Автореферат и диссертация по медицине (14.01.09) на тему:Клинико-иммунологические критерии оценки эффективности комбинированной терапии хронического гепатита C при ВИЧ-инфекции

Ли Юлия Александровна

Клинико-иммунологические критерии оценки эффективности комбинированной терапии хронического гепатита С при ВИЧ-инфекции

14.01.09 - инфекционные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

14 окт 2015

Владивосток - 2015

005563367

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Тихоокеанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, доцент Скляр Лидия Федоровна Официальные оппоненты:

Волчкова Елена Васильевна - доктор медицинских наук, профессор, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, заведующая кафедрой инфекционных болезней

Аитов Курбандурды - доктор медицинских наук, профессор, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Иркутский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, профессор кафедры инфекционных болезней

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита диссертации состоится «25» ноября 2015 года в 14:00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.007.03 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Тихоокеанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: 690002, г. Владивосток, проспект Острякова, д. 2

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Тихоокеанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации и на сайте: www.tgmu.ru Автореферат разослан «/?">

Ученый секретарь диссертационного совета

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ

Актуальность темы

Хронический гепатит С (ХГС) — самая частая причина поражения печени у ВИЧ-инфицированных пациентов, заразившихся в результате передачи ВИЧ парентеральным путем. В популяции больных с ВИЧ-инфекцией в Российской Федерации частота выявления ХГС составляет 60-70% (Пименов H.H. с соавт., 2012; Мукомолов СЛ. с соавт., 2014). Как правило, у данной категории пациентов в анамнезе отмечают случаи внутривенного введения наркотиков. Внедрение в клиническую практику антиретровирусной терапии (АРВТ) позволило снизить смертность и частоту оппортунистических инфекций, а также существенно повысить продолжительность и качество жизни ВИЧ-инфицированных пациентов. В этих условиях ХГС стал одной из основных причин смерти среди ВИЧ-инфицированных (ChenT.Y. et. al„ 2013).

Клинические проявления ХГС на фоне ВИЧ-инфекции зависят от тяжести иммунодефицита, обусловленного ВИЧ-инфекцией. Усугубление иммунодефицита ускоряет прогрессировать гепатита С. Период времени до появления признаков печеночной недостаточности или печеночно-клеточного рака в среднем составляет 10-20 лет, в то время как у пациентов с моно-ВГС-инфекцией он составляет 30-40 лет (Байкова Т.А. с соавт., 2012; Jacobsonl.M.et. al., 2013).

Принципиальные подходы к лечению ХГС на фоне ВИЧ-инфекции такие же, как и при моно-инфекции ВГС. Однако, необходимость применения АРВТ для лечения ВИЧ-инфекции, а также лечение и профилактика оппортунистических заболеваний определяют особенности комплексного терапевтического подхода к ведению и лечению коинфицированных пациентов.Вероятность успешного ответа на ПВТ во многом определяется рядом клинических и иммунологических критериев (Железникова Г.Ф., 2012).

Механизмы, лежащие в основе иммунологических нарушений при ВИЧ-инфекции в сочетании с ХГС, в России изучаются мало. За рубежом также имеются единичные публикации, посвященные этой теме (GrebelyJ., 2014). Исследования системного цитокинового статуса при ХГС на фоне ВИЧ-инфекции немногочисленны и часто противоречивы (Бобкова М.Р., 2014), что вызывает особый интерес для изучения.

Комбинированный анализ клинико-лабораторных характеристик ХГС на фоне ВИЧ до лечения и в динамике, в будущем позволит с большей точностью прогнозировать результаты ПВТ, что поможет значительно повысить ее

эффективность и оптимизировать индивидуальный подход для каждого пациента с ко-ипфекцией ВИЧ и ВГС, а также совершенствовать существующие схемы терапии.

Цель работы: разработать рейтинг критериев эффективности противовирусной терапии хронического гепатита С при ВГС/ВИЧ-инфекции на основе мониторинга клинических и лабораторных показателей

Задачи исследования:

1. Проанализировать клинические, биохимические и патофизиологические показатели, характеризующие течение хронического гепатита С при ВИЧ-инфекции.

2. Составить рейтинг прогностической значимости клинических, молекулярно-генетических, иммунологических, биохимических и инструментальных параметров у пациентов с сочетанной ВГС/ВИЧ-инфекцией для прогнозирования вирусологического ответа на противовирусную терапию хронического гепатита С.

3. Проанализировать особенности динамики цитокинового профиля (ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-18, ИФНа, ИФНу) и уровня антител к ИФНа у пациентов с сочетанной инфекцией ВГС/ВИЧ для оценки эффективности противовирусной терапии хронического гепатита С.

4. Разработать алгоритм прогнозирования результата противовирусной терапии хронического гепатита С у пациентов с ВИЧ-инфекцией.

Научная новизна:

Детализирована информативность биохимических и патофизиологических маркеров воспаления в прогнозировании эффективности противовирусной терапии ХГС на различных этапах лечения при сочетании с ВИЧ-инфекцией.

Установлено патогенетическое влияние преимущественно ВИЧ на угнетение мегакариоцитарного ростка кроветворения при ВГС/ВИЧ-ко-инфекции.

Разработана рейтинговая шкала клинико-лабораторных и инструментальных показателей для оценки вероятности наступления устойчивого вирусологического ответа при противовирусной терапии ХГС на фоне ВИЧ-инфекции.

Раскрыта ключевая роль активации реакций клеточного иммунитета в положительном ответе на ПВТ ХГС у пациентов с ВИЧ-инфекцией, выражаемая в увеличении регуляторных коэффициентов Кцл-2/шм и КИФИу/ил-4 к 12 неделе терапии.

Изучено влияние экзогенного ИФНа на прогрессирование ВИЧ-инфекции при лечении ХГС, которое выражалось в снижении уровня СБ4 +Т-лимфоцитов к 12 неделе терапии и подтверждалось обнаружением сильных обратных корреляционных связей между уровнями ИФНа и С04+Т-лимфоцитами. Установлен положительный эффект АРВТ, заключающийся в восстановлении уровня СП4+Т-лимфоцитов через 6

мес. после окончания курса противовирусной терапии ХГС у ВИЧ-инфицированных пациентов.

Практическая значимость работы:

Определены биохимические и патофизиологические маркеры воспаления, характеризующие течение ХГС при ВИЧ-инфекции с учетом вирусологического ответа на противовирусную терапию гепатита С, которые при комплексной оценке позволяют совершенствовать тактику ведения ВГС/ВИЧ-коинфицироваиных пациентов.

