Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Неходжкинские лимфомы у детей Челябинской области 1992-2003 гг.

У

На правах рукописи

Башарова Елена Валерьевна

НЕХОДЖКИНСКИЕ ЛИМФОМЫ У ДЕТЕЙ ЧЕЛЯБИНСКОЙ ОБЛАСТИ 1992-2003гг.

14.00.09 - педиатрия 14.00.29 - гематология и переливание крови

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Челябинск, 2007

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию РФ» на кафедре детских болезней №2, Федеральном Государственном учереждении «Федеральный Научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии» Росздрава, г Москва

Научные руководители:

доктор медицинских наук

доктор медицинских наук, профессор

Жуковская Елена Вячеславовна Самочатова Елена Владимировна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Дулькин Леонид Александрович, кандидат медицинских наук Коробкин Александр Владимирович

Ведущая организация:

Государственное учреждение Научный центр здоровья детей РАМН, г Москва

Защита диссертации состоится 17 октября 2007 года- на заседании Диссертационного Совета Д 208 117 01 в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу 454076, Челябинск, ул Воровского, д 64

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию РФ»

Автореферат разослан « »_2007 года

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук,

профессор Долгушина Валентина Федоровна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Решение вопросов социально значимой патологии детей и взрослых остается важнейшей проблемой сохранения и укрепления здоровья населения Российской Федерации К разряду социально значимых заболеваний в детской практике относятся ВИЧ, туберкулез, злокачественные новообразования, наследственные коагулопатии и другие болезни крови Смертность от них у детей старше года повсеместно в России занимает второе место, уступая лишь травмам и несчастным случаям (Румянцев А Г ,2000) Структура смертности характеризуется постепенным эволюционным сдвигом в сторону выхода на первые места классов болезней органов кровообращения и новообразований (Щепин О П и соавт, 2001)

Изучение динамики заболеваемости злокачественными новообразованиями детей во всех странах мира показывает ее неуклонное увеличение В нашей стране за период с 1980 по 2000 гг число детей с впервые в жизни выявленными онкологическими заболеваниями увеличилось на 44% и превысило 3800 человек в год (Дурнов Л А и соавт, 2003) Наиболее высокая заболеваемость злокачественными новообразованиями на 100 тыс детского населения зарегистрирована в Дальневосточном (13,2), Уральском (11), Центральном (11,1) федеральных округах (Давыдов М И и соавт, 2002) В Челябинской области заболеваемость населения злокачественными новообразованиями имеет выраженную тенденцию роста за 50 лет она увеличилась в 8 раз По этому показателю область на седьмом месте в России и на первом в Уральском регионе (Шахназаров Н А и соавт, 2003)

Чрезвычайно важным направлением развития онкологической помощи населению становится использование методов доказательной медицины для обоснования современного программного лечения онкогематологических заболеваний у детей

Одним из путей развития отечественного здравоохранения, работающего в условиях жесткого финансового дефицита, является максимальное использование передовых технологий Лечение больных с различными видами болезней крови и злокачественных новообразований относится к разряду высокотехнологичных и дорогостоящих методов современной медицины Часто эффективность новых методик оказывается неопределенной в силу недостаточной изученности вопроса При этом сегодня все ощутимее недостаток информации о реальной стоимости той или иной технологии и достигаемых экономических результатов ее применения Условием повышения качества лечебно-диагностического процесса является оказание медицинской помощи больным с конкретными заболеваниями и создание системы показателей, характеризующих эффективность реализации медицинской технологии (Чернов В М и соавт, 2003) Учитывая общий рост забо-

леваемости, необходим постоянный анализ уровня оказания медицинской помощи детям, страдающим злокачественными заболеваниями и болезнями крови (Дур-нов Л А и соавт, 2003)

При внедрении в практику новых технологий их эффективность может быть подтверждена с помощью таких типов клинико-экономического анализа, как "стоимость болезни", "минимизации затрат", "эффективности затрат" (БШуап Б Б е1 а!, 2003, Ос1егс1а С М et а!, 2003, Е^ас! В Ь , 2001) Так, оценивая стоимость обследования и лечения детей с различными злокачественными новообразованиями за период 1999-2002 гг, было установлено, что рост затрат по отдельным параметрам колебался от 160 до 330% в год (Жуковская Е В , 2005) Анализ выживаемости детей со злокачественными новообразованиями свидетельствует о бесспорном экономическом и социальном преимуществе проведения всего комплекса диагностических и лечебных мероприятий, например, при лечении детей с острым лимфобластным лейкозом и неходжкинскими лимфомами

Перед современным здравоохранением стоит задача - обеспечить детям оптимальный объем медицинской помощи по лечению онкогематологических заболеваний (Румянцев А Г, 2000) Для решения этой задачи предпринимаются интенсивные попытки разработать единый алгоритм оценки клинической, экономической и социальной эффективности медицинских технологий

Целью исследования является повышение качества оказания медицинской помощи пациентам с неходжкинскими лимфомами

Задачи исследования

1 Изучить эпидемиологические и клинико-морфологические характеристики неходжкинских лимфом у детей в Челябинской области за 1992-2003 гг

2 Изучить результаты программного лечения неходжкинских лимфом за указанный период

3 Провести анализ токсичности химиотерапии по модифицированному протоколу ШЬ ВРМ 90 (ТЧНЬ ВРМ 90т)

4 Провести клинико-экономический анализ "стоимость болезни" при лечении детей в онкогематолошческом центре ЧОДКБ по протоколу МНЬ ВРМ 90т для зрелоклеточных В-лимфом и острого лимфобластного В-лейкоза

5 Провести клинико-экономический анализ медицинской технологии программного лечения детей в ОГЦ ЧОДКБ за период с 01 01 92 по 31 12 03 гг по протоколу МНЬ ВБМ 90т для зрелоклеточных В-лимфом и острого лимфобластного В-лейкоза, оценить медицинскую, социальную и экономическую эффективность

