44.

83. Потапова С.Г. Зрелые нейтрофильные гранулоциты и их бактерицидная функция в норме и при остром лейкозе / С. Г. Потапова // Лаб. дело. 1976. - №7. - С.423 - 427.

84. Приказ № 535 от 22.04.85. МЗ СССР "Об унификации микробиологических (бактериологических) методов исследования,применяемых в клинико-диагностических лабораториях лечебно-профилактических учреждений". — М., 1985.- 126с.

85. Противоопухолевая терапия: Справочник / Под ред. Н.И. Переводчиковой — М.: Медицина, 1993. — 224с.

86. Резникова JI.C. Комплемент и его значение в иммунологических реакциях / JI.C. Резникова. М.: Медицина, 1967. - 272с.

87. Розанова JI.M. Изменение иммунологического статуса больных лейкозами при инфекционных осложнениях и иммунотерапии / JI.M. Розанова, А.И. Смирнова, Е.Г. Щербакова и др. // Пробл. гематологии и переливания крови. -1981.- Т.26, № 1. С. 18 - 20.

88. Розанова JI.M. Некоторые показатели антистафилококкового иммунитета у больных острым лейкозом / JI.M. Розанова, М.В. Герасимова, С.П. Иванова // Стафилококковые инфекции: Материалы 3-й межвуз. науч. конф. JL, 1972. - С. 106.

89. Розанова О.Е. Влияние цитостатических и гормональных препаратов на фагоцитарную активность нейтрофилов больных лейкозом / О.Е. Розанова, Л.Д. Серова, В.Н. Шабалин // Гематология и трансфузиология. 1989. - Т.34, №4. - С. 15 - 20.

90. Романюк Ф.П. Микозы у детей, вызванные условно патогенными грибами: Автореф. дис. . д-ра мед. наук / Ф.П. Романюк. СПб., 1998. -44с.

91. Рудакова Т.Л. Лизосомы моноцитов и макрофагов при лейкозах / Т.Л. Рудакова, Л.И. Николаева // Гематология и трансфузиология. — 1984. Т.29, №5. - С.28 - 31.

92. Румянцев А.Г. Лечение острого лимфобластного лейкоза у детей по программе BFM / А.Г. Румянцев, Е.В. Самочатова, Табет Хамдан // Педиатрия. 1991. -№ 11.- С.58 - 63.

93. Румянцев С.А. Влияние гранулоцитарного колониестимулирующего фактора на клеточный состав периферической крови / С.А. Румянцев, Е.Ю. Осипова, Т.А. Астрелина и др. // Вопр. гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2002. — Т.1, №1.-С.66 —69.

94. Самочатова Е.В. Неходжкинские лимфомы у детей: клиническая характеристика, возможности диагностики и терапии; по данным клиник России и Беларуси / Е.В. Самочатова, О.В. Алейникова, Л.Ю. Беликова // Гематол. и трансфузиол. 2001. — Т.46, №1. — С.З - 10.

95. Сборник научных трудов Научно-исслед. ин-та гематологии и переливания крови им. Еоляна. — Ереван, 1968, вып.11 — 12. — 200с.

96. Сибиряк С.В. Иммунофенотипирование лимфоцитов в клинической практике: Краткое метод, руководство / С.В.Сибиряк, Р.Ш. Юсупов, Н.Н. Курчатова. -Уфа, 1997.-24с.

97. Созыкин В.Л. Фагоцитарная функция нейтрофилов при экспериментальном лейкозе / В.Л. Созыкин // Патол. физиология и эксперим. терапия. 1976. — Вып.4. - С.54 - 57.

98. Соколова Е.Н. Применение теста с нитросиним тетразолием для диагностики инфекционных заболеваний в онкологической практике / Е.Н. Соколова, А.З. Смолянская // Лаб. дело. 1981. - №8. - С.462 - 465.

99. Стефани Д.В. Клиническая иммунология и иммунопатология детского возраста: Руководство для врачей / Д.В. Стефани, Ю.Е. Вельтищев М.: Медицина, 1996. - 384с.

100. Стренева Т.Н. Дифференцированная терапия острого лейкоза / Т.Н. Стренева. Свердловск, 1975. - 295с.

101. Турусов B.C. К патологической характеристике легочных изменений при острых лейкозах / B.C. Турусов // Пробл. гематологии и переливания крови. — 1960. — №10. — С.27 — 33.

102. Файнштейн Ф.Э. Иммуноглобулины при остром лейкозе / Ф.Э.

103. Файнштейн, Т.В. Голосова, Т.Н. Висковатова и др. // Пробл.гематологии и переливания крови. — 1976. — Т.21, №11. — С.З — 7.

104. Фокина Т.В. Сывороточные иммуноглобулины при остром лейкозе у детей / Т.В. Фокина, В.И. Курмашов, JI.B. Шкаренкова // Педиатрия. -1976. — №8. С.31 - 33.

105. Фрадкин В.А. Иммунодиагностика в эпидемиологии и клинике / Фрадкин В.А. Таллин, 1981. - 150с.

106. Фрейдлин И.С. Иммунные комплексы и цитокины / И.С. Фрейдлин, С.А. Кузнецова // Мед. иммунология. 1999. - Т.1, №1-2. -С.27-36.

107. Фрейдлин И.С. О чем говорит иммунограмма / И.С. Фрейдлин // Новые Санкт-Петербургские врачеб. ведомости. 1999. — №4. — С. 10 -13.

108. Фрейдлин И.С. Система мононуклеарных фагоцитов / И.С. Фрейдлин. М.: Медицина, 1984. - 271с.

109. Хаитов P.M. Иммунология: Учебник / P.M. Хаитов, Г.А. Игнатьева, И.Г. Сидорович. -М.: Медицина, 2000. — 432с.

110. Хаитов P.M. Экологическая иммунология / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин, Х.И. Истамов М., 1995. - 290с.

111. Халеев Д.В. Содержание больших гранулярных лимфоцитов в периферической крови онкологических больных. Связь с эффективностью лечения / Д.В. Халеев, Ю.Н. Потапов, И.А. Маслова Т.В. Крутова// Иммунология. 1997. -№3. - С.8.

112. Холмогорова Г.Т. Содержание иммуноглобулинов в сыворотке крови доноров / Г.Т. Холмогорова, Д.В. Стефани // Журн.микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. — 1975. — №1. С.17 -19.

113. Цветкова Т.З. По вопросу о цитохимии гранулоцитов при остром лейкозе / Т.З. Цветкова, К.К. Атанасов, И.Д. Балтов // Гематология и трансфузиология. 1985. - Т.ЗО, № 4. - С.29 - 31.

114. Чернов В.М. Острые лейкозы в структуре общей заболеваемости злокачественными новообразованиями у детей Российской Федерации / В.М. Чернов, Э.И. Погорелова, С.Г. Лескова и др. // VIII съезд педиатров России: Тез. докл. -М., 1997. С.241.

115. Чернохвостова Е.В. Количественное определение сывороточных иммуноглобулинов в инфекционной и неинфекционной патологии человека / Е.В. Чернохвостова // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1975. — №3. - С.З - 9.

