Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Клинико-иммунологические критерии прогноза течения рассеянного склероза

На правах рукописи

Мнсиков Виктор Казбековнч

КЛИНИКО- ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ ПРОГНОЗА ТЕЧЕНИЯ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА

14.00.13 - нервные болезни 14.00.36 - аллергология и иммунология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2005г.

Работа выполнена в Московском областном научно-исследовательском институте им. М.Ф Владимирского.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор СВ.Котов доктор медицинских наук СВ.Сучков

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор В.П. Зыков доктор медицинских наук, профессор И.Г. Козлов

Ведущее учреждение: НИИ Неврологии РАМН

Защита состоится ^/Уя^Гг. в «^^часов на заседании Диссертационного Совета Д. 208.071.02 при Российской медицинской академии последипломного образования МЗ РФ (123836 Москва, ул. Баррикадная, 2).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российской медицинской академии последипломного образования МЗ РФ (г.Москва, ул. Беломорская,

Д. 19)

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор Кицак В.Я.

n i г ~> 9

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы.

За последние годы в России отмечено увеличение частоты диагностируемых случаев рассеянного склероза (PC) среди лиц молодого и среднего возраста. По последним данным условный показатель распространенности PC составил от 35 до 70 случаев на 100 ООО населения. PC занимает одно из лидирующих мест в России среди неврологических причин инвалидизации населения, особенно лиц трудоспособного возраста. Средний процент больных PC I и П групп инвалидности, в зависимости от региона, находится в пределах от 32% до 54%, что становится серьезной медико-социальной и экономической проблемой [Гусев Е.И с соавт, 2002].

Иммунологические нарушения при PC послужили основой для многочисленных исследований иммунного статуса больных в поиске причины заболевания, оценки прогноза и проводимой терапии. К сожалению, на сегодняшний день результаты этих исследований не могут быть использованы как критериальные признаки PC [Бринар В.В, Позер Ч.М, 2002], чгго объясняется принадлежностью PC к промежуточному варианту аутоиммунных нарушений, сочетающему в себе признаки и системных и органоспецифических иммунологических расстройств [De Jager P.L, Hafler D.A, 2004; Waldron-Lynch F, Hennessy M.J, 2004], поэтому иммунопатологические данные при PC носят полиморфный характер [Hafler D.A, 2004]. Тем не менее, продолжающееся изучение иммунопатогенеза PC, наряду с изучением генетической предрасположенности, остается приоритетной задачей в мире [Завалишин НА, 1996].

Установлено, что в реализации гуморальных механизмов иммунного ответа при PC принимают участие аутоантитела различных уровней специфичности, роль которых до кошф et al, 2001;

БИБЛИОТЕКА CQctci О» WO,

КА |

Hellings N. et al, 2002]. Среди них особый интерес вызывают катал этические аутоантитела (аутоАТ) или абзимы, ответственные не только за связывание с антигеном (АГ), но и выполняющие функцию биокатализаторов альтернативную функции ферментов [Сучков С.В, Габибов А.Г, 2001; Наумова Т.Е с соавт, 2003]. Значение абзимов при системных и органоспецифических аутоиммунных заболеваниях несомненно [Барановский А.Г с соавт, 1997; Власов А.В с соавт, 1998], при PC их роль недостаточна освещена.

Не решен вопрос о значении абзимов при различных вариантах течения PC, а также корреляции их содержания со степенью инвалид изации больных.

Одной ш наименее изученных проблем является значение тигров абзимов как серологического специфического фактора сопоставимого с клинико-неврологической характеристикой больных PC.

Цель исследования: Разработать клинико-иммунологические показатели определения типа течения, прогноза и степени инвалидизации больных рассеянным склерозом. Зядячя исследования:

1. Определить каталитическую активность аутоАТ к основному белку миелина (ОБМ) и аутоАТ к ДНК в сыворотках крови больных PC и здоровых доноров.

2. Изучить уровень активности аутоиммунного процесса у больных с различными типами течения PC по данным титров абзимов.

3. Исследовать взаимосвязь между степенью неврологического дефицита, индексом инвалидизации и титрами активности абзимов.

4. Оценить роль серодиагностики абзимов в качестве инструмента

специфического лабораторного контроля PC.

Научная новизна исследования.

Главным итогом работы являются впервые полученные данные об очевидной взаимосвязи каталитических AT с иммунопатогенезом PC. Дана

всесторонняя оценка значимости каждого показателя в отдельности и их совокупности в зависимости от клинико-неврологических и инструментальных результатов обследования Выявлено наличие аутоантигел к ОБМ с каталитической активностью у 73,5% больных. Продемострирована корреляция ремиссии РС с отсутствием аутоАТ к ОБМ и аутоАТ к ДНК, что подтверждает превалирование в этот период ремиелинизации не только клинически, но и серологически.

Важным теоретическим итогом работы является расширение понятия функциональности антител в индукции и развитии аутоиммунных конфликтов характерных для РС.

Практическая значимость

Практическим итогом работы служит установленный факт клинической ценности определения абзимов при различных типах течения и различных стадиях РС, в сочетании с клинико-неврологическими данными. Показано, что определение содержания абзимов может служить критерием демиелинизации или ремиелинизации, что особенно важно при использовании в лечении иммуносупрессорных лекарственных средств и препаратов иммуномодулирукмцего действия модифицирующих течение РС.

Внедрение результатов работы в практику

Материалы исследования внедрены в работу неврологического отделения и отделения детской неврологии МОНИКИ им. М.Ф.Владимирского, включены в научно-педагогическую программу циклов тематического усовершенствования кафедры неврологии ФУ В МОНИКИ имМ.Ф.Владимирского, практическую деятельность неврологических отделений ЖГУ Московской области.

Апробация работы

Результаты исследования доложены в виде тезисов докладов на 5 конгрессе РААКИ «(Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакотерапии» (Москва, 2002)., 12 конгрессе европейской

академии аллергологии и клинической иммунологии (ЕААС1, Париж. 2003)., 15 европейском иммунологическом конгрессе (ЕЖ, Греция, 2003).. 20 конгрессе европейского комитета по лечению и изучению рассеянного склероза (Вена, 2004)., материалы работы доложены и обсуждены на совместной научной конференции отделений неврологии, детской неврологии, кафедры неврологии ФУВ МОНИКИ, лаборатории клинической иммунологии МОНИКИ, научного отдела МОНИКИ 11 мая 2005года

Основные наложения, выносимые на защиту

1. Период активизации аутоиммунного демиелинизирующего процесса характеризуется наличием в сыворотках крови больных каталитических аутоАТ.