Научная новизна состоит в том, что впервые сделан анализ заболеваемости и распространенности неходжкинских лимфом в детской популяции на территории Челябинской области за 1992-2003 гг

Проведена интегральная оценка экономических затрат на лечение пациентов с неходжкинскими лимфомами по протоколу химиотерапии NHL BFM 90m для зрелоклеточных В-лимфом и острою лимфобластного В-лейкоза

Полученные результаты применения клинико-эпидемиологического и кли-нико-экономического анализа для оценки вклада различных компонент в формирование стоимости программного лечения детей с неходжкинскими лимфомами создают предпосылки для более широкого применения доказательной медицины в детской онкогематологии и педиатрии

Практическая значимость работы

Внедрен эффективный протокол программного лечения детей с неходжкинскими лимфомами в практику работы регионального детского онкогематологичес-кого центра

В результате апробации методик клинико-экономического анализа «стоимость болезни», «эффективность затрат» разработан алгоритм оценки дорогостоящей программной терапии с точки зрения ее клинической и экономической, обоснованности Использованные автором методы клинико-экономического анализа подтвердили высокую значимость современных приемов управления для совершенствования специализированной медицинской помощи детскому населению России

Положения, выносимые на защиту

1 Неходжкинские лимфомы у детей относятся к категории редких заболеваний, менее 1 случая на 100 тыс детского населения На территории Челябинской области имеет место тенденция роста заболеваемости неходжкинскими лимфомами

2 Внедрение адаптированного к российским условиям протокола химиотерапии неходжкинских лимфом NHL BFM 90m привело к увеличению числа рекон-валесцентов, показатель общей выживаемости пациентов увеличился до 0,86

3 Сравнительная оценка токсичности протоколов химиотерапии для различных вариантов неходжкинских лимфом, демонстрирует меньшую токсичность протокола для не-В лимфом

4 Интенсивная полихимиотерапия пациентов с неходжкинскими лимфомами обеспечивает достижение высокого уровня медицинской, социальной и экономической эффективности данной технологии.

Результаты исследования внедрены в практику работы онкогематологичес-кого центра ЧОДКБ, а также в педагогический процесс на кафедре детских болезней №2 Челябинской государственной медицинской академии

Апробация диссертации

Материалы исследования представлены на Ш Всероссийском съезде детских онкологов (Москва, 2004 г) и на Всероссийской научно-практической конфе-

ренции по клеточным технологиям (Москва, 2005 г) По теме диссертации опубликовано 13 работ

Структура и объем диссертации:

Диссертация включает следующие разделы введение, обзор литературы, описание использованных материалов и методов, главы по результатам собственных исследований и их обсуждение, заключение, выводы, практические рекомендации Список использованной литературы содержит 168 источников отечественной и 104 - зарубежной литературы Диссертация изложена на странице компьютерного текста, содержит 22 таблицы, 21 рисунок, 9 приложений, список сокращений

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования. Объектом настоящего исследования стали пациенты онкогематологического центра ЧОДКБ в возрасте от 0 до 15 лет с первично установленным диагнозом неходжкинской лимфомы и острого лим-фобластного В- лейкоза, проживающие в г Челябинске и Челябинской области Ретроспективно собраны и проанализированы данные за 12 лет с 1 01 1992 г по 31 12 2003 г

В исследование включено 55 человек, соотношение М Ж равно 3,2 1, возрастной интервал от 2 до 14 лет 3 мес (медиана возраста — 9 лет)

Диагноз ставился на основании морфологического, цитологического, цитохимического и иммунологического исследования опухолевого субстрата

Объем обследования для постановки диагноза в каждом отдельном случае

был вариабельным (табл 1) ^^

Обьём обследования пациентов с неходжкинскими лимфомами и острым лимфобластным В-лейкозом

Методика Количество пациентов (абс ) Доля в % от общего числа

Клинический осмотр, общий анализ крови, биохимический анализ крови, рентгенография, УЗИ 55 100

Определение уровня ДЦГ 51 93

Биопсия опухоли 55 100

Компьютерная томография 24 44

Радиоизотопное исследование костного скелета с 99Тс 19 35

Исследование костного мозга 55 100

Исследование ликвора 55 100

Морфологическую оценку цитологических препаратов осуществляли в клинической лаборатории ЧОДКБ и цитологической лаборатории Областного ДЦ (руководитель — к м н Бурнин СМ), гистологических препаратов - в Областном патологоанатомическом бюро (начальник - член-корр РАМН, д м н, профессор Коваленко В JI)

Иммуногистохимическое исследование проводили на парафиновых блоках с использованием моноклональных антител в отделении специальных методов исследований Областного патологоанатомического Бюро г Челябинска, лаборатории иммуногистохимии Онкогематологического Центра имени проф Ламперта Областной детской клинической больницы № 1 г Екатеринбурга (зав - д м н, профессор Сазонов С В ), лаборатории Онкологического научного Центра РАМН (г Москва) Пересмотр гистологических препаратов осуществляли в перечисленных лабораториях г Екатеринбурга и г Москвы, двум пациентам гистологические препараты были пересмотрены в Германии, в Детском раковом регистре проф Д Хармсом

Иммунофенотип опухолевых клеток, полученных из ликвора и плеврального выпота, определен методом проточной цитометрии в иммунологической лабо-ротории ЧОДКБ и в лаборатории проточной цитометрии ОГЦ имени проф Ламперта ОДКБ № 1 г Екатеринбурга Морфологический вариант определяли по классификации ВОЗ у 52 (94,5%), цитология опухолевых клеток по FAB определена у 39 (71%) пациентов, иммунофенотипирование проведено у 4 (7,2%), иммуногис-тохимический анализ выполнен у 20(42%) пациентов

