Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Особенности двигательных расстройств при миастении у больных с поздним началом заболевания

Направахрукописи

КАПИТОНОВА ЮЛИЯ АНАТОЛЬЕВНА

ОСОБЕННОСТИ ДВИГАТЕЛЬНЫХ РАССТРОЙСТВ ПРИ МИАСТЕНИИ У БОЛЬНЫХ С ПОЗДНИМ НАЧАЛОМ ЗАБОЛЕВАНИЯ

14.00.16 - патологическая физиология 14.00.13 - нервные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА-2004

Работа выполнена в отделе нервно-мышечной патологии человека Научно-исследовательского института общей патологии и патофизиологии Российской АМН.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор

А.Г.Санадзе

кандидат медицинских наук

Д.В. Сиднее

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

М.Л. Кукушкин

доктор медицинских наук

О. П. Сидорова

Ведущее учреждение:

Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова.

Защита диссертации состоится "17" июня 2004 г. в 15 ч на заседании Диссертационного совета Д 001. 003.01 при Научно-исследовательском институте общей патологии и патофизиологии РАМН по адресу: 125315, Москва, Балтийская ул., 8.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института.

Автореферат разослан "17" мая 2004 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета

кандидат медицинских наук Л.Н. Скуратовская

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы определяется тем обстоятельством, что ежегодно число больных миастенией увеличивается на 5,7-13,8% (Schon F. et al., 1996). Большинство исследователей отмечают также тенденцию к увеличению числа больных миастенией с поздним началом заболевания, количество которых составляет около 20,5% от всех пациентов с аутоиммунной миастенией (Schon F. et al., 1996; Antonini G. et al., 1996; Billre-Turc F. et al., 1997; Aarli J.A. et al., 1998; Evoli A. et al., 2000; Weizer J. S. et al., 2001; Kapinas K. et al., 2003; Stacy S. et al., 2003).

Исследование миастении с поздним началом заболевания выявляет ряд особенностей: клинически проявляющихся в более тяжелом течение болезни; электромиографически - признаками дополнительного вовлечения в патологический процесс мышечных волокон и иммунологически -повышением уровня антител к титин-белку и другим белковым антигенным мишеням поперечно-полосатых мышц (Санадзе А.Г. и др., 2003; Somnier F.E. et al., 1993; Skeie G.O. et al., 1995; Aarli J.A. et al., 1998). Вместе с тем единого мнения о возрасте пациентов относящихся к группе миастении с поздним началом заболевания нет. Одни авторы относят к ней пациентов старше 40 -50 лет (Vincent A. et al., 1996; Aarli J.A. et al., 1998; Kapinas K. et al., 2003; Stacy S. et al., 2003), однако, большинство определяет ее как старше 60 лет (Санадзе А.Г. и др., 2003; Antonini G. et al., 1996; Schon F. et al., 1996; Evoli A. et al., 2000). Определение возрастной границы имеет большое значение, поскольку в диапазоне 40-50 лет миастения часто сочетается с опухолями вилочковой железы - тимомами (Кузин М.И., Гехт Б.М., 1996; Oosterhuis H., 1984; Muller-Hennelink H. et al., 1994). Миастения с поздним началом болезни без тимомы по своим клиническим проявлениям и особенностям иммунного ответа наиболее близка к миастении сочетающейся с тимомой (Сиднев Д.В. и др., 2003; Marx A. et al., 1992; Skeie G.O. et al., 1995; Voltz R. et al., 1997). Поиск дифференциально-диагностических критериев этих форм имеет большое значение для понимания патогенеза миастении, определения стратегии последующего лечения и является актуальной теоретической и практической задачей.

Многообразие клинических форм болезни и ее сочетание с другими аутоиммунными заболеваниями, широкие вариации эффективности применения одних и тех же вмешательств у различных пациентов, приводят многих исследователей к мысли о том, что миастения не является однородным заболеванием (Кузин М.И., Гехт Б.М., 1996; Oosterhuis H., 1984; Drachman D.B., 1987). В этой связи, проведенный нами детальный анализ клинических, электромиографических и иммунологических данных у больных с поздним и ранним

миастенией сочетающейся с тимомой являлся актуальной задачей, поскольку позволил выявить паттерны двигательных расстройств, характерные для каждой из клинических форм болезни, а также способствовал уточнению патофизиологических механизмов, определяющих их отличия.