116. Шабалов Н.П. Сепсис новорожденных / Н.П. Шабалов, Д.О. Иванов // Педиатрия. 2003 - №5. - С.46 - 56.

117. Шницар З.В. Значение иммунных нарушений и характеристика бластных клеток при хронических миелопролиферативных заболеваниях: Автореф. дис. . канд. мед. наук / З.В. Шницар. Киев, 1983.-22с.

118. Ahstrom L. Interferon in acute leukemia in children / L. Ahstrom, A. Dohlwitz, H. Strander et al. // Lancet. 1974. - Vol.1, №7849. - P. 166 - 167.

119. Aisner J. Invasive aspergillosis in acute leukemia: correlation with nose cultures and antibiotic use / J. Aisner, J. Murillo, S.C. Schimpff et al. // Ann. Intern. Med. 1979. - Vol.90. - P.4 - 9.

120. Aisner J. Torulopsis glabrata infections in patients with cancer increasing incidence and relationship to colonization / J. Aisner, S. Schimpff, Y. Sutherland et al. // Am. J. Med. 1976. - Vol.61. - P.8 - 23.

121. Aisner J. Treatment of invasive aspergilosis: Relation of early diagnosis and treatment to response / J. Aisner, S.C Schimpff., P.H. Wiernik // Ann. Intern. Med. 1977. - Vol.86. - P.539 - 543.

122. Alio M.D. Primary cutaneous aspergillosis associated with Hickman intravenous catheters / M.D. Alio, J. Miller, T. Townsend et al. // N. Engl. J. Med. 1987. - Vol.317. -P.1105 - 1108.

123. Ampel N.M. Legionellosis in the compromised host / N.M. Ampel, E J. Wing // Clinical Approach to Infection in the Compromised Host / Ed. by K.H. Rubin, L.S. Young. 2nd ed. - New York: Plenum Medical, 1988. - P.305 - 319.

124. Anaissie E. Disseminated trichosporonosis: Meeting the Challenge / E. Anaissie, G.P. Bodey // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 1991. - Vol.10. -P.711 -713.

125. Anaissie E. Fluconazole therapy for chronic disseminated candidiasis in patients with leukemia and prior amphotericin В therapy / E. Anaissie, G.P. Bodey, H. Kantarjian et al. //Am. J. Med. 1991. - Vol.91. -P.142 - 150.

126. Anaissie E. Opportunistic mycoses in the immunocompromised host: Experience at a cancer center anf review / E. Anaissie // Clin. Infect. Dis. -1992. Vol.14 (Suppl 1). - P. 43 - 53.

127. Anderson K.C. Transfusion-related sepsis after prolonged platelet storage / K.C. Anderson, M.A. Lew, B.C. Goorgone et al. // Am. J. Med. -1986. Vol.81. -P.405 -411.

128. Aoun M. Bacteremia caused by non-aeruginosa Pseudomonas species in a cancer center / M. Aoun, P. Van der Auwera, C. Devleeschouwer et al. // J. Hospital. Infect. 1992. - Vol.22. - P.307 - 316.

129. Armstrong D. Central nervous system infections in the compromised host / D. Armstrong, B. Polsky // Clinical Approach to Infection in the Compromised Host / Ed by R.H. Rubin, L.S. Young. 2nd ed. - New York: Plenum Medical, 1988.-P.165-191.

130. Arning M. Septicemia due to Streptococcus mitis in neutropenic patients with acute leukemia / M. Arning, A. Gehrt, C. Aul et al. // Blut. — 1990. Vol.61. - P.364 - 368.

131. Athlin L. Effect of therapeutic concentrations of anthracyclines on monocyte phagocytosis of yeast cells / L. Athlin, L. Domellof, B. Norberg // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1989. - Vol.36. -P.155 - 159.

132. Awada A. Streptococcal and enterococcal bacteremia in patients with cancer / A. Awada, P. Van der Auwera, F. Meunier et al. // Clin. Infect. Dis. -1992.-Vol.15.-P.33-48.

133. Axelrod P.I. Infections complicating mycosis fungoides and Sezary syndrome / P.I. Axelrod, B. Lorber, E.C. Vonderheid // JAMA. 1992. -Vol.267.-P.1354-1358.

134. Azzoni L. Ligand binding to Fc gamma R induces c-myc-dependent apoptosis in IL-2-stimulated NK cells L. Azzoni, I. Anegon, B. Galabretta, B. Perussia // J. Immunol. 1995. - Vol.154, №2. - P.491 - 499.

135. Bender J. Fatal Staphylococcus epidermidis sepsis following bone marrow transplantation / J. Bender, W. Hughes // Johns Hopkins Med. J. —1980. — Vol.146. — P.13 15.

136. Bergmann L. Interleukin-2 bolus infusion as late consolidation therapy in 2nd remission of acute myeloblasts leukemia / L. Bergmann, G. Heil, K. Kolbe et al. // Leuk. Lymphoma. 1995. - Vol.16, №3 - 4. - P.271 - 279.

137. Bergmann O.J. Oral infections and fever in immunocompromised patients with haematologic malignancies // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 1989. - Vol.8. - P.207 - 213.

138. Bishop J.F. Infections during intensive chemotherapy for non-Hodgkin's lymphoma / J.F. Bishop, S.C. Schimpff, C.H. Diggs et al. // Ann. Intern. Med.1981.-Vol.95.-P.549-555.

139. Bodey G. Fungal infections in cancer patients: An international autopsy survey / G. Bodey, B. Bueltmann, W. Duguid et al. // Eur. J. Microbiol. Infect. Dis. 1992. - Vol.11, №2. - P.99 - 109.

140. Bodey G. Unusual presentations of infection in neutropenic patients / G. Bodey // J. Antimicrob. Agents. 2000. - Vol.16, №2. - P.93 - 95.

141. Bodey G.P. Febrile Neutropenia / G.P. Bodey; Ed. by J. Klastersky. — New York, 1997. -355p.

142. Bodey G.P. Fever and infection in leukemic patients / G.P. Bodey, V. Rodriguez, H.Y. Chang et al. // Cancer. 1978. - Vol.41. - P.1610 - 1622.

143. Bodey G.P. Pseudomonas bacteremia: Retrospective analysis of 410 episodes / Bodey G.P., Jadeja L., Elting L. // Arch. Intern. Med. 1985. -Vol.145.-P.1621 -1629.

144. Bodey G.P. Quantitative relationships between circulating leukocytes and infection in patients with acute leukemia / G.P. Bodey, M. Buckley, Y.S. Sathe et al. // Ann. Intern. Med. 1966. - Vol.64. - P.328 - 340.

145. Bone R.S. Definitions of sepsis and organ failure / R.S. Bone, C.I. Sprung, WJ. Sibbald // Crit. Care Med. 1992. - Vol.20. - P.724 - 726.

146. Bookman M.A. Concomitant illness in patients treated for Hodgkin's disease / M.A. Bookman, D.L. Longo // Cancer Treat. Rev. 1986. - Vol.13. -P.77- 111.

147. Bravo-Cuellar A. A'injection intraperitoneale de 40-tetragidropyranie adriamycine pro vogue l'activatiov des macrophages peritoneaux chez la souris / A. Bravo-Cuellar, G. Mathe, O.S. Arbouys // Bull. Cancer. 1989. -Vol.76.-P.501.