Стадия для всех пациентов с неходжкинской лимфомой устанавливалась в соответствии с системой стадирования, предложенной S В Murphy, (1980)

Для лечения неходжкинских лимфом и острого лимфобластного В-лейкоза использовался протокол NHL BFM 90, разработанный в Германии группой BFM с распространенной в России модификацией Модификация протокола заключалась в изменении дозы метотрексата с 5 г/м2 за 24 часа на 1 г/м2 за 36 часов во всех курсах химиотерапии, включающих метотрексат, в блоках СС вместо виндезина вводился винкристин в дозе 1,5 мг/м2 Интенсивность и длительность терапии зависела от стадии заболевания, программы существенно отличались при разных иммуногис-тохимических и гистологических вариантах Протокол NHL BFM 90 пред лагает три программы терапии для основных вариантов неходжкинских лимфом у детей

1) для B-клеточных (зрелоклеточных В-лимфом и острого лимфобластного В-лейкоза),

2) для не-В-клеточных (лимфобластных различных линяй и периферических Т-клеточных лимфом),

3) для крупноклеточных анапластических лимфом

Схемы программ и структура терапевтических элементов протокола представлены в основном тексте диссертации

Ответ на лечение оценивали после каждого курса химиотерапии Достижение полной ремиссии констатировали при отсутствии клинических и лабораторных признаков заболевания полной регрессии опухолевых очагов и отсутствии опухолевых клеток в препаратах костного мозга и ликвора

Результаты терапии неходжкинских лимфом и острого лимфобластного В-лейкоза оценивали по следующим показателям количество больных достигших полной ремиссии количество рецидивов и число больных в продолжительной полной ремиссии с построением кривых обшей и бессобытийной выживаемости по методу Каплан-Майера

Анализ токсичности химиотерапии проведен в соответствии с рекомендациями ВОЗ Проанализирована частота и тяжесть гематологических нарушений частота развития инфекционных осложнений и степень их тяжести В соответствии с критериями ВОЗ систематизированы и побочные проявления цитостати-ческой терапии со стороны других органов и систем слизистой ротовой полости желудка и кишечника печени почек, неврологические расстройства и др Проанализирована зависимость выраженности побочных проявлений цитостатичес-кой терапии от возраста больных Проведено сравнение токсичности программ лечения для не-В-клеточных и В-клеточных неходжкинских лимфом

Методы клинической эпидемиологии применены для изучения частотных характеристик эпидемиологического процесса в изучаемой когорте ретроспективно начиная с 1992 года В эпидемиологическую разработку включены пациенты 01 Ц с неходжкинскими лимфомами и острым лимфобластным В-лейкозом. диагноз определен согласно МКБ ] О

Заболеваемость и распространенность рассчитывалась на 100 гас детского населения Показатели заболеваемости по результатам исследования представлены в виде интервальных динамических рядов по годам У = а -+■ Ы, где У-значение точек на оси ординат t - порядковый номер года аяЬ- постоянные величины для данной прямой

Обработка данных проводилась с помощью компьютерных программ Exel и Statistika for Windows 98

В ходе исследования использовали следующие методы клинико-эконоэдического анализа стоимость болезни, анализ эффективное™ затрат и анализ качества жизни

Затраты на лечение в целом (стоимость болезни) состоят из прямых и косвенных медицинских затрат, составляющих непосредственную стоимость лечения Стоимость болезни вычисляли по формуле СО! = DC + 1С, где COI - показатель стоимости болезни, DC - прямые затраты 1С - косвенные затраты

Соотношение затраты/эффективность - это затраты на 1 год сохраненной жизни или на 1 год жизни с поправкой на ее качество Этот метод применен для оценки экономической эффективности лечения пациентов с В-лимфомами по про-

токолу NHL BFM 90m

Показатель медицинской эффективности технологии выражен путем построения вероятностных кривых общей выживаемости (OS) и бессобытийной выживаемости (EFS) по методу Каплан-Майера

Для расчета сохраненных в результате лечения по протоколу NHL BFM 90m лет качественной жизни (QALY) использовали метод построения таблиц дожития и показатели качества жизни (каждый год предстоящей жизни умножали на ожидаемое качество жизни, представленное в виде баллов от 0 до 1, качество жизни было исследовано с помощью русской версии международного опросника «PedsQL») Для каждого пациента QALY рассчитывали по оригинальной формуле QALY N = {Сср - (С t + С, + CJ) xQ3 + (С, х Q,) + (С2 х Q2) где QALYn - число сохраненных лет жизни с поправкой на ее качество для пациента N, С - средняя продолжительность жизни в регионе для лиц данного пола, С - исходный возраст на момент диагностики заболевания, С/; С, — число лет с соответствующим качеством жизни на определенном этапе, отличным от других (Qr Q, Q)

Для подсчета количества сохраненных лет жизни в качестве конечного возраста были взяты средняя продолжительность жизни для лиц женского пола - 63 года, для лиц мужского пола - 56 лет (данные Областного статистического бюро Челябинской области за, 2003)

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

За период с 1 01 1992 г по 31 12 2003 г с впервые установленным диагнозом неходжкинской лимфомы и острого лимфобластного B-лейкоза в ОГЦ ЧОДКБ пролечено 55 пациентов - все жители Челябинска и Челябинской области

Среди анализируемых больных было 42 мальчика и 13 девочек, соотношение М Ж составило 3,2 1

Возраст пациентов при поступлении был от 2 до 14 лет и 3 мес , более 75% детей были старше 5 лет

Заболеваемость и распространенность неходжкинских лимфом в детской популяции Челябинской области ретроспективно изучены за 1992-2003 гг (рис 1 и 2) За двенадцатилетний период показатель заболеваемости отклонялся от 0,46 до 1,07 на 100 тыс детского населения (рис. 1)

Общий тренд заболеваемости яеходжкинскими лимфомами в популяции детей Челябинской области умеренно положительный, что демонстрирует незначительный рост заболеваемости, средний показатель которой составил 0,69 на 100 тыс детского населения Ежегодно в отделение поступало от 3 до 7 первичных больных, в среднем 4,4

В результате внедрения и проведения программной полихимиотерапии по протоколу NHL BFM 90m увеличилась продолжительность жизни и выживаемость

о, я 6,6 м 0,2 о

/ч

- Заболев замоет I Ил Л

4

(За&'.пеааемссть Е1ХЛ?

