Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Характеристики и результаты терапии неходжкинских лимфом у детей по данным моноцентрового исследования

На правах рукописи

Островская Анна Валерьевна

Характеристики н результаты терапии неходжкинских лиифом у детей по дмтым мояоцентрового исследования

14.00.09 Педиатрия 1Ш2) Гсмтммш и мредиваяие крои

Москва, 2004

нвг-*

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте детской гематологии Министерства Здравоохранения Росснйиской Федерации (директор ГУ НИИ детской гематологии - академик РАЕН, доктор медицинских наук, профессор А.Г.Румянцев).

Научные руководители:

Доктор медицинских наук, профессор Е.В.Самочатова Доктор медицинских наук, профессор А.Г.Карачунский

Официальные оппоненты: д.м.н., профессор Н.С.Кисляк д.м.н. Маякова С.А.

Ведущее учреждение:

Научный центр здоровья детей РАМН

Зашита диссертации состоится «_»_2004 г. в_часов на заседании

Диссертационного совета Д 208.050.01 в НИИ детской гематологии Минздрава Российской Федерации (117513, Москва, Ленинский проспект, 117).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ детской гематологии. Автореферат разослан «_»_2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Доктор медицинских наук

В.М.Чернов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Основой повышения результатов лечения неходжкинских лимфом (НХЛ) у детей является прогресс в понимании происхождения различных видов НХЛ, улучшение их диагностики, а также выработка дифференцированного терапевтического подхода. По данным последних кооперативных европейских исследований при лечении НХЛ у детей удается добиться излечения у 87 - 95% пациентов (Reiter A, Schrappe М, Tiemann М, 1994-2001; Рапе С, Michon J, Behrendt Н, 1997-2002). Однако и сегодня остаются актуальными проблемы оптимизации терапевтических подходов к различным вариантам НХЛ; заблаговременного выделения групп пациентов, имеющих худшие прогностические шансы на выздоровление. Эти вопросы особенно остро стоят в Российских клиниках, так как у нас еще не укоренился единый подход к диагностике и лечению НХЛ у детей. С целью более детального изучения структуры иммунопатологических вариантов детских НХЛ, клинико-лабораторных особенностей и прогностических факторов, на базе НИИ ДГ - РДКБ - с января 1991 г. по сентябрь 2002 г. было выполнено исследование, носящее ретро-проспективный характер и основанное на 185 клинических случаях НХЛ в детском и подростковом возрасте. В ходе исследования были проанализированы результаты терапии детей и подростков с НХЛ по международному терапевтическому протоколу - NHL-BFM-90 - на базе одного клинического центра, оценена структура иммуногистологических диагнозов в группе поступивших пациентов, а также выявлены прогностическое значение некоторых клинико-лабораторных характеристик опухоли и особенностей модификаций программной терапии.

Целью исследования являлось улучшение результатов терапии детей и подростков с различными иммуногистологическими вариантами НХЛ. Задачи исследования:

1. Проанализировать встречаемость гистологических вариантов и демографических характеристик НХЛ у детей по данным одного специализированного центра, особенностью которого является многопрофильность и поступление пациентов со всех территорий страны, что позволяет представить ситуацию в целом;

2. Оценить результаты терапии, сравнить результаты программной и непрограммной

3. Проанализировать эффективность терапии с учетом гистологического варианта опухоли и стадии заболевания;

4. Проанализировать эффективность программной терапии пациентов с лимфомой Беркитта/В-ОЛЛ в зависимости от возраста и пола пациентов;

терапии;

ССС. НАЦИОНАЛЬНАЯ БИБЛИОТЕКА

5. Оценить влияние на прогноз терапии пациентов с лимфомой Беркитта и В-ОЛЛ инициального уровня лактатдегидрогеназы, наличия выпота в полостях и сроков достижения ремиссии;

6. Проанализировать влияние на исход терапии вынужденных модификаций протокола, таких как: предлеченность, снижение дозы метотрексата, увеличение интервала между 1 и 2-ым блоками терапии;

7. Оценить влияние на результаты лечения пациентов с лимфомой Беркитта/В-ОЛЛ применения колониестимулирующих факторов в рамках сопроводительного лечения.

Научная новизна

Продемонстрировано соответствие частоты встречаемости различных морфологических вариантов НХЛ у детей данным, опубликованным исследователями из стран Европы и Америки.

Впервые в отечественной практике показано значение корректно установленного гистологического диагноза НХЛ для выбора правильной тактики лечения и прогноза заболевания.

Показано влияние возраста и пола пациентов, наличия предлеченности, увеличения интервалов между блоками ПХТ, снижения дозы Мтх на исход заболевания.

Практическая ценность Впервые в практику лечения НХЛ у детей были внедрены принципы программной терапии, что позволило достоверно повысить показатели бессобытайной выживаемости. Продемонстрировано негативное влияние самопроизвольных модификаций схем терапии на прогноз заболевания.

Показано отсутствие влияния профилактического назначения КСФ на достижение высоких показателей выживаемости пациентов с НХЛ.

Апрбация работы

Основные положения диссертации доложены на Рабочем совещании кооперативной группы по изучению острых лейкозов у детей 18 ноября 2003 г. Диссертация апробирована на совместной научно-практической конференции сотрудников НИИ детской гематологии и Российской детской клинической больницы 1 декабря 2003 г. По материалам диссертации опубликовано 4 работы.

Структура я объем диссертации Диссертация изложена на 103 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, двух глав собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 29 работ отечественных и 198 работ зарубежных авторов, и

списка сокращений. Работа иллюстрирована таблицами, рисунками и клиническими примерами/

Работа выполнена в ГУ НИИ детской гематологии МЗ РФ (директор ГУ НИИ ДГ -академик РАЕН, доктор медицинских наук, профессор А.Г.Румянцев) на базе Российской деткой клинической больницы Минздрава РФ (главный врач - профессор Н.Н.Ваганов).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Характеристика пациентов

В клинику НИИ ДГ на базе РДКБ с 01.01.1991 г. по 01.09.2002 г. поступило 185 детей с диагнозом НХЛ в возрасте от 7 месяцев до 17 лет 9 месяцев, 138 мальчиков и 47 девочек. Все пациенты на момент проведения исследования терапию закончили полностью. Средний период динамического наблюдения составил 63,3 месяца (разброс от 11 месяцев до 130 месяцев). Средний возраст пациентов был 8 лет 3 месяца. Диагностические мероприятия

Диагностика включала стандартные клинические и лабораторные исследования с определением в биохимическом анализе крови уровня ЛДГ (выполнено у 94 пациентов - в 58% случаев), всем больным выполнено ультразвуковое исследование органов брюшной полости и забрюшинного пространства и рентгенография грудной клетки. По показаниям проводилась компьютерная томография головы, грудной и/или брюшной полости, магнитно-резонансная томография, сцинтиграфия скелета с Тс99 и мягких тканей с Оа67. Основополагающими элементами обследования всех больных с предполагаемым диагнозом НХЛ были: исследование костного мозга и ликвора, изучение субстрата опухоли, полученного преимущественно при открытой биопсии новообразования, за исключением тех случаев, когда удавалось получить достаточно диагностического материала для цитологического исследования, например, при поражении костного мозга, наличии плеврита или асцита.