2 Типы течения заболевания и степень инвалидизации коррелируют с содержанием каталитических аутоАТ к ОБМ.

3. Первично-прогредиептный тип течения РС характеризуется сочетанным обнаружением каталитических аутоантител к ОБМ и ДНК в сыворотках крови больных. Публикации

По теме диссертации опубликовано 26 печатных работ, в том числе 2 статьи в центральных отечественных научных журналах. 24 тезиса докладов на отечественных и зарубежных научных конференциях. Объем ■ структура диссертации

Диссертация изложена на 134 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 212 работ, из них 49 отечественных и 163 иностранных авторов. Работа иллюстрирована 30 таблицами, 13 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы н методы исследования

В период с 2001 по 2004 год обследовано 68 больных PC. Все болйные были направлены в КДО МОНИКИ из муниципальных медицинских учреждений Московской области.

Диагностика PC основывалась на международных критериях разработанных Poser С. et al (1983) и McDonald et al (2001). Степень инвалидизации оценивалась по шкале IKurtzke-F.DSS (Expanded Disability Status Scale, 1983). У всех больных отмечалась цереброспинальная форма заболевания. Все больные в течении не менее 3 месяцев до обследования не получали иммуносупрессивную терапию.

Среди обследованных больных преобладали лица трудоспособного возраста от 17 до 54 лет, соотношение женщин и мужчин 1:2, что связано с отбором больных в основном в мужском неврологическом отделении (Таблица 1).

Таблица 1.

Распределение больных PC по возрасту и полу

Возраст Женщины Мужчины Всего

в годах Абс % Абс. % Абс. %

До 20 лет - - 4 5,9 4 5.9

20 - 30 лет 8 11,8 22 32,3 30 44,1

30 - 40 лет 12 17,7 11 16,2 23 33,8

Старше 40 лет 2 2,9 9 13,2 11 16,2

Всего 22 32,4 46 67,6 68 100

По продолжительности заболевания больные распределялись следующим образом: до 1 года 11(20,5%), от 1 до 5 лет 38(55,9%), от 5 до 10 лет 14(14,7%), более 10 лет 5(8,9%). Наибольшую группу составили больные с длительностью заболевания от 1 до 5 лет, что характерно для возраста от 20 до 40 лет.

Все больные РС на основании критериальной шкалы инвалидизации ЕОББ были разделены на 3 группы в зависимости от выраженности неврологического дефицита и функциональных возможностей (Таблица 2).

Таблица 2.

Степень тяжести больных РС

Группы Оценка ЕОББ Больные РС

Абс. %

1 группа От 0 до 3.0 баллов 44 64.8

2 группа От 3.5 до 5.0 баллов 12 17,6

3 группа От 5.5 баллов 12 17,6

Всего 68 100

По характеру течения РС больные были распределены на 3 группы (Таблица 3): 1). Ремиттирукнций тип (РТ) течения РС у 30; 2). Вторично-прогредиенгный тип (ВПТ) течения РС у 24; 3). Первично прогредиентный тип (ППТ) течения у 14 больных.

Таблица 3.

Варианты течения и стадии заболевания бальных РС

Группы больных Количество больных

Абс. %

Обострение, в том числе 11(3) 16,2 (4,4 )

РТ дебют

(п=30) Ремиссия 19 28

ВПТ Прогреосирование 17 25

(п=24) Стабилизация 7 10,3

ППТ Прогрессирование 9 13,2

(п=14) Стабилизация 5 7.3

Всего 68 100

При исследовании неврологического статуса были выделены основные синдромы поражения ЦНС (Таблица 4).

Таблица 4.

Освоение снндромы поражения нервной системы больных PC

Синдромы поражения Число наблкадений (п=68)

Абс. %

Пирамидная недостаточность 64 94.1

Мозжечковые нарушения 56 82,3

Чувствительные расстройства 49 72

Поражение зрительных нервов 32 47

Нарушения функций черепных нервов 37 54,4

Нарушения функции тазовых органов 59 86,7

Отсутствие нарушений 4 5,8

Инструментальные методы обследования включали:

1. Магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга и спинного мозга проводилась на аппарате Signa Contour, фирмы Дженерал Электрик с напряженностью магнитного поля-0,5Тл.

2. Вызванные потенциалы головного мозга (ВП) в виде соматосенсорных (ССВТТ), зрительных (ЗВГГ) и слуховых (СВП) исследовались с помощью многофункционального компьютерного комплекса «Нейро-МВШ» фирмы «НейроСофт», г.Иваново, Россия.

3. Нейроофтальмологическое обследование, ЭЭГ, ЭКГ.

Лабораторные методы

Лабораторное обследование наряду с общеклиническими методами (клинический анализ крови, клинический анализ мочи, биохимия крови) включало:

1.Выделение поликлональных IgG из сывороток крови. Проводили методом колоночной хроматографии [Пономаренко RA с соавт, 2004;

Воробьев И.И с соавт, 2004] Активность препаратов AT была охарактеризована по реакциям протеолиза с использованием неспецифического бычьего сывороточного альбумина (БСА) и специфического основного белка миелина (ОБМ) человека.

2 Сывороточны е концентрации аутоАТ к ОБМ определяли методом иммуноферментного анализа (ELISA).

З.Выделение аутоАТ к ОБМ из сывороток крови больных PC и доноров проводили методом аффинной хроматографии на иммобилизованном ОБМ.

4.Определение специфической протеолитической активности в препаратах аутоАТ к ОБМ осуществляли путем инкубации полученных после аффинной хроматографии AT к ОБМ с регистрацией результатов специфического протеолиза ОБМ методом электрофореза в ПААГ [Пономаренко Н.А с соавт,2004].

5.Для выделения из суммарных препаратов AT с высоким уровнем протеолитической активности использовали процедуру фракционирования на сорбенте с аффинным лигандом-апротинином, обладающим свойствами обратимого ингибитора сериновых протеаз.

6.Скрининг образцов крови на наличие каталитических аутоАТ к ДНК проводили способом аффинной сорбции с определением в препаратах аутоАТ к ДНК гидролизующей активности, для чего использовали оценку АТ-опосредованного гидролиза сверхспирализованной ДНК fee ДНК) методом электрофореза в геле агарозы [Gabibov A.G. et al, 1994].

Статистическая обработка данных. Статистический анализ клинических, лабораторных и инструментальных данных проводился на IBM HC Pentium с использованием электронных таблиц EXEL 5.0. Статистическая обработка данных проведена с помощью программы SPSS 13.0 (вычисление коэффициента корреляции (гН),85), доверительного интервала (р<0,01), ранговой корреляции Spearman).