^443 ¡444 1445 144(1 14У7 ¡У43 15У4 24150 ¡ТО 2002 200."!

Рисунок 1. Заболеваемость нех ил жкин с ки м и л им фонами и острым лимф о Властным В-лейкозом в детской гю пул шиш Челябинской области за

1902-2003 соды.

~ Г' гхгф ,иген1 юггъ

лнйзджк .шм^им

Шшейный

лтнфи&Й

1452 1 °43 1444 1596 1597 1458 1444 ЖЧ 21Ю2 2ДО

Рисунок 2. Распространенность ееходжхинских лимфом в детской популяции Челябинской области за 1992 2003 тцы.

41

45,50%

О лимфом а [кркитга Юшм фоб лестные лимфочьг

Екрупнсишетачные ■ негшфф ерешшруем ые

Рисунок 3, Структура морфологических вариантов не ход ж ки не к и х л и м ф ом

{1992-2003 гг.)

и

пациентов, соответственно изменился показатель распространенности неходжкин-ских лимфом в детской популяции Челябинской области (рис 2)

Распространенность неходжкинских лимфом в детской популяции Челябинской области за 12 лет с 0,47 на 100 тыс детского населения в первый год лечения по протоколу NHL BFM 90m выросла до 6,76 - в последний год исследования за счет значительного увеличения числа реконвалесцентов Резко положительная линия тренда практически повторяет график распространенности

Клиническая характеристика Варианты неходжкинских лимфом, определенные на основании морфологического анализа препаратов опухоли, по количеству случаев распределились следующим образом (рис 3)

Наиболее часто опухоль локализовалась в брюшной полости (18 больных -32,8%), лимфоузлах Вальдейерова кольца (14 больных — 25,5%) и средостении (8 больных -14,5%) Из 8 пациентов с первичной локализацией опухоли в средостении, у 6 - была лимфобластная лимфома

Лимфома Беркитта чаще определялась в брюшной полости (16 больных -68%) с первичной локализацией в области илеоцекального угола - 2 больных, кишечника - 5, желудка - 2, мезентериальных лимфоузлов - 6, с неуточненной локализацией в брюшной полости - 1 В области Вальдейерова кольца опухоль локализовалась у 7 пациентов, у 1 - имелось поражение костей

Лимфобластная лимфома чаще определялась в носоглотке - 7 случаев, по 6 случаев в средостении и в периферических лимфоузлах, в 2 случаях — в коже, по 1 - в забрюшинном пространстве и спинндмозговом канале

Крупноклеточная анапластическая лимфома в 2 случаях первично локализовалась в средостении и по 1 - в брюшной полости и костях

Недифференцируемые варианты локализовались по 1 случаю в костях, забрюшинном пространстве, яичке Подавляющее большинство пациентов (34 больных - 62%) имели III и IV стадии заболевания

В зависимости от проведенного лечения больные были разделены на две группы получивших терапию по протоколу NHL BFM 90m (50 пациентов) и другие виды химиотерапии (5 пациентов) Данное разделение было вынужденным у троих больных из-за неудовлетворительного качества парафиновых блоков и отсутствия цитологических препаратов диагноз верифицировать не удалось, поэтому двое детей получили курсы АЦОП Ребёнок с изолированным поражением лопатки лечился по протоколу для саркомы Юинга, диагноз лимфомы был поставлен уже после появления клиники поражения ЦНС и костного мозга Один ребенок с лимфомой Беркитта переведён из хирургического отделения с перитонитом, поэтому ему проведен курс АЦОП, у ребенка с лимфобластной лимфомой родители отказались от протокольного лечения Из этих 5 пациентов 1 умер на этапе индукции ремиссии от прогрессии заболевания, достигли ремиссии 4 пациента Реци-

див развился у больной, лечившейся по поводу ошибочно диагностированной саркомы Юипга, девочка погибла от прогрессии заболевания. В полной продолжительной ремиссии нахолятся 3 пациента.

Пациенты, пролеченные по протоколу NHL RFM 90m, и зависимости от варианта пеходжкннской лимфомы получили разные программы химиотерапии: 24 больных (48%) - для В-лимфом/острого дймфобластдаго В-лейкоза, 22 (44%) -для не-В-лимфом и 4 (8%) - для крупноклеточной аяапластической лимфомы. Результаты лечения детей но протоколу NUL BFM 90m следующие: из 50 пациентов на этапе индукции ремиссии умерли 4(8%), не ответил на терапию 1(2%), достигли ремиссии 45(90%), рецидивы развились у 3(6%), в полной продолжительной ремиссий ¡находятся 43 ребёнка (86%) (рис. 4).

1,0

о.з

j: с-

u .

g û,6

к

С 0.4 Й1

<0

0,0

0 2 е б й 10 12 Щ lg 18

Log-RsrA Tesí р = ,00060 Годы

Рисунок 4, Общая выживаемость пациентов с неходжкинскими лимфомами и острым лимфобл астны м В-лейкозом, пролеченных по протоколу NHL ßFM90m,

(1992-2003 гг).

Результаты лечения пациентов по протокол)- NHL BFM 90т в зависимости ог типа НХЛ представлены в габл. 2.

