Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Результаты терапии острого лимфобластного лейкоза в рамках мультицентрового рандомизированного исследования ALL-ВFМ-90/АLL-МВ-91

ДИССЕРТАЦИЯ
Результаты терапии острого лимфобластного лейкоза в рамках мультицентрового рандомизированного исследования ALL-ВFМ-90/АLL-МВ-91 - диссертация, тема по медицине
АВТОРЕФЕРАТ
Результаты терапии острого лимфобластного лейкоза в рамках мультицентрового рандомизированного исследования ALL-ВFМ-90/АLL-МВ-91 - тема автореферата по медицине
Инюшкина, Евгения Васильевна Москва 2005 г.
Ученая степень
кандидата медицинских наук
ВАК РФ
14.00.09
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему Результаты терапии острого лимфобластного лейкоза в рамках мультицентрового рандомизированного исследования ALL-ВFМ-90/АLL-МВ-91

На правах рукописи

Инюшкина Евгения Васильллна

РЕЗУЛЬТАТЫ ТЕРАПИИ ОСТРОГО ЛИМФОБЛАСТНОГО ЛЕЙКОЗА В РАМКАХ МУЛЬТИЦЕНТРОВОГО РАНДОМИЗИРОВАННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ АЦ_-ВРМ-80\А1.1--МВ-91 У ДЕТЕЙ ГРУППЫ БЛАГОПРИЯТНОГО ПРОГНОЗА.

14.00.09-педиатрия 14.00.29-гематология и переливание крови

Научные руководители:

Доктор медицинских наук, профессор А.И.Карачунский

АВТОРЕФЕРЕАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва,2005

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте детской гематологии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации (директор - академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор А.Г. Румянцев).

Научные руководители:

Доктор медицинских наук, профессор А.И. Карачунский

Кандидат медицинских наук, доцент С.Р.Варфоломеева

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор С.А Маякова

Доктор медицинских наук, профессор Н.А Финогенова.

Ведущее учреждение:

Научный центр здоровья детей РАМН

Защита диссертации состоится " _2005 г. в_часов на заседании

Диссертационного совета Д 208.050.01 в НИИ детской гематологии Федерального агенства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации (117997, Москва, Ленинский проспект,117)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ детской гематологии

Автореферат разослан * _2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

В.М. Чернов

лвзогд

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

В 1991г. в Научно-Исследовательском Институте Детской Гематологии Министерства здравоохранения Российской Федерации (НИИ ДГ МЗ РФ) был разработан и внедрен в практику новый протокол лечения острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей -АИ_-МВ-91. Целью его внедрения явилась необходимость создания не менее эффективной программы терапии, в рамках которой возможен отказ от высоких доз химиопрепаратов и сокращение их количества, изменение тактики стероидной терапии (замена в индукции преднизолона на дексаметазон), длительное использование I.-аспарагиназы, отказ от краниального облучения у большей части пациентов.

С августа 1995г. по май 2002г. в Российской Федерации было проведено многоцентровое проспективное контролируемое исследование по сравнительной эффективности двух протоколов лечения ОЛЛ у детей (Карачунский А.И., Самочатова Е.В., Асланян К.С. и др., 1997; Карачунский А.И.,1999). Неоднократно проводился анализ промежуточных и ранних результатов, при котором показано, что терапевтические протоколы АИ.-ВРМ-90т и АИ-МВ-91 обладают одинаковой эффективностью в лечении ОЛЛ у детей, достоверных различий в результатах терапии нет. Оригинальный протокол АИ-МВ-91 в целом обладает меньшей токсичностью по сравнению со стандартным протоколом АИ_-ВРМ-90т по гематологическим и биохимическим параметрам, его использование даёт возможность снижения объёма заместительной терапии компонентами крови и объёма сопроводительной терапии, что позволяет рассчитывать на меньшую стоимость лечения (Махортых Т.Ж., 2003).

Настоящая работа является частью мультицентрового

контролируемого исследования эффективности терапии ОЛЛ у детей

по программе АИ-МВ-91 в сравнении со стандартом терапии

немецким протоколом АИ_-ВРМ-90т. Во всех предыдущих анализах

сравнение результатов терапии проводилось среди пациентов с

учетом отдельных факторов риска. В 1986г. в г.Риме, Италия, а затем

в 1994г,США были приняты унифЛцнюми»ЦНвНАМЙИй^>Ни группы

I библиотека, ]

I ^гдгщ

^ ' ятя*

У!О$

стандартного риска (NCI-критерии- уровень инициального лейкоцитоза и возраст на момент постановки диагноза). В нашей работе мы решили выделить и оценить результаты лечения пациентов группы благоприятного прогноза не по критериям протоколов, а по международным критериям NCI.

Оценка эффективности терапии, частоты и характера рецидивов в группе детей с благоприятным прогнозом в рамках многоцентрового контролируемого исследования OJ1J1 ALL-BFM-90m и ALL-MB-91 имеет большое научно-практическое значение, так как представленная группа пациентов является наиболее многочисленной. Цель исследования:

Провести сравнительный анализ результатов терапии ОЛЛ у детей группы благоприятного прогноза при использовании оригинального протокола ALL-MB-91 и стандартного протокола ALL-BFM-90m в контексте сравнения бессобытийной выживаемости, локализации и частоты рецидивов. Задачи исследования:

1) Выделить группу пациентов с благоприятным прогнозом в соответствии с международными критериями, описать их клинические характеристики.

2) Оценить результаты лечения ОЛЛ у детей группы благоприятного прогноза на двух программах терапии.

3) Оценить эффективность терапии ОЛЛ у детей группы благоприятного прогноза в зависимости от возраста.

4) Оценить эффективность терапии ОЛЛ у детей группы благоприятного прогноза в зависимости от пола пациентов.

5) Оценить эффективность терапии ОЛЛ у детей группы благоприятного прогноза в зависимости от инициального лейкоцитоза.

6) Определить локализацию и частоту рецидивов у детей, получивших терапию по поводу ОЛЛ для группы благоприятного прогноза на двух программах терапии

Научная новизна В рамках первого в России мультицентрового исследования выполнен статистически достоверный анализ эффективности и результатов терапии детей и подростков крупнейшей по численности

группы пациентов благоприятного прогноза по двум протоколам лечения ОЛЛ Особенностью анализа является выделение группы пациентов благоприятного прогноза, не соответствующей критериям распределения пациентов на группы риска в терапевтических протоколах. Так, в исследование включены пациенты только группы стандартного риска протокола АИ-МВ-91, пациенты протокола АИ-ВРМ-90т представлены всеми группами риска: 51% пациентов группы стандартного риска, 42% промежуточного риска и 7%-группа высокого риска Таким образом, сравнивались результаты терапии пациентов, получавших принципиально различные режимы химиотерапии

Доказана сопоставимая эффективность и результативность терапии детей группы благоприятного прогноза по двум протоколам, что дает основание к продолжению терапии по оригинальному протоколу АИ-МВ-91 и его модернизированному варианту АИ-МВ-2002 первичных больных с ОЛЛ.

Выявлено отсутствие статистически достоверных различий вероятности бессобытийной выживаемости, которая на протоколе А1_1_-ВРМ-90т составила 0,76±0,03, на АИ-МВ-91 - 0,73±0,03 (р=0,46).

Отмечено отсутствие статистически достоверной разницы в группе детей благоприятного прогноза по частоте рецидивов, их локализации, что подтвердило возможность отказа от краниального облучения у большой группы пациентов. Кумулятивный риск ЦНС-рецидива на протоколе АИ--МВ-91 не превышает допустимых значений, составляя 2,2%.

Практическая значимость Работа является этапом в комплексном исследовании проблем, связанных с терапией ОЛЛ, проводимом в НИИ ДГ ФА 3 и СР. Осуществленный анализ результатов лечения пациентов позволяет объективно и достоверно оценить эффективность терапии острого лимфобластного лейкоза у детей и подростков группы благоприятного прогноза по двум терапевтическим протоколам: А1_1.-ВРМ-90т и АИ-МВ-91. Анализ результатов терапии по двум протоколам лечения в крупнейшей по численности группе больных проводится впервые.

В связи с отсутствием статистически достоверного различия в частоте ЦНС и комбинированных рецидивов по двум протоколам, в

группе детей благоприятного прогноза, подтверждена возможность терапии ОЛЛ без интенсивной полихимиотерапии и отказ от краниального облучения у большей части пациентов Проведение более мягких режимов полихимиотерапии приводит к значительному снижению токсичности протокола в группе больных с хорошим прогнозом, облегчает выполнимость терапии, позволяя проводить большинство этапов терапии в амбулаторных условиях, снижает стоимость терапии.

Внедрение результатов работы в практику Результаты работы внедрены в практику всех клиник, участвующих в мультицентровом исследовании.

Апробация работы Диссертация апробирована на совместной научно-практической конференции сотрудников клинических и лабораторных отделов НИИ ДГ и врачей онкологических и гематологических отделений Московского областного онкологического диспансера г Балашихи и Российской детской клинической больницы 11 марта 2005 года.

Структура и объем диссертации Диссертация изложена на страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания пациентов и методов исследования, двух глав собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, приложения, библиографического указателя, включающего 15 работ отечественных, и 105 зарубежных авторов, и списка сокращений. Работа иллюстрирована _таблицами, _рисунками и восьмью клиническими примерами.

Работа выполнена в ГУ НИИ детской гематологии МЗ РФ (директор ГУ НИИ ДГ

- академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор А.Г. Румянцев), на базах детских отделений гематологии/онкологии Российской детской клинической больницы Минздрава РФ (главный врач - проф. Н.Н.Ваганов), Морозовской детской клинической больницы г. Москвы (главный врач - заслуженный врач России, проф. М.А. Корнюшин), Московского областного онкологического диспансера (главный врач

- к.м.н.Р.Ф. Савкова), Областной детской клинической больницы г. Нижнего Новгорода (главный врач - Л.А. Смирнова), Областной детской клинической больницы № 1 г Екатеринбурга (главный врач - к.м.н. С.Н. Боярский), МУЗ Детской городской больницы г. Сочи (главный врач - заслуженный врач России, к.м.н. A.C. Григорьев), Городской детской клинической больницы г. Новокузнецка (главный врач

- С.П Щепетков), Коми республиканского кардиологического диспансера (г. Сыктывкар), (главный врач - к.м.н. А.В Кузнецов), Ульяновской областной детской клинической больницы (главный врач - Т.А. Губарева), Центральной районной больницы г. Новосибирска (главный врач - О.И. Берген), Республиканской детской клинической больницы г Чебоксары (главный врач - В.И. Кузьмин).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

Пациенты и методы исследования.

В анализ были включены дети и подростки с первично установленным диагнозом ОЛЛ, рандомизированные в рамках мультицентрового исследования ALL-MB-91/ALL-BFM-90m.

Набор всех первичных пациентов: всего в рамках мультицентрового исследования ALL-MB 91/ALL-BFM 90 за период с 1 августа 1995 г. (сроки вступления в исследование клиник различны) по 1 мая 2002 г было зарегистрировано 853 первичных больных с ОЛЛ (таб.1).

Критерии включения в исследование:

• Возраст в момент постановки диагноза - до 19 лет;

• Диагноз ОЛЛ подтвержден при проведении морфологического, цитохимического и иммунологического анализа опухолевых клеток;

• ОЛЛ - первичная опухоль;

■ Нет тяжелого сопутствующего заболевания, не позволяющего проводить химиотерапию по протоколу (многочисленные пороки развития, порок сердца, болезни обмена веществ и др.);

• Согласие родителей (опекунов) пациента на лечение в одной из клиник, входящих в настоящее исследование.

В случае соответствия пациента критериям включения в исследование, он рандомизировапся на одну из программ лечения ОЛЛ: ALL-MB-91 или ALL-BFM-90т, результаты рандомизации немедленно сообщались в клинику

Таблица 1 Распределение первичных пациентов по клиникам, участвующим в

исследовании.