При анализе взаимосвязи цитокинов на разных этапах лечения установлена прогностическая значимость динамики ИЛ-2, -4 и ИФНу у больных с ВГС/ВИЧ-ко-инфекцией для успешного ответа на противовирусную терапию ХГС, определяемая значениями регуляторного коэффициента Кил.2лим от 0,45 до 0.69 до начала терапии и значениями К ил-глим от 0,96 до 1,26 и КИФИ//ИЛ_4 - в диапазоне от 1,32 до 3,28 - на 12 неделе лечения.

Создана компьютерная программа для прогнозирования устойчивого вирусологического ответа при лечении ХГС у ВГС/ВИЧ-коинфицированных пациентов на различных этапах терапии.

Реализация результатов исследования

Отдельные фрагменты исследования легли в основу методических рекомендаций «Сочетанные формы ВИЧ-инфекции с гепатитами В и С», «Особенности лечения ко-инфекции хронического гепатита С и ВИЧ», и информационного письма «Прогнозирование устойчивого вирусологического ответа при противовирусной терапии хронического гепатита С на фоне ВИЧ-инфекции», утвержденных Департаментом здравоохранения администрации Приморского края и ГБОУ ВПО ТГМУ Минздрава России (2013 г., 2014 г.) и внедренных в клиническую практику медицинских учреждений Дальнего востока и Якутской автономной области, а также в учебный процесс кафедры инфекционных болезней ГБОУ ВПО ТГМУ Минздрава России и кафедры инфекционных болезней, фтизиатрии и дерматовенерологии медицинского института ФГАОУ ВПО «Северо-Восточного федерального университета им. М.К. Аммосова» (2013-2015 гг.). Получен патент на изобретение «Способ прогнозирования устойчивого вирусологического ответа при противовирусной терапии хронического вирусного гепатита С на фоне ВИЧ-инфекции», заявка №2558793 от 21.11.2013г.

Апробация материалов диссертации:

Материалы диссертации представлены и обсуждены на научно-практических конференциях и симпозиумах местного, Российского регионального и международного уровня: XIV Всероссийском научном Форуме с международным

участием имени академика В. И. Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге 2011» (Санкт-Петербург, 2011); XII, XIII, XIV, XV и XVI Тихоокеанской научно-практической конференции студентов и молодых ученых медиков с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины» (Владивосток, 2011, 2012, 2013, 2014, 2015);VIII, IX и X Дальневосточном региональном конгрессе с международным участием «Человек и лекарство» (Владивосток, 2011, 2012, 2013); XIX, XX Российском Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2012, 2013); 17-ом, 18-ом и 19-ом Ежегодном Российском конгрессе «Гепатология сегодня» (Москва, 2012, 2013, 2014); IV, V н VI Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 2012, 2013, 2014);Первой Всероссийской конференции «Гетерогенность популяций бактерий и вирусов и ее отражение в эпидемиологии и клинике инфекционных болезней» (Владивосток, 2013); XII Международном конгрессе «Современные проблемы иммунологии, аллергологии и иммунофармакологии» (Москва, 2013); Международном форуме «Клиническая иммунология и аллергология - междисциплинарные проблемы» (Казань, 2014); XI, XIII Региональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы аллергологии и иммунологии» (Владивосток, 2013, 2015); 14th InternationalCongressoflmmunology (Kobe, Japan, 2010); XVIII InternationalCongressonRehabilitationinMedicineandlmmunorehabilitation (London, UK, 2013); Roundtable «ActualproblemsoftheyouthmedicalscienceintheAsia -Pacificregion» (Vladivostok, 2013); Japan-RussialnternationalWorkshop 2010, 2013 (Tokyo - Niigata, Japan, 2010; Tokyo - Kyoto, Japan, 2013); XVI PacificInternationalScientificconferenceforstudentsandyoungscientists "Currentproblemsofexperimental, prophylacticandclinicalmedicine" (Vladivostok, 2015); II Japanese - RussianlnternationalConference «Sociallysignificanthumandiseases» (Vladivostok, 2015).

Публикации:

По теме диссертации опубликовано 36 печатных работ в отечественных и зарубежных журналах, из которых 12 статей, в том числе 5 статей в журналах, включенных в перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, утвержденных ВАК.

Структура п объем диссертационной работы:

Материал диссертации изложен на 182 страницах текста, проиллюстрирован 39 таблицами и 35 рисунками. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, 3-х глав, содержащих результаты собственных исследований, заключения, выводов, рекомендаций практическому

здравоохранению и списка использованной литературы, содержащего 303 источника (их них - 109 источников отечественных и 194 - зарубежных авторов). Личный вклад автора:

Анализ данных отечественной и зарубежной литературы по теме диссертации, комплексное клинико-лабораторное обследование и исследование цитокинового статуса пациентов с ВГС/ВИЧ-ко-инфекцией до начала и на различных этапах противовирусной терапии ХГС, статистическая обработка полученных результатов, их анализ и создание шкалы прогнозирования выполнено лично автором.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Клинические проявления ХГС характеризуются прогрессировапием фиброза печени и увеличением вирусной нагрузки ВГС в зависимости от стадии ВИЧ-инфекции. Выраженность геморрагического синдрома, тромбоцитопении и анемии у ко-инфицированных пациентов обусловлена в большей степени влиянием ВИЧ и корригируется назначением АРВТ.

2. Экзогенное влияние высоких доз ИФНа при лечении ХГС имеет разнонаправленные иммуноопосредованные эффекты при ВГС/ВИЧ-ко-инфекции. С одной стороны запускает каскад реакций клеточного иммунитета, который определяет достижение положительного ответа на ПВТ ХГС к 12 неделе терапии; с другой - способствует снижению уровня С04+Т-лимфоцитов на 12 неделе терапии, тем самым влияя на прогрессирование ВИЧ-инфекции. При этом восстановление уровня С04+Т-лимфоцитов через 6 мес. после окончания курса противовирусной терапии ХГС происходит только у пациентов, получавших АРВТ.

3. Для анализа различных факторов, влияющих на достижение устойчивого вирусологического ответа, применен комплексный подход с использованием разработанной рейтинговой шкалы и созданной на ее основе компьютерной программы.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование выполнено в период с 2011 по 2014 гг. на клинической базе кафедры инфекционных болезней (зав. кафедрой - д.м.н., доцент А.И. Симакова) ГБОУ ВПО ТГМУ Минздрава РФ (ректор - д.м.н., профессор В.Б. Шуматов), в стационарном отделении для ВИЧ-инфицированных ГБУЗ «Краевая клиническая больница №2» (Центр СПИД). Основные клинические, иммунологические и вирусологические исследования выполнены на базе отделения лабораторной диагностики ГБУЗ ККБ№2 (Центра СПИД) под руководством кандидата медицинских наук С.П. Кругляк.

Все пациенты были информированы о целях и задачах работы, получено их согласие на проведение необходимых диагностических мероприятий (протокол №2 заседания этического комитета ГБОУ ВПО ВГМУ Минздравсоцразвития России от 19.02.2011 г.).