Морфологическая оценка цитологических препаратов проводилась в лаборатории РДКБ (руководитель - к.м.н. Л.В.Байдун) и КБ № 6 МБиЭП при МЗ РФ (к.м.н. Королева Л.С.), гистологических препаратов - в отделениях патологической анатомии РДКБ (руководитель - к.м.н. В.П.Нажимов) и ГУ РОНЦ РАМН им. Н.Н.Блохина д.м.н. Пробатовой НА (заведующий - д.м.н. Петровичев Н.Н); иммунофенотипирование ткани опухоли проводилось в лаборатории иммунологии гемопоэза ГУ РОНЦ РАМН (руководитель - д.м.н. Тупицын Н.Н.).

Иммунофенотип опухолевых клеток определен в 119 случаях (64%). Исследование проводилось на нативном гистологическом материале методом иммунофлюоресцентной микроскопии с применением моноклональных антител на флюоресцентном микроскопе фирмы «Zeiss». Иммунофенотип опухолевых клеток, полученных из костного мозга, плеврального или асцитического выпота, определялся в лаборатории иммунодиагностики и иммуноцитологического мониторинга гемобластозов НИИ ДГ, находящейся на базе РДКБ, методами прямой иммунофлюоресценции и проточной цитометрии. В случае сложности верификации диагноза патологический материал и препараты консультировались в других лабораториях, в особенно сложных случаях - в референтной лаборатории г. Киля в Германии (профессор RJParwaresh). Методы лечения

Использован протокол NHL-BFM 90. Лечению по протоколу NHL-BFM-90 подлежат дети и подростки в возрасте до 18 лет с впервые поставленным диагнозом неходжкинской лимфомы (НХЛ) или В-ОЛЛ. Протокол предназначен для лечения основных вариантов НХЛ у детей и содержит схемы лечения для 3-х терапевтических групп: 1. не-В-клеточных лимфом, (лимфобластные лимфомы из Т- и В-клеточных предшественников и периферические Т-клеточные лимфомы); 2. для В-НХЛ и В-ОЛЛ (лимфома Беркитта, беркиттоподобная лимфома, В-ОЛЛ и диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома); и 3. для крупноклеточной анаплазированной лимфомы.

До 1992 года лечение проводилось с использованием средних доз метотрексата (1 г/м2), с 01.09.1992 г. дозировка метотрексата 5 г/м2. Все пациенты с беркиттоподобными лимфомами и В-ОЛЛ получали терапию по схеме для В-клеточных лимфом; все пациенты с лимфобластным вариантом НХЛ - для не-В-клеточных лимфом. Все пациенты с крупноклеточной анаплазированяой лимфомой получали терапию для крупноклеточных анаплазированных лимфом, до 1999 года по той же схеме лечились и пациенты с другими вариантами крупноклеточных лимфом -диффузными крупноклеточными В-лимфомами и Т-клеточными периферическими лимфомами. Начиная с 1999 года пациенты с крупноклеточной диффузной В-клеточной лимфомой стали получать терапию для В-клеточных лимфом, а пациенты с Т-клеточной периферической лимфомой - по схеме терапии для не-В-клеточных лимфом. Анализ полученных данных

Анализ показателей вероятности общей и бессобытийной выживаемости производился с использованием метода Каплана-Майера. Для сравнения показателей использовался «log-rank''-тест. Результаты терапии оценивались по уровню достижения полной ремиссии (ПР), количеству случаев летальных исходов во время индукции ремиссии, отсутствия

ответа не терапию («non rcsponder»), рецидивов и смертей в ПР, и количеству пациентов, находящихся в полной продолжительной ремиссии (ППР). Пациент считался выбывшим из-под наблюдения (Lost-to-follow-up - LFU) при отсутствии информации о нем более года.

В анализ общей выживаемости включены все исследуемые пациенты. Бессобытийная выживаемость рассчитывалась от даты диагноза до даты первого события (смерти от любой причины, опухолевой прогрессии или рецидива) или даты последнего наблюдения. Оценивался уровень достоверности, различия считались достоверными при р < 0,05. Анализ результатов проводился с использованием программы для статистической обработки данных «SPSS 11».

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Были проанализированы все случаи заболевания НХЛ у детей, поступивших в РДКБ с 01.01.1991 г. по 01.09.2002 г.

Демографические характеристики группы исследуемых пациентов представлены в таблице 1.

Таблица 1. Демографические характеристики пациентов с НХЛ.

Всего пациентов - Распределение по полу Разброс по возрасту Медиана возраста

185 Мальчики -138 чел. Девочки - 47 чел. M : Д = 2,9:1 8 месяцев -17 лет 9 месяцев ■ 8 лет 3 месяца'

Среди детей с НХЛ было 138 мальчиков и 47 девочек в возрасте от 8 месяцев до 17 лет 9 месяцев. Гистологические варианты НХЛ распределились следующим образом: лимфома Беркитта (ЛБ), включая В-ОЛЛ - 108 пациентов (58%), лимфобластные лимфомы (ЛБЛ) -37 (20%), крупноклеточные (ККЛ), среди которых выделялись анаплазированные СБ30+(ККДЛ) и диффузные В-крупноклеточные (ДККЛ) - 34 (19%), редковстречающиеся у детей лимфомы с периферическим Т-клеточным иммунофенотипом - 3 пациента (1,5%); и морфологически-недифференцируемые случаи - 3 пациента (1,5%) (рис.1). В 5 случаях НХЛ развилась у детей с врожденными

синдромами: Луи-Барр, общий вариабельный иммунодефицит (ОВИН), конгенитальный дискератоз.

Рисунок 1. Гистологические варианты НХЛ у детей

1. Лимфома Беркитта, беркиттоподобные варианты и В-ОЛЛ;

2. Лимфобластная лимфома;

3. Крупноклеточные лимфомы (ККАЛ и В-ДККЛ);

4. Гистологически недифференцируемые и редкие варианты

Для проведения анализа распределения вариантов НХЛ в возрастных группах, выделены 3 группы пациентов: младшая (дошкольного возраста) - до 6 лет - 59 человек; средняя (препубертатного возраста) - от 6 до 12 лет - 87 человек; и старшая (пубертатного возраста) - старше 12 лет - 39 человек. Отмечается несколько возрастных пиков заболеваемости НХЛ: для ЛБ и В-ОЛЛ - 4-6 лет; для ЛБЛ- пик в 6-8-летнем возрасте; в то время как для ККЛ - постепенное нарастание количества случаев в старшей возрастной группе с увеличением возраста. В структуре гистологического диагноза у детей до 12 лет преобладают лимфома Беркитта, беркиттоподобные варианты и В-ОЛЛ: в младшей и средней возрастной группе они составили 71 и 61% от общего количества случаев в данных группах соответственно. В старшей возрастной группе возрастает удельный вес крупноклеточных лимфом: в младшей и средней группах их встречаемость составила 7 и 15%, тогда как у детей старше 12 лет - 44%. Относительное количество случаев лимфобластных лимфом не подвержено возрастным колебаниям и составляет около 20% в любом возрасте (рис.2; табл.2).

В структуре гистологических вариантов у девочек и мальчиков, можно отметить преобладание лимфомы Беркитта и В-ОЛЛ у мальчиков - 63% против 46 % у девочек; и крупноклеточных лимфом у девочек - 27% против 15% у мальчиков.