Цель исследования

Целью исследования явилось изучение патогенетических механизмов, определяющих особенности формирования двигательных расстройств, нарушений нервно-мышечной передачи и иммунного ответа у пациентов с поздним началом миастении.

Задачи исследования:

1. Провести сравнительную оценку частоты выявления отдельных клинических симптомов болезни у больных с поздним и ранним началом миастении, а также при миастении, сочетающейся с тимомой.

2. Сопоставить электрофизиологические показатели, отражающие состояние нервно-мышечной передачи у больных с поздним и ранним началом заболевания, а также при миастении, сочетающейся с тимомой.

3. Выявить корреляцию между уровнем антител к титину и клиническими проявлениями заболевания у больных с поздним и ранним началом миастении, а также при миастении, сочетающейся с тимомой.

4. На основании анализа клинических, электрофизиологических и иммунологических характеристик разработать критерии оценки тяжести болезни и эффективности предполагаемой терапии.

Научная новизна работы

Впервые в клинической практике, на основании анализа частоты выявления отдельных симптомов у больных с поздним началом заболевания в сравнении с другими группами больных миастенией определен клинический паттерн болезни. Отмечено более частое вовлечение в патологический процесс мимической, жевательной и бульбарной мускулатуры, мышц шеи, дельтовидной и двуглавой мышцы плеча.

Впервые показано, что схожесть клинических проявлений болезни, электромиографических показателей, отражающих состояние нервно-мышечной передачи у больных с поздним началом миастении без тимомы и при миастении, сочетающейся с тимомой обусловлена наличием антител к титин-белку.

Показано, что у больных миастенией с поздним началом заболевания более чем в 90% случаев выявлено увеличение уровня антител к титин-белку.

Выявлена прямая корреляции между уровнем антител к титану и степенью клинических проявлений болезни.

Теоретическая и практическая значимость

Повышение уровня антител к титину у больных с поздним началом миастении указывает на особенности патогенетических механизмов формирования болезни, проявляющихся наличием аутоиммунной агрессии направленной не только против холинорецепторов постсинаптической мембраны, но и антигенных структур поперечно-полосатой мускулатуры. Совокупность клинических и электрофизиологических данных, характерных для больных с поздним началом миастении свидетельствует об определенном тропизме ^ антител к тем мышцам, которые наиболее часто вовлечены в патологический процесс. Снижение амплитуды (площади) М-ответа в клинически пораженных мышцах больных с поздним началом заболевания и миастении, сочетающейся с тимомой, может свидетельствовать о возможном дополнительном вовлечении в патологический процесс мышечного субстрата.

Знание особенностей клинического паттерна у лиц с поздним началом миастении позволяет практическому врачу на основании данных неврологического статуса своевременно поставить диагноз и назначить адекватное лечение.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Особенности клинического паттерна болезни и электрофизиологического исследования, выявляемые у больных с поздним началом миастении, свидетельствуют о поражении не только нервно-мышечной передачи, но сократительного субстрата мышцы.

2. Наличие высокого уровня антител к титин-белку у больных с поздним началом заболевания коррелирует с тяжестью клинических проявлений болезни и может служить маркером при дифференциальной диагностике различных клинических форм миастении, а также обосновывает стратегию и тактику патогенетической терапии.

Внедрение результатов исследования: Разработанный в диссертационном исследовании Капитоновой Ю.А метод клинической оценки двигательных расстройств и метод определения антител

к титину у больных миастенией внедрены в клиническую практику неврологических отделений ЦКБ МПС РФ, неврологическом центре ЦКБ МПС РФ, миастеническом центре НИИ ОПП РАМН.

Апробация работы

Апробация данной диссертационной работы проведена на заседания межлабораторной конференции с участием лабораторий общей патологии нервной системы, мембранных механизмов адаптации, биохимии, патофизиологии боли, биохмии, нервно-мышечной патологии человека НИИ общей патологии и патофизиологии Российской АМН.

Публикация результатов исследования По теме диссертации опубликовано 4 печатных работы Объем и структура работы

Диссертация изложена на 127 страницах, проиллюстрирована 10 таблицами и 13 рисунками:

Работа состоит из введения, 5 глав, обсуждения и выводов. Библиография включает в себя 227 отечественных и зарубежных источников

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Данный материал получен в результате обследования пациентов в Центре нервно-мышечной патологии НИИ общей патологии и патофизиологии РАМН и во 2 неврологическом отделении ЦКБ МПС России - клинической базы Центра.

