Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Клинико-иммунологические и нейрогормональные механизмы развития ишемической дисфункции левого желудочка, сердечной недостаточности и возможности медикаментозной коррекции у больных, перенесших инфаркт

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК СИБИРСКОЕ ОТДЕЛЕНИЕ ГУ ИАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ КАРДИОЛОГИИ ТОМСКОГО НАУЧНОГО ЦЕНГРА

На правах рукописи

СТЕПАЧЕВА ТАТЬЯНА АЛЕКСАНДРОВНА

«Клиннко-иммунологические и нсйрогормональные механизмы развития ншемической дисфункции левого желудочка, сердечной педос 1аточности и возможности медикаментозной коррекции у больных, перенесших инфаркт миокарда и коронарное шунтирование»

14 00 06 - кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Научный консультант

доктор медицинских наук, профессор,

академик- РАМН Карпов Р С.

Томск - 2008

003448946

Работа выполнена в ГУ НИИ кардиологии Томского научного центра Сибирского отделения РАМН

Научный консультант доктор медицинских наук, профессор,

академик РАМН Карпов Ростислав Сергеевич

Официальные оппоненты доктор медицинских наук, профессор

Максимов Иван Вадимович доктор медицинских наук, профессор Тарасов Николай Иванович доктор медицинских наук, профессор Грнднева Татьяна Дмитриевна

Ведущая организация: ФГУ Российский кардиологический

научно-производственный комплекс Росмедтехнологии РФ, г Москва

Зашита диссертации состоится октября 2008 года в час на заседании

диссертационного совета Д 001 036 01 при ГУ НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН по адресу 634012, г Томск, ул Киевская, IIIa С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН

Автореферат разос чан сентября 2008 года

Ученый секретарь диссертационного совета, ,

доктор медицинских наук, профессор Ворожцова И Н

1 Общая характеристика работы Актуальность проблемы Эпидемиологические исследования свидетельствуют о том, что заболеваемость и распространенность хронической сердечной недостаточности (ХСН) ишемической этиологии неуклонно возрастает (исследования Monica в Глазго, 1992, Euro Heart Survag study, 2001, D Levy, 1996, JV McMyrray, 1997, D T Kelly, 1997, И H Фомии, 2000, P Г Оганов 2000, ЮН Беленков и соавт 2007, В10 Марссв 2007, Л И Ольбинская, Ж М Сизова, 2006) По данным Российского общества специалистов rio сердечной недостаточности в России зарегистрировано не менее 6 млн больных ХСН и ежегодно добавляется около 0,5 млн новых случаев, что согласуется с данными зарубежных авторов, которые указывают о надвигающейся "эпидемии ХСН" (J G F Cleland, 1999) Обусловлено это несколькими причинами увеличением в популяции доли лиц пожилого возраста, эффективным лечением хронических форм ишемической болезни сердца (ИБС) и острого инфаркта миокарда (ИМ), с более широким использованием современных методов коронарной реваскуляризации и тромболитической терапии, т е увеличением выживаемости больных, у которых в последующем может развиться ХСН Несмотря на большие достижения в медикаментозном лечении и профилактике ХСН у этих пациентов, прежде всего, при постипфарктной дисфункции левого желудочка (ЛЖ), ассоциированной с сопутствующей артериальной гипертонией (АГ), сахарным диабетом II типа и гиперхолестеринемией, вопрос выживаемости в отдельных гр}ишх больных ИБС полностью не решен, а прогноз остается весьма неблагоприятным При ХСН I функционального класса (ФК) по NYHA ежегодная смертность составляет 1-12%, при II ФК - 20%, при III ФК - 40%, а при IV ФК -66%

Современная метаболическая концепция ХСН, пришедшая на смену гемодинамической, предполагает влияние множества неирогормональных компенсаторных механизмов, воздействие цитокиновых сигналов, а также сигналов механического растяжения структур сердца, активирующих внутриклеточные механизмы, ведущие к прогрессированию дисфункции миокарда, патологической гипертрофии, ремоделированию и апоптозу клеток (Е J Eichhort, М R Bristow, 1996) Особенности патогенеза ишемического ремоделирования у больных, перенесших ИМ и коронарную реваскуляризацию (в частности, коронарное шунтирование (КШ) или эндоваскулярное вмешатечьство), ассоциированные с рецидивами ишемии и манифестацией ХСН, с прогрессированием неирогормональных и иммунных нарушений, указывают на необходимость своевременной диагностики новых мало изученных факторов риска ИБС Тесная взаимосвязь избыточной активации цитокинов и РААС системы указывает на целесообразность применения в широкой клинической практике ß-адреноблокаторов (БАБ) новых поколений (таких как пролонгированная форма метопролола, небиволол и карведилол), обладающих дополнительными фармакологическими эффектами, меньшей частотой побочных проявлений, неирогормональных модуляторов - иАПФ и блокаторов АТгрецелторов (ирбесартан) Все это требует проведения углубленных, хорошо рандомизированных проспективных клинически контролируемых исследований

Назначение иАПФ (по данным SOLVD исследования и других работ R Garg, S Yusuf, 1995), ß-адренобчокаторов (CIB1S II, 1995, MERIT HF, 2001) при мягкой и умеренной СН показало существенное снижение смертности, уменьшение частоты госпитализаций и у тучшение качества жизни (В Greenberg et al, 1995, A Hjahnarson et al, 2001) Исследования в популяции постинфарктной дисфункции ЛЖ с

3

ц

асимгггомной дисфункцией ЛЖ или с умеренными симптомами таковой существенно отличаются от популяции БОЬУО Поэтому контролируемые клинические исследования у больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ оправданы и необходимы

В последнее время появляется все большее число публикаций, посвященных обратимой ишемии миокарда (в частности, оглушению и гибернации миокардоцитов, метаболической адаптации - синдрому ишемического прекондиционирования, синдрому по - невозобновления кровотока) [Сидоренко Б А, Преображенский

Д В , 1993, Орю I Н , 1994, Ус11оп О М , 1ЫнтЮо1а Б Н, Орш Ь Н , 1997, Тепляков и соавт, 2003, 2006] Хроническая ишемия миокарда, вызванная стенозирующим коронарным атеросклерозом, всегда сопровождается нарушением аэробного метаболизма миокардиоцитов (JermIng Я В й а1, 1990), поэтому при любом фармакологическом вмешательстве необходимо предотвратить или уменьшить метаболические и функциональные изменения, наблюдающиеся во время развития ишемии, переориентировать метаболические пути посредством активации или ингибирования регуляторных ферментов (Таедйпауег Н, 1994)

Вместе с тем, фактически отсутствуют данные о влиянии ингибиторов 0-окисления свободных жирных кислот милдроната и триметазидина на перфузию ишемизированого (гибернированого) миокарда, а также возможности использования для вторичной профилактики ХСН фармакологических средств новых поколений с иммуномодулирующими свойствами у больных с постинфаретной дисфункциеи ЛЖ и после КШ, ассоциированных с умеренной ХСН

Таким образом, актуальность обсуждаемой проблемы обусловлена дальнейшим углубленным изучением причинно-следственных и патофизиологических взаимосвязей ишемической дисфункции (ДФ) ЛЖ, ЛЖ СН, нейрогормональной и цитокиновой активации, необходимостью улучшения качества диагностики и восстановительного лечения, повышением качества жизни (КЖ) и выживаемости больных, перенесших ИМ и коронарную реваскуляризацию

Цель исследования. Изучить клинико-иммунологические и нейрогормональные механизмы развития ишемической дисфункции ЛЖ и сердечной недостаточности, оценить возможности их медикаментозной коррекции препаратами нового поколения у больных, перенесших ИМ и коронарную реваскуляризацию, на фоне АГ и сахарного диабета II типа Задачи исследования.

1 Изучить особенности клинико-иммунологических нарушений у больных ИБС с ХСН и оценить эффективность использования иммуномодулирующего препарата полиоксидония в комплексном лечении больных ХСН, перенесших ИМ

2 В процессе длительного (6, 12-месячного) проспективного наблюдения изучить взаимосвязь нарушений внутрисердечной гемодинамики с активацией цитокинов крови (ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8) в инициации и прогрессировании ишемической дисфункции ЛЖ и ХСН На основе полученных данных определить ранние объективные маркеры неблагоприятных коронарных событий

3 Изучить влияние а,-, (3-адреноблокатора карведилола и иАПФ эналаприла на патогенетические механизмы избыточной активации цитокинов при комплексном лечении больных с постинфаркгной ДФ ЛЖ, ассоциированной с ХСН Сопоставить антиаритмическую и антиишемическую эффективность карведилола с его

воздействием на внутрисердечную гемодинамику и физическую толерантность, а также с дополнительным антиоксидантным и иммуномодулирующим эффектом

4 Оценить антигипертензивную эффективность, безопасность и влияние на обратимую ишемию миокарда терапии а-адреноблокатором доксазозином в комбинации с ргадреноблокатором атенололом при вторичной профилактике у больных с постинфарктной ДФ ЛЖ, на фоне АГ и сопутствующей доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ)

5 Изучить особенности клинических и гемодинамических проявлений ишемической ДФ ЛЖ, ассоциированной с АГ у больных, перенесших ИМ Провести сравнительную оценку антиишемической и гемодинамической эффективности и влияние на суточный профиль АД блокаторов АТ^-рецептора ангиотензина II ирбесартана и иАПФ эналаприла.

6 Оптимизировать использование pi-адреноблокаторов нового поколения метопролола сукцината с замедленным высвобождением, небиволола - с N0-модулирующим действием для вторичной профилактики ХСН у больных ИБС на фоне сахарного диабета II типа и атерогенной дислипопротеидемии

7 Оцепить атшшемтескую и гемодинамическую эффективность, влияние на физическую толерантность и качество жизни ингибиторов р -окисления свободных жирных кислот милдроната и триметазидина у больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, ассоциированной с умеренной ХСН и у больных, перенесших КШ на работающем сердце

8 На основе комплексных клинико-функциональных и иммуно-биохимических исследований научно обосновать рациональные рекомендации эффективной, безопасной вторичной антиишемической и гемодинамической профилактики у больных с постинфарктной ДФ ЛЖ, ассоциированной с ХСН

Научная новнзна исследования Впервые при длительном 6 и 12-месячном проспективном, клинически контролируемом рандомизированном наблюдении за больными, перенесшими крупноочаговый ИМ, ассоциированный с ХСН, представлена комплексная клинико-функциональная характеристика постинфарктной ДФ ЛЖ, ЛЖ-сердечной недостаточности и нарушений ритма сердца во взаимосвязи с оценкой показателей внутрисердечной гемодинамики, физической толерантности, КЖ в сопоставлении с уровнем системных медиаторов воспаления и структурных характеристик клеток-эффекторов иммунного воспаления Установлено значение иммунных воспалительных реакций в патогенезе, клинических проявлениях и прогнозе ХСН у ботьных ИБС, ассоциированной с СДII типа

Получены новые научные данные, свидетельствующие о важной роли цитокинов (прежде всего ФНО- а, ИЛ-1 ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8) и аутоиммунных комплексов, аутоантител к кардиолипину (Ауто-АТ к KJ1) в патогенезе ХСН у больных с постинфарктной ДФ сердца установлено, что высокие показатели цитокинов крови, сопряженные с нарастанием уровня аутоиммунных комплексов, ассоциируются с тяжестью (III-IV ФК по NYHA) ХСН, с депрессией сократительной способности ЛЖ (ФВ 38-23%), низкой физической толерантностью ремоделированием сердца и неудовтетворительным прогнозом

Впервые показана эффективность использования неселективного БАБ с антиоксидантным и антипролиферативным действием карведилола в комбинации с иАПФ эналаприлом и новым иммунотропным препаратом полиоксидонием для коррекции иммунных нарушений, клинической симптоматики ХСН в комплексной

терапии больных, перенесших ИМ Установлено, что на фоне длительной модулирующей терапии карведилолом и эналаприлом сохраняющиеся повышенные уровни ИЛ-1а, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ФИО- а могут быть надежными маркерами прогнозирования ухудшения течения ХСН у больных ИБС

В условиях клиники получены новые данные о влиянии иммунотропного препарата полиоксидония на активность системных и клеточных реакций воспаления у больных ХСН, перенесших ИМ с нарушениями в иммунной системе

У больных ИБС, ассоциированной с СД, перенесших ИМ, изучена индивидуальная антиишемическая и антигипертензивная эффективность /Зг адреноблокатора третьего поколения с дополнительными ЫО-модулирующими свойствами небиволола в средней дозе 3,9±0,3 мг/суг, в сравнении с метопрололом сукцинатом с замедленным высвобождением (средняя доза 55,4±б,8 мг/сут) Установлено их влияние на динамику миокардиалыюй недостаточности, качество жизни, а также на показатели липидного спектра крови у пациентов с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, ассоциированной с ХСН II ФК (по КУНА) и ГБ III стадии

Изучено влияние тканевой инсулинорезистентности на прогрессирование коронарной недостаточности, а также эффективность применения селективного рг адреноблокатора небиволола для вторичной профилактики метаболического синдрома при реабилитации больных СД типа II, перенесших ИМ и КШ

Впервые дана оценка антиишемической, гипотензивной эффективности и безопасности пролонгированного а -аденоблокатора нового поколения доксазозина в дозе 4-8 мг/сут в комбинации с Р^адреноблокатором атенололом в дозе 12,5-50 мг/сут, показано их влияние на динамику миокардиальной недостаточности, качество жизни и показатели липидного спектра у больных с послгинфаркгной дисфункцией ЛЖ, ассоциированной с умеренной ХСН (ФКП по ЫУНА) и ГБ III стадии с сопутствующей ДГПЖ

Предложены научно обоснованные рациональные рекомендации по клиническому применению представителя нового класса препаратов блокаторов АТ,-рецепторов ангиотензина II ирбесартана в виде монотерапии в дозе 150±1,2 мг/сут и в комбинации с диуретиком гидрохлортиазидом в дозе 13,4±0,4 мг/сут для коррекции коронарной и миокардиальной недостаточности предотвращения ремоделирования миокарда ЛЖ, предупреждения прогрессирования ХСН

Впервые изучена антиишемическая и гемодинамическая эффективность ингибиторов (3 -окисления свободных жирных кислот милдроната и гриметазидина у ботьныч с постинфарктной дисфункцией сердца, ассоциированной с умеренной ХСН и у больных, перенесших КШ В динамике проведена научная оценка влияния этих препаратов на перфузию миокарда с "тТс-МИБИ и на эволюцию миокардиальной недостаточности

Получены новые научные факты о влиянии нового класса лекарственных средств - ингибиторов р-окисления свободных жирных кислот милдроната и триметазидина на клиническую картину и функциональные параметры у больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, в зависимости от степени выраженности коронарной недостаточности

Практическая значимость работы На основе новых теоретических представлений расширены знания о диагностической и прогностической значимости повышения уровней цитокинов в сыворотке крови (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а) у больных с постинфарктной ДФ

JDK, ЛЖ CH Показана роль избыточной активации цитокинов во взаимосвязи с повышением титра аутоиммунных комплексов в патогенезе ХСН у больных, перенесших ИМ

При изучении антиишемического, гемодинамического влияния а,-, ßr, ß2-адреноблокатора карведилола в комбинации с эналаприлом в сопоставлении с уровнями цитокинов и показателями клеточного и гуморального иммунитета у больных с постинфарктной ДФ сердца и ХСН, установлена положительная взаимосвязь между высокой антиангинальной и антиишемической эффективностью комбинации и эффектом терапии по снижению уровней цитокинов крови

Выявлена взаимосвязь госпитальных и клинических исходов течения ХСН с выраженностью нарушений иммунного статуса. Установлены особенности клеточных реакций воспаления, что позволяет использовать их диагностику в качестве ранних предикторов неблагоприятного течения ИБС, повышенного риска прогрессирования и летальности у больных, перенесших ИМ

Проведено сравнительное изучение влияния монотерапии ar, ß-адреноблокатором карведичолом и ею комбинации с иАПФ эналаприлом, иммунокорректором полиоксидонем на клеточные и системные реакции аутоиммунного воспаления, что позволяет назначать комплексную научно обоснованную и эффективную вторичную профилактику ХСН

Обоснована возможность безопасного профилактического использования доксазозина 4-8 мг/сут в комбинации с селективным БАБ у больных с постинфаркгной дисфункцией ЛЖ, ассоциированной с ХСН I—II ФК и гипертрофией предстательной железы

Обоснована возможность использования для кардиологической практики в целях эффективной вторичной профилактики прогрессирования коронарной и миокардиальной недостаточности на фоне инсулинорезистентности - селективного |3-адреноблокатора небиволола с NO-модулирующим действием и метопролола сукцината с замедленным высвобождением у больных ИБС, перенесших ИМ с умеренной ХСН, ассоциированной с СДII типа

В сравнительном исследовании иАПФ эналаприла и блокатора АТгрецепторов ангиотензина II ирбесартана обнаружена одинаковая их антиишемическая и гемодинамическая эффективность у больных, перенесших ИМ При сохранении нормального суточного профиля АД ("dipper") у больных мягкой АГ целесообразно применять эналаприл При измененном суточном профиле ("over-dipper", "non-dipper", "mght-peaker") и умеренно выраженной АГ более высокая гипотензивная эффективность отмечена у ирбесартана Комбинированное течение ирбесартаном в индивидуально подобранных дозах с гидрохлортиазидом показано при стабильной артериальной гипертензии II-III стадии

У больных перенесших ИМ для повышения эффективности и безопасности вторичной профилактики ИБС и для предотвращения прогрессирования ЛЖ сердечной недостаточности на ранних этапах реабилитации больных ИБС рационально использовать ингибиторы ß -окистения свободных жирных кистот -милдронат и триметазидин

Положения, выносимые на защиту 1 У больных ИБС с постинфарктной ДФ ЛЖ, ассоциированной с ХСН (II-IV ФК) диагностика избыточных уровней цитокинов ИЛ-1, ИЛ-2, Ш1-6, ИЛ-8, ФНО-а, в сочетании с повышенным титром Ауто-АТ к КЛ могут быть объективными и

надежными маркерами прогрессирования заболевания, поскольку они предшествуют утяжелению клинических и гемодинамических проявлений ХСН

2 Профилактическая терапия карведилолом в дозе 19,6±5,4 мг/сут в комбинации с иАПФ эналаприлом в дозе 10±2,5 мг/суг в течение 6 месяцев у больных ИБС с тяжелой ХСН и сниженной ФВ Ж (19±3,1%) - безопасна и эффективна, обеспечивает регресс ишемического ремоделирования сердца в виде снижения КДО ЛЖ на 13% и ИММ ЛЖ - на 5%, антиангинальный эффект достигается с достоверным уменьшением частоты стенокардии на 58%, суточной потребности в НТГ - на 37%, повышением ТФН на 57%, ФВ ЛЖ - на 18% и улучшением КЖ на 18%, способствует снижению уровней цитокинов крови (ИЛ-1а на 15,6%, ИЛ-2 - на 17,4%, ИЛ-6 - на 25%, ИЛ-8 - на 7% и ФНО-а - на 31 %)

3 При курсовом назначении иммунотропного препарата нового поколения полиоксидония в дозе 6 мг/сут при комплексной 12-месячной вторичной профилактике ХСН отсутствуют негативные иммунные, коронарогенные, гемодинамические, инотропные или хронотропные эффекты, поэтому он может быть рекомендован к использованию у больных ХСН, имеющих нарушения в иммунной системе

4 У больных с ХСН при наличии иммунологических нарушений, назначение полиоксидония в дополнение к базовой терапии, позволяет контролировал, повышенный уровень цитокинов и показателей иммунной системы, приводя к дополнительному снижению ИЛ-1 - на 26-70%, ИЛ-2 - на 41-73%, ИЛ-6 - на 21-27%, ИЛ-8 - на 19-22%, ФНО-а - на 43-50%, ЦИК - в 1,4-1,5 раза и Ауто-АТ к КЛ - в 2-2,4 раза, при этом ТФН увеличивается на 139-148%, а КЖ улучшается на 25-45% (р<0,01-0,05), в группах пациентов с ФВ ЛЖ менее 40% и 30%

5 Кардиоселективный ргадреноблокатор с NO-модулирующим действием небиволол в средней дозе 3,95±0,3 мг/сут обеспечивает антиишемический и умеренный шггигипертензивный эффекты, предотвращает процессы постинфарктного ремоделирования и прогрессирования ЛЖ-сердечной недостаточности, уменьшая на 5% ИММ ЛЖ (р<0,05), снижая на 11,9% индекс инсулинорезистентности и на 5,3% уровень триглицеридов (ТГ), нивелируя тем самым процессы диабетической атерогенной дислипидемии в группе больных ИБС с СДII типа

6 Пролонгированный а-адреноблокатор нового поколения доксазозин в средней дозе 7,4±0,9 мг/сут может являться препаратом выбора в комбинации с селективным p-адреноблокатором в терапии больных ИБС, ассоциированной с АГ II-III стадии, ДГПЖ и метаболическими нарушениями Потенцируя антиишемический и гипотензивный эффект Р-адреноблокатора, уменьшая частоту приступов стенокардии на 34,7%, суточную потребность в НТГ - на 37,9%, повышая ТФН - на 17,4%, снижая ср САД - на 6,6% и ср ДАД - на 4,6%, доксазозин не вызывает прогрессирования ХСН, положительно влияет на липидный обмен, снижает общий холестерин на 4,4%, ТГ - на 18,8%, улучшая КЖ - на 11,8% при курсовой 4-недельной терапии (р<0,01)

7 Блокатор А Г,-рецепторов ирбесартан в дозе 150 мг/сут при курсовой 4-неделыгой терапии улучшает клиническое течение ИБС у 40,5% больных с постинфарктной дисфункцией миокарда, ассоциированной с АГ, обеспечивая снижение суточной частоты стенокардии на 43,7% (р<0,01-0,05), суточной потребности в НГГ - на 44,7% и увеличивает физическую толерантность на 29% улучшает суточный профиль АД, особенно в ночное время на 58,3%, уменьшая число лиц с недостаточным ночным снижением АД на 43,7% При ограниченном