Рисунок 2

Структура гистологического диагноза в различных во>р летных группах

двбжт

б - 12 лет

старше 12 лет

1. - лымфома Беркнтта, беркиттоподобные варианты и

в-олл,

2. - лимф о бла с гная лимфоыа,

3. - крутдаоклеточные лнмфомы (ККАЛ и В-ДККЛ);

4. - гистологически не дифф ер еыцыру емыг н редкие в ариянты

Таблица 2 Возрастное распределение гистологических вариантов

Возрастная группа Количество пациентов Гистологический вариант

Беркитт ч В-ОЛЛ Лимфобласт ные Крупно клеточные Редкие и недифферен цируемые

Абс. % Абс. % Абс. % Абс. % Абс. %

-до 6лет 59 100% (32%) 42 71% И 19% 4 7% 2 3%

-6-12 лет 88 100% (48%) 54 61% 17 19% 13 15% 4 5%

• старше 12 лет 38 100% (20%) 12 32% 9 24% 17 44% - -

Всего 185 100% 108 58,4% 37 20% 34 18,4% б 3,2%

Иммуногисто- (цито-)химический анализ, вьшолненный 127 пациентам (69%), показа!: все НХЛ,имеющие морфологическую картину лимфомы Беркитта или беркиттоподобной, относились к зрелому В-клеточному иммунофепотипу, большинство лимфобластных лимфом имели Т-клеточную принадлежность, к опухолям В-линии относились только 4 случая лимфобластных лимфом (3 - с локализацией в периферических лимфоузлах, 1 - в мягких тканях). Крупноклеточные лимфомы диагностированы в 34 случаях: диффузные крупноклеточные имели зрелый В-клеточный иммунофенотип, в 3-х случаях диагностирован Т-линейный иммунофенотип; анаплазированные CD30+ лимфомы (17 пациентов) демонстрировали Т-клеточную и «0»-принадлежность.

Ошибочными диагнозами при поступлении пациентов с крупноклеточными лимфомами были: нейробластома, гистиоцитоз «X», токсоплазмоз, дисгерминома, лимфогранулематоз.

Локализация первичного поражения

Локализация первичного поражения (таб.3) - как и следовало ожидать, большинство случаев лимфомы Беркитта локализовалось в брюшной полости (64%), поражая чаще всего лимфатические узлы илеоцекальной области, реже - мезентериальные лимфоузлы, желудок (4 случая), яичники (2 случая). Лимфобластные лимфомы чаще локализовались в средостении - в 70% случаев. Крупноклеточные лимфомы не имели излюбленной локализации: в 32% первично поражали периферические лимфоузлы, в 24% -лимфатические узлы брюшной полости, однако ни разу - илеоцекальный угол; в 15% (5 пациентов) - лимфоузлы средостения и тимус. В средостении локализовалась В-клеточная диффузная крупноклеточная лимфома - у 2-х пациентов, и крупноклеточная анаплазированная CD-30+ лимфома (у 3-х пациентов).

Распределение пациентов по стадиям

В соответствии с системой стадирования НХЛ по S. Murphy, пациенты распределились следующим образом: I -1,5%, IIR - 4%, IINR -12%, III - 33%, IV - 35,5% и В-ОЛЛ -8%; таким образом, 76% составили дети с генерализованными стадиями заболевания - Ш, IV и В-ОЛЛ. У 11 пациентов (6%) было невозможно определить стадию либо потому, что их состояние было настолько тяжелым, что не позволило выполнить инициальную диагностическую люмбальную пункцию, либо терапия была начата до поступления в клинику без выполнения всех необходимых диагностических исследований (рис.5 и таб.4).

Таблица 3. Локализация первичного поражения

Локализация первичного поражения Вариант НХЛ

Лимфома Беркитта иВ-ОЛЛ N=108 Лимфоблас тные лимфоми N=37 Крупнокле точные лимфоми N"¡4 Редкие варианты N=3 Недиффере нцируемые варианты N=3 Всего Абс. С/о)

Брюшная полость 69 1 8 1 19 (43%)

Средостение 26 5 2 33 (18%)

Периферичес кие лимфоузлы 10 6 11 1 28 (15%)

Вальдейрово кольцо 15 3 18 (10%)

Мягкие ткани и забрюшинное пространств 0 5 3 5 1 - 14 (7%)

Костный мозг (В-ОЛЛбез органного поражения) 2 - - - - 2 (1%)

Другие локализации 5 1 2 1 9 (5%)

Не известна * 2 - - - - 2 (1%)

* - генерализованное поражение

8% - В-ОЛЛ

Рисунок 3. Распределение случаев НХЛ у детей по стадиям.

5% - суммарное количество благоприятных стадий I и II И;

12%-IINR стадия;

33%- Ш стадия;

36% - IV стадия; •

8%-В-ОЛЛ;

6% - стадия не известна.

Таблица 4. Распределение пациентов с НХЛ по стадиям

Всего пациентов с НХЛ -185

Стадия I IIЯ н т III IV В- олл Стадия • не известна Всего:

Количество пациентов 3 7 22 61 66 15 11 185

% 1,5% 4% 12% 33% 35,5% 8% 6% 100%

Результаты лечения пациентов с НХЛ. Сравнение результатов программного и

непрограммноголечения Средний период наблюдения составил 63,37 месяца (5 лет 4 месяца) (от 11,4 месяцев до 130,4 месяцев). Вероятность общей выживаемости для всех случаев НХЛ, вне зависимости от характера полученной терапии, составила 67% ± 4%, бессобытийной выживаемости - 66% ± 4% (рис.4). При сравнении вероятности общей и бессобытийной выживаемости пациентов, получивших программную и непрограммную терапию, получены статистически достоверные различия: для пациентов, получивших программную терапию, показатель вероятности общей выживаемости составил 75% ± 4%, бессобытийной выживаемости - 74% ± 4%; а для пациентов, получивших непрограммное лечение - 43% ± 8% и 42% ± 8% (р < 0,001) (рис.5).

При анализе результатов лечения всех больных с различными гистологическими вариантами НХЛ получены достоверные различия в вероятности бессобытийной выживаемости пациентов с тремя основными группами НХЛ: для лимфомы Беркитта, беркиттоподобных вариантов и В-ОЛЛ показатель рЕБ8 составил 72% ± 4%, для лимфобластных лимфом -77% ± 8%; для крупноклеточных лимфом - 49% ± 9 % (р < 0,05) (рис.6). При сравнении показателей вероятности бессобытийной выживаемости пациентов с лимфобластными лимфомами не получено достоверной статистической разницы - рЕБ8 для группы программной терапии составил 79% ± 9%, для группы непрограммной - 71% ± 14% (р>0,05).

Рисунок 4. Общая выживаемость пациентов с неходжкинскими лимфомам:

Всего -185 пациентов с 11ХЛ, из них живы - 112 (0,67 ± 0,04)

В тоже время при сравнении результатов программной и непрограммной терапии пациентов с беркиттоподобными и круппоклеточными лимфомами получены статистически значимые различия: для пациентов с лимфомой Беркитта и В-ОЛЛ показатель рЕБ8 в группе программного лечения составил 71% ± 4%, в группе непрограммного лечения - 49% ± 15% (р < 0,05) (рис. 13); для крупноклеточных лимфом - рЕБ8 = 72% ± 12% в группе программной терапии и 27% ± 11% в группе непрограммной терапии (р < 0,01).

Рисунок 6. Бессобытийная выживаемость пациентов с неходжкинскими лимфомами в зависимости от гистологического варианта опухоли:

1. Пациенты с лимфомой Беркитга/В-ОЛЛ: п= 108, в ППР - 68;

2. Пациенты с лимфобластными лимфомами: п=37, в ППР - 25;

3. Пациенты с крупноклеточными лимфомами: п=34, в ППР - 18.