Клиника Первичные пациенты Исследуемые пациенты Дата вступления Дата завершения

РДКБ МЗ РФ 173 146 01.08.1995 01.05 2002

Балашиха, Московская обл. 44 38 24.08.2000 01.05.2002

Екатеринбург 123 102 24.08.1995 01.05.2002

Москва 211 178 08.08.1995 01.05.2002

Нижний Новгород 106 95 17.03.1996 01.05.2002

Новокузнецк, Кемеровская обл. 38 30 09.06.1997 01.05.2002

Сочи,Краснодарский край 125 103 11.11.1995 01.05.2002

Сыктывкар 19 14 26.10.1999 01.05.2002

Ульяновск 10 10 16.12.1999 01.05.2002

Чебоксары 3 3 24.12.2001 01.05.2002

Новосибирск 1 0 21.11.2001 01.05.2002

Таким образом, в исследование были включены 719 первичных больных (рандомизированные исследуемые пациенты).

Диагностика и определение событий.

В исследование включались пациенты, которым на диагностическом этапе выполнялись цитологические, цитохимические и иммунофенотипические исследования.

Диагноз ОЛЛ выставлялся при наличии в костном мозге более 25% властных клеток (имеющих морфологическую классификацию по РАВ И, 12, 1.3; иммунологическая характеристика соответствует Т-клеточному ОЛЛ (С07+, С03+, ТсЛ"+), В-клеточному (С019+, С022+, С079а+) или ОЛЛ с коэкспрессией миеломаркеров.

Поражение ЦНС диагностировалось при наличии более 5% лимфобластов в цитопрепарате и цитозе более 5 клеток\мкл.

Регистрация ремиссии проводилась при наличии в костномозговом пунктате менее 5% властных клеток на фоне полиморфной картины костного мозга, при нормальном анализе крови и отсутствии экстрамедуллярных проявлений лейкемии.

Смерть в индукции определялась как летальный исход в течение первых 60 дней терапии.

Рефрактерность к терапии по программе ALL-MB-91 констатировалась при отсутствии ремиссии на 36 день терапии, по программе АИ-ВРМ-90т-пациенты, не достигшие ремиссии после третьего блока химиотерапии на ветви высокого риска.

Рецидив отмечался при появлении любых признаков лейкемии (появление свыше 25% бластов в костном мозге и\или поражение ЦНС, и\или лейкемическая инфильтрация) после констатации ремиссии.

Смерть в ремиссии определялась как летальный исход, наступивший в любой срок после констатации полной клинико-гематологической ремиссии и вызванный любой причиной.

Потеря из-под наблюдения (Lost to follow up-LFU)-OTcyTcrrBne информации о пациенте более 1 года.

Описание протоколов.

Режимы двух терапевтических протоколов различны Главными особенностями прокола ALL-BFM-90m 90 является двухфазная индукция, включающая в качестве основного стероидного препарата преднизолон, с использованием винкристина, даунорубицина, L-аспарагиназы, цитозин-арабинозида и высоких доз циклофосфана (протокол I) и метотрексата (протокол М) и двухфазной консолидации (протокол II), краниальной облучение с целью профилактики нейрорецидива для пациентов промежуточной и высокой групп риска (примерно 60% пациентов).

Особенностью протокола ALL-MB-91 является применение в индукции в качестве основного стероидного препарата дексаметазона, длительное применение L-аспарагиназы, уменьшение кумулятивной дозы антрациклинов, отказ от краниального облучения у большинства пациентов и от высоких доз химиопрепаратов.

Отличалось и распределение пациентов по группам риска на двух протоколах. На протоколе ALL-MB-91 все пациенты разделялись на 2 группы риска. К группе стандартного риска были отнесены пациенты старше 1 года на момент установления диагноза, с инициальным лейкоцитозом менее 50 тыс\мкп, отсутствием инициального поражения ЦНС, пре-Т/Т-иммунологии и/или увеличения

средостения Все остальные пациенты относились к группе риска На протоколе ALL-BFM-90m пациенты распределялись на три группы риска: группу стандартного риска, фуппу среднего риска и группу высокого риска Распределение проводилось в зависимости от массы опухоли, оцениваемой по фактору риска (RF) и инициальному лейкоцитозу, инициального поражения ЦНС, иммунофенотипа властных клеток, наличия t(9;22) и скорости ответа на терапию к 8 и 33 дням индукции

Схемы программ ALL-MB 91 и ALL-BFM-90m и структура терапевтических элементов протоколов представлены в основном тексте диссертации.

Анализ результатов.

Оценка результатов терапии детей с ОЛЛ проводилась на основании определения процента достижения полной ремиссии (CR), количеству рецидивов, летальных исходов в полной ремиссии и числу детей, находящихся в полной продолжительной ремиссии (CCR), а так же на основании определения вероятности бессобытийной выживаемости (EFS), вероятности безрецидивной выживаемости (RFS), вероятности общей выживаемости (OS). Для построения кривых выживаемости использовался метод Каплан-Майер, для их сравнения использовался непараметрический Log-rank критерий.

В анализ бессобытийной выживаемости были взяты все пациенты, в качестве цензурированных событий рассматривались: выход из-под наблюдения (LFU), пациент жив. В качестве полных (complete) событий рассматривались: смерть в индукции, отсутствие ответа на терапию, смерть в ремиссии, рецидив, вторичная опухоль. Временной интервал рассчитывался с момента постановки диагноза и до момента наступления события, а для смертей в индукции и отсутствия ответа на терапию он принимался равным нулю. В анализ безрецидивной выживаемости были взяты пациенты, достигшие ремиссии. В качестве цензурированных событий рассматривались' выход из-под наблюдения (LFU), пациент жив, вторичная опухоль, смерть в ремиссии. В качестве полных (complete) событий рассматривался только рецидив. Временной интервал рассчитывался с момента наступления ремиссии и до момента наступления события.

В анализ общей выживаемости были взяты все пациенты, в качестве цензурированных событий рассматривались: выход из-под наблюдения (LFU), пациент жив, в качестве полных (complete) событий рассматривалась только смерть. Временной интервал рассчитывался с момента постановки диагноза и до момента наступления события.

Для сравнения кривых выживаемости использовался непараметрический Logrank критерий. При сравнении групп пациентов по качественным признакам использовался критерий х2-квадрат для четырехпольной таблицы сопряженности. Оценивался уровень достоверности р, различия считались достоверными при ps0,05. Анализ результатов проводился с использованием программ для статистической обработки данных STATISTICA for Windows 6.0 и Prism 3.0.

Результаты исследования.

Учитывая несоответствие стратификации пациентов по группам риска на двух протоколах, формирование анализируемой группы пациентов произошло в соответствии с международными критериями риска, описанными в главе пациенты и методы.

Критерии отбора в группу благоприятного прогноза.

• возраст пациентов старше одного года;

• без гиперлейкоцитоза (инициальное число лейкоцитов менее 50тыс.\мкл);

• с не-Т-кпеточным иммунофенотипом;

• без инициального поражения ЦНС и средостения.

Таблица 2. Исследуемые пациенты.

Всего BFM90 MB 91

Поступившие первичные пациенты 893

Предшествующая химиотерапия 40

Первичные пациенты 853

Смерть до начала терапии 5

Не соответствие основным критериям 7

отказ родителей 26

другие протоколы 13

ошибка диагноза 6

переезд в другую клинику 11

исследуемые пациенты 785 398 387

Пациенты, старше года, с инициальным лейкоцитозом менее 50тыс.\мкл, без Т-иммунологии и без инициального поражения средостения и ЦНС 503 245 258

В исследуемую группу вошло 503 ребенка (58,9% от общего числа исследуемых пациентов), из которых терапию по протоколу ALL-MB-91 получали 258 детей-51,3%, по протоколу ALL-BFM-90m 245 детей-48,7%(табл.2). В исследование вошли пациенты из стандартной группы риска протокола ALL-MB-91, и пациенты из всех фупп риска протокола ALL-BFM-90m (51% пациентов получали лечение в рамках группы стандартного риска, 42%- промежуточного и 7% высокого риска).

1. Инициальные характеристики пациентов группы благоприятного

прогноза.

Инициальные характеристики пациентов по полу и возрасту представлены в таблице 3. Медиана возраста среди пациентов, получивших лечение по протоколу ALL-BFM-90m, составила 5,88 лет, по протоколу ALL-MB-91-5,11 лет (р=0,23). В соотношении пациентов по полу, получивших терапию по двум протоколам статистически достоверного отличия нет (р=0,86).

Таблица 3. Инициальные возрастные характеристики пациентов двух

терапевтических групп.

Параметр BFM90 MB 91 Р

Медиана (min-max) 5,88 (1,02-18,33) 5,11 (1,11-15,96) 0,231749

Мал/дев 123/122 132/126 0,8586

При рассмотрении инициальных характеристик пациентов в зависимости от пола отмечается, что в группе мальчиков медиана возраста на протоколе АЬЬВРМ-ЭОт составил 6,32 года, на протоколе АИ-МВ-91 -5,17 лет (р=0,29). Для девочек средний возраст на протоколе А1_Ь-ВРМ-90т составил 5,31 года, на АИ-МВ-91 -5,04 лет (р=0,52).

Нами рассмотрено распределение пациентов по двум возрастным группам: от 1 до 9 лет и старше 10 лет. Распределение пациентов в зависимости от возраста представлено в таблице 4 Отмечается значительное преобладание в данной группе детей в возрасте от 1 до 10 лет.

Таблица 4. Распределение пациентов по двум возрастным группам

Возраст (годы) BFM90 MB 91

п % п %

Все пациенты 245 100 258 100

1-9 186 75,9 196 75,9

210 59 24,1 62 24,1

Р=1,0

При распределении возрастных характеристик по полу, достоверных различий

нет.

В зависимости от уровня лейкоцитоза все пациенты были распределены на две подгруппы' лейкоциты менее 10тыс.\мкл и от 10 до 50тыс.\мкл. В подгруппе с уровнем лейкоцитов менее 10тыс.\мкп пациентов было в два раза больше, их распределение по терапевтическим протоколам было равномерным, статистических различий нет: р=0,40 (табл.5).

Таблица 5 Распределение пациентов в двух терапевтических группах в зависимости

от уровня лейкоцитоза.

Периферический лейкоцитоз тыс.\мкл BFM90 MB 91

п % п %

Все пациенты 245 100,0 258 100,0

<10 163 66,5 162 62,8

10-50 82 33,5 96 37,2

Р=0,4020

Среди мальчиков и девочек распределение по терапевтическим группам в зависимости от уровня инициального лейкоцитоза было равномерным, достоверных различий нет.

Распределение пациентов группы благоприятного прогноза в зависимости от иммунофенотипа бластных клеток представлено в таблице в. Набольшее число пациентов имело Соттоп-иммунологический вариант, статистических различий в разных терапевтических группах выявлено не было (р=0,93).

Таблица 6. Распределение пациентов в зависимости от иммунофенотипа

бластных клеток.

Иммунология BFM90 MB 91

п % п %

Все пациенты 245 258

Не известно 47 56

Известно 198 100,0 202 100,0

Common 117 59,1 123 60,9

pre-pre-B 35 17,6 34 18,8

pre-B 46 23,3 45 22,3

Р=0,9345

Таким образом, инициальные возрастные характеристики пациентов двух терапевтических протоколов статистически достоверных различий не имеют.

2. Общий анализ выживаемости и результатов лечения пациентов с ОПЛ из группы благоприятного прогноза по протоколам А1±-ВРМ-90т и АИ.-МВ-91.