Контингент, материалы и методы исследования

11астоящее исследование основано на анализе результатов комплексного клинико-лабораторного обследования 289 ВГС/ВИЧ-коинфицированных пациентов, получавших ПВТ ХГС в период с 2007 по 2013 гг., по схеме ПЭГ-ИФН-альфа-2а и рибавирин в течение 48 недель. Ретроспективно проанализированы амбулаторные карты и истории болезни данных пациентов. Из них у 120 ВГС/ВИЧ-коинфицированных пациентов исследован цитокиновый статус (ИЛ-2, -4, -18, ИФНа, у) и уровень антител к ИФНа.

Пациенты обследованы по единому плану согласно Методическому письму Минздравсоцразвития РФ от 20.01.2006 N 163.

Больные первоначально были разделены на две группы на основании результатов противовирусной терапии ХГС. Первую группу составили коинфицированные пациенты, достигшие устойчивого вирусологического ответа (УВО) к 24 неделе после окончания терапии, т.е. имевшие неопределяемый при ПЦР уровень РНК в сыворотке крови.Вторая группа: неответчики - пациенты, у которых УВО достигнут не был, а в сыворотке крови определялась РНК вируса гепатита С. Контрольную группу составили 40 практически здоровых добровольцев, сопоставимых по полу и возрасту с контингентом обследованных больных.

Для проведения лабораторных анализов: общеклинических, биохимических, серологических, иммунологических имолекулярно-генетических, материалом исследования служила сыворотка крови. В сыворотке крови определяли уровни цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-18, ИНФа, ИПФу) и антитела к ИФНа с использованием тест-систем ЗАО «Вектор-Бест», Новосибирск. Учет результатов проводили с помощью автоматического иммуноферментного анализатора «Регеопа1ЬаЬ» (Италия).

Статистическую обработку всех цифровых данных проводили методами описательной, параметрической и непараметрической статистики с использованием пакета прикладных программ 1ВМ8Р88з1аЙ51юз 22. Оценку межгрупповых различий по количественным и порядковым признакам проводили с использованием непараметрических критериев: методом Манна-Уитни, по качественным признакам — методом ус, критерия согласия Пирсона, критерия Фишера, а также однофакторный (А1ЧОУА) и многофакторный дисперсионный анализ (ОЬМ). Корреляционный анализ признаков выполнялся с использованием непараметрического метода Спирмена. Для комплексной оценки интервальных и категориальных данных использовали

дискриминантный анализ и бинарную логистическую регрессию. Для построения шкалы: нейросетевой анализ данных, регрессию с оптимальным шкалированием (CATREG) и регрессионный анализ для бинарной переменной.Объем выполненных исследований позволил оценить результаты с достоверностью 95-99% при использовании соответствующих статистических методов. Уровень доверительной вероятности был задан равным 95%.

Результаты исследования и их обсуждение

Для доказательства первого положения, выносимого на защиту, мы оценивали клинико-лабораторные показатели ХГС при ко-инфекции с ВИЧ в общей когорте исследуемых пациентов. Большинство клинических проявлений ХГС были сопоставимые группах пациентов, получавших и не получавших АРВТ. Исключение составил геморрагический синдром (в общей когорте пациентов регистрировался в 18,7% случаев). У пациентов, принимавших АРВТ, он встречался в 2 раза реже по сравнению с пациентами, не принимавшими АРВТ (р<0,01). При этом уровень тромбоцитов у пациентов без АРВТ составил 110,7±34,7хЮ7л по сравнению с 245,7±31,4хЮ7л у пациентов на фоне АРВТ (р<0,001). Также у пациентов с ко-инфекцией без АРВТ наиболее часто регистрировалась анемия и уровень гемоглобина у них составлял 85,1±7,4 г/л против 110,4±8,9г/л (р<0,01). В то же время, у пациентов на фоне АРВТ отмечались высокие биохимические показатели крови, а именно: АЛТ, ACT, билирубин, ГГТ и тимоловая проба, по сравнению с пациентами без АРВТ (р<0,05).

По мере прогрессирования стадии ВИЧ-инфекции увеличивалась частота встречаемости всех клинических проявлений ХГС, которые превалировали в 4Б стадии по сравнению со стадиями 3 и 4А (р<0,05). Была установлена достоверная взаимосвязь уровня вирусной нагрузки ВГС, стадий фиброза печени и показателей УЗИ органов брюшной полости с прогрессированием ВИЧ-инфекции в проекции на стадию заболевания. Частота регистрации диффузных изменений в печени, гепатомегалии, спленомегалии или гепатоспленомегалии увеличивалась: от 67,3%, 16,3%, 10,2% и 20,4%, соответственно, - в 3 стадии ВИЧ-инфекции, до 80,6%, 23,5%, 24,5% и 51%, соответственно, - в 4Б стадии (р<0,05). Среди больных с 3 стадией ВИЧ-инфекции чаще встречались пациенты с вирусной нагрузкой ВГС<500000 МЕ/мл (р<0,01) и стадиями фиброза печени F0 и F1 (р<0,05), а продвинутые стадии фиброза F3 и F4 чаще встречались у пациентов в стадии ВИЧ-инфекции 4Б по сравнению со стадиями 3 и 4А (р<0,05). Эффективность терапии ХГС на фоне ВИЧ-инфекции в нашем исследовании составила - 59,5%. Причем наибольший процент устойчивого вирусологического ответа фиксировался среди коинфицированпых пациентов со 2 генотипом ВГС - в 67,4% случаев, у пациентов с 3 генотипом - в 61%, а среди

пациентов с 1 генотипом ВГС - в 54,1%, что сопоставимо с результатами данных литературы (ТогпашР. I еЬ а1., 2014; ЯиНчои^кМ. е1. а1., 2010). Количество рецидивов за 5-летний период наблюдения составило 15,7%. Из них: 33% рецидивов было зафиксировано в промежуток времени до 1 года после достижения УВО, 37% - от 1 года до 2 лет, и 30% - от 2-х до 4-х лет.

При изучении клинических и лабораторных параметров в зависимости от эффективности противовирусной терапии ХГС были получены следующие данные. Группы пациентов в зависимости от вирусологического ответа на противовирусную терапию ХГС (172 человека - с эффективной ПВТ ХГС, 115 человек - неответчики) были сопоставимы: в обеих группах преобладали 3 и 1 генотипы ВГС, стадии фиброза печени Р2 и БЗ и стадии ВИЧ-инфекции 4А и 4Б, а распределение пациентов, получавших и не получавших АРВТ, было равномерным. Средний уровень СЭ4+Т-лимфоцитов до ПВТ ХГС не отличался у неответчиков по сравнению с пациентами, достигшими устойчивого вирусологического ответа (р>0,05). Причем у пациентов, не получавших АРВТ, он был достоверно выше по сравнению с пациентами на фоне приема АРВТ (р<0,05).