1Лч

х—ьч-аисви—иш._•»''*"<" " ' * '_> 1

0,0

■

г

т

8

9

4

б

»

Рисунок 7. Общая выживаемость пациентов с неходжкинскими лимфомами в зависимости от вида полученной терапии

1. Группа пациентов, получивших непрограммное лечение: п=17, живы - 4 (0,52 ± 0,14);

2. Группа пациентов, получивших программное лечение: п=91, живы 67 (0,75 ± 0,05).

Причины неудач и летальности

За период наблюдения произошло 61 событие, которые в зависимости от стадии заболевания представлены в таблице 11. Как и следовала ожидать, наибольшее количество событий отмечалось у пациентов с продвинутыми стадиями заболевания: Ш, IV, В-ОЛЛ и в группе пациентов, стадию у которых . не удалось определить из-за тяжести состояния и невозможности инвазивных манипуляций. (В группе пациентов с не уточненной стадией заболевания наиболее часто были случаи ранней смерти). 15 пациентов погибли до начала терапии или в первые ее дни от нарушений, связанных с опухолевой массой или синдромом острого лизиса опухоли. 9 пациентов умерли от осложнений терапии в период аплазии кроветворения. Наиболее частой причиной смерти был грибково-бактериальный сепсис. В 18 случаях отмечалась рефрактерность опухоли к первой линии терапии:

у 10 пациентов - с лимфомой Беркитта и В-ОЛЛ, у 2 - с ККАЛ, у 2 - с лимфобластной лимфомой средостения, у всех трех пациентов с редкими у детей периферическими Т-клеточными вариантами НХЛ и у пациента с гистологически недифференцируемой лимфомой Т-клеточной линии.

Таблица 5. Причины неудач лечения НХЛ в зависимости от стадии процесса

Стадия

I II R IINR III IV В- олл Не извест на Всего

Количество пациентов 3 7 22 61 66 15 11 185

Ранняя смерть - - - 2 8 1 4 15

Рефрактерность - - 1 11 5 1 - 18

Смерть от осложнений терапии - - 1 4 3 1 - 9

Рецидив • ■ - - 6 9 3 1 19

Всего: 0 0 2 (9%) 23 (38%) 25 (38%) 6 (40%) 5 (45%) 61 (33%)

Из группы пациентов с рефрактерным течением заболевания 14 - умерло, 4 - живы после АутоТПСК.

Рецидив развился у 19 пациентов, из них у 12 - после программного лечения. Большинство рецидивов были ранними, 13 произошло у пациентов с лимфомой Беркитта, беркиттоподобным вариантом и В-ОЛЛ, 2 - у пациентов с крупноклеточными лимфомами, 3 — у пациентов с лимфобластными лимфомами, 1 - у пациента с гистологически недифференцируемой лимфомой, локализованной в средостении и иммунологически относящейся к Т-линии (он получил лечение по протоколу для не-В-клеточных лимфом). Особое место занимает случай (возникновения рецидива или новой лимфомы Беркитта головного мозга у мальчика 11 лет через 3 года после излечения В-ОЛЛ. К сожалению, мы не имели возможности изучить молекулярно-генетические характеристики опухолевого клона в этом случае, чтобы быть уверенными, имеем ли мы дело с истинным рецидивом или с опухолью, возникшей «de novo».

Большинство случаев ранней смерти зарегистрировано в группе больных с лимфомой Беркитта: 9 случаев из 15 (данные по всем больным), наиболее частой причиной фатального исхода были дизэлектролитные расстройства в первые дни лечения, септические осложнения в период аплазии.

АутоТПСК выполнена 7 пациентам: 6 - при лимфоме Беркитта и В-ОЛЛ, 1 - при рецидивирующей и тяжело предлеченной ККАЛ, живы в продолжительной ремиссии - 5 человек.

Анализ результатов программного лечения

В анализ результатов программного лечения включено 126 пациентов, получивших терапию по протоколу BFM-NHL-90, причиной исключения из исследования являлось развитие НХЛ на фоне врожденного иммунодефицитного состояния, начало лечения до поступления в клинику, смена диагноза в процессе терапии и вынужденные грубые модификации протокола (таблица 12). Программа терапии устанавливалась в соответствие с условиями протокола BFM-NHL-90 для В-, не-В-клеточных и крупноклеточных анаплазированных лимфом. При этом все пациенты с крупноклеточными лимфомами до 1999 года велись по программе для крупноклеточных анаплазированных лимфом, вне зависимости от их точного морфо-иммунологического диагноза.

Таблица 6. Причины исключения пациентов с НХЛ из протокола

ВСЕГО пациентов с НХЛ ■ 185 100%

Смерть до начала терапии 6 3%

Отказ от лечения 4 2%

Непрограммное лечение в том числе: -сопутствующее заболевание -предшествующее лечение -смена диагноза в процессе терапии 49 26,5%

5 (3%)

37 (20%)

7 (4%)

Начали программную Терапию 126 68,5%

Результаты программного лечения пациентов с лимфомой Беркитта, беркиттоподобными вариантом и В-ОЛЛ. Влияние на выживаемость фактора предлеченности, дозыметотрексата и соблюдения тайминга протокола

В анализируемую группу пациентов с лимфомой Беркитта, беркиттоподобными вариантами и В-ОЛЛ включен 91 пациент, получивший программную терапию. Среди пациентов было 74 мальчика и 17 девочек, соотношение по полу 4,4:1. Разброс по возрасту - от 8 месяцев до 16 лет 3 месяцев, медиана возраста - 7 лет 8 месяцев. - Вероятность бессобытийной выживаемости пациентов с ЛБ и В-ОЛЛ, получивших программное лечение по протоколу NHL-BFM-90, составила 72% ± 5% (рис.8).

Таблица 7. Результаты программной терапии НХЛ по протоколу NHL-BFM 90

:Начали терапию по протоколу 126 100%

Смерть в индукции 6 5%

Рефрактерность 8 6%

Достижение ремиссии 112 89%

Смерть в ремиссии 8 6%

Рецидив 12 9,5%

Потеряны из-под наблюдения 9 7%

ППР 83 66%

1.0

V

да.

о л

» I 1

-г"

2.

72 ±5%

""" >Ы\llietm

-Ч1ВДМ

Рисунок 8. Бессобытийная выживаемость пациентов с лимфомой Беркитта, беркиттоподобиым вариантом и B-OJLJI, получивших программное лечение:Пациенты с лимфомой Беркитта, беркиттоподобиым вариантом и B-OJUI, получившие программное лечение: п=91, в ППР - 64 человека (0,72 ± 0,05).

Большинство случаев относились к продвинутым стадиям заболевания - III, IV и В-ОЛЛ диагностированы у 70 пациентов, что составило 77% от исследуемой группы, лечение по 1-ой группе риска получило 3 пациента, по 2-ой -15; большинство же пациентов - 73 человека (80%) прошли терапию по 3-ей группе риска. К терапевтической группе R3 были также отнесены 3 пациента и неустановленной стадией заболевания. Корректно определить стадию процесса в этих случаях не позволила тяжесть состояния в момент поступления и невозможность инвазивных манипуляций.

Рисунок 9.0бщ»я выживаемость пациентов с ЛБ и В-ОЛЛ в зависимости от стадии:

1. Группапациентовс1я1Ш.стаднями:п=б,живы5(1,0±0,00);

2. Пациенты со П NR стадией: п=12, живы 12 (0,92 ± 0,08);

3. Пациенты с Ш стадией:: п=26, живы 15 (0,71 ± 0,09);

4. Пациенты с IV стадией: п=30, живы 21 (0,77 ± 0,08);

5. Пациенты с B-OJIJI: п=14, живы 8 (0,62 ± 0,13).

