Автореферат и диссертация по медицине (14.01.22) на тему:Клинико-иммунологические и инструментальные аспекты интерстициального поражения легких у больных ревматоидным артритом

На правах рукописи.

БЕСТАЕВ Давид Владимирович

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ И ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ АСПЕКТЫ ИНТЕРСТИЦИАЛЬНОГО ПОРАЖЕНИЯ ЛЕГКИХ У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ

Специальность 14.01.22 — Ревматология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

з о СЕН 2015

Москва —2015

005562841

005562841

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном научном учреждении «Научно-исследовательский институт ревматологии имени В. Л. Насоновой».

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор,

академик Российской академии наук Насонов Евгений Львович

Официальные оппоненты: Коршунов Николай Иваиович,

доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Ярославский государственный медицинский унивсрапег» Министерства здравоохранения Российской Федерации, заведующий кафедрой терапии Института последипломного образования

Авдеев Сергей Николаевич,

доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ «Научно-исследовательский институт пульмонологии» Федерального медико-биологического агенства России, заместитель директора по научной работе

Кароли Нина Анатольевна,

доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет имени В. И. Разумовского» Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра госпитальной терапии

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Российский национальный ис-

следовательский медицинский университет имени Н. И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится «18» декабря 2015 г. в 1200 на заседании диссертационного совета Д 001.018.01, созданного на базе ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии имени В. А. Насоновой», по адресу: 115522, г. Москва, Каширское шоссе, дом 34А.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии имени В. А. Насоновой» и на сайте ут\¥.гЬеита1о1о&ги.

Автореферат разослан ^ - 2015 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук \ ¿1 • Дыдыкина И. С.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Ревматоидный артрит (РА) — аутоиммунное ревматическое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся хроническим эрозивным артритом (синовитом) и системным воспалительным поражением внутренних органов. Распространенность РА среди взрослого населения составляет 0,5-2 % [Насонов Е. JL, 2008; 2010]. Неконтролируемая воспалительная активность РА может сопровождаться развитием внесуставных проявлений, которые являются факторами риска летальности и более тяжелого течения болезни [Turesson С., 1999; Насонов Е. JL, 2010].

Одним из внесуставных проявлений РА является интерстициальное поражение легких (ИПЛ). В зависимости от метода радиологического исследования легких (обзорной рентгенографии или компьютерной томографии высокого разрешения (КТВР)) выявляемость ИПЛ при РА колеблется от 5 до 70% [Jurik A. G. et al., 1982; Hyland R. H. et al., 1983; Saag K. G. et al., 1996; Gabbay E. et al., 1997; Dawson J. K. et al., 2001; Шеянов M.B. и соавт., 2009]. Риск развития ИПЛ у больных РА составляет около 8 % по сравнению с 1 % в популяции [Bongartz Т. et al., 2010]. По данным российских и зарубежных исследователей поражение легких является непосредственной причиной смерти у 10-20 % пациентов с PA [Suzuki A. et al., 1994; Thurlbeck W. M. et al., 1991; Мазуров В. И. и др., 2003]. Выживаемость больных с РА при возникновении развернутой клинической картины ИПЛ составляет 3,5 года [Bernscherer G. et al., 2008; Koduri G. et al., 2010; Saadia Malik et al., 2012].

В ряде исследований показаны факторы риска развития ИПЛ при РА: се-ропозитивность по антителам к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП), курение, мужской пол, наличие других системных проявлений [Weyand С. М. et al., 1998; Linn-Raskcr S. P. et al., 2005; Gochuico B. R. et al. 2008; Ascherman D. P. et al., 2010]. Пристальное внимание исследователей в последнее время приковано к АЦЦП. Позитивность по АЦЦП может предшествовать развитию ИПЛ у больных РА, особенно у курильщиков [Gizinski А. М. et al., 2009]. Курение стимулирует специфическое цитруллинирование белков в легких, ведущее к выработке АЦЦП, способствуя, таким образом, раннему развитию легочной патологии при PA [Reynisdottir G. et al., 2011]. Поражение легких на ранних стадиях РА включает поражение дыхательных путей и, возможно, легкие следует рассматривать как место инициации патологического процесса при РА. Курение является триггером поражения легких, но нельзя исключить и существование других факторов, стимулирующих местное воспаление дыхательных путей [Demoruelle М. et al., 2011].

Сведения о вариантах течения ИПЛ при РА малочисленны, недостаточно изучены и систематизированы. По данным одних авторов, при КТВР легких

з

у больных РА с ИПЛ чаще обнаруживается симптом «матового стекла» и (или) сетчатого рисунка [Tanaka N. et al., 2004], хотя в других работах показана их низкая выявляемость [AkiraM. et al., 1999; Biederer J. et al., 2004; Шеянов M.B. и соавт., 2009]. Довольно редкими являются изменения, выявляемые компьютерной томографией (КТ), по типу «сотового легкого», тракционные бронхоэк-тазы, центролобулярные тяжи и консолидация [Akira М. et al., 1999; Tanaka N. et al., 2004; Шеянов и соавт., 2009]. Тем не менее в одном исследовании были получены сведения о высокой частоте «сотовой» перестройки легочной ткани [Suh R. D. et al., 2006].

Данные о частоте изменений показателей функции внешнего дыхания (ФВД) и величины диффузионной способности легких (ДСЛ) у больных РА с ИПЛ также противоречивы [Gabbay Е. et al., 1997; Шеянов М.В., 2009]. Снижение ДСЛ коррелирует с выраженностью признаков ИПЛ, выявляемых при КТВР [Dawson J. К. et al., 2002; Provenzano G., 2002; Gochuico B. R. et al., 2008] и ассоциируется с прогрессированием [Hakala М. et al., 2001; Dawson J. K. et al., 2002]. Одни авторы считают, что изменения ФВД обычно появляются позже, чем КТ признаки ИПЛ [McDonagh J. et al., 1994; Metafratzi Z. M. et al., 2007]. Однако имеются данные, что нарушение ФВД происходит до возникновения рентгенологических признаков ИПЛ [Kawamura Т. et al., 2001]. В то же время работ, оценивающих комплексно взаимосвязи показателей ФВД с характером и распространенностью КТ признаков ИПЛ у больных РА не проводилось.

Немаловажным является изучение влияния ИПЛ на качество жизни (КЖ) пациентов с РА. Сведения о взаимосвязи ИПЛ при РА и КЖ больных единичны [Шеянов М. В. и соавт., 2009], что не позволяет в полной мере определить реальное клиническое значение ИПЛ при РА.

Малоизучены и противоречивы имеющиеся сведения об участии цитоки-нов в патогенезе ИПЛ у больных РА. В настоящее время в литературе представлены исследования только по отдельным цитокинам, что не дает возможности полноценно оценить их значимость в развитии ИПЛ. Изучение роли ци-токинов в развитии аутоиммунного воспалительного процесса при РА с ИПЛ является актуальной задачей в связи с разработкой и применением в терапевтических целях генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), действие которых направлено на специфические звенья патогенеза РА [Насонов Е. Л., 2010]. Некоторые авторы отмечают более низкие уровни интерферона у (ИФН-у), трансформирующего фактора роста р2 (ТрФР р2) у больных РА с фиброзом легких, чем у пациентов с умеренно выраженным ИПЛ и без него, а также ассоциацию высоких уровней фактора некроза опухоли а (ФНО а) и интерлейки-на (ИЛ) 6 с развитием ИПЛ при PA [Ancochea J. et al., 1997; Gochuico В. R. et al., 2008]. В ряде работ было показано, что ИЛ 1(3 также может способствовать прогрессированию легочного фиброза, ИЛ ip индуцированный фиброз легких ассоциируется с повышенной экспрессией ФНО а, и это позволяет предположить патогенетическую связь между ИЛ 1р и ФНО а — индуцированными

формами фиброза [Lappalainen U. et al., 2005; Ortiz L. Л. et al., 2007]. Однако для определения окончательной роли цитокинов в развитии ИПЛ при РА необходимы дополнительные исследования.

Таким образом, количество крупных работ, посвященных оценке ИПЛ при РА невелико, систематические исследования по этой проблеме практически отсутствуют. Не унифицированы методы отбора и исследования пациентов. Все это ведет к противоречивости полученных данных.

Цель исследования

Комплексное изучение клинико-лабораторной гетерогенности ИПЛ у больных РА и оптимизация процессов диагностики и мониторинга пациентов с ИПЛ при РА.

Задачи исследования

1. Изучить частоту ИПЛ у больных РА по данным клинического обследования, результатам КТВР легких и ФВД.

2. Дать сравнительную клинико-иммунологическую характеристику больных РА с ИПЛ и без него.

3. Оценить данные КТВР легких и параметров ФВД больных с ИПЛ в зависимости от активности и длительности РА.

4. Изучить взаимосвязи параметров ФВД и результатов КТВР легких у больных РА с ИПЛ в динамике.

5. Оценить показатели КЖ у больных РА с различными КТ проявлениями ИПЛ.

6. Оценить уровень широкого спектра цитокинов у больных РА с ИПЛ и без него с использованием современных иммунологических методов (мультиплексный анализ, технология хМАР).

Научная новизна работы

Получены новые данные, расширяющие представления о патогенезе ин-терстициального поражения легких у больных с РА, согласно которым ключевым компонентом развития ИПЛ у большинства больных РА является выработка антител к циклическим цитруллинированым белкам. Этот процесс сопровождается гиперпродукцией Th 2 цитокинов - ИЛ 4, ИЛ 5, ИЛ 10, обладающих «профиброзным» действием. Триггером данного процесса выступает курение.

Установлено, что развитие ИПЛ у больных РА связано с основным иммунопатологическим процессом: позитивностью по АЦЦП (у 87 % пациентов) и клинической активностью заболевания. Другими факторами, ассоциирован-

ными с развитием ИПЛ при РА являются: табакокурение, дебют РА после 50 лет, перенесенные бронхолегочные заболевания.

Разработана оригинальная система оценки активности и мониторинга им-муновоспалительного процесса в легких больных РА, основанная на комплексном анализе результатов компьютерной томографии высокого разрешения легких, исследования диффузионной способности легких и клинико-иммунологического статуса.

Практическая значимость

Комплексное исследование больных позволяет выделить на ранней стадии болезни факторы, ассоциирующиеся с неблагоприятным прогнозом ИПЛ у больных РА: позитивность по АЦЦП, табакокурение, дебют РА после 50 лет, наличие КТ изменений легких и снижение ДСЛ.

Доказана целесообразность исходного определения диффузионной способности легких у больных РА и ее мониторинга, как важного компонента комплексной оценки активности иммуновоспалительного процесса в легких.

Разработана прогностическая модель, позволяющая с высокой чувствительностью и специфичностью определить индивидуальный риск развития ранних интерстициальных изменений в легких у больных РА.

Представлена система практических рекомендаций, позволяющая оптимизировать мониторинг больных РА с ИПЛ.

Положения, выносимые на защиту

1. ИПЛ является внесуставным проявлением РА и у большинства больных ассоциируется с серопозитивностью по АЦЦП.

2. КТ признак «матового стекла» у больных РА с ИПЛ ассоциируется с активностью иммуновоспалительного процесса.

3. Исследование диффузионной способности легких у больных РА с ИПЛ в динамике является составляющей комплексной оценки активности иммунопатологического процесса в легких.

4. Результаты исследования цитокинов у пациентов с ИПЛ при РА свидетельствуют о преобладании ТЪ2-зависимого иммунного ответа.

Конкретное участие автора в получении научных результатов

На основе анализа имеющихся в научной литературе данных, посвященных ИПЛ при РА, автором поставлены цель и задачи исследования, определены оптимальные методы для проведения научной работы. Диссертантом были разработаны протоколы исследований, сформированы электронные базы для

б

хранения, накопления и использования данных на 155 больных РА, выполнена статистическая обработка материала. На клинической базе ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии имени В. А. Насоновой» автором лично проведен физикальный осмотр обследуемых лиц, определение параметров ФВД, анализ клинико-лабораторных данных, результатов инструментального исследования. Полученные результаты были обобщены, проанализированы, обсуждены и сопоставлены с данными других научных исследований, на их основании сформулированы выводы и практические рекомендации, которые были внедрены в реальную практику. Результаты исследования отражены в научных публикациях и докладах, в которых личный вклад автора является определяющим.

Внедрение результатов исследования

Результаты работы внедрены и используются в практической деятельности ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии имени В. А. Насоновой».

Полученные данные о частоте ИПЛ у больных РА, результаты исследования КТ легких, параметров ФВД и влияния на них иммунологических факторов воспаления используются в лекционном материале для врачей-ревматологов, ординаторов и аспирантов.