Для обоснования второго положения, выносимого на защиту,мы оценили динамику и прогностическую значимость ряда цитокинов как по отдельности, так и во взаимодействии между собой на разных этапах терапии ХГС. На всех этапах лечения между ИЛ-4 и ИЛ-2 фиксировалась достоверная связь, подтверждаемая коэффициентами регрессии по Спирмену: от г5=0,938 - в начале терапии до п=0,527 -через 6 мес. после ее окончания. В связи с этим были рассчитаны значения регуляторного коэффициента на разных этапах лечения (табл. 1).

Таблица 1

Регуляторный коэффициент КИл-глш-4 в динамике лечения с учетом УВО

КцЛ-2Л1Л-4 До начала лечения, р1 12 неделя, Р2 48 неделя, рЗ 72 неделя, р4 Р

м±эо М±80 М±8Э

Достигшие УВО 0,57±0,12** 1,11±0,15* 0,54±0,11* 0,1±0,024* р1-р2<0,05 р2-рЗ<0,05 рЗ-р4<0,05 р1-р4<0,05

Не достигшие УВО 0,18±0,08 0,1 ±0,03 0,06±0,01 0,7±0,22 р1-р2>0,05 р2-рЗ<0,05 рЗ-р4<0,01 р1-р4<0,05

* р<0,01, ** р<0,05 — по сравнению с неответчиками

До начала ПВТ ХГС была установлена достоверная взаимосвязь уровней ИЛ-4 и ИЛ-2 с достижением У ВО (п=0.643 и г =0.615, соответственно, р<0,05). Причем если исходный уровень ИЛ-4 не отличался в группах пациентов достигших и не достигших УВО, то уровень ИЛ-2 и значения регуляторного коэффициента КИЛ.1ШМ у пациентов, достигших УВО, более чем в 3 раза превышали таковые значения у неответчиков (р<0,01). Это свидетельствует в пользу того, что существует потенциальная возможность применения рекомбинантных форм ИЛ-2 с целью коррекции и улучшения прогноза лечения.

На 12 неделе терапии фиксировалась достоверная связь ИЛ-2 с ИЛ-18 (г5=0,468, р<0,05) и ИЛ-2 с ИЛ-4 (г,=0,8, р<0,01). Причем уровень ИЛ-2 достоверно повышался в обеих группах пациентов, а уровень ИЛ-4 возрастал в более чем в 4 раза только у пациентов, не достигших УВО (р<0,01). При этом значения регуляторного коэффициента Кпл_2/Ил_4 достоверно увеличивались только в группе пациентов с успешной терапией (р<0,05). На основании полученных данных мы предположили, что у неответчиков на 12 неделе терапии происходила активация гуморального иммунитета, которая подтверждалась снижением уровня ИФНу почти в 3 раза (р<0,01) и снижением регуляторного коэффициента КИфНгЛ1Л.4 более чем в 10 раз (табл. 2).

Таблица 2

Регуляторный коэффициент КНФПуд1Л_4 в динамике лечения с учетом УВО

К[1ФНуЛ1Л-4 До начала лечения, pl 12 неделя, Р2 48 неделя, рЗ 72 педеля, р4 Р

M±SD M±SD M±SD M±SD

Достигшие УВО 1,4±0,22 2,3±0,98* 1,2±0,56* 1,0±0,43 pl-p2<0,05 р2-рЗ<0,01 рЗ-р4>0,05 pl-p4>0,05

Не достигшие УВО 1,9±0,45 0,15±0,06 9,8±2,58 1,0±0,35 pl-p2<0,01 р2-рЗ<0,001 рЗ-р4<0,01 pl-p4>0,05

Причем у пациентов на фоне успешной терапии ХГС значения регуляторного коэффициента Кнф11г/нл_4, наоборот, достоверно увеличивались (р<0,05). В такой ситуации было бы целесообразно рассматривать вопрос, например, о применении рекомбинантного препарата растворимого рецептора ИЛ-4, который уже проходит клинические испытания (Караулов A.B. с соавт., 2013; Сысоев А.Б. с соавт., 2013).

К окончанию терапии сохранялась достоверная связь между ИЛ-2 и ИЛ-4 (г5=0,743, р<0,05), в обеих группах пациентов значения регуляторного коэффициента Кнл-2ли-4 снижались по сравнению с 12 неделей терапии. Фиксировались также достоверные взаимосвязи между ИФНу и ИЛ-18 (г5=0,683, р<0,05), и антителами к ИФНа (с ИЛ-18: г5=0,826, р<0,05; с ИФНу: г5=0,768, р<0,01). Интересно отметить, что у неответчиков уровень ИФНу увеличивается к 48 неделе терапии и даже превышает значения по сравнению с пациентами, достигшими УВО. Динамика значений коэффициента Кцфнтли-4 имела противоположные направления у пациентов, ответивших и не ответивших на лечение: в первом случае - значения КИфнгли-4 снижались вдвое, во втором - значительно повышались. Но данный факт, вероятно, только подтверждает значимость иммунных процессов, происходящих именно на 12 неделе лечения.

Через 6 мес. после окончания терапии была выявлена достоверная взаимосвязь ИЛ-4 и антитела к ИФНа с достижением УВО (г5=0,421 и г8=0,816, соответственно, р<0,05). Причем уровни и ИЛ-4, и антител к ИФНа были выше у пациентов, достигших УВО (р<0,01). Значения коэффициента Кичнулим не отличались в обеих группах, а значения коэффициента КИл-м1л-4 значительно увеличивались в группе неответчиков и были в 7 раз выше по сравнению с группой пациентов, достигших УВО.

Таким образом, мы выявили запуск каскада реакций клеточного иммунитета, который определяет достижение положительного ответа на ПВТ ХГС к 12 неделе терапии, и прогностический потенциал динамики уровней цитокинов ИЛ-2, ИЛ-4 и ИФНу в процессе ПВТ ХГС. Было установлено, что значения регуляторного коэффициента КифнуЛш-4 в диапазоне от 1,32 до 3,28 на 12 неделе терапии и от 0,64 до 1,76 - на 48 неделе терапии; а также значения регуляторного коэффициента Кил. 2Л1Л-4 от 0,45 до 0,69 - до начала терапии, от 0,96 до 1,26 - на 12 неделе, от 0,43 до 0,65 - на 48 неделе, и от 0,076 до 0,124 - на 72 неделе лечения, можно считать предикторами успешной противовирусной терапии ХГС.

