Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Клинико-эпидемиологическая характеристика сочетания ВИЧ-инфекции с гепатитом С у беременных женщин и активность перинатальной передачи возбудителей этих инфекций

На правах рукописи

Крылова Татьяна Валентиновна

Клннико-эпидемиологическая характеристика сочетания ВИЧ-инфекции с гепатитом С у беременных женщин и активность перинатальной передачи возбудителей этих инфекций

14.00.10 - Инфекционные болезни 14.00.30 - Эпидемиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

□03460703

МОСКВА - 2009

003460703

Работа выполнена в ГУ НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН и МУЗ «Городской больнице №1» г. Череповца Вологодской области.

Научные руководители: Заслуженный врач РФ,

доктор медицинских наук, профессор Чешик Святослав Георгиевич Заслуженный деятель науки РФ, Член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор Шахгильдяи Иосиф Васильевич

Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, профессор

Горелов Александр Васильевич Доктор медицинских наук, профессор Семенеико Татьяна Анатольевна

Ведущая организация: ГОУ ВПО Российский государственный

медицинский университет

Защита диссертации состоится « .февраля. 2009 г. в ....12_____часов

на заседании диссертационного Совета Д 001. 020. 01 в ГУ НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН (123098 Москва, ул. Гамалеи, 16).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ НИИ вирусологии им. Д. И. Ивановского по адресу: 123098 Москва, ул. Гамалеи, 16.

Автореферат разослан >>_января_2009 г.

Учёный секретарь диссертационного Совета

Доктор медицинских наук Е. И. Бурцева

Актуальность проблемы

Актуальность проблемы гепатита С (ГС) и ВИЧ-инфекции в Российской Федерации обусловлена высокой социально-экономической значимостью этих заболеваний, активным вовлечением в эпидемический процесс лиц репродуктивного, наиболее трудоспособного возраста, большой частотой формирования неблагоприятных исходов, значительными расходами государства на лечение лиц, инфицированных ВИЧ и ВГС. Частое сочетание этих двух инфекций, обусловленное общностью эпидемиологических и социальных предпосылок, приводит к ускорению прогрессирования патологического процесса в печени, заметно ухудшает прогноз. Широкое инфицирование вирусом ГС и ВИЧ определённых групп населения делает эти инфекции индикаторами социального неблагополучия общества (Г.Г. Онищенко 2002; M.S. Sulkowski, D.L.Thomas 2003 и др.).

Во всём мире ГС и ВИЧ-инфекция являются двумя наиболее серьёзными и распространёнными вирусными инфекциями, вызывающими значительную заболеваемость и смертность населения. В мире 40 миллионов человек живут с ВИЧ инфекцией, 170-200 миллионов - с НС-вирусной инфекцией и 10 миллионов - с сочетанием HCV/HIV-инфекций, что представляет серьезную проблему будущего (A. Alberti et al. 2005; V. Soriano 2004).

Отсутствие до настоящего времени средств специфической профилактики гепатита С и ВИЧ-инфекции ограничивает возможности контроля за их распространением. По широте распространения и наносимому экономическому ущербу гепатит С и ВИЧ-инфекция занимают в России одно из ведущих мест в инфекционной патологии человека (И.Л. Шаханина с соавт. 2002-2005).

Значение проблемы ВИЧ-инфекции и парентеральных вирусных гепатитов для России неоднократно подчеркивали решения коллегий Минздрава России. С 2006 года в Российской Федерации начали реализовывать приоритетный национальный проект в сфере здравоохранения, в том числе по направлению «Профилактика ВИЧ-инфекции, гепатитов В и С, выявление и лечение больных ВИЧ». На его осуществление, начиная с 2006 года, из федерального бюджета были выделены значительные средства.

В последние годы достигнут большой прогресс в изучении гепатита С. Детально изучен геном ВГС, географические особенности распространения этого вируса и его отдельных генотипов в разных регионах России (Д.К. Львов с соавт. 1996-2000 и др.). Анализ эпидемической ситуации с ГС в России позволил выявить выраженную неравномерность в распространении этой инфекции, значительную вариабельность показателей заболеваемости регистрируемых манифестных форм ГС. Определены важные эпидемиологические закономерности ГС (И.В. Шахгильдян с соавт. 1995-2007; С.Н. Кузин 1998 -2007; М.И. Михайлов с соавт. 2003-2005; Н.И. Шулакова 2007; и др.). Изучены особенности клинического течения вирусного гепатита С у взрослых и детей (В.Т.Ивашкин, Н.Д. Ющук 2003, К.В.Жданов с соавт. 2000-2005, Т.Н.Лопаткина с соавт. 2004-2005, А.Р.Рейзис 2003-2005; В.Ф.Учайкин, Н.И.Нисевич, Т.В.Чередниченко 2003-2006, Л.Г.Горячева с соавт. 2002-2005 и др.). Сформулированы показания и изучена эффективность специфи'

противовирусной терапии, как острых, так и хронических форм заболевания (Н.П. Блохина с соавт. 2001-2006; В.Т.Ивашкин с соавт. 2000-2006 и др.).

В то же время до настоящего времени остаются нерешенными некоторые важные вопросы эпидемиологии и клиники ГС при сочетании этой инфекции с ВИЧ-инфекцией. К таким вопросам может быть отнесена слабая изученность активности перинатальной передачи вируса ГС у женщин с сочетанием НС-вирусной и ВИЧ-инфекций. Установлено, что ВИЧ-статус матери, у которой выявлен хронический гепатит С, оказывает существенное влияние на интенсивность перинатальной передачи ВГС (И.В. Шахгильдян, О.Н. Ершова 2006; Б. Беггего й а1. 2003; в-Ооге й а1. 2005; Е. Маппе-Вапоап а а1. 2005 и др.). Однако влияние других факторов риска исследовано слабо. Также не изучено естественное течение, клиническая характеристика перинатально приобретенного гепатита С (в том числе у ВИЧ-инфицированных детей). Необходимость дальнейшего исследования и решения поставленных вопросов очевидна. Изложенное выше явилось основанием для выяснения в настоящей работе интенсивности и факторов риска передачи вируса гепатита С от матерей с сочетанием НС-вирусной и ВИЧ-инфекций, а также особенностей клинического течения гепатита С в раннем возрасте в результате перинатального инфицирования вирусом ГС.

Цель и задачи исследования

Целью диссертационной работы является изучение широты распространения и клиники гепатита С у ВИЧ-инфицированных беременных женщин, определение частоты перинатальной передачи ВГС у родившихся у них детей, особенностей клинической картины перинатально приобретенного гепатита С у этих детей. Для достижения поставленной цели решали ряд задач.

1. Провести ретроспективный эпидемиологический анализ заболеваемости гепатитом С и ВИЧ-инфекцией в Вологодской области (городе Череповце) за период 1997-2007 гг.

2. Изучить частоту выявления анти-ВГС среди ВИЧ-инфицированных лиц (в т.ч. ВИЧ-инфицированных беременных женщин и особенности клиники ГС у них). Определить частоту выявления анти-ВГС среди здоровых жителей г.Череповца (первичных доноров крови, беременных женщин).

3. Установить частоту перинатальной передачи вируса гепатита С и вируса иммунодефицита человека у детей, рожденных женщинами, инфицированными одновременно ВГС и ВИЧ. Определить влияние на активность перинатальной передачи ВГС у ВИЧ-инфицированных женщин таких факторов риска как величина вирусной нагрузки ВГС у них, состояние иммунодефицита, наличие перинатальной профилактики ВИЧ-инфекции.

4. Выявить клинические особенности перинатально приобретенного гепатита С у детей, родившихся у женщин с сочетанием ГС и ВИЧ-инфекции.

5. Определить иммунологическую эффективность вакцинации против гепатита В у детей, рожденных женщинами с сочетанием НС-вирусной и ВИЧ-инфекций.

Научная новизна

1. Получены новые данные о клинике и современных проявлениях эпидемического процесса гепатита С и ВИЧ-инфекции в Северо-Западном регионе Российской Федерации (г. Череповце). Установлена большая широта распространения анти-ВГС среди ВИЧ-инфицированных лиц (имеет место у 83,1% из них). Выявлен существенный рост в последние годы хронических форм ГС (в том числе у ВИЧ-инфицированных лиц), всё более частое обнаружение маркёров этих инфекций у беременных женщин (за последние годы возросло у них втрое).

2. Установлена частота выявления анти-ВГС среди ВИЧ-инфицированных беременных женщин (66,6%) и частота определения у них РНК ВГС (95,0%). Выявлена современная структура генотипов ВГС (среди беременных с наличием анти-ВГС и РНК ВГС преобладал генотип За - 47,1 %).

3. Впервые на основании динамического клинико-лабораторного обследования женщин, инфицированных ВГС и ВИЧ и родившихся у них детей, установлена частота перинатального инфицирования этими вирусами (перинатальное инфицирование ВГС имело место у 14,8% этих детей; ВИЧ - у 5,5%, а инфицирование обоими вирусами - у 1,85%). Выявлены клинические особенности гепатита С у детей с перинатальным заражением НС-вирусом, родившихся у женщин с сочетанием ГС и ВИЧ-инфекции.

4. Приведены новые данные о зависимости частоты перинатальной передачи ВГС от величины вирусной нагрузки матери. Доказано, что сопутствующая ВИЧ-инфекция является фактором, увеличивающим активность такой передачи ВГС.

5. На основании многофакторного анализа данных о состоянии здоровья матерей и новорожденных, включающих клинико-биохимические и вирусологические показатели, серологический спектр маркёров вирусов (ВГС и ВИЧ) матери и ребёнка, иммунологические показатели матери, впервые предложены критерии высокой вероятности перинатальной передачи вируса гепатита С от женщин с сочетанием НС-вирусной и ВИЧ-инфекций. Показано влияние полноценной химиопрофилактики ВИЧ-инфекции во время беременности и в родах на активность перинатальной передачи вируса гепатита С у женщин с сочетанием ГС и ВИЧ-инфекции.

6. Получены новые данные об иммунологической эффективности вакцинопрофилактики гепатита В детей, родившихся у женщин, инфицированных ВИЧ и ВГС.

Практическая значимость

Проведенные исследования позволили установить детерминанты эпидемического процесса НС-вирусной и ВИЧ-инфекций в Северо-Западном регионе России, определить интенсивность вовлечения в эпидемический процесс отдельных групп повышенного риска инфицирования вирусами гепатита С и иммунодефицита человека, выявить особенности современной структуры путей передачи ВГС и ВИЧ, определить широту распространения ВГС среди ВИЧ-инфицированных (в т.ч. среди беременных женщин, инфицированных ВИЧ).

Полученные данные дают возможность оптимизировать действующую систему эпидемиологического надзора за гепатитом С и ВИЧ-инфекцией, адаптировать систему профилактических и противоэпидемических мероприятий к меняющимся социальным условиям, влияющим на интенсивность эпидемического процесса.

Определены детерминанты, указывающие на высокую вероятность передачи вируса гепатита С от матери, инфицированной ВИЧ/ВГС, которые необходимо учитывать при ведении беременных женщин с сочетанием ВИЧ/ГС-инфекций.

Показана необходимость проведения динамического обследования ВИЧ-инфицированных беременных женщин с наличием анти-ВГС в крови и детей, родившихся у них, с обязательным включением в алгоритм их обследования определение РЖ ВГС методом ПЦР, т. к. выявление только анти-ВГС на протяжении первого года жизни ребёнка не имеет самостоятельного диагностического значения. Определение РНК ВГС у этих женщин (и величины вирусной нагрузки при положительном результате), позволит прогнозировать вероятность перинатальной передачи ВГС детям. Выявление РНК ВГС у детей на первом году жизни (особенно при совпадении генотипов этого вируса у ребёнка и его матери) является маркёром состоявшейся перинатальной передачи вируса гепатита С от женщин, инфицированных этим вирусом.

Внедрение полученных результатов в практику

Материалы диссертационной работы нашли отражение в нормативных и методических документах: «Комплексной программе противодействия распространению наркомании в молодежной среде» (утверждена постановлением мэрии г.Череповца от 14.03.2000г. №820); Городской целевой программе «Вакцинопрофилактика на 2000-2005гг.» (утверждена постановлением Череповецкой городской Думы от 30.11.1999г. № 150); Городской целевой программе «Предупреждение распространения заболевания, вызванного вирусом иммунодефицита человека «Анти-ВИЧ/СПИД» (утверждена постановлением Череповецкой городской Думы от 29.11.2000г. №205); Приказе управления здравоохранения мэрии г.Череповца от 31.10.2001г. №265 «О порядке оказания медицинской помощи ВИЧ-инфицированным и больным СПИДом»; Приказе департамента здравоохранения Вологодской области от 29.07.2003г. №375 «О мерах по совершенствованию медицинской помощи ВИЧ-инфицированным женщинам и детям»; Приказе управления здравоохранения мэрии г.Череповца от 04.03 2002г. №62 «Об организации воспитания и оказания медицинской помощи МУЗ «Дом ребёнка» детям с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции»; Приказе управления здравоохранения мэрии г.Череповца от 06.11.2003г. «Об обследовании новорожденных детей, родившихся у женщин с НС-вирусной и ВИЧ-инфекцией»; Приказе управления здравоохранения мэрии г.Череповца от 29.09.2006г. №255. «О мерах предупреждения передачи ВИЧ-инфекции от матери к ребёнку».

Апробация работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены на IV, VI и VII конгрессах педиатров-инфекционистов России (Москва, 2005г., 2007г., 2008г.); VI и VII Всероссийских научно-практических конференциях: «Вирусные гепатиты -проблемы эпидемиологии, диагностики, лечения и профилактики» (Москва, 2005г., 2007г.); Санкт-Петербургской международной школе перинатальной медицины: «Эпидемиология, профилактика и диагностика перинатальных инфекций» (Санкт-Петербург, 2005г.); VI съезде научного общества гастроэнтерологов России (Москва, 2006г.); XI российской конференции: «Гепатология сегодня» (Москва, 2006г.); Российской научно-практической конференции, посвященной 110-летию кафедры инфекционных болезней ВМА им С.М.Кирова (Санкт-Петербург, 2006г.); XII международном симпозиуме по вирусным гепатитам и болезням печени (Париж, 2006г.); международном медицинском форуме: «Индустрия здоровья» (Москва, февраль 2008г.); IV международной конференции: «Идеи Пастера в борьбе с инфекциями» (Санкт-Петербург, июнь 2008г.); 14-ой Российской гастроэнтерологической неделе (Москва, октябрь 2008г.); III Всероссийской научно-практической конференции с международным участием: «Вакцинология - 2008» (Москва, ноябрь, 2008г.).

По материалам диссертации опубликовано 27 печатных работ.

Объём и структура диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, состоящего из 142 работ отечественных и 120 работ зарубежных авторов. Материалы диссертации изложены на 208 страницах машинописного текста, включает 44 таблицы, 27 рисунков.

Материалы и методы

Работа выполнена в период с 2000 по 2007 год в ГУ НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН (лаборатории эпидемиологии и профилактики вирусных гепатитов и лаборатории экологии вирусов) и муниципальном учреждении здравоохранения «Городской больнице №1» г. Череповца Вологодской области (в отделении диагностики, лечения и профилактики ВИЧ/СПИДа и лаборатории клинической иммунологии). Для решения поставленных задач использовали данные официальной государственной статистики в г. Череповце Вологодской области, расположенном в Северо-Западном федеральном округе РФ (форма 2 «Состояние инфекционной и паразитарной заболеваемости»). Проанализированы истории болезней больных ОГС — 646; ХГС — 1741; ВИЧ-инфекцией — 836 (в том числе 261 женщины и 7 детей). Были изучены истории болезней 390 ВИЧ-инфицированных пациентов с сочетанием ГС (из них 56 беременных женщин). Одновременно изучены 50 карт диспансерного учёта беременных женщин с сочетанием ВИЧ-инфекции и ГС, 56 историй родов этих женщин, амбулаторные карты 54 детей, рождённых женщинами, инфицированными ВИЧ и ВГС (форма 025/у). В работе использованы отчеты ТУ Роспотребнадзора по г.Череповцу с

1997г. по 2007г. (главный врач к.м.н. И.О. Мясников); годовые отчётные формы № 61 «Сведения о контингентах больных ВИЧ-инфекцией» в период 1997-2007гг. (главный врач Вологодского Центра профилактики ВИЧ/СПИДа Т.Н. Мельникова, заведующая отделением диагностики, лечения и профилактики ВИЧ/СПИДа городской больницы №1 Т.И. Царенко), отчёты лаборатории клинической иммунологии городской больницы №1 (заведующая лабораторией к.м.н. И.Л. Кириллова); данные официальной статистики о смертности населения и заболеваемости наркоманиями в период 1999 - 2007 гг. (предоставлены главным специалистом управления здравоохранения O.P. Цебренко). Проанализированы официальные статистические данные о заболеваемости острым и хроническим гепатитом С, первичной заболеваемости и поражённое™ ВИЧ-инфекцией в Российской Федерации, Северо-Западном федеральном округе и Вологодской области в эти же годы.

Для расчета показателей, отражающих интенсивность эпидемического процесса ГС и ВИЧ-инфекции, использованы сведения о численности населения города. В работе проанализированы данные о заболеваемости острым и хроническим ГС, первичной заболеваемости и поражённости ВИЧ-инфекцией в показателях на 100000 населения за 11 лет (1997 - 2007гг.). Частота выявления анти-ВГС в различных группах населения представлена в процентах, а частота выявления антител к ВИЧ — в показателях на 1000 обследованных.