Всего по протоколу АИ-ВРМ-ЭОт получали терапию 245 , а по АИ.-МВ-91- 258 пациентов. Из них в индукции погибло 8 человек (3,3%) по протоколу АИ-ВРМ-90т и 11 (4,3%) - по протоколу А1_1_-МВ-91. Достигли ремиссии 235 пациентов (95,9%) на протоколе АИ_-ВРМ-90т и 240 (93,0%) на протоколе АИ-МВ-91. Рецидивировали 39 человек (16,5%), получавших терапию по протоколу АИ-ВРМ-ЭОт и 37 человек (15,4%)-на А1_1_-МВ-91. Смерть в ремиссии зарегистрирована у 5 пациентов (2,1 %) на протоколе АИ-ВРМ-90т и у 8 человек (3,3%) - на АИ.-МВ-91. Полная продолжительная ремиссия сохранялась у 189 человек (77,1%) на протоколе А1±-ВРМ-90т и у 192 человек (74,4%) на протоколе АИ-МВ-91 (таблица 7).

Таблица 7. Результаты лечения пациентов с ОЛЛ по двум программам терапии.

Результат терапии ВРМ90 МВ 91

п % п %

Все пациенты 245 100,0 258 100,0

Смерть в индукции 8 3,3 11 4,3

Не ответившие на терапию 2 0,8 7 2,7

Достигли ремиссии 235 95,9 240 93,0

Рецидив 39 16,5 37 15,4

Смерть в ремиссии 5 2,1 8 3,3

Вторичная опухоль 0 0.0 0 0,0

Потеря из-под наблюдения 2 0,8 3 1,2

Полная продолжительная ремиссия 189 77,1 192 74,4

На рисунке 1 представлена бессобытийная выживаемость пациентов из группы благоприятного прогноза в зависимости от терапевтического протокола. В этой группе пациентов 7-летняя бессобытийная выживаемость составила 76% в группе А1±-ВРМ-90т и 73% в группе АЦ.-МВ-91 (р=0,46).

-Протокол МХ-№М 90, М°248,189 в ППР (0,78 ±0,03) Годы

Пр010«И!Аи.-М891,М»25в, 192 «ППР (0.73 *0,03)

Рисунок 1. Бессобытийная выживаемость пациентов из фуппы благоприятного прогноза по двум терапевтическим протоколам.

В той же группе общая 7-летняя выживаемость составила 86% по протоколу А^-ВЯМ-ЭОгл и 81% по протоколу А1_1.-МВ-91(р=0,27). Достоверных различий в безрецидивной выживаемости у пациентов изучаемой группы так же получено не было, (^Б на А1_1_-ВРМ-90т 81%, на АИ-МВ-92-81% (р=0,79).

Результаты лечения мальчиков представлены в таблице 8. Из них в индукции погибло 3 человека (2,5%) на протоколе А1±-ВРМ-90т и 7 пациентов (5,3%) на протоколе АИ-МВ-91. Достигли ремиссии 118 пациентов (95,9%) на протоколе АИ-ВРМ-ЭОт и 120 (90,9%) на протоколе АИ-МВ-91. Рецидивировали 22 ребенка (18,6%), получавших терапию по протоколу АИ.-ВРМ-90т и 19 человек (15,8%) - по протоколу А1±-МВ-91. Смерть в ремиссии зарегистрирована у 3 мальчиков (2,5%) на протоколе А1_1_-ВРМ-90т и у 4 (3,3%) - на А1±-МВ-91. Полная продолжительная ремиссия сохранялась у 93 мальчиков (75,6%) на протоколе А1±-ВРМ-90т и 97 (73,4%) на протоколе А1.ЫИВ-91.

Результат терапии ВРМ90 МВ 91

л % п %

Все пациенты 123 100,0 132 100,0

Смерть в индукции 3 2,5 7 5,3

Не ответившие на терапию 2 1,6 5 3,8

Достигли ремиссии 118 95,9 120 90,9

Рецидив 22 18,6 19 15,8

Смерть в ремиссии 3 2,5 4 3,3

Вторичная опухоль 0 0 0 0

Потеря наблюдения 0 0 0 0

Полная продолжительная ремиссия 93 75,6 97 73,4

На рисунке 2 представлена бессобытийная выживаемость среди мальчиков, получавших терапию по двум терапевтическим протоколам. На протоколе АИ-ВРМ-90т она составила 75%, на протоколе АЦ.-МВ-91- 71%. Статистически значимых различий на двух протоколах не выявлено (р=0,66). Общая выживаемость мальчиков на протоколе А1±-МВ-91 составила 76%, по сравнению с А1_1_-ВРМ-90т -88% (р=0,16). Безрецидивная выживаемость мальчиков, получавших терапию по двум терапевтическим протоколам на обоих протоколах составила 81% (р=0,55).

1.0 0.» 0,8 0,7 0,6 0,5 0.4 0,3 0,2 0,1 0,0

".........11

.......IIIIIIIIII и и ч-

Юв-Ив*ТмГ Р-.66062

-Протокол да - ВРМ И, N-123,93 • ППР (0,79 ±0,04)

- - - Протопоп да - МВ 91.14-132.97 ■ ППР (0,71 ±0,04)

Годы

Рис.2. Бессобытийная выживаемость (мальчики).

Результаты лечения девочек по двум терапевтическим протоколам представлены в таблице 9. Смерть в индукции на протоколе А1_!_-ВРМ-90т зарегистрирована у 5 девочек (4,1%), на протоколе АИ-МВ-91-4 (3,2%). Ремиссии достигли 117 девочек (95,9%) на протоколе А1_1_-ВРМ-90т и 120 (95,2%) на А1_1_-МВ-91. Рецидивировали 17 (14,5%) девочек на протоколе АИ-ВРМ-ЭОт и 18 (15,0%) на А1_1_-МВ-91. Умерли в ремиссии 2 девочки (1,7%) на протоколе АИ.-ВРМ-90т и 4 (3,3%) на АИ.-МВ-91. Полная продолжительная ремиссия сохранялась у 96 девочек (78,6%) на протоколе А1±-ВРМ-90т и 95 (75,4%) на АИ-МВ-91.

Таблица 9. Результаты лечения девочек по двум программам терапии.

Результат терапии BFM90 MB 91

п % п %

Все пациенты 122 100,0 126 100,0

Смерть в индукции 5 4,1 4 3,2

Не ответившие на терапию 0 0,0 2 1,6

Достигли ремиссии 117 95,9 120 95,2

Рецидив 17 14,5 18 15

Смерть в ремиссии 2 1,7 4 3,3

Потеря из-под наблюдения 2 1,7 3 2,5

Полная продолжительная ремиссия 96 78,6 95 75,4

При анализе результатов лечения среди девочек выявлено, что бессобытийная выживаемость, представленная на рисунке 3, на протоколе ALL-BFM-90m составила 77%, на ALL МВ-91-76% (р=0,56).

1,0 0.9 0.6 0,7 0,6 0.5 0,4 0.3 0.2 0.1

Log-Rank Test р = ,56426

1 2 3 4 5 6 7

- Протокол ALL - BFM ВО, N=122. 96 в ППР (0,77±0,05)

---Протокол ALL - MB 91, N=126. 95 в ППР (0.7810,04)

в 10 Годы

Рис. 3. Бессобытийная выживаемость (девочки).

Общая выживаемость среди девочек на двух терапевтических протоколах одинакова и составила по 85% (р=0,88). Безрецидивная выживаемость среди девочек на протоколе ALL-BFM-90m составила 81%, на ALL-MB-91-83% (р=0,81)

Статистически достоверной разницы бессобытийной выживаемости пациентов с ОЛЛ в зависимости от пола на протоколе ALL-BFM-90m получено не было (р=0,36), так же как и на протоколе ALL-MB-91 (р=0,43).

Все пациенты, получавшие терапию по поводу ОЛЛ, были распределены на две подгруппы в зависимости от возраста. Первую подгруппу составили пациенты в возрасте от 1 до 10 лет (таб.10), вторую - старше 10 лет.

Пациенты от года до 10 лет, получившие лечение по двум протоколам по поводу ОЛЛ, составили 76,1% от общего числа больных. Результаты их лечения представлены в таблице 10. Умерло в индукции 5 детей (2,7%) на протоколе ALL-BFM-90m и 6 человек (3,1%) на протоколе ALL-MB-91. Достигли ремиссии 180 (96,8%) человек на ALL-BFM-90m и 184 (93,8%) на ALL-MB-91. Рецидивировали 28 (14,4%) пациентов на программе ALL-BFM-90m и 26 (14,1%) детей на программе ALL-MB-91. Умерло в ремиссии на протоколе ALL-BFM-90m 1 (0,5%) ребенок, на протоколе ALL-MB-91-7 (3,8%)пациентов. Полная продолжительная ремиссия сохранялась у 152 (81,7%) детей на протоколе ALL-BFM-90m и 149 (76,0%) на протоколе ALL-MB-91.

Таблица 10. Результаты лечения пациентов с ОЛЛ от года до Юлет по двум

программам терапии.

Результат терапии BFM 90 MB 91

п % п %

Все пациенты 186 100,0 196 100,0

Смерть в индукции 5 2,7 6 3,1

Не ответившие на терапию 1 0,5 6 3,1

Достигли ремиссии 180 96,8 184 93,8

Рецидив 26 14,4 26 14,1

Смерть в ремиссии 1 0,5 7 3,8

Потеря из-под наблюдения 1 0,5 2 1,0

Полная продолжительная ремиссия 152 81,7 149 76,0

На рисунке 4 представлена бессобытийная выживаемость пациентов группы благоприятного прогноза в возрасте от 1 года до 10 лет, которая для пациентов получавших терапию по протоколу АИ-ВРМ-ЭОт составила 80%, по протоколу АИ-МВ-91 -75%(р=0,18).

1,0

0,9

0.8

0.7

ё 0.6

о

1 0,5

X 0.4

0,3

0.2

0,1

0,0

ЮДОалкТе«. р>,17947

1 2 3 4 9 6 7

-Протокол А11-ВИИ 90, N=186,152вППР(0,8 0±0,04)

---ПротатпА1.1.-МВ91,№>19в.14в»ППР<0.75 ±0,03)

9 10 Годы

Рис.4. Бессобытийная выживаемость (пациенты в возрасте от года до 10 лет).

Общая выживаемость пациентов группы благоприятного прогноза в этой группе на протоколе АИ-ВРМ-ЭОт составила 92%, на протоколе АИ-МВ-91-83% (р=0,05). Безрецидивная выживаемость пациентов от 1 года до 10 лет на обоих протоколах составила 83% (р=0,97).

Подростки (дети старше 10 лет), получившие лечение по двум протоколам по поводу ОЛЛ, составили 23,9% от общего числа больных. Результаты их лечения представлены в таблице 11. Умерло в индукции 3 ребенка (5,1%) на протоколе АИ-ВРМ-90т и 5 (8,1%) человек на протоколе АИ-МВ-91. Достигли ремиссии 55 человек (93,2%) на АИ-ВРМ-ЭОт и 56 (90,3%) на А1Л_-МВ-91. Рецидивировали 13 пациентов (23,6%) на программе АИ-ВРМ-90т и 11 (19,6%) на программе АИ-МВ-91. Умерло в ремиссии на протоколе АИ-ВРМ-ЭОт 4 ребенка (7,2%), на протоколе АЦ.-МВ-91-1 (1,7%). В полной продолжительной ремиссии находились 37 пациентов (62,7%) на протоколе А1_1_-ВРМ-90т и 43 (69,4%) на протоколе АИ-МВ-91.

Таблица 11. Результаты лечения пациентов с ОЛЛ старше 10 лет по двум программам терапии.