Апробация работы

Основные материалы диссертации представлены на VII Всероссийской конференции ревматологов России (Владимир, 2012 г.), конгрессах EULAR (Берлин, 2012 г., Мадрид, 2013 г.), VI Съезде ревматологов России (Москва, 2013 г.), II Евразийском конгрессе ревматологов (Москва, 2014 г.); доложены автором на X Российской школе ревматологов «Школа по инновационным методам лечения системных проявлений ревматических заболеваний» (Москва, 2013 г.), научно-практической конференции «Практическая ревматология» (Москва, 2013 г.).

Первичная экспертиза диссертации проведена на заседании Ученого совета ФГБУ «Научно - исследовательский институт ревматологии имени ВА.Насоновой» Российской академии медицинских наук (протокол № 14 от 27 мая 2014 г.).

Публикации

Основные положения и выводы диссертационного исследования изложены в 28 печатных опубликованных работах, в том числе в 23 статьях в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки России для опубликования результатов

диссертационного исследования, в 5 тезисах (два из которых изданы в международных рецензируемых журналах).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 225 страницах машинописного текста и включает введение, обзор литературы, характеристику материала и описание методов, результаты собственных исследований, обсуждение полученных результатов (4 главы), выводы, практические рекомендации, список литературы и два приложения, содержит клинические примеры.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

Общая xapaicrepncTUKa обследованных больных. Выполненное диссертационное исследование является фрагментом комплексной научной темы «Варианты течения и фармакотерапии ревматических заболеваний» номер госрегистрации - 01.200.110486 и входило в план совместной научно-исследовательской работы ФГБНУ «НИИР имени В.А. Насоновой» и кафедры ревматологии Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова. В открытое проспективное когортное неинтервенционное исследование были включены 155 больных РА (критерии Американской коллегии ревматологов 1987 г.), последовательно поступивших на стационарное лечение в 3-е ревматологическое отделение клиники ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии имени В.А.Насоновой» с сентября 2011 г. по декабрь 2013 г. Среди обследуемых было 118 женщин (76,1 %) и 37 мужчин (23,9 %). Средний возраст больных составил 55,3 ± 10,3 лет. Длительность РА в среднем составляла 14,3 ± 7,8 лет. Серопозитивными по РФ признаны 82 % пациентов, а по АЦЦП — 86 % больных. Индекс DAS 28 в среднем составил 5,32 ± 2,5. Распределение больных в зависимости от рентгенологической стадии РА было следующим: I стадия у 17 (11 %) пациентов, II — у 59 (38%), П1 — у 42 (27%), IV — у 37(24%). Клиническая характеристика больных РА представлена в таблице 1.

Таблица 1

Клиническая характеристика больных РА (п ~ 155)

Параметр п= 155 В%

Пол: мужской 37 24

женский 118 76

Возраст (лет), M ± о 55,3 ± 10,3

Длительность РА, M ± с 14,3 ±7,8

Степень активности по DAS 28:

низкая (2,6 < DAS 28 < 3,2) 25 16

умеренная (3,2 < DAS 28 < 5,1) 61 39

высокая (DAS 28 > 5,1) 69 45

Внесуставные проявления РА:

ревматоидные узелки (РУ) 46 30

полиневронатия (ПНП) 28 18

синдром Шегрена (СШ) 24 16

кожный васкулит (КВ) 2 1

Окончание таблицы 1

Стадия РА:

I 17 11

II 59 38

III 42 27

IV 37 24

Функциональный класс (ФК): I 52 33

II 94 61

III 9 6

Серопозитнвные по РФ 127 82

Серопозитивные по АЦЦП 133 86

На момент обследования неэрозивным РА был у 17 (11 %) пациентов, у остальных наблюдались деструктивные изменения в мелких суставах той или иной степени выраженности. Преобладали больные с умеренной (39 %) и высокой (45 %) степенью активности PA, II ФК (61 %).

Больных РА с I ФК оказалось 52 (33 %), II ФК — 94 (61 %), III ФК — 9 (6 %), среднее значение по Станфордской шкале оценки здоровья (Stanford Health Assessment Questionnaire — HAQ) составляло 1,31 ± 0,67 баллов.

Из внесуставных проявлений РА РУ встречались в 30 % случаев, ПНП — 18 %, СШ — 16 %, KB (язвенно-некротический васкулит, инфаркты ногтевого ложа, дигитальный артериит) — 1 %.

Методы исследования. Обследование пациентов с РА включало физи-кальное исследование с определением показателей суставного статуса, рентгенографию кистей и дистальных отделов стоп.

Диагностика внесуставных проявлений РА основывалась на тщательном изучении клинической картины, данных инструментальных и лабораторных методов исследования. Распознавание различных форм KB основывалось на наличии характерных геморрагических высыпаний, дигитальных капилляритов, инфарктов ногтевого ложа, проводились консультации дерматолога. С целью выявления поражения периферических нервов по типу полинейропатии, поли-и мононеврита по показаниям проводились консультации невропатолога.

Для оценки активности РА и результатов терапии использовались критерии EULAR, основывающиеся на величине комбинированного индекса активности DAS 28 (Smolen J. S. et al., 2003). Хороший эффект терапии соответствует снижению более чем на 1,2 балла при итоговом значении DAS 28, не превышающем 3,2 балла. Эффект расценивается как удовлетворительный при снижении DAS28 на 0,6-1,2 балла и итоговом DAS 28 от 3,2 до 5,1. Величины DAS 28 менее 2,6 соответствуют ремиссии РА.

Функциональная способность и качество повседневной жизни у больных РА с ИГГЛ определялись с помощью HAQ (Pries J. F., 1982] в ее русскоязычном варианте (Насонов Е. Л., 2006) и опросника для пульмонологических больных госпиталя Святого Георгия (St. George's Respiratory Questionnaire — SGRQ) (Jones P. W., 1991) с разрешения автора.

Рентгенография кистей и дистальных отделов стоп в прямой проекции проводилась на рентгенодиагностическом комплексе Stephanix Evolution N80HF. Рентгеновское исследование органов грудной клетки больных РА выполнялось на спиральном компьютерном томографе GE «Light Speed VCT» (с толщиной среза 0,65 мм). (Лаборатория лучевой диагностики ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии имени В. А. Насоновой», заведующий лабораторией — д-р мед. наук А. В. Смирнов, заведующая отделением Л. А. Божьева.) Для количественной оценки деструктивных изменений в суставах у больных РА использовался модифицированный метод Шарпа — ван дер Хейде (Sharp — van der Heijde).

Для определения показателей ФВД (ДСЛ, форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ), объема форсированного выдоха за 1 сек (ОФВ 1), общей емкости легкого (ОЕЛ), модифицированного индекса Тиффно (ОФВ 1 / ФЖЕЛ)) использовали бодиплетизмограф MasterScreen Body (Erich Jaeger). (Лаборатория инструментальной и ультразвуковой диагностики, заведующий лабораторией — канд. мед. наук А. В. Волков.) Диффузионная способность легких измерялась методом одиночного вдоха по методике Джонса — Мида (Jones R. S., Meade F. A., 1961). Динамика вентиляционных нарушений регистрировалась в случае изменений показателей ФВД и ДСЛ на 5-10 % по сравнению с иходными данными (Consensus ATS/ERS-2001). При установлении ИПЛ учитывались зарубежные (Consensus ATS/ERS-2001) и российские (Шеянов М.В. и соавт., 2009) рекомендации.

Исследование клинических, биохимических показателей крови и анализов мочи осуществлялось унифицированным методом в биохимической лаборатории (заведующая лабораторией — канд. биол. наук Л. Н. Кашникова). Иммунологическая диагностика проводилась в лаборатории клинической иммунологии и молекулярной биологии ревматических болезней ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии имени В. А. Насоновой» (заведующая — д-р мед. наук Е. Н. Александрова).

Сывороточную концентрацию СРБ (нормальный уровень < 5 мг/л) и IgM РФ (верхняя граница нормы 15 МЕ/мл) измеряли иммунонефелометрическим методом (BN ProSpec, Siemens, Германия). При этом для определения СРБ использовался высокочувствительный тест с латексным усилением (чувствительность 0,175 мг/л). Количественное определение АЦЦП проводили электрохемилюминисцентным методом на анализаторе Cobas е411 (Roche, Швейцария) (верхняя граница нормы 17 ЕД/мл) и методом иммуноферментного

и

анализа (ИФА) с помощью коммерческих наборов реагентов (Axis-Shield, Великобритания) (верхняя граница нормы 5 ЕД/мл).

Для изучения профиля цитокинов больных РА с ИПЛ было сформировано три группы обследуемых: в первой группе было 20 больных РА с ИПЛ, во второй — 30 больных РА без поражения легких и в третьей — 28 здоровых доноров. Концентрацию 27 цитокинов (ИЛ lß, ИЛ 1 Ра, ИЛ 2, ИЛ 4, ИЛ 5, ИЛ 6, ИЛ 7, ИЛ 8, ИЛ 9, ИЛ 10, ИЛ 12, ИЛ 13, ИЛ 15, ИЛ 17, эотаксина, фактора роста фибробластов 2 (ФРФ 2), гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (ГКФ), гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (ГМ КСФ), интерферона гамма (ИФН у), ИФН у индуцибельного белка (ИБ 10), моноцитарного хемоатграктантного белка 1 (МХБ 1), макрофагального белка воспаления а (МБВ 1а), макрофагального белка воспаления lß (МБВ lß), тромбоцитарного фактора роста ВВ (ТФР-ВВ), RANTES, ФИО а, васкулоэндо-телиального фактора роста (ВЭФР)) в сыворотке крови определяли методом мультиплексного анализа, технологией хМАР (суспензионная технология, основанная на использовании принципов проточной цитометрии, с применением микросфер из полистирола, маркированных красными и инфракрасными флюо-рофорами), на анализаторе Bio-Plex 200 (Bio-Rad, США) с использованием коммерческого набора реагентов Bio-Plex Pro Human Cytokine 27-plex Assay (Bio-Rad, США) согласно инструкции фирмы-изготовителя.

Методы статистической обработки. Статистический анализ результатов проводился с использованием программы Statistica 6.0 (StatSoft,CUIA), включая методы параметрического и непараметрического анализа. Для параметров, распределение которых отличалось от нормального, при сравнении двух групп использовали критерий Манна — Уитни, а при сравнении трех и более 14 групп — критерий Краскелла — Уоллеса, результаты представлены в виде медианы [Me] с указанием нижнего и верхнего процснтилей [25; 75]. Корреляционный анализ проводился с использованием рангового коэффициента корреляции Спирмена. Различия считались статистически значимыми при р < 0,05. Проводился ROC-анализ цитокинов с определением чувствительности и специфичности параметров (С. И. Глухова, канд. физ.-мат. наук, учебно-методический отдел и центр информационных технологий ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии имени В. А. Насоновой»),

Результаты исследования

Признаки ИПЛ были выявлены у 113 больных РА (73 %). Без KT признаков ИПЛ оказались 42 пациента — группа сравнения. Компьютерно-томографический симптом «матового стекла» встречался у 35 больных (31 %). Чаще выявлялось сочетание различных KT признаков фиброза легких — в 67 случаях (59 %). Кроме того, была выделена группа пациентов с KT симптомом «сотового легкого» — 11 иациен гов (10 %). К группе различных KT признаков

ИГГЛ относятся симптом интерфейса, утолщение внутридолькового и междоль-кового интерстиция, тракционные бронхоэктазы.

Компьютерно-томографические признаки выявлялись преимущественно в базальных сегментах — у 79 больных (70 %), поражение средних отделов отмечено у 19 больных (17 %), вовлечение верхних сегментов в сочетании с поражением нижних отделов —у 15 больных (13 %). Поражение верхних сегментов легких никогда не происходило изолированно, без одновременного поражения нижних базальных отделов.

У больных РА с ИПЛ достоверно чаще встречались внесуставные проявления, чем у пациентов без поражения легких (РУ — 23 и 7 %, ПНП — 20 и 7 %, СШ — 15 и 5 % соответственно) (р < 0,05). Кроме того, у двух больных РА с ИПЛ был выявлен КВ.

Анализ имеющихся профессиональных вредностей (работа с химикатами, производственная пыль, длительное воздействие вибрации, холода), анамнеза табакокурения (пачек / лет), респираторных заболеваний показал, что среди больных РА с ИПЛ курильщиков оказалось больше, чем у пациентов без ИПЛ (р < 0,05) (63 и 43 % соответственно). Индекс курильщика был также выше у больных РА с поражением легких, чем при отсутствии изменений в легких (р < 0,001) (24,6 ± 4,2 и 8.5 ± 2,06 соответственно). Статистически достоверной разницы среди больных РА с ИПЛ и без него по наличию профессиональных вредностей не выявлено. В то же время больные РА с ИПЛ в анамнезе отметили больше бронхолегочных заболеваний, чем пациенты без ИПЛ (р < 0,05) (9,7 и 2,4 % соответственно).