8

гипотензивном эффекте монотерапии, комбинация ирбесаргана с гидрохлортиазидом в дозе 13,4±0,4 мг/еут является эффективной и безопасной у данной группы больных

8 Блокатор Р-окисления свободных жирных кислот милдронат в дозе 750 мг/сут и ингибитор длинноцепочечной 3-КАТ триметазидин в дозе 60 мг/сут являются эффективными антиишемическими средствами для вторичной профилактики манифестирующей стенокардии напряжения, ассоциированной с умеренной СН При 4-недельном курсовом приеме препараты обеспечивают выраженный антиишемический и гемодинамический эффекты (р<0,001-0,01), снижая частоту и тяжесть стенокардии на 75,6% и 70,3% соответственно, уменьшая на 40,2% и 36,7% объем ишемичееких дефектов перфузии ЛЖ по данным ОЭКТ с 99шТс-МИБИ, повышая физическую толерантность на 71,3% и 75,4% и улучшая качество жизни пациентов на 25,7% и 18,4%

Внедренне результатов исследования в практику. Основные положения работы используются в клинической практике и научной деятельности ГУ НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН, на кафедре госпитальной терапии СибГМУ Результаты исследования используются в лекционном материале и на практических занятиях со студентами, интернами, клиническими ординаторами и врачами, проходящими обучение на курсе кардиологии ФПК и ППС СибГМУ, кафедры терапии Томского военно-медицинского института, а также используются в учебном процессе таких медицинских учебных заведений как СибГМУ, Томский военно-медицинский институт, Кемеровская государственная медицинская академия Результаты исследования используются в лечебном процессе неотложного кардиологического отделения МУ «ГБ №3», в поликлиниках г Нижневартовска и Нижневартовского района

Апробация работы Основные положения диссертации доложены на VII Сибирской научно-практической конференции «Сибирская кардиология», Красноярск, 2002, III ежегодном семинаре молодых ученых ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН, Томск, 2002, на Российском национальном конгрессе кардиологов «От исследований к клинической практике» в Санкт-Петербурге 8-11 октября, 2002, конгрессе ассоциации кардиологов стран СНГ «Фундаментальные исследования и прогресс в кардиологии», Санкт-Петербург, 18-20 сентября, 2003, X научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы кардиологии», Тюмень, 2003, региональной научно-практическои конференции «Современные методы лучевой и радиоизотопной диагностики заболеваний сердечно-сосудистой системы», на X Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» в Москве, 7-11 апреля 2003, на V Российской научной конференции с международным участием «Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии» в Москве, 13-15 мая 2003, XI научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы кардиологии», Тюмень, 23-25 октября 2004, Российском национальном конгрессе кардиологов «Российская кардиология от центра к регионам», Томск, 12-14 октября 2004, XI ежегодной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы кардиологии» 24-26 ноября 2004, V Ежегодной конференции общероссийской общественной организации «Общества специалистов по СН» 7-9 декабря 2004, Ежегодной межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы кардиологии», г Томск 05-06 июня 2008г

Публикации По теме диссертации опубликовано 54 печатные работы, в том числе в центральной печати 21 статья и 2 патента

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 464 страницах машинописного текста, состоит из введения, 9 глав, включающих обзор литературы, характеристику материала, методов и результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя литературы Работа иллюстрирована 45 рисунками, содержит 95 таблиц Указатель литературы включает 261 отечественных и 307 иностранных источников 2. Материалы и методы исследования 2.1. Клиническая характеристика обследованных больных Набор клинического материала проводился в отделении сердечной недостаточности (руководитель - проф Тепляков А Т) и в отделении атеросклероза и ишемической болезни сердца ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН (руководитель - академик РАМН Карпов Р С)

В исследование вошло 616 пациентов мужского пола в возрасте от 38 до 72 лет (средний возраст составил 54,3±1,5 года) с ИБС, постинфарктной дисфункцией левого желудочка с ХСНII-IV ФК ХСН диагностировалась согласно рекомендациям экспертного комитета Европейского и Российского общества специалистов по СН Оценку ФК проводили с учетом New York Heart Association (NYHA) Крупноочаговый ИМ в анамнезе имелся у 507 (82%) обследованных, в 39 (6,3%) случаях сформировалась постинфарктная аневризма JDK

У части больных с документированным антологическим стенозирующим коронарным атеросклерозом и клиническими проявлениями коронарной недостаточности - 270 (43,8%) была выполнена хирургическая реваскуляризация (АКШ и МКШ), 34 пациентам (5,5%) - баллонная коронарная ангиопластика и 12 больным (1,9%) - стентирование КА У подавляющего большинства больных [п=393(63,7%)] ИБС ассоциировалась с гипертонической болезнью (ГБ) II-III стадии Клиническая характеристика обследованных больных представлена в табл 1

2.2. Критерии отбора, дизайн и структура обследования больных в группах Все пациенты в зависимости от задач исследования и времени его проведения были рандомизированы на IV основные группы, результаты анализа которых отражены в 6 главах собственных данных В каждой группе выделялись подгруппы больных в зависимости от особенностей проводимой терапии (рис 1) В разделах, касающихся оценки иммунологических параметров, выделялись подгруппы контроля, представленные здоровыми донорами или больными ИБС без клинических проявлений ХСН При отборе больных в соответствии с протоколом исследования руководствовались критериями включения и исключения из исследования Критерии включения в исследование*

• верифицированный диагноз ИБС, наличие явной стенокардии, наличие крупноочагового ИМ в анамнезе, наличие ангиографически подтвержденного стенозирующего коронарного атеросклероза,

• верифицированный диагноз ГБ, другие факторы риска курение, нарушение толерантности к глюкозе, гиперхолестеринемия более 5,2 ммоль/л, СД II типа, ожирение,

• ХСН ишемической этиотогии II-IV ФК (по NYHA) - компенсированная, после подбора постоянных доз диуретиков, независимо от терапии сердечными гликозидами, иАПФ или блокаторами АТгрецепторов,

• сохраненная фракция выброса ЛЖ, либо сниженная - <40-35% и ниже (по данным двухмерной ЭхоКГ (применении количественного метода расчета),

• отсутствие значимых поражений клапанного аппарата сердца митральная

Таблица 1

Клиническая характеристика обследованных больных

Клинические данные Ко шчсстно больных Частота, %

Всего обследовано, мужчин 616 100

ИБС стенокардия, ФК

I 13 2,1

11 235 38,1

III 321 52,1

IV 47 7,6

НК по Стражеско Н Д - Василенко В X

I стадии 171 27,8

II А стадии 335 54,4

НК по ОТНА

I ФК 171 27,8

II ФК 335 54,4

III ФК 110 17,8

ЖЭС 242 14,9

Перенесенный крупноочаговый ИМ в анамнезе 507 82,3

Первичный ИМ в анамнезе 482 78,2

Повторный ИМ в анамнезе 134 21,7

Передний ИМ 344 55,8

Задний ИМ 259 42,0

АКШ, МКШ после перенесенного ИМ 270 43,8

Баллонная ангиопластика КА 34 5,5

Стентирование КА 12 1,9

Факторы риска ИБС.

Гипертоническая болезнь И-Ш стадии 393 63,7

Курение 427 69,3

Гиперхолестеринемия (ОХ>5,2 ммоль/л) 496 80,5

Нарушение толерантности к глюкозе 55 8,9

СДII тип, легкая степень тяжести 104 16,9

Ожирение 1-Ш степени 217 35,2

Отягощенная наследственность по ССЗ 344 55,8

Сопутствующая патология:

Хронический бронхит 56 9,1

Язвенная болезнь желудка, 12-ти перстной кишки 48 7,8

Аденома простаты '' 59 9,5

Примечание ФК - функциональный класс, НК - недостаточность кровообращения, ЫУНЛ - Нью-Йоркская ассоциация кардиологов, ЖЭС - желудочковая экстрасистолия, ИМ -инфаркт миокарда, АКШ - аортокоронарное шунтирование, МКШ - маммарокоронарное шунтирование, КА - коронарная артерия, ОХ - общий холестерин, ССЗ - сердечнососудистые заболевания

Структура исследования

Больных ИБС с ХСН, ФК Н-1У по КУНА и без ХСН (п=616)

Контрольная группа (доноры, больные ИБС без ХСН) (п=56)

Группа I (п=200) Группа II Группа III (п=102) Группа IV (п=132)

больных ИБС с (п=126) больных больных ИБС с больных ИБС с

СД11 типа, ИБС с СД II типа, АГ, постинфарктной

ДГПЖ, исследование с исследование с дисфункцией ЛЖ,

исследование с небивололом и ирбесартаном, исследование с

карведадолоч, мэтопрололом эналалрилом и милдронатом,

эналалрилом, суюшнатом комбинаций триметазидином и

полиоксидонием, ирбесартан+ГХТ, комбинацией с

доксазозином, эналаприл+ГХТ атенололом

атенололом

Группа А, ФВ>45%, разделение на подгруппы в зависимости от фармакологического вмешательства

Группа В, ФВ 3040%, разделение на подгруппы в зависимости от фармакологического вмешательства

Группа С, ФВ <30%, разделение на подгруппы £ зависимости от фармакологического вмешательства

Больные исключенные из анализа (п-99)

Рис 1 Структура 12-месячного проспективного наблюдения больных ИБС с ХСН

регургитация менее II степени, градиент давления на аортальном клапане менее 25 мм рт ст, аортальная недостаточность не более I степени, трикуспидальная регургитация не более II степени, • информированное согласие пациента на исследование

В соответствии с задачей изучения взаимосвязи нарушений внутрисердечной гемодинамики с уровнем цитокинов крови, оценкой их вклада в прогрессирование ишемической дисфункции ЛЖ, ХСН и определения ранних маркеров неблагоприятных коронарных событий, был отобран 151 больной ИБС, мужского пола в возрасте от 40 до 72 лет (средний возраст 54±4,2 года), перенесшие трасмуральный (¿-образующий ИМ давностью более 6 месяцев У этих пациентов также оценивали влияние терапии аг, Р-адреноблокатором карведичолом в

комбинации с иАПФ эналаприлом на ремоделирование сердца, регресс ХСН и цитокиновую активацию, а также иммуномодулирующее действие препарата нового поколения полиоксидония

Исследование выполнено в процессе длительного 6 и 12-месячного клинически контролируемого, рандомизированного, сравнительного проспективного наблюдения

Дизайн исследования в группе I Для исследования активности системных, клеточных, гуморальных реакций воспаления и уровня активности показателей кардиального некроза проводили забор крови при поступлении больных до начала активной медикаментозной терапии и через 6 и 12 месяцев проспективного наблюдения на фоне соответствующей медикаментозной терапии Маркеры миокардиалыюго некроза дополнительно исследовали при возникновении острого коронарного синдрома (ОКС), прогрессировании ХСН Об эффективности медикаментозных вмешательств у больных ХСН судили по динамике клинической симптоматики патологии и по результатам клинико-функционального и лабораторного обследования Качество жизни оценивали по Миннесотскому опроснику КЖ у больных ХСН (MLHFQ) Обследованные больные с ХСН в зависимости от тяжести ФК ХСН по NYHA и величины ФВ ЛЖ были рандомизированы на три основные группы (А, В, С, рис 2) гр А (п=54) - пациенты с ФВ ЛЖ до 40%, гр В (n=61) - пациенты со сниженной ФВ ЛЖ - от 40% до 30%, гр С (п=36) - пациенты с тяжелой ХСН с ФВ ЛЖ <30% В свою очередь больные каждой группы были рандомизированы на две подгруппы в зависимости от добавления к базовой терапии иммуномодулятора полиоксидония гр А - на подгруппы Ai, А2, гр В - на Вь В2 и гр С - на Сь С2 В подгруппе А) - 38 больных получали О]-, ß-адреноблокатор карведилол (дилатренд) в таблетках в дозе 12,5 мг (фирмы "Roche", Германия) в течение 6 мес и 21 пациент - до 12 мес В гр В 47 пациентам со сниженной ФВ ЛЖ до 40-30% с III ФК ХСН по NYHA провели 6 мес комбинированную терапию карведилолом в дозе 31,25±3,25 мг/сут в два приема с иАПФ эналоприлом (ренитеком фирмы "MSD", Нидерланды) в дозе 14±2,6 мг/сут, 45 больным продолжили данную терапию до 12 мес В гр С - 36 больных с ХСН с низкой ФВ ЛЖ - <30% были пролечены БАБ карведилолом в дозе 19,6±5,4 мг/сут на фоне иАПФ (ренитека) в течение 6 и 12 мес Пациенты данной группы получали ренитек в дозе 10±2,5 мг/сут в 2 приема, в течение 12 мес в составе комбинированной терапии с карведилолом, сердечным гликозидом (СГ) дигоксином и диуретиком фуросемидом Дигоксин назначали 36 больным в индувидуально подобранных дозах в пределах 0,125-0,25 мг/сут (фирмы «Мосхимпрепараты», Россия) в комбинированной терапии с карведилолом (19,6±3,2 мг/сут) и фуросемидом, под контролем клинических данных, ЭхоКГ и ЭКГ-показателей Гипотиазид (таб по 25мг фирмы «Хиноим», Венгрия) назначали в комбинированной терапии с карведилолом и дигоксином в дозе 0,25-0,5 мг/сут в один прием, под контролем электролитного состава крови, в течение 12 мес В целях предотвращения нарушений электролитного обмена в тяжелых случаях ХСН назначали гипотиазид в сочетании с блокатором альдостерона верошпироном 25-100 мг/сут В группу сравнения вошли 29 больных ИБС, получавших терапию без БАБ и иАПФ, у которых до исследования отсутствовали явные симптомы ХСН Все пациенты, входившие в исследование, принимали аспирин в дозе 75-150 мг/сут В подгруппы А,, Bj, С| (рис 2) вошли лица, которым при комплексном лечении иммунотропный препарат не назначался в подгруппе А] (п=38) - монотерапия карведилолом в

течение 6 мес, в подгруппе В1 (п=47) - карведилол и иАПФ ренитек, в подгруппе С] (п=25)-карведилол, иАПФ ренитек, диуретики дигоксин

В подгруппах А2, В2, С2 пациентам назначали комбинированное лечение с полиоксидонием Иммуномодулятор полиоксидоний (фирмы «Иммафарма», Россия) использовали в дозировке 6 мг при разведении в 2,0 мл физиологического раствора внутримышечно, ежедневно, 10 инъекций на курс В течение года проведено 4 курса терапии (1 раз в 3 месяца) Больных в соответствии с протоколом исследования через 6- и 12 месяцев от начала проспективного наблюдения обследовали повторно К 12 месяцам исследования из 151 больного под наблюдением осталось 94 пациента В процессе 6- и 12-месячного проспективного наблюдения были проанализированы первичные и вторичные комбинированные «конечные точки» Ни одного случая побочных эффектов, включая аллергические реакции на используемые лекарственные вещества, зарегистрировано не было

Рис 2 Дизайн 6-месячного проспективного наблюдения больных ХСН, включенных

в исследование

Дизайн исследования в группе I, подгруппе с доксазозином В исследование было включено 49 пациентов мужского пола с ИБС и постинфарктной дисфункцией левого желудочка ассоциированной с СД II типа, с доброкачественной гиперплазией предстательной железы Ж—II степени и ГБ, в возрасте от 36 до 65 лет (средний возраст- 55,6±0,7лет)

В зависимости от показателей ФВ ЛЖ больные получали а-адреноблокатор доксазозин (фирмы "Pliva", Республика Хорватия) в комбинации с (3-адреноблокатором атенололом (фирмы «Ай Си Ай Фармасьютикалз», Англия) Назначение доксазозина при 4-недельной курсовой терапии начинали с дозы 1мг/сут, достигая эффективной дозы титрованием При этом всем пациентам с 5-7-х суток от начала курсовой терапии доксазозином назначали на 4 недели Р-адреноблокатор атенолол в дозах 12,5-25 мг/сут, что позволяло адекватно контролировать частоту сердечных сокращений (ЧСС)

Дизайн исследования в группе II по сравнительной оценке клинической и антиишемической эффективности суперселективных \\-адреноблокаторов нового поколения у больных ИБС с СД II типа, небиволола и метопролола сукцината с замедленным 24-часовым высвобождением препарата

В исследование вошли 126 мужчин, больных стенокардией напряжения, подвергшихся операции маммаро- и/или аортокоронарному шунтированию (МК1И, АКШ), составившие 2 группы Гр А (п=60) составили больные ИБС, ассоциированной с компенсированным СД II типа легкой и средней степени тяжести, в среднем возрасте 56,4±1,0 года, группу сравнения В (п=66) представляли пациенты в возрасте 55,4±0,9 года с такими же клиническими проявлениями ИБС, как и в группе А, но без СД II типа Все больные проконсультированы эндокринологом За 7 дней до назначения БАБ отменяли лекарственные средства, кроме сахароснижающих препаратов, дезагрегантов и нитратов При АГ допускалось назначение коринфара в дозе 10 мг Пациенты гр А в течение 8 нед получали однократно небиволол (Небилет, фирмы "Берлин-Хеми'УГруппа Менарини, Италия-Германия) в индивидуально подобранных дозах от 1,25 до 5 мг/сут (средняя доза 3,9±0,3 мг/сут), в гр В - метопролол CR/XL (Беталок ЗОК, фирма "Astra Zeneca", Швеция) в дозе от 12,5 до 100 мг/сут (средняя доза 55,4±6,8 мг/сут)

Дизайн исследования в группе III, по сравнительной оценке клинической и гемодинамической эффективности и безопасности блокатора AT ¡-рецептора ангиотензина II ирбесартана с иАПФ эналаприлом и комбинаций ирбесартан+ГХТ, эналаприл+ГХГ во вторичной профилактике ИБС с АГ

Обследовано 102 мужчины с ишемической и постинфарктной дисфункцией ЛЖ на фоне АГ, средний возраст - 51,1±1,5 года Больные рандомизированы в две равнозначные клинико-функциональные группы в гр А (п=60) вошли 60 больных, получавшие эналаприл (Энап, KRKA, Словения) в начальной суточной дозе 10-20 мг в 2 приема, в гр В (п=42) - пациенты на терапии блокатором AT]-рецепторов All -ирбесартаном (Апровель, Sanofi-Winthrop Bristol-Myers Squibb, Франция) в суточной дозе 75-150мг однократно, утром При недостаточной эффективности монотерапии больным (46 - в гр А и 25 - в гр В) дополнительно назначали гидрохлортиазид (Гипотиазид, Chinoin, Венгрия) однократно в суточной дозе 12,5-25 мг утром натощак

Дизайн исследования в группе IV по оценке клинической и антиишемической эффективности бюкаторов р-окисления свободных жирных кислот милдроната и триметазидинау больных ИБС с ишемической дисфункцией ЛЖ

Обследовано 132 больных ИБС с ишемической и/или постинфарктной дисфункцией ЛЖ с умеренной (И ФК по NYHA) ХСН В зависимости от приема того или иного препарата пациенты рандомизированы в 2 группы гр А - пациенты, которым в дополнение к базовой терапии назначался милдронат (Милдронат фирмы Gndex, Латвия), гр В - терапия дополнялась триметазидином (Предуктал фирмы Servier, Франция) в течение 4 недель Затем больным гр А, с сопутствующей гипертонической болезнью (п=20), присоединяли атенолол в индивидуально подобранной дозе В первую неделю исследования всем пациентам назначали 10% раствор милдроната внутривенно в дозе 500 мг в сутки, после чего определяли контрольную точку исследования В последующем пациентов гр А переводили на курсовую 3-недельную терапию капсулами милдроната по 250 мг 3-4 раза в сутки до очередной контрольной точки Все пациенты принимали аспирин в дозе 125-250 мг/сут

2.3. Функциональные и лабораторные методы исследования

Наряду с клиническими исследованиями всем пациентам выполнялся ряд специальных методов Центральную гемодинамику оценивали на этапах восстановительного лечения, а также при выполнении велоэргометрических и фармакологических тестов с расчетом ударного (УО) и минутного (МО) объемов сердца, сердечного индекса (СИ), общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС)

Пробу с дозированной физической нагрузкой проводили на велоэргометре КЕ-12 «Медикор» (Венгрия) по общепринятой методике (ДМАронов, 1979) с использованием полиграфа "Bioset 6000" Физическую толерантность оценивали также с помощью теста 6-минутной ходьбы

Перфузионная сцинтиграфия миокарда с "тТс-МИБИ в сочетании с аденозиновой пробой проводилась по стандартной методике (Ю Б Лишманов, В И Чернов, 1995) Радионуклидные исследования выполнялись на гамма-камере «Омега-500» фирмы "Techmcare" (США-ФРГ) с регистрацией изображения в матрицу 128x128 компьютера "Scin-tron-MX 500" фирмы "Matrix computer AG" (Швейцария) Запись и обработку томограмм выполняли на компьютерной системе «Сцинти» производства НПО «Гелмос» (Россия). Исследования выполнены в лаборатории радионуклидных методов исследования (руководитель — член-корр РАМН Ю Б Лишманов)

Селективная коронарография, левая вентрикулография, прямое измерение давления в полостях сердца и в легочной артерии проведены на ангиографическом комплексе "Cardioscop-V" фирмы "Siemens" Селективную многопроекционную коронарографию с определением степени и характера поражения коронарных артерий проводили по методу Judkins (1976) с регистрацией изображения на кинопленку в отделение рентгенохирургических методов диагностики и лечения (руководитель -к м н Крылов АЛ) Суммарный процент поражения коронарного русла оценивали по методу ЮС ПетросянаиДГ Иоселиани (1976)

Ультразвуковые методы обследования включали эхокардиографию (ЭхоКГ) на аппаратах Aloka SSD 2200 Vano View (Япония) и Ultramark 9 (США) с определением клинико-функционального состояния ЛЖ Ультразвуковую ангиографию сонных артерий выполняли в B-режиме с использованием высокочастотного датчика (7,5 МГц) на системе ULTRAMARK-9 (HDI) фирмы ALT (США) (руководитель - д м н , профессор Соколов А А) Исследование вариабельности ритма сердца (ВРС)

проводилось методом регистрации коротких фрагментов стандартной записи ЭКГ (5 минут) в состоянии покоя, положении лежа с помощью кардиорегистратора "Oxford Medilog FD3" (Великобритания) в соответствии с рекомендациями, разработанными рабочей группой Европейского кардиологического общества и Северо-Американского общества стимуляции и электрофизиологии

В клинико-биохимическои лаборатории ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН (руководитель — к м н Суслова ТЕ) всем пациентам проводилось рутинное исследование биохимических и лабораторных показателей крови, анализ липидного спектра осуществлялся ферментативным методом с использованием наборов фирмы "Boehnnger Mannheim" Кровь забирали утром натощак после 12-часового голодания Аутоантитела к кардиолипину и цитокины в плазме крови определяли иммуноферментным методом Концентрацию ИЛ-1 ß, ИЛ-2, ИЛ-б, ИЛ-8, ФНО-а, ИФ-а и ИФ-ß определяли с помощью тест-системы производства ООО «Цитокин» (г С-Петербург) с порогом чувствительности для ИЛ-lß - 5 пг/мл, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8 - 10 пг/мл, ФНО-а - 20 пг/мл, ИФ-а - 10 пг/мл, ИФ-ß - 10 пк/мл Популяционный состав лимфоцитов и субпопуляционный состав Т-клеток исследовался с помощью МКАТ по стандартной методике на проточном цитометре "Epics Culter XL" (США) ЦИК определяли по стандартной методике в тесте с комплементом, ИГ сыворотки крови - методом радиальной иммунодиффузии в геле по Манчини, на базе иммунологической лаборатории Муниципального Учреждения «Городская больница №3» г Нижневартовска

Качество жизни пациентов оценивали по Миннесотскому опроснику (Т Rector и J Cohn, 1985), как наиболее информативному и адаптированному для опроса больных с ХСН

Результаты исследования обработаны с помощью пакета прикладных программ "STATISTICA" ver 6 0 for Windows Статистическая обработка данных проведена с использованием непараметричеких критериев Вилкоксона, Манна-Уитни, Фишера (для качественных признаков), корреляционного анализа с вычислением коэффициента корреляции Спирмана, анализ выживаемости проводили методом Каплана-Мейера.