Сравнительный анализ показателей вероятности общей выживаемости пациентов в зависимости от стадии процесса выявил тенденцию к снижению этого показателя с увеличением стадии, но показатели достоверно не различались: суммарно для I и IIR стадий вероятность общей выживаемости составила 100%; для IINR - 92 ± 8%; для III -71% ±9%; для IV - 7 7 % ± 8% и для В-ОЛЛ - 6 2 % ± 13% (рис.9).

При сравнении показателей общей и бессобытийной выживаемости пациентов в различных возрастных группах различий не отмечается. При выделении в отдельную анализируемую подгруппу подростков старше 13 лет отмечается тенденции к снижению вероятности выживаемости в этой возрастной группе, но вследствие ее малочисленности показатели сравнения статистически не достоверны (рис.10):

Показатель pEFS значительно ниже у мальчиков, чем у девочек (0,68 + 0,06 по сравнению с 0,88 + 0,08 ). Сравнение не является статистически достоверным (р > 0,05) из-за количественного отличия групп, однако аналогичные различия в выживаемости мальчиков и девочек отмечают и другие исследователи (Reiter A., Schrappe M., Tiemann M, 1999 г.). Мы не нашли в литературе комментариев по этому поводу.

1Л

76 + 5%

1

J /и

2

0.5 ■

63 + *0%

р>©,3

ол

о

т

а

т

■

к

1—I—I—I—I ГС»1 8 Я

Рисунок 10. Общая выживаемость пациентов с ЛЕ/В-ОЛЛ в группах младше 13 лет и старшем подростковом возрасте:

1. Группа пациентов младше 13 лег: п=83, живы - 55 (0,76 ± 5 %);

2. Группа пациентов старше 13 лет: п=8, живы-5 (0,63±0,10).

Наличие предлеченности (той, что не помешала отнести пациента к программным больным - то есть до 2-х недель преднизалона): вероятность бессобытийной выживаемости в группе пациентов, не имевших предварительной терапии, составила 79±5%, против 50±14% в группе предлеченных пациентов (р<0,05) (рисунок 11); Наличие выпота перед началом терапии - вероятность бессобытийной выживаемости в группе пациентов, не имевших выпота в полостях на момент начала терапии, составила 83±5%, в то время как в группе пациентов с выпотом - 48±10% (р<0,01), общая выживаемость соответственно 87±4% и 47±11% (р<0,001) (рис. 12); • Уровень ЛДГ до начала терапии - в группе пациентов, имевших нормальный уровень ЛДГ, вероятность бессобытийной выживаемости составила 94±6%, в группе пациептов, имевших повышение ЛДГ в пределах 2-х норм—78±10%, и в группе пациентов, уровень ЛДГ у которых превышал 2 нормальных значения - 62±7% (р<0,05). Соответственно, вероятность общей выживаемости для тех же групп составила: 95±5% 89±7% и 61±7% (р<0,01) (рисунок 13);

Рисунок 11. Общая выживаемость пациентов с ЛБ/В-ОЛЛ в зависимости от

ирсдлеяенностн:

1. Группа пациентов, не имевших предлеченности: п=79, живы - 55 (0,79 ± 0,05);

2. Группа предлеченных пациентов: п=12, живы-5 (0,50 ± 0,14).

Рисунок 12. Общая выживаемость пациентов с лимфомой Беркитта и В-ОЛЛ в * зависимости опт наличия выпота в полостях перед началом терапии

1. Группа пациентов, не имевших выпота в полостях перед началом программной терапии: п=бЗ, живы - 47 (0,87 ± 0,04);

2. Группа пациентов с наличием выпота в полостях перед началом программной терапии: п=23, живы -10 (0,47 ± 0,11).

• - о 5 пациентах - отсутствуют сведения о наличии выпота.

Длительность перерыва между блоками терапии, в особенности - между 1-ым и 2-ым блоками—вероятность бессобытийной выживаемости в группе пациентов, имевших средний перерыв между блоками до 18 дней включительно, составила 76±5%, более 18 дней - 40±15% (рО,01), а для группы пациентов, имевших перерыв между 1-2 блоками до 14 дней включительно - 78+5%, более 15 дней - 47+12% (р<0,001);

Доза метотрексата (показатель, зависящий от наличия выпота к моменту начала терапии): вероятность бессобытийной выживаемости в группе пациентов, получивших терапию без изменения дозы Mтx, составила 82±6%, в группе со сниженной дозировкой метотрексата -64±7% (р<0,05) (рис.15). Полной дозой метотрексата в данном анализе считалась доза 5 г/м2, сниженной - любое снижение полной дозы в 1-ом и более блоках.

Достижение ремиссии после двух блоков терапии: в группе пациентов, у которых после 2-х блоков терапии была зафиксирована ремиссия, вероятность бессобытийной выживаемости составила 87+5%, в группе пациентов, у которых ремиссия в эти сроки достигнута не была, показатель составил 50+8% (р<0,001) (рис.16).

Также были проанализированы данные о применении КСФ в программной терапии 87 пациентов с ЛБ и В-ОЛЛ: не получено статистически значимых различий между группами пациентов, получавших КСФ в рамках сопроводительной терапии, - вероятность бессобытийной выживаемости - 73+6%, и не получавших КСФ - 69+9% соответственно (показатели сравнения статистически не достоверны).

Анализируя демографические показатели исследуемой группы пациентов, в первую очередь необходимо отметить, что они характеризуют лишь общие тенденции заболеваемости НХЛ в России и не могут отражать полную эпидемиологическую картину. Среди пациентов преобладали мальчики: среди всех НХЛ в соотношении 2,9:1, среди группы пациентов с лимфомой Беркитта и В-ОЛЛ - в соотношении 4,4:1, что в целом соответствует публикуемым данным. По материалам группы BFM соотношение между мальчиками и девочками среди всех НХЛ составило 2,1:1, в группе В-клеточных лимфом - 3,5:1 (Reiter A;, Schrappe M., Tiemann M., 1999). Проведенный анализ позволяет сделать следующие выводы о структуре гистологического диагноза НХЛ : 59% случаев в нашей группе составили больные с лимфомойю Беркитта, беркиттоподобной и В-ОЛЛ; 20% - с лимфобластными лимфомами из клеток-предшественниц Т- и В-линии; 18% - крупноклеточными лимфомами (ККАЛ и В-ДККЛ); в 1,5% случаев встретились редкие у детей Т-клеточные лимфомы со. зрелым «периферическим» еммунофенотипом и 1,5% опухолей не поддавались четкой гистологической дифференциации. Данные группы BFM: ЛБ и В-ОЛЛ - 46%; лимфобластные лимфомы - 22%; крупноклеточные лимфомы - 18,6% (ККАЛ - 9,6% и В-ДККЛ - 9%), «периферические» Т-клеточные лимфомы - 2,5% и гистологически недифференцируемые случаи - 9%. Около 1% составили редкие у детей случаи индолентных лимфом (Reiter A, Schrappe М, Parwaresch R, 1995). По данным литературы, в развитых странах удельный вес лимфомы Беркитта и В-ОЛЛ составляет примерно 4550%, тогда как в странах «третьего мира» этот показатель превышает 60%, что связывают с распространенностью инфицирования вирусом Эбштейн-Барр (ВЭБ) и, в первую очередь, заражением им в раннем возрасте (Гурцевич В.Э., 1984). Ситуация с удельным весом лимфомы Беркитта в России демонстрирует «промежуточное» положение. Заболевание НХЛ встречается у детей во все возрастные периоды, при этом для лимфобластных лимфом характерен пик в 7-8 летнем возрасте, что хорошо согласуется с