У больных РА с ИПЛ в 28 % случаев был выявлен кашель, в 26 % — выделение мокроты, в 21 % — одышка и в 67 % — крепитация. У больных РА без ИПЛ клиническая легочная симптоматика на момент первичного осмотра выявлена не была.

Число больных РА с ИПЛ нарастало по мере увеличения продолжительности заболевания. При длительности РА до трех лет КТ признаки ИПЛ выявлены у 36 (64 %) пациентов, от трех до девяти лет — у 25 (69 %) и при длительности заболевания более девяти лет - у 52 (83 %).

По параметрам клинической активности пациенты РА с ИПЛ и без него достоверно не различались. Однако у пациентов, имеющих КТ картину «матового стекла» среднее значение индекса ОАБ 28 было достоверно выше, чем у больных РА с другими КТ признаками ИПЛ (М ± о; 5,89 ± 1,32 и 5,76 ± 1,18 соответственно; р < 0,05).

Средний уровень АЦЦП у больных РА с ИПЛ оказался достоверно выше, чем у пациентов с РА без поражения легких {р < 0,05). В то же время достоверные различия по среднему уровню РФ и концентрации СРБ у больных РА с ИПЛ и без него не были выявлены.

Иммунологическая характеристика больных РА с КТ признаками ИПЛ и без них представлена в таблице 2.

Таблица 2

Иммунологическая характеристика больных РА с и без ИПЛ

Показатель Больные РА с Больные РА без Р

ИПЛ, и= 113 ИПЛ, и = 42

РФ, и 93 (82 %) 34(81%) >0,05

РФ, М ± а (МЕ/мл) 424,6 ± 1097,9 333,2 ± 549,6 >0,05

АЦЦП, и 98 (87 %) 35 (83 %) >0,05

АЦЦП, М±о (Ед/мл) 181,1 ±159 73,2 ± 68,4 <0,05

Повышение уровня СРБ > 5 мг/л, п 81 (72 %) 29 (69 %) >0,05

СРБ, М ± с мг/л 25,78 ±34,6 23,58 ±29,89 >0,05

Число больных позитивных по РФ, АЦЦП и с повышением СРБ оказалось больше среди пациентов с РА с ИПЛ, чем без KT изменений легких (соответственно 93 (82 %), 98 (87 %), 81 (72 %) и 34 (81 %), 35 (83 %), 29 (69 %)) (р > 0,05).

Пациенты с KT картиной «матового стекла» оказались высокопозитивными по уровню АЦЦП, среднее значение которых составило 242,5 ± 63 Ед/мл, РФ — 484,3 ± 303,6, СРБ — 46,3 ± 31,4 мг/л (р < 005), что выше, чем у больных РА без ИПЛ (АЦЦП — 73Л ± 68,4 Ед/мл (р < 0,001), РФ — ЗЗЗД ± 549,6 МЕ/мл (р > 0,05), СРБ — 23,58 ± 29,89 мг/мл (р < 005) соответственно).

Большинство обследованных пациентов с РА с ИПЛ имели сочетание различных KT признаков фиброза легких. У данных больных средний уровень АЦЦП (125,2 ±121 Ед/мл) был достоверно выше, чем у больных без ИПЛ (73,2 ± 68,4 Ед/мл) (р < 0,05). Достоверные различия по уровню РФ и СРБ не были выявлены (340 ± 788,9 ME/мл и 333,2 ± 549,6 МЕ/мл; 26,14 ± 37,7 мг/мл и 23,58 ± 29,89 мг/мл соответственно) (р > 0,05).

Средние уровни АЦЦП, РФ, СРБ у больных РА с ИПЛ с KT картиной «сотового легкого» и пациентов с РА без ИПЛ статистически достоверно не различались (АЦЦП — 105,8 ± 80,83 и 73,2 ± 68,4 Ед/мл, РФ — 302 ± 192 и 333,2 ± 549,6 МЕ/мл, СРБ — 33,53 ± 40,2 и 23,58 ± 29,89 мг/мл соответственно) (р > 0,05).

Предшествующая терапия больных РА с ИПЛ и без него при включении в исследование была сопоставима. Нестероидные противовоспалительные препараты получали 82 (73 %) и 30 (71 %) пациентов, глюкокортикоиды — 52 (46 %) и 20 (48 %), метотрексат — 91 (81 %) и 31 (74 %), лефлуномид — 72 (64 %) и 28 (67 %), ритуксимаб — 44 (39 %) и 15 (36 %), инфликсимаб — 10 (9 %) и 3 (7 %), адалимумаб — 11 (10 %) и 5 (12 %), этанерцепт — 5 (4 %) и 2 (5 %), абатацепт — 7 (6 %) и 2 (5 %), тоцилизумаб — 3 (3 %) и 2 (5 %) соответственно.

Таким образом, ИПЛ является внесуставным проявлением РА, частота респираторных симптомов повышается при увеличении числа пораженных отделов легких, причем число вовлеченных в процесс сегментов легких нарастает

при увеличении длительности заболевания. Компьютерно-томографические признаки «матового стекла» у больных РА с ИПЛ взаимосвязаны с позитивностью по АЦЦП и клинической активностью РА.

Данные КТВР легких больных с ИПЛ в зависимости от активности и длительности РА. При локализации процесса в базальных сегментах утолщение внутридолькового интерстиция обнаружено в 73,4 % случаев, а симптом «матового стекла» у 34 % пациентов. Основные КТ признаки ИПЛ чаще обнаруживаются у пациентов с вовлечением всех отделов легких. Симптом «матового стекла» в большинстве случаев выявлялся у больных с поражением нижних базальных отделов легких, а симптом «сотового легкого» только при поражении всех отделов легких. Количество тракционных бронхоэктазов возрастало по мере распространения процесса в легких и характеризовало прогрессивную перестройку легочной паренхимы. Если КТ симптом утолщения внутридолькового интерстиция обнаруживался с одинаковой частотой при различной распространенности ИПЛ, то выявляемость утолщения междолькового интерстиция была выше при вовлечении в процесс средних и всех отделов легких (табл. 3).

Таблица 3

Частота выявления КТ признаков у пациентов с РА с различной локализацией ИПЛ, п (%)

КТ признаки ИПЛ ИПЛ ниж- ИПЛ средних ИПЛ всех

них ба- сегментов (4-5-й отделов лег-

зальных сегментов право- ких,

сегментов, го легкого + 6-7-й «=15

« = 79 сегментов левого легкого), я = 19

Симптом «матового стекла» 27 (34 %) 5 (26 %) 3 (20 %)

Симптом интерфейса 30 (38 %) 14 (74 %)* 8 (53 %)*

Зоны консолидации легочной 8(10,1 %) 3 (16 %)1 1 (7 %)

ткани

Утолщение внутридолькового 58 (73,4 %) 15(79%) 10 (67 %)

интерстиция

Утолщение междолькового 34 (43 %) 16 (84 %)* 12 (80 %)*

интерстиция

Тракционные бронхоэктазы 12 (15,1 %) 12 (63,2 %)** 12 (80 %)**

Симптом «сотового легкого» 0 0 11(73%)

Примечание; * — р < 0,05; ** — р < 0,001 относительно больных РА с ИПЛ нижних базальных сегментов;1 — р< 0,05 относительно больных РА с ИПЛ всех отделов.

Пациентов с вовлечением всех отделов легких оказалось несколько больше среди больных с длительностью заболевания свыше девяти лет. Наличие сото-

вой перестройки легких был выше у лиц с длительным течением РА: 19 против 3 % среди пациентов с продолжительностью болезни до трех лет (р = 0,01). Кроме того, больных с сочетанием различных KT признаков ИПЛ оказалось достоверно больше среди пациентов с длительно текущим РА. В то же время симптом «матового стекла» чаще наблюдался у пациентов с длительностью РА до трех лет.

Компьютерно-томографический симптом «матового стекла» достоверно чаще встречался у больных с высокой клинической активностью заболевания (р < 0,001), чем у пациентов с умеренным или низким уровнем индекса DAS 28. У большинства больных РА с ИПЛ с симптомом «сотового легкого» индекс DAS 28 оказался ниже 3,2 баллов. Среди пациентов с сочетанием различных KT признаков ИПЛ несколько чаще выявлялись больные с низкой и умеренной активностью РА. Больные с локализацией ИПЛ в нижних базальных сегментах характеризовались более высокой клинической активностью РА (р < 0,05), чем пациенты с ИПЛ средних или всех отделов легких (табл. 4).

Таблица 4

Частота выявления КТ признаков и локализации ИПЛ у пациентов с РА в зависимости от активности заболевания, п (%)

Анализируемый признак Активность заболевания по DAS 28

низкая 2,6 < DAS 28 <3,2, и = 25 умеренная 3,2 < DAS 28 <5,1, « = 51 высокая DAS 28 > 5,1, п = 37

Симптом «матового стекла» 3 (12 %) 12 (24 %) 20 (54 %)**

Симптом «сотового легкого» 8 (32 %)' 7 (14 %) 3(8 %)

Сочетание различных КТ признаков 14 (56 %) 32 (63 %) 14 (38 %)

Локализация ИПЛ

Нижние базальные сегменты 13 (52 %) 36 (71 %)* 30 (81 %)*

Средние сегменты (4— 5 сегментов правого легкого + 6-7 сегментов левого легкого) 4 (16 %) 9(18%) 6 (16 %)

Вовлечение всех отделов легких 8 (32 %)2 6 (12 %) 1 (2,7 %)

Примечание-. *—р < 0,05; ** — р < 0,001 относительно больных с низкой и умеренной активностью;! — р < 0,05;2 —р < 0,001 относительно больных с умеренной и высокой активностью.

Таким образом, ИПЛ при РА по данным КТ выявляется у 73 % пациентов и характеризуется преимущественным вовлечением в процесс нижних базаль-ных сегментов легких. Вовлечение верхних отделов легких происходило реже. При большой распространенности патологического процесса в легких отмечалось разнообразие КТ признаков ИПЛ. Увеличение количества пораженных сегментов легких и степень выраженности структурных изменений интерсти-ция взаимосвязано с длительностью РА. Симптом «матового стекла» ассоциируется с высоким индексом О АЗ 28 и поражением нижних базальных сегментов. Больные с КТ симптомом «сотового легкого» характеризуются вовлечением всех отделов легких, низкой и умеренной активностью РА.

Параметры ФВД у больных с ИПЛ и без него в зависимости от активности и длительности РА. Проведение КТ легких у больных РА позволяет выявить только структурную перестройку паренхимы при ИПЛ. Для изучения функционального состояния легких пациентов, включенных в исследование, проводилось определение параметров ФВД. Благодаря этому исследованию были получены данные о частоте и выраженности изменений, выявленных взаимосвязях параметров ФВД. Такой подход выявил различные изменения функции легких, что дало нам основание предположить, что нарушение ФВД можег свидетельствовать о процессе фиброзирования в легких раньше, чем КТ легких. Частота отклонений показателей ФВД больных РА с ИПЛ представлена в таблице 5.

Исследование выявило снижение диффузионной способности легких у 107 пациентов (95 %), изменение индекса Тиффно (ОФВ 1 / ФЖЕЛ) у 77 (68 %). Несмотря на высокий процент отклонений показателей ФВД от должных величин, анализ медианы значений объемно-скоростных показателей показал невыраженные в целом изменения индекса Тиффно (табл. 5).

Таблица 5

Частота отклонений параметров ФВД у больных РА с ИПЛ, п — 113

Параметр Частота отклонений от нормы, и (%) Медиана [25;75 процентили] значений, в % от должной

ЖЕЛ 59 (52 %) 81 [69; 114]

ФЖЕЛ 59 (52 %) 81 [69; 114]

ОФВ 1 41 (36 %) 86 [72; 98]

ОФВ 1 / ФЖЕЛ (индекс Тиффно) 77 (68 %) 89 [74; 96]

ОЕЛ 36 (32 %) 76 [62; 98]

дел 107 (95%) 56 [42; 78]

Выявленное снижение индекса Тиффно относительно должных величин показало преобладание обструктивных изменений в целом у больных РА.

Другая картина отмечалась у больных РА с ИПЛ. В этой группе больных преобладали рестриктивные изменения вентиляции легких, сопровождающиеся увеличением индекса Тиффно. Кроме того, у больных ИПЛ с РА наблюдалось изолированное снижение ДСЛ в 27 % случаев. У 5 % пациентов изменений параметров ФВД выявлено не было.