148. Brunell P.A. Risk of herpes zoster in children with acute leukemia: Varicella vaccine compared with history of chickenpox / P.A. Brunell, J. Taylor-Wideman, F.S. Geiser et al. //Pediatrics. 1986. - Vol.77. -P.53 - 56.

149. Bulger K. Peripheral blood hairy cell leukemia cells express only low affinity IL-2 receptors / K. Bulger, J. Murphy, A. Janckila et al. // Leuk. Res. 1994. — Vol.18, №2. - P. 101 - 104.

150. Burch P.A. Favoreble outcome of aspergillosis in patients with acute leukemia / P.A. Burch, J.E. Karp, W.G. Merz et al. // J. Clin. Oncol. 1987. -Vol.5.-P.1985-1993.

151. Buss D.H. Herpes virus infection of the esophagus and other visceral organs in adults: Incidence and clinical significance / D.H. Buss, M. Scharyj // Am. J. Med. 1979. - Vol.66. - P.457 - 462.

152. Carratala J. Changing epidemiology of bacterial infection in neutropenic patients with cancer / J. Carratala, F. Gudiol // Antibiot. Chemother. 2000. - Vol.50. - P.l - 9.

153. Catovsky D. Myeloperoxidase-deficient neutrophils in acute myeloid leukaemia / D. Catovsky, D.A. Galton, J. Robinson // Scand. J. Hemat. -1972. Vol.9.-P.142-148.

154. Catovsky D. The significance of lysozyme estimations in acute myeloid and chronic monocytic leukaemia / D. Catovsky, D.A. Galton, C. Griffin // Brit. J. Hemat. 1971. - Vol.21. - P.565 - 580.

155. Chakraborty A. Age related natural killer activity of peripheral blood lymphocytes from healthy subjects and cancer patients. A comparative in vitro study with interleukin-2 / A. Chakraborty, N.G. Chakraborty, U.

156. Chattopadhyay // Tumori. 1994. - Vol.80, №3. - P233 - 237. - Erratum in: Tumori. - 1995. - Vol.81, №3. - Following 224.

157. Cicardi M. Acquired CI inhibitor deficiency with angioedema symptoms in a patient infected with Echinococcus granulosus / M. Cicardi, D. Frangi, L. Bergamaschine et al. // Complement. 1985. - Vol.2. - P. 133 -139.

158. Cohen J. Empiric antifungal therapy in neutropenic patients / J. Cohen // J. Antimicrob. Chemother. 1984. - Vol. 13. - P.409 - 411.

159. Cohen P.R. Sweet's syndrome and malignancy / P.R. Cohen, R. Kurzrock// Am. J. Med. 1987.-Vol.82.-P. 1120-1126.

160. Cole S. Candida epiglottitis in an adult with acute nonlymphocytic leukemia / S. Cole, M. Zawin, B. Lundberg et al. // Am. J. Med. 1987. -Vol.82.-P.662-664.

161. Corey L. Infections with herpes simplex viruses / L. Corey, P.G. Spear // N. Engl. J. Med. 1986. - Vol.314. - P.686 - 691, 749 - 757.

162. Davis A. T. Polymorphonuclear leukocyte myeloperoxidase deficiency in a patient with myelomonocytic leukemia / A.T. Davis, R.D. Brunning, P.G. Quic //New Engl. J. Med. 1971. - Vol.285. - P.789 - 790.

163. De Gregorio M. Fungal infections in patients with acute leukemia / M. De Gregorio, W. Lee, C. Linker et al. // Am. J. Med. 1982. - Vol.73. -P.543 - 548.

164. De Jongh С.A. Antibiotic synergim and response in Gram-negative bacteremia in granulocytopenic cancer patients / C.A. De Jongh, J.H. Joshi, K.A. Newman et al. // Am. J. Med. 1986. - Vol.80. - P.96 - 100.

165. Dekker A.W. Infection prophylaxis in acute leukemia: A comparison of ciprofloxacin with trimethoprim-sulfamethoxazole and colistin / A.W. Dekker, M. Rozenberg-Arska, J. Verhoef // Ann. Intern. Med. 1987. -Vol.106.-P.7-12.

166. Delmee M. Epidemiology and prevention of Clostridium difficile infection in a leukemia unit / M. Delmee, B. Vandercam, V. Avesani et al. // Eur. J. Clin. Vicrobiol. 1987. - Vol.6. - P.623 - 627.

167. Demetri G.D. Granulocyte colony-stimulating factor and its receptor / G.D. Demetri, J.D. Griffin // Blood. 1991. - Vol.78. - P.2791 - 2802.

168. Dienstag J.L. Viral hepatitis in the compromised host / J.L. Dienstag // Clinical Approach to Infection in the Compromised Host / Ed. by R.H. Rubin, L.S. Young. 2nd ed. - New York: Plenum Medical, 1988. - P.325 - 345.

169. Dismukes W.E. Treatment of cryptococcal meningitis with combination amphotericin В and flucytosine for four as compared with six weeks / W.E. Dismukes, G. Cloud, H.A. Gallis et al. // N. Engl. J. Med. 1987. - Vol.317. -P.334-341.

170. Eggiman P. Cefepim monotherapy for the empirical treatment of fever in granulocytopenic cancer patients / P. Eggiman, M.P. Glauser, M. Aoun et al. // J. Antimicrob. Chemother. 1993. - Vol.32 (Suppl B). -P.151 - 163.

171. Elting L.S. Septicemia and shock syndrom due to viridans streptococci: A case-control study of predisposing factors /L.S. Elting, G.P. Bodey, B.H. Keefe // Clin. Infect. Dis. 1992. - Vol.14. -P.1201 - 1207.

172. EORTC International Antimicrobial Therapy Co-operative Group. Empiric antifungal therapy in febrile granulocytopenic patients // Am. J. Med. 1989. - Vol.86. - P.668 - 672.

173. EORTC International Antimicrobial Therapy Co-operative Group. Gram-positive bacteremia in granulocytopenic cancer patients: results of a prospective, randomized therapeutic trial // Eur. J. Cancer Clin. Oncol. — 1990. Vol.26, №5. - P.569 - 574.

174. EORTC International Antimicrobial Therapy Co-operative Group. Three antibiotic regimens in the treatment of infection in febrile granulocytopenic patients with cancer // J. Infect. Dis. 1978. - Vol.137. — P.14-29.

175. EORTC International Antimicrobial Therapy Project Group. Trimethoprim-sulfamethoxazoole in the preventtion of infecction in neutropenic patients. // J. Infect. Dis. 1984. - Vol.150. - P.372 - 379.

176. Epstein J. Oral candidiasis: Pathogenesis and host defense / J. Epstein, E. Truelove, K. Izutzu // Rev. Infect. Dis. 1984. - Vol.6. - P.96 - 106.

177. Eras P. Candida infection of the gastrointestinal tract / P. Eras, M. Goldstein, P. Sherlock // Medicine. 1972. - Vol.51. - P.367 - 379.