Выживаемость - ранняя смерть BFM90 MB 91

п % п %

Все пациенты 59 100,0 62 100,0

Смерть в индукции 3 5,1 5 8,1

Не ответившие на терапию 1 1,7 1 1,6

Достигли ремиссии 55 93,2 56 90,3

Рецидив 13 23,6 11 19,6

Смерть в ремиссии 4 7,2 1 1,7

Вторичная опухоль 0 0,0 0 0,0

Потеря наблюдения 1 1,8 1 1,7

Полная продолжительная ремиссия 37 62,7 43 69,4

При анализе группы пациентов старше 10 лет, бессобытийная выживаемость в это группе (рис.5) на протоколе ALL-BFM-90m равна 63%, на ALL-MB-91-67% (р=0,5 Общая выживаемость детей группы благоприятного прогноза в возрасте старше 10 л по протоколу ALL-BFM-90m составила 69%, по ALL- МВ-91-73% (р=0,& Безрецидивная выживаемость в этой группе детей на протоколе ALL-BFM-9C составила 73%, на ALL-MB-91-76% (р=0,56).

-Протовол ALL - 8FM 00, М*5Й. 37 в ПЛР (ОЛЗ ±0,08) Гады

---ГНюТ0ШпАа-МВ91,М-в2, ЧЗ«ППР(037 ±0,07)

Рис. 5. Бессобытийная выживаемость (все пациенты старше 10 лет). В таблице 12 представлены результаты лечения мальчиков от 1 года до 10 лет по двум терапевтическим программам. Погибли в индукции 2 пациента (2,1%) на протоколе Аи.-ВРМ-90т и 6 (5,9%) на ALL-MB-91. Достигли ремиссии 94 мальчика

(96,9%) на протоколе А1±-ВРМ-90т и 92 (90,2%) на АИ-МВ-91. Рецидивировали на протоколе А1_1.-ВРМ-90т 17 мальчиков (18,0%) и 15 (16,3%) на А1±-МВ-91. На протоколе А1_1.-ВРМ-90т в ремиссии мальчики в возрасте от 1 года до 10 лет не погибали, на А1±-МВ-91 умерло 4 ребенка (4,4%). Полная продолжительная ремиссия сохранялась у 77 детей (79,3%) на протоколе АЦ_-ВРМ-90т и у 73 (71,6%) на АИ.-МВ-91.

Таблица 12. Результаты лечения мальчиков с ОЛЛ от 1 года до 10 лет по двум

программам терапии.

Выживаемость - ранняя смерть ВЯМ 90 МВ 91

п % п %

Все пациенты 97 100,0 102 100,0

Смерть в индукции 2 2,1 6 5,9

Не ответившие на терапию 1 1,0 4 3,9

Достигли ремиссии 94 96,9 92 90,2

Рецидив 17 18 15 16,3

Смерть в ремиссии 0 0,0 4 4,3

Вторичная опухоль 0 0,0 0 0,0

Потеря из-под наблюдения 0 0,0 0 0,0

Полная продолжительная ремиссия 77 79,3 73 71,6

На рисунке 6 представлена бессобытийная выживаемость мальчиков группы благоприятного прогноза в возрасте от 1 года до 10 лет. На протоколе АИ-ВРМ-ЭОт она равна 79%, на АУ.-МВ-91-70% (р=0,18).

1,0 0,9 0,8 0,7 0,8 0,9 0,4 0.3 0Л 0,1

Цф-ЯапкТде р-.18180

-Протокол АЦ. ВГМ 90, N-97. 77 > ППР (0,79 10,М)

--• Протопоп АЦ--МВ91. N-102. 73«ПИР(0.7 010,0«)

9 10 ГОДЫ

Рис. 6. Бессобытийная выживаемость (мальчики от года до 10 лет).

На рисунке 7 представлена общая выживаемость мальчиков в возрасте от 1 года до 10 лет. На протоколе АИ-ВРМ-ЭОт живы 93% пациентов, на АИ--МВ-91-76%. Различие является статистически достоверным (р=0,01).

1.0 0,9 ОЛ 0,7

0,в 0.6 0.4 0.3 ОЯ 0,1 0.0

*"L 1 1 ^

II ИМ—I

Log-R«A Taet р ж ,00674

123466769 10

- Протопоп ALL - BFM »0, N-»7. 90 кмвы (0,93 ±0,03) -

--- Протокол ALL - MB 91, N"102. 62 тм (0,76 ±0.05) 0ЯЫ

Рис.7. Общая выживаемость (мальчики от года до 10 лет).

Безрецидивная выживаемость мальчиков от 1 года до 10 лет на протоколе А1 ВРМ-90т составляет 82%, на АИ-МВ-91-81% (р=0,79).

В таблице 13 представлены результаты лечения мальчиков старше 10 лет. Умер в индукции 1 ребенок (3,8%) на протоколе АИ.-ВРМ-90т, на АИ-МВ-91 - 1 (3,3%). Ремиссии достигли 24 мальчика (92,4%), получивших терапию по протоколу АИ-ВРМ-90т и 28 (93,4%) - по А1_1_-МВ-91. Рецидивировали 5 детей (20,8%) на протоколе АИ-ВРМ-90т и 4 (14,2%) на АИ-МВ-91. Умерло в ремиссии 3 пациента (12,5%), получивших лечение по протоколу АИ-ВРМ-ЭОт, летальных исходов среди мальчиков-подростков, получавших лечение по А1±-МВ-91, зафиксировано не было. Полной продолжительной ремиссии достигли 16 пациентов (61,5%) на протоколе Аи.-ВРМ-90т и 24 (80,0%) на АИ-МВ-91.

Таблица 13 Результаты лечения мальчиков с ОЛЛ старше 10 лет по двум программам терапии.

Результаты терапии BFM90 MB 91

п % п %

Все пациенты 26 100,0 30 100,0

Смерть в индукции 1 3,8 1 3,3

Не ответившие на терапию 1 3,8 1 3,3

Достигли ремиссии 24 92,4 28 93,4

Рецидив 5 20,8 4 14,2

Смерть в ремиссии 3 12,5 0 0,0

Потеря из-под наблюдения 0 0,0 0 0,0

Полная продолжительная ремиссия 16 61,5 24 80,0

На рисунке 6 представлена бессобытийная выживаемость мальчиков старше 10 лет. На протоколе А1_1_-МВ-91 она выше и составила 75%, по сравнению с А1_1_-ВРМ-90т, на котором она составила 61%. Однако разница является статистически недостоверной (р=0,13). Общая выживаемость мальчиков старше 10 лет на протоколе АИ-ВРМ-ЭОт составила 69%, на АИ-МВ-91-77% (р=0,11). Беэрецидивная выживаемость мальчиков старше 10 лет на протоколе А!±-ВРМ-90т составила 76%, на АИ--МВ-91-80% (р=0,43).

1,0 0,» 0,8 0,7

I 0,6

I 0,5

£ 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0

Log-Rank Test р = ,12898

---V-I---

-Протокол ALL - BFM 90, N«26,16 в ППР (0,610.1)

— Протокол ALL-MB 91, N«30,24 • ППР (0.7U.1)

9 10 Гады

Рис.6. Бессобытийная выживаемость (мальчики старше 10 лет).

В группе девочек в возрасте от 1 года до 10 лет, получавших терапию по поводу ОЛЛ по двум программам, умерли во время проведения индукции 3 пациентки (3,3%), индукционных смертей на протоколе на АИ-МВ-91 не зафиксировано. Ремиссии достигли 86 пациенток (96,6%) на протоколе АИ-ВРМ-90т и 92 (97,8%) на АИ-МВ-91. Рецидивировали 9 пациенток, получавших терапию по протоколу АИ-ВРМ-ЭОт (10,4%) и 11 (11,9%) на АИ-МВ-91. В ремиссии умерли 1 пациентка (1,1%) на протоколе АИ-ВРМ-ЭОт и 3 (3,2%) на АИ-МВ-91. Полной продолжительной ремиссии достигли 75 девочек (84,2%) на протоколе А1_1-ВРМ-90т и 76 (80,8%) на АИ-МВ-91(таб.14).

Таблица 14. Результаты лечения девочек с ОЛЛ от года до 10 лет по двум

терапевтическим программам.

Результаты терапии BFM90 MB 91

п % п %

Все пациенты 89 100,0 94 100,0

Смерть в индукции 3 3,3 0 0

Не ответившие на терапию 0 0 2 2,1

Достигли ремиссии 86 96,6 92 97,8

Рецидив 9 10,4 11 11,9

Смерть в ремиссии 1 1,1 3 3,2

Вторичная опухоль 0 0 0 0

Потеря из-под наблюдения 1 1,1 2 2,1

Полная продолжительная ремиссия 75 84,2 76 80,8

При анализе результатов лечения девочек в зависимости от возраста, в группе от 1 года до 10 лет бессобытийная выживаемость, представленная на рисунке 7, на протоколе ALL- BFM-90m составила 82%, на ALL- МВ-91-81%. Статистически значимых различий выявлено не было (р=0,62). Общая выживаемость девочек от 1 года до 10 лет на двух протоколах одинакова и составила 91% (р=0,90). Безрецидивная выживаемость девочек этой группы на протоколе ALL-BFM-90m составила 85%, на ALL-MB-91-86% (р=0,67).

о.» 08 0,7 О.в 0,6 0/4 0.3 0,2

|_од-Я»пк Та«- р - ,81013

- Протопал Л|_|. - ВРМ ВО, №вв, 75 • ППР (0,62±0,06)

---Протокол А1Д. - МВ »1, N=94, 76 в ППР (0.61*0 04) оды

Рис. 7. Бессобытийная выживаемость (девочки от 1 года до 10 лет).

Результаты лечения девочек старше 10 лет по поводу ОЛЛ представлены в таблице 15 В индукции погибли 2 девочки (6,1%) на протоколе АИ-ВРМ-90т и 4 (12,5%) на АЦ.-МВ-91. Ремиссии достигли 31 девочка (93,9%), получившая терапию по протоколу А1±-ВРМ-90т и 28 (87,5%) на АИ.-МВ-91. Рецидивировали 8 девочек (25,8%) на протоколе АИ-ВРМ-ЭОт и 7 (25,0%) на АИ-МВ-91. Умерла в ремиссии 1 девочка (3,2%) на протоколе АИ-ВРМ-ЭОт, на А1_1_-МВ-91-1 (3,5%). Полная продолжительная ремиссия сохранялась у 21 девочки (63,6%) на протоколе АИ-ВРМ-90т и у 19 (59,3%) на А1Л.-МВ-91.

Таблица 15. Результаты лечения девочек с ОЛЛ старше 10 лет по двум терапевтическим программам.

Результаты терапии ВРМ90 МВ 91

п % п %

Все пациенты 33 100,0 32 100,0

Смерть в индукции 2 6,1 4 12,5

Не ответившие на терапию 0 0,0 0 0,0

Достигли ремиссии 31 93,9 28 87,5

Рецидив 8 25,8 7 25

Смерть в ремиссии 1 3,2 1 3,5

Вторичная опухоль 0 0,0 0 0,0

Потеря из-под наблюдения 1 3,2 1 3,5

Полная продолжительная ремиссия 21 63,6 19 59,3

Бессобытийная выживаемость девочек старше 10 лет (подростки), представленная на рисунке 8, для девочек, получавших терапию по протоколу ALL-BFM-90m составила 64%, no ALL- МВ-91-60% (р=0,61).

1.0

0,7

0,8

О.в

-1—(—Н"

ол

0,3

0,1 Log-Ran* Tool: р - .01272

0,0 -----

о

1 2 3 4 5 6 7

-Протокол ALL - BFM вО. №33, 21 ■ ППР (0,64*0,09)

---Протокол ALL - MB 81, N-32, 19 в ППР (О.вОШ.Ов)

8

в

Годы

10

Рис. 8. Бессобытийная выживаемость (девочки старше 10 лет).

Общая выживаемость девочек старше 10 лет на протоколе ALL- BFM-90m и ALL- МВ-91 одинакова и составила 69% (р=0,97) Безрецидивная выживаемость девочек в возрастной группе старше 10 лет на протоколе ALL-BFM-90m составила70%, на ALL- МВ-91 -71% (р=0,97).