данными литературы, а заболеваемость лимфомой Беркитта снижается после 12 лет, тогда как заболеваемость крупноклеточными лимфомами постепенно увеличивается с возрастом после 12 лет. Заболевание крайне редко встречается в группе до 1 года (1 наблюдение). Мы не могли оценить картину гистологических диагнозов у детей старше 15 лет, так как они редко поступают в детский стационар, получая лечение во взрослой сети. Можно отметить некоторые различия в структуре гистологических диагнозов у девочек и мальчиков: преобладание встречаемости, лимфомы Беркитта и В-ОЛЛ у мальчиков - 63% против 46% у девочек; и крупноклеточных лимфом у девочек - 27% против 15 % у мальчиков

Низкая встречаемость гистологически-недифференпируемых вариантов в нашем исследовании (1,5%, тогда как в зарубежной литературе этот показатель колеблется между 6 и 10%) может указывать на неверную интерпретацию диагноза, и вплотную подводит к вопросу о диагностических ошибках у пациентов с НХЛ. Ошибочными диагнозами при поступлении пациентов с лимфомами в клинику были: вейробластома, дисгерминома, гистиоцитоз «X», лимфома Ходжкина, токсоплазмоз. Не менее опасным является установление ошибочного варианта НХЛ - фатальными последствиями подобных ошибок является неправильный выбор протокола лечения: в результате пациенты с лимфомой Беркитта получали длительную, но недостаточно интенсивную программу терапии для лимфобластных лимфом, а пациенты с лимфобластными лимфомами «снимались» с терапии после окончания блоков ПХТ и быстро рецидивировали без проведения поддерживающей терапии. В 9 случаях пациентам с сомнительным диагнозом пришлось избрать «смешанный» протокол (то есть «блоки» + «поддержка») - предпочитая из двух зол выбрать меньшее -избыточную терапию. Результаты лечения этих пациентов не включены в анализ, 7 из них находятся в полной продолжительной ремиссии, 2 - потеряны из-под наблюдения Наиболее частыми причинами диагностических ошибок в анализируемой когорте больных были:

• Установление диагноза на основании гистологических препаратов низкого качества;

• Невозможность провести нммунофенотипирование при неоднозначной гистологической картине;

• Некорректная интерпретация иммунологических исследований, чаще - при их проведении на фиксированных препаратах (иммуногистохимия);

• Некритичным подход клинициста к комплексной оценке диагноза.

Хирургическая тактика при НХЛ

С появлением эффективных способов лечения НХЛ без хирургического удаления произошел пересмотр взглядов на место хирургии в лечении опухолей иммунной системы. Само понятие «радикальное удаление» в применении к НХЛ достаточно условно, так как опухолевые клетки при этом заболевании способны циркулировать в организме с током крови и лимфы и закономерно определяются в периферической крови при использовании молекулярно-генетических методов. При этом радикальное удаление значительно улучшает прогноз пациентов с НХЛ за счет уменьшение опухолевой массы, и выживаемость пациентов, относящихся к 1-ой группе терапевтического риска, куда входят случаи радикально удаленной опухоли, практически во всех публикуемых исследованиях равна 100%.

Протокол МИЬ-ББМ-90, повсеместно используемый в России с 90-х гг., рекомендует радикальное удаление опухоли только в случаях, когда операция может быть выполнена достаточно щадящим способом, не вызовет после выздоровления серьезных нарушений органных функций и не приведет к значительной задержке начала ПХТ. Во всех других ситуациях следует ограничиться открытой биопсией новообразования. Общим правилом является предпочтение открытой биопсии перед пункционной. Исключением является наличие плеврального или асцитического выпота, позволяющего получить достаточное количество клеток для проведения иммунофенотипирования. Отдельное значение имеет предусмотренное протоколом повторное хирургическое вмешательство при сохранении остаточного опухолевого объема. Его выполняют при В-клеточных лимфомах и В-ОЛЛ после третьего блока ПХТ, который в случае неполного ответа опухоли на терапию является блоком «СС», и после индукционного протокола при лимфобластной лимфоме. В случае обнаружения жизнеспособной опухоли пациентам с В-лимфомами рекомендовано выполнение АутоТПГСК, а в случае не-В-клеточной лимфомы -переход на терапию по «группе риска».

Подводя итог рассуждениям о месте хирургии в лечении НХЛ, хочется повторить, что надо стремиться к тому, чтобы оперативное удаление опухоли было максимально щадящим для ребенка.

В проведенном исследовании выявлены следующие закономерности, что худшую вероятность бессобытийной и общей заболеваемосьт имели пациенты

• с предысторией лечения кортикостероидами на момент начала протокольной терапии;

• с наличием плеврита или асцита к моменту начала терапии. Выпот в полостях обычно свидетельствует о большой массе опухоли и, к тому же, заставляет

редуцировать дозу метотрексата или отказаться от его введения в первых блоках терапии;

• имевшие большую опухолевую массу, о чем свидетельствовал высокий уровень ЛДГ, превышающем 2 нормальных значения. В нашем исследовании пациенты с IV стадией процесса имели достоверно более высокий показатель выживаемости, чем пациенты с III стадией. Не исключено, что это объясняется гипердиагностикой поражения костного мозга, вследствие чего к IV стадии относят пациентов с менее распространенным поражением. Факт влияния объема опухолевой массы на прогноз заболевания был сформулирован еще в 1984 г. в гипотезе ОоШе и СоМшап, где говорилось, что пропорция резистентных к терапии опухолевых клеток прямо коррелирует с массой опухоли.

• получившие терапию с редуцированными дозами метотрексата;

• имевшие увеличенный средний интервал между всеми блоками терапии -более 18 дней, и в отдельности - интервал между 1 -ым и 2-ым блоком терапии -более 14 дней;

• не достигшие ремиссии после 2-х блоков, что характеризует чувствительность

опухоли к проводимой терапии;

• выявлена тенденция к снижению показателей вероятности выживаемости у пациентов старше 13 лет, сравнение статистически не достоверно вследствие малого размера группы.

Также следует отметить разницу в показателях вероятности общей и бессобытийной

выживаемости между мальчиками и девочками. Мальчики имеют существенно более

низкий показатель рЕБ8, но сравнение статистически недостоверно, и мы не нашли в

литературе каких-либо комментариев по этому поводу.

ВЫВОДЫ

1. В обследованной группе больных преобладали случаи лимфомы Беркитга и В-ОЛЛ- 58%, лимфобластные лимфомы составили 20%, крупноклеточные суммарно 18%, редкие у детей периферические Т-клеточные лимфомы -1,5%; не удалось охарактеризовать гистологически 1,5% НХЛ.

2. Заболеваемость НХЛ распространена у детей во всех возрастных группах, заболеваемость лимфобластной лимфомой имела возрастной пик в 7-ми летнем возрасте, в старшей возрастной группе отмечалось относительное уменьшение случаев лимфомы Беркитга и В-ОЛЛ и увеличение удельного веса крупноклеточных лимфом. Среди заболевших преобладали мальчики в соотношении 2,9:1.