Анти-ВГС в сыворотке крови определяли методом ИФА в 1997-2007 гг. у 7257 пациентов, проходивших лечение по поводу инфекций, передающихся половым путем; 5831 пациентов наркодиспансера, использующих внутривенное введение психоактивных препаратов. С целью изучения широты распространения анти-ВГС среди «здорового» населения г. Череповца были исследованы сыворотки крови 67435 - беременных женщин (за период с 1997г. по 2007г.), а также первичных доноров крови (2403 - в 1997 г. и 1229 - в 2007 г.).

Анти-ВИЧ в сыворотке крови выявляли методом ИФА в этот же период (1997-2007гг.) у лиц из групп «повышенного риска»: 7474 больных наркоманиями, 50819 пациентов с заболеваниями, передающимися половым путём, 13506 лиц, находящихся в местах лишения свободы. В период 2001 -2007гг. было обследовано на антитела к ВИЧ и «здоровое» население из числа первичных доноров и беременных женщин (10117 и 67365 соответственно).

С целью определения широты распространения ГС у ВИЧ-инфицированных лиц исследовали маркеры парентеральных гепатитов методом ИФА в сыворотках крови 469 таких лиц (в том числе 247 женщин).

РНК ВГС методом ПЦР выявляли у 124 беременных женщин с наличием в крови анти-ВГС (из них 84 — без ВИЧ-инфекции и 40 — с сопутствующей ВИЧ-инфекцией). Генотипы ВГС были определены у 17 беременных женщин с наличием РНК ВГС в крови.

Для выяснения влияния сопутствующей ВИЧ-инфекции на активность перинатальной передачи ВГС осуществлено исследование сыворотки крови на маркёры парентеральных гепатитов у 84 ВИЧ-инфицированных беременных женщин, находящихся на диспансерном учёте в период 2001-2007гг. Динамическое обследование 56 беременных женщин с сочетанной ВИЧ/ГС-инфекцией и 54 детей, родившихся у этих женщин, осуществлялось

непосредственно автором в отделении диагностики, лечения и профилактики ВИЧ/СПИДа Городской больницы №1. У 40 таких женщин было проведено определение РНК ВГС в ПЦР, в том числе у 34 определяли величину вирусной нагрузки ВГС и у 42 - величину вирусной нагрузки ВИЧ (в большинстве случаев на 36-38 неделе беременности). У 44 беременных женщин с сочетанием ВИЧ-инфекции и ГС проводили исследование иммунного статуса с определением процентного числа Т-лимфоцитов (в том числе хелперов CD4+, супрессоров CD8+), иммунорегуляторного индекса (ИРИ).

Когортное проспективное наблюдение в течение 18-60 месяцев проведено за 54 детьми, родившимися у женщин с сочетанием НС-вирусной и ВИЧ-инфекций. Обследование детей начинали в возрасте 1-2 месяца (в некоторых случаях в родильном доме) и далее проводили в возрасте 3-5; 6-8; 9-11;12; 15-18 месяцев, а затем один раз в полгода. При каждом посещении проводили клиническое обследование ребенка, определяли рутинные биохимические тесты (активность АлАТ, АсАТ, уровень билирубина крови, осадочные пробы), а также исследовали сыворотку крови на антитела к вирусу гепатита С, РНК ВГС, антитела к ВИЧ, РНК ВИЧ (до снятия ребёнка с диспансерного учёта). Ежегодно проводили исследование иммунного статуса с определением процентного и абсолютного числа Т-лимфоцитов (CD3+) и двух основных субпопуляций (хелперов CD4+, киллеров/супрессоров CD8+), B-лимфоцитов (CD319), NK-клеток (CD 16+56), концентрации сывороточных Ig А, IgM, IgG. В 7-ми из 8 пар мать-ребёнок, где была установлена перинатальная передача ВГС, определяли генотипы ВГС. Основанием для утверждения состоявшейся перинатальной передачи ВГС от инфицированной матери ребёнку было выявление вирусной РНК у ребёнка в возрасте до 12 месяцев, тождество генотипов вируса ГС у матери и ребёнка. Детей с установленной перинатальной передачей ВГС и ВИЧ продолжали наблюдать в отделении диагностики, лечения и профилактики СПИДа.

Критерием снятия таких детей с учёта являлось отсутствие антител к ВГС и ВИЧ в крови (серореверсия), отрицательный результат определения РНК ВГС и ВИЧ в ПЦР, а также отсутствие жалоб со стороны матери и клинических признаков ГС и ВИЧ-инфекции, нормальные показатели рутинных биохимических тестов.

66 детей, родившихся у ВИЧ-инфицированных женщин вакцинировали против гепатита В по схеме 0-1-2-12 месяцев. Вакцинацию проводили вакцинами производства ФГУП «НПО Вирион» г. Томск, НПК «Комбиотех» и «Энджерикс В» (ГлаксоСмитКляйн) с содержанием 10,0 мкг рекомбинантного HBsAg в 0,5 мл. Вакцину вводили в передне-боковую поверхность бедра. С целью оценки иммунологической эффективности вакцинопрофилактики гепатита В, определяли уровень анти-HBs (в МЕ/л) в сыворотке крови в динамике через 1-2 месяца после законченного полного курса иммунизации у 66 детей и через 1-1,5 года у 31 ребёнка. Параллельно было проведено обследование этих детей на HBsAg. Группу сравнения составили 81 ребёнок, родившийся у женщин с отсутствием ВИЧ/ГС/ГВ-инфекций. Эти дети были обследованы на маркёры НВ-вирусной инфекции (анти-HBs и HBsAg) в те же сроки.

Сводные данные об объеме проведенных исследований

1 Ретроспективный анализ заболеваемости ОГС, впервые установленным ХГС, первичной заболеваемости ВИЧ, пораженности ВИЧ-инфекцией, первичной заболеваемости наркоманией в г. Череповце по данным официальной регистрации 1997-2007 г.г. Истории болезней: 646/1741/836

2 Обследование различных контингентов на наличие в крови антител к вирусу гепатита С методом ИФА в динамике в 1997 - 2007гг.

Первичные доноры в 1997 г./ 2007г. 2403/1129

Беременные женщины 67435

Пациенты наркологического диспансера 5831

Пациенты с ИППП 7257

Медицинские работники 29842

3 Обследование различных контингентов на наличие в крови антител к вирусу иммунодефицита человека методом ИФА/ИБЛ в динамике в 1997 - 2007гг:

Первичные доноры в период 2001-2007гг. 10117

Беременные женщины в период 2001-2007гг. 67365

Пациенты наркологического диспансера 7474

Пациенты с ИППП 50819

Лица, находящиеся в местах лишения свободы 13506

4 Анализ историй болезней и карт эпидемиологического расследования больных ВИЧ-инфекцией; в том числе женщин и детей 836/261/7

5 Анализ карг диспансерного наблюдения беременных и историй родов женщин с сочетанием ГС и ВИЧ инфекции 50/56

6 Анализ амбулаторных карт детей, рожденных женщинами с сочетанием ГС и ВИЧ инфекции 54

7 : Определение маркеров вирусных гепатитов у ВИЧ-инфицированных, в том числе у женщин и беременных 469/247/84

8 Определение РНК ВГС в ПЦР у беременных женщин с наличием антител к вирусу гепатита С; в том числе с целью определения генотипов ВГС 124/17

9 ; Динамическое клинико-лабораториое обследование беременных женщин с сочетанием ГС и ВИЧ инфекции; в том числе 56

РНК ВГС 40

ВГС/ ВИЧ 34/42

Генотипы ВГС 7

Исследование иммунного статуса 44

10 Динамическое обследование детей, родившихся у женщин с сочетанием ГС и ВИЧ инфекции, в том числе: 54

РНК ВГС (в том числе на 4-7 день жизни) 54/38

Вирусная агрузка ВГС/ ВИЧ 8/3

Генотипы ВГС 7

Исследование иммунного статуса 54

Динамическое обследование детей, родившихся у ВИЧ-инфицированных женщин и практически здоровых детей на анти-ПВз с целью оценки иммунологической эффективности вакцинации против гепатита В 66/81

Биохимические исследования были выполнены в клинико-диагностической лаборатории городской больницы №1 (заведующая лабораторией Н.В. Магарцова) на автоматическом биохимическом анализаторе "Н1ТАСШ 902"1ЮСНЕ". Серологические, иммунологические и вирусологические

исследования выполнены в лаборатории клинической иммунологии городской больницы №1 (заведующая лабораторией к.м.н. И.Л. Кириллова). Определение анти-ВГС осуществляли методом ИФА с помощью тест-систем «ИФА-анти-HCV» (НПО «Диагностические системы» г.Нижний Новгород), «РекомбиБест анти-ВГС» (ЗАО «Вектор-Бест» п. Кольцово), с целью подтверждения специфичности положительных результатов на наличие антител к вирусу гепатита С использовали тест - системы для определения спектра антител к структурным (core) и неструктурным (NS3,NS4,NS5) белкам «ИФА-анти-НСУ-спектр» (НПО «Диагностические системы» г. Нижний Новгород), «РекомбиБест анти-ВГС-спектр» (ЗАО «Вектор-Бест» п. Кольцово). Определение антител к ВИЧ проводили методом ИФА с последующим подтверждением положительных образцов методом ИБЛ. Количественное определение анти-HBs выполняли на электрохемилюминисцентном автоматическом анализаторе «Элексис 2010» (ROCHE) с использованием тест-систем «Elecsys-anti HBs» и методом ИФА с использованием тест систем "Monalisa anti HBs 3,0" фирмы «Биорад». Учет результатов иммуноферментного анализа осуществляли путем измерения экстинкции на спектрофотометре «MULTISCAN MC» (LABSYSTEMS) и «MULTISCAN ASCENT» в соответствие с инструкцией к диагностикуму предприятия-изготовителя. Выявление РНК ВГС и РНК ВИЧ проведено методом ПЦР на автоматическом анализаторе «COBAS AMPLICOR» (ROCHE) с использованием тест-систем HCV-тест и HIV-тест для «Cobas amplicor» качественным и количественным методом.

Генотипирование вируса ГС выполнено в лаборатории экологии вирусов ГУ НИИ вирусологии им. Д.И.Ивановского РАМН к.б.н. Е.И. Самохваловым.

Статистическая обработка полученных результатов проведена автором лично общепринятыми биометрическими методами с использованием программного обеспечения «Windows ХР»: «Access»; «Exel» (2003). Проведен расчет средней; средней геометрической; стандартного отклонения; доверительных интервалов для вероятности 95%. Анализ степени связи между двумя переменными проводили путем расчета коэффициента корреляции Пирсона (г). Для проверки выдвинутой гипотезы о наличии различий исследуемых групп использовали расчет критерия хи-квадрат Пирсона и критерия Стьюдента (t) с последующим сравнением статистики критерия с величинами известного распределения вероятности дчя уровня значимости р<0,05. Относительный риск (ОР) рассчитывали по таблице сопряженности «2x2» (С. Гланц, 1999; А. Петри и К.Себин, 2003).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Характеристика современной эпидемической ситуации с гепатитом С и

ВИЧ-инфекцией

В многолетней динамике заболеваемости острым ГС в г. Череповце (Вологодская область) можно выделить два периода с разной интенсивностью эпидемического процесса. С 1997 по 2000 год имел место выраженный рост показателей заболеваемости ОГС (с 16,3 до 58,5 на 100 тысяч населения),

превышая аналогичные показатели заболеваемости по Вологодской области и Российской Федерации. В период 2001-2007гг. - отмечено снижение показателей заболеваемости острыми формами НС-вирусной инфекции в городе. В 2001 году заболеваемость острым ГС составила 30,0 на 100 тысяч населения, а в 2007 году -3,2, приблизившись к уровню заболеваемости в Вологодской области (2,3°/оооо) и России (3,6%ооо) (рис. 1).

[□Череповец Щ] Вологодская обл. НРоссия

Рис. 1 Заболеваемость острым гепатитом С в г. Череповце, Вологодской области и Российской Федерации в 1997-2007 гг. (в показателях на 100000 населения)

В эти же годы отмечен значительный рост показателей заболеваемости ХГС. В 1997г. показатель впервые выявленного ХГС составил 12,3%ооо, а в 2007г. - 66,9%ооо (увеличение в 5,4 раза). Неуклонный рост числа больных хроническими формами гепатита С представляет реальную угрозу для здоровья общества, ведет к увеличению количества потенциальных источников НС-вирусной инфекции.

В анализируемый период (1997-2007гг.) установлен ежегодный отчётливый рост числа впервые выявляемых лиц с наличием анти-ВГС в крови (с 30,3 %ооо в 1997г. до 133,9%ооо в 2007г.). Важно отметить, что по данным официальной регистрации их принято относить к так называемым «носителям вируса ГС», при этом только у 2/3 из них удается выявить РНК ВГС и лишь их можно считать носителями этого вируса.

Эпидемическая ситуация с ВИЧ-инфекцией в Северо-Западном федеральном округе, где расположена Вологодская область, является крайне неблагополучной. В г. Череповце показатель заболеваемости соответствует уровню, сложившемуся в Российской Федерации (рис. 2).

В 1997 году показатель первичной заболеваемости ВИЧ-инфекцией составлял 0,3 °/оооо и к 2000 году постепенно увеличился до 12,0°/00оо-

120

0 100 л ь

1 80

ГО

* 6° с

О)

го 40

О ГО

° 20 0

1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007

Годы

а г. Череповец в Вологодская обл. а Сев.-Зап. Ф. О. нР.Ф.

Рис. 2. Первичная заболеваемость ВИЧ- инфекцией в г. Череповце, Вологодской области, Северо-Западном федеральном округе и Российской Федерации в 1997 - 2007 гг. (в показателях на 100000 населения.)

Пик заболеваемости пришёлся на 2001 год, когда показатель заболеваемости составил 70,1°/оооо . превысив аналогичный показатель по России (60,50/00оо) В дальнейшем отмечена стабилизация первичной заболеваемости ВИЧ-инфекцией на уровне от 29,3°/00оо в 2004г. до 24,0°/00оо в 2007г., что соответствует аналогичным показателям в РФ (23,4°/00ооИ 30,1 /«юо- соответственно). Показатель распространённости ВИЧ-инфекции в 2007г. составил 234,8 на 100 тысяч населения, превышал аналогичный показатель по Вологодской области в 3 раза 1 (79,1°/оооо), и соответствовал общероссийскому показателю (277,2°/00оо)- Такой уровень поражённости населения города является высоким и характеризует эпидемическую ситуацию по ВИЧ-инфекции как неблагоприятную.

Выраженный рост показателей заболеваемости ОГС (с 1997 до 2000 годы) и ВИЧ-инфекцией в период 2001-2002 годы, вероятнее всего, были обусловлены ростом наркомании в эти годы (рис. 3).

По данным официальной статистики, показатель заболеваемости наркорасстройствами в городе, зарегистрированными впервые в жизни, увеличился с 1 1,80/00оов 1997г. до 66,8°/0ооов2000г. Снижение заболеваемости ОГС и постепенное снижение заболеваемости ВИЧ инфекцией, может быть связано с уменьшением числа потребителей наркотиков в эти годы. В 2002г. показатель заболеваемости наркоманиями снизился в 4 раза и составил ! 7,1 °/оооо Коэффициент корреляции (г) между заболеваемостью наркоманиями, зарегистрированными впервые в жизни, и заболеваемостью острым гепатитом С составил г=0,2, а между заболеваемостью наркоманиями и первичной заболеваемостью ВИЧ - 0,32.

1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007

■ Заболеваемость ВИЧ- инфекцией □ Заболеваемость наркоманией вв Заболеваемость ОВГС

Рис. 3 Динамика первичной заболеваемости ВИЧ- инфекцией, острым гепатитом С и наркоманиями в 1997-2007 г.г. в г. Череповце (в показателях на 100000 населения.)

Крайне неблагоприятной тенденцией, сложившейся в анализируемый период, является выраженный рост смертности населения города от причин, связанных с хроническим вирусным поражением печени и циррозов (код по МКБ 10 В16-В19; К-74) (рис. 4).____I

годы

Рис. 4 Динамика показателей смертности населении г. Череповца от причин, связанных с вирусным поражением печени в 1999- 2007 гг. (в показателях на 100000 населении)

Показатель смертности в период 1999 - 2007гг. увеличился в 4,3 раза с 13,6°/оооо в 1999г. [95% ДИ 9,6-17,6°/00оо] До 58,8 0/0000 в 2007г. [95% ДИ 52,5-65,1°/оооо], различия в показателях достоверны (р<0,05). Увеличение смертности населения города от причин, обусловленных вирусным поражением печени и циррозами, является следствием эпидемического подъема заболеваемости парентеральными вирусными гепатитами в 1999-2001 годы, стойко высоким

уровнем заболеваемости хроническими формами вирусных гепатитов в 2001 -2007гг. (в части случаев на фоне заболевания наркоманией).

Ведущим путём распространения ВИЧ-инфекции в г.Череповце за анализируемый период (1997-2007гг.) являлось инфицирование при парентеральном употреблении наркотиков, составляя 77,7% в структуре путей передачи ВИЧ. Среди женщин этот путь передачи составил 59,8%. В последние годы, на фоне снижения первичной заболеваемости ВИЧ-инфекцией, происходило снижение удельного веса инфицированных при внутривенном употреблении психоактивных препаратов (до 53,3% в 2007г.) и одновременное увеличение доли полового пути инфицирования ВИЧ (с 1,8% в 2001г. до 46,7% в 2007г.). Особенностью ВИЧ-инфекции на современном этапе является распространение её преимущественно среди лиц молодого возраста. Основная часть инфицированных ВИЧ в г. Череповце - это лица от 20 до 39 лет, на долю которых приходится 92,4%.