Выборочным методом было проведено клиническое исследование 118 больных миастенией в возрасте от 15 до 84 лет. Из 118 обследованных пациентов было 49 мужчин (41,5%) и 69 женщин (58,5%).

В клинический анализ исследования были включены только данные неврологического статуса первичного клинического осмотра больных (до назначения патогенетической терапии и АХЭ-препаратов). Диагноз миастении также основывался на данных стандартного фармакологического теста с подкожным введением прозерина и результатах электромиографического исследования.

1 группу составили 40 больных миастенией с поздним началом болезни (60 лет и старше) без тимомы: 26 мужчин (65,0%) и 14 женщин (35,0%) в возрасте от 60 до 84 лет. Средний возраст составил 68,7 ± 6,8 лет. Соотношение больных мужского и женского пола составило 1,8:1.

2 группу составили 40 больных миастенией в сочетании с тимомой: 18 мужчин (45,0%) и 22 женщины (55,0%) в возрасте от 19 до 76 лет. Средний возраст составил 45,6 ± 14,0 лет. Соотношение больных мужского и женского пола составило 1:1,2. У 37 больных тимома была верифицирована по результатам проведенной тимтимомэктомии, у 3-х больных - по данным компьютерной томографии.

3 группу составили 38 больных с ранним началом миастении: 6 мужчин (23,7%) и 32 женщины (76,3%) в возрасте от 15 до 59 лет, средний возраст составил 34,4 ±13,2 лет. Соотношение больных мужского и женского пола составило 1:5,3.

Методы исследования включали:

1. Клинические: оценка неврологического статуса и выраженности симптомов болезни: легкая степень тяжести, средняя и тяжелая степень.

Тяжесть клинического поражения мышечной системы оценивалась по четырехбалльной шкале: 0 баллов - отсутствие клинических проявлений; 1 балл - соответствовал легким клиническим проявлениям со снижением мышечной силы до 4 баллов; 2 балла - соответствовали умеренным клиническим нарушением со снижением мышечной силы до 3 баллов; 3 балла - тяжелые нарушения со снижением силы от 0 до 2 баллов.

При разработке градаций нарушения различных функций был выдержан единый принцип - разные неврологические проявления, оцениваемые одинаковой степенью выраженности, ограничивали приспособительную активность приблизительно в равной мере.

Всем пациентам проводилось клиническое исследование силы мышц туловища и конечностей, результаты которого были оценены и записаны по 6-ти балльной шкале: 5 баллов - отсутствие слабости и утомляемости мышц; 4 балла - легкое снижение мышечной силы; 3 балла - способность при выполнении определенного движения преодолевать достаточное сопротивление обследующего; 2 балла - способность преодолевать не только тяжесть конечности, но и легкое сопротивление исследующего; 1 балл -наличие минимальных движений, но нет активного сопротивления; 0 баллов - полное отсутствие активных движений.

По распределению двигательных нарушений все больные имели генерализованную форму миастении.

Тяжесть состояния больных оценивалась согласно Международной клинической классификации миастении:

1 - любая слабость окулярных мышц, во всех других мышцах - сила нормальная; 2 - легкая слабость других мышц (кроме окулярных). Также может быть слабость окулярных мышц любой степени тяжести; 2А -преобладание слабости мышц туловища, либо проксимальных отделов конечностей, либо и того и другого. Также, может быть умеренное вовлечение в процесс оро-фарингеальных мышц; 2Б - преобладание слабости оро-фарингеальных мышц или дыхательных мышц, либо и того и другого. Также может быть умеренное или такое же вовлечение мышц туловища, либо проксимальных отделов конечностей, либо и того и другого; 3 - средней степени слабость других мышц (кроме окулярных). Также может быть слабость окулярных мышц любой степени тяжести; ЗА - преобладание слабости мышц туловища, либо проксимальных отделов конечностей, либо и того и другого. Также, может быть умеренное вовлечение в процесс оро-фарингеальных мышц; ЗБ - преобладание слабости оро-фарингеальных мышц или дыхательных мышц, либо и того и другого. Также может быть умеренное или такое же вовлечение мышц туловища, либо проксимальных отделов конечностей, либо и того и другого; 4 - тяжелая слабость других мышц (кроме окулярных). Также может быть слабость окулярных мышц любой степени тяжести; 4А- преобладание слабости мышц туловища, либо проксимальных отделов конечностей, либо и того и другого. Также может быть умеренное вовлечение в процесс оро-фарингеальных мышц; 4Б-преобладание слабости оро-фарингеальных мышц или дыхательных мышц, либо и того и другого. Также может быть умеренное или такое же вовлечение мышц туловища, либо проксимальных отделов конечностей, либо и того и другого; 5 - интубация с или без механической вентиляции, кроме случаев обычных постоперационных вмешательств.