3. Результаты исследования и их обсуждение 3.1 Клинико-иммунологические нарушения у больных с ишемической дисфункцией сердца и ХНС

В данном разделе представлены результаты исследования, позволившие выявить и установить закономерности в клинико-иммунологических нарушениях при ишемической ДС сердца в зависимости от тяжести ФК ХНС и снижения глобальной сократимости миокарда ЛЖ в сопоставлении со здоровыми лицами Для этого обследован 151 мужчина с ИЬС в возрасте от 40 до 72 лет (средний возраст 54±4,2 года), согласно критериям включения в исследование Клиническая характеристика больных приведена в (табл 2)

При популяционном исследовании состава лимфоцитов периферической крови не обнаружены значитеаьные изменения со стороны тейкоцитов, лимфоцитов, а также Т- и В-клетох (CD3+, CD 19/20+) у больных ИБС с ХСН ФК II-IV по NYHA В то же время у них выявлено значимое снижение Т-лимфоцитов в хелперно-индукторной (CD3+/CD4+), супрессорно-токсической (CD3+/CD8+) субпопуляциях и иммунорегудяторного индекса (ИРИ, р<0,05, табл 3) с усугублением отклонений данных показателей при нарастании тяжести ФК ХСН

Таблица 2

Клиническая характеристика обследованных больных

Клинические данные Исследуемая группа (п= 151)

Предшествующий ИМ с зубцом С 151 100%

Стенокардия 1 ФК 2 1,32%

II ФК 40 26,5%

III ФК 64 42,38%

IV ФК 38 25,2%

Эквиваленты стенокардии, соответствующие IV ФК 7 4,64%

АГ 3-й стадии 63 41,72%

ХСН(поЫУНА) II ФК 54 35,76%

III ФК 61 40,4%

IV ФК 36 23,84%

Нарушения ритма сердца Желудочковые НРСII- V градации по 67 44,37%

Перенесенное АКШ 37 24,5%

Ангиопластика коронарных артерий 18 11,92%

Иссечение аневризмы ЛЖ 6 3,97%

Курение 92 60,93%

Инсулиннезависимый СД легкой степени 21 13,91%

Язвенная болезнь желудка и ДПК 13 8,61%

Ожирение 42 27,81%

иАПФ 113 74,83%

Нитраты 106 70,2%

Диуретики 95 62,91%

Дигоксин 64 42,83%

БАБ 26 17,22%

Антагонисты кальция 36 23,84%

Пропорционально тяжести СН увеличивались уровни сывороточных ¡¡^А, ЦИК, Ауто-АТ к КЛ (р<0,05-0,001) в обследованных группах больных Содержание сывороточных ИГ, ЦИК и Ауто-АТ к КЛ у больных ИБС с ХСН разных ФК представлено в табл 4 У больных гр А (5,1+0,5 г/л) уровень IgA превышал норму в 2,6 раза (2,0+0,5 г/л), в гр В - в 2,9 раза и в гр С - в 3,5 раза (р < 0,001)

Уровень в гр А (14,0±1,3 г/л) имел лишь тенденцию к увеличению в гр В и С он достоверно (р<0,05-0,001) повышался на 39,1 и 64,5% соответственно, достигнув уровня 18,1+0,5 г/л в гр С при норме 11,0+3,0 г/л При определенных индивидуальных вариациях, в целом по группам, содержание в крови ^М не зависело от тяжести клинических проявлений ХСН и имело тенденцию к повышению Ауто-АТ к КЛ в контрольной группе здоровых лиц отсутствовали У больных гр А с умеренными клиническими проявлениями СН уровень Ауто-АТ к КЛ равнялся 12,0±4,8 МЕ/мл, в гр ВсШФКСН уровень ауто-АТ кКЛ в сыворотке крови

Таблица 3

Изменения содержания субпопуляционного состава Т-лимфоцитов у больных ИБС с нарастанием тяжести ХСН в сравнении с группой доноров (М±ш)

Показатели Больные ХСН Группа доноров (п=27)

Группа А ФВ>45% (п=54) Группа В ФВ 30-40% (п=61) Группа С ФВ<30% (п=36)

CD3+/CD4+, % кл/мкл 35,7±2,0 33,2±1,2 28,1±2 42±4

522±227* 45Ш30* 353±110* 900±200

CD3+CD8+, % кл/мкл 29,3±2,1 27,5±2,1 24,9±2,1 35,5±4,5

420±200* 382±130* 350±115* 700±200

CD3-/CD16/56+,% кл/мкл 12,8±2,1 13,8±2,5 13,1±2,1 14,5±4,5

246А89 270±72 290±60 300Ü00

ИРМ (СД4+/СД8+) 1,2±0,1 1,0±0,1 0,9±0,1 2±0,5

Примечание *р<0,05 - достоверность в сравнении с группой доноров

Таблица 4

Содержание сывороточных ИГ, ЦИК и Ауто-АТ к КЛ у больных с постинфарктной

Показатели Больные ХСН Группа доноров (п=27)

Группа А ФВ>45% (п=54) Группа В ФВ 30-40% (п=61) Группа С ФВ<30% (п=36)

IgA г/л 5,1 ±0,5* 5,8±1,2** б,3±1,2*** 2±0,5

IgM г/л 1,5±0,1 1,8±0,3 2+0,2 2±0,5

IgG г/л 14±1,3 15,3±0,8 18,1±0,5 11±3

¡ЦИК уе 59±12 69±8,2 78±11,2* 35±15

АутоАТ к КЛ МЕ/мл 12±4,8 18±2,2АЛЛ 24±2,3ЛЛЛ 0

Примечание *р<0,05, ** р<0,01 - достоверность в сравнении с группой доноров ЛЛА - р<0,001 - в сравнении между группами

увеличился на 50 % по сравнению с гр А (р<0,001), а в гр С СН IV ФК - в 2 раза (р<0, 001) Количественное содержание цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а) в крови так же изменялось в зависимости от степени тяжести СН У пациентов гр А почти в 2 раза повышался уровень ИЛ-2 (84±4,4 пкг/мл при норме 30±1,2 пкг/мл), ФНО-а увеличился на 78% (18+1,3 пкг/мл, по сравнению со здоровыми лицами -10,2+3,4 пкг/мл), а ИЛ-1 -на 60% (при среднем значении у пациентов 56+8,3 пкг/мл и в гр контроля 35+1,5 пкг/мл)

Содержание ИЛ-6 и ИЛ-8 в крови имело тенденцию к увеличению соответственно на 12,9 % и 25,8 % У больных гр В отмечено статистически значимое (р<0,001) увеличение содержания в крови как иммунорегутяторных, так и провоспатительных цитокинов ИЛ-2 (92,0±6,1 пкг/мл) в 3 раза, ФНО-а (29,4±2,3 пкг/мл) - почти в 3 раза и ИЛ-1а (71,0+5,1 пкг/мл) - в два с лишним раза, значения ИЛ-6 и ИЛ-8 увеличились соответственно в 1,8 раза по отношению к таковым в гр контроля Средний уровень цитокинов в крови ботьных данной группы быт повышенным по сравнению с аналогичными показателями у больных гр А

Уровень цитокинов в крови у пациентов с тяжелым течением ХСН (гр С) был наиболее высоким при низкой насосной функции сердца (ФВ ЛЖ-23%) и физической толерантности (180,0+11,0м по данным теста 6-минутной ходьбы) У них в 4 раза возрастал уровень ФНО-а (40,5+2,1 пкг/мл) по сравнению с нормой Показатели ИЛ-2 (112,0±6,3 пкг/мл), ИЛ-1а (118,0+7,1 пкг/мл) и ИЛ-8 (96,0+1,8 пкг/мл) превышали норму в 3,7, 3,4 и 3,1 раза соответственно (р<0,001), а продукция ИЛ-6 (70,0±1,8 пкг/мл) оказалась повышенной в 2,3 раза Уровень экспрессии цитокинов в крови у больных с IV ФК ХСН был наивысшим по сравнению с первыми двумя группами

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что активация системы цитокинов с повышением уровней ИЛ-1а, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а, а также повышение ауто-АТ к КЛ и IgG играет важную роль в патогенезе ХСН у больных с ишемической дисфункцией сердца, являясь маркерами прогрессирования заболевания и влияя на дальнейшее снижение сократительной способности миокарда Пока не до конца ясно значение таких показателей, как повышенные уровни IgA и ЦИК в развитии патогенеза ХСН, обнаруженные в увеличенных титрах у обследованных больных при III-IV ФК СН Все вышеизложенное, с одной стороны, требует дальнейшего накопления материала по этому актуальному вопросу, с другой стороны, указывает на необходимость разработки особой тактики медикаментозного лечения и эффективной, безопасной вторичной профилактики СН 3.2. Возможности коррекции клинико-иммунологических нарушений при ишемической дисфункции сердца, умеренной ХНС с использованием иммунокорректора полиоксидония Открытое клинически контро тируемое сравнительное 6-месячное проспективное исследование иммуномодулирующих влияний полиоксидония для коррекции нарушений иммунитета было проведено у 35 больных ИБС, с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, которые рандомизированны в две группы в зависимости от наличия СД II типа В гр А (п=17) вошли пациенты с ИБС, ассоциированной с инсулиннезависимым СД легкой и средней степени тяжести (в среднем возрасте 53,7±3,1 лет), в гр В (п=18) - больные ИБС со стенокардией напряжения II-III ФК без сопутствующего СД II типа (средний возраст 52,0±2,7 лет)

У больных ИБС с постинфарктной дисфункцией сердца, ассоциированной с СД II типа легкой и средней степени тяжести, исходно диагностировали следующие нарушения иммунитета - недостаточность Т-клеточного звена с выраженной компенсаторной стимуляцией B-клеточного звена иммунитета - это дизгаммаглобулинемия с повышенным в 3 раза уровнем IgA, а также нарастание IgG, ЦИК и AT к КЛ (р<0,01-0,001) Этому сопутствовало повышение уровня цитокинов ИЛ- 1а, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а

Использование иммуномодулятора полиоксидония (на фоне базовой антиангинальной, антигипертензивной и сахароснижающей терапии) у больных ИБС с СД и без такового сопровождалось увеличением стимулирующей активности Т-лимфоцитов крови, возрастанием иммунорегуляторного индекса (на 10%) по сравнению с исходно низким его уровнем Препарат вызывал регресс дизиммуноглобулинемии (р<0,05-0,01), снижал содержания AT к КЛ в rp А - на 45,6%, в гр В - на 26% (р<0,01) Наряду с этим произошло снижение содержания в крови провоспалительных цитокинов ИЛ-la, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а в обеих группах (р<0,05-0,01), отсутствовали существенные изменения в крови уровня ИФ-а

Полиоксидоний в процессе 6-месячного проспективного наблюдения оказывал благоприятное влияние на клиническое течение ИБС, способствуя снижению частоты и тяжести СГН, уменьшая потребность в НТГ, повышая ТФН и КЖ, при хорошей индивидуальной переносимости Он оказался эффективным иммунокорригирующим препаратом, без побочных эффектов, что позволило нам использовать его более широко в кардиологической практике для коррекции весьма частых иммунодефицитных состояний, в особенности у больных ИБС с СДII типа 3.3. Оценка влияния на клиническую симптоматику сердечной недостаточности

и иммунологические показатели крови 6-месячной терапии карведнлолом в комбинации с иАПФ эналаприлом у больных, перенесших Q-образующнй ИМ Терапия карведилолом и иАПФ эналаприлом проведена 50 пациентам с ХСН II-IV ФК, из них в гр А 21 больной имел II ФК ХСН и ФВ>40%, стабильные показатели гемодинамики и средний возраст 52,7±3,1 года В гр В вошли 16 пациентов с III ФК и ФВ < 40%, средний возраст, которых составил 53,7± 3,3 года, гр С составили 13 пациентов с IV ФК и с ФВ <30%, в возрасте от 46 до 62 лет (57±4,2 года), в дополнение к карведилолу и эналаприлу им назначали сердечные гликозиды и диуретики Все обследуемые ранее перенесли Q-образующий ИМ ЛЖ Показатели ТФН по данным ВЭМ составили 68,5±3,4, 25,6±2,3, 7,1±0,ЗВт при II, III, IV ФК ХСН соответственно У пациентов всех подгрупп КЖ было явно сниженным, составив по средним значениям 39,2±2,2, 53±3,3 и 76±7,1 балла Потребность в НТГ в среднем по группам составила 5,6±0,6 таб /сут - в гр А, 4,2±1,2 таб /сут и 3,8±1,4 таб /сут - у больных гр В и С, соответственно Меньшая суточная потребность в НТГ и меньшая частота приступов стенокардии (СТН) в сутки у пациентов с более тяжелым ФК ХСН, возможно, обусловлены сниженной физической активностью Значимое увеличение КДР и КСР ЛЖ и ПЖ имело место у лиц со сниженной ФВ ЛЖ и с нарастанием тяжести ХСН Так, в группе с ФВ менее 30% КДР ЛЖ был на 20,7% больше, чем у больных гр А и на 17,1% - по сравнению с гр В, у которых ФВ ЛЖ составляла менее 40%

Через 6 месяцев лечения ЧСС уменьшилась на 14,5% (р<0,05) в гр А и на 19,2% (р<0,05) - гр В (рис 3)

Показатели внутрисердечной гемодинамики (по данным ЭхоКГ) претерпевали позитивные изменения Так, если КДР ПЖ и ЛЖ к концу 6-месячного проспективного наблюдения имел лишь тенденцию к уменьшению, то КСР ПЖ в гр А редуцировал на 8,7% (р<0,05), а в гр В - на 17,7% (р<0,01), КСР ЛЖ уменьшился в обеих группах соответственно на 7,8% и 17,5% (р<0,02) ФВ ЛЖ в гр В - увеличилась на 15% (с 30±2,7% до 34,5±3,7%) У всех пациентов комбинированная терапия оказывала хорошо выраженный положительный гемодинамический эффект Этому соответствовало обратное развитие клинических проявлений коронарной недостаточности, выразившееся в уменьшении частоты и тяжести стенокардии на 41% и в уменьшении потребности в НТГ на 45% (р<0,01-0,001)

У больных гр А при повторном исследовании содержания цитокинов в крови, выполненном через 6 мес на фоне комбинированной терапии, установлено, что улучшению клинической симптоматики СН, ЭхоКГ показателей, повышению физической толерантности и КЖ сопутствовала положительная динамика уровней ИЛ-la, ИЛ-2, ИЛ-6 и ФНО-а Наибольшие изменения претерпевал ИЛ-2 при его среднем уровне 64±2,6 пкг/мл он на 23,8% снижался (р<0,01) по отношению к исходному уровню, но при этом в два с лишним раза превышал таковой в группе доноров (табл 5)

Количество приступов СТН в

||Гг.

Толерантность к физической

нагрузке^. 1 ¡1

§Ш ■ ; . у1:1 ^^^

через 6 мес

через 6 мес

120 100 -хХ0 -|б0 -5,40 -20 -0

ЧСС в покое

1

_ _ (.....„иИ-

Оценка качества жизни

Ш группа А Мгруппа В

через 6 мес

I

через 6 мес

Рис.3. Влияние 6-месячной комбинированной терапии карведилолом и эналаприлом на клинические показатели больных ХСН Н-Ш. Примечание: * - р<0.05; ** - р<0,01.

Таблица 5

Влияние 6-месячной терапии карведилолом и эналаприлом на показатели цитокинов

Показа- Группа Больные ХСН

тель клинически Группа А Г руппа В

здоровых доноров (п=27) до лечения (п=21) через 6 мес. (п=21) Л% до лечения (п=16) через 6 мес. (п=16) А%

ИЛ-1а, 35±1,5 56±8,3** 49±5,1А -12,5 71±5,1*** 59±3,8Л -15,6

пкг/мл (+60%) (юз%)

ИЛ-2, 30±1,2 84±4,3*** 64±2,6ЛА 92±6,1*** 76±5,5Л -17.4

пкг/мл (+180%) (+204%)

ИЛ-6, 31±3,2 34+0,9* 28±1,2Л -17,3 56±1,2** 42±2,3Л -25,0

пкг/мл (+9,7%) (+81%)

ИЛ-8, 31±0,8 39±3,2* 35±2,2 -10,3 54±1,1 -6,9

пкг/мл (+25%) (+87%)

ИФ-а, 94±3,2 96±3,3 94±1,5 -2,0 113±1,8* 110±0,2 -2,7

пкг/мл (+2,1%) (+20%)

ФНО-а, 10,2±3,4 18,1±1,3** 15±1,4Л -16,7 29±2,3*** 20±2,5ЛЛ -31,0

пкг/мл (+78%) (+184%)

Примечание: * - р<0. с группой доноров, А

,05; ** -р<0,01; *** -р<0,001-достоверность в сравнении - р<0,05; лл - р<0,01 в сравнении с исходным состоянием. 22

Уровни ИЛ-6 и ИФ-а в крови спустя 6 месяцев после курсовой терапии фактически нормализовались Содержание ИЛ-1а и ФНО-а достоверно (р<0,05) снижалось соответственно на 12,5% и 16,7%, но по своим средним значениям (49,0±5,1 и 15,0±1,4 пкг/мл) через 6 месяцев терапии они существенно превышали уровень здоровых лиц

У больных гр В через 6 месяцев курсовой терапии отмечено снижение цитокиновой активации, проявившееся в наибольшем уменьшении (на 31%) уровня ФНО-а (с 29,0±2,3 пкг/мл до 20±2,5 пкг/мл, р<0,01), ИЛ-6 - на 25% (с 56,0±1,2 до 42,0±2,3 пкг/мл, р<0,01) Уровни других цитокинов крови (ИЛ-2, ИЛ-8 и ИФ-а) имели лишь тенденцию к этому В гр В спустя 6 месяцев после терапии уровни цитокинов сохранялись явно повышенными по сравнению со здоровыми лицами При повторном исследовании, выполненном через 6 месяцев на фоне лечения, содержание иммуноглобулинов классов IgA, IgM и IgG, Ауто-АТ к КЛ, ЦИК в крови значительных изменений не претерпело

Таким образом, установлено, что антиангинальные и положительные гемодинамические эффекты, достигнутые в результате 6-месячной терапии карведилолом в комбинации с эналалрилом способствовали снижению уровней провоспалительных и иммунорегуляторных цитокинов, содержанию Ауто-АТ к КЛ крови При этом нормализация этого негативного для пациентов иммунного процесса отсутствовала

3.4. Антигипертензивная эффективность и влияние на обратимую ишемию миокарда терапии а-адреноблокатором доксазозином в комбинации с ßi-ад-реноблокатором атенололом у больных с постинфарктной дисфункцией левого желудочка

В исследование вошли 49 мужчин со стабильной СТН, сохраненной глобальной систолической функцией ЛЖ (ФВ 58,5±1,9%), перенесших крупноочаговый ИМ Средний возраст пациентов составил 55,1±1,8 года Стенокардия напряжения II ФК диагностирована у 10 (20,4%) из них, III ФК - у 39 (79,6%) У всех 49 (100%) больных ИБС фоновой патологией была артериальная гипертензия III стадии Сердечная недостаточность II ФК (по NYHA) диагностирована у 42 (85,7%) больных, I ФК - у 6 (12,2%) пациентов Желудочковая экстрасистолия II градации по классификации В Lown была зарегистрирована в 8 (16,3%) случаях У 3 пациентов (6,1%) основная патология сочеталась с сахарным диабетом легкой степени, у 12 (40,8%) - наблюдали нарушение толерантности к глюкозе, а у 17 (34,7%) больных обнаружена аденома предстательной железы

Антиишемический и антиангинальный эффекты при приеме обоих препаратов выразились в уменьшении частоты и тяжести приступов стенокардии на 34,7% (р=0,0002), суточной потребности в НТГ - на 37,9% (р=0,0003), в приросте толерантности к физической нагрузке, как при проведении 6-минутного теста (отмечено увеличение дистанции ходьбы на 18,8%, р=0,0001), так и ВЭМ пробы - на 17,4%, улучшение качества жизни на 11,8% Характер обратимой ишемии миокарда и степень ее выраженности оценивали посредством однофотонной эмиссионной компьютерной томографии миокарда По результатам сцинтиграфии миокарда с 99тТс наблюдали тенденцию к уменьшению преходящих дефектов перфузии (ПДП) миокарда, обусловленных устранением участков обратимой ишемии, после курсовой терапии атенололом и доксазозином на 7,7% В отдельных случаях имело место значительное уменьшение ПДП Средние значения стабильных дефектов перфузии

достоверно не менялись, что обусловлено наличием необратимых рубцовых изменений в миокарде.