Количество погибших па этапе индукций было выше в группе В-клеточных лимфом/остporo лимф областного В-лейкоза 2(8,4%). в группе кру шга кл еточньК ащштастачееких лимфом один ребёнок был рефрактерен к терапии. Ремиссии достигли 21(95,5%) а группе не-В-лимфом, 22 пациента (91,6%) - В-клеточных лимфом и только 2 больных (50%) в группе круп но клеточных ана пластических лимфом. Всего на момент окончания исследования рецидивы развились у 2 больных (8,4%) в группе В-Клеточных лимфом, I из них находится во второй длительной ремиссии, и у I ребенка с кру нпокл сточной ана пластической лимфомой.

В целом результаты лечения пациентов с неходжкияе к и ми лимфомами в ОГЦ ЧОДКБ за 1992-2003гг. сопоставимы с публикуемыми группой BFM (Keiler А., Schrappe М. et а!.. 1999).

ч

N - 50, 43 - ждан, OS - 0,86 ± 0.07

Таблица 2

Результаты лечения пациентов по протоколу NHL BFM 90m в зависимости от

типа лимфомы

Типы Не-В-НХЛ В-НХЛ/В-ОЛЛ ККАЛ

ф ом Результат ^ N = 22 % N = 24 % N = 4 %

Смерть в индукции 1 4,5 2 8,4 1 25

Рефрактерность 0 0 0 0 1 25

Достижение ремиссии 21 95,5 22 91,6 2 50

Смерть в ремиссии 0 0 0 0 0 0

Рецидив 0 0 2 8,4 1 25

Потеряны из-под наблюдения 0 0 0 0 0 0

Достижение второй ремиссии 0 0 1 4,2 0 0

Полная

продолжительная 21 95,5 21 87,5 1 25

ремиссия

Таблица 3

Побочные проявления химиотерапии у пациентов при лечении по протоколу NHL BFM 90m для не-В-лимфом

Степень выраженности Всего

Побочные проявления 1 2 3 4 Отношение в

химиотерапии степень степень степень степень п % на 100

N п п N эпизодов ПХТ

Гематоло- гемоглобин 6 11 15 9 41 46

гические грануяоциты 1 5 19 30 55 61

тромбоциты 2 4 6 22 34 38

Желудочно- стоматит 9 19 6 0 34 38

кишечные диарея 0 2 0 0 2 2

Печеночные билирубин 10 1 0 0 11 12

трансаминазы 15 9 5 2 31 34

Почечные креатинин 3 0 0 0 3 3

моча 2 0 0 0 2 2

Кожные 3 1 0 0 4 4

Сердечные 0 0 0 0 0 0

Инфекционные 14 22 11 0 47 52

Аллергические 0 1 0 1 2 2

Коагуляционные 17 1 0 0 18 20

нарушения

Анализ токсичности полихимиотерапии у пациентов, получивших лечение по протоколу NHL BFM 90m, проведен в группах программного лечения для не-В-клеточных лимфом и зрелоклеточных В-лимфом/острого лимфобластного В-лейкоза В исследование включено 42 пациента (из 46 первичных для анализа не были доступны истории болезни 4-х пациентов, погибших в индукции ремиссии), 92% пациентов в группе B-клеточных лимфом и 91% в группе не-В-лимфом

В соответствии с рекомендациями ВОЗ(1979) проанализирована токсичность химиотерапии у пациентов, включенных в исследование на каждом эпизоде химиотерапии В группе не-В-клеточных лимфом эпизодами мы считали следующие периоды интенсивной фазы терапии первая половина I протокола, вторая половина I протокола, М протокол, первая половина II протокола, вторая половина II протокола. У пациентов с В-клеточными лимфомами и острым лимфобластным В-лейкозом анализировали основные элементы протокола АА, ВВ, СС (без предфазы)

Таблица 4

Побочные проявления химиотерапии у пациентов при лечении по протоколу NHL BFM 90m для В-лимфом

Побочные проявления химиотерапии Степень выраженности Всего

1 степень 2 степень 3 степень 4 степень п отношение в % на 100 эпизодов ПХТ

п п п N

Гематологические гемоглобин 23 18 19 24 84 81

гранулоциты 3 4 24 61 92 88

тромбоциты 7 9 20 41 77 74

Желудочно-кишечные стоматит 11 19 41 3 74 71

диарея 0 9 7 2 18 17

Печеночные билирубин 4 1 0 0 5 4,8

трансаминазы 17 19 15 2 53 51

Почечные креатинин 0 1 0 0 1 0,9

моча 0 1 0 0 1 0,92

Кожные 1 9 2 0 12 11

Сердечные 1 1 0 0 2 1,9

Инфекционные 7 24 53 6 90 86

Побочные проявления химиотерапии у пациентов при лечении по протоколу NHL BFM 90m для не-В-лимфом подсчитаны в абсолютных цифрах и в виде показателя в % на 100 эпизодов полихимиотерапии (табл 3) Они представлены гематологической токсичностью 3-4 степени (38-61%), умеренными проявления-

ми токсичности со стороны желудочно-кишечного тракта и инфекционными осложнениями, локальными или средне гяжслыми.

Побочные проявления химиотерапии у пациенток при лечении по протоколу NHL BFM 90m для В-лимфом/острого лимфобластного В-лейкоз а представлены в табл. 4 Наиболее выражено токсическое действие на гемопоэз; тяжелые пейтро-пении и тромбоцитопепии 3—4 степени отмечены соответственно и 92 (88%) и 77(74%) случаях, анемия 84 (81%) вс тречается также часто, но только в половине случаев 3 -4 степени тяжести.

Частота и степень тяжести побочных осложнений химиотерапии у пациентов с В-клеточиыми лимф омами значительна и характеризуется глубокими нарушениями гемоноэза, тяжелым поражением эпителия желудочно-кишечного тракта. выраженной печеночной токсичностью и частыми тяжелыми инфекционными осложнениями.