Увеличение числа женщин репродуктивного возраста вовлекаемых в эпидпроцесс ВИЧ-инфекции (что является ещё одной крайне неблагоприятной особенностью ВИЧ-инфекции на современном этапе), привело к увеличению числа беременностей и родов у ВИЧ-инфицированных женщин.

Перинатальная передача ВИЧ-инфекции за анализируемый период подтверждена у 7 детей, что составляет 8,5 на 1000 родов у ВИЧ-инфицированнх женщин. Удельный вес этого пути инфицирования в структуре путей передачи ВИЧ составляет 0,8%.

Неблагоприятной тенденцией в анализируемый период является рост смертности ВИЧ-инфицированных лиц от СПИДа (с 0,4°/00оо в 1997г. и 2000г. до 5,6°/(хюо в 2007г.) (рис. 5).

о 4

13- 2,4

Ё 2-1--'Ш^!

11В

2 о I I И I

О

г5

1997- 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007

19972000

ГОДЫ

смертность -линейный (смертность)

Рис. 5 Динамика смертности от СПИДа в г. Череповце в 1997 - 2007 гг. (в показателях на 100000 населения)

Широта распространения анти-ВГС и анти-ВИЧ среди здорового населения и в некоторых группах риска

Важным показателем интенсивности эпидемического процесса как при гепатите С, так и при ВИЧ-инфекции является распространённость маркёров этих инфекций среди индикаторных групп здорового населения, к которым относятся первичные доноры крови и беременные женщины.

В период 1997-2007 гг. отмечена тенденция увеличения частоты выявления анти-ВГС как среди первичных доноров крови, так и среди беременных женщин. Среди беременных частота выявления анти-ВГС возросла с 0,95%±0,22 [95% ДИ 0,52-1,38] в 1997г. до 2,51%±0,16 [95% ДИ 2,30-2,72] в 2007г. (р <0,05), различия г в показателях достоверны, что свидетельствует о нарастании интенсивности скрыто протекающего эпидемического процесса НС- вирусной инфекции на территории города. Частота выявления РНК ВГС среди беременных женщин с наличием анти-ВГС в сыворотке крови составила 74,2%±3,9 (94 из 124). В результате определения структуры генотипов у беременных женщин установлено I преобладание генотипа ВГС За (выявлен у 47,1% (8 из 17) обследованных лиц). Значительной была частота обнаружения генотипа 1Ь - 29,4% (у 5 из 17). В период 2001-2007гг. среди беременных женщин показатель числа выявленных случаев ВИЧ-инфекции на 1000 обследованных составил 0,56%о±0,008 [95% ДИ 0,54-0,72]. Важно отметить, что в период 2004-2007 гг. отмечено трёхкратное увеличение частоты выявления антител к ВИЧ среди беременных с 0,19%о±0,001 до 0,64%о±0,04, что является следствием активизации полового пути передачи ВИЧ-инфекции (рис.6).

Рис. 6 Динамика выявлении анти-ВИЧ у беременных женщин в г. Череповце в 1997 - 2007 гг. (в показателях на 1000 обследованных)

С целью изучения широты и динамики распространения анти-ВГС в отдельных группах повышенного риска инфицирования вирусом ГС в 1997-2007гг. проводили обследование лиц, составляющих эти группы (пациентов наркологического, кожно-венерологического диспансеров).

Обращает на себя внимание беспрецедентно высокий средний многолетний показатель обнаружения анти-ВГС среди лиц, использующих внутривенное введение психоактивных препаратов, который составил 61,9%±2,0 [95% ДИ 57,98-65,8], что в 26 раз превышает аналогичный показатель среди индикаторной группы здорового населения. Установлена прямая сильная связь показателя частоты выявления анти-ВГС в группе лиц с ИППП и внутривенным введением наркотических препаратов с показателем заболеваемости хроническим гепатитом С (г=0,75 и г=0,83 соответственно). Полученные данные полностью согласуются с преимущественно хроническим течением НС-вирусной инфекции и определяющим значением лиц этих групп риска в распространении вируса гепатита С в популяции.

Частота выявления анти-ВГС у лиц с заболеваниями, передающимися половым путём, в анализируемый период составила 6,94%±0,94 [95%ДИ 5,108,78], что достоверно выше данного показателя среди беременных женщин.

Сходные тенденции в исследуемых группах риска отмечены и по широте распространения антител к ВИЧ, что обусловлено общностью путей передачи возбудителей этих инфекций. Так в группе лиц, употребляющих психоактивные препараты внутривенно, показатель частоты выявления анти-ВИЧ в 1997-2007 гг. составил 62,2%о±0,003 [95% ДИ 56,4-68,0], что в 111 раз превышает аналогичный показатель среди беременных женщин 0,56%о±0,008, а у больных ИППП -2,83%о±0,024 [95% ДИ 2,44-3,22], что в 5 раз превышает показатель среди беременных женщин, различия в показателях достоверны (р<0,05).

В группе лиц, находящихся в местах лишения свободы, показатель частоты выявления анти-ВИЧ составил 9,77%о±0,008 [95% ДИ 8,2-10,34] и в 17,5 раза превышал аналогичный показатель среди индикаторной группы (р<0,05), что позволяет считать лиц, отбывающих наказание в местах лишения свободы, особой группой риска распространения ВИЧ-инфекции.

Важной эпидемиологической особенностью последних лет является наличие больных микст-инфекциями, в частности сочетания парентеральных вирусных гепатитов и ВИЧ-инфекции. Общность путей и факторов передачи вирусов-возбудителей этих заболеваний определяет широкие возможности как для коинфицирования, так и для суперинфицирования этими вирусами. С целью изучения широты распространения антител к ВГС у ВИЧ-инфицированных лиц, было проведено исследование сывороток крови на наличие маркёров парентеральных гепатитов у 469 таких лиц (табл.1).

Таблица1

Результаты исследования крови на наличие маркеров парентеральных

. НВЯАЕ апИ-НВз апи- апЦ- апН-НВе АпН-НСУ

к я а о ч 2 а и £ НВсог общ НВсог^М

Ю О н е * п | % | ±ш м 1 % 1 ±т п | % | ±т п | % | ±га п | % | ±т п I % 1 ±т

469 44 9,4 47 | 10 | 1,3 84 | П? | 1,7 196 | 63,1 | 2Д 29 | 6,2 | 1,1 241 | 51,4 | 2,3 390 | 83,1 | 1,7

У 90,6%±1,3 лиц (425 чел.), инфицированных ВИЧ, в сыворотке крови выявлены серологические маркеры парентеральных гепатитов, при этом анти-НСУ были определены у 83,1%±1,7 (390 чел.).

При обследовании ВИЧ-инфицированных беременных женщин сочетание ВИЧ-инфекции и гепатита С установлено у 56 из 84 обследованных беременных (66,6% ±5,1) (табл.2).

Таблица 2.

Результаты исследования крови на наличие маркёров парентеральных

гепатитов у ВИЧ-инфицированных беременных женщин методом ИФА (в %)

2 s я а отсутствуют HBsAg anti-HBs anti-НВсогобщ anti-HBcor IgM anti-HBe Anti-HCV

3 5 to о п %±ш п ¡ %±ш ; " %±m о %±т n %±т n %±т n %±т

84 22 26,2±4,7 б 7,1±2,6 ■ 20 23,8±4,7 35 41,6±5,3 4 4,8±2,2 22 26,2±4,8 56 66,6±5,1

У 38 из 40 обследованных беременных женщин с сочетанием ВИЧ и НС-вирусной инфекции (в 95,0%±3,5 сл.) была выявлена РНК ПСУ в сыворотке крови. При определении структуры генотипов ВГС, установлено преобладание генотипа За (выявлен у 42,8% обследованных лиц). Полученные данные свидетельствуют, что одной из значимых групп, поддерживающих распространение вируса гепатита С в современных условиях, являются лица инфицированные ВИЧ. Созависимые тенденции заболеваемости гепатитом С, ВИЧ-инфекцией и наркоманией свидетельствуют о большом социальном значении проблемы этих заболеваний, ее трансформации в настоящее время из медицинской в социальную.

Клиническая характеристика гепатита С у беременных женщин с сочетанием гепатита С и ВИЧ-инфекции и определение у них активности перинатальной передачи вируса ГС

С целью изучения клинических особенностей ГС у ВИЧ-инфицированных беременных женщин и выяснения частоты перинатальной передачи ВГС при сочетании с ВИЧ, проведено клинико-лабораторное обследование 56 беременных женщин с сочетанием этих инфекций и детей, родившихся у них.

По данным изучения эпидемиологического анамнеза, наличие разных факторов риска инфицирования ВГС отмечено у всех беременных женщин. У 52 из 56 (в 92,9%±3,5 случаев) установлен парентеральный путь передачи ВИЧ-инфекции и гепатита С в результате употребления психоактивных препаратов. 42 из 56 женщин (75,0%±1,7) вводили психоактивные препараты внутривенно во время беременности. НС-вирусная и ВИЧ-инфекция диагностированы впервые во время настоящей беременности у 25 из 56 женщин (44,6%±6,6), а у 6 из них (10,7%±4,1) - при поступлении в акушерские стационары на роды (что не позволяло проводить адекватную перинатальную химиопрофилактику ВИЧ-инфекции у этих женщин).

У 26 женщин (46,4%±6,6) вероятное инфицирование ВИЧ произошло за 1-3 года до наступления беременности, у 21(37,5%±6,4) - за 3-5 лет, у 6 женщин (10,7%±4,1) - более 5 лет, а у 3-х женщин (5,4%±3,0) срок инфицирования ВИЧ составил менее 1 года.

Основной формой течения НС- вирусной инфекции у женщин с сочетанием ВИЧ-инфекции был хронический гепатит С, который диагностирован у 48 из 56

наблюдавшихся женщин (85,7%±4,7). У 6 женщин (10,7%± 1 П к моменту установления беременности диагностирован острый гепатш < периоде реконвалесценции, у 2 (3,6%±2,4) с наличием в крови анти-ВГС диагноз не был уточнён.

Клинические проявления ХГС были отмечены у 12 из 56 женщин (21,4%±5,5) и характеризовались умеренной гепатомегалией при отсутствии желтухи у всех этих женщин, астенодиспепсическими явлениями - у 10, геморрагическим синдромом (в виде единичных экхимозов на конечностях и эпизодических носовых кровотечений) - у 3 из этих женщин. При лабораторном обследовании у 28 из 50 беременных женщин (56,0%±7,1) имело место повышение тимоловой пробы, у 27 (54,0%±7,0) - повышение активности аминотрансфераз. При этом минимальная биохимическая активность отмечена у 23 женщин (46,0%±6,6), умеренная - у 4 (8,0%±3,9). Снижение протромбинового индекса выявлено у 9 женщин (18,0%±5,4). У 38,6%±7,3 беременных женщин с сочетанием ГС и ВИЧ-инфекции были отмечены иммунологические проявления иммунодефицита, у 5 женщин - выраженные.

Полученные данные соответствуют уже установленным закономерностям в развитии гепатита С - обычно малосимптомное, «немое» течение инфекционного процесса. Вероятнее всего сочетание ВИЧ-инфекции и хронического гепатита С на ранних стадиях ВИЧ-инфекции не влияет на клиническую картину НС-вирусной инфекции. Существенное значение имело определение частоты выявления РНК ВГС у беременных с сочетанием ВИЧ/ГС (95,0%±3,5). Вирусная нагрузка ВГС была определена у 34 женщин с наличием РНК ВГС. Среднегеометрическая величина вирусной нагрузки ВГС у этих женщин составила 1,7x106 копий в миллилитре сыворотки крови, что может быть расценено как высокий уровень виремии. У 64,7%±8,3 из них уровень вирусной нагрузки ВГС был более 1,0 х10б копий в миллилитре сыворотки крови.

При анализе амбулаторных карт беременных и историй родов 56 женщин с сочетанием ГС и ВИЧ-инфекции патология течения беременности установлена у подавляющего большинства из них (89,0%±4,1сл.). Это обусловлено высокой частотой выявления у этих женщин острых или хронических урогенитальных инфекций (75,0%±5,7сл.), представленных кольпитами трихомониазной, кандидозной, хламидийной этиологии, а так же отягощённым акушерским анамнезом (69,6%±6,1 сл.). В структуре патологии беременности с большей частотой отмечена угроза прерывания беременности и преждевременных родов -в 72,0% ±6,0 случаев (36 жен.), анемия - в 64,0%±6,4 (32 жен.), хроническая фетоплацентарная недостаточность и угроза внутриутробной гипоксии плода - в 67,8% ± 6,2 (38 жен.). В 26,8%±5,9 случаев роды завершились операцией кесарева сечения, в том числе в 12,5%±4,4 случаев - по экстренным показаниям. В 8,9%±3,7 - отмечены осложнения в послеродовом периоде. Перинатальные потери у женщин с сочетанием ВИЧ/ГС- инфекций составили 3,6%±2,4.

С целью установления частоты инфицирования ВГС де;. рожденных ВИЧ-инфицированными женщинами с наличием анти-ВГС в кр -¡, проведено динамическое клинико-лабораторное обследование 54 рождённых ими детей. Обследование детей проводили при рождении (на 3-4 сутки), в возрасте 1, 3, 6, 9, 12, 18 и 24 месяца. Основанием для утверждения состоявшейся перинатальной

передачи ВГС от инфицированной матери ребенку было выявление вирусной РНК у ребенка в возрасте до 12 месяцев (хотя бы однократно), тождество генотипов вируса ГС у матери и ребёнка.

У 56 женщин с сочетанием НС-вирусной и ВИЧ инфекции родилось 54 живых ребёнка. Обследование этих 54 детей позволило выявить у них маркёры НС- вирусной и ВИЧ-инфекции (анти-ВГС и анти-ВИЧ) в 100% (табл. 3).

При анализе данных, полученных при динамическом обследовании детей, констатирована элиминация антител к ВГС и ВИЧ из организма ребенка пропорционально увеличению возраста. Так в родильном доме анти-ВГС были выявлены у всех детей, в 3-5 месяцев - у 42 из 46 обследованных (91,3%±4,1), в 9-11 месяцев - у 28 из 40 обследованных (70,0%±7,7) и только у 9 детей старше 18 месяцев. Следует отметить, что в большинстве этих случаев антитела к ВГС имели материнское происхождение и носили транзиторный характер, о чем свидетельствует постепенное снижение концентрации суммарных анти-ВГС к структурным и неструктурным белкам до полного их исчезновения. И напротив, повышение концентрации антител к структурным и неструктурным белкам вируса, указывает на продолжающееся антигенное раздражение и выработку собственных антител, следовательно - на текущую инфекцию. Выявленная динамика обнаружения антител к вирусу гепатита С у детей соответствует уже установленным закономерностям в их элиминации из организма большинства неинфицированных детей в возрасте 12 - 18 месяцев. Антитела к ВИЧ обнаруживали у всех обследованных детей до 12 месяцев жизни. У 34 из 48 обследованных детей (70,8%±6,5) анти-ВИЧ были выявлены в 12-17 месяцев, а у 13 из 31 (43,9%±8,8) - в 18-23 месяца. Только в возрасте 24 мес. почти у всех детей имеет место элиминация анти-ВИЧ т.е. в более поздние сроки по сравнению с анти-ВГС (табл. 3).

Таблица 3

Частота выявления анти-ВГС и анти-ВИЧ в крови детей, рождённых у женщин с сочетанием ГС/ВИЧ-инфекций (п зависимости от сроков обследования)

Возраст (мес.) Число обследованных на анти-ВГС Выявлено Число обследованных на анти-ВИЧ Выявлено

Абс. %±Ш Абс. %+ш

При рождении 54 54 100 54 54 100

1-2 50 50 100 54 54 100

3-5 46 42 91,3 ±4,1 54 54 100

6-8 49 41 83,7 ± 5,3 52 52 100

9-11 40 28 70,0 ± 7,7 48 48 100

12-17 26 16 61,5 ±8,0 48 34 70,8±6,5

18-23 19 9 47,4 ± 14,9 31 13 43,9±8,8

24 и > 11 8* 13 3' 23,1±11,6

* - анти-ВГС выявлены у детей с подтвержденной перинатальной передачей ВГС от инфицированной матери.

* - анти-ВИЧ выявлены у детей с подтверждённой перинатальной передачей ВИЧ-инфекции от матери

В ходе динамического обследования у 7 детей выявлена РНК ВГС в возрасте до 12 месяцев, а у 8 детей сохранялись анти-ВГС в возрасте старше 24 месяцев. Таким образом, у восьми детей установлена перинатальная передача ВГС от инфицированной матери с сочетанием НС-вирусной и ВИЧ-инфекции

В 5 парах мать-ребёнок установлен конкордантный генотип ВГС (1а; 1Ь; 2а; За), в двух парах - при одном установленном генотипе (За) другой дифференцировать не удалось (рис. 6).

За За-

недифф

Рнс.6 Генотипы вируса гепатита С в парах мать-ребенок (абс.ч.)

Важно отметить, что одному ребёнку при отрицательных результатах ПЦР на РНК ВГС на первом году жизни, но при наличии клинических проявлений гепатита и обнаружении анти-ВГС до 43-х месячного возраста, также диагностирован перинатально приобретенный гепатит С.