При оценке показателей центральной гемодинамики сердца по данным ЭхоКГ после 4-недельной курсовой терапии доксазозином и атенололом не отмечено снижение ФВ ЛЖ (исходно составившей 58,5±1,9%), имелась лишь тенденция к их незначительному повышению до 60,2+2,4%, КДР существенно не изменялся, в то время как КСР достоверно снизился на 4.74% (р=0,001). При комбинации доксазозина с атенололом наблюдали выраженный гипотензивный эффект (рис. 4, 5).

Ш Исход МКурс

САД

ДАД

САД

ДАД

Рис.4. Влияние терапии доксазозином и атенололом на средние показатели АД в ночное время.

Рис.5. Влияние терапии доксазозином и атенололом на средние показатели АД в дневное время.Примечание: * - р<0,05, **-р<0,01.

За время лечения максимальные цифры САД снизились на 8,1% (р=0,0003); ДАД - на 5,5% (р=0,014). Значимое снижение среднесуточных показателей САД и ДАД наблюдали как в дневное, так и в ночное время. Очень хороший гипотензивный эффект установлен в 60% случаев, в 35%- хороший эффект и у 1 пациента (3,3%) -гипотензивный эффект отсутствовал (снижение ДАД<5мм рт. ст.). В результате 4-недельной курсовой комбинированной терапии УО увеличился на 15,1% (с 53,7±1,9 до 61,8+2,9 мл; р=0,003), МО - на 16,7% (с 4,1+0,16 до 4.79+0,23 л/мин; р=0.0!) и УИ - на 14,9% (с 29,0±1,1 до 33,3+1,6 мл/м2; р=0,001), что свидетельствовало об улучшении насосной функции сердца. На высоте пороговой физической нагрузки ср.САД под влиянием 4-недельной терапии доксазозином в дозе 7,4±0,9 мг/сут и атенололом в дозе 14,3±2,1 мг/сут составило 162,6±7,9 мм рт. ст., понизившись на 11,0% (р=0,0001) по сравнению с исходным уровнем. При этом ср.ДАД имело лишь тенденцию к уменьшению на 2.5% (с 92,6+3,7 до 90,3±5,2 мм рт. ст., р=0,420). Достоверно снизилось ОПСС на 12,8% (с 1449±83 до 1263+131 дин/с/см"5; р=0,02).

Таким образом, позитивные изменения гемодинамических показателей указывали на положительную динамику клинических проявлений коронарной и миокардиальной недостаточности. Терапия доксазозином и атенололом оказывала благоприятное влияние на показатели липидного спектра: общий холестерин понизился на 4,4% (с 6,1±0,5 ммоль/л до 5,8±0,4 ммоль/л; р=0,001), триглицериды -на 18,8% (р=0,007). У 17 (34,7%) пациентов с сопутствующей патологией ДГПЖ

отмечено явное уменьшение дизуричееких расстройств мочеотделение улучшилось, частота мочеиспусканий в ночное время стала реже

Частота побочных эффектов комбинированной терапии была невысокой (10%), проявлялась головокружением, ощущением волнения, тревоги, которые проходили после уменьшения дозы доксазозина Одному пациенту препарат был отменен из-за выраженного ощущения сердцебиения, а увеличение дозы атенолола приводило к нежелательной гипотонии Итак, доксазозин остается эффективным и безопасным препаратом выбора для комбинированной терапии с БАБ у больных ИБС с постинфарктной ДФ JDK и АГ, сопутствующей ДГПЖ и гиперхолестеринемией

3.5 Перспективы использования ß-алреноблокаторов нового поколения с дополнительными фармакодинамическими эффектами (небиволол, метопролол CR/XL) в «особых группах» больных с ХСН

3.5.1. Антиишемическая и гемодинамическая эффективность небиволола у больных с сахарным диабетом II типа

В исследование включены 53 пациента с ИБС и СД II типа, рандомизированные в две группы В гр А вошли 32 больных, которым в течение 8 недель проводили терапию небивололом в дозах 1,25-5 мг/сут (в средней дозе 3,9±0,3 мг/сут) В гр В - 21 пациент, получавшие однократно в сутки метопролол CR/XL в дозе 12,5 - 100 мг/сут (в средней дозе 55,4±6,8 мг/сут) в течение 2 месяцев Пациенты обеих групп достоверно не отличались друг от друга

У больных гр А (п=32) длительность ИБС составила в среднем 7,2± 1,0 года, а СД - 3,2±0,9 года, 90,6% из них перенесли ИМ, у 17 (53,1%) - был передний ИМ, у 16 (50%) - задний, у 7 (21,9%) - повторный крупноочаговый ИМ Клинические признаки коронарной недостаточности были выражены примерно в равной степени у пациентов обеих групп Так, стенокардия напряжения I ФК отмечена у 1 (3,1%) пациента, II ФК-у 15 (46,9%), III ФК-у 16 (50%) Недостаточность кровообращения II ФК по NYHA диагностирована в 96,9% случаях, III ФК - у 1 (3,1%) больного Нарушения ритма сердца (в частности ЖЭС I-III градаций по Lown-Wolf) имели место у 11 (34,4%) обследованных Постинфарктные аневризмы JDK после Q-ИМ развились у 7 (21,9%) пациентов Среди факторов риска у 29 (90,6%) пациентов выявлены АГ I-II стадии, ожирение I-I1I степени (ИМТ - 30,1±0,9 кг/м2) и дислипопротеидемия с уровнем общего холестерина >5,2 ммоль/л, у 8 (25%) -курение

В гр В (п=21) стаж ИБС составил в среднем 6,0±0,8 года, стаж СД - 3,5±0,8 года У 12 пациентов (57,1%) диагностировали перенесенный передний ИМ, у 6 (28,6%) - задний, еще у 6 (28,6%) - повторный ИМ При этом стенокардию напряжения II ФК регистрировали в 5 (23,8%) случаях, III ФК - в 16 (76,2%) Недостаточность кровообращения II ФК по NYHA отмечена у 18 (85,7%) больных, при этом I ФК был у 1 (4,8%) и III ФК - у 2 (9,5%) пациентов Постинфарктная аневризма ЛЖ выявлена у 6 (28,6%) пациентов, у 18 (85,7%) - АГ и ожирение, еще у 4 (19%) - курение Гиперхолестерине ми ю >5,2 ммоль/л наблюдали у 15 (71,4%)

Исследование показало, что в гр А из 32 больных 8-недельная курсовая терапия небивололом обеспечивала хороший антиишемический эффект у 8 - в дозе 2,5 мг/сут, у 22 больных в дозе 5 мг/сут и в 2 случаях в дозе 1,25 мг/сут Антиангинальный эффект препарата проявлялся уменьшением (р<0,001) частоты и тяжести стенокардии - на 67,4% (с 1,7±0,5 таб/сут до 0,6±0,2 таб/сут), снижением суточной потребности в НТГ - на 68,7% (с 1,4±0,5 эпизодов/сут до 0,5±0,2 эпизодов/сут) У всех больных регистрировали достоверное снижение (р<0,001)

повышенного как САД, так и ДАД У подавляющего большинства обследованных -14 (63,6%) - антигипертензивный эффект достигался в течение 6-7 дней лечения, у 36,4% - спустя 7-11 дней За время лечения цифры САД снизились на 22,7% (р=0,001) с 159,5±6,1 мм рт ст до 123,3±2,5 мм рг ст, а ДАД на 18,4% (р=0,001) с 97,1±3,0ммрт ст до 79,3±1,6 мм рт ст

Качество жизни по данным Миннесотского опросника достоверно улучшилось на 25,3% (с 27,3±2,9 баллов до 20,4±2,7 баллов), при этом дистанция 6-минутной ходьбы также достоверно (р<0,001) возросла на 11,5% (с 301,9±14,9 м до 336,7±12 м) ЧСС уменьшилась (р<0,001) на 19% (с 79,1±3,0 уд /мин до 20,4±2,7 уд /мин)

После курсовой терапии небивололом по результатам ЭхоКГ отмечено достоверное (р<0,001) увеличение ФВ ЛЖ с 53,6±2,0% до 56,4±1,7% При этом КСР уменьшился на 4,7% (с 40,3±1,7 мм до 40,3±1,7 мм), КДР - на 8% (с 54,8±1,5 мм до 50,4±1,5 мм), а показатели КДО и КСО достоверно снизились на 15,9% и 22,9% соответственно (табл 6)

Таблица 6

Изменения гемодинамических показателей под влиянием курсовой терапии небивололом в средней дозе 3,9±0,3 мг/сут (М±т)

Показатель До лечения После лечения Д%

ФВ, % 53,6±2,0 56,4±1,7*** 5,1

КСР, мм 40,3±1,7 38,5±1,4** -4,7

КДР, мм 54,8±1.5 50,4±1,5*** -8

КДО, мл 148,2±9,8 124,6±9,0*** -15,9

КСО, мл 97±18,8 74,8±13,9*** -22,9

Примечание * - р<0,05, **-р<0,01, *** - р<0,001

По результатам сцинтиграфии миокарда с ,99Т1 отмечено уменьшение преходящих дефектов перфузии миокарда, обусловленных устранением участков обратимой ишемии после курсовой терапии небивололом на 38,3% В отдельных случаях наблюдали значительное уменьшение ПДП Средние значения стабильных дефектов перфузии достоверно не менялись

Уровни ОХ, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПВП и глюкозы в крови в течение 8-недельного проспективного наблюдения на фоне терапии небивололом существенно не изменялись Вместе с тем, содержание ТГ в плазме крови достоверно (р<0,001) снизилось на 19,3% (с 2,5±0,2 до 2,0±0,1 ммоль/л)

Серьезных побочных эффектов в период курсовой терапии препаратом не зарегистрировано

Таким образом, курсовая 8-недельная терапия небивололом обеспечивала позитивные антиишемические, гемодинамические и метаболические эффекты, которые сопровождались положительной динамикой клинических проявлений коронарной и миокардиальной недостаточности при реабилитации больных, перенесших ИМ, ассоциированный СДII типа

3 S.2. Антишемическая и гемодииамическая эффективность 2-месячной терапии ß-адреноблокатором метопрололом CR/XL у больных ИБС в сочетании с СД II типа

Анализ динамики антиишемических, гемодинамических и метаболических показателей у больных гр В, получавших 8-недельную курсовую терапию метопрололом сукцинатом с замедленным высвобождением, показал, что у 1 (4,8%)

больного препарат был эффективен в дозе 12,5 мг/сут, у 6 (28,6%) - в дозе 25 мг/сут и у 8 (38,1%) - в дозе 50 мг/сут В остальных случаях потребовалась более высокая доза препарата - 100 мг/сут (28,5%) Средняя эффективная доза составила 55,4±6,8 мг/сут при однократном приеме

Через 8 недель у всех больных, получавших метопролол СЯ/ХЬ, уменьшились недельная частота стенокардии на 45,1% (с 1,0±0,3 до 0,5±0,2, р=0,001) и потребность в НТГ - на 51,7% (с 1,0±0,3 таб/сут до 0,4±0,2 таб/сут) Качество жизни по результатам Миннесотского опросника достоверно улучшилось на 22,8% (с 22,9±1,4 до 17,7±1,3 баллов) при статистически значимом (р<0,001) увеличении по данным 6-минутного теста ходьбы ТФН на 11,1% (с 313,7±8,9 м до 348,4±9,8 м)

Обеспечивая хороший антигипертензивный эффект, метопролол С11/ХЬ, так же как и небиволол, снижал САД на 20,2% (с 150,3±3,6 мм рт ст до 120±1,7 мм рт ст), ДАД - на 19,5% (с 93,9±1,7 мм рт ст до 75,6±1,4 мм рт ст) и ЧСС - на 13,5% (с 74,5±2 уд /мин до 64,5±0,9 уд /мин) ФВ ЛЖ существенно не изменялась, в то время как КДР достоверно уменьшился на 4,8%, с тенденцией к снижению КСР

По данным ОЭКТ с '"Т1 после курсовой терапии метопрололом СЯ/ХЬ уменьшилось число участков обратимой ишемии миокарда (р<0,05), на что указывало снижение преходящих дефектов перфузии миокарда на 26,7% (с 11,7±3% до 8,6±2,4%) Антигипертензивный эффект метопролола СЯ/ХЬ достигался в течение первой недели курсовой терапии Клиническое состояние у пациентов гр В улучшилось и сопровождалось достоверным (р=0,01) увеличением физической толерантности на 26,8% (с 63,5±6,0 Вт до 80,6±5,2 Вт) Уровни ОХС, ТГ, ХС-ЛПНП и глюкозы в крови в течение 2-месячного проспективного наблюдения на фоне терапии этим препаратом существенно не изменялись

Таким образом, 2-месячная курсовая терапия пролонгированным метопрололом сукцинатом в средней дозе 55,4±6,8 мг/сут продемонстрировала хорошую гипотензивную, антиишемическую и гемодинамическую эффективность препарата Частота побочных эффектов была невысокой (4,8%) и проявилась в основном брадикардией, которая исчезла при снижении дозы препарата

Сравнительный анализ эффектов двух БАБ показал, что небиволол обладает более выраженным антиишемическим и кардиопротективным действием, которое проявилось уменьшением частоты стенокардии на 67,4% (у метопролола на 45,1%), снижением суточной потребности в НТГ на 68,7% по сравнению с метопрололом СЯ/ХЬ - на 51,7%, а также регрессом ПДП миокарда, обусловленных уменьшением объемов гибернированного миокарда на 38,3% Назначение небиволола в дозе 1,25-5 мг/сут и метопролола сукцината в дозе 12,5-100 мг/сут субъективно хорошо переносились больными ИБС с СД И типа Физическая толерантность увеличилась на 40,8% (р<0,001) в группе небиволола и на 26,8% - в группе метопролола СК/ХЦ при этом в группе небиволола КЖ улучшилось на 25,3%, а дистанция 6-минутной ходьбы - на 11,5% Это сопровождалось явным улучшением сократительной функции сердца, в связи с чем ФВ ЛЖ увеличилась на 5,1% По нашим данным пациентам, перенесшим крупноочаговый ИМ с сопутствующим ИНСД, в процессе длительной профилактики ИБС предпочтительнее назначать небиволол, так как этот препарат не усугубляет прогрессирования диабетической дислипидемии, достоверно снижая на 19,3% уровень ТГ в крови

3 5 3. Возможности коррекции коронарной недостаточности и рецидивов стенокардии после АКШ кардиоселективным ßi-адреноблокатором небивололом у пациентов с инсулинорезистентностью и дислипидемией

Обследованы 53 мужчины в возрасте 43-70 лет (в среднем 56,7±1,3 года) больные ИБС, ассоциированной с СД II типа после перенесенного КШ У 75,5% диагностирован ИНСД легкой степени и у 24,5% - средней степени тяжести Коррекция гипергликемии осуществлялась диетой и сахароснижающими препаратами из группы сульфаниламидов или комбинацией с бигуанидами для достижения компенсации или субкомпенсации углеводного обмена Давность хирургической реваскуляризации в среднем составила 4,9±2,3 лет Больные были рандомизированы в 2 группы Гр А (п=22) с синдром инсулинорезистентности, с гиперинсулинемией и повышенным индексом НОМА - 3,9±0,6 усед, гр В (п=31) без синдрома инсулинорезистентности Масса тела у всех пациентов была повышенной - от 73 до 130 кг (ИМТ от 29 до 41), с распределением жировой ткани преимущественно по абдоминальному типу, средние показатели у больных обеих групп были сопоставимы Всем пациентам назначали ß-адреноблокатор - небиволол

По результатам коронарографии у больных ИБС, ассоциированной СД чаще диагностировался многососудистый стенозирующий коронарный атеросклероз, а использование КШ обеспечивало надежную антиишемическую эффективность У больных с СД, перенесших КШ наблюдались характерные нарушения липидного спектра крови в виде гипертриглицеридемии - до 2,5±0,3 ммоль/л - в гр А и 2,5±0,2 ммоль/л -в гр В, гиперхолестеринемии (ОХС в гр А составил 5,6±0,3 ммоль/л и 6,3±0,2 ммоль/л - в гр В) и повышенного уровня ХС -ЛПНП - 4,1±0,2 ммоль/л и 3,7±0,3 ммоль/л соответственно, низкого ХС-ЛПВП -1,0±0,1 ммоль/л в обеих группах (табл 7)

Таблица 7

Влияние небиволола на показатели липидного и углеводного обменов (М±т)

Показатель Исход Гр А Курс Гр А А% Исход Гр В Курс Гр В А%

ОХС, ммоль/л 5,6±0,3 5,7±0,2 1 6,3±0,2 5,7±0,2* -8,7

ТГ, ммоль/л 2,5±0,3 2,4±0,2 -5,3 2,5±0,2 1,9±0,1*** -22,3

ХС-ЛПНП, ммоль/л 4,1±0,2 4,1 ±0,2 -1 3,7±0,3 3,7±0,2 -1,5

ХС-ЛПВП, ммоль/л 1±0,1 0,9±0,0 -2,5 1±0,1 1±0,0 -1,5

И А , у е 4,4±0,6 4,2±0,4 -4,3 4,3±0,3 4,3±0,3 -0,2

Глюкоза крови натощак, ммоль/л 7,1±0,5 6,9±0,5 -2,2 7,1 ±0,4 6,5±0,3 -7,6

Инсулин, мк ЕД/мл 13,3±2, 3 10,9±2, 5 -18,4 9,7±1,7 8±1,1 -12,9

Гликозилированный гемоглобин (НЬ А|С ), % 9,8±0,5 9,2±0,4 -6,6 9,6±0,5 8,7±0,3** -10,1

С-пептид, нг/мл 1,4±0,3 1,6±0,3 17,2 1,1 ±0,2 1,6±0,3 40,7

НОМА, у е 3,9±0,6 3,4±0,9 -11,9 1,9±0,2 1,8±0,2 -0,8

Примечание * - р<0,05, ** - р<0,01, *** - р<0,001

28

После курсовой 8-недельной терапии небивололом в гр А показатели липидпого спектра крови фактически не изменитесь, а в гр В уровень ТГ достоверно уменьшился на 22,3%

Назначение с целью вторичной антиишемической и антигипертензивной профилактики /3, -адреноблокатора третьего поколения (с дополнительным N0-модулирующим влиянием) небиволола в средней дозе 3,9±0,3 мг/сут эффективно контролировало средние значения САД и ДАД, не оказывал неблагоприятного влияния на углеводный и липидный обмены У пациентов с синдромом инсулинорезистентности он способствовал снижению индекса НОМА на 11,9% и уровня ТГ - на 5,3%, тем самым, уменьшая риск развития диабетической атерогенной дислипидемии

3.6. Сравнительная оценка аитиишемической н гемодииамнческой эффективности терапии иАПФ эналаприлом и блокатором АТ^рецепторов ирбесартаном в комбинации с диуретиком гидрохлоротиазидом у больных с постннфарктной дисфункцией ЛЖ, ассоциированной с артериальной гипертензиен

Для научно обоснованного решения поставленных задач нами обследовано 102 больных ИБС, с фоновой АГ (средний возраст - 51,1±1,5г), из них 96 пациентов перенесли крутшоочаговыи ИМ Все больные рандомизированы на 2 группы (А и В), в которых в качестве 4-недельной терапии был назначен иАПФ эналаприл (60 пациентов) и блокатор AT]-рецепторов ангиотензина II ирбесартан (42 больных) В случае недостаточного эффекта 4-неделыюй монотерапии 46 пациентам в гр А с эналаприлом и 25 больным в гр В с ирбесартаном дополнительно проводили 4-недельную комбинированную терапию диуретиком ГХТ

Курсовая 4-недельная терапия эналаприлом в средней дозе 19,5+0,6 мг/сут привела к снижению частоты приступов СТН на 37,5% (р=0,031), уменьшению потребности в НТГ на 29,5% (р=0,036) При выполнении ВЭМ достоверно уменьшалось в покое ОПСС на 17% (р=0 041) Качество жизни достоверно (р=0,027) улучшилось на 21,8% Эхо-КГ изменения параметров сердца носили позитивный характер В В-режиме отмечена тенденция к уменьшению КДО, КСО, СДПЖ и у величению ФВ ЛЖ

У 7 пациентов (11,7%) на первую дозу эналаприла при курсовой 4-недельной терапии побочные эффекты проявились в виде гипотонической реакции У 46 (76,7%) пациентов монотерапия эналаприлом оказалась недостаточной и им была проведена дополнительная комбинированная 4-недельная терапия эналаприлом в дозе 18,8+0,6 мг/сут и диуретиком ГХТ в дозе 14 4±0,4 мг/сут Частота СТН при комбинированной терапии достоверно уменьшилась на 42,5% (р-0,019), потребность в НТГ - на 36,4% (р=0,022), ТФН значимо (р=0,025) увеличилась на 34,5% Параметры центральной гемодинамики при ВЭМ в покое достоверно возрастали УО на 16,1% (р=0,041), МО на 26,3% (р=0,036), СИ на 21% (р=0,034), УИ - на 31% Ср=0,031), ОПСС достоверно уменьшилось на 18,4% (р=0,039) При пороговой нагрузке достоверно повышались УО на 16% (р=0,038), МО - на 5,6% (р=0,046) ОПСС достоверно снизилось на 17,5% (р=0,044) Качество жизни улучшилось на 37,8% (р=0,031) По данным ЭхоКГ отмечалась тенденция к уменьшению КДО и КСО, а также увеличению ФВ ЛЖ в В-режиме (табл 8)