Результаты исследования н их обсуждение. Каталитическая активность аутоAT к OEM

У больных PC, а также доноров, в сыворотках крови определяли уровни концентраций 2 групп аугоАТ к ОБМ: 1) аутоАТ к ОБМ (IgG)-= 2) каталитических аугоАТ (протабзимы) к ОБМ (IgG).(Таблица 5).

Таблица 5.

Средний уровень ауто АТ к ОБМ в группе больных и группе контроля

Лабораторный показатель (норма) Группа больных PC п=68 Контрольная группа п=20

аутоАТ к ОБМ 0,38±0,19 пмоль/мин/нмоль* 0,69±0,08 0,21 ±0,06

Каталитические ауто АТ к ОБМ 1,28±0,71 пмоль/мин/нмоль* 52,65±6,61 0,73±0,12

*-количество расщепленного субстрата ОБМ (пмоль) за 1 минуту аутоАТ (нмоль).

Специфическая протеолитическая активность в препаратах аутоАТ к ОБМ, сходная с гидролизом белков трипсином, отмечена в 73,5% случаев (у 50 из 68 больных). Наблюдаемая активность в отношении ОБМ [НаАет Б.А,2004] полностью подавляется после прединкубации с иммобилизованными антивизовыми АТ, что свидетельствует в пользу каталитической природы обнаруженной активности, исключая при этом риск ферментных контаминаций. АТ ^в-изотипа из сывороток здоровых доноров протеолитической активностью в отношении ОБМ лишены.

Абсолютные показатели каталитической активности аутоАТ к ОБМ у больных РС встречались в широком диапазоне от 2,1 до 135,2 пмоль/мин/нмоль. При зтом средний показатель концентрации

протабзимов составил 52,65 пмоль/мин/нмоль., что более чем в 26 раз больше верхней границы нормы - 1,99 пмоль/мин/нмоль.

При оценке каталитической активности протабзимов в зависимости от типа течения РС обнаружено их наличие при всех типах течения заболевания (Таблица 6).

Таблица 6.

Тип течения, стадия РС и каталитическая активность аутоАТ к ОБМ у больных РС

Тип течения Стадия РС Наличие Отсутствие

протоабзимов протоабзимов

Ремиттирующий Обострение п=11

п=30 п=11., 16.2% 16,2%

Ремиссия п=5 П=14

п=19., 27,9% 7,4% 20,6%

Вторично- Прогрессироеание 15 п=2

прогредиентный п=17., 25% 22% 2,9%

П=24 Стабилизация п=5 п=2

п=7., 10,3% 7,4% 2,9%

Первично- Прогрессироеание п=9 -

прогредиентный п=9,13,2% 13,2%

п=14 Стабилизация п=5 -

п=5., 7,4% 7,4%

Всего: п., % п=68 п=50 п=18

п=68., 100% 100% 73,6% 26,4%

При РТ в стадии обострения протабзимы обнаружены у больных 2040 лет при длительности течения заболевания 1-5 лет. Средний титр протабзимов 37,25 пмоль/мин/нмоль.

Наличие при РТ в стадии ремиссии протабзимов только лишь у 5 больных (26,3%), свидетельствует о стихании аутоиммунного процесса демиелннизации у большинства пациентов в этой стадии. Тигры

каталитической активности аутоАТ к ОБМ были от 2,1 до 9,6 пмоль/мин/нмодь. что в среднем составило 5,72 пмоль/мин/нмоль. и соответственно превышало базовый показатель не более чем в 3 раза.

При ВПТ РС большинство больных (п=17) было в возрасте от 30 и более 40 лет. В сггличии от РТ течения при ВПТ выявлено, что более старший возраст больных сочетается с большей длительностью заболевания от 1 до 5 лет у 8 и от 5 до 10 лет у 7 больных. Взаимосвязи между длительностью заболевания и количественными показатели титров протабзимов получено не было. Отмечено повышение тигров при ВПТ до 135,2 пмоль/мин/нмоль., что существенно выше, чем при стадии обострения при РТ РС - 82,3 пмоль/мин/нмоль., что может подтверждать расширение и неуклонное прогрессирование аутоиммунного демиелинизирующего процесса

Периоды прогрессирования и стабилизации протекают при хроническом прогрессировании менее активно клинически, чем при чередованиях стадий РТ РС, границы активности протабзимов при прогрессировании от 33,9 до 135,2 пмоль/мин/нмоль и от 11,5 до 71,2 пмоль/мин/нмоль при стабилизации менее четко различаются, чем при обострении и ремиссии РТ РС.

При изучении группы больных с ППТ РС средний возраст по сравнению с группой ВПТ был меньше: 31,9±1,7 лет и 34,7 лет соответственно, что может указывать на более активное течение РС при ППТ. В группе больных РС с ППТ (п=14) активность протабзимов была выявлена у всех больных: высокие титры протабзимов при всех периодах течения заболевания от 9,1 до 122,9 пмоль/мин/нмоль., средний тигр -69,01 пмоль/мин/нмоль.

Таким образом, обнаружение повышенного титра протабзимов является лабораторным критерием активизации аутоиммунного процесса демиелинизации у больных РС, в то время как исчезновение или снижение титра аутоАТ к ОБМ - признаком стихания обострения и ремиелинизации

Соотношение индекса инвалидизации, типов течения РС и титров протабзимов показано в таблице 7.

Таблица7.

Средние значения степени инвалиднзации н каталитической активности аутоАТ к ОБМ

группа ЕЭвБ ' титр I АТ 2 группа ЕОББ титр АТ 3 ! ЕйЭБ группа | титр АТ

РТ.Р п»19 п=19 1.5 5,7 | I |

РТ.О п=11 п=6 2.7 22,2 п=3 3.6 30,4 п=2 . 6.0 I 63,8

ВПТ п=24 п=11 2,6 40,3 п=6 4.2 87,3 п=7 | 6.5 89,6

ППТ п«14 п=8 28 37,4 | п=3 I 42 35.7 п=3 ] 6.2 104,2

Примечание: РТ Р -решггтирующий тип течения, стадия ремиссии; РТ.О - ремиттирующий тип течения, стадия обострения; ВПТ и 11111 -вторично- и первично-прогредиентные типы течения РС., 1 труппа: 0-3 0 баллов., 2 группа: 3.5-5.0 баллов., 3 группа: 5.5 балла более по шкале БОБв.