2.Электромиографические

Тестирование состояния нервно-мышечной передачи методом непрямой ритмической супрамаксимальной стимуляции было проведено в правой дельтовидной мышце с регистрацией М-ответа поверхностными электродами.

Все электромиографические обследования были проведены в фиксированное время суток на фоне отмены антихолинэстеразных препаратов не менее чем за 6-8 часов до начала исследования на компьютерных электромиографах «NEUROPAK-2» (Япония) и «Нейромиан-МЕДИКОМ» (Россия).

Оценивали следующие параметры: 1) амплитуду негативной фазы М-ответа в ответ на одиночный супрамаксимальный стимул (в мВ); величину декремента амплитуды 5-го М-ответа по отношению к 1-му (в %) при низкочастотной (3 имп/с) непрямой супрамаксимальной стимуляции; величину постактивационного облегчения - увеличения амплитуды 1-го М-

ответа после максимального произвольного усилия в течение 30 с по отношению к 1-му М-ответу контрольной серии при стимуляции мышцы частотой 3 имп/с (в %).

3. Иммунологические:

Было обследовано 20 больных миастенией с поздним началом заболевания, 21 больной миастенией в сочетании с тимомой, 38 больных миастенией с ранним началом заболевания.

Антитела к титину определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа с помощью коммерческой тест-системы (DLD Diagnostica GMBH, Германия). Тестируемые и контрольные сыворотки вносили в лунки планшета по 100 мкл в разведении 1:101. После инкубации в течение 1 часа обрабатывали мечеными ферментом вторичными антителами против иммуноглобулинов человека. Затем планшеты инкубировали в течение 30 минут при комнатной температуре, отмывали и вносили в лунки по 100 мкл субстратной смеси. Через 15 минут инкубации в темноте при комнатной температуре реакцию останавливали и определяли оптическую плотность (ОП) в каждой лунке при длине волны 450 нм с использованием считывающего устройства Mini-reader (DYNATECH). Уровень антител к титину выражали в условных единицах (у. е.) индексом К, представляющим собой отношение ОП тестируемой сыворотки к ОП калибратора, входящего в тест-систему. О повышении уровня антител к титину свидетельствовало значение К, превышающее 1,0.

Все полученные результаты были обработаны статистически с определением достоверности различий по критерию Стьюдента. Изучалась также корреляция между различными показателями (с вычислением коэффициента корреляции - «г» и степени его достоверности - «р»).

Результаты статистической обработки представлены в таблицах, графиках и тексте. Статистическая обработка проводилась на персональном компьютере с помощью стандартных статистических программ (CCS, Excel).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Разнообразие комбинаций поражения отдельных мышц и различная степень тяжести двигательных нарушений создают многообразие клинической картины миастении. Выделяют преимущественно поражаемые и наименее поражаемые мышцы при миастении (Кузин М.И., Гехт Б.М., 1996; Лайзек Р.П., Барчи Р.Л., 1984).

Данные, полученные в настоящем исследовании, позволяют обсудить целый ряд вопросов, связанных с клиникой, патогенезом миастенических нарушений в пожилом и старческом возрасте.

В обследованной нами группе больных миастенией с поздним началом заболевания без тимомы отмечалось изменение соотношения числа мужчин и женщин. В этой возрастной категории оно составило 1,8 : 1; в группе больных миастенией с тимомой -1:1,9, тогда как в группе больных с ранним началом заболевания - 1: 5,3.

По данным Гладышева С.С., Гехта Б.М. (1986) в группе заболевших в возрасте 60-69 лет это соотношение составляет 1: 0,8; в возрасте 70 лет и старше - 1: 0,7.

Полученные нами результаты распределения обследованных больных миастенией по возрасту и полу соответствовали данным, имеющимся в литературе, и указывали на значительное преобладание количества женщин по отношению к мужчинам - 3:1; 2:1 и более в возрастных группах до 60 лет и изменение этого соотношения - 1,5:1; 2:1 в пользу мужчин после 60 лет (Лайзек Р.П., Барчи Р.Л., 1984, Drachman D., 1987); 3:2 (Antonini G. et al., 1996); 1,9:1 (Evoli A. et al., 2000); 2,8:1 (Weizer J.S. et al., 2001).