В то же время, в нашем исследовании были зафиксированы колебания уровней С04+ Т-лимфоцитов на фоне лечения, что было обусловлено значительным увеличением уровня ИФНа на фоне экзогенного введения пегилированного ИФНа, и вероятно реализовало механизмы его негативного влияния на течение ВИЧ-инфекции. При анализе корреляционных взаимодействий между уровнями ИФНа и С04+Т-лимфоцитами в группах пациентов, не получавших АРВТ, были выявлены сильные обратные корреляционные связи между показателями на разных этапах лечения ХГС (табл. 3).

Таблица 3

Коэффициенты ранговой корреляции по Спирмену (г5) между показателями уровней ИФНа и СЭ4+Т-лимфоцитов в группе пациентов без АРВТ в динамике на фоне лечения ХГС с учетом вирусологического ответа

Показатели До начала лечения Через 12 недель Через 48 недель Через 72 недели

М±80 М±8Э М±8Э М±8Б

РНК ВГС «-» гД=-0,80 гД=-0,88 гД=-0,25 г51=-0,69

РНК ВГС «+» г52=-0,77 г$2=-0,84 г52=-0,32 г52=-0,72

До начала терапии в группе пациентов, достигших устойчивого вирусологического ответа (РНК ВГС «-»), и в группе неответчиков(РНК ВГС «+») значения коэффициентов ранговой корреляции по Спирмену составили г81 =-0,80 и г52 =-0,77, соответственно. На 12 неделе терапии на фоне увеличения уровня ИФНа более чем в 100 раз снижалось количество С04+Т-лимфоцитов в обеих группах: г51=-0,88 г52=-0,84, соответственно. Полученные данные также подтверждаются результатами анализа частоты случаев назначения АРВТ после окончания противовирусной терапии ХГС. Как известно, уровень СЭ4+ Т-лимфоцитов считается основным критерием назначения АРВТ. По международным клиническим стандартам АРВТ рекомендована всем пациентам с количеством С04+ Т-лимфоцитов менее 350 кл/мкл (Бартлетт Д. с соавт., 2013). Среди пациентов, достигших устойчивого вирусологического ответа, 79 человек (46%) изначально не получали АРВТ. После окончания противовирусной терапии ХГС назначение АРВТ потребовалось 17 пациентам (21,5%). Из них: менее чем через 3 мес. после завершения лечения - 11 пациентам из 17 (64%), через 1 год - остальным 7 пациентам из 17 (36%). В группе неответчиков изначально АРВТ не получали 62 человека (53%). Менее чем через 3 мес. после окончания противовирусной терапии ХГС назначение АРВТ потребовалось 1 пациенту, через 1 год - 2 пациентам и через 2 года - 4 пациентам. Всего АРВТ назначили 7 пациентам (11%).

В связи с полученными результатами мы пришли к заключению о разнонаправленном иммуноопосредованном влиянии высоких доз ИФНа на течение ВГС/ВИЧ-ко-инфекции при лечении ХГС.

Для доказательства третьего положения, выносимого на защиту, все данные были условно разделены на блоки: клинико-лабораторный и иммунологический. Для оценки клинико-лабораторных данных наиболее уместным по сравнению с методом бинарной логистической регрессии оказался дискриминатный анализ с построением

дискриминантной функции. При обработке иммунологических показателей мы опирались на ранговый корреляционный анализ по Спирмену. И наконец, для комплексной оценки всего массива данных были использованы нейросетевой анализ и категориальная регрессия, с итоговым построением шкалы прогнозирования эффективности противовирусной терапии ХГС у ВГС/ВИЧ-коинфицированных пациентов (табл. 4).

Таблица 4

Шкала суммарной балльной оценки достижения УВО

Показатели Значения Баллы

Возраст Больше 40 лет 8,5

Вирусная нагрузка ВГС (МЕ/мл) >500 000 МЕ/мл 0,15

ИЛ-2 до начала лечения > 4,3 пг/мл 2,5

ИЛ-4 до начала лечения > 0,75 пг/мл 30

ИФНа до начала лечения > 6,85 пг/мл 44

ИФНу до начала лечения > 10,5 пг/мл 17

ИЛ-18 до начала лечения > 1230 пг/мл 0,3

Антитела к ИФНа до начала лечения > 0,44 пг/мл 2

Стадия ВИЧ 4А-4Б 0,3

Вирусная нагрузка ВИЧ (коп/мл) >150 коп/мл 0,07

СЭ4+ Т-лимфоциты до начала лечения >518 0,5

Наличие АРВТ нет 0,08

Стадия фиброза печени РЗ-4 2,5

АЛТ (Е/л) Более 2Ы 1,3 |

♦Суммарный балл менее 50 является показателем высокого риска неэффективности ПВТ ХГС

Таким образом, суммарный балл 50 делит пациентов на 2 диаметрально противоположные группы, что удобно для клинициста во время принятия решения. На основании оценки исходных данных пациента разработанная шкала позволяет объективно судить о вероятности наступления УВО при ПВТ ХГС.

В ходе исследования была проведена оценка клинико-лабораторных и иммунологических характеристик хронического гепатита С на фоне ВИЧ-инфекции. Каждый показатель изучался, как изолировано, так и в комплексе с учетом вирусологического ответа на противовирусную терапию ХГС. Был выявлен прогностический потенциал ряда показателей. На заключительном этапе работы все имеющиеся данные были проанализированы с помощью интегральных

статистических методов, в результате чего мы получили формулы для оценки вероятной эффективности противовирусной терапии на основании клинико-лабораторных данных, и шкалу прогнозирования, учитывающую и клинико-лабораторные, и иммунологические параметры. Для удобства использования уравнения дискриминантной функции и балльная шкала были объединены в компьютерную программу, которая прогнозирует вероятность исхода терапии до начала лечения и в динамике. На основании полученных результатов мы создали компьютерную программу для прогнозирования эффективности 11В Г ХГС (рис. 1).

Таким образом, при исследовании клинико-иммунологических критериев эффективности противовирусной терапии ХГС при ВИЧ-инфекции был выявлен ряд факторов, позволяющих прогнозировать эффективность терапии, что позволило нам предложить комплексный подход в их оценке с помощью компьютерной программы.

Рис. 1. Скриншот программы

выводы

1. Установлена прямая корреляция количественного содержания вируса гепатита С и стадий фиброза печени БО и Р1 с прогрессированием ВИЧ-инфекции. Выявлено положительное влияние АРВТ на снижение частоты геморрагического синдрома и анемии, а также, неблагоприятное влияние - на показатели цитолиза. Определено достоверное снижение количества С04+Т-лимфоцитов к 12 неделе терапии ХГС и их восстановление к 72 неделе только у пациентов, получавших АРВТ, вне зависимости от результата лечения.