У 12 больных РА без ИПЛ (29 %) отмечалось 5 %-ное снижение индекса Тиффно от должных величин, что можно расценить как тенденцию к обструк-тивным вентиляционным нарушениям, кроме того, у 5 пациентов (12 %) обнаружилось изолированное снижение ДСЛ. Выявленные изменения показателей ФВД у больных РА без ИПЛ могут свидетельствовать о субклиническом течении патологического процесса в легких. Диффузионная способность легких у больных РА является наиболее динамичным показателем ФВД. У 87 из 107 больных (81 %), имевших снижение величины ДСЛ изменение показателя оказалось существенным (более 10 % от должной величины).

Оценка показателей ФВД у больных ИПЛ в зависимости от длительности РА показала их ухудшение по мере увеличения продолжительности заболевания. Величина ДСЛ у больных с длительностью РА до трех лет и более девяти лет была ниже, чем у пациентов, страдающих РА от трех до девяти лет.

Анализ показателей ФВД у больных РА с ИПЛ, имевших различный индекс DAS 28, выявил достоверное снижение средних величин ДСЛ у пациентов с высокой активностью РА по сравнению с больными с низким уровнем активности (р < 0,001). Кроме того, выявлено снижение ОФВ 1 в зависимости от активности PA (DAS 28) (р < 0,05) (табл. 6).

Таблица 6

Показатели ФВД у больных РА с ИПЛ в зависимости от активности заболевания

Анализируемый признак Активность заболевания по DAS 28

низкая (2,6 < DAS 28 < 3,2), п = 25 умеренная (3,2 < DAS 28 <5,1), и = 51 высокая DAS 28 >5,1, 77 = 37

ФЖЕЛ (%), М ± су 93,4 ±12,5 90,6 ±14,2 88,7 ±12,7

ОФВ 1 (%), М ± а 88,4 ± 15,3 85,2 ± 10,7 74,2 ± 18,5*

О ЕЛ (%), М ± а 84,4 ±17,1 82,1 ± 17,1 79,8 ± 14,6

ДСЛ (%), М ± а 83,2 ±11,8 78,5 ± 15,2 63,7 ±13,2**

ОФВ 1/ФЖЕЛ (%) (индекс Тиффно), М±а 80,4 ± 12,2 85,1 ± 14,6 86,7 ± 14,1

Примечание: * —р < 0,05; ** — р < 0,001 относительно больных с низкой клинической активностью РА.

Таким образом, изменение функции внешнего дыхания выявляется у большинства больных. У больных РЛ с ИПЛ встречаются преимущественно рестриктивные вентиляционные изменения, хотя в общей когорте пациентов с РА превалирует обструктивный тип нарушения вентиляции. Снижение величины ДСЛ может происходит еще до развития рестриктивных изменений. В начале развития ИПЛ, когда объем легких еще не снижен, скоростные показатели и отношение ОФВ 1 / ФЖЕЛ могут увеличиваться вследствие того, что паренхима легких оказывает большее растягивающее действие на дыхательные пути: просвет бронхов увеличивается относительно объема легких. При прогрессиро-вании ИПЛ происходит уменьшение воздушности легочной ткани.

Средний возраст дебюта заболевания, больных РА с ИПЛ со снижением ДСЛ ниже 60% от должных величин оказался достоверно выше, чем у пациентов, имевших ДСЛ выше 60 % от должных величин (соответственно 51 ± 15 и 43 ± 10 лет, р < 0,05).

Изучение взаимосвязей длительности РА и показателей ФВД выявило корреляции с ДСЛ (г = -0,35; р < 0,05), ОЕЛ {г = -0,46; р < 0,002). Частота снижения показателя ДСЛ и ОЕЛ у больных ИПЛ с длительностью РА более девяти лет была достоверно выше, чем при продолжительности РА от грех и менее лет (р < 0.05).

В обследуемых группах с различной длительностью РА статистической разницы по числу больных со снижением ФЖЕЛ не обнаружилось. Медианы значений ФЖЕЛ в этих группах больных оказались приблизительно равны.

Анализ частоты отклонений от должных величин параметров ФВД у пациентов с различной активностью РА показал достоверно большее количество случаев снижение уровня ДСЛ при высокой степени активности заболевания. Кроме того, у пациентов с высокой активностью РА медиана значения ДСЛ была ниже, чем при низкой и умеренной активности заболевания. Процент больных с ОФВ 1 < 80 % был несколько выше среди пациентов с индексом активности DAS 28 > 5,1, чем при низкой и умеренной активности РА, хотя статистической достоверности различие не достигало. Выявлена взаимосвязь клинических признаков ИПЛ со степенью снижения ДСЛ. Выраженность одышки обратно коррелировала с уровнем ДСЛ (г = -0,34; р = 0,002).

Таким образом, частота и выраженность клинических симптомов ИПЛ возрастает при ухудшении функциональных свойств легких. Изучение взаимосвязи индекса активности DAS 28 и основных параметров ФВД показало обратную корреляцию с уровнем ДСЛ (г = -0,56; р < 0,001). Кроме того, выявлена отрицательная корреляция ДСЛ со скоростью оседания эритроцитов (г = -0,43; р< 0,05).

Больные РА с ИПЛ в 82 % случаев были серопозитивными по РФ, в 87 % по АЦЦП, а повышение уровня СРБ отмечено у 72 % лиц. Медианы значений объемно-скоростных показателей, ДСЛ существенно не отличались. У больных РА позитивных по АЦЦП при сравнении с двумя другими группами было об-

наружено достоверное снижение величины ДСЛ при относительно равной ФЖЕЛ, ОФВ 1, ОЕЛ, ОФВ I / ФЖЕЛ (табл. 7).

Таблица 7

Параметры ФВД в группах больных РА позитивных и негативных по РФ,

АЦЦП и повышению концентрации СРБ, (Ме [25 %; 75 % процентили])

Параметры Позитивные по РФ (и=93) Негативные по РФ (л = 20) Позитивные по АЦЦП (п = 97) Негативные по АЦЦП («=16) С повышением концентрации СРБ (и = 81) Без повышения концентрации СРБ (и = 32)

ФЖЕЛ,% 85 [70; 93] 83 [69; 91] 87 [73; 101] 88 [75; 102] 84(85; 111] 82 [82; 104]

ОФВ 1,% 84 [70; 93] 82 [70; 91] 85 [75; 97] 84 [73; 96] 82(88; 109] 80 [87; 106]

ОЕЛ,% 83 [74; 102] 85 [76; 103] 79 [63; 95] 80 [65; 97] 84 (80; 112] 86 [82; 111]

ДСД % 82 [71; 94] 81 [70; 92] 68 [59; 82]* 79 [70; 86] 78 (70; 92] 79 [72; 93]

Индекс Тиффно 79 [67; 102] 80 [74; 102] 84 [74; 112] 83 [72; 111] 81 (67; 102] 82 [70; 102]

Примечание: * — р < 0,05 относительно больных серонегативных по АЦЦП.

Таким образом, снижение величины ДСЛ у больных РА с ИПЛ ассоциируется с серопозитивностью по АЦЦП.

Оценка параметров ФВД у больных РА с ИПЛ показала снижение объемных и скоростных показателей ДСЛ по мере увеличения глубины структурной перестройки интерстиция легких. У больных РА с ИПЛ с КТ признаком «матового стекла» отмечалось статистически достоверное снижение средних показателей ФЖЕЛ (р < 0,05), ОФВ 1 (р < 0,05), ДСЛ (р < 0,001) по сравнению с группой больных без ИПЛ. Изменения средних величин ОЕЛ и индекса Тиффно оказались статистически незначимыми.

Анализ показателей ФВД у больных РА с ИПЛ с сочетанием различных КТ признаков фиброза показал статистически достоверное снижение средних показателей ФЖЕЛ (%) {р < 0,001), ОФВ 1 (%) (р < 0,001), ДСЛ (%) (р < 0,05) по сравнению с лицами без ИПЛ. Изменение средних величин ОЕЛ и индекса Тиффно было статистически незначимым.

Обследование больных РА с ИПЛ с КТ признаком «сотового легкого» выявило значительное изменение показателей ФВД. Достоверно ниже оказались показатели ФЖЕЛ (р < 0,001), ОФВ 1 (р < 0,001), ОЕЛ (р < 0,001), ДСЛ (р < 0,001), выше — индекс Тиффно (р < 0,01) по сравнению с параметрами ФВД у больных РА без ИПЛ.

Повышение индекса Тиффно у больных РА с ИПЛ отражает нарастание рестриктивных вентиляционных нарушений. Снижение ФЖЕЛ сопровождается быстрым окончанием форсированного выдоха — раньше, чем за 1 сек. Это определяет искусственный рост отношения ОФВ 1 / ФЖЕЛ, при этом объемная скорость форсированного выдоха остается в пределах нормы.

Таким образом, снижение ДСЛ у больных РА возможно на начальной стадии развития ИПЛ и ассоциируется с высокой клинической активностью и КТ симптомом «матового стекла».

Динамика КТВР легких и параметров ФВД. Компьютерно-томографическое исследование легких в динамике через год было проведено у 56 больных РА с признаками ИПЛ при первичном исследовании и у 12 больных без ИПЛ. Изменение КТ картины легких в динамике выявлено у 24 больных (35 %), из них три пациента без ИПЛ, у которых при повторном обследовании обнаружили фиброзные тяжи.

Таким образом, изменения в динамике по данным КТВР легких выявлялись преимущественно у больных РА с ИПЛ, из которых у 15 человек (27 %) наблюдалось улучшение, а у 6 (11 %) — ухудшение рентгенологической картины легких, соответственно у 35 (63 %) — состояние легких оставалось стабильным. Улучшение КТ картины легких происходило за счет уменьшения или исчезновения зон «матового стекла». Отрицательная динамика проявилась в увеличении как зон «матового стекла», так и появлением или увеличением количества различных КТ признаков ИПЛ. Учитывая, что рентгенологическая динамика наблюдалась у больных с ИПЛ и без него, анализироватась все пациенты, включенные в повторное исследование. Сравнительный анализ больных без динамики и с ухудшением КТ картины легких показал, что среди последних достоверно чаще выявлялись больные с поражением нижних базальных сегментов легких (р < 0,05), а также с КТ признаком «матового стекла» (р < 0,05) (табл. 8).

У всех больных с положительной динамикой КТ картины имелось ИПЛ только нижних базальных сегментов легких и симптом «матового стекла».

Таблица 8

КТ признаки ИПЛ с различной распространенностью у больных РА в зависимости от динамики КТ картины легких

Данные КТ легких, полученные при первом исследовании Отсутствие динамики КТ картины, л = 44 Положительная динамика КТ картины, «=15 Отрицательная динамика КТ картины, /7 = 9

Отсутствие изменений при КТВР 9 (20 %) 0 3 (33,3 %)

Симптом «матового стекла» 3 (7 %) 15 (100 %) 3 (33,3 %)*

Симптом «сотового легкого» 7 (16 %) 0 1(11,1%)

Сочетание различных КТ признаков 25 (57 %) 0 2 (22,2 %)

Нижние базальные сегменты 11(25%) 15 (100 %) 3 (33,3 %)*

Окончание таблицы 8

Средние сегменты (4—5 сегментов правого легкого + 6-7 сегментов левого легкого) 16 (36 %) 0 1 (11,1 %)

Вовлечение всех отделов легких 8 (18 %) 0 2 (22,2 %)

Примечание: * — р < 0,05 относительно больных с отсутствием динамики КТ картины ИПЛ.

Таким образом, ухудшение КТ картины чаще обнаруживалось у больных РА с поражением нижних отделов легких и наличием симптома «матового стекла».

Среди всех пациентов с РА, которые подвергались динамической оценке ИПЛ по данным КТ, проводился анализ параметров ФВД за год. Динамика изменений показателей ФВД оценивалась по отклонениям параметров на более чем ± 10 % от должных величин. Учитывая, что основным параметром, характеризующим вентиляционные изменения легких, является ФЖЕЛ, то оценку динамики изменений спирометрического исследования проводили по данному показателю.

Из 68 пациентов у 53 человек (78 %) ФЖЕЛ через год не выходила за рамки ± 10 % от должной, у пяти пациентов (7 %) выявлялось уменьшение ФЖЕЛ, у десяти (15 %) — увеличение. Статистических различий по длительности заболевания, возрасту больных между группами не было.

Анализ величины ДСЛ через год после первого исследования обнаружил отрицательную динамику у шести (9 %), положительную — у 19 (28 %), а отсутствие динамики — у 43 пациентов (63 %). Статистических различий по длительности заболевания, возрасту больных между группами не было.