Учитывая частоту и степень выраженности нарушений гемоноэза в обеих группах пациентов мы оценили гематологическую токсичность в % на i больного и интенсивность заместительной терапии эритроцитами и тромбоцитами в каждой терапевтической группе. Нейтрояеыия чаше и длительнее отмечалась на второй половине i и 11 протокола, анемия и тромбоцита пения отмечались чаше на второй половине 1 протокола (рис. 5).

РйЩиок 5. Гематологическая токсичность лечения пациентов но протоколу NHL

BFM 90 m для не-В-лимфом.

I Протокол I 1 I [pOTDKÜ.I II М. Про юкол часть ЧИСПа

■ колич-во грану лоцитоз ниже 0,5 тыс □ КОДИЧвО т тфомбоштгой ниже 20 ": :.:с

II Протокол I И Протокол 1) часть часть

Ш показатель mtOJ лобнна ниже lOi/л

Степени тяжести анемии и тромбоцит«пении на ратных этапах соответствовала необходимая заместительная терапия компонентами кроки. R среднем 1 больному в группе пе-В-лимфом сделано 3,4 трансфузия э р итр и с су ержаш их сред и 0,77 тр омбоко I щелтр ата.

Гемато лагичеекая токсичность лечения пациентов гю протоколу NHL BFM 90m для В-клеточных лимфом представлена на рис. 6.

а талич-BQ Грзнтлсцггав нижй 0,5 тыс. □ ловачаачть гемоглобина ниже 70]/л

П количество фо -ибо пито в ниже 20ттчс

Рисунок 6. Гематологическая токсичность лечения пациентов но протоколу NJ-IL BFM 90 m для В-клеточных лимфом.

Нептроиепия и тромбоците пения в данной группе отмечаются у большинства больных на всех элементах протокола* но чаще - на блоках АЛ L АА2 и СС, Продолжительность нейтрояении на первых блоках АЛ и ВВ - 4,25 дней, и последующем токсичность возрастает н па повторных блоках продолжительность ней-тропении увеличивается до 6,4 дня, а на блоках СС до 7 дней. Анемия выражена н меньшем проценте случаев и более характерна для блоков АА. Интенсивность замест ительной терапии соответствовала час тот е и выраженное"1 и анемии и тром-боцитопении. В среднем одному пациешу с В-лимфомой сделано 3.75 трансфузии эритросодержащих сред и 3,4 — тромбохонцеитрата. 'Заместительная терапия тромбоконцентратом у данных пациентов проводилась более интенсивно, чем в предыдущей терапевтической группе в связи с большой частотой глубоких тром-боцитопений. особенно на первых четырёх элементах Химиотерапии»

С миелотокс 1тчностыо полихимиотерапии связано развитие инфекционных осложнений, мы оценили частоту инфекционных осложнений у пациентов при лечении по Вротоколу NHL BFM 90щ дал группы не-В-лимфом (рис, 7).

]

1

1 40

25 ; ] ^Г7! ' ■ Г~ ■ ■ -■ I «П Я 1 ш ■ , Щ

ЛМИ^о „Я п Я ||0 ЙШ -П о Г1 о 1 1 а 11 !

11 у / | Ы ?

] П р о д.'КО; 1 I ГЕр он пки 1 1] VI 1 рото^'о: Т1 [ [ротика;; I 1Г Г! ротпю: ] I чэсчъ часть часть част.

Н л^качьньи- □ срглнй! степени аш!1 ПИяжгли'и степени грожахшше жткя Рисунок 7. Частота и степень выраженное]п инфекционных осложнений При лечении папистов по протоколу ВГМ 90т для не-В—лнмфом.

У детей в группе не- 13-лимфом на всех элементах протокола, в большинстве случаев отмечались локальные и рредтгетяжелые инфекционные осложнения. Осложнения тяжелой степени, требующие интенсивной антибактериальной и противогрибковой терапии; имели место у 40% детей на первой половине II протокола. Больший процент осложнений на 1 больного отмечен в период терапии на протоколах М и первой половине ¡1 протокола.

|(1П 10«

О.покатыше □ стяжести С] тяжелой пенсии Г. I грдокзгошиБ жи 'II

Рисунок 8, Частота и степень выраженности инфекционных осложнений при лечении пациентов по протокол) МНЬ ВГМ 90т для В-кле точных лнмфом.

Частота и степень выраженности инфекционных осложнений при лечении пациентов по программе для В-лнмфом представлены на рис. 8. Наиболее часто

осложнения развивались на первых четырёх элементах протокола н блоках СС. Для данной терапевтической группы характерна высокая частота тяжелых инфекционных осложнений и угрожающих жизни инфекций. Все 6 случаев сепсиса отмечены ira первых трёх элементах протокола, причем 50% - на блоке АЛ1. Инфекционные осложнения на бликах СС отмечались в ! 00% случаев, то есть, у каждого больного, но по тяжести у половины они были сред нетяжелыми.

Таким образом, для этой терапевтической группы характерна большая час-тога и тяжесть инфекционных осложнений. Сравнение общей токсичности протоколов для двух терапевтических групп демонстрирует относительно меньшую токсичность протокола в группе не В-лимфом.

Интенсивные режимы в ы со код оз ной полихимиотерапии и сопроводительного лечения закономерно относятся к дорогостоящим. Существенные бюджетные затраты на лечение заболеваний крови и злокачественных новообразований требуют обоснования в виде подтвержденной медицинской, социальной и экономической эффективности (Жуковская Е.В., 1998). В комплексное исследование эффективности м едини не кой технологии лечения пациентов с пеходжкинскими лимфомами по протоколу Ni-JL BFM 90m были включены пациенты с лимфомой Берюпта и острым лимфобластным B-лейкозом, получавшие лечение по профамме для ß-лимфом, как наиболее токсичной и затратной.