Двоим детям, рождённым от матерей с сочетанием ВИЧ/ГС инфекций, на основании клинических проявлений, а также двукратного обнаружения РНК ВИЧ в сыворотке крови установлен диагноз «ВИЧ-инфекция» в возрасте 4-х и 7-ми месяцев. У одного ребёнка на основании клинических проявлений и неоднократного выявления РНК ВИЧ и РНК ВГС в сыворотке крови в возрасте

11 месяцев диагностирована микст-инфекция ВИЧ/ГС.

Таким образом, среди детей, матери которых имели сочетание НС- вирусной и ВИЧ-инфекций, перинатальная передача ВГС подтверждена у 8 из 54 детей и составила 14,8% [95% ДИ 13,9-15,7]. Следует считать, что ни одна беременная женщина, в крови которой отсутствовала РНК ВГС, не передала вирус гепатита С ребенку. Частота перинатальной передачи ВГС у беременных женщин с сочетанием НС-вирусной и ВИЧ-инфекций, в крови которых имело место наличие не только анти-ВГС, но и РНК ВГС составила 21,05% [95% ДИ 19,822,3]. Перинатальная передача ВИЧ-инфекции установлена у 3 из 54 детей, что составило 5,5% [95% ДИ 5,37-5,63]. У одного ребёнка произошло инфицирование вирусом гепатита С, и вирусом иммунодефицита человека, перинатальная передача ВГС/ВИЧ составила 1,85% ±1,7 (рис. 7).

Рис.7 Частота перинатальной передачи ВГС и ВИЧ среди женщин с сочетанием НС- вирусной и ВИЧ-инфекции (%%)

Важно подчеркнуть, что женщины, родившие инфицированных ВИЧ детей, не получили полноценную химиопрофилактику ВИЧ-инфекции во время беременности и в родах.

С целью установления факторов риска перинатального инфицирования ВГС проанализированы некоторые клинико-эпидемиологические особенности сочетания НС-вирусной и ВИЧ-инфекций у беременных женщин.

К таким факторам следует отнести социальные (внутривенное введение наркотиков женщинами во время беременности и отсутствие диспансерного наблюдения за ними); клинические (проявления биохимической активности гепатита, наличие РНК ВГС в сыворотке крови, среднегеометрическая величина РНК ВГС, иммунологические проявления иммунодефицита); акушерские (преждевременное излитие околоплодных вод, длительный (>6 часов) безводный промежуток, способ родоразрешения); полноценность перинатальной химиопрофилактики ВИЧ- инфекции (сроки и объем). Основными факторами риска инфицирования ВГС детей, рождённых матерями с сочетанием ВИЧ/ГС-инфекций, установленными в данном исследовании явились: биохимическая активность гепатита С во время беременности (ОР=5,8; 95% ДИ [3,7-7,9]); высокий уровень вирусной нагрузки ВГС (среднегеометрическая концентрация копий РНК ВГС в миллилитре сыворотки крови у женщин, передавших вирус ребёнку, составила 2,4x106 копий/мл., а у женщин, не передавших вирус гепатита С своему младенцу - 0,9х10б копий/мл; различия достоверны I >2 при р <0,001); длительный (более 6 часов) безводный промежуток (ОР=2,8; 95% ДИ [1,9-3,7]); иммунологические проявления иммунодефицита у беременных женщин (ОР=2,3; 95% ДИ [1,5-3,1]); отсутствие полноценной химиопрофилактики ВИЧ-инфекции во время беременности и в родах (ОР=3,4; 95% ДИ [2,2-4,6]) (рис. 8).

Полноценная химиопрофилактика ВИЧ-инфекции включала в себя приём женщинами антиретровирусных препаратов во время беременности, в родах и новорожденными с первых часов жизни. Основным препаратом химиотерапии являлся азидотимидин, который применялся с 16-24 недель беременности. С началом родовой деятельности женщины получали в 72,2% случаев невирапин перорально, в 27,8% случаев - зидовудин парентерально.

5%

2 27%

Длительный безводный промежуток (ОР= 2,8;Р<0,05)

П 10%_

128%

I „„. Отсутствие химиопрофилактики ВИЧ (ОР=3,4;Р<0,05)

о /о

: 28%

Биохимическая активность гепатита С (ОР=5,8; Р<0,05) _ , „ , , , 28%

0% 5% 10% 15% 20% 25% 30%

О Риск присутствует □ Риск отсутствует

Рис.8 Частота перинатальной передачи ВГС среди женщин с сочетанием ГС ■■ ВИЧ-инфекции в зависимости от отдельных факторов риска (%)

После родов новорожденные с первых 6-8 часов жизни также получали перорально невирапин в сиропе в течение 1-3 дней или зидовудин в сиропе в течение 6 недель. К неполноценной химиопрофилактике относили либо полное её отсутствие (3 сл.), либо применение антиретровирусных препаратов у женщин только в родах и у младенцев после родов (15 сл.).

Опираясь на полученные данные, можно предположить, что наличие полноценной 3-х этапной химиопрофилактики ВИЧ-инфекции от матери ребёнку (во время беременности, в родах и младенцу после родов) у женщин с сочетанием ГС и ВИЧ-инфекции, является фактором, снижающим риск перинатальной передачи не только вируса иммунодефицита человека, но и вируса гепатита С. Вероятнее всего антиретровирусная терапия снижает активность Н1У-инфекции и опосредованно (путём уменьшения выраженности иммуносупрессии) активность репликации НСУ.

Клинические особенности детей, рождённых женщинами с сочетанием

ВИЧ/ГС-инфекций.

При анализе амбулаторных карт 54 детей первого года жизни, имевших перинатальный контакт по ВИЧ и НС-вирусной инфекции, признаки патологии в периоде новорожденное™ выявлены у 68,5%±6,3 этих детей. Отмечен высокий уровень (18,5%±5,2) рождения недоношенных детей, с задержкой внутриутробного развития (27,7%±6,0), перинатальным поражением центральной нервной системы (29,6%±6,1). У 7,4%±3,4 детей выявлена анемия, у 5,5%±3,0 -затянувшаяся коньюгационная желтуха. На первом году жизни отмечена высокая частота (46,3%±6,7) простудных заболеваний.

У 6 из 8 детей, у которых имело место перинатальное инфицирование вирусом ГС, были отмечены патологические состояния в периоде новорожденное™. Внутриутробная гипотрофия выявлена у 2 из 8 таких детей, абстинентный синдром - у 1, перинатальная энцефалопатия - у 6, анемия - у 3. В последующем, на первом году жизни у этих детей отмечены частые простудные заболевания, проявления герпетической инфекции (простой герпес, ветряная оспа, афтозный стоматит) - у 4, анемия - у 5, задержка этапов развития - у 4, что превышает аналогичные показатели у детей, не реализовавших перинатальный контакт по вирусному гепатиту С.

Клинические проявления НС-вирусной инфекции на первом году жизни у детей, инфицированных ВГС от своих матерей во время родов, характеризовались минимальными клиническими проявлениями. У всех 8 детей пальпировали нижний край печени (+1,5-2,5 см из-под края рёберной дуги), спленомегалия (+ 0,5-1см) выявлена у 2 детей. Диспепсический синдром (срыгивание, рвота, неустойчивый стул, снижение аппетита) отмечен у 4 из 8 детей, симптомы интоксикации (повышение температуры тела до субфебрильных цифр, вялость) -у 3 детей. Эти симптомы были непродолжительны (4,1±0,7дня). Изменения биохимических показателей крови выявлены у 7 из 8 детей, которые нормализовались к 9-12 месяцам жизни. При этом минимальная и низкая активность АлАТ отмечена у 6 детей (107,1±18,2 ЕД/л), умеренная - у одного (222,7 ЕД/л). У одного ребенка из восьми отмечено повышение тимоловой пробы до 9 норм. Нарушения пигментного обмена не было зарегистрировано ни у одного из 8 детей. У большинства младенцев клинические проявления и биохимическая активность НС-вирусной инфекции отмечена на 3-7 месяцах жизни, что согласуется с интранатальным инфицированием ВГС у этих детей (рис. 9).

100% 90% 80% 70% 60% -50% 40% 30% -20% 10% 0%

зжл

щ

Ш

.ЙтЙг

МА

ш

зле

т

ИТЕ

щ

Гл'А

||

ш

'ЙЯг1 44Д

II

ш щ

Ж

66,7

щ

]□ Норма (Ы) Р1,5-2М П3-5И П>5И

4 года

Рис.9. Динамика акгивиости аланин-амипотрансферазы у детей с перинатальным гепатитом С, рождённых у женщин с сочетанием ГС и ВПЧ- инфекции (%)

При обследовании этих детей серологическими методами анти-ВГС выявляли при рождении с последующим снижением их концентрации к 6 месяцам жизни. В острую фазу болезни определяли антитела к структурным белкам вируса гепатита С, а в период ранней реконвалесценции - в низком титре антитела к неструктурным белкам вируса (в том числе N84). В дальнейшем (с 9 - 10 месяцев

жизни и до конца наблюдения) отмечено постепенное нарастание концентрации титров антител к структурным и неструктурным белкам ВГС. Средние титры анти-ВГС к структурным белкам (cor) колебались от 9,6 ± 3,0 оптич. ед. в 0-5 месяцев до 21,5± 0,5 в 43-54 месяца. Средние титры анти- HCV к неструктурным белкам вируса колебались к NS3 от 5,1 ± 2,5 оптич. ед. в 0-5 месяцев до 18,6 ± 6,0; к NS4 - 2,8 ± 2,2 до 20,9 ± 6,0; к NS5 - от 1,9 ± 1,0 до 20,9 ± 6,0. РНК ВГС в ПЦР впервые выявлена в 1 месяц у двоих детей, в 2 месяца - у одного ребёнка, в 4 месяца - у двоих детей и в 12 месяцев также у двоих.

Таким образом, на основании данных динамического обследования детей на первом году жизни, у 7 из 8 детей было отмечено развитие острого гепатита С. При этом регистрировали атипичные формы ОГС (у троих детей - безжелтушная, у четверых - субклиническая,). Тяжёлых, фульминантных форм гепатита С не зарегистрировано. В последующем у 5 из этих 7 детей диагностирован хронический гепатит С (установлен после констатации активно текущего процесса в печени более 6 месяцев от начала заболевания). У одного ребёнка было зарегистрировано спонтанное исчезновение РНК ВГС в ПЦР в возрасте 18 месяцев. У него же отмечено постепенное исчезновение антител к неструктурным антигенам ВГС (N8(4.5) к 24 месяцам, NS3 к 30 месяцам). В данном случае можно предположить элиминацию РНК ВГС, что имеет место в раннем детском возрасте, когда инфицирование ребенка ВГС произошло перинатальным путем. У другого ребёнка, которому на основании данных клинико-серологического обследования диагностирован «острый гепатит С» при отрицательных результатах обследования на РНК ВГС в 6, 15, 30 и 36 месяцев, отмечена персистенция анти-ВГС к структурным (cor) и не структурным (NS3.4) антигенам до 43 месяцев. При этом у него отмечена умеренная гепатомегалия, зарегистрировано повышение уровня аминорансфераз (до 1,5 норм) в 12 и 36 месяцев. Этот ребёнок требует дальнейшего наблюдения для исключения у него хронического гепатита С.

Одному из восьми перинатально инфицированных ВГС детей на основании данных динамического обследования был установлен диагноз первично-хронического гепатита С в возрасте 17 месяцев. Отчётливого начала заболевания у него не отмечено. У мальчика с рождения отмечали гепатомегалию (+1,5+2см), в биохимическом анализе крови активность аминотрансфераз была в пределах нормы до 18 месяцев. При последующем обследовании до конца наблюдения (до 5 лет) отмечали повышение уровня аминотрансфераз (до 1,5-2 норм) с преобладанием активности АсАт над АлАт. При серологическом обследовании выявляли анти-HCV в течение всего периода наблюдения. РНК ВГС в сыворотке крови определяли у него в 12 месяцев (обследован впервые в этом возрасте методом ПЦР) и при дальнейших обследованиях весь период наблюдения.

Таким образом формирование хронического гепатита С отмечено у 6 из 8 перинатально инфицированных ВГС детей в возрасте 18,3±0,4 месяцев. Оценка степени активности и стадии процесса проводили согласно классификации хронического гепатита у детей, предложенной В.Ф.Учайкиным с соавт.

Клиническая картина ХГС у детей была скудной. Объективно у всех детей выявляли умеренную гепатомегалию при отсутствии желтухи. У 4 детей диагностирована фаза репликации вируса. При этом астеновегетативный синдром

выявлен у одного ребёнка, абдоминальный синдром - у двоих детей, диспепсические явления - у 4. Эти симптомы были обусловлены как нарушением функции печени, так и явлениями дискенезии желчевыводящих путей, что подтверждено результатами ультразвукового исследования. Активность АлАт у этих детей была минимальной (83,2±6,3 МЕ/л), повышения уровня билирубина крови не отмечено, в сыворотке крови постоянно выявляли анти-НСУ и РНК ВГС. Нарушение белково-синтетической функции печени отмечено у одного ребёнка с ХГС в возрасте 5 лет.

Особенности сочетанного течения перинатальной ВИЧ и НС-вирусной инфекции изучали у двоих детей. Один ребёнок наблюдался автором с периода новорожденности, другой с 2 лет 7 месяцев. У него диагностирована ВИЧ-инфекция в возрасте 6 месяцев, а первично-хронический гепатит С - в возрасте одного года 9 месяцев. У этих детей выявлены различные варианты течения ГС в зависимости от иммунного статуса. При нарастании клинических и иммунологических проявлений иммунодефицита, обусловленной ВИЧ-инфекцией констатирована спонтанная элиминация РНК ВГС из сыворотки крови у одного ребёнка в возрасте 18-ти месяцев и постепенное снижение титров специфических антител к структурным и неструктурным белкам вируса гепатита С. В другом случае при минимальных клинических проявлениях ВИЧ-инфекции и отсутствии иммунологических проявлений иммунодефицита течение первично-хронического гепатита С у ребёнка характеризовалось фазой репликации вируса с минимальной биохимической активностью.

Проведена оценка иммунного статуса у 8 детей с перинатально приобретенным гепатитом С У всех этих детей в первые два года жизни отмечено снижение в крови числа ЫК-клеток (СО 16+56), у 6 - общего числа Т-лимфоцитов и обеих основных субпопуляций (С04+ и СБ8+), у 7 -относительного числа В-лимфоцитов (СБ 19). Отмечено также снижение концентрации ^А (0,3-1,75 г/л) у 2 детей. У 5 из 8 детей отмечено увеличение индекса СБ4/СБ8 за счёт снижения числа цитотоксических лимфоцитов (С08+), что свидетельствует о преобладании ТЬ2 иммунного ответа. У всех этих детей отмечено формирование хронического гепатита С с минимальной биохимической активностью. У троих детей выявлено преобладание ТЫ иммунного ответа, причём у 2 из них отмечена умеренная биохимическая активность вирусного гепатита С, высокий уровень анти-ВГС (высокий антительный ответ) и у одного ребёнка - спонтанное исчезновение РНК ВГС при исследовании сыворотки крови в возрасте 15 месяцев при сохраняющейся персистенции специфических антител к вирусному гепатиту С в течении 54 месяцев наблюдения. Таким образом, полученные результаты согласуются с данными литературы, характеризующей иммунный статус детей с хроническим гепатитом С на первых годах жизни.

Вакцииопрофилактика гепатита В детей, родившихся у ВИЧ-инфицированных женщин, в том числе при сочетании у них ВИЧ-инфекции

с гепатитом С

С целью оценки иммунологической эффективности вакцинопрофилактики гепатита В у 66 детей с риском инфицирования ВИЧ перинатальным путём, проведено их обследование после завершения полного курса вакцинации против

гепатита В по схеме 0-1-2-12 месяцев. Все эти дети были рождены женщинами с ВИЧ-инфекцией, в том числе 3 ребёнка (4,5%) имели перинатальный контакт по ВИЧ-инфекции и гепатиту В, 43 ребёнка (65,2%) по ВИЧ и ГС и 9 детей (13,6%) -ВИЧ+ГВ+ГС. При динамическом обследовании 7 детям установлен диагноз ВИЧ-инфекции, 7 - хронический гепатит С и у 52 детей отсутствовало инфицирование вирусами ВИЧ, ГС, ГВ перинатальным путём.

При оценке иммунологической эффективности вакцинации против гепатита В 66 детей, рождённых ВИЧ-инфицированными женщинами (в том числе при наличии у этих женщин ГС и/или ГВ) установлено, что анти-НВа в протективной концентрации (10 МЕ/л и >) спустя 1-2 месяца после законченного курса вакцинации определяли у 93,9% из них, а через 1-1,5 года -у 83,9%.

6 из 7 ВИЧ-инфицированных детей ответили на вакцинацию против гепатита В появлением специфических антител в защитной концентрации, причём у большинства этих детей концентрация анти-НВв была ниже 100 МЕ/л. Среднегеометрический титр анти-НВв составил 32,6 МЕ/л. Через 1,5 года после завершения курса вакцинации анти-НВв в протективной концентрации были отмечены у 5 из 7 ВИЧ-инфицированных детей (среднегеометрический титр составил 28,3 МЕ/л).

У детей с хроническим гепатитом С анти-НВБ в протективной концентрации были определены у 5 из 6 привитых, среднегеометрический титр составил 77,9 МЕ/л.