Среди пациентов, имевших первоначальный уровень ДСЛ 80-60 % от должных величин, шестеро оказатись с отрицательной динамикой (100 %), 25 без динамики ДСЛ (58 %). При уровне ДСЛ 60-40 % — 14 пациентов (63 %) обнаружили положительную динамику, десять были без динамики ДСЛ (23 %). При ДСЛ < 40 % положительную динамику имели пятеро (37%), а без динамики ДСЛ оказались восемь больных (19 %).

При положительной динамике ФЖЕЛ снижение показателя ДСЛ не обнаружилось, тогда как при отрицательной динамике у 40 % пациентов выявилось уменьшение ДСЛ, а у 32 % больных с отсутствием динамики ФЖЕЛ обнаружилось повышение ДСЛ.

Таким образом, показатель ДСЛ показал большую динамичность среди других параметров ФВД. Сопоставление данных динамического наблюдения показателей ФВД подтверждает, с одной стороны, тесную связь параметров, а с другой — различную чувствительность в плане оценки прогрессирования ИПЛ.

Больные РА с положительной динамикой КТ картины ИПЛ при первичном исследовании обнаружили более низкие уровни ДСЛ. При оценке в динамике через год пациенты с прогрессированием ИПЛ по данным КТ и больные с отсутствием изменений показали достоверное снижение показателя ДСЛ (р <

0,001 и р < 0,05 соответственно), в то же время ФЖЕЛ осталась на прежнем уровне. В группе больных РА с положительной динамикой КТ картины ИПЛ улучшение показателей ФЖЕЛ и ДСЛ оказалось недостоверным (табл. 9).

Таблица 9

Некоторые показатели ФВДпри первичном и повторном исследовании у больных РА с динамикой КТ изменений легких за период наблюдения и без нее,

(Ме [25; 75 процентили])

Параметры Отсутствие динамики КТ картины ИПЛ, и = 44 Положительная динамика КТ картины ИПЛ, п = 15 Отрицательная динамика КТ картины ИПЛ, п = 9

Первичное обследование

ФЖЕЛ, % 89 [82; 101] 85 [78; 971 86 [75; 98]

ДСЛ, % 72 [63; 74] 65 [59; 72] 68 [55; 73]

Повторное исследование

ФЖЕЛ, % 90 [78; 99] 91 [82; 100] 85 [73; 100]

ДСЛ, % 66 [59; 70]* 69 [60; 72] 57 [48; 68]**

Примечание: * — р < 0,05; ** —р < 0,001 относительно данных первичного исследования.

В группе больных РА с отсутствием изменений КТ картины без динамики ФЖЕЛ оказалось 93 %, а ДСЛ — 36 % лиц. Отрицательную динамику в данной группе по показателям ФЖЕЛ и ДСЛ показали 2 и 30 % пациентов соответственно, положительную: ФЖЕЛ — 5 %, а ДСЛ — 34 % пациентов. Среди больных РА с положительной и отрицательной динамикой КТ картины легких наблюдалось приблизительно равное соотношение больных с динамикой показателей ФВД. Эти результаты свидетельствуют о несоответствии у большинства пациентов динамики показателей ФВД и изменений при КТ легких. Данный факт свидетельствует о значимой роли исследования ФВД как для диагностики ИПЛ у больных РА, так и для контроля динамики процесса.

Таким образом, динамические изменения показателей ФВД могут одинаково часто наблюдаться у пациентов с различной распространенностью изменений на КТ легких и различными КТ признаками ИПЛ.

В последние годы в научной литературе активно обсуждается вопрос эффективности и безопасности применения синтетических БПВП и ГИБП у больных РА с ИПЛ. Имеющиеся сведения, довольно противоречивы. Существуют данные как об ухудшении рентгенологической картины легких на фоне применения синтетических БПВП и ГИБП [Imokawa S. и соавт., 2000, Takeuchi Т. и соавт., 2008, Salliot С. и соавт., 2009, Khasnis АА. и соавт., 2010, Lióte Н. и со-

авт., 2010, Koike Т. и соавт., 2011, Koike Т. и соавт., 2012, Conway R. и соавт., 2012], так и об улучшении или стабилизации ИПЛ [Beyeler С. и соавт. 1996, Vassallo R. и соавт., 2002, Ju JH. и соавт., 2007, Antoniou КМ. и соавт., 2007, Dass S. и соавт., 2011, Matteson EL. и соавт., 2011, Becerra G. и соавт., 2013]. Несмотря на то что нами специально не изучалось влияние базисных противовоспалительных препаратов (БПВП) и ГИБП на течение ИПЛ у больных РА, мы проанализировали получаемую терапию пациентов в зависимости от динамики КТ картины легких.

При этом обращает на себя внимание то, что среди больных РА с отрицательной динамикой КТ изменений легких не оказалось больных, получающих ритуксимаб. Соотношение пациентов с терапией ингибиторами ФНО а и абата-цептом в группах с динамикой КТ картины легких и без нее было приблизительно одинаковым. Больные РА с ИПЛ, которые в качестве терапии ГИБП использовали тоцилизумаб оказались в группе пациентов с отсутствием динамики КТ изменений легких. Соотношение больных, получающих метотрексат и леф-луномид в группах с динамикой КТ картины легких и без нее значительно не различалось (табл. 10).

Таблица 10

Терапия больных РА с и без ИПЛ в зависимости _от динамики КТ картины легких_

Препараты Отсутствие динамики КТ картины (л = 44) Положительная динамика КТ картины («=15) Отрицательная динамика КТ картины (л = 9)

Ритуксимаб, 500-1000 мг внутривенно, два раза с промежутком в две недели 19 (43 %) 10 (67 %) 0

Инфликсимаб, 3 мг на 1 кг веса внутривенно, по схеме 7(16%) 1 (7 %) 1 (11 %)

Адалимумаб, 40 мг подкожно, один раз в две недели 7 (16 %) 2 (13 %) 2 (22 %)

Этансрцепт, 50 мг один раз в неделю 2 (5 %) 1 (7 %) 1 (11%)

Абатацепт, 500-1000 мг внутривенно по схеме 4 (9 %) 1 (7 %) 1 (11 %)

Тоцилизумаб, 8 мг внутривенно по схеме 2 (5 %) 0 0

Окончание таблицы 10

Метотрексат, 15-25 мг в сутки 30 (68 %) 11 (73%) 5 (56 %)

Лефлуномид, 20 мг в сутки 9 (21 %) 4 (27 %) 2 (22 %)

В группе больных РА с отсутствием динамики КТ картины легких на фоне проводимого лечения через год индекс ЭЛЗ 28 снизился с 5,23 ± 0,29 до 3,61 ± 0,77 балла (р < 0,05) (удовлетворительный эффект терапии), у пациентов с положительной КТ динамикой ИПЛ наблюдалось снижение индекса БАЗ 28 с 6,21 ± 0,28 до 3,01 ± 0,78 балла (р < 0,003) (хороший эффект терапии), при отрицательной динамике КТ картины отмечался рост индекса активности БАв 28 с 4,02 ± 0,58 до 5,34 ± 0,67 балла (неэффективность терапии).

Среди больных РА с и без ИПЛ с отсутствием динамики КТ картины при первичном исследовании преобладали лица с низкой активностью РА. При повторном обследовании этих же больных через год выявлено увеличение числа больных с низким индексом БАБ 28 (р > 0,05) и некоторое снижение пациентов с умеренной и высокой клинической активностью РА (р > 0,05). У больных РА с положительной динамикой КТ изменений легких за время наблюдения отмечено достоверное увеличение числа пациентов с низким индексом БАЗ 28 (р < 0,05), снижение числа лиц с умеренной активностью РА. Кроме того, в группе больных с положительной динамикой КТ картины легких при повторном исследовании не оказалось лиц с высокой клинической активностью РА. Больные РА с отрицательной динамикой КТ изменений легких за время наблюдения показали повышение индекса активности БАБ 28 (табл. 11).

Таблица 11

Клиническая активность больных РА с и без ИПЛ в зависимости от динамики КТ изменений легких за период наблюдения

Активность РА по индексу БАБ 28 Отсутствие динамики КТ картины ИПЛ (и = 44) Положительная динамика КТ картины ИПЛ (и =15) Отрицательная динамика КТ картины ИПЛ (и = 9)

Первичное обследование

Низкая (2,6 < DAS 28 < 3,2) 32 (73 %) 3 (20 %) 3 (33,3 %)

Умеренная (3,2 < DAS 28 < 5,1) 7 (16 %) 6 (40 %) 3 (33,3 %)

Окончание таблицы 11

Высокая (DAS 28 > 5,1) 5(11 %) 6 (40 %) 3 (33,3 %)

Повторное обследование

Низкая (2,6 < DAS 28 < 3,2) 37 (84 %) 12 (80 %)* 0

Умеренная (3,2 < DAS 28 <5,1) 5(11%) 3 (20 %) 3 (33,3 %)

Высокая (DAS 28 >5,1) 2 (5 %) 0 6 (67 %)*

Примечание: * —р < 0,05 относительно данных первичного исследования.

Анализ динамического исследования ДСЛ у больных РА с и без ИПЛ показал существующую взаимосвязь величины ДСЛ с клинической активностью РА (табл. 12).

Таблица 12

Клиническая активность больных РА с и без ИПЛ в зависимости от динамики ДСЛ за период наблюдения

Активность РА по индексу БАБ 28 Без динамики ДСЛ (л = 43) Положительная динамика ДСЛ (я = 19) Отрицательная динамика ДСЛ (и = 6)

Первичное обследование

Низкая (2,6 < DAS 28 <3,2) 23 (54 %) 5 (26%) 2 (33 %)

Умеренная (3,2 < DAS 28 <5,1) 11 (26%) 4 (21%) 3 (50 %)'

Высокая (DAS 28 > 5,1) 9 (21 %)' 10 (53%)' 1 (17 %)

Повторное обследование

Низкая (2,6 < ОАв 28 < 3,2) 32 (74 %) 16 (84 %)* 0

Умеренная (3,2 <ОА8 28 <5,1) 7 (16 %) 3 (16 %) 1 (17 %)

Высокая ШАв 28 >5,1) 1 (2 %) 0 5 (83 %)*

Примечание: * — р < 0,005 относительно данных первичного исследования; ' —р < 0,05 относительно данных повторного исследования.

У больных РА с ИПЛ отмечается в целом однонаправленность изменений данных ФВД и КТВР легких. Вместе с этим параметры ФВД обладают большей чувствительностью при динамическом исследовании пациентов с ИПЛ при РА.

Прогрессирование ИПЛ у пациентов с РА связано с активностью иммуно-воспалительного процесса. Адекватная антивоспалительная терапия может как улучшить КТ картину ИПЛ, так и стабилизировать рентгенологическое прогрессирование КТ изменений.

Для оценки деструктивных изменений в суставах у больных РА с и без ИПЛ с динамикой КТ изменений и без нее определяли суммарный счет Шарпа — ван дер Хейде. При первичном осмотре пациентов достоверных различий по среднему суммарному счету Шарпа — ван дер Хейде не выявлено (р > 0,05). При повторном обследовании больных отмечалась тенденция к рентгенологическому прогрессированию независимо от динамики КТ картины легких, причем достоверного различия между группами не обнаружено (табл. 13).

Таблица 13

Характеристика больных РА с и без ИПЛ с динамикой КТ картины

и без нее в зависимости от рентгенологической стадии и суммарного индекса Шарп — ван дер Хейде за период наблюдения

Стадия РА Отсутствие динамики КТ картины (и = 44) Положительная динамика КТ картины (и= 15) Отрицательная динамика КТ картины (п = 9)

Первичное обследование

I 4 (9 %) 3 (20 %) 2 (22 %)

II 24 (55 %) 8 (53 %) 2 (22 %)

III 13 (30 %) 3 (20 %) 3 (33 %)

IV 3 (7 %) 1 (7%) 2 (22 %)

Суммарный индекс Шарп — ван дер Хейде 149,8 ± 84,1 137,8 ±79,4 141,4 ±91,4

Повторное обследование

I 3 (7 %) 1 (7 %) 1(11%)

II 23 (52 %) 9 (60 %) 2 (22 %)

III 15 (34 %) 4 (27 %) 4 (44 %)

IV 3 (7 %) 1 (7 %) 2 (22 %)

Суммарный индекс Шарп — пан дер Хейде 158,5 ±78,8 145,4 ±72,6 150,2 ±80,3

Таким образом, полученные данные свидетельствуют об отсутствии взаимосвязи между динамикой КТ изменений легких и деструктивных процессов в суставах и существовании различных иммунопатогенетических механизмов повреждения легочной ткани и суставов у больных РА.