Обнаружена тесная взаимосвязь между показателями тигра протабзимов и степенью инвалидизации больных РС Так, у больных РТ РС в стадии ремиссии выявлены низкие индексы и отсутствие

протабзимов у 73,6%, низкие их титры у 26,4% больных, что подтверждает преобладание процессов ремиелинизации над демиелинизацией в згой стадии РС.

Нарастание уровня инвалидизации при обострении у больных РТ и при прогрессировании у больных ВПТ ППТ сочеталось с высокими тиграми протабзимов, при этом существенного различия в зависимости от

типа течения не наблюдалось. Данная зависимость обнаружена у 45 из 49 больных (Таблица 8).

В то же время, границы колебаний тигров протабзимов при активном деми ел имитирующем процессе не позволяют их использовать в качестве моно-диагностического лабораторного критерия для оценки степени инвалидизации без учета данных клинико-неврологического обследования.

Таблица 8.

Степень инвалидизации ЕПЯЗ и границы титров протабзимов характерные для ремиелинизации и демиелинизации.

Критерий Тип течения ЕОБЗ 0-3,0 Титры АТ ЕРвБ 3,5-5,0 Титры АТ ЕОЭв 5,5-6,5 Титры АТ

Ремиелинизация РТ.Р. 0-2,0 0*. 2,1-9,6

Демиелинизация РТ.О., ВПТ., ППТ. 2,5-3,0 9,1-91,1 3,5-5,0 22,3-122,5 5,5-6,5 44,1-135,2

Примечстие:0*-тсутсгтвж протабзимов у 14 из 19 больных в стадии ремиссии., титры протабзимов- пмоль/мин/нмоль.

Каталитическая активность аутоАТ к ДНК

У больных РС, а также доноров, в сыворотках крови определяли уровни концентрации 3 групп аутоАТ к ДНК: 1) каталитические аутоАТ к ДНК (ДО)., 2) аутоАТ к ДНК (ДО)., 3) аутоАТ к ДНК (1§М) (Таблица 9).

Таблица 9.

Средний уровень аутоА Г к ДНК в группе больных и группе контроля

Лабораторный показатель (норма) Группа больных РС п=68 Контрольная группа п=20

Каталитические аутоАТ к ДНК (»дв) 20,97±3,52 0,044±0,035

0,06040,082 МЕ/мл

аутоАТ к ДНК Одв) <50 МЕ/мл 83,0±11,2 3,5±0,7

аутоАТ к ДНК (1дМ) < 50 МЕ/мл 74,4±15,1 2,4±0,5

Каталитические аутоАТ к ДНК выявлены у 39 (57,35%) из 68 больных РС. ДНК-абзимы встречаются с максимальной частотой у больных с прогрессирующими типами течения РС, с длительностью основного заболевания от 1 года до 5 лет. В зависимости от типа течения РС обнаружено наличие абзимов при всех типах течения заболевания.

Однако, типы течения РС и титры ДНК-абзимов коррелируют между собой неоднозначно. Определенная зависимость обнаруживается между растущим количеством наблюдений активности ДНК-абзимов у больных и прогрессирующими типами течения РС. Не выявлено корреляции между каталитическими свойствами ДНК-абзимов и чередованием стадий активности основного заболевания (Таблица 10).

Таблица 10.

Тип течения, стадия РС и каталитическая активность аутоАТ к

ДНК

Тип течения Стадия РС Каталитическая Отсутствие

активность абзимов

Ремиттирующий Обострение п=7 п=4

п=30 п=11., 16,2% 10,3% 5,9%

Ремиссия п=3 п=16

п=19„ 27,9% 4,4% 23,6%

Вторично- Прогрессироеание 13 п=4

прогредиентный п=17., 25% 19,1% 5,9%

п=24 Стабилизация п=4 п=3

п=7,10,3% 5,9% 4,4%

Первично- Прогрессирование п=8 п=1

прогредиентный п=9,13.2% 11,7% 1,4%

п=14 Стабилизация п=4 п=1

п=5., 7,4% 5,9% 1,4%

Всего: п., % п=68 П=39 П=29

п=68., 100% 100% 57,3% 42,6%

При прогрессировал™ аутоиммунного процесса при РС, доля больных с каталитической активностью аутоАТ к ДНК в группах с прогрессирующими типами течения составлила 76,3% (тг=29) при общей группе -39 больных.

Средний возраст группы больных РС (п=39) у которых были обнаружены ДНК-абзимы составил: при РТ - 24,6±1,1.лет, при ВПТ -31,8±2,4 лет, при ППТ - 31,1±1,2 лет. Длительность заболевания от 1 до 5 лет была наиболее часто встречаемой при РТ РС.

ДНК-абзимы у больных РС отмечены у 39 больных (57,3%) при обострении либо хроническом прогрессировании. Напротив, в стадию клинической ремиссии (п=19) каталитическая активность аутоАТ к ДНК выявлена лишь у 3 больных (15,8%).

Необходимо отметить крайнюю разбросанность титров ДНК-абзимов от минимальных до максимальных значений, как в группе больных с ППТ РС. Поэтому, их роль может быть определена как результат полиспецифичности аутоиммунного ответа, своего рода «неизбежного» дополнения, входящего в гамму иммунопатогенеза РС.

Среднее значение индекса ЕОББ у больных с каталитической активностью аутоАТ к ДНК (п=39) составило 3,8 балла. Среднее значение индекса ГОББ у больных с отсутствием в крови ДНК-абзимов (п=29) составило 2,14 балла.

Заслуживает внимания, отсутствие ДНК-абзимов у большинства больных РС в стадии ремиссии (п=16), что коррелирует со стиханием процесса демиелинизации и низкой степенью инвалидизации.

Соотношение индекса инвалидизации, типов течения РС и титров каталитических аутоАТ к ДНК показано в таблице 11, где Р.Р -ремитгирующий тип течения, стадия ремиссии; Р. О - ремиггирующий тип течения, стадия обострения; ВП и ПП -вторично- и первично-прогредиентные типы течения РС.

Таблица 11.

Средние значения степени инвалидизации и каталитической активности аутоАТ к ДНК

1 группа ЕОББ титр АТ 2 группа ЕОББ титр АТ 3 !ЕОЭБ группа I титр АТ

Р.Р п=3 п=3 1.8 9,93* ' I ■ I

Р.О п=7 п=2 2.7 1,1* п=3 3.6 11,15 п-2 6.0 46,85

ВП п=17 п-8 2.7 9,22 п=6 4.2 20.9 п=3 65 43,2

ПП п=12 п=8 2.8 | 27,16 п=2 35 28,3 п=2 6.0 30,25

Примечание: *- несоответствие между титрами ДНК-абзимов и стадиями ремиссии и обострения., 1 группа: 0-3.0 балла, 2 группа: 3.5-5.0 балла, 3 группа: 5.5 балла и более по шкале ЕБвЗ.