178. Estey E.H. Causes of remission induction failure in acute myelogenous leukemia / E.H. Estey, M.J. Keating, K.B. McCredie et al. // Blood. 1982. -Vol.60. — P.309 — 315.

179. Fahey J.L. Antibodies and Immunoglobulins / J.L. Fahey // JAMA. -1965.-Vol. 194. — P.255 -258.

180. Fainstein V. Relapsing pseudomembranous colitis associated with cancer chemotherapy / V. Fainstein, G.P. Bodey, R. Fakety // J. Infect. Dis. -1981.-Vol.143.-P.865.

181. Fine J.D. Cutaneous lesions in disseminated candidiasis mimicking ecthyma gangrenosum / J.D. Fine, J.A. Miller, T.J. Harrist et al. // Am. J. Med.- 1981. Vol.70. - P. 1133 -1135.

182. Fischer B.S. Invasiv aspergillosis: progress in early diagnosis and treatment /B.S. Fischer, D. Armstrong, B. Yu et al. // Am. J. Med. 1981. -Vol.71.-P.571 -577.

183. Forsten K.E. The role of low-affinity interleukin-2 receptors in autocrine ligand binding: alternative mechanisms for enhanced binding effect / K.E. Forsten, D.A. Lauffenburger // Mol. Immunol. 1994. - Vol.31, №10.1. P.739 751.

184. Funada H. The air crescent sign of invasive pulmonary mucormycosis in acute leukemia / H. Funada, T. Misawa, S. Nakao // Cancer. 1984. — Vol.53.-P.2271 -2273.

185. Gaillard S. Etude du probleme infectieux an cours des leucosis aiges / S. Gaillard, M. Malinvand, N. Gualde et al. // Rev. Med. Limoges. 1976. -Vol.7, №2.-P.101- 104.

186. Gerard M. Incidence and significance of Clostridium difficile in hospitalized cancer patients / M. Gerard, N. Defresne, D. Daneau et al. // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 1988. - Vol.7. - P.274 - 278.

187. Gerard M. Polymicrobial septicemia with Clostridium difficile in acute diverticulitis / M. Gerard, N. Defresne, P. Van der Auwera et al. // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 1989. - Vol.8. - P.300 - 302.

188. Gerson S.L. Prolonged granulocytopenia: The major risk factor for invasive pulmonary aspergillosis in patients with acute leukemia / S.L. Gerson, G.H. Talbot, S. Hurwitz et al. // Ann. Intern. Med. 1984. - Vol.100. — P.345 — 351.

189. Goldman J.M. Phagocytic function of leucocytes from patients with acute myeloid and chronic granulocytic leukaemia / J.M. Goldman, K.H. Thing // Brit. J. Hemat. 1973. - Vol.25. - P.299 - 308.

190. Grandgirard D. Alphaviruses induce apoptosis in Bcl-2-overexpressing cells: evidence for a caspase-mediated, proteolytic inactivation of Bcl-2 / D. Grandgirard, E. Studer, L. Monney et al. // EMBO J. 1998. - Vol.17, №5. -P.1268 — 1278.

191. Gregory L. Leucocyte function in Down's syndrome and acute leukaemia / L. Gregory, R. Williams, E. Tompson // Lancet. 1972. - Vol.1, №7765.-P. 1359.

192. Grossman M.E. Primary cutaneous aspergillosis in six leukemic children / M.E. Grossman, F.C. Fithian,'C. Behrens et al. // J. Am. Acad. Dermatol. -1985.-Vol.2.-P.313-318.

193. Grutzmeier S. Clostridium perfringens septicemia and acute leukemia / S. Grutzmeier //Acta. Med. Seand. 1985. - Vol.218. -P.341 -343.

194. Hardy J. Varicella Vaccine Collaborative Study Group. The incidence of zoster after immunization with live attenuated varicella vaccine / J. Hardy, A.A. Gershon, S.P. Steinberg et al. // N. Engl. J. Med. 1991. - Vol.325. - P. 1545 -1550.

195. Haron E. Hepatic candidiasis: An increasing problem in immunocompromised patients / E. Haron, R. Feld, P. Tuffnell et al. // Am. J. Med. 1987. - Vol.83. - P. 17 - 26.

196. Haupt H.M. Colonization and infection with Trichosporon species in the immunosuppressed host / H.M. Haupt, W.G. Merz, W.E. Beschorner et al. // J. Infect. Dis. 1983. - Vol.147. - P. 199 - 203.

197. Hawkins C. Fungal infections in the immunocompromised host / C. Hawkins, D. Armstrong // Clin Hematol. 1984. - Vol.3. - P.599 - 630.

198. Hay C.R.M. Atypical bullous pyoderma gangrenosum associated with myeloid malignancies / C.R.M. Hay, A.G. Messenger, D.W.K. Cotton et al. // J. Clin. Pathol. 1987. - Vol.40. - P.387 - 392.

199. Heilmann C. Granulocyte function in children with acute lymphoblastic leukaemia during remission / C. Heilmann, F.K. Pedersen // Scand. J. Hemat.- 1980. Vol.25. - P.30 - 34.

200. Hergert M. Procalcitonin in patients with sepsis and polytrauma / M. Hergert, H.G. Lestin, M. Scherkus et al. // Clin. Lab. 1998. - Vol.44. -P.659-670.

201. Hersh E.M. Recovery of immune responsiveness after drug suppression in man / E.M. Hersh, P.P. Carbone, E.J. Freireich // J. Lab. Clin. Med. 1966.- №67. P.566 - 572.

202. Hiemenz J. Perspective on the management of catheter related infections in cancer patients / J. Hiemenz, J. Skelton, P.A. Pizzo // Pediatr. Infect. Dis. -1986.-Vol.5.-P.6-11.

203. Hirsch M.S. Herpes group virus infections in the compromised host / M.S. Hirsch // Clinical Approach to Infection in the Compromised Host / Ed. by R.H. Rubin, L.S. Young. 2nd ed. - New York: Plenum Medical, 1988. -P.347 — 366.

204. Holers V.M. Complement / V.M. Holers // Clinical immunology. Principles and practice / Ed. by R.R. Rich. St.Louis: Mosby, 1996. - P. 363 -391.

205. Holland J.F. Quantitative studies of localized leukocyte mobilization in acute leukemia / J.F. Holland, H. Senn, T. Benerjee // Blood. 1971. — Vol.37.-P.499-511.

206. Horn R. Fungemia in a cancer hospital: Changing, frequency, earlier onset and results of therapy / R. Horn, B. Wong, Т.Е. Kiehn et al. // Rev. Infect. Dis. 1985. - Vol.7. - P.646 - 655.

207. Hughes W. Fatal infections in childhood leukemia / W. Hughes // Am. J. Dis. Child. 1971. - Vol.122. -P.283-287.

208. Hugues W.T. Successful intermittent chemoprophylaxis for Pneumocystis carinii pneumonitis / W.T. Hugues, G.K. Rivera, MJ. Schell et al. // N. Engl. J. Med. 1987. - Vol.316. - P. 1627 -1632.