При анализе бессобытийной выживаемости на протоколе ALL-BFM-90m в старшей возрастной группе была ниже, разница статистически достоверна (р=0,003), тогда как для протокола ALL-MB-91 достоверной разницы получено не было.

Нами были проанализированы результаты терапии ОЛЛ на двух протоколах в зависимости от инициального уровня лейкоцитоза. Пограничным уровнем выбран лейкоцитоз 20тыс.\мкп (критерий, используемый во многих терапевтических протоколах).

Таблица 16 Результаты терапии пациентов с инициальным лейкоцитозом менее

20тысЛмкл.

Результаты терапии BFM 90 п BFM 90 % MB 91 п MB 91 %

Все пациенты 205 212

Смерть в индукции 7 3,4 9 4,2

Не ответившие на терапию 2 0,9 5 2,3

Достигли ремиссии 196 95,6 198 93,3

Рецидив 25 12,7 26 13,1

Смерть в ремиссии 2 1,0 5 2,5

Потеря наблюдения 1 0,5 2 1,0

Полная продолжительная ремиссия 168 81,9 165 77,8

На рисунке 9 представлена бессобытийная выживаемость пациентов с инициальным уровнем лейкоцитоза менее 20тыс.\мкл.

0123450789 10

-Протокол AUL • BFM 90, N"205,188 В ППР (0,80 ±0.04) Гады

--- Протокол ALL.-Мб 91. N-212,185а ППР <0,77 ±0,03)

Рис.9. Бессобытийная выживаемость пациентов с инициальным уровнем

лейкоцитоза менее 20тыс\мкл. Общая выживаемость среди пациентов этой группы на протоколе ALL- BFM-90m составила 91%, на ALL- МВ-91-85% (р=0,1). Безрецидивная выживаемость на двух протоколах одинакова и составила 85%.

В таблице 17 представлены результаты терапии пациентов из группы с инициальным лейкоцитозом более 20тыс\мкл.

Таблица 17 Результаты терапии пациентов с инициальным лейкоцитозом более

20тыс\мкл

Результаты терапии ВРМ 90 п ВРМ 90 % МВ 91 п МВ 91 %

Все пациенты 40 46

Смерть в индукции 1 2,5 2 4,3

Не ответившие на терапию 0 0 2 4,3

Достигли ремиссии 39 97,5 42 91,3

Рецидив 14 35,8 11 26,1

Смерть в ремиссии 3 7,6 3 7,1

Вторичная опухоль 0 0 0 0

Потеря наблюдения 1 2,5 1 2,3

Полная продолжительная ремиссия 21 52,5 27 58,6

На рисунке 10 представлена бессобытийная выживаемость в группе пациентов с инициальным уровнем лейкоцитоза более 20тыс.\мкп.

— Протопоп А1.1 - ВРМ 90, КМО, 21» ППР <033 «0.08) Годы

--• Протокол АН-МВ 91, ММ6,27вППР(0,5в ±0,08)

Рис.10. Бессобытийная выживаемость пациентов с инициальным уровнем лейкоцитоза более 20тыс.\мкл.

Общая выживаемость пациентов этой группы составила 64% на протоколе АИ-ВРМ-ЭОт, на АИ-МВ-91-63% (р=0,53). Безрецидивная выживаемость на АИ-ВРМ-90т составила 58%, на АИ-МВ-91-66% (р=0,24).

ЕРЭ пациентов получавших терапию по протоколу А1_1.-ВРМ-90т в группе с лейкоцитозом более 20 тыс\мкл была достоверно ниже (р=0,00009), так же как и на протоколе А1.1.-МВ-91 (р=0,012).

З.Характеристика рецидивов по двум терапевтическим протоколам.

При оценке количества рецидивов в двух терапевтических группах, на протоколе АИ-ВРМ-90гп зарегистрировано 39 рецидивов (15,9%) и 37 рецидивов (14,3%) на А1±-МВ-91. Характеристика рецидивов по локализации для двух терапевтических групп представлена в таблице 18.

Таблица 18. Распределение рецидивов ОЛЛ на протоколах АН- ВРМ-90т и

АН-МВ-91.

Протокол Группа риска Всего больных Всего рецидивов 2 у | ЦНС яички другой КМ+ЦНС КМ+яички КМ +другой

BFM 1 126 15 11 2 1 0 0 1 0

BFM 2 104 18 14 1 1 0 1 1 0

BFM 3 15 6 3 2 0 0 1 0 0

MB 1 258 37 25 2 0 0 7 2 1

Статистически достоверной разницы распределения рецидивов ОЛЛ выявлено не было (р=0,90).

Таким образом, количество рецидивов на двух терапевтических протоколах одинаково (15,9% на ALL-BFM-90m и 14,7% на ALL-MB-91). Различий в распределении рецидивов у пациентов в зависимости от пола не выявлено.

При подсчете кумулятивного риска ЦНС рецидивов выявлено, что его риск на ALL-MB-91 2,2%, тогда как на протоколе ALL- BFM-90m 4,3%, а (рис.11).

0,95

4,3%

0,98

*

Ü[ 0,97 1

0,98

от

Loo-Rank Test р - .26031

-Протокол ALL-BFM 90 N=>238.8 ЦНС рецидивов

---Протокол ALL-MB 91, N"240,2 ЦНС рбЦИДмаа

Рисунок 11. Кумулятивный риск ЦНС - рецидива.

Проведенное исследование показывает, что терапия пациентов группы благоприятного прогноза по протоколу ALL-MB-91 так же эффективна, как и терапия по протоколу ALL- BFM-90m, несмотря на то, что в рамках данного исследования оценивались группы пациентов с одинаковыми инициальными характеристиками, но получавшими принципиально различные режимы химиотерапии (включая терапию группы высокого риска ALL- BFM-90m).

Выводы.

1. Результаты терапии детей группы благоприятного прогноза на двух протоколах одинаковы: на протоколе ALL-BFM-90m бессобытийная выживаемость для всех больных составила 0,76±0,03, на ALL-MB-91-0,73±0,03 (р=0,46). Индукционная летальность на протоколе ALL-BFM-90m составила 3,3%, на ALL-MB-91 - 4,3%. Летальность в ремиссии на протоколе ALL-BFM-90m составила 2,1%, на ALL- МВ-91 - 3,3%

2. Бессобытийная выживаемость на протокопе ALL-BFM-90m для детей от 1 года до 10 лет составила 0,80±0,04 и была достоверно выше по сравнению с таковой в старшей возрастной группе - 0,63±0,06 (р=0,003). В то же время, различий в двух возрастных группах на протоколе ALL-MB-91 выявлено не было. Бессобытийная выживаемость на протоколе ALL-MB-91 в группе детей от 1 года до 10 лет составила 0,75±0,03, в старшей возрастной группе - 0,67±0,07 (р=0,26). Никаких различий между протоколами химиотерапии в двух возрастных группах выявлено не было.

3. Бессобытийная выживаемость для мальчиков на протоколе ALL-BFM-90m составила 0,75±0,04, для девочек - 0,77±0,05 (р=0,36) На протоколе ALL-MB-91 бессобытийная выживаемость для мальчиков составила 0,71 ±0,04, для девочек - 0,76±0,04 (р=0,43). Результаты лечения в группах пациентов в зависимости от пола на двух протоколах достоверных различий не имеют.

4. Результаты терапии пациентов в зависимости от уровня инициального лейкоцитоза оказались лучше в группе с лейкоцитозом менее 20тыс.\мкл по сравнению с таковой в группе с лейкоцитозом более 20тыс.\мкл как для протокола ALL-BFM-90m, так и для протокола ALL-MB-91. Бессобытийная выживаемость в группе с инициальным лейкоцитозом менее 20тыс.\мкл на протоколе ALL-BFM-90m составила 0,80±0,04, в группе с лейкоцитозом более 20тыс.\мкл - 0,53±0,08 (р=0,00009). На протоколе ALL-MB-91 в группе с инициальным лейкоцитозом менее 20тыс.\мкп бессобытийная

выживаемость составила 0,77±0,03, в группе с инициальным уровнем лейкоцитов более 20тыс.\мкл - 0,56±0,08 (р=0,01). При этом никаких различий результатов лечения между двумя режимами химиотерапии в зависимости от инициального лейкоцитоза обнаружено не было.

5. Количество рецидивов на двух протоколах оказалось одинаковым: 15,9% на протоколе ALL-BFM-90m и 14,7% на ALL-MB-91. Частота изолированных нейрорецидивов на протоколе ALI_-BFM-90m составила 1,2%, на ALL-MB-91 -1,5%. Частота комбинированных костномозговых и нейрорецидивов на протоколе ALL-BFM-90m составила 0,82%, на ALL-MB-91-2,7%. При этом кумулятивный риск ЦНС-рецидива на протоколе ALL-BFM-90m составил 4,3%, а на ALL-MB-91- всего 2,2%, хотя статистически достоверной разницы получено не было (р=0,26).

Практические рекомендации.

1. Для детей группы благоприятного прогноза рекомендуется использование протокола ALL-MB-91 как менее интенсивного, менее токсичного и более дешевого режима химиотерапии острого лимфобластного лейкоза

2. Результаты данной работы могут быть использованы в создании очередного мультицентрового исследования при стратификации пациентов на группы риска и при планировании дизайна химиотерапии в подгруппе пациентов с благоприятным прогнозом.

Список опубликованных научных работ по теме диссертации.

1. С.А. Дудкин, А.И Карачунский, С.Р.Варфоломеева, В Д.Злобина, Е.В Инюшкина, К.Л.Кондратчик, ДБ.Лаврухин, В.В.Лебедев, Д.В.Литвинов, Е.Г.Мансурова, Т.Ж.Махортых, Г.П.Павлова, Г.М.Парошин, Е.Р.Рогачева, О В.Стренева, М.В.Сухачева, В.Н.Тимофеева, Н.Р.Тюкалова, Н.Ф Чипсанова, А.В Шамардина, Л.Г.Фечина, Л.Ф Хазарян, Е.В. Шориков, А.Г.Румянцев «Острый лимфобластный лейкоз с факторами риска у детей: результаты лечения по данным мультицентрового исследования ALL-BFM-90 и ALL-MB-91». Вопросы гематологии\онкологии и иммунопатологии в педиатрии, 2004,т.З, №3,с.11-18.

2. ЕАИсаева, В.СЖаринов, Т.В.Наседкина, ЕР.Рогачева, Д.Б.Лаврухин, А.М.Тимаков, Е.В.Инюшкина, А.И.Карачунский. А.Г.Румянцев «Анализ хромосомных аберраций и их прогностическое значение при остром лимфобластном лейкозе». Вопросы гематологии\онкологии и иммунопатологии в педиатрии, 2003,т.2, №4,с.48-53.

Список сокращений.

ГДКБ - городская детская клиническая больница

ЛТ - лучевая терапия

ОЛЛ - острый лимфобластный лейкоз

ПХТ - полихимиотерапия

РДКБ - Российская детская клиническая больница

СЗП- свежезамороженная плазма

ЦНС - центральная нервная система

LFU - Lost to follow up - потеря наблюдения

CR - полная ремиссия

CCR - полная продолжительная ремиссия

EFS - event free survival - бессобытийная выживаемость

RFS- relapse free survival - безрецидивная выживаемость

Напечатано с готового оригинал-макета

Издательство ООО "МАКС Пресс" Лицензия ИД N 00510 от 01.12.99 г. Подписано к печати 01.06.2005 г. Формат 60x90 1/16. Усл.печл.2,0.Тираж 100 экз. Заказ 355. Тел. 939-3890. Тел./факс 939-3891. 119992, ГСП-2, Москва, Ленинские горы, МГУ им. М.В. Ломоносова, 2-й учебный корпус, 627 к.