Показатели КЖ больных РА с ИПЛ по опросникам НА<2 и респираторных больиых 8СЯ<2. В начале исследования у больных РА с ИПЛ были выявлены различной степени выраженности функциональные нарушения, которые не позволяли пациентам выполнять большинство действий в повседневной жизни. Более высокие показатели индекса НА(2 оказались у пациентов с КТ картиной «сотового легкого» (1,53 ± 0,67) по сравнению с больными с другими КТ симптомами ИПЛ (больные ИПЛ с симптомом «матового стекла» — 1,42 ± 0,32; больные ИПЛ с сочетанием различных КТ признаков — 1,33 ± 0,75) (р > 0,05) и пациентов без КТ изменений легких (1,25 ± 0,22) (р > 0,05). Соответственно, лучшее функциональное состояние по индексу НА(2 обнаружили пациенты без КТ признаков поражения легких.

Оценка данных опросника БОЯС? показала, что КЖ больных ИПЛ с КТ симптомом «матового стекла» ухудшилось преимущественно за счет респираторных симптомов (3,4 ± 2,2 баллов). Ухудшение КЖ за счет ограничения повседневной активности (1,3 ± 3,4 баллов) и нарушений психосоциальных функций из-за патологии (1,4 ± 2,6 баллов) было менее выражено. На результаты итоговой оценки опросника повлияли в большей степени параметры домена «симптомы». Результаты опросника больных РА без КТ изменений легких демонстрировали умеренное ухудшение шкалы «симптомы» — 1,6 ± 1,5 баллов, «активность» — 1,1 ± 1,3 баллов, «влияние» — 1,2 ± 1,3 баллов, «сумма» — 1,3 ± 1,2 баллов (табл. 17).

У больных ИПЛ, имевших различные признаки фиброза легких, выявлено наибольшее воздействие на величину итогового индекса параметров «активность» (16,8 ± 4,3 баллов), «симптомы» (13,9 ± 3,2 баллов), и в меньшей степени домена «влияние» (10,9 ± 3,8 баллов). Полученные результаты демонстрируют снижение переносимости физических и психоэмоциональных нагрузок (табл. 15).

При исследовании КЖ больных РА с ИПЛ с симптомом «сотового легкого» было зафиксировано его ухудшение по всем доменам параллельно нарастанию перестройки легочной паренхимы, т. е. прогрессированию заболевания: отмечено нарастание респираторных симптомов (23,3 ± 3,4 баллов), снижались и физическая активность («активность» — 25,7 ± 2,9 баллов), и психоэмоциональный статус («влияние» — 18,5 ± 4,4 баллов), и в целом общий показатель (22,4 ± 4,1 баллов), совокупно оценивающий самочувствие пациентов (табл. 14).

Таблица 14

Показатели шкал опросника SGRQy больных РА с ИПЛ и без него

Шкалы опросника Больные РА без ИПЛ, и=42 Больные РА с ИПЛ

с KT картиной «матового стекла», п = 35 с KT картиной различных признаков фиброза, я = 67 с KT картиной «сотового легкого», п 11

«Симптомы» (баллы), М±т 1,6 ±1,5 3,4 ±2,2 нд 16,8 ±4,3 р<0,01 23,3 ±3,4 р< 0,001

«Активность» (баллы), М±т 1,1 ± 1,3 U ±3,4 нд 13,9 ±3,2 р<0,01 25,7 ±2,3 р< 0,001

«Влияние» (баллы), М±тя 1,2 ±13 1,4 ±2,6 нд 10,9 ±3,8 р<0,01 18,5 ±4,4 р <0,001

«Сумма» (баллы), М ± m 1,3 ±1,2 2,1 ± 1,9 од 12,5 ±4,2 р<0,01 22,4 ±4,1 р< 0,001

Примечание: нд-— статистическая недостоверность; р < 0,01 ,р < 0,001 — относительно больных РА без ИПЛ.

Изучение корреляционной зависимости показателей ФВД и БвЩ^ выявило взаимосвязи между параметром ДСЛ и доменом «активность» (г = -0,56; р < 0,05), между величиной ОЕЛ и доменом «симптомы» (г = —0,64; р < 0,01), ОЕЛ и шкалой суммарной оценки самочувствия пациентов (г = -0,55; р < 0,05).

При анализе корреляционной зависимости ЮК от показателей ФВД у больных ИПЛ с картиной фиброза легких отмечалась низкая взаимосвязь между значениями ФВД и шкалами 5С11С> (г = -0,39 до г = -0,45; р < 0,05), тогда как у пациентов ИПЛ с признаком «матового стекла» этих взаимосвязей между данными ФВД и доменами опросника выявлено не было.

Таким образом, установлено достоверное и существенное негативное воздействие ИПЛ при РА на КЖ пациентов. Выявлены варианты ИПЛ с наибольшим снижением КЖ — это больные ИПЛ с КТ картиной «сотового легкого».

Концентрация цитокинов у больных при РА с ИПЛ. В результате проведенного исследования выявлено статистически достоверное повышение концентраций ИЛ 5, ИЛ 6, ИЛ 7, ИЛ 8, ИЛ 9, ИЛ 10, ИЛ 12, ИЛ 15, эотаксина, гра-нулоцитарного колониестимулирующего фактора (ГКФ), гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ), интерферона гамма (ИФН у), макрофагального белка воспаления 1р (МБВ 1Р), тромбоцитар-ного фактора роста ВВ (ТФР-ВВ), ЫАЭТЕЗ, ФИО а у больных РА с ИПЛ и без него по сравнению со здоровыми донорами (табл. 20). Концентрация ИЛ-4 и ИФН у индуцибельного белка (ИБ 10) у больных РА с ИПЛ оказалась выше, чем у обследуемых из других групп, однако статистической достоверности разница достигала только по сравнению со здоровыми донорами (р = 0,04, р = 0,001 соответственно). У больных РА с ИПЛ выявлено значительное повыше-

ние уровней ИЛ 10, ИФН у, но сравнению с пациентами с РА без поражения легких и здоровыми донорами (р = 0,008, р = 0,0003; р = 0,0001, р = 0,0001 соответственно). У больных РА с ИПЛ обнаружили более низкие концентрации ВЭФР, чем у больных РА без ИПЛ и здоровых допоров (р = 0,05). Уровень RANTES оказался значительно повышенным у больных РА с ИПЛ по сравнению с пациентами без поражения легких РА (р = 0,03) и здоровыми лицами (р = 0,0001). Концентрация цитокинов ИЛ lß, ИЛ 2, ИЛ 1 Ра была более высокой у больных РА с ИПЛ, чем у обследуемых из других групп, однако разница была статистически недостоверной. У больных РА с ИПЛ и без него концентрация ИЛ 13 и ИЛ 17 оказалась несколько ниже, чем у здоровых доноров, хотя статистически достоверной разницы между группами не было выявлено (табл. 15).

Таблица 15

Концентрация цитокинов в сыворотках крови у больных РА с ИПЛ и без него и здоровой контрольной группы, (Ме [25-й; 75-й процентипи]), пг/мл

Цитокин Здоровые (группа 1) Больные РА без ИПЛ (группа 2) Больные РА сИПЛ (группа 3) Р

гр. 1/ гр.2 гр. 1 / гр.3 ipi2/ гр.З

ИЛ lß 4,1 Г2,6;4,91 зд [2Д; 11,2] 4,4 Г2,04; 11,51 1 1 1

ИЛ 1 Ра 145,2 [109,1; 234,4] 291,7 П 10,3; 929,5] 372,4 [165,6; 1260,6] од 0,09 0,9

ИЛ2 10,8 [4,9; 14,4] 14,1 [4,4;33,7] 16,7 [5,5; 47,7] од 0,55 1

ИЛ 4 2,5 Г0,2; 5,81 3,6 РА 5,3] 4,7 [3,1; 6,6] од 0,04 0,5

ИЛ5 1,5 [ОД; 5,2] 7,3 [3,7; 18,41 7,5 [2,2; 19,9] 0,002 0,001 1

ИЛ6 6,8 [4,3; 13,1] 44,4 [20,9; 88] 46,7 [25,9; 83,5] 0,001 0,002 1

ИЛ 7 6,3 Г0,5; 19,91 453 [29,7;83,] 43,1 [25,8; 75,9] 0,001 0,001 1

ИЛ 8 IV [4,7; 15,9] 34,4 [24,7; 49,6] 70,7 [29,9; 183,8] 0,001 0,001 0,20

ИЛ 9 34,2 [27,2; 41,7] 25 [14,7; 4641 27,7 [12Д; 39,5] 0,007 0,005 1

ИЛ 10 13,2 [5,7; 44,5] 366 [19,9; 1112,9] 1071,6 [786,7; 1610,2] 0,007 0,0001 0,00 8

ИЛ 12 5,6 [2,2:9,6] 423 [21,8; 903] 38,8 [18,9; 68,1] 0,001 0,0001 1

Продолжение таблицы 15

ИЛ 13 16,7 [9,1; 22,7] 6,9 [4,8; 14,9] 6,7 [5,5; 14,7] 0,1 0,4 1

ИЛ 15 7,8 [3,9; 19,1] 1,2 [03; 5,7] 03 [03; 5,2] 0,003 0,002 1

ИЛ 17 22,9 [4,9; 88,4] 11,2 [3; 21,1] 9,7 [1,7; 27,6] 0,1 0,3 1

Эотаксин 88,6 [18,1; 589,9] 308,2 [180,6; 452,1] 393,5 [240; 650,5] 0,04 0,01 0,7

ФРФ2 27,2 [19,8; 423] 22,2 [16,5 ;31,6] 22,8 [17,6; 39,71 03 1 1

ПСФ 12 [2,4; 21,4] 13 [13; Ю,4] 13 [13; 131 0,006 0,006 1,0

ГМ-КСФ 39,9 [15,4; 56,5] 1,4 [1,4; 1,4] 1,4 [1.4; 1,41 0,002 0,009 1

ИФН у 175,9 [1123; 966] 1973,6 [145,8; 5048] 5839,9 [3856; 7008,51 0,01 0,000 1 0,00 03

ИБ 10 3493 [188,1; 3452] 2234,2 [16713; 3638,7] 2924,5 [1757,2; 570831 03 0,001 0,7

МХБ1 51,5 [22; 123,61 283 [16,8; 781 27,5 П7,7;91,71 03 0,8 1

МБВ 1а 10,8 [8,9; 16,6] 10,8 [9,4; 14,7] 13,8 [Ю; 27] 1 0,4 03

МБВ 1 (3 70,2 [52Д; 99,51 140,7 [96,4; 187,2] 170,9 [96,3; 292,8] 0,009 0,0003 0,8

ТФР-ВВ 16338,8 [5320,5; 56472,8] 4086,5 [2871,8; 6142,4] 4019,6 [2633,9; 4410,6] 0,001 0,0002 0,9

11АЫТЕ5 1809,3 [1802,3;6169,5] 243243 [15443,5; 257593] 33706,1 [22849,9; 458753] 0,001 0,0001 0,03

ФНОа 38,9 [21,8; 65,9] 60,9 [35,8;167,9] 643 [39,6; 215,1] 0,004 0,02 1

ВЭФР 205,6 [91,1; 313,8] 128,2 [37; 211,9] 105,1 [53,5; 196,1] 0,3 0,05 1

Примечание: МХБ-1* — монощтгарный хемоаттракгный белок.

Для определения чувствительности и специфичности данных цитокинов у больных с ИПЛ при РА проведен ШЭС-анализ. Построение ЯОС-кривой дало возможность оценить диагностическую значимость показателей и сравнить их информативность между собой. Наиболее значимую чувствительность и специфичность у больных с ИПЛ при РА демонстрировали ИЛ 5, ИЛ 6, ИЛ 7, ИЛ 8, ИЛ 10, ИЛ 12, ИБ 10, МБВ 1(3, ИФН у, ИАМТЕБ. Площадь под КОС-кривой оказалась следующей: у ИЛ 5 — 0,79 [95 % ДИ 0,70-0,88], ИЛ 6 — 0,89 [95 % ДИ 0,82-0,95], ИЛ 7 — 0,87 [95 % ДИ 0,78-0,96], ИЛ 8 — 0,92 [95 % ДИ 0,86-

0,98], ИЛ 10 — 0,77 [95 % ДИ 0,68-0,85], ИЛ 12 — 0,92 [95 % ДИ 0,87-0,98], ИБ 10 — 0,72 [95 % ДИ 0,59-0,85], МБВ 1р — 0,8 [95 % ДИ 0,72-0,89], ИФН у — 0,98 [95 % ДИ 0,96-1], ЯАтЕБ — 0,96 [95 % ДИ 0,94-1], р = 0,001 у всех цитокинов.