209. Iseman M.D. The increasing prevalence of resistance to antituberculosis chemotherapeutic agents: implications for global tuberculosis control / M.D. Iseman, J.A. Sbarbaro // Curr. Clin. Top. Infect. Dis. 1992. - Vol.12. - P.188 -207.

210. Izrael V. Problemes infectienx et metaboliques an cours des agranulocytoses / V. Izrael, M. Marty, A. Bussel et al. // Aktualites hematologiques, Masson. — Paris; New York; Barcelona; Milan, 1976, P.37 -58.

211. Johnson P.R. Frequency of Broviac catheter infections in pediatric oncology patients / Johnson P.R., Decker M.D., Edwards K.M. et al. // J. Infect. Dis. 1986. - Vol.154. -P.570 ~ 578.

212. Jones J. Necrotizing Candida oesophagitis. Failure of symptoms and roentgenographic findings to reflect severity / J. Jones // JAMA. — 1980. — Vol.244.-P.2190-2191.

213. Kaatsch P. Jahresbericht 1998 Deutsches Kinderkrebsregister / P. Kaatsch, U. Kaletsch, C. Spix et al. Mainz, 1999. - 118s.

214. Kaplan L.J. Severe measles in immunocompromised patients / L.J. Kaplan, R.S. Daum, M. Smaron et al. // JAMA. 1992. - Vol.267. - P. 1237 -1241.

215. Karle H. Intracellular lysozyme in mature neutrophils and blast cells in acute leukemia / H. Karle, N.E. Hansen, S.A. Killmann // Blood. 1974. -Vol.44.-P.247-253.

216. Karp J.E. An approach to intensive antileukemia therapy in patients with previous invasive aspergillosis / J.E. Karp, P. Burch, M.G. Merz // Am. J. Med. 1988. - Vol.85. - P.203 - 209.

217. Karp J.E. Emmpiric use of vancomycin during prolonged treatment-induced granulocytopenia / J.E. Karp, J.D. Dick, C. Angelopulos et al. // Am. J. Med. 1986. - Vol.81. - P.237 - 242.

218. Karp J.E. Oral norfloxacin for prevention of gram-negative bacterial infections in patients with acute leukemia and granulocytopenia / J.E. Karp, W.G. Merz, C. Hendricksen et al. // Ann. Intern. Med. 1987. - Vol.106. -P.l-6.

219. Kern W. Aerococcus bacteremia associated with granulocytopenia / W. Kern, E. Vanek // Eur. J. Clin. Microbiol. 1987. - Vol.6. -P.670 - 673.

220. Kern W. Streptococcal bacteremia in adalt patients with leukemia undergoing aggressive chemotherapy. A review of 55 cases / W. Kern, E. Jurrie, T. Schmeiser // Infection. 1990. - Vol.18. - P.138 - 145.

221. Klastersky J. Treatment of neutropenic infection: trends towards monotherapy? / J. Klastersky // Supportive Care in Cancer. 1997. - Vol.5. — P.365 - 370.

222. Kothakota S. Caspase-3-generated fragment of gelsolin: effector of morphological change in apoptosis / S. Kothakota, T. Azuma, C. Reinhard et al. // Science. 1997 - Vol.278, №5336. - P.294 - 298.

223. Kovatch A.L. Legionellosis in children with leukemia in relapse / A.L. Kovatch, D.S. Jardine, J.N. Dowling et al. // Pediatrics. 1984. - Vol.73. - P.811 -815.

224. Kramer B.S. Role of serial microbiologic surveillance and clinical evaluation in the management of cancer patients with fever and granulocytopenia /B.S. Kramer, P.A. Pizzo, K.J. Robichaud et al. // Am. J. Med. 1982. - Vol.72. - P.561 - 568.

225. Kraus D. CD 34: structure, biology and clinical utility / D. Kraus, M. Fackler, C. Civin et al. //Blood. 1996. - Vol.87. - P. 1 - 15.

226. Krick J. Opportunistic fungal infection in patients with leukemia and lymphoma / J. Krick, J. Remington // Clin. Hematol. 1976. - Vol.5. - P.249 -310.

227. Kronenwett R. The role cytokines and adhesion molecules for mobilization of peripheral blood stem cells / R. Kronenwett, S. Martin, R. Haas // Stem. Cells. 2000. - Vol. 18. - P.320 - 330.

228. Kuhlman J.E. Invasive pulmonare aspergillosis in acute leukemia: Characteristics findings on CT, the CT halo sing and the role of CT in early diagnosis / J.E. Kuhlman, E.K. Fishman, S.S. Siegelman // Radiology. 1985. - Vol.157.-P.611-614.

229. Lackie J.M. Substratum adhesion and the movement of neutrphil leukocytes / J.M. Lackie, A.F. Brown // Microcirculation Res. 1982. -Vol.1.-P.128- 133.

230. Laufe M.D. Adult respiratory distress syndrome in neutropenic patients / M.D. Laufe, R.H. Simon, A. Flint et al. // Am. J. Med. 1986. - Vol.80. -P.1022 —1026.

231. Leary A.G. Synergism between interleukin-6 and interleukin-3 in supporting proliferation of human hemopoietic stem cells / A.G. Leary, K. Ikebuchi // Blood. 1988. - Vol. 71, №6. - P. 1759 - 1763.

232. Lecciones J.A. Vascular catheter-associated fungemia in patients with cancer: analysis of 155 episodes / J.A. Lecciones, J.W. Lee, E.E. Navarro et al. // Clin. Infect. Dis. 1992. - Vol.14. - P.875 - 883.

233. Lehrer R.J. Leukocyte candidacidal activity and resistance to systemic candidiasis in patients with cancer / R.J. Lehrer, M.J. Cline // Cancer (Philad.). 1971. - Vol.27.-P.1211 - 1218.

234. Lewis J.I. Diarrhoea due to Cryptosporidium in acute lymphoblastic leukaemia / J.I. Lewis, C.A. Hart, D. Baxby // Arch. Dis. Child. 1985. -Vol.60. - P.60 - 62.

235. Liepman M.K. Endocarditis as a complication for indwelling right atrial catheters in leukemic patients / M.K. Liepman, P.G. Jones, C.A. Kauffman // Cancer. 1984. - Vol.54. - P.804 - 807.

236. Longworth D.L. Hyperinfection syndrome with strongyloidiasis / D.L. Longworth, P.F. Weller // Curr. Clin. Top. Infect. Dis. 1986. - Vol.7. -P.l-26.

237. Lopez-Berestein G. Treatment of hepatosplenic fungal infections with liposomal amphotericin В / G. Lopez-Berestein, G.P. Bodey, L.S. Frankel et al. // J. Clin. Oncol. 1987. - Vol.5. -P.310 - 317.

238. Lord B.I. Haemopoietic cell kinetics in humans treated with rGM-CSF / B.I. Lord, H. Gurney, J. Chang et al. // Int. J. Cancer. 1992. - Vol.50, №1. -P.26-31.

239. Lorenzen J. Human tumour-associated NK cells secrete increased amounts of interferon-gamma and interleukin-4 / J. Lorenzen, C.E. Lewis, D. McCracken et al. // Br. J. Cancer. 1991. - Vol.64, №3. - P.457 - 462.