3. При применении интенсивного лечения по протоколу NHL-BFM-90 удается добиться выздоровления большинства пациентов с НХЛ:

71 ± 4% пациентов с лимфомой Беркитта/В-ОЛЛ, 72 ± 12% пациентов с крупноклеточными лимфомами и 79 ± 9% пациентов с лимфобластными лимфомами.

4. Не выявлено различий при сравнении показателей бессобытийной и общей выживаемости пациентов с лимфомой Беркитта/В-ОЛЛ в различных возрастных группах. Отмечается тенденции к снижению бессобытийной выживаемости в группе подростков старше 13 лет. Девочки по сравнению с мальчиками имеют более высокую вероятность бессобытийной выживаемости (р > 0,05).

5. Отрицательное влияние на прогноз пациентов с лимфомой Беркитга и В-ОЛЛ имеет факт предлеченности пациента перед началом интенсивного лечения.

6. Худшую вероятность бессобьггийной и общей выживаемости имеют пациенты с лимфомой Беркитга и В-ОЛЛ с большой опухолевой массой, наличием распространенных стадий заболевания (Ш, IV и В-ОЛЛ), уровнем ЛДГ в крови, превышающим два нормальных значения, выпотом в полостях к моменту начала терапии.

7. Отрицательно влияет на прогноз при лимфоме Беркитга и В-ОЛЛ редукция дозы метотрексата и увеличение интервалов между блоками терапии, в особенности — между 1-ым и 2-ым блоком.

8. На показатель вероятности выживаемости влияет скорость ответа опухоли на терапию. При лимфоме Беркитга и В-ОЛЛ это - факт достижения ремиссии после 2-х блоков терапии. Пациенты, не достигшие ремиссии к этому сроку, имеют худшую вероятность общей и бессобытийной выживаемости.

9. Отсутствует однозначное положительное влияние назначения колониестимулирующих факторов на исход терапии пациентов с лимфомой Беркитга и В-ОЛЛ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Протокол NHL-BFM-90 может быть рекомендован для лечения НХЛ у пациентов детского возраста в условиях специализированного гематологического стационара.

2. Для успешного выполнения условий протокола необходимо иметь возможности корректной гистологической и иммунологической диагностики, полного клинического обследования пациента с грамотной интерпретацией данных, полученных с использованием современных методов (УЗИ, МРТ, КТ, сцинтиграфии), что совершенно необходимо для определения распространенности процесса и группы

терапевтического риска. Главным условием является наличие обученного принципам. проведения высокодозной ПХТ медицинского персонала.

3. По мере возможности следует избегать проведения у пациентов с ЛБ и В-ОЛЛ низкодозного допротокольного лечения.

4. Необходимо стремиться к максимально четкому соблюдению сроков проведения терапии и доз препаратов (метотрексата), предусмотренных протоколом. Следует избегать откладывания высокодозной химиотерапии по причинам, не связанным с состоянием пациента.

5. При отсутствии достижения ремиссии в сроки, предусмотренные протоколом, следует ориентироваться на проведение сверхинтенсивной химиотерапии и трансплантации периферических гемопоэтических стволовых клеток.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ НАУЧНЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Самочатова Е.В., Островская А.В., Карачунский А.И., Беликова Л.Ю., Горбань Ж.И., Клебанова Н.Г., Мякова Н.В., Харнт МЛ.: «Значение верификации варианта веходжкинских лимфом у детей для эффективности лечения по современным протоколам», «Гематология и трансфузиология», 2000г., т.45, №6, с.9-14.

2. Самочатова Е. В., Алейникова О. В., Беликова Л. Ю., Боридко А. Н., Борнсевич Н. В., Виривская М. В., Глушков Д. В., Дудкин С. А., Егоров В. П., Карачунский А. И., Кондратчик К. Л., Козлов В. К., Кожанова О. Ю., Кравченко Е. Г., Кукушкина И. EL, Курилова И. В., Лебедев В. В., Лужина И. И., Матюшенко Л. И., Митяева В. В., Моргунова М. А., Мякова Н. В., Островская А. В., Павлов А. Д., Полишук В. Б., Попова Н. А., Привалова Л. П., Рыко Э. А., Тимаков А. М., Тюкалова Н. Р., Федорова А. С, Шумилова И. В., Румянцев А. Г. «Неходжкинские лимфомы у детей: клиническая характеристика, возможности диагностики и терапии; по данным клиник России и Беларуси», «Гематология и трансфузиология», 2001, №1, с. 3-10.

3. Островская А.В., Самочатова Е.В., Карачунский А.И., Мякова КВ., Харит МЛ., Беликова Л J O., Клебанова Н Х, Архипова Ж Л., Тюкалова HP., Петина СВ., Колосов ШВ., Проценко Р.М., Простомолотов Р.М., Лебедев В.В.: «Результаты лечения неходжкинских лимфом у детей с применением современных схем терапии». В книге «Диагностика и лечение лимфом», Материалы Российско-Голландской конференции, 13-14 сентября 2001 г., Санкт-Петербург, сЛ7.

4. Островская А.В., Самочатова Е.В., Карачунский А.&, Литвинов Д.В., Новичкова ГЛ., Тюкалова Н.Р.: «Трудности диагностики редких вариантов злокачественных неходжкинских лимфом у детей», «Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии», 2003, т.2, № 2, с.63-67.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ, УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ И СИМВОЛОВ: АллоТГСК Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток АугоТТСК Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток БВ (EFS) Бессобытийная выживаемость В-ОЛЛ В-клеточный острый лимфобластный лейкоз ДККЛ Диффузная крупноклеточпая лимфома

ККАЛ Круоноклеточиаяанаодазированнаялимфома

КСФ Колониестнмулирующие факторы

ЛБ ЛнмфомаБеркитта

ЛБЛ Лимфобластная лимфоыа

ЛДГ Лактатдегндрогеназа

МТХ Метотрексат

МРТ Магнитнорезонаисная томография

НХЛ Неходжкишжие димфомы

ОВ Общая выживаемость

ОВИН Общая вариабельная иммунная недостаточность

ПНР Полная продолжительная ремиссия

ПХТ Полихимиотерапия

ЩФ Щелочная фосфатаза

BFM Исследовательская клиническая грушш в Германии (Берлин, Франкфурт,

Мюнстер)

Напечатано с готового оригинал-магета

Издательство ООО "МАКС Пресс" Лицедам ИД N 00510 от 01.12.99 г. Подписано к печати 11.022004 г. Формат 60x90 1/16. Услдечл 2,0. Тираж 110 экз. Заказ 073. Тел. 939-3890,939-3891,928-1042. Телефакс 939-3891. 119992, ГСП-2, Москва, Ленинские горы, МГУ ям. М.В. Ломоносова, 2-й учебный корпус, 627 к.

Неходжкинские лимфомы (НХЛ) - собирательное название группы злокачественных опухолей лимфоидной природы, имеющих внекостномозговое происхождение из клеток-предшественников иммуногенеза различных линий и уровней дифференцировки. Риску развития НХЛ подвержены и взрослые и дети, но структура заболеваемости имеет свои особенности в различные возрастные периоды. По последней международной классификации НХЛ, включающей не только морфологические, иммунологические, но и молекулярно-генетические характеристики, выделяют более 40 вариантов данного заболевания. В детском возрасте встречаются преимущественно 3 морфологические разновидности НХЛ: мелкоклеточная с неращепленными ядрами (лимфома Беркитта и Беркиттоподобный вариант), лимфобластная и крупноклеточная (преимущественно анаплазированный вариант и диффузная В-клеточная) [1, 166].