Несмотря на среднее значение повышения титров ДНК-абзимов совместно с ростом индекса ЕОБв, нельзя с достоверностью говорить о значении титра ДНК-абзимов в каждом конкретном случае, так как колебания тигров были в большом диапазоне и не всегда коррелировали со степенью инвалидизации и стадиями демиелинизирующего процесса.

Более достоверно, отсутствие ДНК-абзимов у большинства больных РС в стадии ремиссии (п=16), что совпадает со стиханием процесса демиелинизации и низкой степенью инвалидизации.

Сочетание катал нт и ч ее ко й активности ауто АТ к ОБМ н ДНК у больных РС

Сочетание каталитической активности аутоАТ к ОБМ и ДНК отмечено у 32 больных (47,05%). При изучении группы больных РС (п=32) с сочетанной каталитической активностью выявлено, что границы титров протоабзимов и ДНК-абзимов находились в большом диапазоне: от 5,3 до 135,2 пмоль/мин/нмоль протоабзимов и от 1,0 до 71,4 МЕ/мл ДНК-абзимов (таблица 12).

Таблица 12.

Уровни титров протоабзимов и ДНК-абзимов при их сочетании у

больных РС

Лабораторный Показатель Границы титров Средние значение титра

Каталитические аутоАТ к ОБМ (1дО 1,28±0,71 пмоль/мин/нмоль. от 5,3 до 135,2 63,7

Каталитические аутоАТ к ДНК (ДО) 0,06010,082 МЕ/мл от 1,0 до 71,4 26,06

При сравнении титров абзимов данной группы (п=32) с полным числом наблюдений по протабзимам (п=50) и ДНК-абзимам (п=39) выявлено, что при сочетанной активности абзимов их средние титры были выше (таблица 13).

Таблица 13.

Средние уровни титров протабзимов, ДНК-абзимов в каждой группе и

при их сочетании

Лабораторный Средние значения Средние значения

показатель титров в каждой группе титров при сочетании

абзимов (п=32)

Каталитические

аутоАТ к ОБМ (1дв) 52,6 63,7

1,28±0,71 (п=50)

пмоль/мин/нмоль.

Каталитические

аутоАТ к ДНК (!д<3) 20,9 26,06

0,060±0,082 МЕ/мл (п=39)

Более высокие титры концентрации при сочетанной активности протабзимов и ДНК-абзимов у 32 больных свидетельствуют о расширении и увеличении аутоиммунного ответа при РС, характер которого полиспецифичен.

При сравнении распределения по типам течения заболевания группы с сочетанной активностью аутоАТ к ОБМ и ДНК (л=32) выявлено, что сочетание активности абзимов наиболее характерно для прогрессирующих типов течения РС, особенно при 11111 РС (таблица 14).

Таблица 14.

Типы течения и стадии РС в группах больных с протоабзимами, ДНК-абзимами и их сочетании у больных РС

Тип течения, Стадия РС протоабзимы ДНК-абзимы протоабзимы

больные ДНК-абзимы

РТ. О. п=11 п=7 п=4

л=30 п=11., 16,2% 16,2% 10,2% 5.8%

Р. п=5 п=3 п=2

п=19., 27,9% 7,4% 4,4% 2,9%

ВПТ. Пр. 15 п=13 п=10

п=24 п=17., 25% 22.05% 19,1% 14,7%

Ст. п=5 п=4 п=4

п=7„ 10,3% 7,4% 5,8% 5,8%

ППТ. Пр. п=9 п=8 п=8

п=14 п=9, 13,2% 13,2% 11,7% 11,7%

Ст*. п=5 П=4 п=4

п=5., 7.4% 7,4% 5,8% 5.8%

Всего: п., % п=68 п=50 п=39 п=32

п=68., 100% 100% 73,5% 57,3% 47,05%

Примечание: РТ, ВПТ. ППТ. - рем иттирующий, вторично- и первично-прогредиентные типы течения РС., О, Р. - стадии ремиссии и обострения., Пр, Ст. - периоды прогрессировать и стабилизации.

Высокая частота обнаружения сочетанной активности абзимов у 12 из 14 больных в группе с ППТ, может говорить о многофакторности как специфических, так и неспецифических иммунопатогенетических расстройств характерных для этого самого тяжелого типа течения РС.

Напротив, более низкая встречаемость сочетанной активности абзимов у 14 из 24 больных в группе с ВПТ, свидетельствует о преобладании в иммунной структуре нарушений в первую очередь специфических факторов, таких как АТ к миелину.

Среднее значение индекса у больных с обшей каталитической активностью абзимов (п=32) составило 4.09 балла, в то время как у больных не имевших ее - 1.16 балла.

Незначительное количество больных с РТ (п=6) и ВПТ (п=14) по отношению к общему количеству больных при РТ (п=30) и при ВПТ (п=24) не позволяет оценить значение ДНК-абзимов как критериальный признак степени инвалидизации, типов течения РС.

В группах больных с прогрессирующими типами течения РС отмечено совместное повышение уровня абзимов соответствующее степени инвалидизации.

При всех типах течения РС отмечается достоверное повышение тигров протоабзимов совместно с ростом индекса инвалвдизации ЕОББ, что является отражением демиелинизирукмцего процесса, а наличие при этом ДНК-абзимов, служит характерным отражением расширения аутоиммунных реакций типичных для РС.

Выводы.

1. При обследовании 68 больных рассеянным склерозом у % из них в крови выявлены каталитические аутоантитела к основному белку миелина (протабзимы). Превышение тигров протоабзимов по сравнению с показателями контрольной группой составляло 60:1, что свидетельствует о высокой специфичности прогабзимов для аутоиммунного процесса при рассеянном склерозе.

2. Наибольшие показатели активности прогабзимов обнаружены при активизации процесса демиеяинизации в стадии обострения при ремигтирующем типе, при первично-прогредиентном, вторично-прогредиентном типе течения заболевания. В период ремиссии при ремигтирующем типе течения протабзимы выявлены лишь у У* пациентов при существенно меньших титрах.