\

AM 2 64 6

РНБ Русский фонд

2006-4 10574

 
 

Оглавление диссертации Инюшкина, Евгения Васильевна :: 2005 :: Москва

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Прогностические факторы ОЛЛ.

1.2. Эволюция стратификации пациентов с ОЛЛ по группам риска в рамках терапевтических протоколов группы BFM.

1.3. Стратификация пациентов с ОЛЛ по группам риска и результаты лечения на других программах терапии.

1.4. Стратификация пациентов с ОЛЛ по группам риска на протоколе ALL-MB-91 и результаты терапии стандартной группы риска.

Глава 2. Пациенты и методы исследования.

2.1. Клиническая характеристика пациентов.

2.2. Описание программ лечения ОЛЛ по двум терапевтическим протоколам.

2.3. Диагностика и определение событий.

Глава 3. Особенности инициальных характеристик ОЛЛ у детей группы благоприятного прогноза.

Глава 4. Результаты терапии ОЛЛ у детей группы благоприятного прогноза.

 
 

Введение диссертации по теме "Педиатрия", Инюшкина, Евгения Васильевна, автореферат

Гемобластозы являются наиболее распространенными среди онкологических заболеваний у детей (до 46%). Применение в России для лечения острого лимфобластного лейкоза протокола ALL-BFM-90 позволило значительно увеличить выживаемость детей: с 45% при непрограммном лечении до 84% при лечении по протоколу ALL-BFM-90, но смертность от терапии превышала 12% [13].

В1991г. в Научно-Исследовательском Институте Детской Гематологии Министерства здравоохранения Российской Федерации (НИИ ДГ МЗ РФ) был разработан и внедрен в практику новый протокол лечения острого лимфобластного лейкоза (OJ1JI) у детей (ALL-МВ-91). Целью его внедрения явилась необходимость создания не менее эффективной программы терапии, в рамках которой возможен отказ от высоких доз химиопрепаратов и сокращения их количества, изменение тактики стероидной терапии (замена в индукции преднизолона на дексаметазон), длительное использование L-аспарагиназы, отказ от краниального облучения у большей части пациентов.

С августа 1995г. по май 2002г. в Российской Федерации было проведено многоцентровое проспективное контролируемое исследование по сравнительной эффективности двух протоколов лечения OJIJI у детей [94,2]. Неоднократно проводился анализ промежуточных и ранних результатов, при котором показано, что терапевтические протоколы ALL-BFM-90m и ALL-MB-91 обладают одинаковой эффективностью в лечении OJIJ1 у детей, достоверных различий в результатах терапии нет. Оригинальный протокол ALL-MB-91 в целом обладает меньшей токсичностью по сравнению со стандартным протоколом ALL-BFM-90m по гематологическим и биохимическим параметрам, его использование даёт возможность снижения объёма заместительной терапии компонентами крови и объёма сопроводительной терапии, что позволяет рассчитывать на меньшую стоимость лечения

Будущее развитие терапии детского OJIJI должно быть направлено на более тщательную, биологически обоснованную идентификацию пациентов на группы риска и проведение риск - адоитивпой терапии [93,97,110,92,96,85].

Настоящая работа является частью мультицентрового контролируемого исследования эффективности терапии OJIJI у детей но программе ALL-MB-91 в сравнении со стандартом терапии - немецким протоколом ALL-BFM-90m. Во всех предыдущих анализах сравнение результатов терапии проводилось среди пациентов с учетом отдельных факторов риска. В 1986г. в г.Риме, Италия, а затем в 1994г,США были приняты унифицированные критерии группы стандартного риска (NCI-критерии- уровень инициального лейкоцитоза и возраст на момент постановки диагноза). В нашей работе мы решили выделить и оценить результаты лечения пациентов группы благоприятного прогноза не по критериям протоколов, а по международным критериям NCI.

Последние четыре десятилетия активно обсуждался вопрос о прогностическом значении клинико-лабораторных данных у больных ОЛЛ. Важнейшими из клинических критериев оценки прогноза являются лейкоцитоз и возраст пациентов на момент начала терапии.

Единого мнения о конкретном прогностически значимом уровне гиперлейкоцитоза нет. Так по данным группы исследователей Беларуси, критическим уровнем лейкоцитов, влияющим на прогноз заболевания, является лейкоцитоз более 10 тысАмкл [15]. Исследование Berlin-Frankfurt-Munster (BFM) использует для определения группы стандартного риска лейкоцитоз менее 20 тысАмкл. Большинство исследований считает критерием стандартной группы риска уровень лейкоцитов 50 тыс.\мкл [109,1,9]

По данным отечественных и зарубежных авторов, возраст пациентов более 1 года влияет на их стратификацию в стандартную группу риска, что связано с крайне неудовлетворительным лечением детей до 1 года, в частности с наличием у них аномалий региона 1 lq23 [34].

Отсутствие поражения ЦНС и средостения, что наиболее часто встречается при не-Т-клеточном варианте OJ1J1, является фактором благоприятного прогноза [1,9].

Оценка эффективности терапии, частоты и характера рецидивов в группе детей с благоприятным прогнозом в рамках многоцентрового контролируемого исследования OJIJ1 ALL-BFM-90m и ALL-MB-91 имеет большое научно-практическое значение, так как представленная группа пациентов является наиболее многочисленной. Цель исследования:

Провести сравнительный анализ результатов терапии OJIJ1 у детей группы благоприятного прогноза при использовании оригинального протокола ALL-MB-91 и стандартного протокола ALL-BFM-90m в контексте сравнения бессобытийной выживаемости, локализации и частоты рецидивов. Задачи исследования:

1) Выделить группу пациентов с благоприятным прогнозом в соответствии с международными критериями, описать их клинические характеристики.

2) Оценить результаты лечения OJ1JI у детей группы благоприятного прогноза на двух программах терапии.

3) Оценить эффективность терапии OJIJI у детей группы благоприятного прогноза в зависимости от их возраста.

3) Оценить эффективность терапии OJ1JI у детей группы благоприятного прогноза в зависимости от пола пациентов.

4) Оценить эффективность терапии OJ1JI у детей группы благоприятного прогноза в зависимости от инициального лейкоцитоза.

5) Определить локализацию и частоту рецидивов у детей, получивших терапию по поводу OJIJI для группы благоприятного прогноза на двух программах терапии.

Научная новизна

В рамках первого в России мультицентрового исследования выполнен статистически достоверный анализ эффективности и результатов терапии детей и подростков крупнейшей по численности группы пациентов благоприятного прогноза по двум протоколам лечения OJIJ1. Особенностью анализа является выделение группы пациентов благоприятного прогноза, не соответствующей критериям распределения пациентов на группы риска в терапевтических протоколах. Так, в исследование включены пациенты только группы стандартного риска протокола ALL-MB-91, пациенты протокола ALL-BFM-90m представлены всеми группами риска: 51% пациентов группы стандартного риска, 42% промежуточного риска и 7%-группа высокого риска. Таким образом, сравнивались результаты терапии пациентов, получавших принципиально различные режимы химиотерапии.

Доказана сопоставимая эффективность и результативность терапии детей группы благоприятного прогноза по двум протоколам, что дает основание к продолжению терапии по оригинальному протоколу ALL-MB-91 его модернизированному варианту ALL-MB-2002 первичных больных с OJ1JI.

Выявлено отсутствие статистически достоверных различий вероятности бессобытийной выживаемости, которая на протоколе ALL-BFM-90m составила 0,76±0,03, на ALL-MB-91 -0,73±0,03 (р=0,46).

Отмечено отсутствие статистически достоверной разницы в группе детей благоприятного прогноза по частоте рецидивов, их локализации, что подтвердило возможность отказа от краниального облучения у большой группы пациентов. Кумулятивный риск ЦНС-рецидива на протоколе ALL-MB-91 не превышает допустимых значений, составляя 2,2%.

Практическая значимость Работа является этапом в комплексном исследовании проблем, связанных с терапией ОЛЛ, проводимом в НИИ ДГ ФАЗ и СР. Осуществленный анализ результатов лечения пациентов позволяет объективно и достоверно оценить эффективность терапии острого лимфобластного лейкоза у детей и подростков группы благоприятного прогноза по двум терапевтическим протоколам: ALL-BFM-90m и ALL- МВ-91. Анализ результатов терапии по двум протоколам лечения в крупнейшей по численности группе больных проводится впервые.

В связи с отсутствием статистически достоверного различия в частоте ЦНС и комбинированных рецидивов по двум протоколам, в группе детей благоприятного прогноза, подтверждена возможность терапии ОЛЛ без интенсивной полихимиотерапии и отказ от краниального облучения у большей части пациентов. Проведение более мягких режимов полихимиотерапии приводит к значительному снижению токсичности протокола в группе больных с хорошим прогнозом, облегчает выполнимость терапии, позволяя проводить большинство этапов терапии в амбулаторных условиях, снижает стоимость терапии.

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Результаты терапии острого лимфобластного лейкоза в рамках мультицентрового рандомизированного исследования ALL-ВFМ-90/АLL-МВ-91"

95 Выводы.

1. Результаты терапии детей группы благоприятного прогноза на двух протоколах одинаковы: на протоколе ALL-BFM-90m бессобытийная выживаемость для всех больных составила 0,76±0,03, на ALL-MB-91-0,73±0,03 (р=0,46). Индукционная летальность на протоколе ALL-BFM-90m составила 3,3%, на ALL-MB-91 - 4,3%. Летальность в ремиссии на протоколе ALL-BFM-90m составила 2,1%, на ALL-MB-91 - 3,3%.

2. Бессобытийная выживаемость на протоколе ALL-BFM-90m для детей от 1 года до 10 лет составила 0,80±0,04 и была достоверно выше по сравнению с таковой в старшей возрастной группе - 0,63±0,06 (р=0,003). В то же время, различий в двух возрастных группах на протоколе ALL-MB-91 выявлено не было. Бессобытийная выживаемость на протоколе ALL-MB-91 в группе детей от 1 года до 10 лет составила 0,75±0,03, в старшей возрастной группе - 0,67±0,07 (р=0,26). Никаких различий между протоколами химиотерапии в двух возрастных группах выявлено не было.

3. Бессобытийная выживаемость для мальчиков на протоколе ALL-BFM-90m составила 0,75±0,04, для девочек - 0,77±0,05 (р=0,36). На протоколе ALL-MB-91 бессобытийная выживаемость для мальчиков составила 0,71 ±0,04, для девочек -0,76±0,04 (р=0,43). Результаты лечения в группах пациентов в зависимости от пола на двух протоколах достоверных различий не имеют.

4. Результаты терапии пациентов в зависимости от уровня инициального лейкоцитоза оказались лучше в группе с лейкоцитозом менее 20тыс.\мкл по сравнению с таковой в группе с лейкоцитозом более 20тыс.\мкл как для протокола ALL-BFM-90m, так и для протокола ALL-MB-91. Бессобытийная выживаемость в группе с инициальным лейкоцитозом менее 20тыс.\мкл на протоколе ALL-BFM-90т составила 0,80±0,04, в группе с лейкоцитозом более 20тыс.\мкл - 0,53±0,08 р=0,00009). На протоколе ALL-MB-91 в группе с инициальным лейкоцитозом менее 20тые.\мкл бессобытийная выживаемость составила 0,77±0,03, в группе с инициальным уровнем лейкоцитов более 20тыс.\мкл - 0,56±0,08 (р=0,01). При эгом никаких различий результатов лечения между двумя режимами химиотерапии в зависимости от инициального лейкоцитоза обнаружено не было.