В группе детей, у которых отсутствовало заражение ВИЧ и ВГС, антитела к НВзА§ в протективной концентрации через месяц после 4-й прививки были выявлены в 96,2% случаев, а спустя 1,5 года - у 88,9% этих детей. Среднегеометрический титр анти-НВзА§ через месяц после завершения курса прививок составил 84,9 МЕ/л, через 1,5 года -59,9 МЕ/л и не имел значимых отличий от показателей в аналогичной возрастной группе у практически здоровых детей города (98,6 МЕ/Л и 75,2 МЕ/Л соответственно). Ни у одного ребёнка при последующем наблюдении не был выявлен НЬзА§. Вместе с тем у детей с хроническим ГС и у ВИЧ-инфицированных после завершения курса вакцинации отмечена более низкая концентрация анти-НВв. Таким образом, вакцинация против гепатита В является надёжным и эффективным средством профилактики этой инфекции в такой группе риска как дети, родившиеся от ВИЧ-инфицированных матерей.

ВЫВОДЫ

1. Эпидемическая ситуация с гепатитом С и ВИЧ инфекцией в Вологодской области (г. Череповец) в 1997-2007 г.г. оставалась неблагополучной. Имел место выраженный рост заболеваемости впервые выявленным хроническим гепатитом С (с 12,3°/оооо в 1997г. до 66,9°/00оо в 2007г.). Одновременно установлено увеличение показателя инцидентной заболеваемости ВИЧ-инфекцией (с 0,ЗоЛюоо в 1997г. до 70,1°/оооо в 2001г. и 28,9 -24,0°/«ио в 2003-2007г.г.).

2. Ведущим путём распространения ВИЧ-инфекции являлось инфицирование при парентеральном введении психоактивных препаратов (77,9% от числа всех выявленных случаев ВИЧ-инфекции). В последние годы отмечено увеличение доли полового пути инфицирования ВИЧ (до 46,7% в 2007г.) и

одновременное снижение удельного веса инфицированных при внутривенном употреблении наркотиков.

3. Установлен рост частоты выявления анти-ВГС среди беременных женщин с 0,95% ± 0,22 в 1997г. до 2,51% ± 0,16 в 2007г. и одновременно трёхкратное увеличение частоты выявления антител к ВИЧ среди них. Это свидетельствует о возрастающей роли женщин репродуктивного возраста в эпидемическом процессе этих инфекций.

4. Показана высокая частота выявления маркеров гепатита С у ВИЧ-инфицированных лиц. Сочетание этих инфекций имело место в 83,1%+1,7 случаев. У беременных женщин сочетание ВИЧ-инфекции и гепатита С установлено у 66,6%±5,1.

5. Частота перинатальной передачи вируса гепатита С у детей, рождённых женщинами с сочетанием ГС и ВИЧ-инфекции, составила 14,8%±0,9. Такой путь передачи ВИЧ-инфекции среди этих детей имел место у 5,5%±0,58. Основными факторами риска инфицирования ВГС детей, рождённых женщинами с сочетанием ГС и ВИЧ-инфекции, явились: активность инфекционного процесса гепатита С во время беременности; длительный безводный промежуток; выраженность иммунодефицита у беременных женщин; отсутствие полноценной перинатальной химиопрофилактики ВИЧ-инфекции; высокая вирусная нагрузка РНК ВГС. Среднегеометрическая концентрация РНК ВГС в сыворотке крови у женщин, передавших вирус ребёнку, составила 2,4 х 106 копий/мл., а у женщин, не передавших вирус гепатита С своему младенцу - 0,9 х 10б копий/мл (различия достоверны).

6. Клинической особенностью гепатита С у детей, родившихся у женщин с сочетанием ВИЧ-инфекции и ГС и реализовавших перинатальное заражение ВГС, явилось отсутствие тяжёлых, фульминантных форм. В острый период заболевания у детей 3-7 месяцев гепатит С протекал атипично - в безжелтушной и субклиической формах. При динамическом обследовании (в течении 39,1+4,8 месяцев) за детьми, реализовавшими перинатальный контакт по гепатиту С, развитие хронического гепатита диагностировано у 6 из 8 детей в возрасте 18,3±0,4 месяцев. Клиническая картина хронического гепатита С у детей характеризовалась минимальной симптоматикой при отсутствии желтухи.

7. У детей, рождённых у женщин с сочетанием ГС и ВИЧ-инфекции, имело место значительное число (68,5%+6,3) выявляемой патологии в периоде новорожденности: недоношенность (18,5%±5,2), задержка внутриутробного развития (27,7%±6,0), перинатальное поражение ЦНС (29,6%+6,1), затянувшаяся коньюгационная желтуха (5,5%±3,0), анемия (7,4%±3,4). Патологию периода новорожденности у детей, инфицированных вирусом гепатита С, отмечали чаще.

8. Вакцинация против гепатита В детей, родившихся у ВИЧ-инфицированных женщин, была иммунологически эффективной.

У 96,2% детей, у которых отсутствовало перинатальное инфицирование ВГС и ВИЧ, были выявлены специфические антитела в протективной концентрации через месяц после 4-ой прививки и у 88,9% этих детей - спустя 1,5 года. У ВИЧ-инфицированных детей среднегеометрический титр анти-НВв

составил 32,6 МЕ/л, а у детей с хроническим гепатитом С (инфицированных перинатально) - 77,9 МЕ/л.

Практические рекомендации

Ранняя диагностика НС-вирусной инфекции у детей, рожденных женщинами с сочетанием ВИЧ и НС-вирусной инфекций, должна быть построена на комплексной оценке данных анамнеза матери (наличие репликативной формы НС-вирусной инфекции, величины вирусной нагрузки ВГС, иммунного статуса, характера беременности и родов), а также данных, полученных при динамическом обследовании ребенка (клинических, биохимических, серологических и вирусологических). При этом единственным высоко специфичным маркером НС-вирусной инфекции у детей в возрасте до 12 месяцев может быть обнаружение РНК ВГС методом ПЦР.

С целью своевременного выявления случаев перинатального инфицирования ВГС диспансерное наблюдение за детьми этой группы риска необходимо осуществлять с обязательным тестированием на РНК ВГС методом ПЦР (наряду с обследованием на РНК ВИЧ), что сделает возможным раннее исключение (или подтверждение) как ВИЧ, так и ВГС инфицирования.

Первое исследование на выявление РНК НСУ рекомендуется провести в родильном доме на 3 - 4 сутки жизни ребёнка для исключения антенатального инфицирования вирусом гепатита С. Второе обязательное исследование методом ПЦР проводится в возрасте 3 месяцев (с одновременным обследованием на анти-НСУ методом ИФА и биохимическим анализом' крови). Положительный результат не является окончательным, он должен быть обязательно подтверждён повторным обнаружением РНК НСУ (в связи с возможностью транзиторного характера виремии). Повторное исследование должно быть предпринято через месяц тем же методом. Дети с отрицательными результатами исследований при рождении и в возрасте 3 месяца должны быть тестированы вновь в возрасте 6 месяцев.

Перинатальное инфицирование НС-вирусом подтверждается при получении двух и более положительных результатов молекулярных исследований раздельных образцов крови ребёнка, а также выявлением анти-НСУ в возрасте 18 месяцев и старше.

***

Считаю своим долгом выразить глубокую благодарность моим научным руководителям: заслуженному врачу РФ, доктору медицинских наук, профессору С.Г. Чешику и заслуженному деятелю науки РФ, члену-корреспонденту РАМН, доктору медицинских наук, профессору И.В. Шахгильдяну за постоянное внимание, всестороннюю помощь и знания, полученные при совместной работе. Выражаю благодарность доктору медицинских наук, старшему научному сотруднику лаборатории эпидемиологии и профилактики вирусных гепатитов НИИ вирусологии им. Д.И.Ивановского РАМН О.Н.Ершовой за большую помощь и постоянную поддержку при выполнении работы. Выражаю признательность сотруднику лаборатории экологии вирусов НИИ вирусологии им. Д.И.Ивановского РАМН, кандидату биологических наук Е.И. Самохвалову за помощь в выполнении исследований Благодарю заведующую лабораторией

клинической иммунологии городской больницы №1 (г.Череповец) кандидата медицинских наук И.Л.Кириллову, врача-инфекциониста А.В.Розову за помощь при выполнении работы, а также главного врача городской больницы №1 В.К.Котова, заведующую консультативно-диагностическим отделением по ВИЧ/СПИДу Т.И. Царенко за помощь в организации работы.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Вакцинация детей против гепатита В и ее влияние на широту распространения у них маркеров ГВ (в соавт.: Ершова О.Н., Шахгильдян И.В., Кириллова И.Л и др.). // В кн.: «Вирусный гепатит В - диагностика, лечение и профилактика (К 40-летию открытия HbsAg)». Материалы Российской научно-практической конференции с международным участием. - М., 19-20 мая 2004. - с. 56 - 58.

2. Широта распространения маркеров парентеральных гепатитов у ВИЧ-инфицированных в зависимости от пути инфицирования ВИЧ (в соавт.: Ершова О.Н, Шахгильдян И.В., Кириллова И.Л.) // Там же - с. 73 - 75.

3 Частота перинатальной передачи вируса гепатита С от женщин с НС-вирусной инфекцией и при сочетании с ВИЧ (в соавт.: Ершова О.Н, Шахгильдян И.В, Розова A.B.и др.). // Мир вирусных гепатитов. - 2004. - №11 - с. 3 - 4.

4. Сравнительная характеристика частоты передачи вируса гепатита С детям от женщин с НС- вирусной инфекцией и при сочетании этой инфекции с ВИЧ (в соавт.: Ершова О.Н, Шахгильдян И.В., Розова A.B. и др.). // В кн.: «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей» (инфекция и иммунитет). Материалы третьего конгресса детских инфекционистов. М., 8-10 декабря 2004. - с. 74 - 75.

5. Сравнительная характеристика перинатальной передачи вируса гепатита С в зависимости от ВИЧ-статуса матери (в соавт.: Ершова О.Н, Шахгильдян И.В., Кириллова И.Л., Самохвалов Е.И. и др.). // Медлайн-экспресс. - 2004. - №11-12 (176)-с. 6-7.

6. Характеристика активности перинатальной передачи вируса гепатита С (в соавт.: Ершова О.Н., Шахгильдян И.В., Кириллова И.Л., Розова A.B.). // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2005. -№1. - с. 39 - 41.

7. Современные эпидемиологические особенности и состояние вакцинопрофилактики гепатита В в Российской Федерации (в соавт.: Шахгильдян И.В., Михайлов М.И., Хухлович П.А., Шулакова Н.И., Клименко С.М. и др.). // Детские инфекции. - 2005. -Том 4. - №2 - с.З -10.

8. Характеристика НС- вирусной инфекции у беременных женщин, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (в соавт.: Шахгильдян И.В, Чешик С.Г. и др.). // В кн.: «Вирусные гепатиты - проблемы эпидемиологии, диагностики, лечения и профилактики». Материалы VI всероссийской научно -практической конференции. М., 24-26 мая 2005. - с. 156 - 158.

9. Широта распространения маркеров парентеральных гепатитов у детей с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции (в соавт.: Ершова О.Н, Шахгильдян И.В., Кириллова И.Л, Чешик С.Г.). // Там же - с. 153 - 155.

10. Сравнительная характеристика частоты перинатальной передачи ВГС при моно НС- вирусной инфекции с при сочетании с ВИЧ-инфекцией (в соавт.: Ершова О.Н, Шахгильдян И.В., Чешик С.Г, Розова А.В.и др.). // В кн.:

30

«Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей». Материалы IV Российского конгресса детских инфекционистов. М., 14-16 декабря2005.-с. 71 -72.

11. Эффективность вакцинопрофилактики HBV- инфекции среди детей, родившихся у женщин с ВИЧ-инфекцией (в соавт.: Ершова О.Н, Шахгильдян И.В, Чешик С.Г. Кириллова И.Л.) // Там же - с. 92 - 93.

12. Широта распространения маркеров гепатитов В и С среди отдельных групп населения г. Череповец (Вологодская область) (в соавт.: Кириллова И.Л., Ершова О.Н. и др.). // В кн.; «Актуальные вопросы эпидемиологии инфекционных болезней». - М., 2005. - Выпуск 7.-е. 212 - 216.

13 Естественные пути передачи вируса гепатита С - современный взгляд на проблему (в соавт.: Ершова О.Н, Шахгильдян И.В., Розова A.B. и др.). // Детские инфекции. - 2006. - Том 5.-№1 -с.16-19.

14. Эпидемиология HCV- инфекции (в соавт.: Ершова О.Н, Шахгильдян И.В, Кузин С.Н. и др.). // Гепатологический форум. - 2006. - №1. - с. 6 - 9.

15 Современная эпидемиологическая характеристика гепатита С (в соавт.: Ершова О.Н., Шахгильдян И.В., Чешик С.Г. и др.). // Материалы VI съезда научного общества гастроэнтерологов России. - М.,1-3 февраля 2006. - Б - 12.-е. 87.

16 Широта распространения маркёров гепатита В и С в некоторых группах риска и эффективность специфической профилактики гепатита В среди этих групп риска (в соавт.: Ершова О.Н, Шахгильдян И.В, Кириллова И.Л.и др.). // В кн.: «Инфекционные болезни: проблемы здравоохранения и военной медицины». Материалы Российской научно- практической конференции, посвященной 110 -летию кафедры инфекционных болезней BMA им. С.М.Кирова. - СПб., 22-24 марта 2006. - с. 108- 109.

17. Современная эпидемиологическая характеристика гепатитов В и С (в соавт.: Ершов О.Н, Шахгильдян И.В. и др.). // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2006. - Том XVI. - №1. - с. 28.

18. Характеристика активности перинатальной передачи вируса гепатита С (в соавт.: Ершова О.Н., Шахгильдян И.В. и др.). // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. - 2006. -№3(28) - с. 28 - 30.

19. Широта распространения маркёров вирусных гепатитов В и С среди пациентов специализированных медицинских учреждений (в соавт.: Садикова Н.В., Шуляк Ю.А., Ершова О.Н. и др.). // ЖМЭИ. - 2006. - №7. - с.27 - 31.

20. Современная эпидемиологическая характеристика HCV инфекции (на примере крупного промышленного центра Северо-Запада России- города Череповца) (в соавт.: Ершова О.Н., Шахгильдян И.В., Кириллова И.Л. и др.). // Мир вирусных гепатитов. -2006. -№3. -с.9 -15.

21. Оценка динамики широты распространения маркёров HB- и НС-вирусной инфекции в некоторых группах риска (в соавт.: Ершова О.Н, Шахгильдян И.В., Кириллова И.Л. и др.). // В кн.: «Актуальные проблемы эпидемиологии и профилактики инфекционных болезней в России и странах ближнего зарубежья». Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. - Самара, 23-26 мая 2006. - с. 123 - 125.

22. Характеристика активности естественных путей передачи вируса гепатита С (в соавт.: Ершова О.Н, Шахгильдян И.В. и др.) // В кн.: «Вирусные гепатиты - эпидемиология, диагностика, лечение и профилактика». Материалы VII Российской научно-практической конференции с международным участием-М., 29-31 мая 2007. - с. 103 - 104.

23. Современная эпидемиологическая характеристика гепатита С в Российской федерации и пути совершенствования профилактики этой инфекции (в соавт. с Шахгильдяном И.В, Ершовой О.Н, Кузиным С.Н. и др.). // Там же - с. 168-171.

24. Современные проявления эпидемического процесса гепатита С в Российской Федерации и пути совершенствования профилактики этой инфекции (в соавт.: Шахгильдян И.В., Ершова О.Н, Кузин С.Н. и др.). // В кн.: «Актуальные вопросы инфекционной патологи и вакцинопрофилактики у детей». Материалы VI Российского конгресса детских инфекционистов. - М., 13-14 декабря 2007. -с.189- 190.

25. Современная характеристика внутрибольничных парентеральных вирусных гепатитов и пути совершенствования их профилактики (в соавт.: Шахгильдян И.В, Михайлов М.И, Храпунова И.А.). // Вестник Российской BMA, С-Пб., 2008. - №2(22), часть II. - с. 411 - 412.

26. Вакцинопрофилактика гепатита В в Российской Федерации (настоящее и будущее) (в соавт.: Шахгильдян И.В, Михайлов М.И, Хухлович П.А, Ершова О.Н, Клименко С.М.и др.) // Материалы четвёртой международной конференции «Идеи Пастера в борьбе с инфекциями». - Санкт- Петербург, 2-4 июня 2008. - с. 50 - 51.

27. Эпидемиологическая характеристика хронических вирусных гепатитов в Российской Федерации (в соавт.: Шахгильдян И.В, Ясинский А.А, Михайлов М.И. и др.). // Мир вирусных гепатитов. - 2008. - №5. - с.11-16.

Отпечатано в ООО "Издательский дом "Череповецъ", з. 195451, т. 100

2006 г.

Актуальность проблемы

Актуальность проблемы гепатита С (ГС) и ВИЧ-инфекции в Российской Федерации обусловлена высокой социально-экономической значимостью этих заболеваний, активным вовлечением в эпидемический процесс лиц репродуктивного, наиболее трудоспособного возраста, большой частотой формирования неблагоприятных исходов, значительными расходами государства на лечение лиц, инфицированных ВИЧ и ВГС. Частое сочетание этих двух инфекций, обусловленное общностью эпидемиологических и социальных предпосылок, приводит к ускорению прогрессирования патологического процесса в печени, заметно ухудшает прогноз. Широкое инфицирование вирусом ГС и ВИЧ определённых групп населения делает эти инфекции индикаторами социального неблагополучия общества (Г.Г. Онищенко 2002; M.S. Sulkowski, D.L.Thomas 2003 и др.).