3. Обнаружена прямая взаимосвязь между титром протабяшов в крови больных рассеянным склерозом и уровнем инвалидизации по шкале ЕВББ. Это может указывать на роль прогабзимов в патогенезе заболевания, в частности - в процессе демиелинизации при прогрессировании заболевания.

4. Каталитические аутоантитела к ДНК обнаружены в крови более, чем у 1/2 больных рассеянным склерозом: у 4/5 при первично-прогредиентном типе, у 2/3 - при вторично-прогредиентном типе и стадии обострения при ремигтирующем типе течения и лишь у 1/6 -в стадии ремиссии. Выявленная взаимосвязь между обнаружением каталитических аутоантител к ДНК и прогредиенгностью

заболевания, позволяет предполагать о роли ДНК-абзимов в нарушении апоптоза аутоагрессивных клонов лимфоцитов, приводящему к хронизации патологического процесса.

5. Наличие сочетания протабзимов к основному белку миелина и каталитических аутоантител к ДНК обнаружено у 1/2 больных рассеянным склерозом, причем в основном при наиболее тяжелой его форме - первично-прогредиентном типе течения. Это может свидетельствовать о наибольшей активности аутоиммунного процесса при данном типе течения рассеянного склероза и объяснять отсутствие клинически значимых периодов ремиссии и большую по сравнению с другими типами течения степень инвалидизации больных.

Практические рекомендации.

1. Повышение титра каталитических аутоАТ к ОБМ служит лабораторным критерием обострения и прогрессирования демиелинизирующего процесса при различных типах течения РС. Поэтому, для объективизации состояния аутоиммунного процесса у больных РС показано исследование каталитических аутоАТ к ОБМ в динамике.

2. Повышение титра каталитических аутоАТ к ДНК является объективным критерием генерализации аутоиммунного процесса при РС. Поэтому, при подозрении на развитие первично-прогредиентного типа течения РС показано исследование каталитических аутоАТ к ДНК для определения прогноза заболевания.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Мисиков В.К, Зубова Ю.Е., Пронина O.A., Гнучев Н.В., СтепаненкоР.Н., Дурова О.М., Габибов А.Г., Сучков C.B., Котов С. В. Сравнительное изучение гуморального звена иммунитета у больных с прогрессирующим и ремитгарующим типами течения рассеянного склероза // Ж. «Медицинская иммунология». - М.- 2002. - Т. 4. - N 2. - С. 206-207.

2. Мисиков В. К., Зубова Ю. А., Пронина О. А., Гнучев Н. В., Степаненко Р. К, Дурова О. М., Габибов А. Г., Сучков С. В., Котов С. В. Некоторые особенности состояния клеточного звена иммунитета у больных с прогрессирующими ремитирующим типами течения рассеянного склероза // Ж, «Медицинская иммунология» - М - 2002 - Т. 4, N2.-С. 207.

3. Сучков С. В., Наумова Т. Е., Чумаков В. А., Палеев Ф. Н., Мисиков В. К., Габибов А. Г., Алекберова 3. С. Перспективы использования каталитических антител (абзимов) в практической медицине. //Ж. «Клиническая лабораторная диагностика». - М - 2002. -N10.-С. 33.

4. Мисиков В. К., Котов С. В., Дурова О. М., Гнучев Н. В., Габибов А. Г., Сучков С. В. Каталитические аутоантитела у больных рассеянным склерозом. // Сборник трудов 5 конгресса РААКИ «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакотерапии». -М. -2002. - Т. 2. - С. 213.

5. Мисиков В. К., Котов С. В., Зубова Ю. Е., Пронина О. А., Гнучев Н, В., Степаненко Р. Н., Сучков С. В. Клинико -иммунологическая оценка факторов апоптоза лимфоцитов периферической крови у больных рассеянным склерозом. // Сборник трудов 5 конгресса РААКИ «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакотерапии». -М. -2002. - Т. 2. - С. 214.

6. Kotov S., Suchkov S., Misikov V., Zubova Y., Durova O,. Gnuchev N., Stepanenko R. Gabibov A. Cellular immunity in patients with multiple sclerosis. // /."European Journal of Neorology". - 2002. - V 9. -Suppl2. - P. 2097.-p. 134-135.

7. Misikov V., Promina O., Gnuchev N., Stepanenko R., Durova O., Gabibov A., Suchkov S., Kotov S. Humoral immunity in patiens with multiple sclerosis. // J "European Journal of Neorogy" - 2002. - V. 9. - Suppl 2.-P. 2103.-p. 136.

8. Мнсиков В. K_, Дурова О. М., Котов С. В., Габибов А. Г., Сучков С. В. Каталитические антитела у больных с рассеянным склерозом и их возможное значение Для клинической биотехнологии и практической медицины. // Материалы 1 Одинцовской научно-практической врачебной конференции. - Одинцово. - 2002. - С. 92-93.

9. Misikov V. К., Kotov S. V., Panteleeva Е. A., Pinegin В. V., Suchov S. V. Studies on apoptosis in patiens with different tyres of multiple sclerosis. // 12 Congress of the European Academy of Allergology and Clinical Immunjljgy. - France. - Paris. - 7-11 June. - 2003. -P. 1091.-p. 313.

10. Misikov V. K., Durova О. M„ Khitrov A. N., Gabibov A. G„ Suchcov S. V. Catalytis antibodies in clinical and experimental pathology: Human and mouse models. H 12 Congress of the European Academy of Allergology and Clinical Immunjljgy.-France. -Paris. -7-11 June. -2003 -P. 1092.-p. 314.

11. Misikov V. K_, Kotov S. V., Panteleeva E. A., Pinegin В. V„ Zubova Y. E., Suchkov S. V. Mosaics in cytokine profile in patiens with different types of multiple sclerosis. // 12 Congress of the European Academy of Allergology and Clinical Immunjljgy. - France. - Paris. - 7-11 June. - 2003. - P. 1096. - p. 315.

12. Мисиков В. К., Дурова О. М, Котов С. В., Габибов А. Г., Пантелеева Е. А., Сучков С. В. Протабзимы как инструмент будущего

для диагностики и лечения рассеянного склероза. // Современные научные направления в неврологии. Юбилейный альманах научных трудов МГМСУ. -М. -2003. - С. 121.

13. Мисиков В. К., Дурова О. М., Котов С. В., Габибов А. Г., Пантелеева Е. А., Сучков С. В. Абзимы при рассеянном склерозе и их значение для биотехнологии и практической медицины. II Дни иммунологии в Санкт - Петербурге 2003, 8 Всероссийский форум, 23 -26июня 2003. Ж. «Медицинская Иммунология».-М.-2003.-Т. 5.-N. 3-4.-С. 262.