Общая сумма прямых медицинских затрат (в ценах на конец 2003 г.) на лечение всех 24 пациентов но протоколу NHL BFM 90m для В-лимфом составила 291 552 долларов США (8 163 816,00 рублей).

О. -ts о. о О, Y

g

S "

О -п

о. о 1-

L

Рисунок 9. Общая выживаемость пациентов труппе ïpeл«клеточных R-лимф им и острого лимф областного В-.чей коза (1992 2003 гг.).

Для оценки медицинской эффективности технологии лечения, как наиболее наглядный для демонстрации, был взят конечный результат, отражающий долю больных (87%), выживших в результате лечения. Кривая Кагшан-Майера (рис. 9) наглядно демонстрирует общую выживаемость пациентов, иолучивншх лечение

по протоколу NHL BFM 90m для В-лимфом Общая выживаемость (OS) составила 0,87 +- 0,07 и свитетельствует о высокой для онкогематологических заболеваний медицинской эффективности

Расчет QALY был проведен для каждого из 24 пациентов с учетом пола и известного исхода заболевания Поправку на качество проводили в соответствии с показателями качества жизни у пациентов на этапах лечения Качество жизни у трех пациентов, утративших в результате заболевания жизненно-важный орган (зрение, часть желудка), через 3 года после достижения ремиссии было ниже, чем у остальных два пациента, перенесшие калечащие операции по поводу перфорации желудка, имели качество жизни 0,7, а один больной - 0,6 из-за двусторонней частичной атрофии сетчатки

Для всей группы пациентов проведенное лечение в сумме сохраняет 862 года качественной жизни, соответственно 32,2 сохраненных года качественной жизни на одного больного Данный показатель использован при анализе эффективности затрат на лечение

Для оценки экономической эффективности лечения была расчитана сумма прямых медицинских затрат на 1 пациента (в ценах на конец 2003 г), она составила 12 148 долларов США В связи с тем, что анализ охватывает 12-летний период, который отличался нестабильным уровнем инфляции, общая стоимость лечения может быть рассчитана как сумма, на 20% превышающая прямые медицинские затраты, и должна составить 349 862,4 долларов на 24 пациента и соответственно 14 577,6 долларов на одного пациента

Анализ затратной эффективности технологии соотношение затраты/эффективность (затраты на 1 сохраненный год качественной жизни) может быть составлено на 1-го среднестатистического пациента, равно как и для всей группы пациентов, включенных в исследование. В проведенном нами исследовании соотношение затраты/эффективность для одного пациента составило 452,7 долларов США на 1 год сохраненной качественной жизни Затраты на 1 год сохраненной качественной жизни в 8,8 раза меньше показателя ВВП за 2004г

Метод анализа социальной эффективности затрат общества на данную медицинскую технологию включает в себя расчет сохраненных пациентам лет трудоспособности и произведенного ими за это время ВВП

Лечение 24 павденгов стоило государству около 349,9 тыс долларов США Сумма ВВП, произведенная выжившими и достигшими пенсионного возраста пациентами, в 9,85 раза превысит затраты общества на их лечение С точки зрения общества можно рассматривать и другие стороны социальной эффективности, например, воспроизводство населения, личный вклад в развитие и жизнь общества и т д, которые трудно поддаются количественным критериям и крайне сложно выражаются в денежных единицах

ВЫВОДЫ

1 За двенадцатилетний период (1992-2003гг) показатель заболеваемости неходжкинскими лимфомами в детской популяции Челябинской области отклонялся от 0,46 до 1,07 на 100 тыс детского населения Общий тренд - умеренно положительный, демонстрирует незначительный рост заболеваемости, средний показатель которой составил 0,69 на 100 тыс детского населения

2 Распространенность неходжкинских лимфом в детской популяции Челябинской области за 12 лет выросла с 0,46 до 6,76 на 100 тыс де гского населения за счет значительного увеличения числа реконвалесцентов Резко положительная линия тренда практически повторяет график распространенности, что свидетельствует о высокой эффективности технологии лечения

3 В результате терапии пациентов с неходжкинскими лимфомами по протоколу NHL BFM 90m общая выживаемость выросла до 0,86+0,07 Общая выживаемость пациентов с лимфобластными лимфомами, составила 0,95+0,05, пациентов с В-лимфомами / острым лимфобластным В-лейкозом - 0,87+0,07

4 Сравнение общей токсичности протоколов NHL BFM 90m для терапевтических групп B-клеточных лимфом и не-В-лимфом демонстрирует относительно меньшую токсичность протокола для не-В-лимфом

- эпизодов нейтропении у пациентов с не-В-лимфомами было 55 (61%), у пациентов с В-лимфомами - 92 (88%) (р<005),

. - инфекционных эпизодов у пациентов с не-В-лимфомами - 47 (52%), у пациентов с В-лимфомами - 90 (86%) (р<005)

5 Проведенный клинико-экономический анализ показал высокую медицинскую, экономическую и социальную эффективность медицинской технологии лечения по протоколу NHL BFM 90m для B-клеточных лимфом

- общая выживаемость 0,87 + 0,07 свидетельствует о высокой медицинской эффективности,

- "стоимость болезни" в виде прямых медицинских затрат на лечение 1 пациента на конец 2003 г составила 14 577,6 долларов США,

- анализ "сохраненных лет жизни с поправкой на качество" показал, что лечение пациентов с неходжкинскими лимфомами по протоколу NHL BFM 90m для В-лимфом в региональном детском онкогематологическом центре Челябинска сохранило по 32,2 года качественной жизни на 1 больного,