Во всём мире ГС и ВИЧ-инфекция являются двумя наиболее серьёзными и распространёнными вирусными инфекциями, вызывающими значительную заболеваемость и смертность населения. В мире 40 миллионов человек живут с ВИЧ инфекцией, 170-200 миллионов - с НС-вирусной инфекцией и 10 миллионов - с сочетанием HCV/HIV-инфекций, что представляет серьезную проблему будущего (A. Alberti et al. 2005; V. Soriano 2004).

Отсутствие до настоящего времени средств специфической профилактики гепатита С и ВИЧ-инфекции ограничивает возможности контроля за их распространением. По широте распространения и наносимому экономическому ущербу гепатит С и ВИЧ-инфекция занимают в России одно из ведущих мест в инфекционной патологии человека (И.Л. Шаханина с соавт. 2002-2005).

Значение проблемы ВИЧ-инфекции и парентеральных вирусных гепатитов для России неоднократно подчеркивали решения коллегий Минздрава России. С 2006 года в Российской Федерации начали реализовывать приоритетный национальный проект в сфере здравоохранения, в том числе по направлению «Профилактика ВИЧ-инфекции, гепатитов В и С, выявление и лечение больных ВИЧ». На его осуществление, начиная с 2006 года, из федерального бюджета были выделены значительные средства.

В последние годы достигнут большой прогресс в изучении гепатита С. Детально изучен геном ВГС, географические особенности распространения этого вируса и его отдельных генотипов в разных регионах России (Д.К. Львов с соавт. 1996-2000 и др.). Анализ эпидемической ситуации с ГС в России позволил выявить выраженную неравномерность в распространении этой инфекции, значительную вариабельность показателей заболеваемости регистрируемых манифестных форм ГС. Определены важные эпидемиологические закономерности ГС (И.В. Шахгильдян с соавт. 1995-2007; С.Н. Кузин 1998 - 2007; М.И. Михайлов с соавт. 2003-2005; Н.И. Шулакова 2007; и др.). Изучены особенности клинического течения вирусного гепатита С у взрослых и детей (В.Т.Ивашкин, Н.Д. Ющук 2003, К.В.Жданов с соавт. 20002005, Т.Н.Лопаткина с соавт. 2004-2005, А.Р.Рейзис 2003-2005; В.Ф.Учайкин, Н.И.Нисевич, Т.В.Чередниченко 2003-2006, Л.Г.Горячева с соавт. 2002-2005 и др.). Сформулированы показания и изучена эффективность специфической противовирусной терапии, как острых, так и хронических форм заболевания (Н.П. Блохина с соавт. 2001-2006; В.Т.Ивашкин с соавт. 2000-2006 и др.).

В то же время до настоящего времени остаются нерешенными некоторые важные вопросы эпидемиологии и клиники ГС при сочетании этой инфекции с ВИЧ-инфекцией. К таким вопросам может быть отнесена слабая изученность активности перинатальной передачи вируса ГС у женщин с сочетанием НС-вирусной и ВИЧ-инфекций. Установлено, что ВИЧ-статус матери, у которой выявлен хронический гепатит С, оказывает существенное влияние на интенсивность перинатальной передачи ВГС (И.В. Шахгильдян, О.Н. Ершова 2006; S. Ferrero et al. 2003; G.Dore et al. 2005; E. Marine-Barioan et al. 2005 и др.). Однако влияние других факторов риска исследовано слабо. Также не изучено естественное течение, клиническая характеристика перинатально приобретенного гепатита С (в том числе у ВИЧ-инфицированных детей). Необходимость дальнейшего исследования и решения поставленных вопросов очевидна. Изложенное выше явилось основанием для выяснения в настоящей работе интенсивности и факторов риска передачи вируса гепатита С от матерей с сочетанием НС-вирусной и ВИЧ-инфекций, а также особенностей клинического течения гепатита С в раннем возрасте в результате перинатального инфицирования вирусом ГС.

Цель работы

Целью диссертационной работы является изучение широты распространения и клиники гепатита С у ВИЧ-инфицированных беременных женщин, определение частоты перинатальной передачи ВГС у родившихся у них детей, особенностей клинической картины перинатально приобретенного гепатита С у этих детей.

Задачи исследования

1. Провести ретроспективный эпидемиологический анализ заболеваемости гепатитом С и ВИЧ-инфекцией в Вологодской области (городе Череповце) за период 1997-2007 гг.

2. Изучить частоту выявления анти-ВГС среди ВИЧ-инфицированных лиц (в т.ч. ВИЧ-инфицированных беременных женщин и особенности клиники ГС у них). Определить частоту выявления анти-ВГС среди здоровых жителей г. Череповца (первичных доноров крови, беременных женщин).

3. Установить частоту перинатальной передачи вируса гепатита С и вируса иммунодефицита человека у детей, рожденных женщинами, инфицированными одновременно ВГС и ВИЧ. Определить влияние на активность перинатальной передачи ВГС у ВИЧ-инфицированных женщин таких факторов риска как величина вирусной нагрузки ВГС у них, состояние иммунодефицита, наличие перинатальной профилактики ВИЧ-инфекции.

4. Выявить клинические особенности перинатально приобретенного гепатита С у детей, родившихся у женщин с сочетанной ВИЧУГС-инфекцией.

5. Определить иммунологическую эффективность вакцинации против гепатита В у детей, рожденных женщинами с сочетанием НС-вирусной и ВИЧ-инфекций.

Научная новизна

1. Получены новые данные о клинике и современных проявлениях эпидемического процесса гепатита С и ВИЧ-инфекции в Северо-Западном регионе Российской Федерации (г. Череповце). Установлена большая широта распространения анти-ВГС среди ВИЧ-инфицированных лиц (имеет место у 83,1% из них). Выявлен существенный рост в последние годы хронических форм ГС (в том числе у ВИЧ-инфицированных лиц), всё более частое обнаружение маркёров этих инфекций у беременных женщин (за последние годы возросло у них втрое).

2. Установлена частота выявления анти-ВГС среди ВИЧ-инфицированных беременных женщин (66,6%) и частота определения у них РНК ВГС (95,0%). Выявлена современная структура генотипов ВГС среди ВИЧ-инфицированных беременных с наличием анти-ВГС и РНК ВГС (преобладал генотип За - 42,8%).

3. Впервые на основании динамического клинико-лабораторного обследования женщин, инфицированных ВГС и ВИЧ и родившихся у них детей, установлена частота перинатального инфицирования этими вирусами (перинатальное инфицирование ВГС имело место у 14,8% этих детей; ВИЧ - у 5,5%, а инфицирование обоими вирусами - у 1,85%). Выявлены клинические особенности гепатита С у детей с перинатальным заражением НС-вирусом, родившихся у женщин с сочетанием ГС и ВИЧ-инфекции.

4. Приведены новые данные о зависимости частоты перинатальной передачи ВГС от величины вирусной нагрузки матери. Доказано, что сопутствующая ВИЧ-инфекция является фактором, увеличивающим активность такой передачи ВГС.

5. На основании многофакторного анализа данных о состоянии здоровья матерей и новорожденных, включающих клинико-биохимические и вирусологические показатели, серологический спектр маркёров вирусов (ВГС и ВИЧ) матери и ребёнка, иммунологические показатели матери, впервые предложены критерии высокой вероятности перинатальной передачи вируса гепатита С от женщин с сочетанной ВИЧ/ГС-инфекцией. Показано влияние полноценной химиопрофилактики ВИЧ-инфекции во время беременности и в родах у женщин с сочетанием ГС и ВИЧ-инфекции на активность перинатальной передачи вируса гепатита С.

6. Получены новые данные об иммунологической эффективности вакцинопрофилактики гепатита В детей, родившихся у женщин, инфицированных ВИЧ и ВГС.

Практическая значимость

Проведенные исследования позволили установить детерминанты эпидемического процесса НС-вирусной и ВИЧ-инфекций в Северо-Западном регионе России, определить интенсивность вовлечения в эпидемический процесс отдельных групп повышенного риска инфицирования вирусами гепатита С и иммунодефицита человека, выявить особенности современной структуры путей передачи ВГС и ВИЧ, определить широту распространения ВГС среди ВИЧ-инфицированных (в т.ч. среди беременных женщин, инфицированных ВИЧ).

Полученные данные дают возможность оптимизировать действующую систему эпидемиологического надзора за гепатитом С и ВИЧ-инфекцией, адаптировать систему профилактических и противоэпидемических мероприятий к меняющимся социальным условиям, влияющим на интенсивность эпидемического процесса.

Определены детерминанты, указывающие на высокую вероятность передачи вируса гепатита С от матери, инфицированной ВИЧУВГС, которые необходимо учитывать при ведении беременных женщин с сочетанием ВИЧ/ГС-инфекций.

Показана необходимость проведения динамического обследования ВИЧ-инфицированных беременных женщин с наличием анти-ВГС в крови и детей, родившихся у них, с обязательным включением в алгоритм их обследования определение РНК ВГС методом ПЦР, т. к. выявление только анти-ВГС на протяжении первого года жизни ребёнка не имеет самостоятельного диагностического значения. Определение РНК ВГС у этих женщин (и величины вирусной нагрузки при положительном результате), позволит прогнозировать вероятность перинатальной передачи ВГС детям. Выявление РНК ВГС у детей на первом году жизни (особенно при совпадении генотипов этого вируса у ребёнка и его матери) является маркёром состоявшейся перинатальной передачи вируса гепатита С от женщин, инфицированных этим вирусом.

Внедрение полученных результатов в практику

Материалы диссертационной работы нашли отражение в нормативных и методических документах: «Комплексной программе противодействия распространению наркомании в молодежной среде» (утверждена постановлением мэрии г.Череповца от 14.03.2000г. №820); Городской целевой программе «Вакцинопрофилактика на 2000-2005гг.» (утверждена постановлением Череповецкой городской Думы от 30.11.1999г. № 150); Городской целевой программе «Предупреждение распространения заболевания, вызванного вирусом иммунодефицита человека «Анти-ВИЧ/СПИД» (утверждена постановлением Череповецкой городской Думы от 29.11.2000г. №205); Приказе управления здравоохранения мэрии г.Череповца от 31.10.2001г. №265 «О порядке оказания медицинской помощи ВИЧ-инфицированным и больным СПИДом»; Приказе департамента здравоохранения Вологодской области от 29.07.2003г. №375 «О мерах по совершенствованию медицинской помощи ВИЧ-инфицированным женщинам и детям»; Приказе управления здравоохранения мэрии г.Череповца от 04.03 2002г. №62 «Об организации воспитания и оказания медицинской помощи МУЗ «Дом ребёнка» детям с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции»; Приказе управления здравоохранения мэрии г.Череповца от 06.11.2003г. «Об обследовании новорожденных детей, родившихся у женщин с НС-вирусной и ВИЧ-инфекцией»; Приказе управления здравоохранения мэрии г.Череповца от 29.09.2006г. №255 «О мерах предупреждения передачи ВИЧ-инфекции от матери к ребёнку».

Апробация работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены на IV, VI и VII конгрессах педиатров-инфекционистов России (Москва, 2005г., 2007г., 2008г.); VI и VII Всероссийских научно-практических конференциях: «Вирусные гепатиты - проблемы эпидемиологии, диагностики, лечения и профилактики» (Москва, 2005г., 2007г.); Санкт-Петербургской международной школе перинатальной медицины: «Эпидемиология, профилактика и диагностика перинатальных инфекций» (Санкт-Петербург, 2005г.); VI съезде научного общества гастроэнтерологов России (Москва, 2006г.); XI российской конференции: «Гепатология сегодня» (Москва, 2006г.); Российской научно-практической конференции, посвященной 110-летию кафедры инфекционных болезней ВМА им С.М.Кирова (Санкт-Петербург, 2006г.); XII международном симпозиуме по вирусным гепатитам и болезням печени (Париж, 2006г.); международном медицинском форуме: «Индустрия здоровья» (Москва, февраль 2008г.); IV международной конференции: «Идеи Пастера в борьбе с инфекциями» (Санкт-Петербург, июнь 2008г.); 14-ой Российской гастроэнтерологической неделе (Москва, октябрь 2008г.); III Всероссийской научно-практической конференции с международным участием: «Вакцинология - 2008» (Москва, ноябрь, 2008г.).

выводы

1. Эпидемическая ситуация с гепатитом С и ВИЧ инфекцией в Вологодской области (г. Череповец) в 1997 - 2007 г.г. оставалась неблагополучной. Имел место выраженный рост заболеваемости впервые выявленным хроническим гепатитом С (с 12,3°/оооо в 1997 г. до 66,9°/оооо в 2007г.). Одновременно установлено увеличение показателя инцидентной заболеваемости ВИЧ-инфекцией в эти же годы (с 0,3°/оооо в 1997г. до 70,1°/оооо в 2001г. и 28,9 -24,0°/оооо в 2003-2007гг.).

2. Ведущим путём распространения ВИЧ-инфекции являлось инфицирование при парентеральном введении психоактивных препаратов (77,9% от числа всех выявленных случаев ВИЧ-инфекции в эти годы). В последние годы отмечено увеличение доли полового пути инфицирования ВИЧ (до 46,7% в 2007г.) и одновременное снижение удельного веса инфицированных при внутривенном употреблении наркотиков.

3. Установлен рост частоты выявления анти-ВГС среди беременных женщин с 0,95% + 0,22 в 1997г. до 2,51% ± 0,16 в 2007г. и одновременно трёхкратное увеличение частоты выявления антител к ВИЧ среди них. Это свидетельствует о возрастающей роли женщин репродуктивного возраста в эпидемическом процессе этих инфекций.

4. Показана высокая частота выявления маркеров гепатита С у ВИЧ-инфицированных лиц. Сочетание этих инфекций имело место в 83,1%±1,7 случаев. У беременных женщин сочетание ВИЧ-инфекции и гепатита С установлено у 66,6%±5,1.

5. Частота перинатальной передачи вируса гепатита С у детей, рождённых женщинами с сочетанием ВИЧ/ГС-инфекций, составила 14,8%±0,9. Такой путь передачи ВИЧ-инфекции среди этих детей имел место у 5,5%±0,58. Основными факторами риска инфицирования ВГС детей, рождённых женщинами с сочетанием ГС и ВИЧ-инфекции, явились: активность инфекционного процесса гепатита С во время беременности; длительный безводный промежуток; выраженность иммунодефицита у беременных женщин; отсутствие полноценной перинатальной химиопрофилактики ВИЧ-инфекции; высокая вирусная нагрузка РНК ВГС. Среднегеометрическая концентрация РНК ВГС в сыворотке крови у женщин, передавших вирус ребёнку, составила 2,4 х 106 копий/мл., а у женщин, не передавших вирус гепатита С своему младенцу - 0,9 х 106 копий/мл (различия достоверны).

6. Клинической особенностью гепатита С у детей, родившихся у женщин с сочетанием ВИЧ/ГС-инфекций и реализовавших перинатальное заражение ВГС, явилось отсутствие тяжёлых, фульминантных форм. В острый период заболевания у детей 3-7 месяцев гепатит С протекал атипично - в безжелтушной и субклиической формах. При динамическом обследовании (в течении 39,1±4,8 месяцев) за детьми, реализовавшими перинатальный контакт по гепатиту С, развитие хронического гепатита диагностировано у 6 из 8 детей в возрасте 18,3±0,4 месяцев. Клиническая картина хронического гепатита С у детей характеризовалась минимальной симптоматикой при отсутствии желтухи.

7. У детей, рождённых у женщин с сочетанием ГС и ВИЧ-инфекции, имело место значительное число (68,5%±6,3) выявляемой патологии в периоде новорожденности: недоношенность (18,5%±5,2), задержка внутриутробного развития (27,7%±6,0), перинатальное , поражение ЦНС (29,6%±6,1), затянувшаяся коньюгационная желтуха (5,5%±3,0), анемия (7,4%+3,4). Патологию периода новорожденности у детей, инфицированных вирусом гепатита С, отмечали чаще.

8. Вакцинация против гепатита В детей, родившихся у ВИЧ-инфицированных женщин, была иммунологически эффективной. У 96,2% детей, у которых отсутствовало перинатальное инфицирование ВГС и ВИЧ, были выявлены специфические антитела в протективной концентрации через месяц после 4-ой прививки и у 88,9% этих детей - спустя 1,5 года. У ВИЧ-инфицированных детей среднегеометрический титр анти-HBs составил 32,6

МЕ/л, а у детей с хроническим гепатитом С (инфицированных перинатально) -77,9 МЕ/л.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

1. Анализ клинико-лабораторных данных 8 детей, реализовавших перинатальный контакт по ВГС, выявил различные формы течения и исходы заболевания. Клинической особенностью гепатита С у детей, родившихся у женщин с сочетанием ВИЧ/ГС-инфекций и реализовавших перинатальное заражение ВГС, явилось отсутствие тяжёлых, фульминантных форм. В острый период заболевания у детей 3-7 месяцев гепатит С протекал атипично - в безжелтушной и субклиической формах. При динамическом обследовании (в течении 39,1±4,8 месяцев) за детьми, реализовавшими перинатальный контакт по гепатиту С, развитие хронического гепатита диагностировано у 6 из 8 детей в возрасте 18,3±0,4 месяцев. Клиническая картина хронического гепатита С у детей характеризовалась минимальной симптоматикой при отсутствии желтухи.

2. У детей, рождённых у женщин с сочетанием ГС и ВИЧ инфекций, имело место значительное число (68,5%±6,3) выявляемой патологии в периоде новорожденности: недоношенность (18,5%±5,2), задержка внутриутробного развития (27,7%±6,0), перинатальное поражение ЦНС (29,6%±6,1), анемия (7,4%±3,4), затянувшаяся коньюгационная желтуха (5,5%±3,0). Патологию периода новорожденное™ у детей, инфицированных вирусом гепатита С, отмечали чаще.