14. Mysikov V. К., Kotov S. V., Panteleeva Е. A., Pinegin B.V., Suchkov S.V. Cytokine mosaics in patiens with multiple sclerosis. // Journal of the World Allergy Organization. Congress-18 ICACI. Canada. -Vancouver. - 7-12.09. -2003. - Suppl -1. - P. 7-20.

15. Suchkov S. V., Durova О. M, Khitrov A. N.. Mysikov V. K., Gabibiov A. G. Catalytic autoantibodies in clinical and experimental. // Journal of the World Allergy Organization. Congress -18 ICACI. Canada. -Vancouver. - 7-12.09. -2003. - Suppl -1. - P. 7-19.

16. Mysikov V. K., Kotov S. V., Panteleeva S. A., Suchkov S. V. Apoptosis in multiple sclerosis. // Journal of the World Allergy Organization. Congress -18 ICACI. Canada - Vancouver. - 7-12.09. -2003. -Suppl-1. - P. 7-23.

17. Mysicov V., Kotov S., Suchcov S. Cytocines in multiple sclerosis. // 15th European Immunology Congress, June 8- 12. Greece. -2003. «Immunology Letters». - V. 87.-w. 28.11,- P. 255.

18. Сучков С. В., Мисиков В. К., Пантелеева Е. В., Пономаренко Н. А., Дурова О. М., Воробьев И. И., Габибов А. Г. Каталитические аутоантитела и их место в патогенезе рассеянного склероза. // Ж. Аллергология и иммунология. - М. - 2004. Т. 5. - N 1. -С. 200 - 201.

19. Воробьев И. И., Пономаренко II. А... Решетник А. В., Дурова О. М.: Мисиков В. К., Сучков С. В., Габибов А. Г Каталитические антитела в медицине- специфическая деградация аутоангигенов и новые подходы к инактивации патогенов // Ж. Молекулярная медицина. - М. - 2004. - N. 3. - С. 48 - 55.

20. Suchkov S., Mysikov V., Panteleeva Е., Durova О., Ponomarenko О, Gabibov A.. Vorobyev I. Catalytic autoantibodies and their value in multiple sclerosis. // 20th Congreess of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis. 9Л Annual Meeting of Rehabilitation in MS October 6-9, 2004. Vienna. J. Multiple Sclerosis - September 2004. - Vol. 10. - Supp. 2. - S.166. - P. 298.

21. Suchkov S., Mysikov V., Panteleeva E., Zubova Y., Pronina O. Studies on apoptosis in patients with different types of multiple sclerosis. // 20й1 Congreess of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis. 9Л Annual Meeting of Rehabilitation in MS. October 6-9, 2004. Vienna. J. Multiple Sclerosis. - September 2004. - Vol. 10. - Supp. 2.-S.172.-P. 321.

22. Мисиков В. К., Кимова М. В., Дурова О. М., Габибов А. Г., Сучков С. В., Воробьев И И., Понамаренко Н. А. Каталитические аутоанпггела при рассеянном склерозе: патогенетические и клинические аспекты. // Ж.Бюллетень Экспериментальной Биологии и Медицины. -М. -2005. - Т. 1. - С. 98 -101.

23. Кимова М В., Мисиков В. К, Котов С. В., Дурова О. М., Гнучев Н. В., Габибов А Г., Сучков С. В. Каталитические аутоантитела у больных рассеянным склерозом. // Ж. Аллергология и иммунология.

- М - 2005. - Т. 6. - N. 2. - март (М - 51). - С. 179.

24. Кимова М В., Мисиков В. К., Котов С. В., Зубова Ю. Е., Пронина О. А , Гнучев Н. В., Сгепаненко Р. Н., Сучков С. В. Клинико

- иммунологическая оценка факторов апопгоза лимфоцитов периферической крови у больных рассеянным склерозом. // Ж.

Аллергология и иммунология. -М -март2005. - Т. 6 - N. 2. - (М-52). -С. 180.

25. Кимова М. В., Мисиков В. К., Понамаренко Н. А., Дурова О. М, Воробьев И. А., Габибов А. Г., Сучков С. В. Каталитические аутоантитела в патогенезе рассеянного склероза. // Ж Аллергология и иммунология. -М. - март 2005. - Т. 6. - N. 2. - (М-53). - С. 180.

26. Кимова М. В., Мисиков В. К., Дурова О. М., Габибов А. Г., Сучков С. В. Каталитические аутоантитела у больных с рассеянным склерозом и их возможное значение для клинической биотехнологии и практической медицины. // Ж. Аллергология и иммунология. - М. -март 2005. - Т. 6. - N. 2, (Т-81). - С. 235.

91 3

а п у

Г» Ч!

РНБ Русский фонд

2006-4 11309

Заказ №508. Объем 1 пл. Тираж 100 эю.

Отпечатано в ООО «Петроруш». Г. Москва, ул. Палиха-2а, тел. 250-92-06 www.postator.rn

Актуальность темы исследования. За последние годы в России отмечено увеличение частоты диагностируемых случаев рассеянного склероза (РС) среди лиц молодого и среднего возраста. По последним данным условный показатель распространенности РС составил от 35 до 70 случаев на 100 ООО населения[14]. РС занимает одно из лидирующих мест в России среди неврологических причин инвалидизации населения, особенно лиц трудоспособного возраста. Средний процент больных РС I и II групп инвалидности, в зависимости от региона, находится в пределах от 32% до 54% , что свидетельствует о медико-социальной и экономической значимости [14,12].

Иммунологические нарушения при РС послужили основой для многочисленных исследований иммунитета больных в поиске причины заболевания, оценке прогноза и проводимой терапии. К сожалению, на сегодняшний' день результаты этих исследований нельзя оценить как критериальные признаки РС [6], что объясняется принадлежностью РС к промежуточному варианту аутоиммунных нарушений, сочетающему в себе признаки и системных и органоспецифических иммунологических расстройств [93, 106, 202], так как иммунопатологические данные при РС носят полиморфный характер [112]. Тем не менее, продолжающееся изучение иммунопатогенеза РС, наряду с изучением генетической предрасположенности, является приоритетной задачей в неврологии [26, 88,112,193].

Установлено, что в реализации гуморальных механизмов иммунного ответа при РС принимают участие аутоантитела различных уровней специфичности, роль которых до конца не изучена [87,118,162]. Среди них особый интерес вызывают каталитические аутоантитела (аутоАТ) или абзимы, ответственные не только за связывание с антигеном (АГ), но и выполняющие функцию биокатализаторов альтернативную функции ферментам [8,31,38,41]. Значение абзимов при системных и органоспецифических аутоиммунных заболеваниях несомненно [1,7,48], при РС их роль недостаточна освящена.