5. Количество рецидивов на двух протоколах оказалось одинаковым: 15,9% на протоколе ALL-BFM-90m и 14,7% на ALL-MB-91. Частота изолированных нейрорецидивов на протоколе ALL-BFM-90m составила 1,2%, на ALL-MB-91 -1,5%. Частота комбинированных костномозговых и нейрорецидивов на протоколе ALL-BFM-90m составила 0,82%, на ALL-MB91-2,7%. При этом кумулятивный риск ЦНС-рецидива на протоколе ALLBFM-90m составил 4,3%, а на ALL-MB-91 -всего 2,2%, хотя статистически достоверной разницы получено не было (р=0,26).

Практические рекомендации.

1. Для детей группы благоприятного прогноза рекомендуется использование протокола ALL-MB-91 как менее интенсивного, менее токсичного и более дешевого режима химиотерапии острого лимфобластного лейкоза.

2. Результаты данной работы могут быть использованы в создании очередного мультицентрового исследования при стратификации пациентов на группы риска и при планировании дизайна химиотерапии в подгруппе пациентов с благоприятным прогнозом.

 
 

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Инюшкина, Евгения Васильевна

1. Карачунский А.И. Стратегия терапии острого лимфобластного лейкоза у детей. Диссертация доктора медицинских наук. Москва, 1999.

2. Карачунский А.И., Самочатова Е.В., Беликова Л.Ю., Кондрагчик К.Л. // Причины неудач при лечении детей, больных лимфобластным лейкозом по модифицированному протоколу БФМ-ОЛЛ-90: ретроспективный анализ.//Детская онкология N3-4, 1997, с.24

3. Кисляк Н.С. Химиотерапия острого лейкоза у детей на современном этапе.//В кн. Наследственные и приобретенные болезни крови у детей// Тр.2 МОЛГМИ им. Н.И.Пирогова 1978-М.-с.46-52

4. Кошель И.В., Курмашов В.И. с соавт. Эффективность полихимиотерапии острого лимфобластного лейкоза у детей за последние 10 лет.// Современные проблемы клиническойгематологии и трансфузиологии-Тб.-1985-177-178

5. Кошель И.В.//Результаты полихимиотерапии острого лимфобластного лейкоза у детей.//Гематология и трансфузиология.- 1986.-N4-c.13-16

6. Масчан А.А., Самочатова Е.В., Крыжановский О.И. Тактика сопроводительной терапии при лечении острого лимфобластного лейкоза по программе БФМ// Педиатрия.-! 992-N2-C.68-73

7. Махонова JI.А., Маякова С.А. Результаты лечения острого лимфобластного лейкоза у детей // Гематология и трансфузиология-1987-т.32-Ы2-с,3-7

8. Мякова Н.В. Эффективность терапии и прогностические факторы в мультицентровом исследовании протокола ОЛЛ-БФМ-90м у детей с острым лимфобластным лейкозом. Диссертация доктора медицинских наук. Москва,1999

9. Румянцев А.Г. Терапия острого лейкоза у детей.// Педиатрия,-1980-N5-C.57-62

10. Румянцев А.Г., Самочатова Е.В., и др. Лечение острого лимфобластного лейкоза у детей по программе БФМ.// Педиатрия.-1991-N11-е.58-63

11. Фечина Л.Г. Ответ на терапию как фактор риска острого лимфобластного лейкоза у детей при лечении по протоколам ALL BFM 90 и ALL MB 91 в мультицентровом рандомизированном исследовании. Диссертация кандидата медицинских наук, Москва 2003.

12. Хамдан Т. Сравнительная оценка эффективности терапии острого лимфобластного лейкоза у детей: программа БФМ и непрограммное лечение, используемое в России. Автореферат дисс. канд мед.наук.-1992 .

13. Черствой Е.Д., Кравцова Г.И., Фурманчук А.В. и др. Опухоли и опухолеподобные процессы у детей: классификация, морфология, гистогенез, молекулярная биология. Минск, 2002.

14. Aleinikova О., Gerein V. et al.: Improvement of treatment results in childhood ALL with a modified BFM-protocol in Belarus preliminary results of a monocenter study in 183 petients (abstr). Med. Pediatr Oncol 23 (1994) 69, 94

15. Arico M, Valsecchi MG, Camitta B, Outcome of treatment in children with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia. N. Engl. J. Med. 2000, 342(14):998-1006.

16. Aur RJA, Simone J, Hustu HO et al. Central nervosus system therapy and combination chemotherapy in childhood lymphocitic leukemia. Blood. 1971;37:272-281.

17. Benett JM,Catovsky D, Daniel MT, et al. Br J Hematol. 1981. Vol.47; 553-561.

18. Bloomfield CD, Seeker-Walker LM, Goldman AL, et al. Sixth international workshop on chromosomes and leukemia: Six-year-up of the clinical significance of the cariotype in acute lymphoblastic leukemia. Cancer Genet Cytogenet. 1989;40:171.

19. Borkhardt A, Cazzaniga G, Viehmann S, et al. Incidence and clinical relevance of TEL/AML1 fusion genes in children with ALL enrolled in the German and Italian multicenter therapy trials. Blood. 1997;90:571.

20. Brunning R.D, McKenna RW. Tumors of the Bone Marrow: Atlas of tumor Pathology. Third Series. Maryland:Bethesda,1994;496.

21. Burgen B, Zimmermann M, Mann G, et al. Diagnostic cerebrospinal fluid examination in children with acute lymphoblastic leukemia: significance of low leukocyte counts with blasts or traumatic lumbar puncture. J Clin 0ncol.2003;21(2):184-188.

22. Chen CS, Sorensen PNB, Domer PH, et al. Molecular rearrangements on chromosome llq23 predominate in infant acute lymphoblastic leukemia and are associated with specific biology variables and poor outcome. Blood. 1993;81:2386.

23. Chery L, Willman et al. Discovery of Novel Biological Clusters, Molecular Classification Schemes and genes predictive of outcome in pediatric acute lymphoblastic leukemia using gene expression profiling. Hematology.2003:102-130.

24. Chessells JM,Harrison G, Lilleyman JS et al. Continuing (maintenance) therapy in lymphoblastic leukemia: Lessons from MRC UKALL X. Br J Hematol,1997;98:945-951.

25. Chessells JM, Richards SM, Bailey CC et al. Gender and treatment outcome in childhood lymphoblastic leukemia: Report from the MRS UKALLL trials. Br J Hematol. 1995;89:364-372.

26. Conter V, Arico M, Valsecchi MG et al. Long-term results of the Italian Association of Pediatric Hematology and Oncology (AIEOP) Acute Lymphoblastic Leukemia Studies, 1982-1995. Leukemia.2000; 14:2196-2204.

27. Copelan EA, McGuire EA. The biology and treatment of acute lymphoblastic leukemia in adults. Blood.l995;85:1151.

28. Coustan-Smith E, Behm FG, Sanchez J, et al. Immunological detection of minimal residual disease in acute lymphoblastic leukemia in childhood. Lancet. 1998;352(9142): 1731 -1738.

29. Coustan-Smith E, Sancho J, Behm FG, et al. Prognostic importance of measuring early clearance of leukemia cells by flow cytometry in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood.2002; 100(1 ):52-58.

30. Coustan-Smith E, Sancho J, Hancock ML, et al. Clinical importance of minimal residual disease in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood.2000;96(8):2691-2696.

31. Crist W, Boyett J, Pullen J, et al. Clinical and biologic features predict poor prognosis in acute lymphoblastic leukemia in children and adolescents: Pediatric Oncology Group review. Med Pediatr Oncol. 1986;14(3):135-139.

32. Crist WM, Carrol AJ, Shuster JJ, Behm FG, Whitehed M, et al. Poor prognosis of children with pre-B acute lymphoblastic leukemia is associated with the t(l;19)(q23;ol3). A pediatric Oncology Group study. Blood. 1990;76:117-122.

33. Crist WM, Carroll AJ, Shuster JJ, et al. Poor prognosis of children with pre-B acute lymphoblastic leukemia is associated with t(l;19)(l lq23): A Pediatric Oncology Group study. Blood. 1990;76:117.

34. Dibenedetto SP, Guardabasso V, Raguse et al. 6-mercaptopurine cumulative dose: A critical factor of maintenance therapy in average risk childhood acute lymphoblastic leukemia. PedHematol Oncol. 1994;11:251-258.

35. Donadeiu J, Hill C. Early response to chemotherapy as a prognostic factor in childhood acute lymphoblastic leukemia: a methodological review. Br J Hematology. 2001 ;115(1):34-45.

36. Duru F, Gurmic F, Atahan L et al, A comparison of the effect of high-dose methylprednisolone with conventional -dose prednisolone in acute lymphoblastic leukemia patient with randomization. Leuk Res 1998, 22(6):485-493.

37. Eden OB, Lilleyrman JS,Richards S on behalf of the Medical Research Council Working Party of Leukemia in Childhood. Testicular irradiation in childhood lymphoblastic leukemia. Br J Hematol. 1990;75:496-498.

38. Farow AC, Buchanan GR, Zwiener RJ et al, Serume aminotransferase elevation during and following treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 1997, 15(4):1560-1566.

39. Foon KA, Todd RF III. Immunologic classification of leukemia and lymphoma. Blood. 1986;68:1.

40. Frankel LS, Ochs J, Schuster JJ, Dubowy R, et al. Therapeutic trial for infant acute lymphoblastic leukemia: the POG experience (POG 8499). J Ped Hematol/Oncol. 1997; 19:35-42.

41. Freireich, E.J., M.Karon, E.Frei III: Quadruple combination therapy (VAMP) for acute lymphocytic leukemia of childhood. Proc. Amer. Ass. Cancer Res. 5 (1964) 20 2.

42. Gajjar A, Harrison PL, Sandlund JT, et al. Traumatic lumbar puncture at diagnosis adversely affects outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood.2000;96(10):3381-3384.

43. Gaynon PS, Desai AA, Bostrom BS, et al. Early response to therapy and outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia: a review. Cancer. 1997;80(9):1717-1726.

44. Gaynon PS, Trigg ME, Heerema NA, et al. Children's Cancer Group trial in childhood acute lymphoblastic leukemia: 1983-1995. Leukemia. 2000;14(12):2223-2233.

45. George P, Hernandes K, Hustu HO, Morella L, Holton C, Pinkel D. A study of "total therapy" of acute lymphocitic leukemia. J Pediatrics. 1968;72:399.

46. Gustafsson G, Schmiengelow K, Forestier E, et al. Improving outcome through two decades in childhood ALL in the Nordic countries: the impact of high-dose methotrexate in the reduction of CNS irradiation. Leukemia. 2000;14:2267-2275.

47. Hale JP, Lilleyrman JS. Importance of 6-mercaptopurine dose in lymphoblastic leukemia. ArchDis Child. 1991;66:462-466.

48. Hann IM, Richards SM, Eden OB, et al. Analysis of immunophenotype of children treated on the Medical Research Counsil United Kingdom Acute Lymphoblastic Leukemia TrialXI (MRS UKALLXI). Leukemia. 1998;12:1249-1255.

49. Harms DO, Janka-Schaub on behalf of the COALL Study Group. Co-operative study group for childhood acute lymphoblastic leukemia (COALL):long-term follow-up of the trials 82,85,89 and 92. Leukemia.2000; 14:2234-2239.

50. Heinrich SD, Gallagh RD, Warrior R et al, The prognostic significans of the skeletal manifistations of acute lymphoblastic leukemia of childhood. J Pediatr Orthop 1994, 14(1): 105-111.

51. Henderson, E.S., E.J.Freireich, M.Karon, W.Rosse: High dose combination chemotherapy in acute lymphocytic leukemia of childhood. Proc. Amer. Ass. Cancer Res. 6 (1966) 26

52. Jacquillat C, Weil M, et al. Combination therapy in 130 patients with acute lymphoblastic leukemia (Protocol 06 LA 66-Paris). Cancer Res 1973;39:3278.

53. Jennings CD, Foon KA. Recent advances in flow cytometry: application for the diagnoses of hematologic malignancy. Blood. Vol.90;8:2863-2892.