Вполне вероятно, что причинами изменения соотношения поздно заболевших миастенией в пользу мужчин могут являться также возрастные особенности иммунитета. Возникновение аутоиммунных реакций у мужчин достигает пика между 6-м и 7-м десятилетиями жизни, тогда как у женщин -на десятилетие позже (Мелентьев А.С., Гасилин B.C. и др., 1995). Kjaer M. et al. (1993), изучая эпидемиологию миастении с 1975 по 1989 гг., отмечают бимодальность у женщин: пик заболеваемости приходится на возраст от 20 до 29 лет и 70 - 79 лет.

Анализ отечественной и зарубежной литературы показал, что до настоящего времени не определены точные клинические, электрофизиологические и иммунные дифференциально-диагностические критерии, позволяющие своевременно диагностировать миастению у лиц пожилого и старческого возраста. Первые симптомы заболевания часто возникают у больных на фоне перенесенного гипертонического криза или инфекции. Причинами ошибочной диагностики бывают имеющиеся и объективно выявляемые врачами признаки очагового поражения головного и спинного мозга: асимметрия оскала, оживление ладонно-подбородочного и хоботкового рефлексов, иногда патологическое стопные знаки и (реже) вестибулярные нарушения. Наличие этих симптомов накладывает определенный отпечаток на клиническую картину миастенического процесса и создает определенные трудности объективной оценки неврологического статуса (Гладышев С.С., Гехт Б.М., 1986). Наличие признаков органического поражения центральной и периферической нервной системы являются объективным фактором, препятствующим своевременной и точной диагностики миастении у лиц старших возрастных групп. Ошибочный диагноз в первый год заболевания миастенией был поставлен от 13,3% до

20% обратившимся больным этой возрастной категории (Гладышев С.С., Гехт Б.М., 1986; Schon F. et al., 1996; Evoli A. et al., 2000).

У обследованных нами больных миастенией старше 60 лет был выявлен ряд клинических особенностей: более частое и более тяжелое поражение бульбарной и жевательной мускулатуры (82,5%, р<0,01), мышц шеи (87,5%, р<0,01) и дельтовидной мышцы (97,5%, р<0,01) по сравнению с группой больных с ранним началом болезни.

Аналогичные данные распределения двигательных нарушений у больных с поздним началом заболевания, приводят в своем исследовании Гладышев С.С., Гехт Б.М.(1986). Они также наблюдали в этой возрастной категории более частое поражение мимических, жевательных мышц, мышц шеи и бульбарные нарушения. Преобладание бульбарных нарушений у больных старше 65 лет отмечают и Billre-Turc F. et al. (1997). Дисфагию, как первый и единственный симптом у больных миастенией с поздним началом заболевания, описывают и Kluin K.J. et al. (1996).

Возникает вопрос: изменение каких механизмов влечет выявленные различия?

По единичным сообщениям предыдущих лет отмечалось, что в каждом последующем десятилетии количество больных с локальными (бульбарными и окулярными) формами миастении возрастает, составляя, соответственно, в группе заболевших в 50-59 лет пациентов - 25,3%, в 60-69 лет - 28,3%, а группе 70 лет и старше - 32,8% (Гладышев С.С., Гехт Б.М., 1986).

Однако, по данным Antonini G. et al. (1996), Kluin K.J. et al. (1996), Evoli A. et al. (2000), генерализованная форма миастении в пожилом и старческом возрасте наблюдается в 60%-87,2%, тогда как частота локальных форм (глазных и бульбарных) достаточно низка. При этом генерализация процесса у пациентов с поздним началом миастении отмечается в течение первых 5 лет заболевания.

В нашем исследовании у всех больных с поздним началом заболевания была выявлена генерализованная форма заболевания, в то время как у больных с ранним началом заболевания генерализованная форма была отмечена у 79% больных, а локальная окулярная - у 21%.

На основании полученных нами данных было выявлено, что миастения у больных с поздним началом заболевания по сравнению с пациентами с дебютом заболевания от 15 до 59 лет достоверно отличается своими клиническими симптомами.

Учитывая клинические особенности распределения мышечной слабости у больных с поздним началом заболевания, для верификации возможных особенностей синаптического дефекта в этой группе больных, нами у всех трех групп было проведено исследование состояния нервно-мышечной передачи методом непрямой супрамаксимальной стимуляции нерва частотой 3 имп/с.