240. Love LJ. Improved prognosis for granulocytopenic patients with gram-negative bacteremia / L.J. Love, S.C. Schimpff, C.A. Schiffer et al. // Am. J. Med. 1980. - Vol.68. - P.643 - 648.

241. Luft B.J. Toxoplasmosis of the central nervous system / B.J. Luft, J.S. Remington// Curr. Clin. Top. Infect. Dis. 1985. - Vol.6. -P.315-358.

242. Lui F. Expression of the G-CSF receptor on hematopoietic progenitor cells is not required for their mobilization by G-CSF / F. Lui, J. Poursine-Laurent, D.C. Link//Blood. 2000. - Vol.95, №10. -P.3025 - 3031.

243. Martino R. Tuberculosis in bone marrow transplant recipients: report of two cases and review of the literature / R. Martino, C. Martinez, S. Brunet et al. // Bone Marrow Transplant. 1996. - Vol.18. - P.809 - 812.

244. McCabe R.E. Open lung biopsy in patients with acute leukemia / R.E. McCabe, R.G. Brooks, J.B. Mark et al. // Am. J. Med. 1985. - Vol.78. -P.609-616.

245. McKelvey E. Serum immune globulin concentrations in acute leukemia during intensive chemotherapy / E. McKelvey, P.P. Carbone // Cancer (Philad.). 1965. - Vol. 18. - P. 1292 - 1296.

246. McQuillen D.P. Invasive infections due to Candida krusei: Report of ten cases of fungemia including three cases of endophthalmitis / D.P. McQuillen, B.S. Zingman, F. Meunier et al. // Clin. Infect. Dis. 1992. -Vol.4.-P.472-478.

247. Merz W.G. Increas incidence fo fungemia caused by Candida krusei / W.G. Merz, J.E. Karp, D. Schrom et al. // J. Clin. Microb. 1986. - Vol.24. -P.581 -584.

248. Meunder F. Infections in patients with acute leukemia and lymphoma Principles and practice of infectious diseases / F. Meunder; Ed. by G.L. Mandell.-New York: Churchill Livingstone, 1989.

249. Meuner-Carpentier F. Fungemia in the immunocompromised host: changing patterns, antigeneinia, high mortality / Meuner-Carpentier F., Kiehn Т., Armstrong D. // Am. J. Med. 1981. - Vol.1. - P.363 - 370.

250. Meunier F. Candidemia in immunocompromised patients / F. Meunier, M. Aoun, N. Bitar // Clin. Infect. Dis. 1992. - Vol.14 (Suppl 1). - P. (S.)120 -125.

251. Meunier F. Fungal infections in the compromised host / F. Meunier // Clinical Approach to Infection in the Compromised Host / Ed. by R.H. Rubin, L.S. Young. 2nd ed. - New York: Plenum Medical, 1988. - P.193 - 200.

252. Meyer R.D. Phycomycosis complicating leukemia and lymphoma / R.D. Meyer, P. Rosen, D. Armstrong // Ann. Intern. Med. 1972. - Vol.77. -P.871 -879.

253. Meyers J.D. Risk factors for cytomegalovirus infection after human marrow transplantation / J.D. Meyers, N. Flournoy // J. Infect. Dis. 1986. -Vol.153.-P.478-488.

254. Miliauskas J.R. Disseminated varicella at autopsy in children with cancer / J.R. Miliauskas, B.L. Webber // Cancer. 1984. - Vol.53. - P. 1518 -1525.

255. Milligan D.W. Pseudomembranous colitis in a leukemia unit: a report of five fatal cases / D.W. Milligan, J.K. Kelly // J. Clin. Pathol. 1979. -Vol.32. -P.1237- 1243.

256. Moseley R.H. Respiratory alkalosis and abdominal pain heralding Candida hepatitis: Occurrence in patients with acute leukemia in remission / R.H. Moseley, G. Kris, A. Einzig et al. //Arch. Intern. Med. -1982. Vol.142. -P.1495 - 1497.

257. Nalesnik M.A. Significance of Aspergillus species isolated from respiratory secretions in the diagnosis of invasive pulmonary aspergillosis / M.A. Nalesnik, R.L. Myerowitz, R. Jenkins et al. // J. Clin. Microbiol. 1980. - Vol.11.-P.370-376.

258. Neglia J.P. Invasive scopulariopsis in the immunocompromised host / J.P. Neglia, D.D. Hurd, P. Ferrieri et al. // Am. J. Med. 1987. - Vol.83. -P.l 163 -1166.

259. Noriega L.M. Anaerobic bacteremia in a cancer center / L.M. Noriega, P. Van der Auwera, M. Phan et al. // Supportive Care in Cancer. 1993. -Vol.1. — P.250 —255.

260. Notter D.T. Infections in patients with Hodgkin's disease: A clinical study of 300 consecutive adult patients / D.T. Notter, P.L. Grossman, S.A. Rosenberg et al. // Rev. Infect. Dis. 1980. - Vol.2. - P.761 - 801.

261. Oberling F. Vaccination antipyocyaniques et antistaphylococciques au cours d'hemopathies malignes / F. Oberling, C. Giron, M.O. Bareiss et al. // Nouv. Rev. franc. Hemat. 1975. - Vol.15. - №3. - P.386 - 406.

262. Ognibene F.P. Adult respiratory distress syndrome in patients with severe neutropenia / Ognibene F.P., Martin S.E., Parker M.M. et al. // N. Engl. J. Med. 1986. - Vol.315. - P.547 - 551.

263. Onge J.S. Giant esophageal ulcer associated with cytomegalovirus / J.S. Onge, G.H. Bezahler // Gastroanterology. 1982. - Vol.83. - P. 127 - 130.

264. Oppenheim В.А. The changing pattern of infection in neutropenic patients / B.A. Oppenheim // J. Antimicrob. Chemother. 1998. - Vol.41. — P.7-13.

265. Overholster C.D. Periodontal infections in patients with acute nonlymphocytic leukemia: Prevalence of acute exacerbations / C.D. Overholster, D.E. Peterson, L.T. William et al. // Arch. Intern Med. 1982. -Vol.142. -P.551 -554.

266. Payne C.M. Programmed cell death of the normal human neutrophil: an in vitro model of senescence / C.M. Payne, L. Glasser, M.E. Tischler et al. // Microsc. Res. Tech. 1994. - Vol.28, №4. - P.327 - 344.

267. Pizzo P.A. Empiric antibiotic and antifungal therapy for cancer patients with prolonged fever and granulocytopenia / P.A. Pizzo, K.J. Robichaud, F.A. Gill et al. // Am. J. Med. 1982. - Vol.72. - P.l01 - 111.

268. Pruzanski W. Bacteriolytic and bactericidal activity in monocytic and myelomonocytic leukemia with hyperlysozymemia / W. Pruzanski, W.D. Leers, A.C. Wardlaw // Cancer Res. 1973. - Vol. 33, №4. - P. 867-873.

269. Rampling A. Clostridium difficile in haematological malignancy / A. Rampling, R.E. Warren, P.C. Bevan et al. // J. Clin. Pathol. 1985. - Vol.38. — P.445 -451.