2. Независимо от вирусологического ответа на противовирусную терапию установлено преобладание 3 и 1 генотипов ВГС, Р2 и РЗ стадий фиброза печени, 4А и 4Б стадий ВИЧ-инфекции, а также равномерное распределение пациентов, получавших и не получавших АРВТ. У пациентов с успешной терапией ХГС выявлена прямая достоверная корреляция вирусной нагрузки ВГС со стадиями ВИЧ-инфекции (р<0,05), и обратная корреляция - с уровнем АЛТ (р<0,05), а также прямая корреляция уровня АЛТ со стадиями фиброза РО-2 (р<0,01).

3. В общей когорте ВГС/ВИЧ-инфицированных пациентов определены достоверно высокие уровни ИЛ-2, ИФНа, ИФНу и ИЛ-18 и низкие уровни ИЛ-4 и антител к ИФНа по сравнению с контролем (р<0,01). Обнаружены сильные обратные корреляционные связи между уровнями ИФНа и С04+Т-лимфоцитами у пациентов, не получавших АРВТ, преимущественно до начала лечения и через 12 недель. Выявлены высокие исходные уровни ИЛ-2 и ИФНа в сыворотке крови у пациентов, успешно ответивших на ПВТ ХГС (р<0,05).

4. Установлена прогностическая значимость динамики ИЛ-2, -4 и ИФНу, у больных ВГС/ВИЧ-ко-инфекцией для оценки эффективности терапии ХГС, определяемая значениями регуляторного коэффициента К1Ш/ШН от 0,45 до 0,69 до начала терапии и значениями К„л.2/ил-4 от 0,96 до 1,26 и Кифну/Ши - в диапазоне от 1,32 до 3,28 - на 12 неделе лечения.

5. Разработана шкала прогнозирования эффективности противовирусной терапии ХГС у больных с ВИЧ-инфекцией, которая на основании данных клинико-лабораторных и инструментальных показателей до начала лечения позволяет оценить вероятность достижения устойчивого вирусологического ответа.

РЕКОМЕНДАЦИИ ДЛЯ ВНЕДРЕНИЯ В ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗДРАВООХРАНЕНИЕ

1) Для индивидуализации тактики ведения ВГС/ВИЧ-коинфицированных пациентов с целью прогнозирования эффективности противовирусной терапии ХГС на фоне ВИЧ-инфекции до начала лечения, рекомендуется использование балльной шкалы, учитывающей такие показатели как возраст, стадия фиброза печени, стадия ВИЧ-инфекции и наличие АРВТ, вирусная нагрузка ВИЧ и ВГС, уровень АЛТ и CD4+ Т-лимфоцитов, а также показатели цитокинового статуса: ИЛ-2, -4, -18, ИФНа, ИФПу и антитела к ИФНа в сыворотке крови. При значении суммарного балла > 50 вероятность наступления УВО составляет 83,3%. Для удобства использования и сокращения затрат времени на обработку данных по каждому пациенту предлагается использование шкалы в виде компьютерной программы, с помощью которой вероятность наступления УВО рассчитывается в автоматическом режиме.

2) С целью прогнозирования УВО у коинфицированных пациентов предлагается расчет регуляторных коэффициентов КИл-2/ил-4 и КИфнт/ил4 до начала и на 12 неделе лечения. Значения регуляторного коэффициента КИл-2/ил-4 от 0,45 до 0,69 до начала терапии и значения Кщ-г/шм от 0,96 до 1,26 и Кцфну/ил4 - в диапазоне от 1,32 до 3,28 - на 12 неделе лечения являются индикаторами для оптимального достижения УВО.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Ли, Ю. А. Мониторинг и оценка эффективности терапии ХВГС у ВИЧ-инфицированных / Ю. А. Ли // Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины : тез. докл. IX Тихоокеанской науч.-практич. конф. студентов и молодых ученых с междунар. участи-ем / ред. В. А. Невзорова, О. В. Семешина, Т. А. Бродская. - Владивосток, 2008. - С. 341-342.

2. Li, Yu. A. Monitoringandeffectivenessassessmentof HCV - treatmentin HIV -patients / Yu. A. LitI Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины : тез. докл. IX Тихоокеанской науч.-практич. конф. студентов и молодых ученых с междунар. участием / ред. В. А. Невзорова, О. В. Семешина, Т. А. Бродская. - Владивосток, 2008. - С. 326-327.

3. Ли, Ю. А. Мониторинг и оценка эффективности терапии ХВГС у ВИЧ -инфицированных на фоне ВААРТ / Ю. А. Ли // Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины : тез. докл. X Тихоокеанской науч.-практич. конф. студентов и молодых ученых с меж-дунар. участием / ред. В. А. Невзорова, А. С. Дикая, Т. А. Бродская. - Влади-восток, 2009. - С. 270-271.

4. Скляр, JI. Ф. Противовирусная терапия парентеральных гепатитов у ВНЧ - инфицированных пациентов в Приморском крае / Л. Ф. Скляр, Ю. А. Ли, И. С. Горелова // Тихоокеанский мед. журн. - 2009. - № 4. - С. 80-82.

5. Багннская, О. М. Клинико-лабораторные особенности поражения печени при ко-инфекции ВИЧ и HCV / О. М. Багинская, Ю. А. Ли, И. С. Горелова // Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины : тез. докл. XI Тихоокеанской науч.-практич. конф. студентов и молодых ученых с междунар. участием // ред. В. А. Невзорова, A.B. Ускова, Т. А. Бродская. - Владивосток, 2010. - С. 319.

6. Li, Yu. A. Monitoring and effectiveness assessment of HCV - treatment in HIV -patients under HAART / Yu. A. Li, I. S. Gorelova, L. F. Sklyar, V. A. Ivanis // 54th ISTC Japan Workshop : thesises of Japan-Russia International Workshop 2010 / National Center Global Health & Medicine (NCGM). - Tokyo, 2010. - P. 35.

7. Клинико-лабораторные аспекты поражения печени у ВИЧ-инфицированных пациентов с хроническим вирусным гепатитом С (ХВГС) (тезисы) / Ю. А. Ли, И. С. Горелова, Л. Ф. Скляр, С. А. Ермолицкая, О. М. Багинская // Инфекционные и паразитарные заболевания в практике врача-клинициста: случаи стандартной диагностики и лечения : сб. мат. науч.-практич. конф., г. Харьков, 1-2 апреля 2010 г. / Харьковская мед. академия последипломного образования, Харьковский нац. ун-тет им. В. Н. Каразина. - Харьков, 2010. -С. 108.