Не решен вопрос о значении абзимов при различных вариантах течения РС, а также корреляции их содержания со степенью инвалидизации больных.

Одной из наименее изученных проблем является оценка диагностического значения титров абзимов в качестве как серологического специфического фактора сопоставимого с клинико-неврологической характеристикой больных РС.

Цель исследования: Разработать клинико-иммунологические показатели определения типа течения, прогноза и степени инвалидизации больных рассеянным склерозом.

Задачи исследования:

1. Определить каталитическую активность аутоАТ к основному белку миелина (ОБМ) и аутоАТ к ДНК в сыворотках крови больных РС и здоровых доноров.

2. Изучить уровень активности аутоиммунного процесса у больных с различными типами течения РС по данным титров абзимов.

3. Исследовать взаимосвязь между степенью неврологического дефицита, индексом инвалидизации и титрами активности абзимов.

4. Оценить роль серодиагностики абзимов в качестве инструмента специфического лабораторного контроля РС.

Научная новизна исследования.

Главным итогом работы являются впервые полученные данные об очевидной взаимосвязи каталитических АТ с иммунопатогенезом РС. Дана всесторонняя оценка значимости каждого показателя в отдельности и их совокупности в зависимости от клинико-неврологических и инструментальных результатов обследования. Выявлено наличие аутоантител к ОБМ с каталитической активностью у 73,5% больных. Продемострирована корреляция ремиссии РС с отсутствием аутоАТ к ОБМ и аутоАТ к ДНК, что подтверждает превалирование в этот период ремиелинизации не только клинически, но и серологически.

Важным теоретическим итогом работы является расширение понятия функциональности антител в индукции и развитии аутоиммунных конфликтов характерных для РС.

Практическая значимость

Практическим итогом работы служит установленный факт клинической ценности определения абзимов при различных типах течения и различных стадиях РС, в сочетании с клинико-неврологическими данными. Показано, что определение содержания абзимов может служить критерием демиелинизации или ремиелинизации, что особенно важно при использовании в лечении иммуносупрессорных лекарственных средств и препаратов иммуномодулирующего действия модифицирующих течение РС.

Внедрение результатов работы в практику

Материалы исследования внедрены в работу неврологического отделения и отделения детской неврологии МОНИКИ им. М.Ф.Владимирского, включены в научно-педагогическую программу циклов тематического усовершенствования кафедры неврологии ФУВ МОНИКИ им.М.Ф.Владимирского, практическую деятельность неврологических отделений ЛПУ Московской области.

Апробация работы

Результаты исследования доложены в виде тезисов докладов на 5 конгрессе РААКИ «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакотерапии» (Москва, 2002)., 12 конгрессе европейской академии аллергологии и клинической иммунологии (ЕААС1, Париж, 2003)., 15 европейском иммунологическом конгрессе (ЕБК, Греция, 2003)., 20 конгрессе европейского комитета по лечению и изучению рассеянного склероза (Вена, 2004)., материалы работы доложены и обсуждены на совместной научной конференции отделений неврологии, детской неврологии, кафедры неврологии ФУВ МОНИКИ, лаборатории клинической иммунологии МОНИКИ, научного отдела МОНИКИ 11 мая 2005года.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Период активизации аутоиммунного демиелинизирующего процесса характеризуется наличием в сыворотках крови больных каталитических аутоАТ.

2. Типы течения заболевания и степень инвалидизации коррелируют с содержанием каталитических аутоАТ к ОБМ.

3. Первично-прогредиентный тип течения РС характеризуется сочетанным обнаружением каталитических аутоантител к ОБМ и ДНК в сыворотках крови больных.

выводы

1. При обследовании 68 больных рассеянным склерозом у 73,5% из них в крови выявлены каталитические аутоантитела к основному белку миелина (протабзимы). Превышение титров протабзимов по сравнению с показателями контрольной группой составляло 60:1, что свидетельствует о высокой специфичности протоабзимов для аутоиммунного процесса при рассеянном склерозе.

2. Наибольшие показатели активности протабзимов обнаружены при активизации процесса демиелинизации в стадии обострения при ремитирующем типе, при первично-прогредиентном типе и у 4/5 - при вторично-прогредиентном типе течения заболевания. В период ремиссии при ремитирующем типе течения протабзимы выявлены лишь у 1/4 пациентов при существенно меньших титрах. Протабзимы выявлялись у больных 20-40 лет при длительности заболевания 15 лет.

3. Обнаружена прямая взаимосвязь между титром протоабзимов в крови у больных рассеянным склерозом и уровнем инвалидизации по шкале Е088. Это может указывать на роль протабзимов в патогенезе заболевания, в частности -в процессе демиелинизации при прогрессировании рассеянного склероза.

4. Каталитические аутоантитела к ДНК обнаружены в крови более чем у 1/2 больных рассеянным склерозом: у 4/5 при первично-прогредиентном типе, у 2/3 - при вторично-прогредиентном типе и стадии обострения при ремитирующем течении и лишь у 1/6 в стадии ремиссии. Выявленная взаимосвязь между обнаружением каталитических аутоантител к ДНК и прогредиентностью заболевания, позволяет предполагать о роли ДНК-абзимов в нарушении апоптоза аутоагрессивных клонов лимфоцитов, что приводит к пролонгированию патологического процесса.

5. Наличие сочетания протабзимов к основному белку миелина и каталитических аутоантител к ДНК обнаружено у 1/2 больных рассеянным склерозом, причем в основном при наиболее тяжелой его форме - при первично-прогредиентном течении. Это может свидетельствовать о наибольшей активности аутоиммунного процесса при данном типе течения рассеянного склероза и объяснять отсутствие клинически значимых периодов ремиссии и большую по сравнению с другими типами течения степень инвалидизации больных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Повышение титра каталитических аутоАТ к ОБМ служит лабораторным критерием обострения и прогрессирования демиелинизирующего процесса при различных типах течения РС. Поэтому для объективизации состояния аутоиммунного процесса у больных РС показано исследование каталитических аутоАТ к ОБМ в динамике.

2. Повышение титра каталитических аутоАТ к ДНК является объективным критерием генерализации аутоиммунного процесса при РС, поэтому при подозрении на развитие первично-прогредиентного типа течения РС показано исследование каталитических аутоАТ к ДНК для определения прогноза заболевания. л