Наиболее высокую специфичность и чувствительность в группе больных РА с ИПЛ показал ИФН у (соответственно 96 и 95 %) (табл. 16). Для поиска показателя, характерного для группы больных РА с ИПЛ, проводился дискри-минантный анализ. С помощью модуля дискриминантный анализ программы 31а11511са был выполнен пошаговый отбор информативных признаков и получена линейная классификационная функция, обеспечивающая наиболее высокую точность. Этими показателем оказался ИФН у (точность метода 94 %). Результат многомерного анализа можно представить в виде прогностической модели: 0,005 х ИФН у-0,35 х ИЛ 15 > 13,533.

Таблица 16

Данные ЮС-анализа цитокинов у больных РА с ИПЛ

Цитокин Чувст-витель-тель- ность, % Специфичность, % Точка разделения Площадь под ИОС-кривой Р

ИЛ 5 85 54 2,34 0,79 [95% ДИ 0,70-0,88] 0,001

ИЛ 6 82 82 15,02 0,89 [95% ДИ 0,82-0,951 0,001

ИЛ 7 82 82 23,87 0,87 [95% ДИ 0,78-0,961 0,001

ИЛ 8 91 82 18,5 0,92 [95% ДИ 0,86-0,981 0,001

ИЛ 10 69 61 23,9 0,77 [95% ДИ 0,68-0,85] 0,001

ИЛ 12 83 85 17,43 0,92 [95% ДИ 0,87-0,98] 0,001

ИБ 10 71 61 1866,78 0,72 [95% ДИ 0,59-0,85] 0,001

МБВ 1(3 77 71 9321 0,8 [95% ДИ 0,72-0,89] 0,001

ИФН у 95 96 2566,27 0,98 [95% ДИ 0,96-11 0,001

КАШта 93 94 10616 0,96 [95% ДИ 0,94-1] 0,001

Проведенный корреляциошшй анализ базальных концентраций цитокинов с клинико-лабораторными проявлениями у больных ИПЛ при РА выявил положительную корреляцию содержания ИЛ 1Ра (коэффициент корреляции Пирсона — г = 0,5) и обратную корреляцию уровней ИЛ 1р (г = -0,7), ИЛ-2 (г = -0,6), ИЛ 6 (г = -0,8), ИЛ 10 (г = -0,5), ИЛ 15 (г = -0,6), ГМ-КСФ (г = -0,6), ИФН у (г = -0,5), ФНО а (г = -0,5) с наличием системных проявлений РА (р < 0,05). Выявлены статистически достоверные прямые корреляции уровней ИЛ 1Р (г = 0,5), ИЛ 1 Ра (г = 0,5), ИЛ 5 (г = 0,5), ИЛ 12 (г = 0,5), ПСФ (г = 0,5), эотаксина (г = 0,5) с РФ (р < 0,05). Показана обратная корреляция концентраций

МБВ 1Р О = -0,5) с ОЕЛ (р < 0,05). Индекс 'Гиффно находился в прямой корреляции с уровнем ИЛ 1(3 (г = 0,5), ИЛ 6 (г = 0,5), ГМ-КСФ (г = 0,5) (р < 0,05). Отмечалась отрицательная взаимосвязь выраженности изменений легких по данным КТВР и уровней ИЛ 6 (г = -0,6), ИЛ 9 (г = -0,7), ФРФ 2 (г = -0,6), ИБ 10 (г = -0,6), МБВ 1а (г = -0,5) (р < 0,05).

Кроме того, проведенное исследование выявило обратную корреляцию между АЦЦП и ИЛ 4 (г = -0,6) (р < 0,05). Как показано в нашей работе, наиболее высокопозитивными по АЦЦП оказались больные ИПЛ с КТ картиной «матового стекла», т. е. пациенты без признаков явного фиброзирования легких. В то же время у больных с КТ симптомом «сотового легкого», т. е. с грубыми фиброзными изменениями, уровень АЦЦП оказался ниже, чем у других пациентов с ИПЛ. Похожие результаты были получены и другими исследователями рЬеп Н. й а1„ 2013].

Необходимо отметить, что статистически достоверной корреляции исходных концентраций цитокинов и индекса ОАЭ 28 не обнаружено.

Исследование концентрации цитокинов в динамике показало тенденцию к снижению уровня ряда цитокинов, участвующих в иммунопатогенезе РА: ИЛ-6, ИЛ 8, ИЛ 9, ИЛ 17, эотаксина ИФН у, ИБ 10, МБВ ф, ТФР-ВВ, ВЭФР, а также ИЛ 4, ИЛ 5, обладающих профиброзным действием. Выявлено также незначительное повышение концентрации ФНО а, ИЛ 7, ИЛ 10, ИЛ 12, ИЛ 13 (табл. 17).

Таблица 17

Концентрация цитокинов в сыворотках крови у больных РА с ИПЛ (исходная и в динамике через год), (Ме [25-й; 75-й процентили]), пг/мл

Цитокин Больные ИПЛ при РА (исходное значение) Больные ИПЛ при РА (динамика через год) Р

ИЛ 1Р 4,4 [2,04; 11,51 2,5 Г1,3; 8,91 0,6

ИЛ 1Ра 372,4 [165,6; 1260,6] 282,5 [84,3; 753,2] 0,8

ИЛ 2 16,7 Г5,5; 47,71 12,7 [1,1; 28,4] 0,8

ИЛ 4 4,7 [3,1; 6,6] 3,7 [2,6; 5,71 1

ИЛ 5 7,5 [2,2; 19,91 6,9 Г0,7; 24,5] 1

ИЛ 6 46,7 [25,9; 83,51 27,9 [8,7; 55,5] 0,4

ИЛ 7 43,1 Г25,8; 75,91 47,7 [18,9; 90,61 1,0

ИЛ 8 70,7 [29,9; 183,81 31,5 [25,6; 48,3] 0,45

ИЛ 9 27,7 [12,2; 39,51 13,8 Г6,4; 49,9] 1

ИЛ 10 1071,6 [786,7; 1610,2] 1126 [799,7; 1550,1] 1

ИЛ 12 38,8 [18,9; 68,1] 41,5 [16,3; 102,7] 0,7

ИЛ 13 6,7 [5,5; 14,7] 6,9 [4,4; 12,41 1

ИЛ 15 0,3 [0,3; 5Д] 0,3 [0,3; 3,21 1

ИЛ 17 9,7 [1,7; 27,6] 0,8 [0,6; 11,1] 0,2

Продолжение таблицы 17

Эотаксин 393,5 [240; 650,5] 319,6 [230,5; 615,81 1

ФРФ2 22,8 [17,6; 39,7] 21,9 [11,6; 33,2] 1

ГКФ 1,3 [1,3; 1,31 1,3 [1,3; 1,3] 1

ГМ-КСФ 1,4 Г1,4; 1,41 1,4 Г 1,4; 1,4] 1

ИФН у 5839,9 [3856; 7008,51 4693,4 [3711,4; 7942,11 1

ИБ 10 2234,2 [1671,3; 3638,7] 1598,9 [876,9; 2479] 0,6

МХБ 1 27,5 Г17,7; 91,71 20,7 [12,5; 37] 0,8

МБВ 1а 13,8 [10; 27] 11,7 [9,3; 16,2] 0,8

МБВ 1Р 170,9 [96,3; 292,8] 119,7 [80,2; 168,9] 0,5

ТФР-ВВ 4019,6 [2633,9; 4410,6] 2982,4 [2205,5; 3727,31 0,5

ИАЖЕБ 24324,3 [15443,5; 25759,3] 22169,7 [19902; 24753,41 1

ФНО а 64,2 [39,6; 215,1] 75,8 [35,8; 160,9] 1

ВЭФР 128,2 [37; 211,9] 75,7 [36,2; 155,7] 0,9

Таким образом, на основе полученных данных выделены факторы, ассоциирующиеся с неблагоприятным прогнозом ИПЛ у больных РА на ранних стадиях болезни: позитивность по АЦЦП, табакокурение, дебют РА после 50 лет, наличие КТ изменений легких и снижение ДСЛ. Учитывая данные научной литературы и результаты нашего исследования, можно предположить, что ключевым компонентом развития ИПЛ у большинства больных РА является процесс цитруллинирования, происходящий в легких и сопровождающийся выработкой антител к циклическим цитруллинированым белкам. Триггером данного процесса выступает курение. АЦЦП стимулируют иммуновоспалительный процесс, сопровождающийся гиперпродукцией цитокинов как с провоспали-тельным, так и с антивоспалительным действием. Изучение цитокинового профиля у больных ИПЛ при РА позволило выявить следующие феномены:

- активация ТЬ-2 иммунного ответа;

- повышение уровней ИЛ 4, ИЛ 5, ИЛ 10;

- значительное увеличение концентрации ИФН у;

- снижение концентрации ИЛ 13 (вероятно, связанное с гиперэкспрессией рецептора ИЛ-13 Иа 2, которую может индуцировать ИФН-у);

-повышение концентрации ангиостатических ЕЫ1 — СХС хемокинов (ИБ 10) (которые блокируют потенциальные ангиогенные сигналы);

- снижение уровня ВЭФР.

Важным результатом нашего исследования стало выделение биомаркера фиброзирования в легких. На роль перспективного биомаркера, у больных РА с ИПЛ может претендовать ИФН у.

выводы

1. Интерстициальное поражение легких является частым внесуставным проявлением РА и обнаруживается у 73 % пациентов, при этом в 23 % случаев у больных с длительностью РА до трех лет. Развитие ИПЛ у больных РА связано с основным иммунопатологическим процессом: позитивностью по АЦЦП (у 87 % пациентов), высоким индексом ОАЭ 28. Кроме того, среди больных РА с ИПЛ выявляется большое число курильщиков (63 % пациентов), лиц с перенесенными бронхолегочными заболеваниями (9,7 % случаев), наличием подкожных ревматоидных узелков (23%) и дебютом РА после 50 лет.

2. Компьютерно-томографическая картина ИПЛ у больных РА проявляется симптомом «матового стекла» (у 31 % больных), сочетанием различных КТ признаков фиброза легких (59 %), а также «сотовой» перестройкой легочной ткани (10 %) пациентов. Очаговые и инфильтративныс изменения, значительные зоны консолидации и эмфизематозная перестройка паренхимы легких не характерны для больных с ИПЛ при РА.

3. Больные РА с ИПЛ с КТ картиной «матового стекла» являются высокопозитивными по уровню АЦЦП, РФ и концентрации СРБ. Признак «матового стекла» ассоциируется с высокой клинической активностью РА и поражением нижних базальных сегментов.

4. Изменение параметров ФВД определяется у большинства больных РА с ИПЛ. Снижение ДСЛ встречается в 95 % случаев, в том числе 27 % — изолированное от других параметров ФВД. У 81 % больных снижение ДСЛ оказалось существенным (более 10 % от должных' величин). Нарушение ДСЛ у больных РА с ИПЛ ассоциируется с позитивностью по АЦЦП. Выявлена обратная зависимость величины ДСЛ от степени активности РА (г = — 0,56; р < 0,001). У больных РА с ИПЛ обнаружена отрицательная корреляция - ФЖЕЛ (г = - 0,29; р < 0,05) , ДСЛ (г = - 0,45; р < 0,05) и ОЕЛ (г = - 0,43; р < 0,05) с распространенностью КТ изменений легких.

5. Характер динамических изменений рентгено-томографической картины у пациентов РА с ИПЛ с КТ признаком «матовое стекло» связан с эффективностью проводимой противовоспалительной терапии. У 15 (72%) больных обнаружилась положительная динамика КТ изменений легких - при «хорошем» эффекте терапии по критериям ЕиЬАЛ, у 3 (14%) - отрицательная динамика («неэффективность» терапии), у 3 (14%) - отсутствие динамики («удовлетворительный» эффект терапии).

6. У пациентов РА с ИПЛ не обнаруживается взаимосвязи между динамическими изменениями КТ картины легких и эрозивно-деструктивных процессов в суставах, что может свидетельствовать о специфике иммунопатогене-тических механизмов повреждения легочной ткани и суставов.

7. Установлено достоверное негативное воздействие ИПЛ при РА на КЖ пациентов. Выделена группа больных с наибольшим снижением КЖ - это пациенты РА с ИПЛ с «сотовой» перестройкой легочной ткани.

8. У больных РА с ИПЛ отмечается поляризация ТЫ иммунного ответа. Обнаружена гиперпродукция ТЬ2 цитокинов — ИЛ 4, ИЛ 5, ИЛ 10, обладающих «профиброзным» действием. Выявлена обратная корреляция АЦЦП с концентрацией ИЛ 4. Установлено достоверное повышение уровней ИФН у, ИАКТЕБ (р = 0,0003 и р = 0,03 соответственно) по сравнению с пациентами РА без ИПЛ.