8. Предварительная оценка эффективности лечения хронического вирусного гепатита С у больных с ВИЧ-инфекцией в Приморском крае (тезисы) / Ю. А. Ли, И. С. Горелова, В. А. Иванис, Л. Ф. Скляр, Е. Ю. Филлипова // Инфекционные и паразитарные заболевания в практике врача-клинициста: случаи стандартной диагностики и лечения : сб. мат. науч.-практич. конф. / Харьковская мед. академия последипломного образования, Харьковский нац. ун-тет им. В. Н. Каразина. - Харьков, 2010. - С. 192.

9. Состояние системы иммунитета в зависимости от этиологического агента при хронических вирусных гепатитах / Л. Ф. Скляр, Е. В. Маркелова, Ю. А. Ли, С. П. Кругляк, И. В. Матвеева, Е. А. Путилова, М. И. Аршииский // Рос. иммунология, журн. -2011.- Т. 5 (14), № 1.-С. 69-74.

10. Ли, Ю. А. Эффективность ПВТ у пациентов с моно-НСУ-инфекцией и коинфекцией HCV/ВИЧ / Ю. А. Ли, Л. Ф. Скляр, И. С. Горелова, С. П. Кругляк // Гепатология сегодня : мат. 16-го Российского конгр. - (Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2011. - Прил. № 37. - С. 103).

11. Григорян, О. М. Оценка эффективности и безопасности лечения пегилированным интерфероном альфа-2а и рибавирином хронического вирусного гепатита с (ХВГС) на фоне ВИЧ - инфекции / О. М. Григорян, Ю. А. Ли, И. С. Горелова // Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины : тез. докл. XII Тихоокеанской науч.-практич. конф. студентов и молодых ученых с междунар. участием / ред. В. А. Невзорова, В. А. Петров, Т. А. Бродская, Т. В. Тилик. - Владивосток, 2011. - С. 278.

12. Роль психосоциального статуса в терапии хронического вирусного гепатита С на фоне ВИЧ-инфекции / Ю. А. Ли, Л. Ф. Скляр, А. А. Тымчик, С. А. Ермолицкая, Е. Ю. Войтовская // Актуальные вопросы инфекционной патологии у взрослых и детей : мат. Межрегиональной науч.-практич. конф. / под общ. ред. 3. А. Хохловой. - Новокузнецк, 2011. -С. 86-90.

13. Иммунный цитокиновый статус при хронических гепатитах различной этиологии / Е. А. Путилова, Ю. А. Ли, И. С. Горелова // Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины: тез. докл. XII Тихоокеанской науч.-практич. конф. студентов и молодых ученых междунар. участием / ред. В. А. Невзорова, В. А. Петров, Т. А. Бродская, Т. В. Тилик. - Владивосток. - 2011. - С. 330.

14. Григорян, О. М. Клинико-лабораторные параллели противовирусной терапии сочетанной инфекции (ВИЧ и гепатит С) тезисы) / О. М. Григорян, Ю. А. Ли // Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины: тез.докл. XIII Тихоокеанской науч.-практич. конф. студентов и молодых ученых с междунар. участием / ред. В. А. Невзо-рова, А. В. Кропотов, Е. В. Елисеева, Н. М. Кондрашова. - Владивосток, 2012. — С.46-47.

15. Склизков, Д. С. Клинико-лабораторные особенности хронического вирусного гепатита С на фоне ВИЧ - инфекции в зависимости от стадии фиброза (тезисы) / Д. С. Склизков, Д. А. Склизкова, Ю. А. Ли // Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины : тез. докл. XIII Тихоокеанской науч.-практич. конф. студентов и молодых ученых с междунар. участием / ред. В. А. Невзорова, А. В. Кропотов, Е. В. Елисеева, Н. М. Кондрашова. - Владивосток, 2012. - С. 53-54.

16. Ли, Ю. А. Особенности сочетанной противовирусной терапии гепатита С и ВИЧ-инфекции / Ю. А. Ли, О. М. Григорян // Инфекционные болезни. - 2012. - Т. 10, Прил. № 1.-С. 221.

17. Ли, Ю. А. Динамика лечения хронического вирусного гепатита с (ХВГС) у ВИЧ-инфицированных в зависимости от схемы антиретровирусной терапии (АРВТ) / Ю. А. Ли, Л. Ф. Скляр, А. В. Кузьмина // Гепатология сегодня : мат. 17-го Российского конгр., г. Москва, 19-21 марта 2012 г. / ред. Р. А. Валеев. -М„ 2012. - С. 35.

18. Ли, Ю. А. Динамика интерферонового профиля и противовирусная терапия хронического вирусного гепатита С на фоне ВИЧ-инфекции / Ю. А. Ли, Л. Ф. Скляр // Мат. Восемнадцатой российской гастроэнтерологической недели 8-10 октября 2012. - Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2012. - № 6. - С. 88).

19. Иммупотропные эффекты ронколенкпна на фоне противовирусной терапии хронического вирусного гепатита С / Л. Ф. Скляр, Е. В. Маркелова, Ю. А. Ли, И. С. Горелова //Дальневосточный мед. жури. — 2012. — Л» 4. — С. 26-29.

20. Динамика заболеваемости ВПЧ-иифекцией в Приморском крае: состояние проблемы и прогноз / Л. Ф. Скляр, Ю. А. Ли, А. Г. Герен, Н. Д. Яковлева, И. Н.

Металышкова, М. В. Мацкевнч // Фундаментальные исследования. - 2012. - № 12. -С. 137-141.

21. Ли, Ю. А. Корреляционные взаимосвязи про- и противовоспалительных цитокинов в прогнозе эффективности лечения хронического вирусного гепатита С на фоне ВИЧ-инфекцин / Ю. А. Ли, Л. Ф. Скляр, О. М. Григорян // Современные проблемы иммунологии, аллергологии и иммунофармакологии : тр. XII конгр., г. Москва, 11-13 марта 2013 г. - (Рос. аллергологии, журн. - 2013. -№ 3. - С. 181-183).

22. Иммунологический мониторинг в оценке эффективности противовирусной терапии / Ю. А. Ли, Л. Ф. Скляр, Е. В. Маркелова, О. М Григорян // Актуальные вопросы аллергологии и иммунологии: мат. XI Региональной науч.-практич. конф. / под ред. Е. В. Просековой, В. В. Деркач. - Владивосток : Мор. гос. ун-тет, 2013. - С. 43-47.

23. Ли, Ю. А. Прогностические возможности ИФНа и ИФНу в оценке эффективности лечения хронического вирусного гепатита С на фоне ВИЧ-инфекции / Ю. А. Ли, Л. Ф. Скляр // Гепатология сегодня : мат. 18-го Российского конгр., г. Москва, 25-27 марта 2013 г.-М., 2013.-С. 19.

24. Ли, Ю. А. Оценка корреляционных взаимодействий ИЛ-4 на фоне лечения хронического вирусного гепатита С у пациентов с ВИЧ-инфекцией / Ю. А. Ли, Л. Ф. Скляр, Н. П. Соловьева // Человек и лекарство : сб. мат. XX Российского национального конгр. / Рос. академия народного хозяйства и гос. службы при Президенте РФ. - М., 2013. - С. 94.