После проведения 4-недельной курсовой монотерапии ирбесартаном в дозе 150 мг/сут частота СТН уменьшилась на 43,7% (р =0,021) потребность в НТГ - на 44 7% (р =0,018), ТФН возросла на 29% (р=0,028) При выполнении ВЭМ в покое

увеличился МО на 19% (р=0,042), ОПСС уменьшилось на 14,1% (р=0,046) Фракция выброса ЛЖ в В-режиме имела тенденцию к увеличению на 2,5% Качество жизни достоверно улучшилось на 13,7% (р=0,044)

Следовательно, курсовая 4-недельная монотерапия ирбесартаном в дозе 150 мг/сут сопровождалась положительными гемодинамическими изменениями у постинфаркгных больных с дисфункцией ЛЖ Побочные эффекты выявлены у одного пациента в виде сонливости на первый прием препарата, что потребовало снижения дозы вдвое в начале терапии, с последующим увеличением до 150 мг/сут

У 25 (59,5%) пациентов монотерапия ирбесартаном оказалась недостаточной и была дополнена назначением диуретика ГХТ в дозе 13,4+0,4 мг/сут Комбинированная 4-недельная терапия обеспечила достоверное уменьшение частоты СТН на 53,1% (р=0,014), снижение потребности в НТГ на 52,6% (р=0,017), увеличение ТФН на 62,4% (р=0,027) У 12 пациентов достоверно (р=0,001) исчезли эпизоды СТН, а у 14 пациентов (р=0,002) - потребность в НТГ Параметры центральной гемодинамики при ВЭМ в покое достоверно улучшились возросли УИ на 16% (р=0,042) и МО - на 21,4% (р=0,028), при этом ОПСС достоверно уменьшалось на 18,8%(р=0,021)

В условиях пороговой ВЭМ-нагрузки достоверно увеличился УИ на 19,3% (р=0,037), ОПСС снизилось на 11% (р=0,048) По данным Эхо-КГ достоверных изменений КДО, КСО, СДПЖ, ФВ ЛЖ отмечено не было Качество жизни улучшилось на 20,3% (р=0,035)

Таблица 8

ЭхоКГ показатели внутрисердечной гемодинамики в результате 4-неделыюй курсовой терапии эналаприлом и ирбесартаном у больных ИБС обеих групп (М+т)

Показатель Гр А эналаприл, (п=60) Гр В ирбесартан, (п=42) Р

Восходящая аорга, мм 32,6+1,0 31,6+0,9 0,93

ФВ (М-режим), % 59,4±1,9 61,0+1,8 0,89

КДР, мм 51,9±1,5 51,7+1,5 0,46

КСР, мм 36,0+1,0 35,6+1,0 0,79

КДО, мл 142,1+2,8 131,3+2,6 0,053

КСО, мл 82,4+2,5 68,3±2,0 0,051

ЛП, мм 41,1+1,2 39,3±1,2 0,45

ФВ (В-режим), % 47,6±1,4 54,0+1,6 0,049

ПЖ, мм 26,0+0,8 24,8+0,7 0,21

МЖП, мм 11,0+0,3 10,2+0,3 0,84

ЗСЛЖ, мм 10,6+0,3 10,6+0,3 0,98

СДПЖ, мм рт ст 28,7+0,9 24,5±0,7 0,87

Результаты СМАД при комбинированной терапии на 8-неделе набтюдения оценены у 25 пациентов Присоединение к блокатору АТ^рецепторов ирбесартану ГХТ привело к нормализации среднесуточных САД и ДАД Индекс времени (ИВ)

гипертензии САД днем снизился на 64,2%, а ДАД - на 66,8%, достигнув нормы Ночной ИВ САД имел лишь тенденцию к снижению, составив 71% ИВ ДАД снизился на 81,6%, соответствуя нормальным значениям

Распределение по типам суточного профиля артериальной гипертензии к концу 8-неделыюго периода наблюдения стало следующим "dipper" стали 18 (72%), "non-dipper" - 7 (28%) больных, после лечения не зафиксированы "over-dipper" и "night-peaker ВУП САД нормализовалось, снизившись на 28,4% ВУП ДАД имело тенденцию к снижению на 13,5% СУП САД достоверно (р=0,042) снижалось на 21,4%, а СУП ДАД (р=0,020) - на 22,7%, достигая нормы

Кроме того, при монотерапии ирбесартаном выявлена связь между вариабельностью САД и ТФН, что указывало на улучшение гемодинамического обеспечения организма пациентов и явное улучшение физической толерантности При комбинированной терапии ирбесартаном с ГХТ функциональные взаимосвязи вариабельности САД и показателей пороговой гемодинамики были более выраженными

При проведении дополнительной 4-недельной комбинированной терапии ирбесартаном и ГХТ обнаружена более тесная функциональная связь между степенью ночного снижения АД и повышением ТФН, в отличие от комбинированной терапии эналаприлом и ГХТ

У "dipper" при монотерапии ирбесартаном отмечено значимое снижение САД и ОПСС При добавлении ГХТ произошло дальнейшее уменьшение ОПСС, СИ, при этом увеличились показатели УИ и ТФН У "non-dipper" при монотерапии достоверно снижалось ДАД, увеличивалась ТФН В комбинации с ГХТ отмечено достоверное снижение САД, ДАД, ЧСС, ОПСС и увеличение ТФН

Следовательно, блокатор АТ,-рецепторов ангиотензина II ирбесартан может быть альтернативой для лечения пациентов с ишемической и постинфарктной дисфункцией ЛЖ, ассоциированной с АГ Ирбесартан проявил себя как высокоэффективный препарат с антиишемическим, гемодинамическим и антигипертензивным действием, и во всех эффектах он не уступал признанному всеми иАПФ эналаприлу, у отдельных же пациентов даже превосходя таковой

3.7. Антиишемическая эффективность и влияние на перфузию миокарда ингибиторов Р-окисления свободных жирных кислот милдроната и триметазидина у больных с постинфарктной дисфункцией левого желудочка

3.7.1. Сравнительная оценка антиишемической и гемодинамической эффективности терапии милдронатом и в комбинации с атенололом у больных с постннфарктнои дисфункцией ЛЖ, ассоциированной с умеренной сердечной недостаточностью

В зависимости от уровня физической толерантности по данным ВЭМ пациенты (п=47) в среднем возрасте 53,0±],6 лет, получавшие терапию милдронатом, были разделены на 2 группы В «функционально сильную» гр А (п=22) вошли пациенты с умеренно выраженной коронарной недостаточностью и ТФН в пределах 70,5±2,4 Вт У 20 (90,9%) пациентов этому соответствовала стенокардия напряжения II ФК, ХСН II и III ФК по NYHA диагностирована в аналогичном соотношении «Функционально слабую» гр В (п=25) составили больные с низкой физической толерантностью в среднем 39,6 ± 2,5 Вт, со стенокардией напряжения III ФК ассоциированной с ХСН II ФК по NYHA - у 17 (68%) и III ФК - у 8 (32%) больных

Антиишемическая эффективность милдроната в результате 4-неделыюй терапии проявилась достоверным регрессом клинических симптомов коронарной и

миокардиалыгой недостаточности в обеих группах Так, в гр А недельная частота и тяжесть стенокардии сократились (р<0,05) на 74,5%, в гр В - на 71,3%, суточная потребность в НТГ в гр А уменьшилась на 69,2% и в гр В - на 65,3% Этому сопутствовало увеличение физической толерантности по данным ВЭМ в гр А - на 48,6% и в гр В - на 106,6%, а по данным теста 6-минутной ходьбы - на 23,3% и 25,7% соответственно При этом продолжительность ВЭМ нагрузки по группам увеличилась на 44,1% и на 111,7% (р<0,001), что сопутствовало улучшению (р<0,05) КЖ в гр А на 25,7% и в гр В - на 16,7% Гемодинамические эффекты милдроната проявились увеличением УО, МО, СИ, УИ и снижением ОПСС и ДП (р<0,05) Результаты ЭХОКГ в динамике также свидетельствовали о явном улучшении насосной функции сердца ФВ ЛЖ увеличилась в гр А на 13,4% (с 55,9±2,5% до 63,4±1,5%,р<0,05), в гр В - на 8,3% (с 57,7±1,2% до 62,5±1,6%, р<0,05) У пациентов обеих групп достоверно уменьшился КДО и КСО Так, в гр А - КДО уменьшился на 28,7%, КСО - на 35,2% , а в гр В КДО уменьшился на 26,8% (р<0,001), КСО — на 30,4% (р<0,05)

По данным ОЭКТ миокарда с "шТс-МИБИ вьивлено достоверное уменьшение ишемических дефектов перфузии при проведении аденозиновой пробы на терапии милдронатом В гр А дефект перфузии миокарда уменьшился с 21,1+2,2% до 16,2+1,4% (Д=23,3%, р<0,05), в гр В - с 26,9±2,5% до 20,1+1,8% (Д=53%) При этом дефекты перфузии в покое практически не изменялись, составив в гр А9,6±1,9% ив гр В - 11,8±1,9% (табл 9) Следовательно, уменьшение размеров ишемических дефектов перфузии миокарда на фоне курсовой терапии милдронатом были обусловлены уменьшением объемов гибернированного миокарда, которые в гр А составили 6,6+1,6% (Д=36,3%, р<0,05), а в гр В - 8,3+2,2% (Д=42,9%) Явная положительная динамика показателей перфузии миокарда по данным ОЭКТ с 99тТс-МИБИ свидетельствовала о прямом позитивном влиянии милдроната на аэробный метаболизм и микроциркуляцию в областях ишемизированного (гибернированного) миокарда.

Выраженный характер изменений в гр В соответствовал более значительной положительной динамике на фоне антиишемической кардиопротективной терапии милдронатом, что, по-видимому, объясняется большим объемом гибернированного миокарда у пациентов в функционально «слабой» группе Курсовая 4-недельная терапия милдронатом в большинстве случаев (68,8%) обеспечила переход пациентов в более легкий ФК ХСН

Таблица 9

Динамика ишемических дефектов перфузии миокарда с "гоТс-МИБИ на фоне 4-недельной курсовой милдронатом у больных ИБС с постинфарктной дисфункцией ЛЖ (М±тп)

Показатель Дефект перфузии ЛЖ в покое, % Ишемический дефект перфузии при аденозиновой пробе, %

исход 4-нед терапии Д% исход 4 нед терапии Д%

Группа А 10,3+2,4 9,6±1,9 -6,6 21,1±2,2 16,2+1,4* 23,3

Группа В 12,4+1,7 11,8±1,9 -4,9 26,9±2,5 20,1±1,8* 25,3

Примечание ** - р<0,001, * - р<0,05

На фоне комбинированной терапии милдронатом в суточной дозе 750мг с селективным р,-адреноблокатором атенололом в суточной дозе 25-50 мг у 20 больных

ИБС с низкой физической толерантностью достоверно уменьшилась частота приступов СТН на 63,4% (с 3.0+0.7 до 1,1+0,5 эпизодов в неделю), по сравнению с достигнутой за время 4-недельной терапии милдронатом (р<0.05). Потребность в НТГ сократилась на 54.8% (с 3,1+0,6 до 1,4+0.5 таб./нед: р<0.05). КЖ улучшилось на 8,8% (с 38.7+2,9 до 35,3+2,7 баллов; р<0.0()1). Физическая толерантность увеличилась по результатам ВЭМ с 81,7+4,9 Вт до 98.5±6.6 Вт (А=17.1%. р<0,05). по данным теста 6-минутной ходьбы дистанция возросла на 10% (с 485.2±20,5м до 538,8±22.0м; р<0.05). Продолжительность нагрузки увеличилась на 18,7% (с 16,6+1.0 до 19,7±1,3 мин: р<0.05).

Оценивая показатели гемодинамики на фоне 3-недельной комбинированной терапии милдронатом и атенололом отмечено достоверное снижение ЧСС, САД. АД ср.. ДП и ОПСС по сравнению с исходом.

Полученные данные убедительно продемонстрировали потенцирование положительного эффекта при комбинированной терапии милдронатом с атенололом. Выраженные антиишемические и кардиопротекторные эффекты применения милдроната у описанных групп больных ИБС с умеренной СН. проявившиеся улучшением показателей физической толерантности, центральной и внутрисердечной гемодинамики, а также улучшением субъективной оценки болезни (с улучшением КЖ. уменьшением частоты эпизодов СТН и потребности в НТГ).

Улучшение функции гибернированного миокарда под влиянием терапии антиишемическим кардиопротектором милдронатом позволяет рекомендовать его больным ИБС, ассоциированной с умеренной ХСН в комбинации с Рг адреноблокаторами (рис.6).

Рис.6. Положительный эффект антиишемической миокардиапьной цитопротекции после терапии милдронатом по данным ОЭКГ миокарда с 99шТс-М1В1.

3.7.2. Антиишемическая эффективность ингибитора Р-окисления свободных жирных кислот трнметазидина у больных с постинфарктнон дисфункцией левого желудочка, ассоциированной с умеренной ХСН

В последнее время в клинической практике все более широко используется другой представитель блокаторов Р-окисления СЖК- антиишемический

миокардиальный цитопротектор триметазидин Для оценки антиишемической эффективности триметазидина обследовано 47 больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ в возрасте от 40 до 67 лет (средний возраст 52,9+1,1 лет), перенесшие инфаркт миокарда с манифестацией стенокардии напряжения ФК II-III и ХСН II-III ФК по NYHA Как и в предыдущем разделе, они были рандомизированы на 2 группы в зависимости от уровня коронарной недостаточности и физической толерантности по данным ВЭМ В гр А - функционально «сильную» вошли 26 пациентов с умеренно выраженной КН и ТФН в пределах 83,2± 3,3 Вт В грВ -функционально «слабую» - 21 пациент с низкой ТФН 37,6+2,3 Вт Во всех случаях манифестировала стенокардия напряжения II-III ФК по Канадской классификации и ХСН II-III ФК по NYHA С целью вторичной профилактики ИБС пациентам обеих групп триметазидин назначали по 20 мг три раз в сутки на фоне стандартной антиишемической терапии, включавшей аспирин в дозе 125 мг/сут, нитраты и статины Антиишемическая цитокардиопротекция во всех случаях сопровождалась существенным кардиопротективным эффектом

На фоне 4-недельной курсовой терапии триметазидином в суточной дозе бОмг/сут у всех пациентов гр А уменьшилась частота приступов СТН в неделю на 93,6% (р<0,05), потребность в НТГ сократилась на 91,3% (р<0,05) Физическая толерантность по результатам ВЭМ возросла на 48,7% (с 83,4±3,3 до 123,8±3,9 Вт, р<0,001) Продолжительность нагрузки увеличилась на 46,5% (с 16,8±0,8 до 24,6±0,8мин, р<0,001) По данным теста 6-минутной ходьбы ТФН возросла на 22,8% (с 465,1+15,9 до 571,0±22,8 м, р<0,001) Все это сопровождалось улучшением КЖна 20,1% (р<0,001) Такие показатели как ЧСС, САД, ДАД, АД ср и ДП, а также УО, МО, СИ, УИ, ОПСС существенно не изменялись На пике ВЭМ нагрузки достоверно (р<0,05) увеличились ЧСС, УО, МО, СИ, УИ и достоверно (р<0,05) снизилось ОПСС По результатам ЭхоКГ удалось достигнуть статистически значимого улучшения насосной функции сердца ФВ увеличилась с 53,6±0,9% до 57,6±1,2% (7,5%, р<0,01), КСО уменьшился на 17% (с 57,4±2,3 до 47,6±3,1 мл, р<0,05), КДО - на 14,6% (с 117,0±5,9 до 99,9±7,3 мл, р<0,05)

У пациентов гр В на фоне 4-недельной курсовой терапии триметазидином в дозе 60 мг/сут уменьшилась частота приступов СТН с 9,5+1,8 до 2,8±0,8 (р<0,001) Потребность в НТГ сократилась с 9,7±2,0 до 2,8±0,8 таб/нед (р<0,001) Физическая толерантность по результатам ВЭМ возросла на 75,4% (с 37,6+2,3 до 66,0±4,ЗВт, р<0,001), продолжительность нагрузки увеличилась на 76,9% (с 7,6+0,5 до 13,5+0,9мин, р<0,001) По данным теста 6-минутной ходьбы ТФН также возросла на 27,5% (с 399,5+25,8 до 509,5±21,8 м, р<0,001) По результатам нашего исследования, у 27,6% обследованных больных 4-недельная терапия триметазидином в указанной дозе позволила уменьшить тяжесть сердечной недостаточности на один ФК (по NYHA, рис 7)

о/

/о

Ш Исход ■ Курс

хГЬ

I ФК СН 11 ФК СН III ФК сн Группа В

Рис. 7. Динамика ФК сердечной недостаточности (по МУНА) на фоне 4-недельной курсовой терапии триметазидином у больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ. Примечание: * - р<0.05.

После 4-недельной курсовой терапии триметазидином произошли явные позитивные изменения перфузии миокарда ЛЖ. Ишемические дефекты перфузии миокарда при пробе с АТФ в гр. А уменьшились на 35.6%. составив 6,8±1,1%, в гр. В - на 37,8%, достигнув 6,7+1,1% (р<0,05). Этому соответствовало повышение физической толерантности в гр. А на 48,7% (до 123.8+3,9 Вт), в гр. В - на 75,4% (до 66+2,3 Вт). Побочные эффекты в ходе терапии триметазидином отсутствовали.

Таблица 10

Динамика ишемических дефектов перфузии миокарда с 99тТс-МИБИ на фоне 4-недельной терапии триметазидином у больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ (М±ш)

Показатель Дефект перфузии ЛЖ в покое, % Ишемический дефект перфузии при аденозиновой пробе, %

исход курс Д% исход курс Д%

Группа А 9,52±1,8 9,2±1,7 3.! 19,4±2,5 15,3±1,6* 21.5

Группа В 13,53+2,8 12,2±2,3 9,7 24,3+2,9 18.2+2,8* 22,2

Примечание: ** - р< 0,001: * - р< 0.05.

Выводы

1 У больных ИБС с постинфарктной ДФ ЛЖ, ассоциированной с умеренной ХСН (II-III ФК по NYHA) выявлено повышение уровней цитокинов крови ИЛ-1а -на 60%, ИЛ-2 - на 280%, ИЛ-6 - на 180%, ИЛ-8 - на 180%, ФНО-а - на 78% в сравнении со здоровыми людьми Степень выраженности цитокиновой гиперактивации и повышенных титров Ауто-АТ к КЛ до 180 ME/мл (отсутствующих у здоровых лиц) были пропорциональны тяжести клиническо-гемодинамических проявлений ХСН Полученные данные свидетельствуют о том, что активация системных и локальных цитокинов с нарастанием уровней ИЛ-1а, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а, продукции Ауто-АТ к КЛ играет важную роль в патогенезе ХСН у больных с ишемической дисфункцией сердца и является маркером прогрессирования заболевания

2 У больных с умеренной ХСН с сохраненной инотропной функцией сердца (с ФВ ЛЖ в пределах 50±5,5%) полная аг, ß-адреноблокада карведилолом в индивидуально подобранной дозе (25 мг/сут) безопасна, обеспечивает антиишемический эффект, уменьшая частоту стенокардии на 49%, суточную потребность в НТГ - на 50%, повышая ТФН на 30% и улучшая КЖ на 23% Профилактическая 6-месячная терапия ХСН карведилолом снижала цитокиновую активацию (ФНО-а на 23,8%, ИЛ-2 - на 24%, ИЛ-6 - на 18%, р<0,01), но существенно не влияла на экспрессию Ауто-АТ к КЛ

3 Установлено, что у больных ИБС с тяжелой ХСН и сниженной ФВ ЛЖ (19±3,1%) 6-месячная профилактическая терапия карведилолом в дозе 19,6±5,4 мг/сут в комбинации с иАПФ эналаприлом в дозе 10±2,5 мг/сут была безопасной и эффективной, обеспечивала регресс ишемического ремоделирования сердца в виде снижения КДО ЛЖ на 13% и ИММ ЛЖ - на 5%, антиишемический эффект с достоверным уменьшением частоты стенокардии - на 58% и суточной потребности в НТГ - на 37%, повышала ТФН на 57%, ФВ ЛЖ - на 18% и улучшала на 18% КЖ на фоне ингибирования (р< 0,05-0,001) цитокиновой активации (ИЛ- 1а на 15,6%, ИЛ-2 - на 17,4%, ИЛ-6 - на 25%, ИЛ-8 - на 7%, и ФНО-а - на 31%)

4 Показано, что использование пролонгированного а-адреноблокатора доксазозина в дозе 7,4±0,9 мг/сут в комбинации с селективным ßi-адреноблокатором атенололом в дозе 14,3±2,1 мг/сут обеспечивает антиангинальный эффект, уменьшая частоту приступов стенокардии на 34,7%, суточную потребность в НТГ - на 37,9% и повышая ТФН на 17,4% (р<0,01) У больных ИБС, ассоциированной с АГ II-III стадии достигается существенный антигипертензивный эффект, проявившийся снижением ср САД на 6,6% и ср ДАД - на 4,6%, не усугубляя ХСН и липидный обмен Данная терапия оказалась эффективной и безопасной у пациентов с сопутствующей доброкачественной гиперплазией предстательной железы

5 Установлено, что курсовая терапия иммунотропным препаратом нового поколения полиоксидонием в дозе 6 мг/сут при комплексной 12-месячной вторичной профилактике ХСН не вызывала негативных иммунных, коронарогенных, гемодинамических, инотропных или хронотропных эффектов Клиническое использование препарата у больных ХСН с нарушениями в иммунной системе контролировало (р<0,01-0,001) чрезмерную активацию как провоспалительных, так и иммуннорегуляторных цитокинов, снижая ИЛ-1а - на 26-70%, ИЛ-2 - на 41-73%, ИЛ-6 - на 21-27%, ИЛ-8 - на 19-22%, ФНО-а - на 43-50%, ЦИК - в 1,4-1,5 раза и

Ауто-АТ к KJI - в 2-2,4 раза, что сопровождалось повышением ТФН на 139-148% и улучшением КЖ - на 25-45%

6 Курсовая 8-недельная терапия кардиоселективными р,-адреноблокаторами нового поколения небивололом в средней дозе 3,9±0,3 мг/сут и метопрололом сукцинатом (CR/XL) с замедленным высвобождением в средней дозе 55,4±6,8 мг/сут у больных ИБС, ассоциированной с СД II типа, обеспечивает выраженные антиишемический и гемодинамический эффекты (р<0,01-0,001), снижая частоту и тяжесть стенокардии на 67,4% и 45,1% соответственно, уменьшая на 38,3% и 26,7% объем ишемических дефектов перфузии ЛЖ, повышая физическую толерантность на 40,8% и 26,8% Эти препараты не оказывали негативного влияния на нарушенные липидный и углеводный обмены

7 Курсовая 4-недельная монотерапия блокатором АТ(-рецепторов ирбесартаном в дозе 150 мг/сут улучшает клиническое течение ИБС у 40,5% больных с постинфарктной дисфункцией миокарда, ассоциированной с АГ, обеспечивая снижение суточной частоты стенокардии на 43,7% (р<0,01-0,05), суточной потребности в нитроглицерине на 44,7% и увеличение физической толерантности на 29% Препарат способен улучшать суточный профиль АД, увеличивая число пациентов с нормальным снижением АД в ночное время на 58,3% и уменьшая число лиц с недостаточным ночным снижением АД на 43,7%

8 Показано, что блокатор Р-окисления свободных жирных кислот милдронат является эффективным антиишемическим средством для вторичной профилактики манифестирующей стенокардии напряжения, ассоциированной с умеренной сердечной недостаточностью У больных, перенесших ИМ, курсовая 4-недельная терапия милдронатом в дозе 750 мг/сут обеспечивает достоверное снижение частоты эпизодов стенокардии на 75,6% (р<0,01-0,001), суточной потребности в НТГ - на 74,2%, уменьшая объем ишемических дефектов перфузии ЛЖ - на 39,141,3%, повышая ТФН на 71,3% и улучшая насосную функцию сердца

9 Обнаружено явное антиишемическое действие ингибитора «длинноцепочечной» 3-КАТ триметазидина в дозе 60 мг/сут при 4-недельной терапии, при отсутствии каких-либо негативных гемодинамических, инотропных или хроногропных эффектов У больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ препарат значимо снижал количество приступов стенокардии на 70 3% (р<0,01-0,001) и уменьшал потребность в нитроглицерине - на 71,1%, способствуя повышению физической толерантности на 75,4%, а также уменьшению размеров преходящих дефектов перфузии гибернированного миокарда на 35,6%-37,8% по данным ОЭКТ с ?9тТс-МИБИ

10 Установлено, что для определения изменений иммунного профиля как надежного контроля за эффективностью антиишемической и метаболической терапии, так и для прогнозирования сердечно-сосудистых осложнений у больных с постинфарктным ремоделированием миокарда, ассоциированным с манифестнои ХСН, высокоинформативной является оценка уровней системных цитокинов в сыворотке крови, ЦИК и Ауто-АТ к КЛ Их диагностическое определение следует использовать более широко в кардиологической практике для объективного контроля за эффективностью реабилитации больных, перенесших ИМ, а также коронарную хирургическую паи эндоваскулярную реваскуляризацию, способствуя улучшению качества жизни и выживаемости этой неблагоприятной в прогностическом отношении популяции

Практические рекомендации

1 При реабилитации больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, ассоциированной с умеренной (И-Ш ФК по ЫУНА) ХСН со сниженной (< 40%) ФВ ЛЖ имеет место повышенная экспрессия ИЛ-1а, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а, ЦИК, и Ауто-АТ к КЛ Определение этих показателей в процессе проспективного наблюдения за соответствующими группами пациентов с ХСН является объективным, надежным маркером прогрессирования ишемического и/или постинфарктного ремоделирования ЛЖ и является показателем эффективности фармакологической и немедикаментозной терапии в процессе реабилитации больных, перенесших ИМ и хирургическую реваскуляризацию

2 Больным с умеренной ХСН для длительной вторичной профилактики проявлений коронарной и миокардиальной недостаточности в качестве кардиопротективного средства следует назначать препарат нового поколения карведилол в дозе 25 мг/сут для полной а(- и Р-адреноблокады, так как он безопасен, эффективен и обеспечивает достоверное снижение избыточной цитокиновой активации, регресс постинфарктного ремоделирования и симптомов СН, повышая ФВ - на 7,4% ТФН- на 23,8% и КЖ - на 23%

3 Больным с постинфарктной ДФ ЛЖ с тяжелым течением ХСН и низкой ФВ (<30%) рациональна и безопасна длительная (6 месяцев) терапия карведилолом в дозе 19,5 ± 5,4 мг/сут в комбинации с иАПФ эналаприлом в дозе 14,0 ± 6,0 мг/сут

4 Для обеспечения эффективной вторичной профилактики ишемической дисфункции миокарда у больных, перенесших ИМ и прямую реваскуляризацию, целесообразно применение усовершенствованной лекарственной формы метопролола сукцината СИ/ХЬ (с замедленным высвобождением действующего вещества) в дозе 55,4 ± 6,8 мг/сут, обеспечивающего хорошую переносимость у 95,2% и приверженность больных к вторичной профилактике ИБС

5 У больных ИБС, ассоциированной с синдромом инсулинорезистентности, рекомендуется использовать суперселективный Д-адреноблокатор нового поколения с ИО-модулирующей активностью небиволол в дозе 1,25-5 мг/сут для предотвращения прогрессирования коронарной и миокардиальной недостаточности, а также для эффективной, безопасной вторичной профилактики АГ Препарат у больных ИБС с СД типа 2 предотвращает постинфарктное ремоделирование, нормализует инотропную функцию сердца, повышая ФВ ЛЖ на 5,9%, физическую толерантность - па 36,2% и качество жизни - на 11,6%

6 Больным ИБС с явными клиническими проявлениями СН для снижения активации цитокинов, уменьшения избыточной экспрессии ЦИК и Ауто-АТ к КЛ, повышения ТФН и улучшения КЖ следует проводить комплексную 12-месячную профилактическую терапию ХСН иммунотропным препаратом ронколеикином в дозе 500000 МЕ/сут Иммунотропная терапия ронколейкином не вызывает негативных иммунных, коронарогенных, гемодинамических инотропных или хронотропных эффектов

7 Для обеспечения эффективного восстановительного лечения пациентов, перенесших ИМ, ассоциированный с умеренной артериальной гипертензией, а также для вторичной профилактики постинфарктного ремоделирования ЛЖ и ЛЖ-сердечной недостаточности в качестве препарата выбора рационально использовать блокатор АТ]-рецепторов ангиотензина II ирбесартан в дозе 150 мг/сут

8 У пациентов с тяжелой постинфарктной дисфункцией миокарда, ассоциированной с умеренно выраженной АГ и нарушенным суточным профилем

АД предпочтительной и безопасной является комбинированная терапия блокатором АТ,-рецепторов ирбесартаном в дозе 150 мг/сут с диуретиком гидрохлортиазидом в дозе 13,4±0,4 мг/сут

9 Блокатор Р-окисления свободных жирных кислот милдронат в дозе 750 мг/сут и ингибитор длинноцепочечной 3-КАТ триметазидин в дозе 60 мг/сут могут быть рекомендованы в комплексной терапии для вторичной профилактики манифестирующей стенокардии напряжения, ассоциированной с умеренной СН

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1 Особенности развития застойной сердечной недостаточности у больных в восстановительном периоде инфаркта миокарда//Кардиология-1995-№6 - С 61-65 (соавт Тепляков А Т , Телкова И Л , Гарганеева А А, Семенова С В , Федоров А Ю , Карпов Р С )

2 Эффективность эстулика в коррекции мягкой артериальной гинертензии и коронарной недостаточности у больных, перенесших инфаркт миокарда//Тез докл IV Сибирской научно-практической конф по актуальным вопросам фармакотерапии (кардиологии)- Красноярск, 1999- С 292 (соавт Тепляков АТ, Аптекарь ВД, Вовченко И А , Федосова Н Н)

3 Оценка влияния амлодипина на коронарную недостаточность и тканевой транспорт кислорода у больных ИБС, подвергшихся АКШ //Тез докл IV Сибирской науч -практ конф по актуальным вопросам фармакотерапии (кардиологии), Красноярск, 1999- С296 (соавт Тепляков АТ, Путникова ЕА, Соловьев ОВ, Калюжин В В)

4 Антиишемические и гемодинамические эффекты, безопасность пролонгированного /3] -адреноблокатора бисопролола у больных со стабильной стенокардией после перенесенного инфаркта миокарда//Кардиология -2000, №2 -С 17-20 (соавт Тепляков А Т , Гарганеева А А , Калюжин В В , Николаев В А)

5 Антиишемическая эффективность чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики при нестабильной стенокардии//Бюллетень СО РАМН -2000, №1- С 105-109 (соавт МурашковскийА Л, Жалеев БЗ, Тепляков АТ, Барбараш Л С)

6 Сравнение клинической эффективности и влияние на морфофункционалыюе состояние ЛЖ атенолола и антиишемического кардиопротектора триметазидина у больных, перенесших инфаркт миокарда//Бюллетень СО РАМН - 2000, №7 - С 55-56 (соавт Тепляков А Т , Пушникова Е Ю , В Д Аптекарь)

7 Динамика сегментарной сократимости ишемизированного миокарда после аортокоронарного шунтирован ия//Сб тез научно-практической конф «Кардиология Современный этап» - Кемерово, 2000 - С 7 (соавт Тепляков А Т, Рыбальченко Е В , Гарганеева А А и др )

8 Диастолическая сердечная недостаточность современные представления о патогенезе, клиника, диагностика и лечение// Учебное пособие, изд-во ТГУ - 2001 -68с (соавт Тепляков А Т, Калюжин В В , Малахович ЕВ)

9 Сравнение влияния бисопролола, пропафенона и соталола на эктопическую активность желудочков и циркадную вариабильность ритма сердца у больных, перенесших инфаркт миокарда//Кардиология -2001,№11 - С 76-77 (соавт Тепляков А Т ,Эмикан Л Ю , Калюжин В В )

10 Гемодинамическая и антиишемическая эффективность применения блокатора АТ1-рецепторов ирбесортана у больных с постинфарктной дисфункцией

левого желудочка, ассоциированной с артериальной гипертензией»//Тез ежегодной конф специалистов по сердечной недостаточности "От артериальной гипертонии к сердечной недостаточности -Москва, 2001 - С 102 (соавт Тепляков А Т, Иванникова О А , Гарганеева А А и др )

11 Сексуальная дисфункция у больных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы //Тер. архив - 2002, № 10 - С 77-80 (соавт Тепляков А Т, Пушникова Е Ю , Калюжин В В)

12 Стабильная стенокардия в сочетании с хронической артериальной гипотензией эффективность, переносимость и оптимизация антиангинальной терапии (Пособие для врачей) - Томск, 2002 - 41с (Утверждено МЗ РФ, соавт Идрисова Е М, Боровкова Н В , Кладиева Е А, Бощенко А А, Чернов В И)

13 Способ подбора эффективной дозы й-адреноблокаторов у больных ишемической болезнью сердца Патент№2180796, зарегистрирован в Государственном реестре изобретений РФ -Москва, 2002 (соавт Идрисова Е М , Боровкова Н В, Бощенко А А, Карпов Р С)

14 Способ количественной индивидуальной оценки эффекта антиангинальных препаратов с помощью метода нагрузочной сцинтиграфии миокарда с 199Т1 у больных со стабильной стенокардией Патент № 2190960, зарегистрирован в Государственном реестре изобретений РФ - Москва, 2002 (соавт Идрисова Е М, Боровкова Н В , Кладиева Е А , Чернов В И , Карпов Р С )

15 Влияние триметазидина на показатели гемодинамики в раннем послеоперационном периоде у пациентов, перенесших реваскуляризацию миокарда на работающем сердце //Тез докл IV Сибирской научно-практической конф -Красноярск, 2001 -С 28 (соавт Джавадова ГК, Ахмедов ШД, Тепляков АТ, Вечерский Ю Ю)

16 Эволюция клинического течения ИБС и перфузии миокарда у больных в отдаленные сроки после коронарного шунтирования //Тез докл «Современные методы лучевой и радиоизотопной диагностики заболеваний сердечно-сосудистой системы» -Томск, 2002 -С 36-37(соавт Тепляков А Т, Рыбальченко Е В , Гарганеева А А идр)

17 Влияние блокатора АТгрецепторов ирбесартана на перфузию ишемизи-рованного миокарда у больных, перенесших инфаркт миокарда //Тез докл «Современные методы лучевой и радиоизотопной диагностики заболеваний сердечно-сосудистой системы»-Томск, 2002 - С 14 (соавт Тепляков АТ, Иванникова О А)

18 Влияние ингибитора АПФ эналаприла на постинфарктную дисфункцию левого желудочка у больных ИБС при развитии сердечной недостаточности //Тез докл «Современные методы лучевой и радиоизотопной диагностики заболеваний сердечно-сосудистой системы» - Томск, 2002 -С 15 (соавт Иванникова О А, Тепляков А Г , Гарганеева А А и др)

19 Эффективность реваскуляризации миокарда через 2 года после ангиопластики и коронарного шунтирования //Тез докл «Современные методы лучевой и радиоизотопной диагностики заболеваний сердечно-сосудистой системы» - Томск, 2002 - С 24 (соавт Рыбальченко Е В , Тепляков А Т, Крылов АЛ и др )

20 Оценка эффективности антиишемического цитопротектора милдроната у больных с постинфарктной дисфункцией левого желудочка»//Тез докл «Современные методы лучевой и радиоизотопной диагностики заболеваний

сердечно-сосудистой системы» - Томск, 2002 - С 74 (соавт Санкевич Т В , Тепляков А Т , Гарганеева А А и др )

21 Первичная артериальная гипертензия, глава 8 в монографии изд-во ТГУ, 2003, С 290-310 (соавт Тепляков А Т, Нестеров Ю И)

22 Современные переспективные направления оценки реваскуляризации миокарда глава 12 в монографии «Клиническая диагностика ишемической дисфункции при минимально инвазивной реваскуляризации миокарда», изд-во ТГУ (соавт Тепляков А Т, Мамчур С Е, Вечерский Ю Ю , Ахмедов Щ Д) - 2003 - 234с

23 Состояние перекисного окисления липидов, антиоксидантной защиты крови у больных инфарктом миокарда, отягощенным недостаточностью кровообращения //Тер архив - 2002, №12 - С 12-15 (соавт Тепляков А Т, Малахович Е В, Федосова НН идр)

24 Миокардиальная цитопротекция применение милдроната у больных с ишемической дисфункцией левого желудочка, ассоциированной с сердечной недостаточностью //Тез докл X Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» - Москва, 2003 - С 372-373 (соавт Тепляков А Т, Санкевич Т В , Карпов РС)

25 Рецидивы стенокардии через 12 месяцев после стентирования коронарных артерий у больных ИБС//С6 тез Конгресса ассоциации кардиологов стран СНГ «Фундаментальные исследования и прогресс кардиологии» - Кардиология СНГ, 2003, 1 280 (соавт Тепляков А Т, Рыбальченко Е В , Веснина Ж В , Крылов АЛ)

26 Оценка антииишемической эффективности баллонной ангиопластики, аортокоронарного шунтирования и консервативной терапии у постинфарктных больных с однососудистым стенозированием коронарного русла при 3-летнем проспективном наблюдении //Кардиология - 2003 - №7 - С 16-20 (соавт Тепляков А Т , Аптекарь В Д, Рыбальченко Е В , Гарганеева А А )

27 Особенности иммунного статуса при развитии хронической сердечной недостаточности у больных с постинфарктной дисфункцией сердца//Тез докл 2003, с 22 (соавт Иванникова О А )

28 Возможности коррекции цитокиновой активации и нарушений внугрижелудочковой гемодинамики карведилолом у больных ИБС, отягощенной сердечной недостаточностью, там же, С 47 (соавт Дибиров М М , Болотская Л А , Тепляков А Т, Караман Н В )

29 Клиническая эффективность и влияние на суточный профиль артериального давления блокатора АТ, рецепторов ирбенсартана у больных, перенесших инфаркт миокарда, ассоциированный с артериальной гипертензией», там же, С 56 (соавт Иванникова О А)

30 Влияние карведилола на циркадную вариабильность ритма сердца у больных, перенесших инфаркт миокарда, ассоциированный с сердечной недостаточностью, там же, С 109 (соавт Попов С В , Курлов И О, Нилогов В Л и др)

31 Применение ингибитора /3-окисления свободных жирных кислот милдроната для коррекции обратимой ишемии миокарда после коронарного шунтирования, там же, С 113 (соавт Тепляков А Т , Кузнецова А В , Ахмедов Ш Д и др )

32 Оценка антигипертензивной эффективности комбинированной терапии тонокардином и атенололом у больных ИБС, ассоциированной с артериальной гипертензией// там же, С 36 (соавт Гаврилова Н В, Киселев М В , Казакова ТА)

33 Миокардиальная цитопротекция ингибитором ß-окисления жирных кислот милдронатом в виде монотерапии и в сочетании с ß-адреноблокатором атенололом у больных с постинфарктной дисфункцией левого желудочка»//Кардиология - 2003 -№ 12 - С 15-18 (соавт Тепляков А Т, СанкевичТВ , Мамчур СЕ)

34 Антиишемическая эффективность милдроната и его влияние не качество жизни и микроциркуляцию у больных с постинфарктной дисфункцией левого желудочка //Бюллетень СО РАМН - 2003 - № 4- С 15-21 (соавт Тепляков AT, Санкевич Т В , Мамчур СЕ и др)

35 Антиишемическая эффективность коронарного шунтирования на работающем сердце результаты 3-летнего проспективного наблюдения»//Тез докл VI Международного славянского конгресса по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца Санкт-Петербург, 2004 - С 160 (соавт Тепляков А Т Кузнецова А В , Ахмедов Ш Д и др )

36 Роль активации цитокинов ФНО-а, ИЛ-6 в прогнозировании сердечной недостаточности//там же, С 206 (соавт Пушникова Е Ю, Дибиров М М, Болотская Л А идр)

37 Роль активации провоспалительных цитокинов и продукции аутоиммунных комплексов в патогенезе сердечной недостаточности у больных с постинфарктной дисфункцией сердца//Клиническая медицина -2004 - №8 - С 15-20 (соавт Тепляков А Т , Дибиров М М , Болотская Л А и др )

38 Антигипертензивная и антиишемическая эффективность, безопасность блокатора AT)-рецептора ирбесартана при артериальной гипертонии у больных перенесших инфаркт миокарда //Клиническая медицина- 2004- №12- С 43-48 (соавт. Тепляков А Т, Иванникова О А , Пушникова ЕЮ и др )

39 Антиишемическая эффективность эндоваскулярного стентирования при первичной стенокардии и у больных после коронарного шунтирования //Бюллетень СО РАМН- 2005- № 2 (116)- С 31-37 (соавт Тепляков AT, Карпов PC, Рыбальченко ЕВ и др )

40 Антиишемические и метаболические эффекты небиволола и метапролола CR/XL у больных постикфарктной дисфункцией сердца //Клиническая медицина -2005 - № 4 - С 56-59 (Тепляков А Т, Кузнецова А В , Дьякова МЛ и др )

41 Опыт применения стентирования при возобновлении симптомов ишемии миокарда после коронарного шунтирования результаты 2-четнего проспективного наблюдения // Кардиология - 2005 - № 1 - С 57-62 (соавт Тепляков А Т, Рыбальченко Е В , Крылов АЛ и др )

42 Отдаленные результаты коронарного шунтирования у больных сахарным диабетом 2-го типа//Вестник РАМН.- 2006- №6- С 27-30 (соавт Тепляков AT, Кузнецова А В , Карпов PC и др )

43 Влияние атерогенной дислипопротеидемией на состояние коронарного русла, проходимость коронарных шутов после хирургической реваскуляризации и гиполипидемическая эффективность длительной (12-36 мес) вторичной профилактики ингибитором ГМК-КоА-редуктазы симвастатином //Сибирский медицинский журнал - 2006 - № 2 - С 12-21 (соавт Тепляков А Т, Кузнецова А В , Карпов PC и др )

44 Антиишемические и гемодинамические эффекты, безопасность применения /3-адренобло-катора Беталок ЗОК у бочьных с постинфарктной дисфункцией сердца // Бюллетень СО PAMII- 2006- № 1(119)- С 8-12 (соавт Тепляков AT, Дьякова М Л Кузнецова AB и др )

45 Прогностическое значение дисперсии интервала Q-T электрокардиограммы у больных инфарктом миокарда.//Бюллетень сибирской медицины. 2006 - № 1 -С 91-96 (соавт Тепляков А Т, Камаев Д Ю, Калюжин В В и др)

46 Влияние длительной терапии небивололом на структурно-функциональное состояние сердца и регресс метаболических нарушений у больных ИБС с сахарным диабетом II типа.//Тез докл региональной научно-практической конференции с Международным участием "Актуальные проблемы сердечно-сосудистой патологии" Кемерово, 2006 - С 10 (Болотская Л А, Тепляков А Т, Вдовина ТВ и др )

47 Влияние иммунномодулятора ронколейкина на течение метаболического синдрома и цитокиновую активацию у больных ИБС с сахарным диабетом II типа.//Тез докл региональной научно-практической конференции с Международным участием "Актуальные проблемы сердечно-сосудистой патологии" Кемерово, 2006 -С 11 (соавт Болотская Л А , Тепляков А Т, Вдовина ТВ и др)

48 Влияние длительной комбинированной гипотензивной терапии на ремоделирование ЛЖ у больных артериальной гипертонией, ассоциированной с сахарным диабетом II типа // Тез докл региональной научно-практической конференции с Международным участием "Актуальные проблемы сердечнососудистой патологии" Кемерово, 2006 - С 11 (соавт Болотская Л А, Тепляков А Т , Вдовина ТВ и др )

49 Влияние сахарного диабета II типа на эффективность реабилитации больных ИБС, перенесших ИМ и коронарное шунтирование //Тез докл региональной научно-практической конференции с Международным участием "Актуальные проблемы сердечно-сосудистой патологии" Кемерово, 2006 - С 56 (соавт Кузнецова А В , Тепляков А Т, Шилов СП и др)

50 Артериальная гипертензия с метаболическим синдромом антигипертензивная эффективность и иммуномодулирующие влияния небиволола.//Тез докл конф "Артериальная гипертония органные поражения и сопутствующая патология Современное состояние проблемы" Томск, 2006 - С 17 (соавт Болотская Л А , Тепляков А Т, Вдовина ТВ и др)

51 Опыт курсовой антигипертензивной терапии блокатором АТ1 -рецептора ангиотензина II эпросартаном малеатом у больных с умеренной артериальной гипертензией и сахарным диабетом //Тез докл конф "Артериальная гипертония органные поражения и сопутствующая патология Современное состояние проблемы" Томск, 2006 - С 87 (соавт Тепляков А Т , Сапожникова Т Н, Терентьева С В и др )

52 Антигипертензивная эффективность, кардиопротективные и метаболические влияния селективного /31- адреноблокатора небиволола у больных с сахарным диабетом /ЛГез докл конф "Артериальная гипертония органные поражения и сопутствующая патология Современное состояние проблемы" Томск, 2006 - С 89 (соавт Тепляков А Т , Сапожникова Т Н Терентьева С В и др)

53 Новые пути лечения сердечной недостаточности //Сб тез/ докл XIV научно-практ конф с между народным участием «Актуальные вопросы кардиологии» Тюмень, 2007 -С 205 (соавт Тепляков А Т, Болотская Л А , Вдовина ТВ и др )

54 Клинические и иммуномодулирующие влияния полиоксидония для коррекции вторичного иммунодефицита у больных ишемической болезнью сердца, ассоциированной с сахарным диабетом типа 2 //Иммунология - 2008 - №1 - С 44-50 (соавт Тептяков А Т Болотская Л А , Вдовина ТВ и др )

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертония

АД - артериальное давление

АКШ - аортокоронарное шунтирование

БАБ- Р-дреноблокаторы

ВРС - вариабельность ритма сердца

ВУП - величина утреннего повышения

ГХТ - гидрохлортиазид

ДАД - диасголическое артериальное давление

ДГПЖ - доброкачественная гиперплазия предстательной железы

ДП - двойное произведение

ДФ - дисфункция

иАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермера

ИБС - ишемнческая болезнь сердца

ИВ - индекс вариабельности

ИГ- иммуноглобулины

ИММ - индекс массы миокарда

КА - коронарная артерия

КЖ - качество жизни

КДО - конечный диастолический объем

КДР - конечный систолический размер

КСР - конечный диастолический размер

КЛ - кардиолишш

КШ - коронарное шунтирование

ЛЖ- левый желудочек

ЛЖ-СН - левожелудочковая сердечная недостаточность МКШ - маммарокоронарное шунтирование МО - минутный объем НТГ - нитроглицерин

ОПСС - общее периферическое сосудистое сопротивление

ПЖ - правый желудочек

САД - систолическое артериальное давление

СД - сахарный диабет

С Г - сердечные гликозиды

СЖК - свободные жирные кислоты

СИ - сердечный индекс

СМАД - суточное мониторирование артериального давления

СН - сердечная недостаточность

СТ - стенокардия

СТН - стенокардия напряжения

СУП - скорость утреннего повышения

ТГ - триглицериды

ТФН - толерантность к физической нагрузке

УИ - ударный индекс

УО - ударный объем

ФК - функциональный класс

ФВ - фракция выброса

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

ЧСС - частота сердечных сокращений

Подписано в печать 18 09 08 Гираж 100 Заказ 824 Томский государственный университет систем управления и радиоэлектроники 634050, г Томск, пр Ленина, 40

Актуальность проблемы. Эпидемиологические исследования свидетельствуют о том, что заболеваемость и распространенность прогностически неблагоприятной популяции ХСН ишемической этиологии неуклонно возрастает (исследования ATLAS Study Group, 1999; D. Levy, 1996; J.V. Mc.Myrray,

2000; R.A.Kelly, 1999; Р.Г.Оганов, 2001; Ю.Н. Беленков и соавт. 2006; В.Ю.

Мареев и соавт. 2006; Л.И Ольбинская, Ж.М.Сизова, 2002) [259,438,461,416, 164,42,139,169]. По данным Российского общества специалистов по сердечной недостаточности в России зарегистрировано не менее 6 млн больных ХСН и ежегодно добавляется около 0,5 млн новых случаев. При ХСН I ФК ежегодная смертность составляет 1-12%, при II ФК - 20%, при III ФК - 40%, а при IV ФК - 66%. Причиной развития ХСН в подавляющем большинстве (60-70%) является перенесенный инфаркт миокарда (Ю.Н. Беленков и соавт. 2001; J.G.F. Cleland et al., 1999) [37,306]. В этой популяции развитие ХСН отличается неуклонным прогрессированием, неблагоприятным течением и высокой смертностью. В последние два десятилетия высокий и непрерывно возрастающий уровень распространенности ХСН в экономически развитых странах, а также и в России указывает о надвигающейся «эпидемии ХСН» (J.G.F. Cleland et al., 1999) [307]. Обусловлено это несколькими причинами: увеличением в популяции доли лиц пожилого возраста, повышением эффективности лечения хронических форм ИБС и острого инфаркта миокарда (ИМ), в частности, более широкое использование современных методов коронарной реваскуляризации и тромболитической терапии. Достижения в лечении этих специфических групп больных привели к увеличениию выживаемости больных, у которых в последующем может развиться ХСН. При этом, несмотря на большие достижения в медикаментозном лечении и профилактике ХСН, прогноз в отдельных группах больных ИБС [прежде всего, при постинфарктной дисфункции ЛЖ, ассоциированной с сопутствующей артериальной гипертонией (АГ), сахарным диабетом (СД) II типа, некоррегированной гиперхолестеринемией] остается весьма неблагоприятным.

Патоморфологической основой ХСН у этих пациентов чаще всего является ишемическая дисфункция (ДФ) сердца, постинфарктное ремоделирование ЛЖ, ЛЖ-сердечная недостаточность (СН) (А.Т. Тепляков, А.А. Гарганеева, 2001; Н.И. Тарасов и А.Т. Тепляков, 2001, Ю.Н. Беленков с автор. 2006) [216,210,42].

В последние 15 лет медикаментозная терапия ХСН подвергалась значительным изменениям. Старая «гемодинамическая» парадигма СН была разрушена. Современная метаболическая концепция СН предполагает влияние множественных нейрогормональных компенсаторных механизмов, воздействие ци-токиновых сигналов, а также сигналов механического растяжения структур сердца, активирующих внутриклеточные механизмы, ведущие к прогрессиро-ванию дисфункции миокарда, патологической гипертрофии, ремоделированию и апоптозу клеток (E.J. Eichhort, M.R. Bristow, 1996) [337]. Подавление нейро-гормональной активации иАПФ (по данным SOLVD исследования и других менее солидных работ, R.Garg, S.Yusuf, 1995 [339,360], Р-адреноблокаторов (результаты предшествующих трайлов CIBIS II, 1999; MERIT HF, 2001) [303, 456] при мягкой и умеренной СН показали существенную выгоду в снижении смертности, уменьшении частоты госпитализаций и улучшении качества жизни (A. Hjalmarson et al., 2001) [398]. Исследование COPERNICUS включало 2289 больных с СН III ФК в 152 учреждениях США, рандомизированных к приему Р-адреноблокатора карведилола в течение 316 дней. Под воздействием карве-дилола смертность уменьшилась на 35% при хорошей переносимости препарата. Результаты трайла COPERNICUS также показали, что пациенты с сохраненным контрактильным резервом имеют лучший гемодинамический ответ на |3-адреноблокаторы (БАБ), реагируя увеличением ФВ ЛЖ. COPERNICUS [515], как и мета-анализ смертности по СН в исследованиях CIBIS II, MERIT HF, BEST [303,456,367,331] не ответили на вопрос - могут ли |3-адреноблокаторы использоваться при СН IV (по NYHA). Анализ современных данных литературы свидетельствует также о том, что почти нет солидных обобщающих работ по использованию новых видов БАБ у пациентов с I-II ФК СН (популяционный аналог исследования SOLVD). Исследования в популяции постинфарктной дисфункции ЛЖ с асимптомной дисфункцией ЛЖ или с умеренными симптомами таковой существенно отличаются от популяции SOLVD (Effect of enalapril on mortality and the development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fraction) [536]. Поэтому контролируемые клинические исследования у больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ оправданы и необходимы.

В свете современных научных представлений патогенеза ХСН, а также новейших достижений в иммунологии и молекулярной биологии важная роль отводится учению об активизации системы цитокинов в инициации, становлении, прогрессировании СН и тесно связанных с этими жизненно важными процессами — выживаемости соответствующих групп пациентов.

В недавних исследованиях установлено, что кардиомиоциты больных ХСН (в отличие от здоровых лиц) способны экспрессировать ФНО-а (G. Тогте-Amione и соавт., 1996) [446], а также индуцируемую цитокинами синтазу N0 (iNOS), в то время, как у здоровых лиц кардиомиоциты экспрессируют только эндотелиальную синтазу NO (eNOS), синтез которой регулируется контрак-тильным состоянием миокарда. Активность iNOS сохраняется на протяжении длительного времени, превышая уровень N0, синтезированного eNOS (консти-туитивным ферментом). Установлено, что цитокин-индуцированная iNOS оказывает прямое токсическое действие на миокард, активируя процессы интер-стициального роста и фиброз, способствует геометрическому ремоделированию сердца (J.-L. Balligand et al., 1995; R.A. Relly et al., 1996) [266,539]. Отмечена положительная корреляция между увеличением уровня ФНО-а и эндотелийза-висимой вазодилатацией, а также ФНО-а-зависимой гиперэкспрессией NOS2 в эндотелиоцитах и гладкомышечных клетках сосудистой стенки с проявлениями ХСН и снижением физической толерантности (К. Singh et al., 1991) [515].

Вместе с тем, молекулярные механизмы, лежащие в основе цитокининду-цируемых нарушений сократительной функции и ремоделирования ишемизи-рованного миокарда, не совсем ясны. Многими авторитетными исследователями признается в качестве фундаментального механизма, ведущего к необратимому нарушению сократительной способности миокарда при ХСН, - апоптоз (программируемая гибель клеток) кардиомиоцитов.

Особенности патогенеза ишемического ремоделирования у больных, перенесших ИМ и коронарную реваскуляризацию (в частности, коронарное шунтирование (КШ) или эндоваскулярное вмешательство), ассоциированных с рецидивами ишемии и манифестацией ХСН, с влиянием нейрогормональных и иммунных нарушений, указывают на необходимость своевременной диагностики новых мало изученных факторов риска ИБС. При этом следует обратить внимание на разработку эффективных научно обоснованных методов медикаментозной коррекции с применением антиангинальных средств новых поколений, антиишемических миокардиоцитопротекторов, модуляторов активности цитокиновой системы и др.

Тесная взаимосвязь избыточной активации цитокиновой системы и РААС систем указывает на целесообразность применения в широкой клинической практике p-адреноблокаторов новых поколений (в частности, пролонгированных форм метопролола (Беталок ЗОК), небиволола и карведилола), обладающих дополнительными фармакологическими эффектами и меньшей частотой побочных проявлений; ингибиторов АПФ (иАПФ), блокаторов AT]-рецепторов (АРА) (в частности, ирбесартана). Все это требует проведения углубленных, хорошо рандомизированных проспективных клинически контролируемых исследований.

В последнее время появляется все большее число публикаций, посвященных обратимой ишемии миокарда (в частности, оглушению и гибернации мио-кардоцитов, метаболической адаптации — синдрому ишемического преконди-ционирования, синдрому no reflow - невозобновления кровотока), (Opie L.H., 1994, 1999; Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В., 1997; Yellon D. М. 1997, Ra-himtoola S. Н., 1999; Тепляков и соавт., 2003) [475, 476, 195,570, 493,219]. Эти изменения характеризуются молекулярными нарушениями метаболических процессов и ионного гомеостаза, прогрессирующим снижением высокоэнергетических фосфатов, накоплением потенциально токсических продуктов обмена, таких как лактат, ионы водорода, свободные кислородные радикалы, а также накоплением внутри клетки ионов Na и Са , что приводит к структурному повреждению миокарда и, в конце концов, к гибели клетки (Cleland J.G.F., 1999; Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., 2000) [306,184]. Хроническая ишемия миокарда, вызванная стенозирующим многососудистым коронарным атеросклерозом, всегда сопровождается нарушением аэробного метаболизма мио-кардиоцитов (Jenning R.B. et al., 1990) [405]. Это приводит к быстрому истощению запасов макроэргических фосфатов, нарушению проницаемости мембран и возникновению клеточного ацидоза, клинически проявляющихся миокардиаль-ной и коронарной недостаточностью, патологическими изменениями электрофизиологических свойств миокарда, возникновением опасных для жизни нарушений ритма сердца (Bolli R., Marban Е., 1999) [275]. Следовательно, целью любого фармакологического вмешательства является предотвращение или уменьшение метаболических и функциональных изменений, наблюдающихся во время развития ишемии, переориентация метаболических путей посредством активации или ингибирования регуляторных ферментов (Taegtmayer Н., 1994) [529].

В экспериментальных и клинических исследованих последнего времени доказано, что ингибиторы р-окисления свободных жирных кислот (ИОСЖК), в частности, триметазидин и милдронат обладают прямым антиишемическим влиянием на миокард (Lopaschuk G., Rozak R., 1998; Skarda I., 2001; Кальвинып И .Я., 2001; 2002; Карпов Р.С. и соавт., 2000) [443,516,87,89,97]. В ряде рандомизированных плацебо контролируемых клинических исследований показана антиишемическая эффективность курсовой миокардиоцитопротекции милдро-натом в комбинации с иАПФ, нитратами, антагонистами кальция, БАБ при ИБС, отягощенной ХСН (Кошельская О.А., 1990; Карпов Р.С., 2000; Skarda I., 2001; Тепляков А.Т. и соавт., 2003) [120,97,516,219]. Вместе с тем, фактически отсутствуют данные о влиянии ИОСЖК милдроната и триметазидина на перфузию ишемизированого (гибернированого) миокарда у больных с постинфарктной ДФ ЛЖ и после КШ, ассоциированной с умеренной ХСН.

Таким образом, актуальность обсуждаемой проблемы обусловлена необходимостью дальнейшего углубленного изучения причин и тонких патофизиологических механизмов ишемической дисфункции ЛЖ, ЛЖ-сердечной недостаточности, а также важностью повышения качества диагностики и восстановительного лечения больных, перенесших инфаркт миокарда и коронарную рева-скуляризацию.

Цель исследования: изучить клинико-иммунологические и нейрогормо-нальные механизмы развития ишемической дисфункции ЛЖ и сердечной недостаточности; оценить возможности их медикаментозной коррекции препаратами нового поколения у больных, перенесших ИМ и коронарную реваскуляризацию, на фоне АГ и сахарного диабета II типа.

Задачи исследования

1. Изучить особенности клинико-иммунологических нарушений у больных ИБС с ХСН; оценить эффективность использования иммуномодулирующе-го препарата полиоксидония в комплексном лечении больных ХСН, перенесших ИМ.

2. В процессе длительного (6, 12-месячного) проспективного наблюдения изучить взаимосвязь нарушений внутрисердечной гемодинамики с активацией цитокинов крови (ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8) в инициации и прогресси-ровании ишемической дисфункции ЛЖ и ХСН. На основе полученных данных определить ранние объективные маркеры неблагоприятных коронарных событий.

3. Изучить влияние аг, (3-адреноблокатора карведилола и иАПФ эналапри-ла на патогенетические механизмы избыточной активации цитокинов при комплексном лечении больных с постинфарктной ДФ ЛЖ, ассоциированной с ХСН. Сопоставить антиаритмическую и антиишемическую эффективность карведилола с его воздействием на внутрисердечную гемодинамику и физическую толерантность, а также с дополнительным антиоксидантным и иммуно-модулирующим эффектом.

4. Оценить антигипертензивную эффективность, безопасность и влияние на обратимую ишемию миокарда терапии а-адреноблокатором доксазозином в комбинации с pi-адреноблокатором атенололом при вторичной профилактике у больных с постинфарктной ДФ ЛЖ, на фоне АГ и сопутствующей доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ).

5. Изучить особенности клинических и гемодинамических проявлений ишемической ДФ ЛЖ, ассоциированной с АГ у больных, перенесших ИМ. Провести сравнительную оценку антиишемической и гемодинамической эффективности и влияние на суточный профиль АД блокаторов АТррецептора ангиотензина II ирбесартана и иАПФ эналаприла.

6. Оптимизировать использование ргадреноблокаторов нового поколения метопролола сукцината с замедленным высвобождением, небиволола - с NO-модулирующим действием для вторичной профилактики ХСН у больных ИБС на фоне сахарного диабета II типа и атерогенной дислипопротеидемии.

7. Оценить антиишемическую и гемодинамическую эффективность; влияние на физическую толерантность и качество жизни ингибиторов р-окисления свободных жирных кислот милдроната и триметазидина у больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, ассоциированной с умеренной ХСН и у больных, перенесших КШ на работающем сердце.

8. На основе комплексных клинико-функциональных и иммуно-биохимических исследований научно обосновать рациональные рекомендации эффективной, безопасной вторичной антиишемической и гемодинамической профилактики у больных с постинфарктной ДФ ЛЖ, ассоциированной с ХСН.

Научная новизна исследования Впервые при длительном 6 и 12-месячном проспективном, клинически контролируемом рандомизированном наблюдении за больными, перенесшими крупноочаговый ИМ, ассоциированный с ХСН, представлена комплексная кли-нико-функциональная характеристика постинфарктной ДФ ЛЖ, ЛЖ-сердечной недостаточности и нарушений ритма сердца во взаимосвязи с оценкой показателей внутрисердечной гемодинамики, физической толерантности, КЖ в сопоставлении с уровнем системных медиаторов воспаления и структурных характеристик клеток-эффекторов иммунного воспаления. Установлено значение иммунных воспалительных реакций в патогенезе, клинических проявлениях и прогнозе ХСН у больных ИБС, ассоциированной с СДII типа.

Получены новые научные данные, свидетельствующие о важной роли ци-токинов (прежде всего ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8) и аутоиммунных комплексов, аутоантител к кардиолипину (Ауто-АТ к КЛ) в патогенезе ХСН у больных с постинфарктной ДФ сердца: установлено, что высокие показатели цито-кинов крови, сопряженные с нарастанием уровня аутоиммунных комплексов, ассоциируются с тяжестью (III-IV ФК по NYHA) ХСН, с депрессией сократительной способности ЛЖ (ФВ 38-23%), низкой физической толерантностью, ре-моделированием сердца и неудовлетворительным прогнозом.

Впервые показана эффективность использования неселективного БАБ с ан-тиоксидантным и антипролиферативным действием карведилола в комбинации с иАПФ эналаприлом и новым иммунотропным препаратом полиоксидонием для коррекции иммунных нарушений, клинической симптоматики ХСН в комплексной терапии больных, перенесших ИМ. Установлено, что на фоне длительной модулирующей терапии карведилолом и эналаприлом сохраняющиеся повышенные уровни ИЛ-1а, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а могут быть надежными маркерами прогнозирования ухудшения течения ХСН у больных ИБС.

В условиях клиники получены новые данные о влиянии иммунотропного препарата полиоксидония на активность системных и клеточных реакций воспаления у больных ХСН, перенесших ИМ с нарушениями в иммунной системе.

У больных ИБС, ассоциированной с СД, перенесших ИМ, изучена индивидуальная антиишемическая и антигипертензивная эффективность адреноблокатора третьего поколения с дополнительными NO-модулирующими свойствами небиволола в средней дозе 3,9±0,3 мг/сут, в сравнении с метопро-лолом сукцинатом с замедленным высвобождением (средняя доза 55,4±6,8 мг/сут). Установлено их влияние на динамику миокардиальной недостаточности, качество жизни, а также на показатели липидного спектра крови у пациентов с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, ассоциированной с ХСН II ФК (по NYHA) и ГБ III стадии.

Изучено влияние тканевой инсулинорезистентности на прогрессирование коронарной недостаточности, а также эффективность применения селективного ргадреноблокатора небиволола для вторичной профилактики метаболического синдрома при реабилитации больных СД типа II, перенесших ИМ и КШ.

Впервые дана оценка антиишемической, гипотензивной эффективности и безопасности пролонгированного а-аденоблокатора нового поколения доксазо-зина в дозе 4-8 мг/сут в комбинации с Pi-адреноблокатором атенололом в дозе 12,5-50 мг/сут, показано их влияние на динамику миокардиальной недостаточности, качество жизни и показатели липидного спектра у больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, ассоциированной с умеренной ХСН (ФКП по NYHA) и ГБ III стадии с сопутствующей ДГПЖ.

Предложены научно обоснованные рациональные рекомендации по клиническому применению представителя нового класса препаратов,-блокаторов ATj-рецепторов ангиотензина II ирбесартана в виде монотерапии в дозе 150±1,2 мг/сут и в комбинации с диуретиком гидрохлортиазидом в дозе 13,4±0,4 мг/сут для коррекции коронарной и миокардиальной недостаточности, предотвращения ремоделирования миокарда ЛЖ, предупреждения прогрессирования ХСН.

Впервые изучена антиишемическая и гемодинамическая эффективность ингибиторов Р-окисления свободных жирных кислот милдроната и триметази-дина у больных с постинфарктной дисфункцией сердца, ассоциированной с умеренной ХСН и у больных, перенесших КШ. В динамике проведена научная оценка влияния этих препаратов на перфузию миокарда с "тТс-МИБИ и на эволюцию миокардиальной недостаточности.

Получены новые научные факты о влиянии нового класса лекарственных средств — ингибиторов Р-окисления свободных жирных кислот милдроната и триметазидина на клиническую картину и функциональные параметры у больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, в зависимости от степени выраженности коронарной недостаточности.

Практическая значимость работы

На основе новых теоретических представлений расширены знания о диагностической и прогностической значимости повышения уровней цитокинов в сыворотке крови (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а) у больных с постинфарктной ДФ ЛЖ, ЛЖ СН. Показана роль избыточной активации цитокинов во взаимосвязи с повышением титра аутоиммунных комплексов в патогенезе ХСН у больных, перенесших ИМ.

При изучении антиишемического, гемодинамического влияния аг, рг, р2-адреноблокатора карведилола в комбинации с эналаприлом в сопоставлении с уровнями цитокинов и показателями клеточного, гуморального иммунитета у больных с постинфарктной ДФ сердца и ХСН, установлена положительная взаимосвязь высокой антиангинальной и антиишемической эффективности комбинации с эффектом терапии по снижению уровней цитокинов крови.

Выявлена взаимосвязь госпитальных и клинических исходов течения ХСН с выраженностью нарушений иммунного статуса. Установлены особенности клеточных реакций воспаления, что позволяет использовать их диагностику в качестве ранних предикторов неблагоприятного течения ИБС, повышенного риска прогрессирования и летальности у больных, перенесших ИМ.

Проведено сравнительное изучение влияния монотерапии аг, адреноблокатором карведилолом и его комбинации с иАПФ эналаприлом, им-мунокорректором полиоксидонем на клеточные и системные реакции аутоиммунного воспаления, что позволяет назначать комплексную научно обоснованную и эффективную вторичную профилактику ХСН.

Обоснована возможность безопасного профилактического использования доксазозина 4-8 мг/сут в комбинации с селективным БАБ у больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, ассоциированной с ХСН I—II ФК и гипертрофией предстательной железы.

Обоснована возможность использования для кардиологической практики в целях эффективной вторичной профилактики прогрессирования коронарной и миокардиальной недостаточности на фоне инсулинорезистентности - селективного p-адреноблокатора небиволола с NO-модулирующим действием и мето-пролола сукцината с замедленным высвобождением у больных ИБС, перенесших ИМ с умеренной ХСН, ассоциированной с СДII типа.

В сравнительном исследовании иАПФ эналаприла и блокатора ATV рецепторов ангиотензина II ирбесартана обнаружена одинаковая их антиише-мическая и гемодинамическая эффективность у больных, перенесших ИМ. При сохранении нормального суточного профиля АД ("dipper") у больных мягкой АГ целесообразно применять эналаприл. При измененном суточном профиле ("over-dipper", "non-dipper", "night-peaker") и умеренно выраженной АГ более высокая гипотензивная эффективность отмечена у ирбесартана. Комбинированное лечение ирбесартаном в индивидуально подобранных дозах с гидро-хлортиазидом показано при стабильной артериальной гипертензии II-III стадии.

У больных перенесших ИМ для повышения эффективности небезопасности вторичной профилактики ИБС и для предотвращения прогрессирования ЛЖ сердечной недостаточности на ранних этапах реабилитации больных ИБС рационально использовать ингибиторы Р-окисления свободных жирных кислот - милдронат и триметазидин. *

Положения, выносимые на защиту

1. У больных ИБС с постинфарктной ДФ ЛЖ, ассоциированной с ХСН (II-IV ФК) диагностика избыточных уровней цитокинов: ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а, в сочетании с повышенным титром Ауто-АТ к КЛ могут быть объективными и надежными маркерами прогрессирования заболевания, поскольку они предшествуют утяжелению клинических и гемодинамических проявлений ХСН.

2. Профилактическая терапия карведилолом в дозе 19,6±5,4 мг/сут в комбинации с иАПФ эналаприлом в дозе 10±2,5 мг/сут в течение 6 месяцев у больных ИБС с тяжелой ХСН и сниженной ФВ ЛЖ (19±3,1%) - безопасна и эффективна, обеспечивает регресс ишемического ремоделирования сердца в виде снижения КДО ЛЖ на 13% и ИММ ЛЖ - на 5%; антиангинальный эффект достигается с достоверным уменьшением частоты стенокардии на 58%, суточной потребности в НТГ - на 37%, повышением ТФН на 57%, ФВ ЛЖ - на 18% и улучшением КЖ на 18%, способствует снижению уровней цитокинов крови (ИЛ-1а на 15,6%, ИЛ-2 - на 17,4%, ИЛ-6 - на 25%, ИЛ-8 - на 7% и ФНО-а - на 31%).

3. При курсовом назначении иммунотропного препарата нового поколения полиоксидония в дозе 6 мг/сут при комплексной 12-месячной вторичной профилактике ХСН отсутствуют негативные иммунные, коронарогенные, ге-модинамические, инотропные или хронотропные эффекты, поэтому он может быть рекомендован к использованию у больных ХСН, имеющих нарушения в иммунной системе.

4. У больных с ХСН при наличии иммунологических нарушений, назначение полиоксидония в дополнение к базовой терапии, позволяет контролировать повышенный уровень цитокинов и показателей иммунной системы, приводя к дополнительному снижению: ИЛ-1 - на 26-70%, ИЛ-2 - на 41-73%, ИЛ-6 - на 21-27%, ИЛ-8 - на 19-22%, ФНО-а - на 43-50%, ЦИК - в 1,4-1,5 раза и Ауто-АТ к КЛ - в 2-2,4 раза, при этом ТФН увеличивается на 139-148%, а КЖ улучшается на 25-45% (р<0,01-0,05), в группах пациентов с ФВ ЛЖ менее 40% и 30%.

5. Кардиоселективный ргадреноблокатор с NO-модулирующим действием небиволол в средней дозе 3,95±0,3 мг/сут обеспечивает антиишемический и умеренный антигипертензивный эффекты, предотвращает процессы постинфарктного ремоделирования и прогрессирования ЛЖ-сердечной недостаточности, уменьшая на 5% ИММ ЛЖ (р<0,05), снижая на 11,9% индекс инсулиноре-зистентности и на 5,3% уровень триглицеридов (ТГ), нивелируя тем самым процессы диабетической атерогенной дислипидемии в группе больных ИБС с СДII типа.

6. Пролонгированный а-адреноблокатор нового поколения доксазозин в средней дозе 7,4±0,9 мг/сут может являться препаратом выбора в комбинации с селективным Р-адреноблокатором в терапии больных ИБС, ассоциированной с АГ II-III стадии, ДГПЖ и метаболическими нарушениями. Потенцируя антиишемический и гипотензивный эффект (3-адреноблокатора, уменьшая частоту приступов стенокардии на 34,7%, суточную потребность в НТГ - на 37,9%, повышая ТФН - на 17,4%, снижая ср.САД - на 6,6% и ср.ДАД - на 4,6%, доксазо-зин не вызывает прогрессирования ХСН, положительно влияет на липидный обмен, снижает общий холестерин на 4,4%, ТГ - на 18,8%, улучшая КЖ - на 11,8% при курсовой 4-недельной терапии (р<0,001-0,01).

7. Блокатор АТгрецепторов ирбесартан в дозе 150 мг/сут при курсовой 4-недельной терапии улучшает клиническое течение ИБС у 40,5% больных с постинфарктной дисфункцией миокарда, ассоциированной с АГ, обеспечивая снижение суточной частоты стенокардии на 43,7% (р<0,01-0,05), суточной потребности в НТГ - на 44,7% и увеличивает физическую толерантность на 29%, улучшает суточный профиль АД, особенно в ночное время на 58,3%, уменьшая число лиц с недостаточным ночным снижением АД на 43,7%. При ограниченном гипотензивном эффекте монотерапии, комбинация ирбесартана с гидро-хлортиазидом в дозе 13,4±0,4 мг/сут является эффективной и безопасной у данной группы больных.

8. Блокатор (З-окисления свободных жирных кислот милдронат в дозе 750 мг/сут и ингибитор длинноцепочечной 3-КАТ триметазидин в дозе 60 мг/сут являются эффективными антиишемическими средствами для вторичной профилактики манифестирующей стенокардии напряжения, ассоциированной с умеренной СН. При 4-недельном курсовом приеме препараты обеспечивают выраженный антиишемический и гемодинамический эффекты (р<0,001-0,01), снижая частоту и тяжесть стенокардии на 75,6% и 70,3% соответственно, уменьшая на 40,2% и 36,7% объем ишемических дефектов перфузии ЛЖ по данным ОЭКТ с "тТс-МИБИ, повышая физическую толерантность на 71,3% и 75,4% и улучшая качество жизни пациентов на 25,7% и 18,4%.

Апробация работы Основные положения диссертации доложены на VII Сибирской научно-практической конференции «Сибирская кардиология», Красноярск, 2002; III ежегодном семинаре молодых ученых ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН,

Томск, 2002; на Российском национальном конгрессе кардиологов «От исследований к клинической практике» в Санкт-Петербурге 8-11 октября 2002г.; конгрессе ассоциации кардиологов стран СНГ «Фундаментальные исследования и прогресс в кардиологии», Санкт-Петербург, 18-20 сентября, 2003; X (юбилейной) научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы кардиологии», Тюмень, 2003; региональной научно-практической конференции «Современные методы лучевой и радиоизотопной диагностики заболеваний сердечно-сосудистой системы»; на X Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» в Москве, 7-11 апреля 2003г.; на V Российской научной конференции с международным участием «Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии» в Москве, 13-15 мая 2003г.; XI научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы кардиологии», Тюмень, 23-25 октября 2004; Российском национальном конгрессе кардиологов «Российская кардиология: от центра к регионам», Томск, 12-14 октября 2004; XI ежегодной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы кардиологии» 24-26 ноября 2004г; V Ежегодной конференции общероссийской общественной организации «Общества специалистов по сердечной недостаточности» 7-9 декабря 2004; Ежегодной межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы кардиологии», г.Томск 05-06 июня 2008г.

Внедрение результатов исследования Основные положения работы используются в клинической практике и научной деятельности ГУ НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН, на кафедре госпитальной терапии СГМУ. Результаты исследования используются в лекционном материале и на практических занятиях со студентами, интернами, клиническими ординаторами и врачами, проходящими обучение на курсе кардиологии ФПК и ППС СГМУ, кафедры терапии Томского военно-медицинского института, а также используются в учебном процессе таких медицинских учебных заведений как СГМУ, Томский военно-медицинский институт, Кемеровская медицинская академия. Результаты исследования используются в лечебном процессе планового и неотложного кардиологического отделений МУ «Городская больница №3», в поликлиниках города Нижневартовска и Нижневартовского района.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 54 печатные работы, в том числе в центральной печати 21 статья, 2 патента.

ВЫВОДЫ

1. У больных ИБС с постинфарктной ДФ ЛЖ, ассоциированной с умеренной ХСН (II-III ФК) диагностируется повышение уровней цитокинов крови: ИЛ-1а - на 60%, ИЛ-2 - на 280%, ИЛ-6 - на 180%, ИЛ-8 - на 180%, ФНО-а -на 78% в сравнении со здоровыми людьми. Степень выраженности цитокиновой гиперактивации и повышенных титров Ауто-АТ к KJI до 180 МЕ/мл, отсутствующие у здоровых лиц, пропорциональны тяжести клинических и гемоди-намических проявлений ХСН. Полученные данные свидетельствуют о том, что активация системных и локальных цитокинов с нарастанием уровней ИЛ-1а, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а, продукции Ауто-АТ к КЛ играет важную роль в патогенезе ХСН у больных с ишемической дисфункцией сердца, является маркером прогрессирования заболевания.

2. У больных с умеренной ХСН с ФВ ЛЖ 50±5,5% полная аг, адреноблокада карведилолом в индивидуально подобранной дозе 25 мг/сут безопасна; обеспечивает антиишемический эффект, уменьшая частоту стенокардии на 49%, суточную потребность НТГ - на 50%, повышая ТФН на 30% и КЖ на 23%. Профилактическая 6-месячная терапия ХСН снижает цитокиновую активацию (ФНО-а на 23,8%, ИЛ-2 - на 24%, ИЛ-6 - на 18%; р<0,01), но не достаточно влияет на экспрессию Ауто-АТ к КЛ.

3. Установлено, что у больных ИБС с тяжелой ХСН и сниженной ФВ ЛЖ (19±3,1%) 6-месячная профилактическая терапия карведилолом в дозе 19,6±5,4 мг/сут в комбинации с иАПФ эналаприлом в дозе 10 мг/сут, безопасна, эффективна и способна обеспечивать регресс ишемического ремоделирования сердца в виде снижения КДО ЛЖ на 13% и ИММ ЛЖ - на 5%; антиишемичесий эффект с достоверным уменьшением частоты стенокардии на 58%, суточной потребности в НТГ - на 37%, повышением ТФН на 57%, ФВ ЛЖ - на 18% и улучшением КЖна 18%, способствуя ингибированию цитокиновой активации (ИЛ-1а на 15,6%, ИЛ-2 - на 17,4%, ИЛ-6 - на 25%, ИЛ-8 - на 7%, и ФНО-а -на 31%).

4. Показано, что использование пролонгированного а-адреноблокатора нового поколения доксазозина в средней дозе 7,4±0,9 мг/сут в комбинации с селективным Pi-адреноблокатором атенололом в средней дозе 14,3±2,1 мг/сут обеспечивает антиишемический эффект, уменьшая частоту приступов стенокардии на 34,7%, суточную потребность в НТГ - на 37,9% и повышая ТФН на

17,4%. Этому сопутствует хороший антигипертензивный эффект у больных ИБС, ассоциированной с АГ II-III стадии, выражающийся в снижении ср. САД на 6,6% и ср. ДАД — на 4,6%, при этом не усугуляется ХСН, отмечается положительное влиние на липидный обмен за счет снижения общего холестерина на 4,4% и триглицеридов на 18,8% и улучшается качество жизни на 11,8%. Данная терапия эффективна и безопасна и показана при наличии сопутствующей доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

5. Отмечено, что курсовое назначение иммунотропного препарата нового поколения полиоксидония в дозе 6 мг/сут при комплексной 12-месячной вторичной профилактике ХСН не вызывало негативных иммунных, коронароген-ных, гемодинамических, инотропных или хронотропных эффектов. Его клиническое использование у больных ХСН с нарушениями в иммунной системе способствовало контролированию чрезмерной активации как провоспалительных, так и иммуннорегуляторных цитокинов: ИЛ-1а - на 26-70%, ИЛ-2 - на 41-73%, ИЛ-6 - на 21-27%, ИЛ-8 - на 19-22%, ФНО-а - на 43-50%; ЦИК - в 1,4-1,5 раза и Ауто-АТ к КЛ - в 2-2,4 раза, а также сопровождалось повышением ТФН на 139-148%. и ЮК - на 25-45%.

6. Курсовая 8-недельная терапия кардиоселективными (Зг адреноблокаторами нового поколения небивололом в средней дозе 3,9±0,3 мг/сут и метопрололом сукцинатом (CR/XL) с замедленным высвобождением в средней дозе 55,4±6,8 мг/сут у больных ИБС, ассоциированной с СД II типа, обеспечивают выраженные антиишемический и гемодинамический эффекты (р<0,01-0,001), снижая частоту и тяжесть стенокардии на 61,4% и 45,1%) соответственно, уменьшая на 38,3% и 26,7% объем ишемических дефектов перфузии ЛЖ, повышая физическую толерантность на 40,8% и 26,8%. При этом эти препараты не оказывают негативного влияния на нарушенные липидный и углеводный обмены.

7. Курсовая 4-недельная монотерапия блокатором AT\-рецепторов ирбесартаном в дозе 150 мг/сут улучшала клиническое течение ИБС у 40,5% больных с постинфарктной дисфункцией миокарда, ассоциированной с АГ, обеспечивая снижение суточной частоты стенокардии на 43,7% (р<0,01-0,05), суточной потребности в нитроглицерине на 44,7% и увеличение физической толерантности на 29%. Препарат улучшал суточный профиль АД, увеличивая число пациентов с нормальным снижением АД в ночное время на 58,3%, уменьшая число лиц с недостаточным ночным снижением АД на 43,7%.

8. Показано, что блокатор Р-окисления свободных жирных кислот милдро-нат является эффективным антиишемическим средством для вторичной профилактики манифестирующей стенокардии напряжения, ассоциированной с умеренной сердечной недостаточностью. У больных перенесших ИМ при курсовой 4-недельной терапия в дозе 750 мг/сут он достоверно снижал частоту эпизодов стенокардии на 75,6% (р<0,01-0,001), суточную потребность, в НТГ на 74,2%, объем ишемических дефектов перфузии ЛЖ на 39,1-41,3%, повышал ТФН на 71,3%, улучшая насосную функцию сердца.

9. Ингибитор «длинноцепочечной» 3-КАТ триметазидин в дозе 60 мг/сут при 4-недельной терапии проявляет явное антиишемическое действие, не вызывая при этом каких-либо негативных гемодинамических, инотропных или хронотропных эффектов. У больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ препарат приводил к значимому снижению количества приступов стенокардии на 70,3% (р<0,01-0,001) и уменьшению потребности в нитроглицерине - на 71,1%. Физическая толерантность повышалась на 75,4%, а размеры преходящих дефектов перфузии миокарда, по данным ОЭКТ с "тТс-МИБИ уменьшались на 35,6%-37,8%.

10. Установлено, что для определения изменений иммунного профиля как надежного контроля за эффективностью антиишемической и метаболической терапии, так и для прогнозирования сердечно-сосудистых осложнений у больных с постинфарктной ДФ миокарда, ассоциированной с ХСН, высокоинформативной является оценка уровней системных цитокинов в сыворотке крови, ЦИК и Ауто-АТ к КЛ. Их диагностическое определение следует использовать более широко в кардиологической практике для объективного контроля за эффективностью реабилитации больных, перенесших ИМ, что способствует улучшению качества жизни и выживаемости этой неблагоприятной в прогностическом отношении популяции.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При реабилитации больных с постинфарктной ДФ, ассоциированной с умеренной (II-III ФК ) ХСН со сниженной (< 40%) ФВ ЛЖ имеет место повышение уровней ИЛ-1а, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а, ЦИК, и Ауто-АТ к КЛ. Определение этих показателей в процессе проспективного наблюдения за соответствующими группами пациентов с ХСН является объективным, надежным маркером прогрессирования ишемического и/или постинфарктного ремодели-рования ЛЖ и является показателем эффективности фармакологической и немедикаментозной терапии в процессе реабилитации больных, перенесших ИМ и хирургическую реваскуляризацию.

2. Больным с умеренной ХСН для длительной вторичной профилактики проявлений коронарной и миокардиальной недостаточности в качестве кардио-протективного средства следует назначать препарат нового поколения карведилол в дозе 25 мг/сут для полной aj- и Р-адреноблокады, так как он безопасен, эффективен и обеспечивает достоверное снижение избыточной активации цитокинов, регресс постинфарктного ремоделирования и симптомов СН, повышая ФВ - на 7,4%, ТФН - на 23,8% и КЖ - на 23%.

3. Больным с постинфарктной ДФ ЛЖ с тяжелым течением ХСН и низкой ФВ (< 30%) рациональна и безопасна длительная (6 месяцев и более) терапия карведилолом в дозе 19,5 ±5,4мг/сут в комбинации с иАПФ эналаприлом в дозе 14,0 ± 6,0 мг/сут.

4. Для обеспечения эффективной вторичной профилактики ишемической дисфункции миокарда у больных, перенесших ИМ и прямую реваскуляризацию, целесообразно применение усовершенствованной лекарственной формы метопролола сукцината CR/XL (с замедленным высвобождением действующего вещества) в дозе 55,4 ± 6,8 мг/сут, обеспечивающего хорошую переносимость у 95,2% и приверженность больных к вторичной профилактике ИБС.

5. У больных ИБС, ассоциированной с синдромом инсулинорезистентно-сти, рекомендуется использовать суперселективный (3]-адреноблокатор нового поколения с NO-модулирующей активностью небиволол в дозе 1,25-5 мг/сут для предотвращения прогрессирования коронарной и миокардиальной недостаточности, а также для эффективной, безопасной вторичной профилактики АГ. Препарат у больных ИБС с СД II типа предотвращает постинфарктное ремо-делирование, нормализует инотропную функцию сердца, повышая ФВ ЛЖ на 5,9%, физическую толерантность - на 36,2% и качество жизни - на 11,6%.

6. Больным ИБС с явными клиническими проявлениями СН и нарушениями в иммунной системе для снижения активации цитокинов, уменьшения избыточных титров ЦИК и Ауто-а/т к КЛ, повышения ТФН и улучшения КЖ следует проводить комплексную 6-, 12-месячную профилактическую терапию иммунотропным препаратом полиоксидоний в дозе 6 мг/сут. Использование полиоксидония в дополнение к базовой терапии ХСН не вызывало негативных иммунных, коронарогенных, гемодинамических, инотропных или хронотроп-ных эффектов.

7. Для обеспечения эффективного восстановительного лечения у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, ассоциированный с умеренной артериальной гипертензией, а также для вторичной профилактики постинфарктного ремоделирования ЛЖ и ЛЖ-сердечной недостаточности в качестве препарата выбора рекомендуется использовать блокатор ATi-рецепторов ангиотензина II ирбесартан в дозе 150 мг/сут.

8. У пациентов с тяжелой постинфарктной дисфункцией миокарда, ассоциированной с умеренно выраженной АГ и нарушенным суточным профилем АД предпочтительной и безопасной является комбинированная терапия блока-тором ATI-рецепторов ирбесартаном в дозе 150 мг/сут с диуретиком гидро-хлортиазидом в дозе 13,4±0,4 мг/сут.

9. Блокатор Р-окисления свободных жирных кислот милдронат в дозе 750 мг/сут и ингибитор длинноцепочечной 3-КАТ триметазидин в дозе 60 мг/сут могут быть рекомендованы в комплексной терапии для вторичной профилактики манифестирующей стенокардии напряжения, ассоциированной с умеренной СН.