54. Johansson В., Moorman AV, Haas OA, et al. Hematologic malignancies with t(4;l I)(q21;q23)- a cytogenetyc, morphologic, immunophenotypic and clinical study of 183 cases. Leukemia. 1998;12:779-787.

55. Langermann, H.-J., G. Henze, M.Wulf, H. Riehm.: Abschaetzung der Tumorzellmasse bei der akuten lymphoblastischen Leukaemie im Kindesalter: prognostische Bedeutung und praktische Anwendung. Klin. Paediatr. 1982;194:209-213.

56. Langermann, H.-J., Henze, G., and Riehm, H. Determination of the tumor cell burden and its influence on prognosis in childhood acute lymphoblastic leukemia. Journal of Cancer Research and Clinical Oncology 1981; 99: 22 A49.

57. Liang CD, Chou ТВ, Chen JS, et al. High incidence of TEL/AML1 fusion resulting from a cryptic t(12;21)in childhood B-lineage acute lymphoblastic leukemia in Taiwan. Leukemia. 1996; 10:991.

58. Lilleyman JS, Hann IM, Steven RF, et al. Cytomorphology of childhood lymphoblastic leukemia: a prospective study of 2000 patients. Br J Hematol. 1992;81:52-57.

59. Lu Q, Wright DD, Kamps MP. Fusion with E2A converts the PBX1 homeodomain protein into on constitutive transcriptional activator in human leukemias carrying the (1;19) translocation. Mol Cell Biolo. 1994:3938-3948.

60. Maloney KM, Schuster JJ, Murphy S, et al. Long-term results of treatment studies of childhood acute lymphoblastic leukemia: Pediatric Oncology Group studies from 19861994. Leukemia.2000; 14:2276-2285.

61. Mastrangelo R, Poplack D, Bleyer A, et al. Report and recommendations of the Rome Workshop concerning poor-prognosis acute lymphoblastic leukemia in childhood: biologic bases for staging, stratification and treatment. Med Ped Oncol. 1986;14:191 -194.

62. Meller S., Treleaven J., et.al. Translocation at 1 lq23 in childhood ALL: age under 1 and prognosis. The Lancet. 2002; 359, 1909.

63. Michael N Dworzak, Gertran Frosch I, Dieter Printz, et al. Prognostic significance and modalities of flow cytometryc minimal residual disease detection in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2002;99:1952-1958.

64. Miller DR, Krailo M, Bleyer WA, et al. Prognostic implications on blast cell morphology in childhood leukemia. Cancer Treat Rep. 1985;69:1211.

65. Miller DR, Leikin S, Albo V, et al. Prognostic importance of morphology (FAB classification) in childhood acute lymphoblastic leukemia. Br J Haematol. 1981 ;48:199.

66. Morgan GJ, Shiach C, Potter M. The clinical value of detecting gene rearrangements in acute leukemias. BR J Hematol. 1994;88:459.

67. Nudler LM, Korsmeyer SJ, Anderson KS et al. B-cell origin of non T-cell acute lymphoblastic leukemia- a model for discrete stages of neoplastic and normal pre-pre-B-cell differentiation. J Clin Invest. 1984;74:332.

68. Panzer-Grumayer ER, Schneider M, Panzer S, et al. Rapid molecular response during early induction chemotherapy predicts a good outcome in childhood ALL. Blood. 200;95: 790-794.

69. Pui C., Gaynon P., Boyett J., ey.al. Outcome of treatment in childhood acute lymphoblastic leukemia with rearrangement of the 1 lq23 chromosomal region. The Lancet 2002; 359:19091.

70. Pui C-H, Boyett J.M., Relling M.V. et al. Sex difference in prognostic for children with acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol. 1999; 17:818-824.

71. Pui C-H, Evans WE. Acute Lymphoblastic Leukemia. N Engl J Med. 1998;339:605-615.

72. Pui C-H, M.D., Mary V Relling, et al. Mechanisms of disease acute lymphoblastic leukemia. New Engl J Med.2004;350:1535-48.

73. Pui C-H, Machmoud HH, Rivera GK, et al. Early intensification of intrathecal chemotherapy virtually eliminates central nervous system relapse in children with acute lymphoblastic leukemia. Blood.l995;85:1897-1902.

74. Pui C-H, Ribeiro RC, Campana D, et al. Prognostic factors in acute lymphoid and myeloid leukemias of infants.

75. Pui C-H. Childhood leukemias. New Engl J Med. 1995;332:1619-1630.

76. Raimondi SC, Behm FG, Roberson PK, Williams DL, Pui C-H, et al. Cytogenetics of pre-B-cell acute lymphoblastic leukemia with emphasis on prognostic implication of the t(l;19). J Clin Oncol. 1990;8:1380-1388.

77. Raimondy SC. Current status of cytogenetic research in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood. 1993;9:2237-2251.

78. Ramps WA, Veerman AJP, van Wergin ER, et al. Long-term follow-up of Dutch childhood Leukemia Study Group (DCLSG) protocols for children with acute lymphoblastic leukemia 1984-1991.Leukemia.2000:14:2240-2246.

79. Reiter A., Schrappe M. et al.: Chemotherapy in 998 Unselected Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia Patients. Results and Conclusions of the Multicenter Trial ALL-BFM 86. Blood 84: 3122-3133, 1994 66

80. Ribeiro RC, Broniscer A, Rivera GK,et al. Philadelphia chromosome-positive ALL in children durable responses to chemotherapy associated with low initial white blood cell counts. Leukemia. 1997;11:1493.

81. Riehm H., Gadner H. et al.: Results and Significance of Six Randomized Trials in Four Consecutive ALL-BFM Studies. Haematol Blood Transfus 33: 439, 1990 58.

82. Riehm, II., Feickert HJ. et al.: Therapy results in five ALL-BFM studies since 1970. Implications of risk factors for prognosis. Haematol Blood Transfus 30: 139, 1987 51.

83. Riehm, H., Reiter A. et al.: Die Corticosteroidabhaengige Dezimierung der Leukemiezellzahl im Blut als Prognosefaktor bei der akuten lymphoblastischen Leukemie im Kindesalter (Therapiestudie ALL-BFM 83). Klin Paediat 199: 151, 1987 53.

84. Riehm, H., Reiter A. et al.: Die Corticosteroidabhaengige Dezimierung der Leukemiezellzahl im Blut als Prognosefaktor bei der akuten lymphoblastischen Leukemie im Kindesalter (Therapiestudie ALL-BFM 83). Klin Paediat 199,1987; 151,

85. Romania SP, Poirel H, Leconiat M, et al. High frequency of t(12;21) in childhood B-lineage acute lymphoblastic leukemia. Blood. 1995;86:4263-4269.

86. Rubin CM, Le Beau MM, Mick et al. Impact of chromosomal translocations on prognoses of childhood acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol. 1991 ;9:2183-2192.

87. Rubnitz JE, Behm FG, Pui C-H, et al. genetic studies of childhood ALL with emphasis on pl6,MLL and ETV6 gene abnormalities: results of St. Jude Total Therapy Study XII. Leukemia. 1997; 11:1201.

88. Rubnitz JE, Downing JR, Pui C-H, et al. TEL gene rearrangement in ALL: a new genetic marker with prognostic significance. J Clin Oncol. 1997; 15:1150.

89. Sather HN. Age at diagnosis in childhood acute lymphoblastic leukemia. Med Ped Oncol.l 986; 14(3): 166-172.

90. Sauerbrey A, Stammler G, Zintl F, Volm M. Expression and prognostic value of the retinoblastoma tumor suppressor gene (RB-1) in childhood ALL. Br J Haemotolo. 1996; 94:99.

91. Schorin MA, Blattner S, Gelber RD et al. Treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia: Results of Dana-Farber Cancer Institute/Children's Hospital Acute Lymphoblastic Leukemia Consortium Protocol 85-01. J Clin Oncol. 1994;12:740-747.

92. Schrappe M, Reiter A, Zimmermann M, Harbott et al. Long-term results of four consecutive trials in childhood acute lymphoblastic leukemia performed by the ALL-BFM study group from 1981 to 1995. Leukemia.2000; 14:2206-2222.

93. Schrappe M., Beck J. et al.: Die Behandlung der akuten lymphoblastischen Leukaemie im Kindes- und Jugendalter: Ergebnisse der multizentrischen Therapietudie ALL-BFM 81. Klin. Paediatr. 199 (1987) 133-150 76.

94. Schrappe, M., A.Reiter et al.: Effective CNS protection in ALL without and with reduced cranial irradiation in four BFM trials. (Abstract). Med. Pediatr. Oncol. 25 (1995) 240 112.

95. Sharathkumar A, Saunders EF, Dror Y, et al. Allogeneic bone morrow transplantation vs chemotherapy for children with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia. Bone marrow Transplantation.2004;33:39-45.

96. Shultz KR, Massing B, Spinelli J J et al, Importance of day 7 bone marrow biopsy as a prognostic measure of the outcome in children with acute lymphoblastic leukemia. Med Pediatr Oncol 1997, 29(1): 16-22.

97. Shurtleff B, Magrath I. Localization of breakpoints by polymerase chain reaction in Burkitt's lymphoma with 8;14 translocation. Blood. 1990;75:1848-1852.

98. Shuster JJ, Wacker P, Pullen J et al. Prognostic significant of sex in childhood B-precursor acute lymphoblastic leukemia: A Pediatric Oncology Group study. J Clin Oncol. 1998;16:2854-2863.

99. Silverman LB, Declerck L, Gelber RD, et al. Results of Dana-Farber Cancer Institute Consortium Protocols for children with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia (1981-1995). Leukemia 2000; 14:2247-2256.

100. Slichter SJ: Platet transfusion therapy.//Hematol Oncol Clin North Am 4:291-311, 1990

101. Smith M, Arthur D, Camitta B, et al. Uniform approach to risk classification and treatment assignment for children with acute lymphoblastic leukemia. J Klin Oncol. 1996;14:18-24.

102. Takeuchi S, Bartram CR, Miller CW, et al. ALL of childhood: identification of two distinct regions of deletions on the region of TEL and RIP1. Blood.1996;87:3368.

103. Tritz D, Pettigrew A, Talkington S, et al. Association of CD-15 expression and 1 lq23 translocation in acute leukemias/ Mod Pathol. 1995;8:122A.

104. Tsuchida M, Icuta K, Hanada R, et al. Long-term follow-up of childhood acute lymphoblastic leukemia in Tokio Childrens Cancer Study Group. Leukemia. 2000;14:2296-2306.

105. Uckun FM, Sensel MG, Sein L, et al. Biology and treatment of childhood T-lineage acute lymphoblastic leukemia. Blood. 1998;3:735-746.

106. Van Dongen JJ, Macintyre EA, Gabert JA, et al. Prognostic value of minimal residual disease in acute lymphoblastic leukemia in childhood. Lancet. 1998;352(9142): 1731-1738.

107. Van Eys J, Pullen J, Head D, et al. The Franch-American-British classification (FAB) of leukemia the pediatric Oncology Group experience with lymphocytic leukemia. Cancer. 1986;57:1046.

108. Veerman AJP, Dutch Childhood Leukemia Study Group:Early Results of Study ALL VI(1984-1988), Haem.Blood Trans.,vol.33, Acute Leukemias 11,1990; 473-477

109. Veerman AJP. et al. High cure rate with a moderately intesive treatment regimen in non-high-risk childhood acute lymphoblastic leukemia: results of protocol ALL-VI from the Dutch Leukemia Study Group/ J.C1.0nc.,v.l4, N3, 1996; 911-918.

110. Wiemels JL, Leonard ВС, Wang Y, et al. Site-specific translocation and evidence of postnatal origin of the t(l;19) E2A\PBX1 fusion in childhood acute lymphoblastic leukemia. Por Natl Acad USA.2002;99:15101 -15106.