На основании проведенного нами исследования было выявлено, что при одинаковой степени снижения силы в дельтовидной мышце у больных с поздним началом заболевания, при сочетании миастении с тимомой, а также у больных миастенией с ранним началом заболевания величина декремента амплитуды (площади) М-ответа не отличалась. Было показано, что среднее значение декремента амплитуды М-ответа в дельтовидной мышце у больных с поздним началом заболевания составило -35,6 ± 21,9%, у больных миастенией в сочетании с тимомой — 41,8 ± 22,2%, а у больных с ранним началом заболевания - -33,7± 21,0%.

По данным литературы известно, что при аутоиммунной миастении имеется достоверная корреляция между степенью клинического поражения мышцы и величиной декремента амплитуды М-ответа: чем меньше сила мышцы, тем больше величина декремента амплитуды М-ответа (Кузин М.И., Гехт Б.М., 1996; Санадзе А.Г., 1988, 2001; Кгагир С, 1984). Результаты проведенного нами исследования показали, что величина декремента амплитуды (площади) М-ответа при стимуляции частотой 3 имп/с у больных с поздним началом заболевания не имела каких- либо отличительных особенностей по сравнению с контрольными группами - более значительный декремент амплитуды М-ответа соответствовал большей выраженности клинического поражения мышцы.

Анализ амплитуды М-ответа показал, что ее среднее значение достоверно ниже у больных с поздним началом заболевания (4,6 ± 2,3 мВ, р<0,01), по сравнению с больными миастенией в сочетании с тимомой (6,2 ± 3,3 мВ), и больными с ранним началом заболевания (7,2 ± 2,8 мВ). Более детальный анализ выявил, что снижение исходной амплитуды М-ответа (менее 5,0 мВ) в дельтовидной мышце имели 50% больных миастенией с тимомой (р<0,05) и 40,6% больных миастенией с поздним началом заболевания.

Известно, что уменьшение амплитуды М-ответа по сравнению с нормальной величиной может свидетельствовать либо о гибели части аксонов или мышечных волокон, либо об их функциональной несостоятельности.

В нашем исследовании снижение исходной амплитуды М-ответа у больных миастенией старше 60 лет и больных с тимомой сопровождалось достоверным увеличением феномена постактивационного облегчения в исследуемой мышце.

В ходе работы мы обратили внимание, что по частоте и тяжести поражения мышц группа больных с поздним началом заболевания, сопоставима с больными миастенией, сочетающейся с тимомой. У этих групп больных также достоверно часто отмечались нарушение функции глазодвигательных мышц - у 82,5%, отсутствие диплопии - у 55,0% (р<0,01), нарушения фонации и речи - у 77,5% (р<0,001), ограничение

подвижности мягкого неба- у 72,5% (р<0,01), нарушение глотания - у 75,0% (р<0,001), нарушение функции подвижности языка - у 75,0% (р<0,01), слабость жевательных мышц - у 74,5% (р<0,01), слабость мышц шеи - у 80,0% (р<0,001), слабость дельтовидной мышцы - у 97,5% (р<0,001).

Больные миастенией в сочетании с тимомой также статистически достоверно отличалась от больных с ранним началом заболевания более выраженным птозом (р<0,05), слабостью круговой мышцы глаза (р<0,05), слабостью щечных мышц (р<0,05), более тяжелыми нарушениями фонации и речи (р<0,001), глотания (р<0,001), выраженным ограничением подвижности мягкого неба (р<0,001), нарушением подвижности языка (р<0,001), жевательных мышц (р<0,001), слабостью мышц шеи (р<0,05), слабостью дельтовидной мышцы (р<0,01).

При сравнении клинических и электрофизиологических характеристик в трех изученных группах было показано, что больные старше 60 лет и больные миастенией, сочетающейся с тимомой, отличаются от больных с ранним началом заболевания одинаковым паттерном распределения двигательных нарушений и более выраженной тяжестью мышечного страдания. Снижение амплитуды М-ответа у большинства больных этих двух групп также подтверждало большую заинтересованность мышечного субстрата.

Возникал вопрос: имеются ли общие иммунологические аспекты в этих группах больных?