- анализ "затраты/эффективность" показал, что затраты на сохраненный год качественной жизни меньше ежегодного внутренного валового продукта в 8,8 раза, что свидетельствует о высокой экономической эффективности технологии,

- выжившие пациенты окупят обществу затраты на лечение более чем в 9,9 раза

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Рекомендовать к внедрению в практику работы региональных детских он-когематологических центров протокол NHL BFM 90m, как высоко эффективную технологию лечения неходжкинских лимфом у детей

2 Практическим врачам, организаторам здравоохранения необходимо шире использовать возможности клинико-экономического анализа для оценки медицинской, экономической и социальной эффективности программного лечения пациентов с гемобластозами и обоснования объемов финансирования деятельности региональных детских онкогематологических центров

3 Оптимизировать сопроводительную терапию пациентов терапевтической группы B-клеточных лимфом при лечении по протоколу NHL BFM 90m в связи с его высокой токсичностью

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1 Жуковская, Е В Результаты лечения детей с неходжкинскими лимфомами по программе NHL-BFM-90 (М) /ЕВ Жуковская, Е В Башарова, М Я Берлинсон, HB Лясковская, Н И Глазырина, ИИ Спичак//Труды участников научно-практической конференции по противоопухолевой химиотерапии. - М., 1996 -С 45.

2 Башарова, Е В. Опыт лечения грибково-бактерипьного поражения легких у ребенка со злокачественной лимфомой /ЕВ Башарова, Е В Жуковская, М.Я Берлинсон, Л И Бахарева, Н И Глазырина, ТС Кнапская // Тезисы VI Национального конгресса по болезням органов дыхания. - Новосибирск, 1996 - С 121 (№ 446)

3 Башарова, Е В Результаты лечения пациентов областного детского гема-тоонкологического центра по современным протоколам интенсивной полихимиотерапии /ЕВ Башарова, Е В Жуковская, М Я Берлинсон, Н Н Русанова, Н В Лясковская, Н И Глазырина, И И Спичак, А Вохминцев, Н Ю Волегова // Актуальные вопросы лекарственной терапии злокачественных опухолей сб науч тр -Челябинск, 1996 - С 2-3

4 Zhukovskaya, Е Risk Factors of the Oncohematology Diseases in Children Population m Chelyabinsk Region / E Zhukovskaya, M Berlmson, N Rusanova, E Bacharova // Medical and Pediatric Oncology abstracts of SIOP XXIX meeting -1998 -Vol 31, №4 -P 312 (P-201)

5 Жуковская, E В Эпидемиология злокачественных новообразований детского населения Челябинской области /ЕВ Жуковская, Н Н Русанова, Е В Башарова, С Г Коваленко, И И Спичак, Н И Налетова // Детская онкология III съезд детских онкологов России тез науч -практич конф - М, 2004 - № 2 - С. 2

6 Жуковская, Е В Качество оказания медицинской помощи детям с онкоге-матологической патологией в рамках региональных программ /ЕВ Жуковская,

ИИ Спичак, ЕВ Башарова//Детская онкология -2005 -№2 - С 4-10

7 Пешикова, М В Математическое моделирование в прогнозировании развития инфекционных осложнений химиотерапии / М В Пешикова, С Г Коваленко, И И Долгушин, Е В Жуковская, Н Н Русанова, Е В Башарова // Детская онкология -2005-№3 -С 29-35

8 Спичак, И.И. Трансфузионная помощь пациентам детского онкогематоло-гического центра Челябинской Областной детской клинической больницы /ИИ Спичак, ЕВ Жуковская, ЕВ Башарова, СИ Янина//Вестник службы крови России - 2005 - № 2 - С 5-12

9 Коваленко, С Г Токсичность метотрексата на фоне применения анестетиков / С Г Коваленко, Н С Предеина, Н В Зуб, Е В Башарова // Иероглиф - 2005 -Т 8, №27 -С 1077-1078

10 Башарова, ЕВ Зависимость дебютов инфекционных осложнений цитос-татической терапии от агранулоцитоза /ЕВ Башарова, М В Пешикова // Контроль инфекций, сопроводительная терапия и профилактика у иммунокомпромети-рованных пациентов сб тр Всерос науч -практич конф - М, 2005 - С 6-7

11 Башарова, Е В Структура инфекционных ослояснений цитостатической терапии у детей с гемобластозами /ЕВ Башарова, М В Пешикова // Контроль инфекций, сопроводительная терапия и профилактика у иммунокомпрометиро-ванных пациентов сб тр Всерос науч -практич конф - М, 2005 - С 7-8

12 Долгушин, ИИ Реакция системы крови при развитии инфекций на фоне цитопении у детей с гемобластозами /ИИ Долгушин, М В Пешикова, Е В Жуковская, НН Русанова, О Л Колесников, Е А Мезенцева, ЕВ Башарова//Цито-кины и воспаление Цитокины Стволовая клетка Иммунитет Всерос науч симп с междунар участием - Новосибирск, 2005 - С 7-8

13 Предеина, Н С Опыт применения нутритивной поддержки у больных с онкогематологическими заболеваниями /НС Предеина, Е В Жуковская, Е В Башарова // Соврем технологии в педиатрии и детской хирурги мат IV Рос Конгресса — М , 2005 — №3 -С 214-215

На правах рукописи

Башарова Елена Валерьевна

НЕХОДЖКИНСКИЕ ЛИМФОМЫ У ДЕТЕЙ ЧЕЛЯБИНСКОЙ ОБЛАСТИ 1992-2003гг.

14.00.09 — педиатрия 14 00.29 - гематология и переливание крови

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Челябинск, 2007

Отпечатано в полиграфическом отделе ООО "Институт медико-социальных исследований" Подписано в печать 11 09 2007 г Формат 60x84 Vi« Бумага офсетная Гарнитура Tunes New Roman Суг Уел пл 1,0 Печатана ризографе Тираж 100