270. Ramsey P.G. Herpes simplex virus pneumonia: Clinical, virologic and pathologic features in 20 patients / P.G. Ramsey, K.H. Fife, R.C. Hackman et al. //Ann. Intern. Med. 1982. - Vol.97. -P.813 - 819.

271. Rand K.H. Cancer chemotherapy associated symptomatic stomatitis: Role of herpes simplex virus / K.H. Rand, B. Kramer, A.C. Johnson // Cancer.- 1982. Vol.50. - P. 1262 - 1265.

272. Rangel-Frausto M.S. The epidemiology and natural history of bacterial sepsis / M.S. Rangel-Frausto, R.P. Wenzel // Sepsis and multiorgan failure. — New York, 1997. P.27 - 34. •

273. Ratner L. Delta hepatitis outbreak in a group of patients with leukemia / L. Ratner//Ana. Intern. Med. 1986. - Vol.105. -P.972.

274. Ray I.C. Leucocyte interferon production in immunological deficiency diseases / I.C. Ray, S.D. Davis // Lancet. 1970. - Vol.1, №7641. - P.312.

275. Rex J. Practice guidelines for the treatment of candidiasis. Infectious Diseases Society of America / J. Rex, T. Walsh, J. Sobel et al. // Clin. Infect. Dis. 2000. - Vol.30. - P.662 - 679.

276. Richard V. Pneumococcal bacteremia in cancer patients / V. Richard, F. Meunier, P. Van der Auwera et al. // Eur. J. Epidemiol. — 1988. — Vol.4. — P.242 245.

277. Robertson M.J. Recurrent fungal pneumonias in patients with acute nonlymphocytic leukemia undergoing multiply courses of intensive chemotherapy / M.J. Robertson, R.A. Larson // Am. J. Med. 1988. - Vol.84.1. P.233 —239.

278. Rook A.H. IL-12 reverses cytokine and immune abnormalities in Sezary syndrome / A.H. Rook, M. Kubin, M. Cassin et al. // J. Immunol. — 1995. Vol. 154, №3. - P. 1491 - 1498.

279. Rosner F. Leucocyte function in patients with leukemia / F. Rosner, I. Valmont, P.J. Kozinn et al. // Cancer (Philad.). 1970. - Vol.25, №4. - P.835 -842.

280. Saarni M.I. Myelomonocytic leukemia: disorderly proliferation of all marrow cells / M.I. Saarni, J.W. Linman // Cancer (Philad.). 1971. - Vol.27. — P.1218 -1220.

281. Sanders C.C. New (3-lactams: new problems for the internist / C.C. Sanders // Ann. Intern. Med. 1991. - Vol. 115. - P.650 - 651.

282. Sanders J.W. Ceftazidime monotherapy for the empiric treatment of febrile neutropenic patients: A metaanalysis / J.W. Sanders, N.R. Powe, R.D. Moore // J. Infect. Dis. 1991. - Vol.164. - P.907 - 916.

283. Sanford G.R. The value of fungal surveillance cultures as predictors of systemic fungal infections / G.R. Sanford, W.G. Merz, J.R. Wingard et al. // J. Infect. Dis. 1980. - Vol. 142. - P.503 - 509.

284. Sanghavi D.M. Caspase-mediated proteolysis during apoptosis: insights from apoptotic neutrophils / D.M. Sanghavi, M. Thelen, N.A. Thornberry et al. //FEBS Lett. 1998. - Vol.422, №2. - P. 179 - 184.

285. Schimpff S.C. Infections in 92 splenectomized patients with Hodgkin's disease / S.C. Schimpff, M.J. O'Connel, W.H. Greene et al. // Am. J. Med. 1975. -Vol.59.-P.695-701.

286. Schimpff S.C. Pseudomonas septicemia: Incidence, epidemiology, prevention and therapy in patients with advanced cancer / S.C. Schimpff, W.H. Greene, V.M. Young et al. // Euro. J. Cancer. 1973. - Vol.9. - P.449 -455.

287. Schimpff S.C. Therapy of infection in patients with granulocytopenia / S.C. Schimpff// Med. Clin. North. Am. 1978. - Vol.61. - P. 1101 - 1118.

288. Shelhamer J.H. (Moderator) Respiratoiy disiase in the immunosuppressed patients / J.H. Shelhamer (Moderator), G.B. Toews, H. Masur et al. // Am. Intern. Med. 1992. - Vol.117. - P.415 - 431.

289. Shenep J.L. Mycotic cervical lymphadenitis following oral mucositis in children with leukemia / J.L. Shenep, D.K. Kalwinski, S. Feldman et al. // J. Pediatr. 1985. -Vol.106. -P.243- 246.

290. Singer C. Bacteremia and fungemia complicating neoplastic disise. A stady of 364 cases / C. Singer, M.H. Kaplan, D. Armstrong // Am. J. Med. -1977. Vol.62. - P.731 - 742.

291. Smith S. Immunodeficiency in long-term survivors of acute lymphoblastic leukemia treated with Berlin-Frankfurt-Munster therapy / S. Smith, G. Schiffman, G. Karayalcin et al. // The Journal of Pediatrics. 1995. -Vol. 127, №1. -P.68 - 75.

292. Sotman S.B. Staphylococcus aureus bacteremia is patients with acute leukemia / S.B. Sotman, S.C. Schimpff, V.M. Young // Am. J. Med. 1980. -Vol.69.-P.814-818.

293. Stevens D. Practice guidelines for diseases caused by Aspergillus. Infectious Diseases Society of America / D. Stevens, V. Kan, M. Judson et al. // Clin. Infect. Dis. 2000. - Vol.30. - P.696 - 709.

294. Stover D.E. Bronchoalveolar lavage in the diagnosis of diffuse pulmonary infiltrates in the immunocompromised host / D.E. Stover, M.B. Zaman, S.I. Hadju et al. // Ann. Intern. Med. 1984. - Vol. 101. - P. 1 - 7.

295. Strander H. Interferon response of lymphocytes in disorders with decreased resistence to infections / H. Strander, H. Cantell, I. Leisti et al. // Ann. Clin. Exp. Immunol. 1970. - Vol.6, №2. -P.263 - 272.

296. Strauss S.E. (Moderator) Varicella zoster virus infections: Biology, natural history, treatment and prevention / S.E. Strauss (Moderator) // Ann. Intern. Med. 1988. - Vol.108. - P.221 - 237.

297. Suster S. Intradermal bullous dermatitis due candidiasis in an immunocompromised patient / S. Suster, L.B. Rose // JAMA. 1987. -Vol.258. -P.2106 -2107.

298. Talbot G.H. Persistent fever after recovery from granulocytopenia in acute leukemia / G.H. Talbot, M. Provencher, P.A. Cassileth // Arch. Intern. Med. 1988. - Vol.148. - P.129 - 135.

299. Tashjian L.S. Focal hepatic candidiasis: A distinet clinical variant of candidiasis in immunocompromised patients /L.S. Tashjian, J.S. Abramson, J.E. Peacock // Rev. Infect. Dis. 1984. - Vol.6. - P.689 - 703.