3. Особенности сочетанного течения перинатальной ВИЧ и НС-вирусной инфекции изучали у двоих детей. Выявлены различные варианты течения НС-вирусной инфекции в зависимости от иммунного статуса. В одном случае констатирована спонтанная элиминация РНК ВГС у ребёнка в возрасте 18-ти месяцев и постепенное снижение титров специфических антител к структурным и неструктурным белкам вируса гепатита С при нарастании клинических и иммунологических проявлений иммунодефицита, в другом случае первично-хронический гепатит С у ребёнка характеризовался фазой репликации вируса с минимальной биохимической активностью при отсутствии иммунологических проявлений иммунодефицита и минимальных клинических проявлениях ВИЧ-инфекции.

4. Вакцинация против гепатита В детей, родившихся у ВИЧ-инфицированных женщин, была иммунологически эффективной. У 96,2% детей, у которых отсутствовало перинатальное инфицирование ВГС иВИЧ, были выявлены специфические антитела в протективной концентрации через месяц после 4 прививки и у 88,9% этих детей — спустя 1,5 года. У ВИЧ-инфицированных детей среднегеометрический титр анти-HBs составил 32,6 МЕ/л, а у детей с хроническим гепатитом С (инфицированных перинатально) — 77,9 МЕ/л. Ни у одного ребёнка при последующем наблюдении не был выявлен HbsAg.

ГЛАВА 7

ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

В последние годы для ВИЧ-инфицированных лиц принципиальное значение приобретают заболевания, не игравшие прежде существенной роли. Среди таких заболеваний важное место занимает гепатит С. Сочетание этих вирусных агентов у больных с сочетанием НС-вирусной и ВИЧ-инфекций обусловлено определёнными эпидемиологическими и социальными предпосылками. Сходные пути передачи вирусов парентерального гепатита и ВИЧ приводят к высокой частоте коинфицирования (Г.Г Онищенко, 2002; Sulkowski M.S., Thomas D.L, 2003).

Отмечен ряд особенностей, присущих эпидемическому процессу гепатита С и ВИЧ-инфекции в городе Череповце. С 1997 по 2000 год имел место выраженный рост показателей заболеваемости ОГС (с 16,3 °/оооо ДО 58,5°/ооооХ превышая аналогичные показатели заболеваемости по Вологодской области и Российской Федерации. В период 2001-2007гг.— отмечено снижение показателей заболеваемости острыми формами НС-вирусной инфекции (до 3,2 °/оооо в 2007г.), приблизившись к уровню заболеваемости в области (2,3°/00оо) и России (3,6°/оооо)- В эти же годы отмечен значительный рост показателей заболеваемости ХГС в г. Череповце (с 12,3°/оооо в 1997г. до 66,9°/00оо в 2007г.), при этом они значительно превышали анологичные показатели заболеваемости в РФ в 1,5-2 раза. Существенное увеличение уровня заболеваемости ХГС подтверждает высокую склонность НС-вирусной инфекции к хронизации Аналогичная ситуация отмечена практически во всех регионах РФ [33, 102, 133, 136, 136]. Так по данным Н.И. Шулаковой с соавт., 2007г., на фоне снижения заболеваемости ОГС в г. Москве в период с 1998 по 2006гг, уровень регистрируемой заболеваемости хроническим ГС вырос в 6,4 раза [138]. Эпидемическая ситуация с ВИЧ-инфекцией в Северо-Западном федеральном округе, где расположена Вологодская область, является крайне неблагополучной. В г.Череповце показатель заболеваемости соответствует уровню, сложившемуся в Российской Федерации. Пик заболеваемости пришёлся на 2001 год, когда показатель первичной заболеваемости ВИЧ-инфекцией составил 70,1°/оооо > превысив аналогичный показатель по России (60,5°/оооо)- Показатель распространённости ВИЧ-инфекции в 2007г. составил 234,8 на 100 тысяч населения, превышал аналогичный показатель по Вологодской области в 3 раза (79,10/0оооХ и соответствовал общероссийскому показателю (277,2°/00оо)- Такой уровень поражённости населения города является высоким и характеризует эпидемическую ситуацию по ВИЧ-инфекции как неблагоприятную. Выраженный рост показателей заболеваемости ОГС (с 1997 до 2000 годы) и ВИЧ-инфекцией в период 2001-2002 годы, вероятнее всего, были обусловлены ростом наркомании в эти годы. Так по данным Н.А. Должанской, 2005, уровень распространённости ВИЧ среди потребителей инъекционных наркотиков составлял от 70 до 90% в 2001-2002гг. [39]. В дальнейшем отмечена стабилизация первичной заболеваемости ВИЧ-инфекцией на уровне от 29,3°/оооо в 2004г. до 24,0°/00оо в 2007г., что соответсвует аналогичным показателям в РФ (23,4°/оооо и 30,1°/оооо-соответственно). Снижение заболеваемости ОГС и постепенное снижение заболеваемости ВИЧ инфекцией, может быть связано с уменьшением числа потребителей наркотиков в эти годы. Предшествующее широкое распространение в популяции потребителей наркопрепаратов привело к истощению среди них лиц, восприимчивых к вирусам-возбудителям этих инфекций. Показатель заболеваемости наркоманиями в городе снизился с 66,8°/оооо в 2000 г. до 17,1°/оооо в 2002 г. (снижение в 4 раза). Аналогичная ситуация отмечена в целом по России. При обследовании пациентов, зарегистрированных в наркологической службе в 2005 году, антитела к ВИЧ были выявлены у 9,3% из них, а в 2006г. — у 12% [16, 60]. Ведущим путём распространения ВИЧ-инфекции в анализируемый период (1997-2007гг.) являлось инфицирование при парентеральном введении психоактивных препаратов (77,9% от числа всех выявленных случаев ВИЧ-инфекции). В последние годы отмечено увеличение доли полового пути инфицирования ВИЧ (до 46,7% в 2007г.). Среди женщин половой путь передачи ВИЧ-инфекции составил 67,9%. Особенностью ВИЧ-инфекции на современном этапе является распространение её преимущественно среди лиц молодого возраста. Основная часть инфицированных ВИЧ в г. Череповце - это лица от 20 до 39 лет, на долю которых приходится 92,4%. Доля женщин среди впервые выявленных ВИЧ-инфицированных лиц возросла с 15,4% в 2000г. до 43,3% в 2003 г., в последующие годы составляла от 35,2% в 2004г. до 37,3% в 2007г. Подобная эпидемиологическая ситуация отражает в целом ситуацию сложившуюся по ВИЧ-инфекции в России. [16, 24, 60, 79, 80].

В период 1997-2007 гг. установлен рост частоты выявления анти-ВГС среди беременных женщин с 0,95% до 2,51% и одновременно трёхкратное увеличение частоты выявления антител к ВИЧ среди них. Это свидетельствует о возрастающей роли женщин репродуктивного возраста в эпидемическом процессе этих инфекций. Частота выявления РНК ВГС среди беременных женщин с наличием анти-ВГС в сыворотке крови составила 74,2%.

Удельный вес ВИЧ-инфицированных беременных в РФ среди беременных в общей популяции неуклонно растёт (с 0,3% в 2003 г. до 0,41% в 2006г.) [129]. По данным различных исследователей, показатель частоты выявления анти-ВГС среди беременных женщин в 2005г. составлял в Москве — 1,53%, в Череповце — 2,7%, в Челябинске — 16,2% [28, 33, 88]. По данным исследования, проведённого ранее О.Н.Ершовой,2006, частота выявления РНК ВГС среди беременных женщин составляла 64,3%. В результате определения структуры генотипов ВГС у этих женщин, установлено преобладание генотипа За (выявлен у 47,1% обследованных лиц), что согласуется с результатами проведённого ранее исследования.[33].

Важной эпидемиологической особенностью последних лет является наличие больных микст-инфекциями, в частности сочетания парентеральных вирусных гепатитов и ВИЧ-инфекции. Общность путей и факторов передачи вирусов-возбудителей этих заболеваний определяет широкие возможности как для коинфицирования, так и для суперинфицирования этими вирусами. Согласно проведённому нами исследованию, у 83,1% лиц, инфицированных ВИЧ, в сыворотке крови были определены анти-HCV. Среди ВИЧ-инфицированных женщин этот показатель составил 66,4%. По данным выборочных исследований частота выявления анти-ВГС среди ВИЧ-инфицированных в России составила от 53,0% - 69,4% до 95,3% (Н.П.Блохина, 2001; В.Г, Канестри, 2001; Т.Н. Лопаткина с соавт., 2004; В.В.Нечаев с соавт., 2005; А.В.Кравченко, 2008). Среди женщин этот показатель ниже и по данным Н.П.Мочалина, Е.С. Гасилина и др.,2005, составил 13,8%. По результатам нашего исследования, при обследовании ВИЧ-инфицированных беременных женщин сочетание ВИЧ-инфекции и гепатита С установлено в 66,6% случаев. По данным Т.Л.Петраченковой, Л.И.Беспаловой, 2004г, частота выявления анти-HCV среди ВИЧ-инфицированных беременных женщин в г Смоленске составила 57,0%. Полученные данные свидетельствуют, что одной из значимых групп, поддерживающих распространение вируса гепатита С в современных условиях, являются лица инфицированные ВИЧ.

Перинатальный путь передачи вируса гепатита С в результате трансмиссии вируса от инфицированной матери к ребенку играет важную роль в распространении НС-вирусной инфекции, так как обеспечивает сохранение возбудителя в человеческой популяции. Приводимые в литературе данные по этому вопросу зачастую носят противоречивый характер, отсутствует их систематизация. В настоящее время вопросы интенсивности перинатальной передачи гепатита С и факторов, влияющих на частоту такой передачи изучены недостаточно. К таким факторам, в частности, следует отнести сочетание ВИЧ-инфекции и гепатита С у матери. Особенности течения гепатита С у ВИЧ-инфицированных беременных женщин, влияние коинфекции ВИЧ/ГС на течение беременности и частоту перинатальной передачи вируса гепатита С также следует оценить.

С целью изучения клинических особенностей ГС у ВИЧ-инфицированных беременных женщин и выяснения частоты перинатальной передачи ВГС при сочетании с ВИЧ, проведено клинико-лабораторное обследование 56 беременных женщин с сочетанием этих инфекций и детей, родившихся у них.

По данным изучения эпидемиологического анамнеза, наличие разных факторов риска инфицирования ВГС отмечено у всех беременных женщин. В 92,9%±3,5 случаев установлен парентеральный путь передачи ВИЧ-инфекции и гепатита С в результате употребления психоактивных препаратов. 75,0% женщин вводили психоактивные препараты внутривенно во время беременности.

В некоторых работах и обзорах сделано заключение об увеличении риска перинатальной передачи ВГС от инфицированной матери, употребляющей психоактивные препараты (И.А.Евпалова, Т.Н. Быстрова с соавторами, 2005, O.Ceci, M.Margiotta, F.Marello et al, 2001).

Основной формой течения НС-вирусной инфекции у женщин с сочетанием ВИЧ- инфекции был хронический гепатит С, который диагностирован у 85,7% женщин. Течение вирусного гепатита С у ВИЧ-инфицированных беременных характеризовалось отсутствием яркой клинической симптоматики, умеренными, но стойкими изменениями биохимических показателей функции печени, а также зависимостью клинических проявлений от стадии ВИЧ-инфекции, что согласуется с данными литературы (О.А.Чернявская с соавт., 2002, Т.М.Игнатова,2008; G. Greub et. al.,2000; A. Gervais et. al, 2000). У большинства (76,8%) женщин были выявлены начальные проявления ВИЧ-инфекции. При исследовании иммунного статуса у 38,6 % беременных женщин с сочетанной ВГС/ВИЧ- инфекцией отмечались иммунологические проявления иммунодефицита, у 11,4% — выраженные. По данным отечественных исследователей, течение ранних стадий ВИЧ-инфекции достоверно не отягощается наличием хронического гепатита С.

А.Ю.Ковеленов и др.,2004, О.М.Романенко,2005). Существенным фактором явилось частота выявления РНК ВГС у беременных женщин с коинфекцией ВИЧ/ГС, которая составила 95%. Полученные данные соответствуют ранее проведённым исследованиям. По данным В.Г. Канестри (2001), у 98,5% ВИЧ-инфицированных жителей московского региона, имеющих антитела к вирусу гепатита С, обнаруживали РНК HCV. Несколько реже (78,8%) регистрировали РНК HCV другие авторы, изучавшие распространение HCV - инфекции среди лиц, инфицированных ВИН в различных регионах России (М.Р.Бобкова и соавт., 2002). По данным проведённого ранее исследования О.Н.Ершовой, 2006, частота выявления РНК ВГС среди ВИЧ-инфицированных беременных женщин в г. Череповце составляла 87,5% [33]. Среднегеометрическая величина вирусной нагрузки ВГС у женщин с сочетанием ГС и ВИЧ-инфекции, по-результатам нашего исследования, составила 1,7х10б копий в миллилитре сыворотки крови, что может быть расценено как высокий уровень виремии. Согласно многочисленным исследованиям, вирусная нагрузка ВГС у ВИЧ-инфицированных лиц в 3-10 раз превышает этот показатель у лиц, страдающих только НС-вирусной инфекцией. [9, 33, 131, 152, 172, 259]. Высокий уровень вирусной нагрузки ВГС, имевший место у женщин в данном исследовании, вероятнее всего связан с небольшим сроком инфицирования ВИЧ (у 51,8% ВИЧ-инфицированных беременных женщин вероятный срок инфицирования ВИЧ составлял менее 3-лет). По данным M.Eyster, M.Fried et al, 1994; T.Laskus, M. Radkowski et al, 2004; концентрация РНК HCV коррелирует с уровнем репликации ВИЧ на ранних стадиях инфекции, она выше чем на 1 log в первые 2 года после ВИЧ-сероконверсии.

При анализе амбулаторных карт беременных и историй родов 56 женщин с сочетанием ГС и ВИЧ-инфекции патология течения беременности установлена у подавляющего большинства из них (89,0%±4,1сл.). Это обусловлено высокой частотой выявления у этих женщин острых или хронических урогенитальных инфекций (75,0%±5,7сл.), представленных кольпитами трихомоииазиой, кандидозной, хламидийиой этиологии, а также отягощенным акушерским анамнезом (69,6%±6,1 сл.). В структуре патологии беременности с большей частотой отмечена угроза прерывания беременности и преждевременных родов - в 72,0% ±6,0 случаев, анемия - в 64,0%±6,4, хроническая фетоплацентарная недостаточность и угроза внутриутробной гипоксии плода - в 67,8% ± 6,2. (у 72%), анемия (у 64%), фетоплацентарная недостаточность (у 30%). Такие особенности течения беременности у ВИЧ-инфицированных отмечены многими исследователями. Так, по данным В.Ф.Баликина с соавт. 2007, угрозу прерывания беременности у ВИЧ-инфицированных беременных наблюдали в 20,9% случаев, преждевременные роды - в 17,8%, у всех женщин — глубокую фетоплацентарную недостаточность. По данным исследования К.И. Чуйковой с соавт. 2007 г., акушерская патология в 3 триместре беременности в виде гестоза отмечалась у 14,3% женщин с ХГС, угроза прерывания беременности - у 9,5% из них, анемия - у 14,3%, патология фетоплацентарной системы у - 23,2%. Другие авторы сообщают о влиянии неблагоприятного акушерского анамнеза у женщин с ХГС на увеличение осложнений во время беременности и родах в виде угрозы прерывания беременности, внутриутробной гипоксии плода, дородового излития околоплодных вод, фетоплацентарной недостаточности (Т.Ю.Гурская, И.Г.Никитин, 2005; В.Н.Кузьмин, Л.В.Адамян, 2005).

Частота перинатальной передачи вируса гепатита С у детей, рождённых женщинами с сочетанием ГС и ВИЧ-инфекции, согласно проведённому исследованию составила 14,8%±0,9. Такой путь передачи ВИЧ-инфекции среди этих детей имел место у 5,5%±0,58. Перинатальная передача ВИЧ и ВГС произошла у 1 ребёнка из 54 и составила 1,85 ± 1,7%. Женщины, родившие инфицированных ВИЧ детей, не получили полноценную химиопрофилактику ВИЧ-инфекции во время беременности и в родах.

Частота перинатальной передачи вируса гепатита С у женщин с сочетанием НС-вирусной и ВИЧ-инфекции, по данным зарубежных исследований, составила от 5,4% до 36% (К.Майер,1999; P.A.Tovo, E.Palomba, G.Ferraris et al, 1997; S.Ferrero, P.Lungaro, B.M.Bruzzone et al, 2003; E.Marine-Barioan, A.Bongain, C.Berrerbi et al, 2005). Российские данные по этому вопросу представлены единичными наблюдениями. Частота перинатальной передачи ВГС установлена от 12,7% до 16,3% (И.А.Симонова, Москва, 2005; И.В.Чернова, Челябинск, 2005; О.Н.Ершова, Череповец, 2005). Столь высокий риск инфицирования HCV при наличии сочетания HCV-HIV инфекций у матери связывают с характерным для таких больных высоким уровнем виремии в условиях HIV-обусловленной иммуносупрессии.

Основными факторами риска инфицирования ВГС детей, рождённых женщинами с сочетанием ГС и ВИЧ-инфекции, установленными в данном исследовании явились: активность инфекционного процесса гепатита С во время беременности; длительный безводный промежуток; выраженность иммунодефицита у беременных женщин; отсутствие полноценной перинатальной химиопрофилактики ВИЧ-инфекции; высокая вирусная нагрузка РНК ВГС. Среднегеометрическая концентрация РНК ВГС в сыворотке крови у женщин, передавших вирус ребёнку, составила 2,4 х 10б копий/мл., а у женщин, не передавших вирус гепатита С своему младенцу - 0,9 х 10б копий/мл (различия достоверны).