В нашем исследовании был проведен тест определения уровня антител к титину методом твердофазного иммуноферментного анализа. Полученные результаты показали, что у 90% больных с поздним началом заболевания и 85,7% больных миастенией с тимомой выявляется повышенный уровень антител к титину. В группе больных с ранним началом заболевания только 52,6% больных имели повышение уровня антител.

Аналогичные данные приводят Buckley С. et al. (2001), показавшие, что уровень антител к титину у больных с поздним началом заболевания (после 40 лет) гораздо выше, чем у больных с тимомой и ранним началом заболевания. Sund K.K. et al. (1997) выявили повышенные титры антител к титину только у 43% больных миастенией с атрофией тимуса старшей возрастной группы и 95% больных, у которых миастения сочеталась с тимомой.

В настоящее время молекулярное строение титана хорошо изучено (Skcie G.O., 2000). Исследование AT к титину показало, что они реагируют с короткой последовательностью аминокислот, расположенной около А : I переходной связи молекулы титина, названной главной иммуногенной областью (MIR) миастенического титина 30 кД (MGT-30). Было уточнено также, что MIR в основном выражена в молекуле титина скелетной мышцы.. Строение эпитопов сердечной и скелетной мышц различались. В сердечной

мышце эти эпитопы содержали только 15 доменов, в скелетной мышце таких модулей насчитывалось до 68 (ЬаЫй 8. й аЫ, 1995). Около 40% больных с АТ к МШ имели АТ и к 1-связи титина скелетной мышцы. Медиаторами в выработке антител к титану у больных миастенией являлись субпопуляции ТЫ и ТЫ2 Т-хелперов (8ке1е в.О., 1998; 2000).

У всех больных с поздним началом заболевания уровень антител к титану больше 1 у.е. соответствовал стадиям болезни по Международной клинической классификации миастении ЗБ-4Б, причем, чем выше был уровень антител (более 2 у.е. и т.д.), тем тяжелее клиническая стадия болезни.

В группе больных миастенией в сочетании с тимомой также отмечалась корреляция между повышенным уровнем антител к титану и тяжестью клинической стадии болезни. Однако у 30,5% больных при повышенном титре антител к титину выявлялась легкая (2Б) клиническая стадия болезни.

Исследования зарубежных авторов клинического значения титров АТ к титину у здоровых людей, больных миастенией сочетающейся с тимомой и без нее показали, что уровень АТ к мышечному белку значительно выше в случаях сочетания миастении с тимомой. И наиболее он высок в подгруппе больных с эпителиальной тимомой - 91,1%. При других разновидностях тимом не было выявлено столь значительной корреляции. Было также установлено, что у больных с тимомами антитела в 95% случаев реагируют с М1Я эпитопом титина (8ке1е О.О. й а1., 1997).

У всех обследованных нами больных тяжесть клинического поражения мышц достоверно коррелировала с уровнем антител к титину, что соответствует данным, имеющимся в литературе (Магх А. й а1., 1992; Ми11ег-ИегшеИпк Н. й а1., 1994; 8ке1е в.О. й а1., 1995; АагЦ I й а1., 1998). Больные с поздним началом заболевания без тимомы с повышением в сыворотке крови уровня АТ к титину имеют достоверно более тяжелое течение миастенического процесса (р<0,02). Отмечено, что у больных с повышением уровня АТ к титину эффект от тимэктомии хуже, чем у «титин-негативных» больных (8ке1е в.О., 1995).

Предполагается, что более тяжелое поражение мышц у больных с высоким уровнем АТ связано с нарушением нервно-мышечной передачи в сочетании с развитием миопатии. Наличие миопатии у этой группы больных подтверждается данными электромиографического обследования и биопсии мышцы (8ошшег Б.Е., 1999). Механизм развития миопатии в настоящее время остается неясным. Также до сих пор не известно, обладают ли АТ к титину патогенным потенциалом? Возможно, что титан, как внутриклеточный антиген, становится доступным для воздействия иммунной системы после того как под воздействием каких-то факторов АТ получают возможность проникать сквозь клеточные мембраны. (A1arcon-Segovia Б. й а1., 1996). Сами АТ являются маркером клеточно-опосредованного

иммунного ответа против титана. У некоторых больных миастенией в сочетании с тимомой выявляется миозит, который не может быть объяснен наличием AT к ацетилхолиновым рецепторам, потому что Т-клеточные скопления в биоптатах не связаны с нервно-мышечном синапсом. У некоторых пациентов в миастенический процесс может вовлекаться сердечная мышца, которая не имеет ацетилхолиновых рецепторов (Skeie G.O. et al., 1997).