9. Выделен перспективным диагностическим и прогностическим биомаркером фиброзирования легких ИФН у, имеющий максимальную степень специфичности и чувствительности у больных РА с ИПЛ (соответственно 96 и 95 %, точность метода 94%, точка разделения 2566,27, площадь под ГЮС-кривой 0,98 [95% ДИ 0,96-1]).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Высокая частота интерстициалыюго поражения легких у больных РА свидетельствует о необходимости моделирования групп высокого риска развития интерсгициальных изменений. Персонифицированный подход к пациенту, позволяет определить комплекс факторов риска, что способствует опти-мизизации процесса диагностики и мониторинга.

2. Повышенные уровни АЦЦП и ИФН у у больных РА, имеющих ИПЛ по данным КТВР легких и параметрам функции внешнего дыхания дают дополнительную информацию о иммуновоспалительной активности патологического процесса.

3. Больные РА с ИПЛ требуют мониторинга КТ изменений легких и показателей ФВД. При отсутствии других видимых причин наличие одного из следующих изменений свидетельствует о прогрессировании ИПЛ:

• возникновение прогрессирующей одышки;

• прогрессирующее непрерывное снижение, по сравнению с исходными,

абсолютных значений ФЖЕЛ;

• прогрессирующее непрерывное снижение, по сравнению с исходными,

абсолютных значений ДСЛ (корректированных по гемоглобину);

• прогрессирование, по сравнению с исходным состоянием, фиброза на КТВР.

При отсутствии признаков прогрессирования, проведение повторных инструментальных исследований рекомендуется проводить не ранее, чем через 12 месяцев.

По теме диссертации автором опу бликованы следующие работы:

Статьи, опубликованные в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях, указанных в перечне ВАК Минобрнауки России

1. Влияние терапии синтетическими базисными противовоспалительными и генно-инженерными биологическими препаратами на развитие интерстициально-ш поражения легких у больных ревматоидным артритом / Д. В. Бестаев, Е. Л. Насонов//Клиническая фармакология и терапия.— 2014.—№ 1. — С. 8-15.

2. Вопросы терапии интерстициального поражения легких при некоторых системных аутоиммунных заболеваниях / Д. В. Бестаев, Е. Л. Насонов // Фар-матека. — 2014. — № 10. — С. 30-34.

3. Диагностика и вопросы терапии интерстициального поражения легких ассоциированного с ревматоидным артритом / Д. В. Бестаев, Д. Е. Каратеев, Е. Л.Насонов//Терапевтический архив. — 2013. — №5. — С. 84-91.

4. Диффузионная способность легких у больных ревматоидным артритом с интерстициальным поражением легких / Д. В. Бестаев // Фарматека. — 2015. — №4, —С. 70-72.

5. Изучение показателей функции внешнего дыхания и их взаимосвязи с клинической активностью больных ревматоидным артритом / Д. В. Бестаев, А. В. Волков, Д. Е. Каратеев, Е. Л. Насонов // Научно-практическая ревматология,— 2014. — №2. — С. 192-194.

6. Интерстициальное поражение легких как внесуставное проявление ревматоидного артрита / Д. В. Бестаев, Д. Е. Каратеев, Е. Л. Насонов // Научно-практическая ревматология. — 2013. — № 3. — С. 290-295.

7. Интерстициальное поражение легких при ревматоидном артрите / Д. В. Бестаев, Д. Е. Каратеев, Е. Л. Насонов // Научно-практическая ревматология. — 2012. — № 6. — С. 63-69.

8. Интерстициальное поражение легких у больных ревматоидным артритом в эру применения генно-инженерных биологических препаратов / Д. В. Бестаев, Д. Е. Каратеев, Е. Л. Насонов // Клиническая фармакология и терапия,—2013.—№ 1.—С. 55-61.

9. Интерстициальное поражение легких при ревматоидном артрите (показатели ФВД и КТ высокого разрешения) / Д. В. Бестаев, Л. А. Божьева, Е. Л. Насонов // Врач. — 2015. — № 2. — С. 43-45.

10. Исследование качества жизни больных с интерстициальным поражением легкими при ревматоидном артрите / Д. В. Бестаев, В. Н. Амирджанова, Е. Л Насонов // Владикавказский медико-биологический вестник. — 2014. — Т. XIX. — Вып. 28. — С. 8-13.

11. Клинико-лабораторные и инструментальные особенности больных ревматоидным артритом с компьютерно-томографическим симптомом интерстици-

ального поражения легких «матовое стекло» [Электронный ресурс] / Д. В. Бес-таев, Л. А. Божьева // Вестник новых медицинских технологий. — 2015. — № 1. — Режим доступа: http://wvw.medtsu.tula.ruA^MT/Bulletin/E2015-l/5137.pdf. — Загл. с экрана.

12. Легочные проявления системных аутоиммунных заболеваний / Д. В. Бестаев, Е. Л. Насонов // Лечащий врач. — 2014. — № 7. — С. 66-70.

13. Поражение легких при ревматоидном артрите / Д. В. Бестаев, Д. Е. Каратеев, Е. Л. Насонов // Научно-практическая ревматология. — 2014. — №4. — С. 451.

14. Системные проявления ревматоидного артрита / Д. В. Бестаев, Д. Е. Каратеев, Е. Л. Насонов // Научно-практическая ревматология. -— 2013. — № 1. —С. 76-80.

15. Состояние TII2 клеточного иммунитета у больных ревматоидным артритом с и без интерстициального поражения легких [Электронный ресурс] / Д. В. Бестаев, А. А. Новиков, Е. Л. Насонов // Современные проблемы науки и образования. — 2015. — № 3. — Режим доступа: http://www.science-education.ru/123-l8422. — Загл. с экрана.

16. Сравнительная клинико-лабораторная и инструментальная характеристика интерстициальных изменений легких при ревматоидном артрите / Д. В. Бестаев, Л. А. Божьева, Н. О. Никонорова, С. И. Глухова, Д. Е. Каратеев, Е. Л. Насонов // Научно-практическая ревматология. — 2014. — № 3. — С. 277-282.

17. Субклинический вариант течения интерстициального поражения легких, ассоциированного с ревматоидным артритом / Д. В. Бестаев // Терапевтический архив. —2014, —№5. —С. 106-108.

18. Субклиническая форма интерстициального поражения легких при ревматоидном артрите / Д.В. Бестаев, Л.А. Божьева, A.B. Волков, A.A. Новиков, С.И. Глухова, ЕЛ. Насонов // Клиницист. — 2015. — № 1. — С. 30-36.

19. Тактика ведения больных с фиброзом легких / Д. В. Бестаев, Д. Е. Каратеев, Е. Л. Насонов // Клиническая медицина. — 2014. — № 2. — С.15-22.

20. Уровень цитокинов у больных ревматоидным артритом: связь с поражением легких / Д. В. Бестаев, А. А. Новиков, Е. Н. Александрова, Л. А. Божьева, С. И. Глухова, Е. Л. Насонов // Научно-практическая ревматология. — 2014. — № 4. — С. 398-404.

21. Особенности интерстициального поражения легких по данным компьютерной томографии высокого разрешения у больных ревматоидным артритом в зависимости от воспалительной активности и длительности заболевания / Д. В. Бестаев, Л. А. Божьева // Фарматека. — 2014. — № 20. — С. 75-78.

22. Оценка состояния некоторых показателей функции внешнего дыхания у больных ревматоидным артритом с и без интерстициального поражения легких в зависимости от динамики данных компьютерной томографии высокого раз-

решения легких / Д. В. Бестаев, JI. А. Божьева, С. И. Глухова, Е. Л. Насонов // Медицинский совет. — 2014. — № 18. — С. 78-80.

23. Оценка данных компьютерной томографии легких у больных ревматоидным артритом с и без интерстициального поражения легких и изучение взаимосвязи выявленных изменений с прогрессированием деструкции суставов / Д. В. Бестаев, Л. А. Божьева // Лечащий врач. — 2015. — № 3. — С. 63-66.

Другие публикации

24. Relationship between anti-CCP positivity, results of pulmonary function tests and high resolution computed tomography of the lung in patients with rheumatoid arthritis / D. Bestaev, D. Karateev, L. Bozhjeva, E. Nasonov // Annals of the Rheumatic Diseases : Annual European Congress of Rheumatology EULAR abstracts 2013, 12-15 June 2013, Spain. — 2013. — Vol. 72. — Suppl. 3. — P. 853.

25. Results of pulmonary function tests and high resolution computed tomography of the lung in patients with rheumatoid arthritis / D. Bestaev, D. Karateev, O. Koneva, L. Bozhjeva, L. Ananieva, A. Volkov, E. Nassonov // Annals of the Rheumatic Diseases : Annual European Congress of Rheumatology EULAR abstracts 2012,6-9 June 2012, Berlin, Germany. — 2012. — Vol. 71. — Suppl. 3. — P. 658.

26. Прогностическая роль показателей функции внешнего дыхания при ин-терстициальных поражениях легких у больных ревматоидным артритом. / Д. В. Бестаев, О. А. Конева, Л. А. Божьева и др. // Ревматология в реальной клинической практике: тезисы VII Всерос. конф. ревматологов России (Владимир, 2326 мая 2012 г.). —Владимир, 2012. — С. 10.

27. Взаимосвязь данных мультиспиральной компьютерной томографии легких, показателей функциональных легочных тестов, уровня АЦЦП у больных ревматоидным артритом с интерстициальным поражением легких. / Д. В. Бестаев, Л. А. Божьева, Н.О. Никонорова и др. // VI Съезд ревматологов России: тезисы докладов (Москва, 14-17 мая 2013 г.). — Научно-практическая ревматология: специальный выпуск. — 2014. — С. 22-23.

28. Состояние цитокинового профиля у больных ревматоидным артритом с интерстициальным поражением легких и без него. / Д. В. Бестаев, А. А. Новиков, Е. Н. Александрова и др. // II Евразийский конгресс ревматологов: тезисы докладов (Москва, 20-23 мая 2014 г.). — Научно-практическая ревматология: специальный выпуск. — 2014. — С. 19.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АЦЦП — антитела к циклическому цитруллинированному пептиду

БПВП — базисные противовоспалительные препараты

ВП — внесуставное (-ые) проявление (-я)

ВЭФР — васкулоэндотелиальный фактор роста

ГИБП — генно-инженерные биологические препараты

ГК — глюкокортикоиды

ГКФ — гранулоцитарный колониестимулирующий фактор

ГМ-КСФ — гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор

ДСЛ — диффузионная способность легких

ЖБАЛ — жидкость бронхоальвеолярного лаважа

ИБ 10 — интерферон-гамма индуцибельный белок

ИЛ — интерлейкин

ИПЛ — интерстициальное поражение легких

ИФН у — интерферон-гамма

КЖ — качество жизни

КТ — компьютерная томография

КТВР — компьютерная томография высокого разрешения

ЛЕФ — лефлуномид

ЛФ — легочный фиброз

МБВ — макрофагальный белок воспаления

МТ — метотрексат

МХБ 1 — моноцитарный хемоаттрактантный белок 1

ОЕЛ — общая емкость легких

ОФВ 1 — объем форсированного выдоха за 1 сек

ОФВ 1 / ФЖЕЛ — индекс Тиффно

ПЛ — поражение легких

РА — ревматоидный артрит

РУ — ревматоидные узелки

РФ — ревматоидный фактор

СОЭ — скорость оседания эритроцитов

СРБ — С-реактивный белок

ТрФР ßl — трансформирующий фактор роста бета-1

ТрФР ß2 — трансформирующий фактор роста бета-2

ТФР — тромбоцитарный фактор роста

ФВД — функция внешнего дыхания

ФЖЕЛ — форсированная жизненная емкость легких

ФНО а — фактор некроза опухоли альфа

ФРФ 2 — фактор роста фибробластов

ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких

ЧБС — число болезненных суставов

ЧПС — число припухших суставов

ATS — Американское торакальное общество

DAS — Disease Activity Score

IgG — иммуноглобулин G

HAQ — Stanford Health Assessment Questionnaire

RANTES (Regulated on Activation, Normal T-cell Expressed and Secreted) — xe-мокин, выделяемый Т-клетками при активации

SGRQ (St. George's Respiratory Questionnaire) -— опросник для пульмонологических больных госпиталя Святого Георгия

БЕСТАЕВ Давид Владимирович

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ И ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ АСПЕКТЫ ИНТЕРСТИЦИАЛЬНОГО ПОРАЖЕНИЯ ЛЕГКИХ У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Заказ № 10956 Тираж — 100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 yyww.autoreferat.ru