25. Ли, Ю. А. Прогностические маркеры эффективности лечения ХВГС при ВИЧ-инфекции / Ю. А. Ли, О. М. Григорян // Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины : тез. докл. XIX Тихоокеанской науч.-практич. конф. студентов и молодых ученых с междунар. участием / ред. В. А. Невзорова, А. В. Кропотов, Е. В Елисеева, Н. М. Кондрашова. - Владивосток : Медицина ДВ, 2013. - С. 14-15.

26. Акрамова, Ш. А. Уровень ИФНу у больных с ХВГС на фоне ВИЧ-инфекции / Ш. А. Акрамова, Ю. А. Ли // Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины : тез.докл. XIX Тихоокеанской науч.-практич. конф. студентов и молодых ученых с междунар. участием / ред. В. А. Невзорова, А. В. Кропотов, Е. В Елисеева, Н. М. Кондрашова. - Владивосток : Медицина ДВ, 2013. - С. 395.

27. Ли, Ю. А. Прогностические возможности оценки №N<1 и у, НЛ-2 и ИЛ-4 на фоне лечения хронического вирусного гепатита Су пациентов с ВИЧ-инфекцией /Ю.А. Ли, Л. Ф. Скляр, Е. В. Маркелова // ВИЧ - инфекция и нммуносупрессия. - 2013. - Т. 5, № 3. - С. 77-82.

28Ли, Ю. А. Клинико-эпидемиологические особенности смешанных инфекций (ВИЧ и ВГС) / Ю. А. Ли, Л. Ф. Скляр // Гетерогенность популяций бактерий и вирусов и ее отражение в эпидемиологии и клинике инфекционных болезней : мат. Первой Всероссийской конф., г. Владивосток, 9-10 октября 2013 г. - Владивосток : ФГБУ «НИИЭМ им. Г. П. Сомова» СОРАМН, 2013. - С. 63-64.

29. Ы, Уи. А. Р1ч^по8Йсро85!Ы1Ше5о{су1октез (П;Ы<хапс11КК7, 1Ь-18), апН - №N0 -antibodiesinteractionsduringtheHCV-treatmentinHIV-infectedpatients / Уи. А. ¿/,Ь. Б. 8к|уаг, Е. V.

Markelova // Japan-RussialntemationalWorkshop 2013 (JRIW2013), Tokyo (Japan), 26-31 oct., 2013: thesises. - Tokyo, 2013. - P. 60.

30. Li, Yu. AMonitoringandeffectivenessassessmentofHCV-treatmentinHIV-infectedpatientsundertheHAART / Yu. A. Li,L. F. Sklyar, E. V. Markelova, I. S. Gorelova // InfectiousdiseasesinRussiaupdate. -T. Yamamoto-Niigata (Japan), 2013. -P. 45-47.

31. Прогнозирование устойчивого вирусологического ответа при противовирусной терапии хронического гепатита С на фоне ВИЧ-инфекции : информационное письмо / Ю. А. Ли, Л. Ф. Скляр, Е. В. Маркелова, А. И. Симакова // Опыт 25-летней работы службы оказания лечебной н профилактической помощи по ВИЧ-инфекции в Приморском крае : Юбилейный сб. мат. краевой науч.-практич. конф. — Владивосток, 2014. — С. 193-210.

32. Особенности лечения ко-инфекции хронического гепатита С и ВИЧ / Ю. А. Ли, Л. Ф. Скляр, Е. В. Маркелова, А. И. Симакова // Опыт 25-летней работы службы оказания лечебной и профилактической помощи по ВИЧ-инфекции в Приморском крае : Юбилейный сб. мат. краевой науч.-практич. конф. - Владивосток, 2014. - С. 125-160.

33. Ли, Ю. А. Особенности иммунологического ответа на фоне противовирусной терапии ХГС у пациентов с ВГС/ВИЧ-ко-инфекцией / Ю. А. Ли, Л. Ф. Скляр, Е. В. Маркелова // Актуальные вопросы аллергологии иммунологии : мат. XIII региональной науч.-практич. конф. / под общ. ред. Е. В. Просековой. - Владивосток : Мор. гос. ун-т, 2015. -С. 19-25.

34. Сочетанные формы ВИЧ-инфекции с гепатитами В и С : метод, рекомендации [утверждены Координационно-метод. советом по последипломному образованию, протокол №1 12.12.12] / А. А. Лаптева, А. А. Яковлев, Ю. А. Ли, Л. Ф. Скляр. - Владивосток : Литера-V, 2013.-38 с.

35. Особенности лечения ко-инфекции хронического гепатита С и ВИЧ : метод, рекомендации [утверждены Проблемной комиссией «Инфекционные болезни, гигиена, эпидемиология, микробиология, иммунология», протокол №14 18.06.14] / Ю. А. Ли, Л. Ф. Скляр, Е. В. Маркелова, А. И. Симакова. - Владивосток : Литера-V, 2014. - 36 с.

36. Прогнозирование устойчивого вирусологического ответа при противовирусной терапии хронического гепатита С на фоне ВИЧ-инфекции : информационное письмо [утверждены Проблемной комиссией «Инфекционные болезни, гигиена, эпидемиология, микробиология, иммунология», протокол №14 от 18.06.14] / Ю. А. Ли, Л. Ф. Скляр, Е. В. Маркелова, А. И. Симакова. - Владивосток : Литера-V, 2014. - 17 с.

АЛТ

АРВТ

АСТ

вгс

ВИЧ

ггт

ИЛ

ИФНа

ИФНу

ОВО

ПВТ

РВО

УВО

хгс р

НСУ

ты

ТЬ2

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

аланинаминотрансфераза

антиретровирусная терапия

аспартатаминотрансфераза

вирус гепатита С

вирус иммунодефицита человека

гамма-глутамил-транспептидаза

интерлейкин

интерферон-альфа

интерферон-гамма

окончательный вирусологический ответ противовирусная терапия ранний вирусологический ответ устойчивый вирусологический ответ хронический гепатит С фиброз

вирус гепатита С Т-хелперы 1 типа Т-хелперы 2 типа

Ли Юлия Александровна

Клинико-иммунологические критерии оценки эффективности комбинированной терапии ХГС при ВИЧ-инфекции

14.01.09 — инфекционные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 14.09.2015 Формат 60x84/16. Бумага писчая. Уч.- изд. л. 1,18. Тираж 110 экз.

Отпечатано в типографии «Альфа Принт», 690078, г. Владивосток, ул. Комсомольская, д. 3, оф. 305 e-mail: john_alekseev@mail.ru