Согласно данным литературы, корреляция риска инфицирования ребёнка с длительностью хронического гепатита, уровнем AJ1T у матери не доказана (A.Zanetti, E.Tanci et al, 1999; E.Mast et al, 2005). Результаты исследований влияния способа родоразрешения (через естественные родовые пути или кесарево сечение) на частоту инфицирования ребёнка ВГС разноречевы. В большинстве исследований не получено значимых различий в частоте инфицирования ребёнка ВГС в зависимости от способа родоразрешения. (Л.Г.Горячева,2005; D.Conte, M.Fraquelli et al, 2000; M.Resti et al,2002; European Paediatric Hepatitis С Virus Network, 2005). В то же время, в этих исследованиях установлено, что у матерей с сочетанием HCV/HIV инфекций, плановое кесарево сечение снижает риск инфицирования ребёнка как HCV так и HIV. В данном исследовании при оценке способа родоразрешения, как фактора риска перинатального инфицирования ВГС, отмечено, что роды через естественные родовые пути и при кесаревом сечении имели практически одинаковые степени риска, так как все операции кесарева сечения у женщин с сочетанием ВИЧ/ГС инфекций, дети которых инфицировались вирусом гепатита С, были проводены по экстренным показаниям. Фактором риска перинатального инфицирования ВГС, по результатам нашего исследования, явились также длительный (более 6 часов) безводный промежуток. (ОР= 2,8, [95% ДИ 1,9 - 3,7]). Полученные данные согласуются с ранее проведёнными исследованиями (Л.Г. Горячева с соавт., 2003; E.Mast et al, 2005; European Paediatric Hepatitis С Virus Network, 2005). По результатам проведённого нами исследования, иммунологические проявления иммунодефицита у беременных женщин с сочетанием ВИЧ/ГС, также явились значимыми факторами риска перинатального инфицирования вирусом ГС (ОР = 2,3 [95% ДИ 1,5-3,1]. Это согласуется с данными литературы о более высоком риске инфицирования ВГС на фоне более высокого уровня вирусной нагрузки ВГС у таких женщин в условиях HIV-обусловленной иммуносупрессии. (E.Mast et al, 2005).

В данном исследовании была проводена оценка влияния полноценности химиопрофилактики ВИЧ-инфекции (сроки, объём) на частоту перинатальной передачи вируса гепатита С. Отсутствие полноценной перинатальной химиопрофилактики ВИЧ-инфекции у женщин с сочетанием ВИЧ-инфекции и ГС, увеличивало риск передачи вируса ГС от матери ребёнку в 3,4 раза. Полноценная химиопрофилактика ВИЧ-инфекции включала в себя приём антиретровирусных препаратов женщиной во время беременности, в родах и новорожденными с первых часов жизни. Влияние полноценной химиопрофилактики ВИЧ-инфекции у беременной женщины на перинатальную передачу ВИЧ-инфекции доказано многочисленными исследованиями [45, 75,

90]. О влиянии антиретровирусной терапии на естественное течение вирусного гепатита С у коинфицированных ВИЧ/ГС больных есть указание в работах С. Tural, D. Fuster, J. Tor , et. al, 2003; N. Brau, M. Salvatore, C. Rios-Bedoya et.al 2006. Проведение высокоактивной антиретровирусной терапии во время беременности снижает активность HIV-инфекции и опосредованно (путём уменьшения выраженности иммуносупрессии) активность репликации HCV (D.Gonte et. al, 2000; European Paediatric Hepatitis С Virus Network, 2005). О влиянии антиретровирусной терапии, применяемой во время беременности на состояние плаценты, имеются указания в работе В.Ф. Баликина, Н.М.Котовой и др., 2007г. У ВИЧ-инфицированных беременных женщин, не получавших антиретровирусную терапию, отмечались весьма характерные изменения в плаценте, вызывающие хроническую фетоплацентарную недостаточность, тогда как у женщин, получивших полноценную трёхэтапную профилактику вертикальной трансмиссии ВИЧ от матери к ребёнку, изменений в плаценте не было. Отсутствие полноценной перинатальной химиопрофилактики ВИЧ-инфекции, согласно проведённому нами исследованию, было связано с активным употреблением женщинами во время беременности психоактивных препаратов и отсутствием у них диспансерного наблюдения. Матери 8 детей, перинатально инфицированных ВГС, во время беременности употребляли наркотические препараты внутривенно в 100% случаев. Приём матерью наркотических препаратов парентеральным путём является дополнительным фактором риска перинатального инфицирования вирусами гепатитов, так как имеется высокая вероятность реинфицирования и суперинфицирования. Результаты международных исследований, касающихся влияния инъекционной наркомании у матери на риск инфицирования HCV ребёнка разноречивы. В одних исследованиях показана более высокая частота инфицирования ребёнка вирусом ГС от матерей, страдающих наркоманией (независимо от уровня вирусной нагрузки ВГС) (И.А.Евпалова, 2005; М. Resti, 2002). В других — влияние этого фактора на риск перинатального инфицирования не подтверждается (European Paediatric Hepatitis С Virus Network, 2005).

Опираясь на полученные нами данные можно предположить, что наличие сопутствующей ВИЧ-инфекции у женщины с НС-вирусной инфекцией является фактором, способствующим перинатальной передаче вируса гепатита С. Вероятнее всего это связано с более высокой вирусной нагрузкой ВГС у беременных женщин при сочетании у них НС-вирусной инфекции с ВИЧ-инфекцией. Поэтому профилактика перинатального инфицирования вирусом гепатита С у женщин с сочетанием ВИЧ/ГС- инфекций при невозможности специфического лечения гепатита С во время беременности — это комплекс мероприятий, включающий в себя полноценный охват диспансерным наблюдением, полноценная химиопрофилактика ВИЧ-инфекции во время беременности и в родах, психологическая социальная помощь ВИЧ-инфицированным беременным женщинам, предпочтение планового кесарева сечения, как способа родоразрешения у ВИЧ- инфицированных женщин при высокой вирусной нагрузке ВИЧ и ВГС.

В ходе динамического обследования у 7 детей выявлена РНК ВГС в возрасте до 12 месяцев, а у 8 детей сохранялись анти-ВГС в возрасте старше 24 месяцев. Таким образом, у восьми детей установлена перинатальная передача ВГС от инфицированной матери с сочетанием НС-вирусной и ВИЧ-инфекции

В 5 парах мать-ребёнок установлен конкордантный генотип ВГС (la; lb; 2а; За), в двух парах - при одном установленном генотипе (За) другой дифференцировать не удалось Отмечено преобладание генотипа За, что согласуется с данными других исследований (Л.Г.Горячева, 2005). Несовпадение генотипов HCV у матери и ребёнка может быть обусловлено наличием у матери нескольких генотипов вируса гепатита С, учитывая систематическое употребление матерью внутривенных психоактивных препаратов, в том числе и во время беременности. По данным B.L.Herring, K.Page-Shafer, L.H.Tobler et al, 2004, суперинфекция HCV у инъекционных наркоманов встречается часто, отсутствует развитие перекрёстно-протективного иммунитета в течение первого года хронической HCV-инфекции. Судить о вероятной частоте анте- и интранатального пути инфицирования при ВГС-инфекции не представляется возможным, за исключением 5 случаев, при которых РНК ВГС обнаруживалась в сыворотке крови детей в возрасте 1-3 месяца при отрицательной ПЦР на РНК HCV на 4-5 сутки жизни ребёнка.

Анализ клинико-лабораторных данных 8 детей, реализовавших перинатальный контакт по ВГС, выявил различные формы течения и исходы заболевания. В возрасте 3-7 месяцев жизни у 7 из 8 детей были зарегистрированы атипичные формы течения острого гепатита С, причём у 3 детей отмечалась безжелтушная форма, у 4 — субклиническая форма НС-вирусной инфекции. У одного ребёнка из 8 диагностирован первично-хронический гепатит С на втором году жизни.

Отмечены различия в сроках элиминации материнских антител к ВГС у детей, рождённых у женщин с сочетанием ВИЧ/ГС инфекций и у детей, рождённых от матерей с НС-моноинфекцией. Среди детей, рождённых женщинами с сочетанием ГС и ВИЧ-инфекции, элиминация материнских анти-ВГС к 12 месяцам отмечена в 72% случаев, к 18 месяцам — в 97,6% случаев и у всех детей — к 24 месяцам жизни, т.е. в более поздние сроки, чем у детей, рождённых женщинами с НС-моноинфекцией. Полученные результаты согласуются с данными литературы. Показано, что материнские анти-HCV у детей, рождённых у женщин, имеющих РНК HCV в сыворотке крови, исчезают в более поздние сроки, чем у детей, матери которых не имеют HCV-виремию.(8. Ferrero, P.Lungaro, B.M.Bruzzone et al, 2003). Отечественные исследователи (И.А. Симонова, А.И. Мазус и др.,2005), изучавшие сроки элиминации anti-HCV и anti-HIV у детей, рождённых ВИЧ/ГС-инфицированными матерями, отмечали, что материнские антитела к вирусу гепатита С из крови детей исчезали раньше, чем антитела к ВИЧ, что также нашло подтверждение в представленном исследовании.

При динамическом обследовании (в течении 39,1+4,8 месяцев) за детьми, реализовавшими перинатальный контакт по гепатиту С, развитие хронического гепатита диагностировано у 6 из 8 детей в возрасте 18,3+0,4 месяцев. Клиническая картина хронического гепатита С у детей характеризовалась минимальной симптоматикой при отсутствии желтухи. У четверых детей была отмечена фаза репликации вируса. При этом астеновегетативный синдром проявлялся у одного ребёнка, абдоминальный синдром - у двоих детей, диспепсические явления - у всех 4 детей. Объективно у всех детей выявлялась умеренная гепатомегалия, активность АлАТ была минимальной (83,2±6,3 ME/JI). В сыворотке крови постоянно выявлялись анти-HCV и РНК ВГС. Клинические особенности хронического гепатита С у детей раннего возраста, инфицированных перинатально, изучались многими исследователями (В.Ф Учайкин., Т.В. Чередниченко, 2000-2003; Л.Г.Горячева, 2005; А.А.Баранов, Б.С.Каганов, 2003; А.А.Ключарева, А.Н.Оскирко, Н.В.Голобородько,2005; М.М.Котович,2004; А.Р.Рейзис, 2003; И.В.Чернова, И.Р.Кастян, Е.А.Чеснокова, 2005). Все исследователи указывают на минимальные клинические проявления при гепатите С у детей, характеризующиеся умеренной гепатомегалией с минимальной (или отсутствующей) биохимической активностью. С увеличением возраста возрастает частота астеновегетативного, диспептического, геморрагического симптомов, спленомегалии, а также внепечёночных проявлений.

Спонтанное исчезновение РНК HCV при естественном течении перинатального гепатита С по данным нашего исследования, было зарегистрировано у 1 ребёнка в возрасте 18 месяцев. По данным различных авторов, уровень спонтанного клиренса вируса гепатита С у перинатально инфицированных ВГС детей, рождённых матерями с HCV-моноинфекцией, составил от 17% до 75% (А.А.Ключарева, А.Н.Оскирко, Н.В.Голобородько,

2005; O.Ceci, M. Margiotta, F.Marello et al, 1996). Проспективное международное исследование 266 детей, инфицированных перинатально и прослеженных в течение в среднем 4,2 года, показало низкую частоту появления клинико-лабораторных признаков хронического гепатита С в первые годы жизни. Спонтанное исчезновение виремии отмечено у 20% детей, у 50% -признаки хронической бессимптомной инфекции, и у 30% - признаки активной хронической инфекции. [European Paediatric Hepatitis С Virus Network, 2005].

Наблюдение за 54 детьми, рождёнными у женщин с сочетанием ГС и ВИЧ-инфекции, выявило у них значительную частоту патологии периода новорожденное™ (в 68,5%±6,3 сл.). Отмечен высокий уровень (18,5%±5,2) рождения недоношенных детей, с задержкой внутриутробного развития (27,7%±6,0), перинатальным поражением центральной нервной системы (29,6%±6,1). У 7,4%±3,4 детей выявлена анемия, у 5,5%±3,0 - затянувшаяся коньюгационная желтуха. На первом году жизни отмечена высокая частота (46,3%±6,7) простудных заболеваний.

У 6 из 8 детей, у которых имело место перинатальное инфицирование вирусом ГС, были отмечены патологические состояния в периоде новорожденное™. Внутриутробная гипотрофия выявлена у 2 из 8 таких детей, абстинентный синдром - у 1, перинатальная энцефалопатия - у 6, анемия - у 3. В последующем, на первом году жизни у этих детей отмечены частые простудные заболевания, проявления герпетической инфекции (простой герпес, ветряная оспа, афтозный стоматит) - у 4, анемия - у 5, задержка этапов развития - у 4, что превышает аналогичные показатели у детей, не реализовавших перинатальный контакт по вирусному гепатиту С. Подобные особенности отмечены многими исследователями (И.А. Московская, 2003; А.Г.Рахманова, Е.Б.Ястребова, 2004; И.В.Чернова, И.Р.Кастян, Е.А.Чеснокова, 2005; Л.Г.Горячева,2005 и др.).

Особенности сочетанного течения перинатальной ВИЧ и НС-вирусной инфекции изучались у двоих детей. Выявлены различные варианты течения

НС-вирусной инфекции в зависимости от иммунного статуса. В одном случае констатирована спонтанная элиминация РНК ВГС у ребёнка в возрасте 18-ти месяцев и постепенное снижение титров специфических антител к структурным и неструктурным белкам вируса гепатита С при нарастании клинических и иммунологических проявлений иммунодефицита, в другом случае первично-хронический гепатит С у ребёнка характеризовался фазой репликации вируса с минимальной биохимической активностью при отсутствии иммунологических проявлений иммунодефицита и минимальных клинических проявлениях ВИЧ-инфекции. В литературе мало данных по течению перинатально приобретённого гепатита С у ВИЧ-инфицированных детей, реализовавших оба перинатальных контакта. В одном зарубежном исследовании (S. Canobio, С.М. Guilbert, М. Troesch et al, 2004) на основании анализа квазивидов ВГС и степени поражения печени у двух детей, инфицированных ВГС и ВИЧ перинатально, высказано предположение об усилении эволюции квазивидов ВГС и увеличении поражения печени при наличии иммунокомпетентного статуса у коинфицированного ребёнка.

Проведена оценка иммунного статуса у 8 детей с перинатально приобретенным гепатитом С У всех этих детей в первые два года жизни отмечено снижение в крови числа NK-клеток (CD 16+56), у 6 - общего числа Т-лимфоцитов и обеих основных субпопуляций (CD4+ и CD8+), у 7 -относительного числа В-лимфоцитов (CD 19). Отмечено также снижение концентрации IgA (0,3-1,75 г/л) у 2 детей. У 5 из 8 детей отмечено увеличение индекса CD4/CD8 за счёт снижения числа цитотоксических лимфоцитов (CD8+), что свидетельствует о преобладании Th2 иммунного ответа. У всех этих детей отмечено формирование хронического гепатита С с минимальной биохимической активностью. У троих детей выявлено преобладание Thl иммунного ответа, причём у 2 из них отмечена умеренная биохимическая активность вирусного гепатита С, высокий уровень анти-ВГС (высокий антительный ответ) и у одного ребёнка - спонтанное исчезновение РНК ВГС при исследовании сыворотки крови в возрасте 15 месяцев при сохраняющейся персистенции специфических антител к вирусному гепатиту С в течении 54 месяцев наблюдения. По данным исследователей, изучавших особенности иммунного статуса детей с хроническими вирусными гепатитами, выявлено нарушение баланса Т-лимфоцитов и продукции цитокинов Thl/Th2 в сторону преобладания у детей первых трёх лет жизни гуморального, Th2- зависимого иммунного ответа, предохраняющего печень от повреждающего эффекта иммунного воспаления Thl-типа. В то же время, экспрессия ответа Thl увеличивает шансы больного на выздоровление (Г.Ф Железникова., В.В. Иванова 2007; Л.Г.Горячева, И.В.Шилова, 2007).

Вакцинация против гепатита В детей, родившихся у ВИЧ-инфицированных женщин, по данным нашего исследования, была иммунологически эффективной. У 96,2% детей, у которых отсутствовало перинатальное инфицирование ВГС и ВИЧ, были выявлены специфические антитела в протективной концентрации через месяц после 4-ой прививки и у 88,9% этих детей - спустя 1,5 года. У ВИЧ-инфицированных детей среднегеометрический титр анти-HBs составил 32,6 МЕ/л, а у детей с хроническим гепатитом С (инфицированных перинатально) - 77,9 МЕ/л.

При оценке иммунологической эффективности вакцинации против гепатита В у детей, рождённых ВИЧ-нфицированными женщинами, установлена возможность формирования защитного уровня анти-HBs этими детьми [131, 134], но нет достаточного количества данных о длительности сохранения протективного иммунитета, позволяющих сделать заключение о сроках ревакцинации. .По данным отечественных исследователей, при сравнительной оценке иммунологической эффективности вакцинации против гепатита В у детей с хроническим гепатитом Сиу детей, не реализовавших перинатальный контакт по ВГС, различий в титрах анти-HBs не выявлено (Л.Г. Горячева, Л.Э. Байдакова, Н.В. Рогозина, 2007).