300. Tendler C.L. Abnormal cytokine expression in Sezary and adult T-cell leukemia cells correlates with the functional diversity between these T-cell malignancies / C.L. Tendler, J.D. Burton, J. Jaffe et al. // Cancer Res. 1994. - Vol.54. -P.4430.

301. Thaler M. Emergence of Clostridium tertium as a pathogen in neutropenic patients / M. Thaler, V. Gill, P.A. Pizzo // Am. J. Med. 1986. -Vol.81.-P.596-600.

302. Thaler M. Hepatic candidiasis in cancer patients: The evolving picture of the syndrome / M. Thaler, B. Pastakia, Т.Н. Shawker et al. // Ann. Intern. Med. -1988.-Vol.108.-P.88-100.

303. Thornberry N.A. Caspases: enemies within / N.A. Thornberry, Y. Lazebnik// Science. 1998. - Vol.281, №5381. -P.l312 - 1316.

304. Tikko S.K. Clostridium septicum septicemia with identical metastatic myonecroses in a granulocytopenic patient / S.K. Tikko, A. Distenfield, M. Davidson // Am. J. Med. 1985. - Vol.79. - P.256 - 258.

305. Unanue E. Regulation of immunity and inflammation by mediators from macrophages / E. Unanue, D. Beller, J. Caldeon et al. // Am. J. Path. -1976. Vol.85. - P.465 - 478.

306. Vartalitis I. Pneumocystis carinii pneumonia in patients with cancer: An increasing incidence /1. Vartalitis, M. Aoun, D. Daneau et al. // Cancer. 1993.- Vol.71,№2.-P.481-485.

307. Varthalitis I. Pneumocystis carinii pneumonia in cancer patients / I. Varthalitis, F. Meunier // Cancer Treat. Rev. 1993. - Vol. 19. - P.387 - 413.

308. Varthalitis I. Pneumocystis carinii Pneumonia: The pathogen, the diagnosis and recent advances in management / I. Varthalitis, F. Meunier // Intern. J. Antimicrob. Agents.- 1991.- Vol.1. -P.97 -108.

309. Vaughan III V.C. Assessment of growth and development / V.C. Vaughan Ш, I.F. Litt // Nelson textbook of pediatrics / Ed. by R.E. Behrman.- Philadelphia: WB Saunders, 1992. P. 32 - 43.

310. Viscoli C. Gram-positive infections in granulocytopenic patients: An importent issue? / C. Viscoli, P. Van der Auwera, F. Meunier // J. Antimicrob. Chemother. 1988. - Vol.21 (Suppl C). -P.149 - 156.

311. Walsh TJ. Bacterial esophagitis in immunocompromised patients / T.J. Walsh, N.J. Belitsos, S.R. Hamilton et al. // Arch. Intern. Med. 1986. -Vol.146.-P.1345-1348.

312. Walsh T.J. Trichosporon beigelii: An emerging pathogen resistant to amphotericin В / T.J. Walsh, G.P. Melcher, M.G. Rinaldi et al. // J. Clin. Microbiol. 1990. -Vol.28, №7.- P.1616- 1622.

313. Walsh T.J. Trichosporonosis in patients with neoplastic disease / T.J. Walsh, K.R. Newman, M. Moody et al. // Medicine. 1986. - Vol.65. -P.268 - 279.

314. Weller Т.Н. Varicella and herpes zoster: Changing concepts of the natural history, control and importance of a not-so-bening virus / Т.Н. Weller //N. Engl. J. Med. 1983. - Vol.1. -P.1362- 1368, 1434-1440.

315. Wey S.B. Hospital-acquired candidemia. The attributable mortality and exess length of stay / S.B. Wey, M. Mori, M.A. Pfaller et al. // Arch. Intern. Med. 1988. - Vol.148. - P.2642 - 2645.

316. Whimbey E. Bacteremia and fungemia in patients with neoplastic disease / E. Whimbey, Т.Е. Kiehn, P. Brannon et al. // Am J. Med. 1987. -Vol.82. - P.723 - 729.

317. Wingard J. Candida tropicalis: A major pathogen in immunocompromised patients / J. Wingard, W. Merz, R. Saral // Ann. Intern. Med. 1979. - Vol.91. - P.539 - 543.

318. Winston D.J. Coagulase-negative Staphylococcal bacteremia in patients receiving immunosuppressive therapy / D.J. Winston, D.V. Dudnick, M. Chapin et al. // Arch. Intern. Med. 1983. - Vol.143. - P.32 - 36.

319. Winston D.J. Norfloxacin versus Vancomycin/polymyxin for prevention of infection in granulocytopenic patients / D.J. Winston, G.H Winston., S.L. Nakao et al. // Am. J. Med. 1986. - Vol.80. - P.884 - 889.

320. Wolfson J.S. Dermatologic manifestations of infection in the compromised host / J.S. Wolfson, A J. Sober // Clinical Approach to Infection in the Compromised Host / Ed. by R.H. Rubin, L.S. Young. 2nd ed. - New York: Plenum Medical, 1988.-P.115- 130.

321. Woo M. Essential contribution of caspase 3/CPP32 to apoptosis and its associated nuclear changes / M. Woo, R. Hakem, M.S. Soegans et al. // Genes. Dev. 1998. - Vol.12, №6. -P.806 - 819.

322. Young L.S. Nocardia asteroides infection complicating neoplastic disease / L.S. Young, D. Armstrong, A. Blevins et al. // Am. J. Med. 1971. - Vol.50. -P.356 - 367.

323. Young R.C. Aspergillosis: The spectrum of the disease in 98 patients / R.C. Young, J.E. Bennett, C.L. Vogel et al. // Medicine. 1970. - Vol.49. -P.143 — 147.

324. Yu V.L. Significance of isolation of Asprgillus from the respiratory tract in diagnosis of invasive pulmonary aspergillosis / V.L. Yu, R.R. Muder, A. Poorsattar // Am. J. Med. 1986. - Vol.81. - P.249 - 254.

325. Zahradnik J.M. Adenovirus infection in the immunocompromised patient / Zahradnik J.M., Spencer M.J., Porter D.D. // Am. J. Med. 1980. -Vol.68.-P.725-732.

326. Zbigniew S. Studies on immunoglobulins in leukemie patients // Acta. Med. Pol. -1971.- Vol. 12, №4. P.503 - 522.

327. Zbigniew S. Некоторые вопросы нарушения гуморального и клеточного иммунологического барьера у лейкозных больных // Prz. lak. 1973.-Vol.30, №6.-Р.514-517.

328. Zheng T.S. Caspase-3 controls both cytoplasmic and nuclear events associated with Fas-mediated apoptosis in vivo /T.S. Zheng, S.F. Schlosser, T. Dao et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998. - Vol.95, №23. - P.13618 -13623.

329. Zinner S.H. Changing epidemiology of infections in patients with neutropenia and cancer: emphasis on gram-positive and resistant bacteria / S.H. Zinner // Clin. Infect. Dis. 1999. - Vol.29. - P.490 - 494.

Оглавление диссертации Пешикова, Маргарита Валентиновна :: 2004 :: Челябинск

Введение диссертации по теме "Аллергология и иммулология", Пешикова, Маргарита Валентиновна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Пешикова, Маргарита Валентиновна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций