Клинико-иммунологические и нейроэндокринные особенности течения генерализованной формы миастении

Цинзерлинг, Наталья Всеволодовна

Диссертации по медицине → Нервные болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Клинико-иммунологические и нейроэндокринные особенности течения генерализованной формы миастении

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Цинзерлинг, Наталья Всеволодовна Санкт-Петербург 2008 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.13

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-иммунологические и нейроэндокринные особенности течения генерализованной формы миастении

На правах рукописи

ЦИНЗЕРЛИНГ Наталья Всеволодовна

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ И НЕЙРОЭНДОКРИННЫЕ ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ ГЕНЕРАЛИЗОВАННОЙ ФОРМЫ МИАСТЕНИИ

14.00.13 - нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 3 О КТ 20Q8

Санкт-Петербург 2008

003450215

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научные руководители:

доктор медицинских наук профессор Жулёв Николай Михайлович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор Помников Виктор Григорьевич

доктор медицинский наук профессор Одинак Мирослав Михайлович

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

диссертационного совета Д 208.089.05 при ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (191015, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, 41).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Росздрава» (195196 Санкт-Петербург, Заневский пр., 1/82).

Автореферат разослан « УУ » У£> 2008 г.

Защита состоится « ¡еСу>

2008 г. в /Ь часов на заседании

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук профессор В.В. Кирьянова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы

Проблема нервно-мышечных заболеваний продолжает оставаться одной из сложных в неврологии (Кузин М.И., Гехт Б.М., 1996; КосачевВ.Д., 2007; Barohn R.J., 2008)

Миастения (myasthenia gravis) представляет собой тяжёлое аутоиммунное заболевание с прогрессирующим типом течения, в основе патогенеза которого лежит антителоопосредованное нарушение нервно-мышечного проведения, клинически проявляющееся развитием патологической мышечной слабости и утомляемости различных мышечных групп (Гехт Б.М., 1982; Лайсек Р.П., Барчи Р.Л., 1984; Лобзин С.В., Долго-Сабуров Б.В., 2004; Drachman D.B.1994).

В последнее время отмечается тенденция к увеличению заболеваемости миастенией (Гехт Б.М., Санадзе А.Г. с соавт., 2003; Barohn R.J., 2008). Наиболее часто (до 80%) встречается генерализованная форма заболевания, нередко приводящая к тяжелой инвалидизации пациентов.

Несмотря на постоянно расширяющийся арсенал медикаментозных средств, используемых в лечении генерализованной миастении и направленных на подавление патологических аутоиммунных процессов, зачастую не удается достигнуть должного терапевтического контроля над этим тяжелым, жизнеугрожающим заболеванием. Данный факт косвенно подтверждает существование иных механизмов активации и поддержания активности патологического аутоиммунного процесса. В частности, выявленное взаимное влияние нервной, эндокринной и иммунной систем способно оказывать воздействие на возникновение и течение аутоиммунных заболеваний (Besedovsky Н.О., Del Ray А, 1996; Freeman М.Е. et al., 2000).

В частности, значительный интерес представляет изучение тимуса -органа, который является одновременно частью и иммунной и эндокринной систем, служит как источником гормонов, так и местом приложения их

действия. Помимо этого вилочковой железе отведена важная роль в иммунопатогенезе миастении (Сепп Е.К., Ланцова В.Б., 2002; Nicolle M.W., 2002).

Доказано влияние глюкокортикоидных, половых и тиреиодных гормонов на процессы созревания и дифференцировки Т-лимфоцитов в ткани вилочковой железы, что дает основание предполагать наличие строгого гормонального контроля всех основных событий, происходящих в вилочковой железе (Blalock E.D., 1994; Besedovsky И.О., Del Ray А., 1996). Изучение же влияния группы пептидов гормона роста, в частности пролактина, на иммунную систему человека на настоящем этапе проведено недостаточно.

Пролактин вырабатывается не только лактотрофными клетками передней доли гипофиза, но и экстрапитуитарно, в частности клетками иммунной системы, выполняя роль цитокина (Ben-Jonathan N. et al., 1996; Freeman M.E. et al., 2000; Harris J. et al., 2004). Рецептор пролактина также является представителем рецепторов цитокинов 1 класса, экспрессируется на моноцитах, макрофагах, Т- и, преимущественно, В-лимфоцитах, клетках-киллерах, гранулоцитах и эпителиальных клетках тимуса (Bazan J.F., 1989; Peeva Е., Zouali М., 2005)

Пролактин регулирует созревание CD 4" и CD 8" тимоцитов в CD 4+ и CD8+ Т-лимфоциты посредством экспрессии рецептора IL-2 и усиливает генерацию клеток-предшественников В-лимфоцитов, усиливает синтез

иммуноглобулинов, а также вызывает уменьшение апоптоза среди переходных В-клеток, медиатором которого является иммуноглобулин IgM, и может играть важную роль в нарушении аутотолерантности В-клеток и развитии аутоиммунных реакций (Lahat N. et al., 1993; Orbach H., Shoenfeld Y., 2007). Пролактин также положительно регулирует Thl класс цитокинов, является триггером в продукции IL-12, IL-1, IL-6 и интерферона-у (INFy) и усиливает

влияние IL-2 на лимфоциты (Vera-Lastra О. et al., 2002; Peeva E., Zouali M., 2005).

Изучение взаимовлияния нервной, эндокринной и иммунной систем позволит разработать адекватную тактику лечения и контроля за течением миастении, улучшить прогноз заболевания. Учитывая все представленное, следует считать данную тему актуальной.

Цель исследования

Изучить влияние нейроэндокринных факторов на течение генерализованной формы миастении и определить влияние терапевтического и хирургического методов лечения на активность аутоиммунного процесса и титр антител к ацетилхолиновому рецептору.

Задачи исследования

1. Проанализировать клинические особенности течения миастении у 180 больных генерализованной формой заболевания в зависимости от варианта морфологического изменения вилочковой железы.

2. Изучить возможное влияние на показатели иммунитета и клиническую значимость пролактина при генерализованной форме миастении.

3 Определить возможную корреляцию титра антител к ацетилхолиновому рецептору и уровня пролактина сыворотки у больных генерализованной формой миастении.

4. Изучить взаимосвязь между титром антител к ацетилхолиновому рецептору и оперативным лечением миастении.

Научная новизна исследования Проведены клинические, эндокринные и иммунологические сопоставления на большом количестве материала (180 больных генерализованной формой миастении). Изучены сопоставления гистологического варианта изменений тимуса и уровня антител к ацетилхолиновому рецептору и сывороточному

пролактину. Выполнена оценка клинических особенностей течения генерализованной формы миастении в зависимости от титра антител к ацетилхолиновому рецептору с учетом тяжести заболевания и проводимой терапии.

Проведено исследование взаимосвязи титра антител к ацетилхолиновому рецептору и уровня пролактина сыворотки в исследуемой группе.

Определено влияние пролактина в качестве иммунологически активного агента на течение генерализованной формы миастении.

Практическая значимость Знание особенностей взаимодействия нервной, эндокринной и иммунной систем организма человека, их взаимного влияния, позволит приобрести более полный контроль над тяжелым инвалидизирующим нервно-мышечным заболеванием, каковым является генерализованная миастения.

Подход к комплексной терапии миастении должен учитывать нейроиммунноэндокринную характеристику пациента, что может помочь в разработке стратегии индивидуального терапевтического лечения, прогнозировании течения заболевания.

Основные положения, выносимые на защиту

1. В условиях адекватной иммуносупрессивной терапии течение генерализованной миастении ассоциированной с тимомой не отличается от других морфологических вариантов заболевания.

2. Уровень пролактина сыворотки повышен у больных генерализованной формой миастении.

3. Возможна корреляция титра антител к ацетилхолиновому рецептору и пролактином.

4. Проведение хирургического лечения миастении приводит к изменению титра специфических антител.

Личный вклад соискателя

Личное участие соискателя охватывает отбор пациентов для исследования и лечения, формирование базы данных, определение уровня пролактина, статистическую обработку полученного материала, проведение лечебных мероприятий, разработку индивидуальных схем лечения.

Апробация работы

Основные положения диссертационной работы были представлены и обсуждены на международной конференции по проблемам аутоиммунных заболеваний Autoimmunity в Будапеште (2004), научно-практической конференции «Давиденковские чтения» (2006), IX Всероссийском съезде неврологов в Ярославле (2007).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 9 печатных работ, в том числе в российских журналах рекомендованных ВАК - 2, три в международных журналах на английском языке, 1 монография на английском языке.

Внедрение результатов работы

Результаты диссертационного исследования внедрены в практическую работу клиники нервных болезней Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования. Основные научно-практические положения диссертации используются в педагогическом процессе на циклах повышения квалификации врачей на кафедре невропатологии им. акад. С.Н. Давиденкова Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования.

Структура и объём диссертации

Диссертация состоит из введения, 5 глав (3 из них включены в раздел «Результаты собственных исследований»), заключения, выводов, практических рекомендаций и приложения. Список использованной литературы включает

167 литературных источников, из них 57 отечественных и 110 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 18 рисунками и содержит 9 таблиц.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

В ходе работы проанализированы результаты комплексного обследования и лечения 180 больных генерализованной формой миастении с дебютом заболевания в возрасте от 5 до 77 лет. Специальная выборка пациентов не проводилась.

Пациенты наблюдались и обследовались на базе клиники нервных болезней Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования и базе центра по изучению миастении при Каролинском институте Стокгольма, в Швеции (Karolinska Institutet). Иммунологические исследования выполнены в Центре Молекулярной Медицины (Center for molecular medicine) при Каролинском институте Стокгольма, в Швеции.

На момент включения в базу данных средний возраст пациентов составил 51 год (16-89 лет). Среди пациентов преобладали женщины - 122 человека (67,8%), мужчин было 58 человек (32,2%). Продолжительность заболевания от момента установления диагноза до внесения в базу данных составила в среднем 17 лет (2-67 лет). Средний возраст пациентов на момент установления диагноза составил 35 лет (5-77 лет).

В диагностике генерализованной миастении был использован алгоритм, предложенный как в отечественной, так и в зарубежной литературе: неврологический осмотр с выполнением нагрузочных тестов, фармакологический тест, электронейрофизиологическое исследование (стимуляционная электронейромиография), методы лучевой диагностики (КТ, МРТ), морфологическое исследование операционного материала.

При сборе анамнеза особое внимание уделялось выявлению характерных симптомов миастении: факт наличия и особенность формулы двигательных расстройств, обусловленных патологической мышечной слабостью и утомляемостью; «миграция», изменчивость симптоматики во времени, склонность к волнообразному течению заболевания.

Неврологический осмотр состоял из общей и специфической части, к которой относились специальные методы выявления патологической мышечной утомляемости. Всем пациентам была проведена фармакологическая проба с подкожным введением 2,0 мл 0,05% раствора прозерина. Оценка мышечной силы до и после введения препарата проводилась по пятибалльной шкале (1 - парез, 5 - нормальная мышечная сила) с занесением в карту пациента.

Исследование нервно-мышечного поведения проводилось у всех пациентов в рамках диагностического алгоритма методом ритмической стимуляции, с использованием широко известной методики ( Гехт Б.М., Санадзе А.Г. с соавт., 2004; Санадзе А.Г., Касаткина Л.Ф., 2006; №со11е МЖ, 2002).

Методы лучевой диагностики применялись у всех больных на дооперационном этапе с целью установления состояния вилочковой железы и в 28,3% случаев (51 пациент) в отдаленном послеоперационном периоде при подозрении на рецидив новообразования или наличие эктопических очагов ткани тимуса.

Оперативное лечение, тимэктомия, было проведено всем пациентам исследуемой группы. Гистологическое исследование операционного материала проводилось также во всех случаях. Тимэктомия проводилась на отделения хирургии Медицинской Академии Последипломного Образования в С-Петербурге и Центра торакальной хирургии Каролинского института в Стокгольме по стандартным методикам. Операционный материал фиксировался

в формалине и заливался в парафин по стандартным методам. Срезы окрашивались гематоксилином-эозином и пикрофуксином по Ван-Гизону. Оценка структурных изменений проводилась патологами соответствующих лабораторий.

Иммунологические обследования выполнялись в лаборатории Центра Молекулярной Медицины (руководитель лаборатории профессор Анн Кари Лефверт Prof. Ann-Kari Lefvert) при Каролинском институте в Стокгольме (Center for Molecular Medicine, Karolinska Institutet) Концентрацию антител к ацетилхолиновым рецепторам определяли радиоиммунологическим методом с помощью коммерческой тест системы (DLD Diagnostica GMBH, Германия). Определение субпопуляций лимфоцитов осуществлялось с применением специфических моноклональных антител в микроварианте лимфоцитотоксического комплемент-зависимого теста у 20 больных генерализованной формой миастении

Определение уровня сывороточного пролактина проводено нами с помощью стандартного набора реагентов производства «Anogen, ON, Cañada» у 160 пациентов исследуемой группы. Всем исследуемым лицам как исследуемой, так и контрольной групп, женского пола было проведено скрининговое исследование уровня хорионического гонадотропина в сыворотке крови для исключения беременности. Ни в одном случае факт беременности не подтвердился.

Полученные в процессе исследования медико-биологические данные обрабатывались с помощью программной системы STATISTICA for Windows (версия 5.11 Лиц. №AXXR402C29502 3FA). Данная система является интегрированной средой статистического анализа и обработки данных. Она осуществляет все расчеты по стандартным формулам математической статистики, используя только существующие, измеренные данные (все

пропуски исключаются из расчетов и не учитываются при формировании выводов).

Результаты исследования

Все 180 пациентов были распределены на три группы в зависимости от варианта морфологических изменений вилочковой железы: I группа - тимома, 46 человек (25,4%), II группа - гиперплазия тимуса, 94 пациента (51,9%) и III группа - гистологически нормальное строение вилочковой железы -40 человек (22,1%).

Таблица 1

Общая характеристика больных по группам

Количество (п; %) Пол Дебют заболевания (среднее, лет)

Мужчины Женщины

Тимома 46 (25,4%) 21 (45,7%) 25 (54,3%) 44

Гиперплазия 94 (51,9%) 14 (14,9%) 80 (85,1%) 26

Нормальное строение тимуса 40 (22,1%) 23 (57,5%) 17(42,5%) 46

ВСЕГО 180 (100%) 58 (32,2%) 122 (67,8%) 35

Характеристика пациентов по группам в соответствии со степенью тяжести миастении на момент установления диагноза представлена в Таблице 2.

Таблица 2

Характеристика пациентов по группам в соответствии со степенью

тяжести миастении на момент установления диагноза

Степень тяжести заболевания

2а 2в За Зв

Тимома 18 (39,1%) 20 (43,5%) 6 (13,0%) 2 (4.3%)

Гиперплазия 82 (87,2%) 12 (12,8%) 0 (0%) 0 (0%)

Нормальное 27 9 (22,5%) 3 (7,5%) 1 (2,5%)

строение тимуса (67,5%)

ВСЕГО 126 (70,0%) 42 (23,3%) 9 (5,0%) 3 (1,7%)

Неврологическая картина заболевания у обследованных пациентов не отличалась от таковой, описанной в отечественной и зарубежной литературе (Кузин М.И., Гехт Б.М., 1996; Сепп Е.К., Ланцова В.Б., 2002; Barohn R.J., 2008). Наиболее часто нами было описано наличие у пациентов патологической слабости и утомляемости скелетных мышц (96,7%), птоза (92,8%), слабости передней группы мышц шеи (88,3%), а также глазодвигательных нарушений (79,4%). Формула двигательных расстройств в исследуемой группе соответствовала классической схеме, описанной в литературе (Гехт Б.М., Санадзе А.Г., 2003; Grob D. et al., 1987).

Оперативное лечение - тимэктомия - было проведено всем пациентам в исследуемой группе. Средний возраст пациентов на момент операции составил 39 лет (8-81 год).

Определение титра антител к АХР до или после оперативного лечения проводилось у всех пациентов исследуемой группы (Таблица 3).

Таблица 3

Определение антител к ацетилхолиновому рецептору в исследуемых подгруппах

До операции (п, %) После операции (п,%) Серопозитивные до операции (п,%) Серонегативные до операции (п,%)

Тимома 35 (76,1%) 11 (23,9%) 42 (91,3%) 4 (8,7%)

Гиперплазия 86 (91,5%) 8 (8,5%) 82 (87,2%) 12 (12,8%)

Нормальное строение тимуса 36 (90%) 4 (10%) 29 (72,5%) 11(82,5%)

ВСЕГО 157 (87,2%) 23 (12,8%) 153 (85%) 27(15%)

В большинстве случаев (87.2%) иммунологическое исследование проводилось в структуре клинического алгоритма установления диагноза генерализованной миастении. У 23 пациентов определение титра антител к АХР было выполнено после оперативного лечения. В подавляющем большинстве случаев (85%) миастения носила серопозитивный характер и лишь в 15% случаев (27 человек) при предоперационном исследовании была выявлена серонегативная форма заболевания. В этих случаях диагноз был подтвержден клиническими и нейрофизиологическими данными.

На графике (рис.1) представлены результаты статистического анализа уровня антител к АХР для всех пациентов на до- и послеоперационном этапе.

По результатам статистического анализа выявлена тенденция к снижению уровня сывороточных антител к АХР после тимэктомии, однако достаточной статистической достоверности получено не было (0,05 < р <0,1).

Нами был проведен анализ уровня антител к АХР до и после операции в исследуемых подгруппах, по результатам которого в группе II было отмечен более высокий уровень иммунологической активности на дооперационном этапе.

Результаты исследования после операционного периода не показали статистически достоверных различий между исследуемыми группами (р< 0,05).

СоггеИоп: г = + 0,53

°0 ...... О

о о

2 6 10 14

АТ к АХР (ммоль/л) до операции

""о. (^едгеввюп 95% сопМ

Рис.1. Уровень сывороточных антител к ацетилхолиновому рецептору относительно тимэктомии (ммоль/л)

Определение общего иммунологического статуса (субпопуляции лимфоцитов) было проведено у 20 больных генерализованной формой миастении. Специальной выборки этих пациентов не проводилось. Пациенты, вошедшие в данное исследование, получали различные варианты лечения: базовая терапия АХЭП в индивидуальных дозировках (100%), кортикостероидные препараты в малых дозах (12 больных, 60%), азатиоприн (3 больных, 15%). Среди больных 2 пациента относились к I группе, 14 - ко второй и 4 пациента - к III группе.

Определение уровня пролактина сыворотки было проведено у 160 пациентов из исследуемой группы. В качестве группы контроля была использована сыворотка здоровых доноров (группа сравнима по полу и возрасту) из биобанка для научных исследований Центра Молекулярной

медицины при Каролинском институте Стокгольма. По результатам проведенного статистического анализа, показано, что статистически достоверно уровень пролактина сыворотки был повышен у пациентов исследуемой группы (до 11,9 ммоль/л). Наиболее значительно (р<0,00074) данный показатель был повышен у больных миастенией женского пола.

Результаты анализа уровня пролактина сыворотки в зависимости от типа морфологических изменений тимуса представлены на рисунке 16. Как видно из представленного графика, уровень пролактина сыворотки не имел статистически достоверных различий в исследуемых подгруппах, равно как и статистической корреляции с вариантом изменения структуры вилочковой железы.

Ё 10

Тимома Гиперплазия Не изменен Тимус

~Т~ ±Э1С| Оеу 1 I ЙЙ Егг о М еап

Рис. 2. Уровень пролактина (ммоль/л) в исследуемых подгруппах

Также нами был проведено исследование возможной корреляции между уровнем антител к АХР и уровнем пролактина сыворотки до и после операции в исследуемой группе. В обоих случаях статистически достоверная корреляция получена не была (р = 1,026).

Схема терапии в исследуемой группе включала в себя базовый прием аитихолинэстеразных препаратов (пиридостигмииа бромид) в индивидуально подобранных дозах, а также иммуносупрессивные препараты в виде моно- или комбинированной терапии. В исследуемой группе 98 пациентов (54,4%) получали только базовую терапию АХЭП.

Из группы иммуносупрессивных препаратов наиболее часто применялись глюкокортикостероидные средства (метилпреднизолон), азатиоприн, циклоспорин, циклофосфамид. В единичных случаях были применены микофенолата мофетил, такролимус, внутривенное введение иммуноглобулина.

В 82 случаях (45,6%) описано применение как монотерапии одним из указанных средств, так и комбинированного лечения. Монотерапия одним из указанных иммуносупрессантов использовалась в 46 случаях (25,6%). У 36 пациентов (20%) были применены комбинированные варианты лечения.

Продолжительность цитостатической терапии составляла от нескольких дней (в случае пульс-терапии кортикостероидными препаратами) до 32 лет, в среднем, длительность приема составила 4 года. Длительность приема иммуносупрессивных препаратов относительно исследуемых подгрупп отражена в рисунке 3.

Глюкокортикостероидные препараты применялись в виде пульс-терапии из расчета 1,5-2-2,5 мг/кг/сут. Дозу препарата определяла тяжесть состояния пациента и переносимость. Кортикостероидные средства вводились, как правило, 3-4 суток внутривенно, капельно. Интервал проведения пульс-терапии составлял 4-12 месяцев (в среднем она проводилась каждые 6 месяцев) и определялся степенью тяжести заболевания.

Цитостатические препараты использовались строго в соответствии с рекомендациями по их применению. Наиболее часто (62 пациентов; 75,6%) отмечено применение азатиоприна, как в качестве монотерапии, так и в составе комбинированного лечения.

Тимома Гиперплазия Не изменен Тимус

X ±Std Dev I—1 ±ad Err □ Mean

Рис. 3. Длительность иммуносупрессивной терапии в исследуемых группах (годы)

С учетом существования традиционного мнения (Лобзин B.C. с соавт., 1988; Косачев В.Д. с соавт., 2006) о возможном повышении частоты встречаемости онкологических заболеваний у пациентов, получающих цитостатическую терапию, мы провели соответствующий статистический анализ материала.

В ходе анализа нами не было найдено статистической корреляции между частотой использования цитостатиков и развитием онкологических заболеваний у пациентов в исследуемых группах: среди группы пациентов не получавших цитостатические препараты частота онкологических заболеваний составила 8,2% случаев, тогда как у получавших данный вариант лечения она составила 9,8% (р<0,05).

При условии проведения индивидуального лечения с использованием, в том числе различных иммуносупрессивных препаратов, ремиссия была достигнута в 31,1% (56 человек).

Под понятием «ремиссия» мы понимали полностью бессимптомное течение миастении без приема АХЭП. в том числе при условии адекватных физических нагрузок, при этом использование цитостатических препаратов мы считали приемлемым.

Максимальная длительность ремиссии на момент закрытия базы данных составила 32 года (группа II), минимальная - 6 месяцев. Частота наступления случаев ремиссии в исследуемых группах представлена на рисунке 4.

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 О

ММ

■ Ремиссия □ Всего пациентов

Тимогла

Гиперплазия

Неизмененный тимус

Рис.4. Частота наступления ремиссии в исследуемых группах

Частота ремиссии в исследуемых группах не отличалась, в том числе и у пациентов с тимомой: так в I группе ремиссия отмечена у 13 пациентов (28,2%), во второй группе - у 94 (37,2%) и в III группе у 9 больных (22,5%).

ВЫВОДЫ

1. Установлена связь заболевания с наличием патологии вилочковой железы: среди обследованных 180 больных генерализованной формой миастенией в 77,8% (140 пациентов) отмечалось изменение морфологической структуры тимуса. В 32,9% случаев нами описано наличие тимомы, в 67,1% - лимфофолликулярной гиперплазии.

2. Течение генерализованной формы миастении ассоциированной с тимомой по степени тяжести не отличается от других форм при условии адекватного использования цитостатических и иммуносупрессивных препаратов (уровень ремиссии в I группе составил 28.2%, во II - 37,2%, в III-22,5%).

3. Активное использование иммуносупрессантов не приводит к росту числа онкологических заболеваний (р < 0,05).

4. Пролактин повышен у всех больных генерализованной формой миастении (11.9 ммоль/л, р<0,0025), однако у женщин он достигает более высоких значений (14,8 ммоль/л, р<0.00074), вне зависимости от варианта морфологических изменений вилочковой железы.

5. Уровень пролактина сыворотки не коррелирует с уровнем антител к ацетилхолиновому рецептору (р = 1.026).

6. Отсутствует достоверное снижение уровня антител к ацетилхолиновому рецептору после оперативного удаления вилочковой железы (0,05 <р < 0,1).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Лечение генерализованной формы миастении рекомендовано с учетом морфологического строения тимуса.

2. Активное использование иммуносупрессивной и цитостатической терапии, особенно в случае наличия тимомы, является обоснованным и приводит к более благоприятному варианту течения заболевания и высокой частоте ремиссии.

3. Определение титра антител к ацетилхолиновому рецептору следует использовать в рамках диагностического алгоритма при установлении диагноза генерализованной миастении.

4. Для исключения дополнительного патологического влияния со стороны эндокринной системы рекомендовано определение гормонального профиля у больных генерализованной формой миастении, в частности, уточнение уровня пролактина сыворотки.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Шабалов Н.П. Дифференциальная диагностика миастении у

детей / Н.П. Шабалов, М.Л. Чухловина, Н.В. Цинзерлинг // Материалы Российской научной конференции "Из XIX в XX век",- СПб, 2005. - С.210 -211.

2. Шабалов Н.П. Особенности патогенеза, клиники и диагностики миастении в детском возрасте / Н.П. Шабалов, М.Л. Чухловина, Н.В. Цинзерлинг // Педиатрия - 2006. - №3. - С. 90 - 94.

3. Жулев Н.М. Диагностика и лечение миастении / Н.М. Жулев, А. Кери, В.Д. Косачев, Л.А. Полякова, Л.Н. Дементьева, В.В. Баранов, С.А. Кондратьев Н.В.

Цинзерлинг // Научные труды IX Всероссийского съезда неврологов. -Ярославль, 2006. - С. 104.

4. Цинзерлинг Н.В. Клинико-эпидемиологические аспекты миастении в Швеции / Н.В. Цинзерлинг, Н.М. Жулев, А.К. Лефверт, Р. Пирсканен, С.А. Кондратьев // Материалы конференции, поев. 80-летию со дня рождения проф. Б.М. Гехта / под ред. Е.И. Гусева и др. - М.: ЗАО «Светлица», 2007. - С. 151156.

5. Косачев В.Д. Стимуляционная электромиография в диагностике миастении / В.Д. Косачев, Н.М. Жулев, В.В. Баранов, В.В. Косачев, Н.В. Цинзерлинг // Вестник Российской Военно-медицинской академии. - 2007. - 4.1 -С 337.

6. Tsinzerling N. Patients with myasthenia gravis accompanied by thymoma constitute a separate disease entity / N Tsinzerling, G. Matell, R. Pirskanen, A.K. Lefvert // Autoimmunity reviews. - 2004. - Vol.3.- P.77.

7. Tsinzerling N. Raised prolactin levels in myasthenia gravis: two case reports and a study of two patient populations / N. Tsinzerling, R. Pirskanen, G. Matell, N.M. Zhulev, M.L. Chukhlovina, A.K. LefVert //Acta Neurol Scand. - 2006 - Vol. 114, №5. - P.346 - 349.

8. Tsinzerling N. Myasthenia gravis: clinical aspects and possible involvement of prolactin - Karolinska University Press. - 2006 - 56 P.

9. Tsinzerling N. Myasthenia gravis, a long term follow-up study of Swedish patients with specific reference to thymic histology / N. Tsinzerling, A.K. Lefvert, G. Matell, R. Pirskanen- Matell //J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 2007. - Vol.78, №10. -P.1109- 1112.

Подписано в печать 08.10.08 г. Формат 60x84 1/16 Объем 1.0.п.л. Тираж: 100 экз.

Цифровая типография «Сан Принт» 197022, Санкт-Петербург, Каменноостровский пр. д. 54

Оглавление диссертации Цинзерлинг, Наталья Всеволодовна :: 2008 :: Санкт-Петербург

Введение

Глава 1. Обзор литературы. Современные аспекты патогенеза, диагностики миастении и роль нейроэндокринных нарушений в развитии и течении заболевания

1.1. Клинико-диагностические критерии, классификация, варианты течения и прогноза при генерализованной миастении

1.2. Основные аспекты патогенеза генерализованной миастении

1.2.1. Тимус и нарушения иммунного ответа при миастении

1.2.2. Нейроэндокринные и иммунные взаимосвязи. Роль пролактина в регуляции иммунного ответа

1.3. Основные методы лечения генерализованной формы миастении

Глава 2. Материалы и методы диагностики и лечения генерализованной миастении

2.1. Общая характеристика клинического материала

2.2. Использованные методы исследования

2.2.1. Клинико-неврологический метод

2.2.2. Электронейрофизиологический метод

2.2.3. Метод лучевой диагностики

2.2.4. Метод морфологической диагностики

2.2.5. Иммунологический метод 44 2.2.5.1. Определение антител к ацетилхолиновому рецептору

2.2.5.2. Определение субпопуляций лимфоцитов

2.2.5.3. Определение пролактина

2.3. Методы статистической обработки данных

Глава 3. Анализ клинического материала

Глава 4. Характеристика течения различных вариантов миастении в зависимости от состояния тимуса, проводимой терапии и титра антител к ацетилхолиновому рецептору

4.1. Результаты гистологического исследования тимуса

4.2. Клинические примеры

Глава 5. Результаты иммунологического исследования. Соотношение различных вариантов течения миастении с титром антител к ацетилхолиновому рецептору и уровнем пролактина сыворотки

Введение диссертации по теме "Нервные болезни", Цинзерлинг, Наталья Всеволодовна, автореферат

Актуальность темы

Проблема нервно-мышечных заболеваний является одной из наиболее сложных в неврологии.

Миастения (myasthenia gravis) представляет собой тяжёлое аутоиммунное заболевание с прогрессирующим типом течения, в основе патогенеза которого лежит антителоопосредованное нарушение нервно-мышечного проведения, клинически проявляющееся развитием патологической мышечной слабости и утомляемости различных мышечных групп (Гехт Б.М., 1982; Лайсек Р.П., Барчи Р.Л., 1984; Жулев Н.М. 1999; Лобзин С.В., Долго-Сабуров Б.В., 2004; Drachman D.B.1994).

Согласно литературным данным, в последнее время отмечается тенденция к увеличению заболеваемости миастенией (Гехт Б.М., Санадзе А.Г. с соавт., 2003; Barohn R.J., 2008). Частота заболевания в разных странах различна и составляет от 0,5 до 5 на 100 000 населения (Лайсек Р.П., Барчи Р.Л., 1984; Жулёв Н.М.с соавт., 1999). Наиболее часто (до 80%) встречается генерализованная форма заболевания, нередко приводящая к тяжелой инвалидизации пациентов. В последнее время отмечается увеличение частоты встречаемости прозеринорезистентных форм миастении, а также сочетание ее с другими аутоиммунными заболеваниями и патологией эндокринной системы (Keicho N. et al., 2000; Savino W., Dardenne M., 2000).

Несмотря на значительные достижения практической медицины и науки в области изучения клинических особенностей и подходов к лечению миастении, этиологии и патогенеза заболевания, многие вопросы остаются неразрешенными (Лобзин С.В., Долго-Сабуров Б.В., 2004).

Ведущая роль в патогенезе миастении принадлежит вилочковой железе (Лобзин В.С.с соавт., 1983). Её изменения способствуют развитию аутоиммунных процессов с участие как гуморального, так и клеточного звеньев иммунитета, ведущих к нарушению работы никотиновых холиновых рецепторов постсинаптической мембраны и нарушению передачи электрического сигнала. Основным патогенетическим механизмом генерализованной формы миастении является образование аутоантител к никотиновому холинорецептору концевой пластинки миофибрилл (Drachman D.B., 1994). В результате антителоопосредованного блока ацетилхолиновых рецепторов происходит нарушение нейротрансмиссии на уровне нервно-мышечного синапса (Кузин М.И., Гехт Б.М., 1996; De Baets, М., Stassen M.H.W., 2002).

В настоящее время есть данные, что миастения не является однородным заболеванием: существует большое число антигенных мишеней нейромоторного аппарата, против которых направлены различные антитела (Кузин М.И., Гехг Б.М., 1996; Санадзе А.Г.с соавт., 2003; Meriggioli M.N., 2008). Многие исследования также выявляют клинически значимые взаимосвязи между нервной, иммунной и эндокринной системами, что позволяет говорить о зарождении новой интегральной медико-биологической дисциплины — нейроиммуноэндокринологии (Гриневич В.В с соавт., 2004). В частности, целый ряд научных работ посвящен изучению влияния пролактина на иммунные реакции (Sinha Y.N., 1995; Freeman М.Е. et al., 2000; Goffln V. et al., 2002).

В настоящее время доказано, что синтез и секреция пролактина осуществляются главным образом лактотрофами (пролактотрофами) аденогипофиза, которые концентрируются преимущественно в его заднебоковом крыле и составляют приблизительно 20% популяции гипофизарных клеток. Однако, помимо гипофиза, пролактин вырабатывается в коже, эпителиальных клетках тонкой кишки, плаценте и, возможно, эндометрии (Ben-Jonathan N., et al, 1996). По данным экспериментальных работ, ряд человеческих гемопоэтических и зрелых иммунных клеток вырабатывают пролактин или экспрессируют матричную РНК пролактина (Montgomery D.W. et al, 1992; Sabharwal Р., et al, 1992). По данным ряда авторов, пролактин относится к тем гормонам и нейропептидам, которые являются иммуномодуляторами и участвуют в широком спектре функций иммунной системы в организме как здорового, так больного человека (Besedovsky Н.О., et al, 1994; Madden K.S., Felten D.L., 1995). Гормоны гипофиза обладают также позитивным регуляторным влиянием на секрецию тималина- гормона вилочковой железы. В частности, искусственно вызванная гиперпролактинемия в эксперименте с повторным введением пролактина, вызвала увеличение концентрации тималина в сыворотке у мышей. Введение же бромокриптина — агониста дофаминового рецептора, напротив, привело к дозозависимому снижению концентрации тималина (Dardenne М. et al, 1989).

По данным литературы, пролактин оказывает разнообразное влияние на иммунную систему, стимулируя и активируя различные иммунокомпетентные клетки, такие как Т- и В-лимфоциты, NK-клетки, макрофаги, нейтрофилы, CD 34+ гемопоэтические клетки и антиген-презентирующие дендритные клетки (Yu-Lee L.Y., 2002).

С учетом полифакторного влияния пролактина на иммунную систему, за рубежом проведен ряд работ для изучения роли гормона при ряде аутоиммунных заболеваний, в частности, системной красной волчанке (Vera-Lastra O.et al., 2002). По данным авторов, пролактин имеет существенное значение в патогенезе и клиническом течении заболевания. По данным доступной литературы, подобные исследования при миастении не проводились.

Однако, по мнению других авторов, некоторая часть недавно открытых новых функций пролактина остается спорной, в частности, его способность активно участвовать в регуляции деятельности иммунной системы (Nicoll C.S., 1980; Goffin V. et al., 2002). До настоящего момента не удалось четко установить фенотип мышей с отсутствием гена, кодирующего пролактин. В опыте in vivo у мышей с отсутствием гена, кодирующего рецептор пролактина, клеточный состав тканей тимуса и селезенки, популяционный состав лимфоцитов первичных и вторичных лимфоидных органов, а также развитие и функционирование иммунокомпетентных клеток оставались не измененными (Bouchard B.et al., 1999). Также в эксперименте у мышей с отсутствием гена, кодирующего непосредственно пролактин, по мнению некоторых авторов, не были нарушены процессы миелопоэза и первичного лимфопоэза (Horseman N.D.etal, 1997).

Исходя из наличия приведенных противоречивых данных о нейроэндокринных и иммунологических взаимосвязях, требуется продолжение исследовательских работ в этом направлении.

Несмотря на то, что в рамках комплексной патогенетической терапии миастении используется широкий спектр средств — антихолинэстеразные препараты, оперативное лечение (тимэктомия), иммуносупрессивная и цитостатическая терапия, методы экстракорпоральной гемокоррекции -клинического эффекта лечения зачастую не достигается (Лобзин B.C., 1983; Кузин М.И., Гехт Б.М., 1996; Raica М. et al., 2008).

Требуется изучение влияния иммунонейроэндокринных взаимосвязей на течение миастении, углубленное изучение корреляций между характером клинической картины заболевания и нарушениями в иммунологических механизмах, что позволит предложить новые методы лечения миастении и улучшить, таким образом, качество жизни пациентов.

Отсутствие связи между иммунонейроэндокринной характеристикой пациента и прогнозом течения заболевания препятствует созданию патогенетически обоснованных схем лечения, как в начале заболевания, так и в отдаленном периоде. Анализ уровня гипофизарных гормонов, в частности пролактина, может быть перспективен для выявления лиц относящихся к группе риска по развитию терапевтически резистентного типа течения миастении. Изучение иммунонейроэндокринных взаимодействий при миастении могут дать новые научные сведения, которые послужат основой для создания актуальных методов лечения заболевания.

Цель исследования

Установить корреляции между клиническими особенностями генерализованной формы миастении, нейроэндокринными нарушениями (структурно-функциональными изменениями вилочковой железы, уровнем пролактина крови) и иммунологическими показателями (титром антител к ацетилхолиновому рецептору) для улучшения диагностики заболевания и разработки дифференциальной терапии.

Задачи исследования

1. Проанализировать клинические особенности течения миастении у

180 больных генерализованной формой заболевания в зависимости от варианта структурных изменений вилочковой железы.

3. Определить возможную корреляцию титра антител к ацетилхолиновому рецептору, уровнем пролактина сыворотки у больных генерализованной формой миастении.

4. Изучить взаимосвязь между титром антител к ацетилхолиновому рецептору и удалением вилочковой железы.

Положения выносимые на защиту

1. В условиях адекватной иммуносупрессивной терапии вариант течения генерализованной миастении ассоциированной с тимомой не отличается от такого при лимфофолликулярной гиперплазии тимуса и неизмененной структуре вилочковой железы.

2. Уровень пролактина сыворотки повышен у больных генерализованной формой миастении.

3. Возможна корреляция титра антител к ацетилхолиновому рецептору и пролактином.

4. Проведение хирургического лечения миастении приводит к изменению титра специфических антител.

Научная новизна исследования

Впервые на большом клиническом материале (180 больных генерализованной формой миастении) проведены сопоставления клинических, эндокринных и иммунологических показателей.

Представлены корреляционные связи различных гистологических вариантов изменений тимуса и титра антител к ацетилхолиновому рецептору с показателями сывороточного пролактина.

Проведена оценка клинических особенностей течения генерализованной формы миастении в зависимости от титра антител к ацетилхолиновому рецептору с учетом тяжести заболевания и проводимой терапии.

Определена роль пролактина в развитии иммунологических изменений при генерализованной форме миастении и установлено отсутствие взаимосвязи между титром антител к ацетилхолиновому рецептору и уровнем пролактина сыворотки.

Практическая значимость работы

Установление особенностей взаимодействия нервной, эндокринной и иммунной систем организма человека, их взаимного влияния, позволит приобрести более полный контроль над тяжелым инвалидизирующим нервно-мышечным заболеванием, каковым является генерализованная миастения.

Подход к комплексной терапии миастении должен учитывать нейроиммунноэндокринную характеристику пациента, что может быть использовано в разработке стратегии индивидуального терапевтического подхода к лечению и прогнозированию тяжести течения заболевания.

Апробация работы

Основные положения диссертационной работы были представлены на международной конференции по проблемам аутоиммунных заболеваний Autoimmunity в Будапеште (2004), научно-практической конференции «Давиденковские чтения» (2006), IX Всероссийском съезде неврологов в Ярославле (2007).

Публикации

Внедрение результатов работы

Структура и объем диссертации

Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-иммунологические и нейроэндокринные особенности течения генерализованной формы миастении"

ВЫВОДЫ

3. Активное использование иммуносупрессантов не приводит к росту числа онкологических заболеваний (р < 0,05).

4. Пролактин повышен у всех больных генерализованной формой миастении (11,9 ммоль/л, р<0,0025), однако у женщин он достигает более высоких значений (14,8 ммоль/л, р<0,00074), вне зависимости от варианта морфологических изменений вилочковой железы.

5. Уровень пролактина сыворотки не коррелирует с уровнем антител к ацетилхолиновому рецептору (р = 1,026).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендовано проведение лечения генерализованной формы миастении с учетом морфологического строения тимуса.

Дата осмотра

ФИО

Дата рождения:

Диагноз оси: con:

Время осмотраВремя последнего приема АХЭП

Терапия:

• АХЭП (препараты, дозы)

• Кортикостероидные гормоны (препараты, дозы)

• Цитоетатики (препараты, дозы)

Тимэктомия (дата, возраст, гистология)

Степень тяжести: на момент установления диагноза на момент осмотра

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Цинзерлинг, Наталья Всеволодовна

1. Антитела к мышцам (антититиновые антитела) в диагностике миастении, сочетающейся с тимомой / Д.В. Сиднев, А.Г. Санадзе, Н.И. Щербакова и др. // Неврологический журнал. 2003. - Т.8. - Приложение 1. - С.21-23.

2. Актуальные вопросы клиники миастении // Миастенические расстройства. Физиология. Патофизиология. Клиника / А.Г. Панов, J1.B. Догель, B.C. Лобзин. М. : Наука, 1965. - С. 140 -146.

3. APUD-механизм в эндокринных и неэндокринных клетках. Возможное значение биогенных аминов в патогенезе пострадиационных дисфункций // Хирургия эндокринных желез / В.В. Южаков, И.М. Кветной. Уфа. -1995.-С. 211-213.

4. Базисная терапия миастении / В.Д. Косачев, Н.М. Жулев, JI.A. Полякова и др. // Вестн. Рос. Воен.-мед. акад. 2005. -№1. - С. 195.

5. Болезни вилочковой железы / В.П.Харченко, Д.С. Саркисов, П.С. Ветшев и др. М.:1998. - 231 с.

6. Боровиков В.П. STATISTICA статистический анализ и обработка данных в среде Windows / В.П.Боровиков, И.П.Боровиков. - М.: «Филин», 1997.-231 с.

7. Боровиков В. П. STATISTICA: искусство анализа данных на компьютере. Для профессионалов / В. П. Боровиков. СПб. : Питер, 2001. - 656 с.

8. Бурместер Г.-Р. Наглядная иммунология / Г.-Р. Бурместер, А. Пецутто. -М. : БИНОМ. Лаборатория знаний, 2007. 320 с.

9. Ю.Васильев В.Н. Хирургическая патология вилочковой железы: автореф. дис. д-ра мед. наук / В.Н. Васильев. М., 1984. - 32 с.

10. Володина Е.В. Методы иммунологической диагностики рассеянного склероза и миастении / Е.В. Володина, Е.Ф. Ольховская // Актуальные вопросы неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики: Тез.докл. -Уфа, 1998. — С.49 50.

11. Гаджиев С.А. Диагностика и хирургическое лечение миастении / С.А. Гаджиев, JI.B. Догель, B.J1. Ваневский. — JL: Медицина, 1971. -255 с.

12. Гехт Б.М. Нервно-мышечные болезни / Б.М. Гехт, H.A. Ильина. М.: Медицина, 1982.-350 с.

13. Гехт Б.М. Лечение миастении / Б.М. Гехт // Неврологический журнал. — 2000. Т.5, №1. — С.4 - 9.

14. Гехт Б.М., Санадзе А.Г. Миастения: диагностика и лечение / Б.М. Гехт, А.Г. Санадзе // Неврологический журнал. — 2003. — Т.8, приложение 1. — С. 8-12.

15. Горбунова В.Н. Молекулярная неврология. 4.1 / В.Н. Горбунова, Е.А. Савельева-Васильева, В.В. Красильников. СПб.: Интермедика, 2000. -319с.

16. Гриневич В.В. Основы взаимодействия нервной, эндокринной и иммунной систем / В.В. Гриневич, И.Г. Акмаев, О.В. Волкова. СПб.: Symposium, 2004. - 159 с.

17. Диагностика и лечение миастении / Б.М. Гехт, А.Г. Санадзе, Л.Ф. Касаткина и др. // Информационное письмо МЗ РФ. М.: - 2003. - 24 с.

18. Диагностика и лечение миастении // Проблемы нейрогенетики и нервно-мышечных заболеваний / B.C. Лобзин. Л., 1983. — С. 44 - 48.

19. Долго-Сабуров Б.В. Клинико-иммунохимические исследования при миастении: автореф. дис. канд. мед. наук / Б.В. Долго-Сабуров. СПб, 1998.-22 с.

20. Жулев Н.М. Миастения у детей и подростков / Н.М. Жулев, B.C. Лобзин, Л.Н. Дементьева. СПб. : СПбМАПО,1999. - 210 с.

21. Змушко Е.И. Клиническая иммунология / Е.И. Змушко, А.К. Белозеров, Ю.А. Митин. СПб. : Питер, 2001. - 574 с.

22. Клеточный иммунитет у больных генерализованной формой миастении / М.И. Кузин, Л.О. Шкроб, Н.В. Чумаченко и др. // Хирургия. 1986. -№1. - С.77- 82.

23. Клинико-морфологические и иммунологические показатели у больных миастенией в отдаленные сроки после тимэктомии / Л.Ф. Шабанова, В.В. Сиротина, И.И.Гринцевич и др. // Иммунология. 1989. - С.93 -96.

24. Косачев В.Д. Оптимизация диагностики, лечения и прогнозирования миастении: автореф. дис. д.м.н. / В.Д. Косачев. — СПб. — 2007. — 44 с.

25. Крстич Р.В. Иллюстрированная энциклопедия по гистологии человека / Р.В. Крстич. СПб.:Сотис, 2001.-536 с.

26. Кузин М.И. Миастения / М.И. Кузин, Б.М. Гехт. М.: Медицина, 1996. -224 с.

27. Лавров А.Ю. Достижения в изучении патогенеза, в диагностике и лечении миастении / А.Ю. Лавров // Неврологический журнал. 1998. -Т.З, №6. - С.51— 56.

28. Лайсек Р.П. Миастения / Р.П. Лайсек, Р.Л. Барчи. М. : Медицина, 1984. - 272 с.

29. Лобзин B.C. Миастения / B.C. Лобзин. М. : Медгиз, 1960. -156 с.

30. Лобзин B.C. Радионуклидное исследование вилочковой железы у больных миастенией / B.C. Лобзин, B.C. Видении, В.Н. Кондратьев // Журн. невропат, и психиатр. 1983. — №11. — С.45 - 50.

31. Лобзин B.C. Диагностика и лечение миастении / B.C. Лобзин, Л.А. Сайкова, Л.А. Полякова. Л. : ГИДУВ, 1984. - 19 с.

32. Лобзин B.C. Критерии тяжести и прогнозы течения миастении / B.C. Лобзин, Л.А. Сайкова // Журн. невропат, и психиатр. 1985. - №11. - С. 1625 -1681.

33. Лобзин B.C. Диагностика, патогенез и лечение миастении при опухолях вилочковой железы / B.C. Лобзин, Л.А. Полякова, Т.А. Федотова // Сов. Медицина.-1988.-№12.-С. 79-82.

34. Миастения (диагностика и лечение): учебное пособие / В.Д. Косачев, H.A. Беляков, Н.М. Жулев и др.. СПб. : МАПО, 2006. - 83 с.

35. Миастения и миастеноподобные синдромы // Диагностика нервных болезней / C.B. Лобзин, Б.В. Долго-Сабуров; под ред. Г.А. Акимова, М.М. Одинака. СПб.: Гиппократ +, 2004. - 744 с.

36. Миастенические кризы / B.C. Лобзин, В.Д. Косачев, Д.И. Руденко и др. // Журн. невропат, и психиатр. 1990. - №9. - С. 3 - 5.

37. Нейроиммуноэндокринология тимуса / И.М. Кветной, A.A. Ярилин, В.О. Полякова, И.В. Князькин. СПб. : ДЕАН, 2005. -160 с.

38. О клинических вариантах и нозологическом единстве миастении // Миастенические расстройства. Физиология. Патофизиология. Клиника / Б.М. Гехт. -М.: Наука, 1965. С. 147 - 155.

39. Опухоли тимуса у больных миастенией / П.С. Ветшев, О.С. Шкроб, И.Х. Ипполитов и др. // Неврологический журнал. — 1998. Т.З, №4. -С. 32 -35.

40. Пальцев М.А. Атлас патологии опухолей / М.А. Пальцев, Н.М. Аничков. М. : Медицина, 2005. - 424 с.

41. Патогенетическая терапия заболеваний нервной системы и мышц большими дозами преднизолона через день / Б.М. Гехт, М.И. Кузин, Е.А. Коломенская и др. // Журн. невропат, и психиатр. 1979. - Т.79. - С. 286-290.

42. Патология тимуса при миастении: причина или следствие / О.В. Зайратьянц, П.С. Ветшев, В.Х. Хавинсон и др. // Сов. медицина. 1990. -№8.-С. 18-25.

43. Патология тимуса у детей. / Т.Е. Ивановская, О.В. Зайратьянц, Л.В. Леонова, И.Н. Волощук СПб. : Сотис, 1996. - 272 с.

44. Реброва О.В. Статистический анализ медицинских данных с помощью пакета программ «Статистика» / О.В. Реброва. — Москва, Медиа Сфера, 2002.-С.380.

45. Руденко Д.И. Неотложные состояния у больных миастенией (некоторые вопросы патогенеза, диагностики и лечения острого дефицита нервно-мышечной передачи): автореф. дис. канд. мед. наук / Д.И. Руденко. -СПб., 1991.-22 с.

46. Санадзе А.Г. Клиническая электромиография для практикующего невролога (методическое пособие для врачей) / А.Г. Санадзе, Л.Ф. Касаткина. М. : Гэотар-Медиа. - 2006. - 35 с.

47. Санадзе А.Г. Антитела к ацетилхолиновому рецептору в диагностике миастении и других форм, связанных с патологией нервно-мышечной передачи / А.Г. Санадзе, Д.В. Сиднев, М.Ю. Карганов // Неврологический журнал. 2003. - прил. № 1. - С. 34-36.

48. Сепп Е.К. Миастения. Клиника, диагностика, лечение и патофизиология / Е.К. Сепп, В.Б. Ланцова. М. - 2002. - 65 с.

49. Титин, тимома и миастения / А.Г. Санадзе, Д.В. Сиднев, П.С. Ветшев, Л.И. Ипполитов // Нейроиммунология. 2006. - Т.4, №3-4. - С. 24 - 27.

50. Чечулин Л.С. Хирургическое лечение миастении (тимэктомия) / А.С. Чечулин, B.C. Лобзин, Л.В. Догель // Грудная хир. 1960. - № 3. - С. 92 -99.

51. Шутов А.А. Антитела к ацетилхолину в крови больных и их диагностическое значение / А.А. Шутов, А.А.Быкова, Е.Ф.Ольховская // Неврологический журнал. 1999. - Т.4, №1. - С. 31 - 34.

52. Электромиография в диагностике нервно-мышечных заболеваний / Б.М. Гехт, Л.Ф. Касаткина, М.И. Самойлов, А.Г. Санадзе. Таганрог, 1997. -369с.

53. Юнкеров В.И. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований. Лекции для адъюнктов и аспирантов / В.И. Юнкеров, С.Г. Григорьев. СПб. : ВмедА, 2002. - 266 с.

54. Ярилин А.А. Структура тимуса и дифференцировка Т-лимфоцитов / А.А. Ярилин, В.Г. Пинчук, Ю.А. Гриневич. Киев: Наукова думка. - 1991. -244 с.

55. Ярилин А.А. Цитокины в тимусе. Биологическая активность и функции цитокинов в тимусе / А.А. Ярилин // Цитокины и воспаление. 2003. - Т.2, №2.-С. 3- 11.

56. An international, phase III, randomized trial of mycophenolate mofetil in myasthenia gravis / D.B. Sanders et al. // Neurology. 2008. - Vol. 71(6). - P. 400-406.

57. Antisense treatment for myasthenia gravis: experience with monarsen / J.D. Sussman et al. //Ann. NY. Acad. Sci. 2008. - Vol.1132. - P. 283 - 290.

58. Autoimmunizing mechanisms in thymoma and thymus / N. Willcox et al. // Ann. NY. Acad. Sci.-2008.-Vol.1132.-P. 163 173.

59. Barohn R.J. Treatment and clinical research in myasthenia gravis: how far have we come?//Ann. NY. Acad. Sci. 2008. - Vol.1132. - P. 225-232.

60. Bazan J.F. A novel family of growth factor receptors: a common binding domain in the growth hormone, prolactin, erythropoietin and IL-6 receptors, andthe p75 11-2 receptor beta-chain // Biochem Biophys Res Commun . 1989. -Vol.164.-P. 788-795.

61. Benatar M. The muddle of mycophenolate mofetil in myasthenia / M. Benatar, L.P. Rowland//Neurology. 2008. - Vol. 71(6).-P. 390-391.

62. Berwaer M. Multihormonal regulation of the human prolactin gene expression from 5000 bp of its upstream sequence / M. Berwaer, P. Monget, B. Peers // Mol. Cell. Endocrinol. 1991. - Vol.80. - P. 53 - 64.

63. Berwaer M. Characterization of an up-steam promoter directing extrapituitary expression of the human prolactin gene / M. Berwaer, J. A. Martial, J.R. Davis // Mol. Endocrinol. 1994. - Vol.8. - P. 635 - 642.

64. Besedovsky H.O. Immune-neuro-endocrine interactions: facts and hypotheses / H.O. Besedovsky, A. Del Ray // Endocr. Rev. 1996. - Vol. 17. -P. 64- 102.

65. Blalock E.D. The syntax of immune-neuroendocrine communication // Immunol, today. 1994. - Vol. 15. - P. 504 - 511.

66. Bouchard B. Immune system development and function in prolactin receptor-deficient mice / B. Bouchard, C J. Ormandy, J.P. Di Santo // J. Immunol. 1999.-Vol.163.-P. 576-582.

67. Cahoon W.D. Mycophenolate mofetil treatment of myasthenia gravis / W.D. Cahoon, D.R. Kockler //Ann. Pharmacother. 2006. - V.40. - P. 295 - 298.

68. Characterization of ganglionic acetylcholine receptor autoantibodies / S. Vernino et al.//J. Neuroimmunol. 2008. - Vol. 197, #1.-P. 63-69.

69. Chikanza I.C. Prolactin and neuroimmunomodulation: in vitro and in vivo observations / I.C. Chikanza // Ann. NY. Acad. Sci. 1999. - Vol.876. — P. 119 — 130.

70. Chiu H. Myasthenia gravis: population differences in disease expression and acetylcholine receptor antibody titers between Chinese and Caucasians / H. Chiu, A. Vincent, J. Newsom-Devis //Neurology. 1987.-Vol. 37. - P. 1854-1857.

71. Christadoss P. Classical complement pathway in experimental autoimmune myasthenia gravis pathogenesis / P. Christadoss, E. Ttiziin, J. Li // Ann. NY. Acad. Sci.-2008.-Vol. 1132. P. 210 - 219.

72. Clinical and pathological aspects of thymic epithelial tumors / M. Okumura et al. // Gen. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2008. - Vol. 56, #1. - P. 10 - 16.

73. Conti-Fine B.M. CD4-J- T cells and cytokines in the pathogenesis of acquired myasthenia gravis / B.M. Conti-Fine, M. Milani, W. Wang // Ann. NY. Acad. Sci. 2008. - Vol.1132. - P. 193 - 209.

74. Cyclosporine in the treatment of myasthenia gravis / D. Lavrnic et al. // Acta Neurol. Scand. 2005. - Vol.111. - P. 247-252.

75. De Baets M. The role of antibodies in myasthenia gravis / M. De Baets, M.H.W. Stassen // J. Neuro. Sci. 2002. - Vol. 202. - P. 5 - 11.

76. Differential effects of Prolactin upon activation and differentiation of human B lymphocytes / N. Lahat, A. Miller, R. Shtiller, E. Toubi // J. Neuroimmunol.1993.-Vol.47.-P. 35-40.

77. Drachman D. Functional activities of autoantibodies-acetylcholine receptors and the clinical severity of myasthenia gravis / D. Drachman, R.N. Adams, L.F. Josifek // N. Engl. J. Med. 1982. - Vol. 307. - P. 769 - 775.

78. Drachman D.B. Myasthenia gravis / D.B. Drachman // N. Engl. J. Med.1994.-Vol.330, #25. -P. 1797 1810.

79. Extended transsternal thymectomy for myasthenia gravis: a report of 19 consecutive cases / R. Durieux, M.A. Radermecker, G. Dekoster, R. Limet // Acta Chir. Belg. -2008.-Vol.108, #1,-P. 102-106.

80. Extrapituitary prolactin: distribution, regulation, functions, and clinical aspects /N. Ben-Jonathan, J.L. Mershon, D.L. Allen, R.W. Steinmetz // Endocr. Rev. -1996.-Vol. 17.-P. 639-669.

81. Ferreira V.F. Advances in drug discovery to assess cholinergic neurotransmission: a systematic review / V.F. Ferreira, D.R. da Rocha, W.C. Santos // Curr. Drug Discov. Technol. 2008. - Vol.5,#3. - P. 236 - 249.

82. Keicho et al. //Am. J. Hum. Gen. 2000. - Vol.66, #2. -P. 501 - 507.

83. Freeman M.E. Prolactin: structure, function, and regulation of secretion / M.E. Freeman, B. Kanyicska, A. Lerant, G.Nagy // Physiol.Rev. 2000. - Vol. 80. - P. 1523 - 1631.

84. Gajdos P. Intravenous immunoglobulin for myasthenia gravis / P. Gajdos, S. Chevret, K. Toyka // Cochrane Database Syst. Rev. 2008. - Vol. 23, #1. -CD002277.

85. Giraud M. Genetic factors in autoimmune myasthenia gravis / M. Giraud, C. Vandiedonck, H.J. Garchon // Ann. NY. Acad. Sci. 2008. - Vol.1132. - P. 180 -192.

86. Grob D. Grob, N.G. Brunner, T. Namba // Ann. NY. Acad. Sci. — 1981. — Vol. 377.-P. 652-669.

87. Grob D. The course of myasthenia gravis and therapies affecting outcome / D. Grob, EX. Arsura, T. Namba // Ann. NY. Acad. Sci. 1987. - Vol. 505. - P. 472 -499.

88. Goffin V. Sequence-function relationships within the expanding family of prolactin, growth hormone, placental lactogen and related proteins in mammals / V. Goffin, K.T. Shiverick, J.A. Martial // Endocr. Rev. 1996. - Vol. 17. - P. 385 -410.

89. Goffin V. Prolactin: the new biology of an old hormone / V. Goffin, N. Binart, P. Touraine, P.A. Kelly // Annu. Rev. Physiol. 2002. - Vol. 64. - P. 47 - 67.

90. Haga H.J. The prevalence of hyperprolactinemia in patients with primary Sjogren's syndrome / H.J. Haga, T. Rygh // J. Reumatol. 1999. - Vol.26. -P. 1291 - 1295.

91. Harris J. Prolactin and the prolactin receptor: new targets of an old hormone / J. Harris, P.M. Stanford, S.R. Oakes, C.J. Ormandy //Ann. Med. 2004. - Vol.36. -P. 414-425.

92. Hoch W. Autoantibodies to the receptor tyrosine kinase MUSK in patients with myasthenia gravis without acetylcholine receptor antibodies / W. Hoch, J. Newson-Davis, A.Vincent//Nat. Med. 2001. - Vol. 7.-P. 365 -368.

93. Hohlfeld R. The role of the thymus in myasthenia gravis/ R. Hohlfeld, H. Wekerle // Adv. Neuroimmunol. 1994. - Vol. 4, #4. - P. 373 - 386.

94. Horseman N.D. Defective mammopoiesis, but normal hematopoiesis, in mice with targeted disruption of the prolactin gene / N.D. Horseman, W. Zhao, E. Montecino-Rodriquez // J. EMBO. 1997. - Vol.16. - P. 6926 - 6935.

95. Hyperprolactinemia in multiple sclerosis / J. Kira, M. Harada, Y. Yamaguchi, N. Shida//J. Neurol. Sci. 1991. - Vol.102. - P. 61-66.

96. Hyperprolactinemia in Sjogren's syndrome: a patient subset or a disease manifestation? / Y.M. El Miedany, I. Ahmed, H. Moustafa, M. El Baddini // Joint Bone Spine. 2004. - Vol. 71. - P. 203 - 208.

97. Immunological function of thymoma and pathogenesis of paraneoplastic myasthenia gravis / M. Okumura et al. // Gen. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2008. -Vol. 56, #4.-P. 143- 150.

98. Immunosuppression of experimental autoimmune myasthenia gravis by mycophenolate mofetil / S.P. Janssen, M. Phernambucq, P. Martinez-Martinez, M.H. De Baets // J. Neuroimmunol. 2008. - Vol. 28. - P. 252 - 256.

99. Incidence of hyperprolactinemia in patients with Hashimoto's thyroiditis / K. Notsu, Y. I to, H. Furuya, S. Ohguni // Endocr. J. 1997. - Vol.44. - P. 89 -94.

100. Jaretzki A. Thymectomy in the management of myasthenia gravis / A. Jaretzki, K.M. Steinglass, J.R. Sonett // Sem. Neurol. 2004. - Vol.24. - P. 49 -62.

101. Keesey J.C. Minimonograph #33: electrodiagnostic approach-defects of neuromuscular transmission / J.C. Keesey // Muscle Nerve. 1989. - Vol.12. - P. 613 -626.

102. Levin N. Extrathymic malignancies in patients with myasthenia gravis / N. Levin, O. Abramsky, A. Lossos //J. Neurol. Sci. 2005. - Vol. 237, #1-2. - P. 39 -43.

103. Lindstrom J. Immunobiology of myasthenia gravis, experimental autoimmune myasthenia gravis, and Lambert-Eaton syndrome / J. Lindstrom // Ann. Rev. Immunol. 1985.-Vol.3.-P. 109-131.

104. Madden K.S. Experimental basis for neuralimmune interactions / K.S. Madden, D.L. Felten // Physiol. Rev. 1995. - Vol. 75. - P. 77 - 106.

105. Mahadeva B. Autoimmune disorders of neuromuscular transmission / B. Mahadeva, L.H. Phillips 2nd, V.C. Juel // Semin. Neurol. 2008. - Vol.28, #2. -P. 212-227.

106. Meriggioli M.N. Strategies for treating autoimmunity: novel insights from experimental myasthenia gravis / M.N. Meriggioli, J.R. Sheng, L. Li //Ann. NY. Acad. Sci. 2008. - Vol. 1132. - P. 276 - 282.

107. Monitoring treatment with cyclosporine microemulsion in myasthenia gravis / K. Utsugisawa, Y. Nagane, S. Suzuki, N. Suzuki // Eur. J. Neurol. 2008. -Vol.15, #6.-P. 598-604.

108. Montgomery D.W. Human thymocytes express a prolactin-like messenger ribonucleic acid and synthesize bioactive prolactin-like proteins / D.W. Montgomery, G.K. Shen, E.D. Ulrich, L.L. Steiner // Endocrinology. 1992. -Vol. 131.-P. 3019-3026.

109. Moore S. Imaging of mediastinal tumors / S. Moore, H. Dave-Verma, A. Singh // Cancer Treat. Res. 2008. - Vol.143. - P. 145 - 175.

110. Nagaishi A. Long-term treatment of steroid-dependent myasthenia gravis patients with low-dose tacrolimus / A. Nagaishi, M. Yukitake, Y. Kuroda // Intern. Med. 2008. - Vol. 47, #8. - P. 731 - 736.

111. Neuroendocrine control of thymic hormonal production. I. Prolactin stimulates in vivo and in vitro the production of thymulin by human an murine thymic epithelial cells / M. Dardenne et al. // Endocrinology. 1989. - Vol. 125. -P. 3 - 12.

112. Nicoll C.S. Ontogeny and evolution of prolactin's functions / C.S. Nicoll // Fed. Proc. 1980. - Vol. 39. - P. 2563 - 2566.

113. Nicolle M.W. Myasthenia gravis / M.W. Nicolle // The Neurologist. 2002. - Vol.8.-P.2-21.

114. Nicotinic acetylcholine receptor mRNAs in myasthenia thymuses: association with intrathymic pathogenesis of myasthenia gravis / H. Hara et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1993 - Vol.194 - P. 1269 - 1275.

115. Oh S.J. Diagnostic sensitivity of the laboratory tests in myasthenia gravis / S.J. Oh, D.E. Kim, R. Kuruoglu // Muscle Nerve. 1992. - Vol. 5. - P. 720 -724.

116. Onodera H. The role of the thymus in the pathogenesis myasthenia gravis / H. Onodera // Tohoku J. Exp. Med. 2005. - Vol. 207. - P. 87 - 98.

117. Oosterhuis H. Studies in Myasthenia gravis. 1. A clinical study of 180 patients / H. Oosterhuis // J. Neurol. Sci. 1964. - Vol. 38. - P. 512 - 546.

118. Oosterhuis H.J. Antiacetylcholine receptor antibody in myasthenia gravis II. Clinical and serological follow-up of individual patients / H.J. Oosterhuis, P.C. Limburg, E. Hummel-Tappel // J. Neurol. Sci. 1983. - Vol. 58. - P. 371-385.

119. Oosterhuis H. Myasthenia gravis / H. Oosterhuis. Groningen. : Groningen neurological press, 1997. - 364 p.

120. Orbach H. Hyperprolactinemia and autoimmune diseases / H. Orbach, Y. Shoenfeld // Autoimm. Rev. 2007. - Vol. 6. - P. 537 - 542.

121. Osserman K. Studies in myasthenia gravis: review of a twenty-year experience in over 1,200 patients / K. Osserman, G. Genkins // Mt. Sinai J. Med. -1971.-Vol. 38.-P. 497-537.

122. Peeva E. Spotlight on the role of hormonal factors in the emergency of autoreactive B-lymphocytes / E. Peeva, M. Zouali // Immunol. Lett. 2005. -Vol.101.-P.123- 143.

123. Perioperative evaluation of myasthenia gravis / A. Cardone et al. // Ann. Ital. Chir. 2007. - Vol. 78, #5. - P. 359 - 365.

124. Preoperative steroid therapy stabilizes postoperative respiratory conditions in myasthenia gravis / H. Kaneda et al. // Gen. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2008. -Vol. 56, #3.-P. 114-118.

125. Prolactin and autoimmunity / A. De Bellis, A. Bizzarro, R. Pivonello, G. Lombardi, A. Bellastella // Pituitary. 2005. - Vol. 8. - P. 25 - 30.

126. Prolactin modulates the naive B cell repertoire / E. Peeva et al. // J. Clin. Invest. 2003. - Vol. 111. - P. 275 - 283.

127. Prolactin suppresses glucocorticoid-induced thymocyte apoptosis in vivo / N. Krishnan, O. Thellin, D.J. Buckley, N.D. Horseman // Endocrinology. 2003. -Vol. 144. - P. 2102-2110.

128. Raica M. Myasthenia gravis and the thymus gland. A historical review/ M. Raica, A.M. Cimpean, D. Ribatti // Clin. Exp. Med. 2008. - Vol.8, #2. - P. 61 -64.

129. Rawoot A. Risk of malignancy in myasthenia gravis patients exposed to azathioprine therapy for a median period of 3 years / A. Rawoot, F. Little, J.M. Heckman // SAMJ. 2006. - Vol. 96. - P. 1249 -1251.

130. Regulatory and pathogenic mechanisms in human autoimmune myasthenia gravis / R. le Panse et al. // Ann. NY. Acad. Sci. 2008. - Vol. 1132. - P. 135 -142.

131. Romi F. Muscle autoantiodies in subgroups of myasthenia gravis patients / F. Romi, G.O. Skeie, J.A. Aarli, N.E. Gilhus // J. Neurol. 2000. - Vol. 247, #5. -P. 369-375.

132. Romi F. Myasthenia gravis: clinical, immunological, and therapeutic advances / F. Romi, N.E. Gilhus, J.A. Aarli //Acta Neurol. Scand. 2005. -Vol.111, suppl. 2. —P.134 - 141.

133. Rowin J. Etanercept treatment in myasthenia gravis / J. Rowin // Ann. NY. Acad. Sci. 2008. - Vol. 1132. - P. 300 - 304.

134. Ruff R.L. How myasthenia gravis alters the safety factor for neuromuscular transmission / R.L. Ruff, V.A. Lennon // J. Neuroimmunol. 2008. - Jul 14. Epub ahead of print.

135. Sabharwal P. Prolactin synthesized and secreted by human peripheral blood mononuclear cells: an autocrine growth factor for lymphoproliferation / P. Sabharwal, R. Glaser, W. Laiuse // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1992. - Vol. 89. -P. 7713-7716.

136. Sanders D.B. A Lessons from two trials of mycophenolate mofetil in myasthenia gravis / D.B. Sanders, Z. Siddiqi // Ann. NY. Acad. Sci. 2008. -Vol. 1132.-P. 249-253.

137. Sathasivam S. Steroids and immunosuppressant drugs in myasthenia gravis / S. Sathasivam // Nat. Clin. Pract. Neurol. 2008. - Vol. 4, #6. - P. 317 - 327.

138. Savino W. Neuroendocrine control of thymus physiology / W. Savino, M. Dardenne // Endocr. Rev. 2000. - Vol. 21, #4. - P. 412 - 443.

139. Savino W. The thymus gland: a target organ for growth hormone / W. Savino, M.C. Postel-Vinay, S. Smaniotto, M. Dardenne // Scand. J. Immunol. -2002. Vol. 55. - P.442 - 452.

140. Seiki K. Sex hormones and the thymus in relation to thymocyte proliferation and maturation / K. Seiki, K. Sakabe // Arch. Histol. Cytol. 1997. - Vol. 60. - P. 29-38.

141. Simpson J.A. Myasthenia gravis: a personal view of pathogenesis and mechanism, part I /J.A. Simpson // Muscle Nerve. 1978. - Vol. 1. - P. 454 -456.

142. Sinha Y.N. Structural variants of prolactin: occurrence and physiological significance/Y.N. Sinha//Endocr. Rev. 1995.-Vol. 16.-P. 354-369.

143. Skeie G.O. Pathogenesis of myositis and myasthenia associated with titin and ryanodine receptor antibodies / G.O. Skeie, F. Romi, J.A. Aarli, N.E. Gilhus // Ann. NY. Acad. Sci. 2003. - Vol. 99. - P. 343 - 350.

144. Steroids induce acetylcholine receptors on cultured human muscle: implications for myasthenia gravis /1. Kaplan, B.T. Blakely, G.K. Pavlath, M. Travis//Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1990. - V. 87.-P. 8100-8104.

145. Striker P. Action du lobe antérieur de l'hypophyse sur la monteé laiteuse / P. Striker, R. Grueter // C.R. Soc. Biol. 1928. - Vol. 99. - P. 1978 -1980.

146. Successful treatment of refractory myasthenia gravis using retuximab: a pediatric case report / M.E. Wylam, P.M. Anderson, N.L. Kuntz, V. Rodriguez // J. Pediatr. 2003. - Vol. 62. - P. 1894 -1896.

147. Sustained response to Rituximab in anti-AChR and anti-MuSK positive Myasthenia Gravis patients /1. Ilia et al. // J. Neuroimmunol. 2008. - Jul 22. [Epub ahead of print].

148. The ageing and myasthenic thymus: a morphometric study validating a standard procedure in the histological workup of thymic specimens / P. Strôbel et al. // Neuroimmunol. 2008. - Jul 24. [Epub ahead of print].

149. Therapeutic plasma exchange in patients with neurologic diseases: retrospective multicenter study / L. Kaynar et al. // Transfus. Apher. Sci. 2008. -Vol. 38,#2.-P. 109-115.

150. Thymectomy and antimuscle antibodies in non-thymomatous myasthenia gravis / F. Romi et al. // Ann. NY. Acad. Sci. 2003. -Vol. 998. - P. 481-^90.

151. Thymectomy in juvenile myasthenia gravis / M.E. Seybold, F.M. Howard, D.D. Duane, W.S. Payne//Arch. Neurol. 1971. - Vol. 25.-P. 385-392.

152. Tindall R.S. Humoral immunity in myasthenia gravis: effects of steroids and thymectomy / R.S. Tindall//Neurology. 1980. - Vol. 30.-P. 554-557.

153. Tormoehlen L.M. Thymoma, myasthenia gravis, and other paraneoplastic syndromes / L.M. Tormoehlen, R.M. Pascuzzi // Hematol. Oncol. Clin. North Am. 2008. - Vol. 22, #3. - P. 509 -526.

154. Towards antigen-specific apheresis of pathogenic autoantibodies as a further step in the treatment of myasthenia gravis by plasmapheresis / P. Zisimopoulou et al. // J. Neuroimmunol. 2008. - Vol. 28. - P. 156 - 162.

155. Treatment of myasthenia gravis by preventing acetylcholine receptor modulation / M. Losen et al. // Ann. NY. Acad. Sci. 2008. - Vol. 1132. - P. 174-179.

156. Vacchio M.S. Steroid production in the thymus: implication for thymocyte selection / M.S. Vacchio, V. Papadopoulos, J.D. Ashwell // J. Exp. Med. 1994. -Vol. 179.-P.1835 -1846.

157. Vera-Lastra O. Prolactin and autoimmunity / O. Vera-Lastra, L.J. Jara, L.R. Espinoza //Autoimmun. Rev. 2002. - Vol. 1. - P. 360 -364.

158. Vernino S. Neuronal acetylcholine receptor autoimmunity / S. Vernino // Ann. NY. Acad. Sci. 2008. - Vol.1132. - P. 124 -128.

159. Vincent A. Autoantibodies in different forms of myasthenia gravis and in the Lambert-Eaton syndrome / A. Vincent // Handb. Clin. Neurol. — 2008. Vol. 91. — P. 213 -227.

160. Webster J.I. Neuroendocrine regulation of immunity / J.I. Webster, L. Tonelli, E.M. Sternberg // Ann. Rev. Immunol. 2002. - Vol. 20. - P. 125 -163.

161. Xu B.Y. Beta2-adrenergic receptor gene polymorphisms in myasthenia gravis patients / B.Y. Xu, Y. Huang, R. Pirskanen, A.K. Lefvert // Clin. Exp. Immunol. 2000. - Vol. 119. - P. 156 -160.

162. Yu-Lee L.Y. Prolactin modulation of immune and inflammatory responses / L.Y. Yu-Lee // Recent Prog. Horm. Res. 2002. - Vol. 57. - P. 435 - 455.

163. Zinman L. IVIG treatment for myasthenia gravis: effectiveness, limitations,and novel therapeutic strategies / L. Zinman, V. Bril //Ann. NY. Acad. Sci. — 2008. Vol. 1132. - P. 264 - 270.