АКТУАЛЬНОСТЬ

Среди ярких достижений детской гематологии последних 20 лет, наряду с успехами в терапии других, ранее абсолютно фатальных заболеваний, значительное место занимают успехи в понимании природы и выработки тактики эффективной терапии НХЛ [8,20]. Неотъемлемой частью этих достижений является прогресс в понимании происхождения различных видов НХЛ, улучшение их диагностики и, соответственно - выработка дифференцированного терапевтического подхода, внедрение методов трансплантации костного мозга и стволовых гемопоэтических клеток

ТКМ и ТГСК) в случаях первичной рефрактерности и рецидивов заболевания [1,2,166].

Большинство пациентов детского возраста с НХЛ в России традиционно считались пациентами хирургического профиля и чаще всего получали лечение в детских хирургических стационарах. Основным принципом терапии этих больных и в хирургических, и в радиологических клиниках на протяжении десятилетий был принцип локального воздействия на опухоль.

К сожалению, и сегодня в нашей стране не существует унифицированного диагностического и терапевтического подхода к НХЛ, что делает невозможным оценку результатов лечения этого заболевания, полученных в различных клиниках. С начала 90-х годов в крупных центрах начали внедряться современные программы терапии НХЛ, разработанные и применяемые в европейских клиниках [15,26]. Однако до настоящего времени качество диагностики и терапии НХЛ в большинсве российских больниц не достигает общемировых стандартов, а при проведении клинических исследований в области лимфом не соблюдается принцип рандомизации, как, например, это осуществляется при сравнении результатов лечения острых лейкозов у детей [26]. ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Улучшение результатов терапии детей и подростков с различными иммуногистологическими вариантами НХЛ.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Проанализировать встречаемость гистологических вариантов и демографических характеристик НХЛ у детей по данным одного специализированного центра, особенностью которого является многопрофильность и поступление пациентов со всех территорий страны, что позволяет представить ситуацию в целом;

2. Оценить результаты терапии, сравнить результаты программной и непрограммной терапии;

3. Проанализировать эффективность терапии с учетом гистологического варианта опухоли и стадии заболевания;

4. Проанализировать эффективность программной терапии пациентов с лимфомой Беркитта/В-ОЛЛ в зависимости от возраста и пола пациентов;

5. Оценить влияние на прогноз терапии пациентов с лимфомой Беркитта и B-OJIJT инициального уровня лактатдегидрогеназы, наличия выпота в полостях и сроков достижения ремиссии;

6. Проанализировать влияние на исход терапии вынужденных модификаций протокола, таких как: предлеченность, снижение дозы метотрексата, увеличение интервала между 1 и 2-ым блоками терапии;

7. Оценить влияние на результаты лечения пациентов с лимфомой Беркитта/В-ОЛЛ применения колониестимулирующих факторов в рамках сопроводительного лечения.;

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Продемонстрировано соответствие частоты встречаемости различных морфологических вариантов НХЛ среди пациентов нашей клиники данным, полученным зарубежными исследователями. Впервые в отечественной практике показано значение корректно установленного гистологического диагноза НХЛ для выбора правильной тактики лечения и прогноза заболевания. Показано влияние возраста пациента на переносимость ПХТ и исход заболевания.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ

Впервые в практику лечения НХЛ у детей были внедрены принципы программной терапии, что позволило не только достичь высоких показателей бессобытийной выживаемости, сопоставимых с международными, но дало возможность сравнить достигнутые результаты, основываясь на принципах доказательной медицины. Продемонстрировано негативное влияние самопроизвольных модификаций схем терапии на прогноз заболевания. Показано отсутствие влияния профилактического назначения КСФ на достижение высоких показателей выживаемости пациентов с НХЛ.

ВЫВОДЫ

1. В обследованной группе больных преобладали случаи лимфомы Беркитта и В-ОЛЛ- 58%, лимфобластные лимфомы составили 20%, крупноклеточные суммарно 18%, редкие у детей периферические Т-клеточные лимфомы - 1,5%; не удалось охарактеризовать гистологически 1,5% НХЛ.

2. Заболеваемость НХЛ распространена у детей во всех возрастных группах, заболеваемость лимфобластной лимфомой имела возрастной пик в 7-ми летнем возрасте, в старшей возрастной группе отмечалось относительное уменьшение случаев лимфомы Беркитта и В-ОЛЛ и увеличение удельного веса крупноклеточных лимфом. Среди заболевших преобладали мальчики в соотношении 2,9 : 1.

3. При применении интенсивного лечения по протоколу NHL-BFM-90 удается добиться выздоровления большинства пациентов с НХЛ: 71 ± 4% пациентов с лимфомой Беркитта/В-ОЛЛ, 72 ± 12% пациентов с крупноклеточными лимфомами и 79 ± 9% пациентов с лимфобластными лимфомами.

4. Не выявлено различий при сравнении показателей бессобытийной и общей выживаемости пациентов с лимфомой Беркитта/В-ОЛЛ в различных возрастных группах. Отмечается тенденции к снижению бессобытийной выживаемости в группе подростков старше 13 лет. Девочки по сравнению с мальчиками имеют более высокую вероятность бессобытийной выживаемости (р > 0,05).

5. Отрицательное влияние на прогноз пациентов с лимфомой Беркитта и В-ОЛЛ имеет факт предлеченности пациента перед началом интенсивного лечения.

6. Худшую вероятность бессобытийной и общей выживаемости имеют пациенты е лимфомой Беркитта и В-ОЛЛ с большой опухолевой массой, наличием распространенных стадий заболевания (III, IV и В-ОЛЛ), уровнем ЛДГ в крови, превышающим два нормальных значения, выпотом в полостях к моменту начала терапии.

7 Отрицательно влияет на прогноз при лимфоме Беркитта и В-OJIJ1 редукция дозы метотрексата и увеличение интервалов между блоками терапии, в особенности - между 1-ым и 2-ым блоком

8 На показатель вероятности выживаемости влияет скорость ответа опухоли на терапию При лимфоме Беркитта и B-OJIJI это - факт достижения ремиссии после 2-х блоков терапии Пациенты, не достигшие ремиссии к этому сроку, имеют худшую вероятность общей и бессобытийной выживаемости

9 Отсутствует однозначное положительное влияние назначения колониестимулирующих факторов на исход терапии пациентов с лимфомой Беркитта и В-ОЛЛ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Протокол NHL-BFM-90 может быть рекомендован для лечения НХЛ у пациентов детского возраста в условиях специализированного гематологического стационара

2 Для успешного выполнения условий протокола необходимо иметь возможности корректной гистологической и иммунологической диагностики, полного клинического обследования пациента с грамотной интерпретацией данных, полученных с использованием современных методов (УЗИ, MPT, КТ, сцинтиграфии), что совершенно необходимо для определения распространенности процесса и группы терапевтического риска Главным условием является наличие обученного принципам проведения высокодозной ПХТ медицинского персонала

3 По мере возможности следует избегать проведения у пациентов с ЛБ и В-ОЛЛ низкодозного допротокольного лечения

4 Необходимо стремиться к максимально четкому соблюдению сроков проведения терапии и доз препаратов (метотрексата), предусмотренных протоколом Следует избегать откладывания высокодозной химиотерапии по причинам, не связанным с состоянием пациента

5 При отсутствии достижения ремиссии в сроки, предусмотренные протоколом, следует ориентироваться на проведение сверхинтенсивной химиотерапии и трансплантации периферических гемопоэтических стволовых клеток.