Высокая корреляция между AT к ацетилхолиновым рецепторам и AT к титану выявляется только у больных миастенией с эпителиальной тимомой, что позволяет предположить перекрестную реакцию антигенов в этой группе больных как возможную причину развития паранеопластического процесса (Luebke E. et al., 1998; Chen X. et al., 2001).

Совокупность выявленных клинических и электрофизиологических особенностей, характерных для больных с поздним началом миастении и миастении, сочетающейся с тимомой, имеющих повышенный уровень антител к титану, может свидетельствовать об определенном тропизме мышечных антител к тем или иным мышцам, либо мышечным группам, различающимся- по своей антигенной структуре. Представляется маловероятным, что эти особенности определяются изменением тимуса, поскольку у большинства больных старшей возрастной группы выявляется атрофия тимуса, тогда как у другой группы - тимома (Sund K.K. et al., 1997; Voltz R. et al., 1997).

Таким образом, клинический паттерн распределения двигательных расстройств, особенности нарушения нервно-мышечной передачи и организации двигательных единиц у больных с поздним началом миастении и больных миастенией, сочетающейся с тимомой, в значительной степени обусловлены наличием специфических антител к мышцам.

В этой связи, выявление антител к титану имеет не только диагностическое значение, но и указывает на особенности патогенетических механизмов формирования болезни у больных миастенией пожилого и старческого возраста.

ВЫВОДЫ

1. Больных миастенией с поздним началом заболевания по сравнению с больными с ранним началом заболевания имеют двигательные расстройства, проявляющийся преимущественно поражением жевательной и бульбарной мускулатуры, слабостью мышц шеи и дельтовидной мышцы.

2. Уменьшение амплитуды М-ответа у больных с поздним началом заболевания по сравнению с группой больных с ранним началом миастении,

может свидетельствовать о дополнительном вовлечении в патологический процесс иннервирующих структур и мышечного субстрата.

3. Схожесть клинических проявлений двигательных расстройств у больных с поздним началом заболевания и больных миастенией сочетающейся с тимомой обусловлена наличием большого количества аутоантител к титану, повреждающих мышцу.

4. Выявленная корреляция между тяжестью клинических проявлений миастении и уровнем антител к титану позволяет прогнозировать течение заболевания и своевременно назначать патогенетическую терапию

Практические рекомендации.

1. Больным миастенией целесообразно проведение исследования антител к титану для оценки тяжести и возможности наличия тимомы.

2. Изучение уровня антител к титану до и после тимэктомии и других методов лечения миастении позволяет оценить эффективность проведенных лечебных мероприятий

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Санадзе А.Г., Сиднее Д.В., Давыдова Т.В., Щербакова Н.И., Капитонова Ю.А., Касаткина Л.Ф., Семятицкая Р.Н., Гильванова О.В., Мененкова Е.Ю. Антитела к мышцам (антититиновые антитела) у больных с поздним началом миастении: клинические и электрофизиологические корреляции.// Невролог. жур.-2003.- Т 8.-Приложение 1.- С. 23-26.

2. Ю.А Капитонова, Е.Ю. Мененкова, А.Г. Санадзе, Д.В. Сиднев Особенности миастении с поздним началом заболевания: клинические и электрофизиологические корреляции. // В кн.: Актуальные вопросы клинической железнодорожной медицины. - М, 2004. - Т.8.- С. 192-195.

3. . А.Г. Санадзе, Д.В. Сиднев, Ю.А. Капитонова, О.И. Галкина, Т.В. Давыдова Антитела к титину при миастении у лиц пожилого возраста и миастении, сочетающейся с тимомой. // Аллергол. и иммунол. - 2004.- Т5.-№1.-С. 198-200.

4. A.G. Sanadze, D.V. Sidnev, J.A. Kapitonova, O.I. Galkina, T.V. Davidova Anti-titin-antibody in patients with late-onset myasthenia gravis and myasthenic patients with thymoma. // Inten. J. Reabilitation. - 2004.- V.6.- №2.-P. 215-216.

Типография ООО «Телер» 127299 Москва, ул. Космонавта Волкова, 12 Лицензия на полиграфическую деятельность ПД № 00595

Подписано в печать 27.04.2004 г. Формат 60x90 1/16. Тираж 100 экз. Бумага «Снегурочка» 0.5 печ.л. Заказ № 299

í-87 2 1